Document zo73xy25wvYpRVRLGZn30kZL0

: July 30,2012 July 30, 2012 `rEPorobbbvaibleeLaLiinnkklEvauluatiaonooftfTThhyi yrrooiiddoddiisseneaassee CCoonnclculussiioonn:: OOnn tthhee bbaassiissooff eeppiiddeemmioiollooggiiccaall aanndd ootthheerr ddaattaa aavvaaiillaabbllee ttoo tthhee CC88 SScciieennccee: Pane, we conclude that there is probable lnk between excosure to C3 (aso known as Panel, we conclude that there is a probable link between exposure to C8 (also known as PFOA) and nyrod disease PFOA) and thyroid disease. Introduction C8 Science Panel and he Probable Link reports Introduction - C8 Science Panel and the Probable Link reports In February 2005, the West Virginia Gut Court approved a less action Setlement AIngrFeeebmrueanrtyi2n0a05l,awtshueitWaebsotuVtirrgelineiaaseCsirocfuait CchoeumritcaaplpkronvoewdnaasclaCs8s, oarctPioFnOAS,ettfleommeDnut Pont' AWagsrehienmgetnotninWoarlkaswsfuaict ialboluotcarteeledanseWsooofda Ccohuenmtyic,aWl eksnotwVniacsiaC.8,TohrePSFeOtAte, mfreonmt DuPont's AWgarseheimnegntotnhWadorskesvefaraclilitpyarlso.cated in Wood County, West Virginia. The Settlement Agreement had several pa~ts_ One part of the Setfement was the creation of a Science Panel, consisting of hrse eOpnideempiaorltoogfitshtes,SteottcleomndeuncttwraessetahrechcrienattihoencoofmamuSrcsielnycien oPradneerl,0coenvaslisutaintge owhf ethtrheeer here is aeppirdoebrnabiolleogliisntksb, etotwceoennduPcFt OreAseeaxrpcohsuinrethaencdoamnmy uhnuitmyainn doirsdeearseto. A Grobadle ni evaluate whether n this there is saeptironbgaibsledelfiniknebdeitnwtehenSPeFtOtmAeenxtpoAsgurreeeamnedntan0ymheuamnanthdaisgeiavseen. tAhe"parvoabiaabtliee scientic link,' in this esveittdinengceis, mre defined in BetheySetthtlaenmneontthAagtreaemmoenntCtolamsseaMnerthmabtegrivsaencothnneeacvtaioilnabelexistcsiebnetbifwicesn ePvFidOeAnceex,poitsisurmeoarnedlaikeplyarthtacnulnroht uthmaatnamdiosneagseC.laTshseMSceimebnecres aPacnoenlnreecctoiognniezxeissttshabte,tgwieveenn hPoFOmAaneyxpdoissueraeseasndwea apraortsictuuldayrinhgu,msaonmdeismeaaysea.pTpheearStcoiebnoceasPsaoncealtroedcowginhizeexspothsautr,egiven t`hsiempmlyantyroduisgehascehasnwcee,abreutswtuedyhianvge, stoomjuedgmeatyheaspepeasasrotcoiabteioansssoincdiaitveidduwailthandexposure ascimkpnolywltherdogueghthcehuanncceer,tabiunttwy einhhearveenttoinjumdagkeinthgetsheeasessjoucdiagtmioenntssindividually and acknowledge the uncertainty inherent in making these judgments AAnnootthheerr ppaarrtt ooffthreSSeettttlleemmeenntt eessttaabbliisshheedd tthhee CC88 HHeeaalltthh PPrrjoejectc,t, wwhhiicchh ccoolelecctteedd ddaattaa ffrioomm CCllaassss MMeemmbbeerrss tough through aquueessttiioonnnnaaiirteess aanndd bbiloooodd tteessttiinngg.. TThheessee ddaattaa rreepprreesseenntt aa poron portion ooff what the Sciance Pansi evaluated to answer the question of whathar a prababl rk exists wbehtawtetheen PSFciOenAcaenPdahnuelmeavnalduiasteeadset.o EavnisdweenrcethceoqmueesstfiornomofSwciheentcheerPaanperlobreasbelearlcinhktehaxtishtsas bbeeetwnepeunblPiFsOheAd aasndwehlumaasnScdiiseenacseeP. aEnveildernesceeacrochmtehsatfrhoams SnoctieynectebPeaenneplurbelsieshaerdc.h that has been published as well as Science Panel research that has not yet been published. In performing tis work, the Science Panel vis not ited to considerationof daa relating oInnlpyeorfoCrmlaisnsg Mtheimsbwerosrk,, tbhuet eSxcaiemnicneedPaaneslcwiaesntnfoitcalilmeitevdatnotcodnastideinrcaltuiodinngo,f bu no mited data relating too,nlydattoaCrlealsastiMngetmo bPeFrsO,Abauxt oeoxsaumrieneadmoanll gscwioernkteifricsa,llaymroelnegvapnetodpalteaiinnoctluhdeirngco, mbmuutnniotit elism,ited taon,ddaottaherrelhautimngantoexPpFoOsAureexdpaotsau,roegaemthoenrgwwitohrkreerlse,vaanmtoanngimpaleoapnled itnoxoitchoelorgciocamlmduatn.itieTsh,e `aSncdieontcheerPahnuemiahnesexdproaswunreondaetvai,dteongceethtehartwhitehsrbeeleevnanotpaeninmapluabnidshteodxicboyloogthicearl data. The ISncvieesnticgeatPorasn,elhhiacshdmraewannsontaetvidtehncdeattahlaetdheavsibdeenecneoupseendlybpyuhbelishPeandebiytootnhefr o ts cinovnecsltuigsiaotonrssi,swahvaicihlambleeaonsotthhearts.the detailed evidence used by the Panel to inform its conclusions is available to others. 22336688..00000011 Ex2h3i6b8it SW_WNGZ050TS 3M MN02305875 2 CCrriitteerdiaa uusseedd ttoo eevvaalluuaattee tthhee eevviiddeennccee ffoorr aa pprroobbaabbllee llinnkk iinncclluuddeedd tthhee ssttrreennggtthh aanndd consistencyofreported associations, evidence of a dose-response relationship, the potential fcoornassisstoecnicatyioonf sretpooorctecduraasssoaciraelsioulntso,fecvhidaennccoeoorfbaiads,osaen-drepslpauosnisbielirteylabtaiosnosdhoipn, ethxepeproitmeennttiasl fion rlaabsosroactioartyioannsimtaolso.ccuTrhaesraelaretisvueltiosfkc(hRaRncewohribcihasc,aannidncplluaduessibpielictiyfibcasmeedasounreesxpseurcimh eansts rinatlaebroatriaotso,ryodadnsimraatlsio_s, Thhaezarerdlastrivaetiorissokr(RsRta-nwdahridcihzecdanmorintcalluidtye rsaptieocsif(icSWmReSa)s)wuraesstshuech as primary measure of association rate ratios, odds ratios, hazards primary measure of association that we examined. The RR is measure of the isk in ratios or standar~lized mor[ality ratios (SMRs)) was the that we examined. The RR is measure of the risk in `e@xxppoosseadd ccoommppaarreedd ttoo tthhee rriisskk iin tthhee uunneexxppoosseedd oor looww--eexxppoosseedd.. TThhee nnuullll vvaalluues --- iinnddiiccaattiinngg nnoo aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn eexxppoossuurree aanndd oouuttccoommee ---iiss 1"1.0.0.. VVaalluueess aabboovvee "11..00 aarree eevviiddeennccee ooff Iinnccrreeaasseedd irisskk wwiitthh iinnccrreeaasseedd eexxppoossuurree.. VVaalluueess ffroomm 00..001to0 00..9 aarree eevviiddeennccee ooff ddeeccrreeaasseedd irisskk wwiitthh iinnccrreeaasseedd eexxppoossuurree.. TThhee RRRRss ddiissccuusssseedd bbeellooww aarree ggeenneerraallllyy '`aaddjjuusstteedd' ffoorr `ddeemmooggrraapphhiicc vvaarriiaabblleess ssuucchh aass aaggee aanndd ggeennddeerr,, Ssoo tthhaatt ddiifffefererennccee iinn ddiisseeaassee rriisskk bbeettwweeeenn `eexxppoosseedd aanndd nnoonn--eexxppoosseedd aarree nnoott tlhhee rreessuuiltt ooff aaggee aannddggeernddeerrddiifffierreenncceess.. WWee aallssoo `eexxaammiinneedd 89555%% ccoonnffiiddeennccea iinntteerrvvaallss ((9655%% CCII)) aass aa mmeeaassuurree ooff thhee ssttaattiissttiiccaall pprreecciissiioonn ooff tthhee RRRR.. TThhee 9955%% CClI sshhoowwss aa rraannggee ooff ppllaauussiibbllee vvaalluueess ttaakkiinngg cchhaannccee iinnttoo aaccccoouunntt.. W Whheerree tthheerree aarree aa rraannggee ooff RRRRss aaccrroossss eexxppoossuurree ggrroouuppss,, ssttaattiissttiiccaall mmeeaassuurreess ooff rtreenndd aarree ccoonndduucctteedd ttoo ddeetteerrmmiinnee iiff RRRRss aarree iinnccrreeaassiinngg wwiitthh iinnccrreeaassiinngg eexxppoossuurree.. TThheessee tteessttssooff rtreenndd ggeenneerraattee ttoo pp--vvaalluueess,~ wwhhiicchh rreefflleecctt tthhee ssttaattiissttiiccaall cchhaannccee ooff ggeetttiinngg ssuucchh aa rreessuuiltt bbyy cchhaannccee aalloonnee.. TThhee lloowweerr tthhee pp--vvaalluuee tthhee mmoorree uunnilikkeellyy iittiis tthhaatt tthhee (o~bbsseerrvveedd ttrreenndd rreessuultteedd ffrroomm cchhaannccee,, wwiitthh many nthe scentifc community treating p-values less than 0.05 as being "statistically smiganniyfiicnanthte" scientific community treating p-values less than 0.05 as being "statistically significant." `TThneeMMidid--OOhhiioo PPoopuplualattiioonn SSttuuddiieeddbbyytthheeSScicieenncceePPaanneell "TThhee SScciieennccee PPaannse!l ccoonndduucctteedd tthhrreeee ssttuuddiieessooff tthhee ppooppuullaattiioonn ooff tthhee mmiicd--OCnhiioo vvaalllleeyy,, oonnee ooff cdiiaaggnnoosseedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee bbaasseedd oonn iinnteerrvviieewwss iinn 22000089--22000011,, aanndd ttwwooooff tthhyyrrociidd hhoorrmmoonneess `aammoonngg aadduutltss aanndd cchhiildernen.. 11)) TThhee SScciieennccee PPaanneell ccoommmmunuintityy aanndd wwoorrkkeerr ffoollloloww--uupp ssttuuddyy hhaass eexxaammiinneedd tthhee aassssocc~icaiattiioonn bbeettwweeeenn PPFFOOAA eexxppoossuurree aanndd iinncciiddeennccee ooff ddiiaaggnnoosseedd lthhyyrrooiidd ddiisseeaassee aammoonngg aadduulltl `ccoommmmaunniittyy rreessiiddeennttss aanndd ppllaanntt wwoorrkkeerrss.. CCoommmmunuintityy RReessiiddeennttss "TThhee MMiidd--OOhhiioo ppooppuullaattiioonn,,wwhhiicchhhhaass bbeeeenn eexxtteennssiivveellyyssttuucdiieeddbbyy tthhee CC88 SScciieennccee PPaannele,l, wwaass. ffoorrmmeedd ffrroomm tthhoossee wwhhoo wweerree lliivviinngg oorr hhaadd ilivveedd nin aannyy ooff ssiixx PPFFOOAAccoonnttaammiinnaatteeddwwaatteerr cdiisstt[iicctlss aanndd ppaarrtliicciippaatteedd iinn aa bbaassselliinnee ssuurrvveeyy ccaalllleedd tthhee CC88 HHeeaalltthh PPrroojjeecdt iinn 2200005--22000086 ((FFrriissbbeeee eett aal.l. 22000099).). TThhee pprriinncciippaall rroouuttes ooff eexxppoossuurree ffoorr tthiiss ppooppuullaattiioonn wwaass vviiaa ddrriinnkkiinngg wwaatteerr ccoonnttaammiinnaatteedd wwiitthh PPFFOOAA.. IInn 22000085//22000066,, ppaarrtiiciippaannttss iinn tthhee CC88 HHeeaalltthh PPrroojjeecctt ((n2=6699,,003300)) hhaadd tthheeiirr PPFFOOAA ssecrruumm lleevveellss mmeeaassuurreedd,, pprroovviiddeedd aa mmeeddiiccaall hhiissttoorryy,, aanndd aallssoo. 22336688..00000022 33MM_MMNNG022330055887766 3 hhaadd aa ppaanneellooff bblloooodd mmeeaassuurreemmenetnsts,, iinncclluuddiinngg tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonnsess,, cchhoolleesstteerrooll, uuiricc aacciidd,, eectc.. MMoosstt CC88 HHeeaalltthh PPrroojjeecctl ppaarrttiicciippaannttss ((77445%%ooffaadduullttss aaggeedd 2200 oorr aabboovvee)) ccoonnsseenntteedd ttoo ppaarrttiicciippaattee iinn ffoollloloww--uupp ssttuuddiieoss ccoonndduucctteedd bbyy tthhee CCB8 SScciieennccee PPaann)e,l, ooff wwhhoomm 8822%5 wweerreo ssuubbsseeqquueenntlty iinntteerrvvieiweweedd bbyy tthhee CC88 SScciieennccee PPaarneell iinn 22000089--22001111,, aanndd iinn 22001100,, aa ssaammppllee oc)ff 755 provided second blood samples. 755 provided second blood samples_ HHiissttoorriiccaall sseerruumm PPFFOOAA eessttiimmaatteess ffoorr ccoommmmunuintityy rreessiiddeennttss oovveerr ttiimmee wwierree ddeevveellooppeedd bbyy tthhee. `SScciieennccee PPaannee,l, bbaasseedd oonn tthhee eesstl~immaatteedd iinnttaakkee ooff ccoonnttaammiinnaatteedd ddrriinnkkiinngg wwaatteerr.. TThheessee setsitimmaatteess ooff ddrriinnkkiinngg wwaatteerr ccoonncceenntrtraattiioonnss,, iinn ttuurmn,, wweerree bbaasseedd oonn tthhee aammoouunntt ooff PPFFOOAA releassd from the DuPont plant wind patterns, ver flow, groundwater flow and the residential address history released from the DuPont resider~tial address history provided by study paricipants plant, wind patterns, dyer flow, provided by study participants (Shin et al 20112, b) groundwater flow and (Shin et al., 2011 a, b). the A`Ammoonngg tthhoossee iinntteerrvvieiewweedd wwee wweerree aabbllee ttoo eessttiimmaattee hhiissttoorriiccaall sseerruumm ccoonncceennttrraattiioonnss ffoorr 2288,,554411 ccoommmmunuintityy rreessiiddeennttss wwhhoo hhaadd nnoevveerr wwoorrkkeedd aatt tthhee DDuuPPoonntt ppllaanntt.. WWoorrkkeerrss aattt thhee DOuuPPoonntt PPllaanntt IInn aaddddiotino,n, 44339911 ppaasstt aanndd ccuurrrreenntt wwoorrkkeerrss aatt tthhee W Waasshhiinnggltoonn W Weorrkkss ppllaanntt wweerree iinntteerrvvieiweweedd bbyy tthhee SScciieennccee PPaannele.l. TThhiiss ggrroouupp iis aa ssuubbsseett oofafa ccoohhoorrtt ooff 66002277 W Waasshhiinnggttoonn W Woorrkkss wwoorokeerrss Ssttuuddiieedd bbyy tthhee SScciieennccee PPaanneell tIoo eevvaalluuaattee tthheeiirr ppaatttteerrnnss ooff ddeeaatthh. An estimate of serum lovels over ima for workers in ifnjobs n the plant was. AdenveelsotipmeadtebyoftsheerCu8mSlceiveenlsceovPearnteiml e(Wfoosrkwioerketerasl. i2n0d12if)fe.reTnhtejsoebsesintitmhaetepslawnetrweacsombined wdietvheelospteimdatbeydthseerCu8mSlcevieenlscefrPoamnreelsi(W denotsikalieeextpaols. u2r0e12to).cTohnteasmeiensattimedadterisnwkienrgewcatoemr,biWneed wweitrheeasbtilmea0teedsstiemruatme cleovmeblsinfreodmreresisdiednetniatilalaenxdpoocscuurpeattoiocnoanlteaxmpionsauterde fdorrin3k7in1g3w(a8t4e%r). oWftehe wInetreervaibelweedtowoerskteimrsa.te combined residential and occupational exposure for 3713 (84%) of the interviewed workers. CCoommbbiinneedd CCoommmmunuintityy aannddWWorokrkeerrPPooppuulalattiioonn FFoorr tthhee ssttuuddyy ooff diiaaggnnoosseedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee,, ccoommmmunuintityy rreessiiddeennttss aanndd wwoorrkkeerrss wwhhoo wweerree Iinntteerrvvieiweweedd iinn 22000099.-22001111 wweerree ccoommbbiinneedd ttoo ffoorrmm aa ffiinnaall ppooppuullaattiioonn ooff 3322.,225544 ppeeooppllee ffoorr Whom we could study the relationship between past PFOA serum levels and disease. whom we could study the relationship between past PFOA serum levels and disease 2) The Science Panel studied thyroid hormones in the popuation of 50,680 adults who 2) The Science Panel studied lhyroid hormones in 1he population of 50,680 adulls who ppaarrttiicciippaatteedd iinn tthhee 22000055--22000065 CC88 HHeeaalltthh PPaanneell ssuurrvveeyy.. TThheessee ssuubbjjeeccttss hhaadd mmeeaassuurreedd PPFFOOAA lleevveellss aanndd hhoorrmmoonneess Iinn tthheiirr sseerruumm._ FFuurrtlhheerr bblloooodd tteessttssffoor lthhyyrrooiidd ddiisseeaassee wweerree ccaarrrriieedd oouutt ninaa ssuubbsseett oo1f~ 775556 aadduullttss wwhhoo ppaarrttiicciippaatteedd dduurriinngg 22001100 iinn tthhee SScciieennccee PPaanneell SShhoorrtt TTeerrmm FFoollllooww--uupp SSttuuddyy.. IInn bbootthh tthheessee ssttuuddiieess tthhee SScciieennccee PPaanneell ssttuuddiieedd hhoorrmmoonneess iinn rreellaattiioonn ttoo PFOA among those without clinical disease. PFOA among those without clinical disease. 22336688..00000033 33MM_MI~N1GN203203055887777 4. 3) The Science Panel studied thyroid hormonss in 10,725 ehidren wha participated in the 23)00T5he20S0c8ieCnc8eHePaalntehl Psatundeiledsuthrvyeroyid(LhoopremzEosnpeisnions1a0,e7t2a5. 2012). children Dwahtoapoanrthiceiaplatthedanind the i2s00c5o-s2o00ar8oCa8vaHleaatilteh fPraonmecl useusrtvieoym(nLiorpeeszc-Eomspplineotsead beyt apla.,re2n0t1s.2).AmDoatnago1n0h.e7a25lthchainddron (daigsee:as1e-1a7reyeaavrasi)lawbilehfrdoamtaqounedsitisoenansea,iretshecroemwpelreete6d1 bcyaspeasreonftsr.eApomrtoendg h10y,7d25dcisheiladsree.n T(ahgise:i1nf-1or7myateiaorns)wwasilhrdecaotardoend dinisteahsei,etvhieroewwsewrieth81pacraesnetss ionftrheepoCdBedHetahlytrhoiPdrodjisecetasTeh.ere WTahsis1i0nfovramliadtaitoinonwoafstrheecsoerdreepdorintsthuesiinngtemrevdieiwcaslwritehcopradsre.nts in the C8 Health Project. There was no validation of these repods using medical records. `BBaacckkqrroouunnddIInnffoormmaattiioonnoonn TThhuyrroiiddHHoorrmmoonneess aannddTThhuyrrogiddDDisiseeaassee Thyroid hormones play important cles in regulating metabolism, growth, anddevelopment TThhyyrrooxidinheo(rmT4o)naensdptlaiyodiomtphoyrdoarnitnreol(e7s3)inarreegwuloatitnhgyrmoiedtahboorlmisomn,esgrporwothd,ucaenddidnetvheelotphymreoindt_ Tlahnydr.oxTinhees(Te4t)hayrnodidtrihioodromtohnyerosncinaen (bTo3)meaaresutwroed ina r thyroidoheorcmr otontealsfporromduacsefdreine T3the(FT), thyroid ogtlaanldT.3Th(TeTs3e) free T thyroid 4ho(rFmT4o)neasncatontableTm4e(aITs4u)r.edTihn afrfereeehoorr mtootnael sfoarmre aasbferteteerT3ind(FicTa3t)o,r of yr function, but are a moro expensive measur go loss frequently cared out However, total T3 (33-3), free T4 (FT4) and total T4 (TT4). The free h(~rmones are a better indicator of thyroid function, but are a more expensive measure so less frequently carried out. However, roe and tal T4 ond 0 be correlated 1 some extent. Sometimes another lrical marker, f7r3eeupalnadketo,tacal nT4boteunsdetdo wbiehcoTrTr4elatoteod rtoosoammeeeaxsteunrt.a-SroemoetTimheysroannosthIenrdecxlin(iFcTa)l,mwahrikechr, wT3e uhpatvaeked,emcaonnsbterautseeddiwn iathScTiTe4nctoe Pane derive astmudeyatsucreor-reFlraetee TwehlyrwoxiinneFTI4n.deTxh(eFTpIl)u, twahriych wlaenhdavperoddeumceosnstthrayrteodi-instamuSactiienngcehoPramnoenl ost(uTdSyHt)o wchoirrcehlarteegwulealtlewsithheFIp-r4o.dTuhcteiopnituoiftatrhyyroid hormones, as needed. gland ~3roduces thyroid-stimulating hormone (TSH) which regulates the production of thyroid hormones, as needed. "hers are saveral majo cisordrsofhe thyroid giand, but he most common ones ara Thyhpeorethayrreidseisvemraalndmahyjoprerdtihsyorrodiedrissmo.f tHhyeptohtyhryoridoigdliasnmd,isbauctotnhdeitmioosnticnowmhimcohnthonethsyaroreid ghlyapnodthdyorocsidinsomt maandkehyepneoruthgyhrotihdyirsomid. HHoympaonthsy,ro1id.ismtheisthayrccoinddgitlioanndiniwuhnidcehrt-haectthey.roid gHlyapnodthdyoreosidniostmmisackheareancotuegrhiztehdyrboyidlehvoarmteodnes,eri_eu_mthTeSHthylrvoeidlsgclaonmdbiisneudndweirt-hacatlivoew. serum HFT4y.Ipnotchoynrotirdaissmt isfchheartahcytreoriizdeids tboyoealcetviavetedit smearkuemsTmSaHreletvheyrlsoicdohmobrimnoendewstithhaanltohwebsoerduym eFaTs4.Intchoisntdriasset,asifethies known thyroidaiss thoyopearcttivyer,oiitimsamkaensdmios rcehathryacrotiedrihzoerdmboynveesrythlaonwtTheSHboldeyvels anneeddrsa:istheids FdTis.eaSsuebcislrkincoawl n(aiskhaynpderithn ymraoindyiscmasaensd uisndcihaagrnaocsteerdizbeydtbhye vdeorycolo)whTySpoH- andlevels yapnedrrtaaiysreodiFdiTs4m. Sauebcclhinaircaaclt(rmiizldedabnyd minomreanmyodcearsaetseuenldeviaagtinoonsoeddbeyprtheessdioocntoofr)ThSyHpoe-vaenld ahlyopnegrtwhiytrhoiFdisTminartehecnhoarramcatlerrizaengdeb(ySumrokrseemt aol.de2r0a0t4e).eleFvoartitohneoSrcideenpcreesPsaionnelosf tTuSdHy bleevleolw waloondgenwtiithioFdTs4uibnetihiecnaorhmypaoltrhaynrgoeid(iSsumrkbsyeotfatlh.,e2r0ai0s4e)d FToSrHth(e>4S.c5ieunlcem)Paannedl snluodrmyableFloTIw (inthe 5% range of values), o more severely, TSH>10.and we identified subclinical hypothyroidism by either raised TSH (in the 95% range of values), or more severely, TSH~10 and FTI below tis norml ange. (>4.5 uiU/ml) and normal FTI FTI below this normal range. We identified subciical hyperthyroidism as either having lowered TSH (<0.45 wim) and nWoermiadlenFtTifIieidnstuhbecl8in6ic%alrhanygpeerotfhyvraoluidesis)m, oarsmor s either ehvaevrienlgy,loTwSeHr<e0d.T1SaHnd(<F0T.I45abuoiUve/mtlh)iasnd nnoorrmmaall rFaFnIge(.in the 95% range of values), or more severely, TSH<0.1 and FTI above this normal range. Previous Experimental and Toxicological Data Previous Experimental and Toxicological Data TThhee mmeeddiiccaall elitreartatuurree sshhoowwss ttwwoo eexxppeerriimmeennttaall ssttuuddiieess iinn aanniimmaallss ddoosseedd wwiitht PPFFOOAA rreeppoorrtteedd mmeeaassuurreess ooff tyro thyroid ffuunnccttiioonn ((wwiitthh sseevveerre ttooxxiicittyy eexxppeerriieenncceedd iinn tthhe hhiigghheerr ddoosseo ggrroouuppss iinn 22336688..00000044 S31M_MMNNo0Z2330055887788 s tthhee mmoonnkkeeyy ssttuuddyy).).AA ssttuuddyy ooff mmaallee ccyynnoommoollgguuss mmoonnkkeeyyss ddoossesdd wwiitthh PPFFOOAA ffoorr 66 mmoonntthhss ffoouunndd nnoo ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess iinn TTSSHH,, FFTT44 oorr 1TT344;; hhoowweevveer,r, FFTT33 aanndd TTTT33 ddeeccrreeaasseedd oovveerr the study period in the highest dosing group (Butarhoof al 2007) compared fo nont`heexpsotsueddycponetrrioolds.inA~hsehohritghteesrt dsotsuidnygogfrroautps a(Bdmuitneinshtoefrfeedt hailg2h0d0o7s)ecsomofpPaFreOdAtofonrounp- 10 5 Geaxypsosshedowceondtrfoalss. Ain sFhTo4r,t TT4tefrnasntuddTyToSf r(aMtasrtaidnmetinailst2e0r0e7d).high doses of PFOA for up Io 5 days showed falls in FT4, 3q-4 and ~q-3 (Martin et al 2007). Previous Epidemiologic StudiesofAdult Thyroid Disease and Thyroid Homones Conducled Previous Epidemiolo~ic Studies of Adult Thyroid Disease and Thyroid Hormone~ Conducted bbyuOOttle~errss T"Thhee aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn PPFFOOAA sseerruumm lleevveellss aanndd rreeppoorrtteedd ddiiaaggnnoosseedd tthhyyrrooiidd ddi~seeaasseessh~a'~ass been explored in non-occupational populations with low exposure levels. A cross-sectioial `baenealnyseixspolofrPeFdOinAncoonn-coecncturaptailoionnsaalnpdopseullaf-tiroenpsorwteitdhthloywroiedxcpiosseua[eselenvetlhse. ANHcrA~NssE-sSectic~]al paonpaullyastisioonf (PnF=O3.A66c6o)nscheonwtreadtioanns oadnddssaetlf-ore(pOoRr)teodft2hy2ro(id96d%isCeI:as1e.4i,n 3th.7e) for tyra disease ipnoapsusloactiioanti(onn=w3i,9th66h)oshhiogwheedstavnerosdudssfirarsttioan(OdRs)eocof n2d.2q(u95a%roCsI:of1.s4e, r3u.7m)PfoFrOthAyiron ifdodmaisleeasse (inPaFsOsAocmiaetaionn=w3i7t~7thneg/hmiLg)he(sWteivzeerrsuest afli.rst20a1n0d).seTchoendagqeuoafrdtiileasgnoofssiesrwuamsPnFoOtAgiivnefneamnadles t(PheFrOsAismcoenacn=e3m.t7h7atngth/meLs)e(rMumelzPeFrOeAl all.ev2e0l1s0m)e. aTshuereadgeatotfhdeiatginmoesoisf twhaessnurovtegyivmeanyanndot t`haeccrueraistecloynrcefelrenctthlasvtetlhsepsreiruotmro aPgFnOoAsilesv,elassmtheeasduisreedasaet hthaed tbimegeuonf mthaensyuyrveeayrsmaagyonion t accurately reflect levels prior to diagnosis, as the disease had begun many years ago in Ssoommee ccaasseess.. IInn aa ssmmaallll ssttuuddyy ooff pprreeggnnaanntt CCaannaaddiiaann wwoommeenn wwiitthh hhyyppootthhyyrrooxxiinneemriiaa ((n1==9966)) hhiigghheerr sseerruumm PPFFOOAA ccoonncceennttrraattiioonnss wweerree nnoott ffoouunndd wwhheenn ccoemmppaarreedd ttoo mmaattcchheedd ccoonnttrroollss ((nn==117755)) ((CChhaann eettaall., 22001111).). T`Thheerree hhaavvee bbeeenn sseevveerraall ssmmaallll ssttuuddiieess ooff tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonnee lleevveellss iinn wwoorrkkeerrss wwiitthh ooccccuuppaattiioonnaall eexxppoossuurree ttoo PPFFOOAA.. TThheeyy aallll iinnvvoollvvee ssmmaalll ppooppuulaltaiotnisowwinitthsh mmuucchh hhiigghheerr sseerruumm PPFFOOAA lleevveellss tthhaann tthhee aavveerraaggee iinn tthhee ccoommmmunuintiyty.. IInn tthhee ffiirrsstt,, OOllsseenn eettala.l. ((11999988)) aasssseesssseedd TTSSHH iinn ttwwoo ppo~ppuullaattiioonnss ooff 111111 aanndd 8800 wwoorrkkeerrss aanndd ffoouunndd nnoo cclleeaarr eevviiddeennccee ooff aann `association between levels of TSH and PFOA category. In a 2000 study incucing 618 waosrskoecriastifornombettwwoecehnemleivcealls polfaTntSsH, PaFndOAPFwOasA pcoastietgivoerlyy.asInsoac2i0at0e0dwsitutdhy iinnccrluedaisnegs 5i1n8T3. w`Oothrkerermsefarosmurtewdotchyhreomidichaolrpmloannetss,, PsFuOchA awsaTsSpHo,siTtiTv4elyorasFsTo4cwiaeterdnwoitthasinscorceiaasteesd winitTh3_ OPFthOeAr m(Oelasseunreedt atlh, y2r0o0id3)h.orAmnoneews,crsouscsh-seacstiToSnHal, aTnTa4lyosrisFTof4dwaetareinncoltudaisnsgoaciamtaeldewith PFOA (Olsen et al_, 2003). A new cross-sectional analysis of data including a male `ssuubbssaammppllee ooff tthhee 22000000 ssuurrvveeyy aannddmmaalleewworokrkeersrs rfroomm aannootthheerr ppllaanntt ((nn==550066)) sshhoowweedd aa nneeggaaitivvee aassssoocciiaatliioonn bbeettwweeeenn PPFFOOAA aanndd FFTT44 aanndd ppoossiittiivvee wwiitthh 3T,3, bbuult nnoott wwiitthh TTSSHH oor[ TTTT44 ((OOllsseenn eettala.l., 22000D3)3.). IIn tthhee 22000000 ssttuuddiieess,, OOllsseenn eett aa.l. rreeppoorrtteedd tthhaatt rreessuullttss wwaerree nnoott ooff ccilinicicaall rreelleevvaannccee ssiinnccee mmoosstt hhoorrmmoonnee mmeeaassuurreemmeennttsswweerreewwitithhiinn rreeffeerreennccee rraannggeess ((OOllsseenn aanndd ZZoobbeell,, 22000077).). TThheessee ooccccuuppaattiioonnaall ssttuuddiieess wweerree ccoonnssiisstteenntt iinn sshhoowwiinngg rnioo aassssoocciiaattiioonnsswwiitthh TTSSHH,, bbuutt iinnccoonnssiisstteenntt wwiitthh rreeggaarrdd ttoo aassssoocciiaattiioonnss wwiitthh PPFFOOAA.. OOnnee ssmmaallll nnoonn--ooccccuuppaattiioonnaall ssttuuddyy ooffaa ccoommmmunuintityy ((n=n31=)ooff3aanng1glele)rrss ffrroomm NNeeww YYoorrkk,, ffoouunndd no association fo serum levels of PFOA and TSH or FT4 (Bloom etal. 2010). Two studies onfoaasdssociiantitohnefMoirds.eOrnuimo Vleavlelelsy ohfaPveFObeAeannpdubTlSiHshoedr FprTe4vi(oBulsoloymbyeottahl.e,r20in1v0e)s.tiTgwatoorss.tudTihees of adults in the Mid-Ohio Valley have been published previously by other investigators. The 22336688..00000055 33MM_MMNNG022330055687799 . `ssmmaalllleerr ssttuuddyy rreeppoorrtteedd nnoo eevviiddeenncceeooffaann aassssoocciiaattiioonn bbaettwweeesnn PPFFOOAA aanndd TTSSHH lleevveellss iinn `eexxppoosseedd rreessiiddeennttss ((nv==3377"11)) Ilivviinngg iinn tthhee mmoosstt ccoonnttaammiinnaatteedd ooff tlhhee 68 wwaatteerr ddiissttrriiccttss iinn tthhee CC88 Hoalth Project area (Emmet: ot al, 2006).An analysis oftho C8 Health Project data cariod oHuetabltyh KPnrooxjecett aalre(a20(1E0m),mreetptoertteadl.,as2s0o0c6i)a.tAionnsanbaeltyswieseonf the TT4 C8 Health Project data and PFOA particularly carried among wouotmbeynK(naosxtehteaSlc(i2e0n1c0e),Parenpeolrhteads afsosuoncdiaatniodniss bseubm~meaerniz3"e3d"4baenlodw)P.FOThAeyparretipcourltaerldynaomong wevoimdeennce(aosftahsesSocciieantcoen wPiatnheTlShHa.s Tfohuendmaainnddiisffseurmenmcearwiziehdrbeesploewct).0Thtehye SrecpioerntceedPnaone! evicJence of associalJon with TSH. The main difference with respect to the Science Panel Ssttuuddyy iiss tthhaatt tthheeyy ddiivviiddeedd tthhee ppooppuullaattiioonn aabboovvee aanndd bbeellooww aaggee 5500 aanndd tKheeyy llooookkeedd ffoorr ttrreennddss. aaccrroossss qquuiinnttillee ggrroouuppiinnggssooff PPFFOOAA.. TThheeyycdiidd nnoott ccoonnssiiddeerr ssuubb--ccilinniiccaall tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee,. `Enidemioionic Studies of Tnyroid Disease and Function Conducted by the Science Panel Epidemioloqic Studies of Thyroid Disease and Function Conducted by the Science Panel 1) The Science Panel community and worker follow up study (described above) examined t1h)eTahsesoScciiaetnicoen bPeatnweel ecnomPFmOuAniteyxapnodsuwroeraknedr fionllcoiwdeunpcesotufdryap(adretsecdridbieadgnaobsoevse)ofexthaymroinided tdhiescaascseoacimaotinong badeutwlteceonmPmuFnOiAtyexrepsoisduernetsananddipnlcaidnetnwcoerkoefrrsepwohrtoedwedriaeginnotseervsioowfetdhybryoidthe `dSisceieanscee aPamnoeln,g adult community residents and plant workers who were interviewed by the Science Panel. AAll! ssuubbjjeeccttss wweerree iinntteerrvvieiweweedd dduurriinngg 22000088.-22001!11 rreeggaarrddiinngg tthheelirr mmeeddiiccaall hisisttorryy,, iinncclluuddiinngg nnoonnm-malailiggnnaanntt tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee.. PPaarrttiicciippaannttss rreeppoorrttiinngg tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee wweerree aasskkeedd ttoo ccllaassssiiffyy tthheeiirr tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee bbyy ttyyppee ((hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm,, hhyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmm,, ggooiitteerr,, GGrraavvee''ss ddiisseeaassee,, HHaasshhiimmoottoo''ss ddiisseeaassee,, ssppeecciiffiieedd ootthheer)r),, aanndd ttoo rreeppoorrtt tthheeiirr aaggee aatt ddiiaaggnnoossiiss aanndd wwhheetthheerr tthheeyy. had received medication for he disease. Tha analysis was restricted to hose bom during or ahfatderre19c2e0iv,eadnmd ethdyicroailidondifsoeratsheeocdcisuerarsee_ncTehweaasnraelystsrisicwteadstoreasgtreic2te0dyteoarthsoosrelbdeorrn. during or after 1920, and thyroid disease occurrence was restricted to age 20 years or older. AAtotottaall ooff 33,,663333 ppaarriticciippaannttss rreeppoorrtteedd 'ffuunnccttiioonnaall' tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee ((wwhhiicchh eexxcclluuddeess nneeooppllaassmmss,, `ccoonnggeenr~ititaall ddiissesaassee,,nnoodduulleesswwitithhoouutt ffuunnccttiioonnaall cchhaannggeess,, ccyyssttss,, aanndd uunnssppeecciiffiieedd ttyyppeess));; aanndd 33,,002277 ((8833%%)) rreeppoorrtteedd ttaakkiinngg mmeeddicicaattiioonnffoor tthheeiirr ddiisseeaassee.. TThheeSScciieennccee PPaanneell ssoouugghhtt mmeeddiiccaall rreeccoorrddss ttoo ccoonnffiirrmm tthheessee ccaasseess,, aanndd wwaass aabblee ttoo vvaailiddaaltee tthhee ddiiaaggnnoosseess ffoorr 22,,110098 ccaasseess ((7700%%),),ooffwwhhiicchh 440000 wweerree ccllaassssiiffiieedd aass ccaasseess ooff hhyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmm aanndd 11.,444422 ccaasseess ooff hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm.. TThheerree wweerree aabboouutt ssiixx tes times mmoorree cCaasseess aammoonngg wwoommeenn tthhaann mmeenn.. RRoessuulltss `ssuummmmaarriizzeedd hheerree aarree rreessttriictteedd ttoo vvaalliiddaatteedd ccaasseess ooff ffuunnccttiioonnaall tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee.. TThhee mmaaiinn ssttaattiissttiiccaall aapppprrooaacchh wwaass aa mmuultltvivaarrtiaattee ssuunrviivvaall aannaalylyssisis,, wwhhiicchh mmooddeelleedd ddiisseeaassee. irisskk aass aa ffuunnccttiioonn ooff tthhee ccuummuulalattiivvee eexxppoossuurree iinnddeexx uupp ttoo ddaactee ooff ddiiaaggnnoossiiss ttimmee ((ssuumm ooff yyeeaarrllyy mmooddeelleedd sseerruumm PPFFOOAA ccoonncceennttrraattiioonn eessttiimmaatteess)),, ccoonntlrroollliinngg ffoorr ggeennddeer,r, rraaccee,, `eedduuccaattiioonn,, ssmmookkiinngg,, aanndd aallccoohhooll uussee.. AAnnaallyysseess wweerree ppeerrffoorrmmeedd wwhhiicchh eeiitthheerr iinncclluuddeedd oorr `eexxcclluuddeedd tthhee ltimimee bbeeffoorree tlhheeyy hhaadd eexxppoossuurree t1o0 eelleevvaalteedd PPFFOOAA tthhrroouugghh ccoonnttaammiinnaatteedd ddrriinnkkiinngg wwataerootrrstseatarrttriinngg eemmppllooyymmeenntt iinn tthhee ppllaanntt.. FFoorr eeaacchh aannaalylyssisis,, wwee aassssesessedshethede oovveerraalll ttrreennddooff idsskk wwiitthh iinnccrreeaassiinngg eexxppoossuurree aanndd eexxaammiinneedd tthhee ppaatttteernm ooff irisskk wwiitthh eexxppoossuurree. bbyy ggrroouuppiinngg PPFFOOAA lleevveellss iinnttoo qguuiinntliilcess.. 22336688..00000066 33MM_MMNNG022330055888800 7 "The main analyses considered all cases of thyroid disease through the study period, with Tmohsetmofaitnhaemnaolycsceusrrciongnspirdieorretdo eanllrcoalsmeesntofitnhtyortohide Cd8iseHaesaeltthhrPoruogjehctthien s20tu0d5-y6p,eWrioed,alwsoit.h `mcoonsdtuocfttehdemprooscpceuctrriinveg apnraiolry1soesenrerosltlmicetnedt itnolocothhoertC8meHmebaeltrhsPwrhojoecptairnti2c0i0p5at-6e_d iWn tehaelsCo8 cHoeanldtuhctPerdojepcrtosipn2e0c0tiv5e-2a0n0a8lyasneds rfeosltoriwceteddtthorocuoghhor2t0m10e-m20b1e1r.s wFohrotphaerptircoipsapetecdtiivnethaenaCly8ses, `HaenaalltyhsePsrowjeercet ipne2rf0o0r5m-e2d00b6otahndinfroellloatwieondttohrtohuegmhea20s1urOe-2d0l1e1v.elFsoorfthPeFpOrAosipne2c0ti0v6e-2a0n0a8ly,seasn,d caunmaulylasteisvwe eerxepopseurrfoermcaeldlbbraotthedintorethlaeti2o0n0t5o-t2h0e08mmeeaasusruerdedlevleevleslso,f NPuFmObAerins2i0n 0t5i-s20an0a6l,ysainsd cumulative exposure calibrated to the 2005-2006 measured levels. Numbers in this analysis aarree tthhuuss ssmmalallleerr,, bbuutt tthhiiss aapppprrooaacchh aallloowweedduuss ttooaassssesesstthhsee aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn mmeeaassuurreedd PPFFOOAA lleevveellss iinn 22000055//66 aanndd tthhee rriisskk ooff nneeww tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee oeccccuurrriinngg iinn tthhee nneexxtl ifivvee yyeeaarrss. In the main overall analysis (both sexes together) there was a slight increasing trend of fInuntchteiomnaalinthoyvroeirdaldl iasneaalsyesisvi(tbhoithncsreeaxseisngtocguemtuhleart)itvheerPeFwOaAsian ssleigrhutmin(cRreRass1in0g, tr1e2n.d1o2f.13, faunndct1io.n3aalctrhoysrsoitdhedicsaetaesgeorwieisth; ipn-cvraelauseinfgorcru2mndu=la0t.iv0e9)PFTOhiAs tinresnedruwmas(RmRorset p.0r,on1o.2u,nct.e2d,.1.3, `aanmdon1g.3waocmroesns t(hReRsca1te.0g,o1ri2e,s;1p3-,va1l.u4,e f1o4r, tpr-evnadl:u0e.f0o9r). rTehnids=t0r.e0n3d),waasndmabosreenptroanmouonncgedmen (aRmRoSng10w,o1m1e,n08(R,R10s,11.0.,11;.2p,-v1a.3l,ue1.r4e, n1d.4=;0p8-5v)aluAemfoonr gtrewnodm=e0n.,03a), paonsditiavbesternetnadmwoansgsemeenn f(RorRbsot1h.0h,y1p.o1t,h0y.r8o,id1i.0s,m1(.1R;Rps-v1.a0l,ue1.t3r,en1d3=,01.835,).1.A5;mpo-nvgalwuoemfoernr,eandp=o0s.it0iv8e) andtrend was seen fhoyrpberotthyrhoyipcoitshmyr(oRidRisSm1,0(,RR1.s0,1.10.,3,11..35,, 1.13.4,; 1p.3-,va1l.5u;e pf-ovraluenedf=o0r.0tr7e)n.d=P0ar.0t8o)f atnids trendwas: hyperthyroidism (RRs 1,0, 1.0, 1.3, 1.5, 1.4; ~value for trend=0.07)o Part of this trend was ddrriivveenn bbyy tthhee ccoonnttrraasstt bbeettwweeeenn aa lloowweerr rreeppoorrtteedd taatlee ffoorr tthhee ttimimee pprriioorr oto eenntteerriinngg tthhee ccoohhoorrtt aanndd tvreenndd wwaass ssmmaalllleerr aafftteer rreossttriiccttiinngg tthhee aannaallyyssiss ttoo tthhee eexxppeerriieennccee aafftteerr mmoovviinngg iinnttoo tthhee Ssttuuddyy aarreeaa oorr ssttaarrttiinngg eemmppllooyymmeenntt:: tthhee ttrreenndd ffoorr ffuunnccttiioonnaall tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee iinn wwoommeenn wwaass. much weaker (RRS 1.0, 10, 1.1, 1.1, 1.1, pvalus for rend=0.18), as was the trend for hypertyroicism in women (RR much weaker (RRs 1.0, 1.0, 1.1, hyperthyroidism in women (RRs 1.0,1.1, t .0, 0.9,1.1 0.9, 1.2, 1.2, ;, p-value 1.2, 1.2, 1.2; pvalue or for trend=0.-18), 1.2; p-value for rend=0.17). Prospective. as was the trend for trend=0.17). Prospective `aannaallyysseess ((887788 ccaassoess)) aapppplliieedd tthhee ssaammee mmeetthhoodd ffoolllolowwiinngg tthhee bbaasseelliinnee ssuurrvveeyy ttoo eessttiimmaattee. RRRRss ffoorr ddiisseeaassee oonnsseett ate after ft.hhee itimmeeooff tthhee CC88 HHeeaalltthh PPrroojjeecctt aanndd eexxcclluuddeeddppeeoopplleewwhhoo hhaadd ddeevveellooppeedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee bbeeffoorretthhaattaaggee.. AAlltthhoouugghh tthheerree wweerree nnoo cclleeaarr aassssoocciiaattiioonnss ffoorr `mmeenn aanndd wwoommeenn ccoommbbiinneed ffoorr oovveerraallll ffuunnccttiioonnaall tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee,, iinn aannaallyysseess ddoonnee `sseeppaarraatteellyy ffoorr eeaacchh sseexx aanndd ttyyppeeoofl~ tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee uussiinngg ccuummuulalattiivvee mmooddeelleedd eexxppoossuurree,, some oositive trendswereseen. For hyperthyroidism in women, the RRswere 1.0, 13, 2.1 s1.o2m, ean~d3o1s.it7iv(ept-rveanlduse wfoerrreensde=e0n..2F6o),r hwyhpeirtfhoyrromiedinsmtheinrewwoemreent,otohefeRwRcsasweesrfeor1.m0e,a1n.i3n,g2f.u1l, 1.2, and 1.7 (p-value for trend-0.26), while for men there were too few cases for meaningful `aannaallyyssiiss ((n==118)6.). FFoorr hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm iinn wwoommeenn,, RRRRss wweerree 11..00,, 11..44..00.99,.00.99,, aanndd 00.99 ((n1o0 trend),whilefo menfor hypothyrtoheiydweirsem 1.0.1.1. 1.3, 1.5, and 2.0(p-valufoer t7reenndd=)0,.w02h)i.le fUosrinmgemnefaosr uhryepdothexyprooisduisrmeinthe20y0w5e-2re0018.,0,t1he.1,hy1p.e3r, t1h.y5r,oaindids2mR_0R(sp-fvoarluweofmoer n twreernad=10..00,22)6.,U2s:i3n,g2m.5eaasnudre2d7e(xpp-ovasluuree fionr2t0r0e5n=-200.0160),,thwehihlyspfeorrthmyarloeidhisymperRtRhysrfooirdiwsommtehenre wWeerre 001.0,f2e.w6,c2a.s3e,s2.t5o aannadly2z.e7. (pFo-vrahluyepoftohrytrreoniddi=sOm.1fo0r),wwohmileenfotrhemRaleRhwyepreerth1y.r0o,id0is7m,0t7h,ere w07e,reatno4o0f.e8w(cp-avsaelsuetofoarnianlyvzeres.eFtorrohndyppo=0th.1y6r)o,idiwshmilefofrowr ommenanRtRhsewReRrsew1e.r0e,01.80,,201_,7, 108.7,, 20.74,2a2nd(0p.-8va(lpu-evaflourerefonrdi=n0v.e1r0s}e trend p=0.15), while for mer~ RRs were 1.0, 0.8, 2.1, 1.8, and 2_2 (p-value for trend=O_ 10). `OOvveerraall,l,tthheerreewwaass ssoommee eevviiddeennccee ooff aa rreellaattiioonnsshhiipp bbeettwweeeenn tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee aanndd eessttiimmaatteedd PPFFOOAA eexxppoossuurree,, bbuut rreessuullttss wweerree iinnccoonnssiisstteenntt aaccrroossss sseexx,, ttyyppee ooff tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee,, iinncclluussiioonn 22336688..00000077 33MM_MMNN0022330055885811 5 oorr eexxccluussiioonnooffeexxppeerriieennccee bbeeffoorree ons onset ooff leelevvaatteadd eexxppoossuurree,, aanndd iinntthhee mmaaiinn vveerrssuuss pprroossppeecctiivvee aannaalylyssisis.. SSuubbggrroouupp aannaallyysseess pprroovviiddeedd ssoommee eevviiddeennccee ooff aann aassssoocciiaattiioonn ooff PFOAexposurowith hyperthyroidism among fomales in both the main and prospoctie (post 1P2F0O05A-2e0x0p8o)saunraelywseitsh, haynpderfthoryrPoFidOisAmaanmd ohnypgoftehmyraoleidsiisnmbaomthonthgemmalaeinsainndprporsopsecpteicvtei.ve (post anaiyses only 2005-200B) analyses, and for PFOA and hypothyroidism among males in prospeclive analyses only. 22)) AA sseeccoonndd SScciieennccee PPaanneell ssttuuddyy eexxaammiinneedd tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonneess iinn rreeleattiioonn ttoo mmeeaassuurreedd PPFFOOAA sseerruumm lleevveellss iinn aadduuiltt ppaarrttiicciippaannttss iinn tthhee CC88 HHeeaalltthh PPrroojjeecctt, aass ddeessccrriibbeedd aabboovvee.. TThhiiss `eexxaammiinneedd bbootthh sshhiifftst iinn aavveerraaggee hhoorrmmoonnee lleevveellss, aanndd sshhifftss iinn hhoorrmmoonnee lleevveellss ooffaa ssuuffffiicciieenntt magnitude to indicateearythyroid disease. magnitude to indicate early thyroid disease. IInn tthhee CCB8 HHeeaalltthh PPrroojjeecct,t, 5500,.668800 aaddiutlt ppaarrttiicciippaannttss ssuurrvveeyyeedd iinn 22000055--22000066 pprroovviiddeedd sseerruumm `ssaammpplleess wwhhiicchh ppeerrmmiitttede aannaallyyssiiss ooff 33 tthhyyrrooidd mmaarrkkeerrss ((TTSSHH,, TTTT44 aanndd FFTT)I,), iinn rreelaattioonn ttoo `mmeeaassuurreedd PPFFOOAA.. AAss ttrreeaattmmeenntt ffoorr ddiiaaggnnoosseedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee aaffffeocctss tthheessee mmaarkrkoerrss,, ppaarrttiicciippaannttss wwhhoo hhaadd rreeppoorrtteedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee wweerree eexxcclluuddeedd ffrroomm tthhee aannaallyysseess.. AAfftteerr aaddjjuussttiinngg ffoorr aaggee aanndd sseexx,, wwee aasssseesssseedd tthhee oovveerraalll trreenndd iinn tthhee rreellaattiioonnsshhiipp bbaettwweeeenn eeaacchh oouuttccoommee aanndd PPFFOOAA ((eeaacchh lloogg tiraannssffoomrmmeedd).). RReessutltss aarree pprreesseenntteedd a2ssththeeeessttiimmaatteedd cchhaannggee iinn 6e3acchh hhoorrmmoonnee aaccrroossss tthhee iinntteerrqquuaartdiillee rraannggee ooff eexxppoossuurree wwhhiicchh ccoonnttrraassttss tthhee 7755tthh ttoo tthhee 2255tthh ppeerrcceenntitillee ffoorr PPFFOOAA eexxppoossuurree eessttiimmaattee ffoorr eeaacchh sseexx.. TThhee iinntteerrqquuaarrttiillee rraannggee ooff `exposure for men was 16 10.85 ngiml of PFOA in serum andforwomen 11 to 59 ngiml exposure for men was 16 to 85 ng/ml of PFOA in serum and for women 11 to 59 ng/mL TThheerreewwaass ssoommee eevviiddeennccee ooff aa ppoossiittiivvee bbuutt vveerryy ssmmaallll aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn eelleevvaatteedd PPFFOOAA `and elevated TSH for both sexes (1.2% increase for men (95%C1 0202.3) and 16% for wanodmeelnev(atSedSCTS0H.4fo1r0 b2.o8th)fsoextehs (i1n.t2e%rquianrctireleasreanfgoer. mBeonth(9T5T%4CaIn0d.2FTtIo a2s.3o) sanhdow1e.6d%smfaolrl women (95%Cl 0.4 to 2.8) for the interquartile range. Both -rT4 and FTI also showed small ppoosstitiivvee aassssoocciiaattiioonnss wwiitthh eexxppoossuurreeffoorrwwoommeenn ((11..22%% aanndd 00..44%% iinnccrreeaasseess rreessppeeccitiivveellyy)) bbuutt for males there was no evidence of an association between PFOA and TT4 or FTI. These f`osmramllaclehsanthgeerseawreasgennoereavlildyewnictehionftahnenaosrsmeacliatrieanngbeetween PFOA and TT4 or FTI. These small changes are generally wilhin the normal range. AA sseeccoonndd oouuttccoommee ssttuuddiieedd wwaass ssuubbcclilinniiccaall tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee aammoonngg tthhoossee wwhhoo hhaadd nnoott reported reported ddiiaaggnnoosseedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee,, iinnddiiccaatteedd bbyy rreedduucceedd TTSSHH ssuuggggeessttiinngg hhyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmm,, oofr rraaiisseedd TTSSHH ssuuggggeessttiinngg hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm.. W Wee aacdjjuusstteedd ffoorr aaggee aanndd sseexx aanndd pprreesseenntt tthhee rriisskk ffoorrtthhee iinntteerrqquuaratdieile ccoonnttrraasstt iinn PPFFOOAA sseerruumm lleevveellss.. AAss eexxppeecctteedd ssuubbccllniniiccaall hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm Wwaassmmororeeccoommmmoonn ((11118844 iinn mmeenn aanndd 11223356 iinn wwoommeenn)),, tthhaann ssuubbcclilirniiccaall hhyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmm ((335511 iinn mmeenn aanndd 445566 iinn wwoommeenn)) bbuutt eeaacchh pprroovviiddee ssuuffffiicciieenntt nnuummbbeerrss ffoorr aannaalylyssisis.. PPrreevviioouuss Ssttuuddlieess hhaavvee sshhoowwnn tthhaatt ssuubbcclilinniiccaall hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm Iinnddiiccaatteess aa irisskkooff pprrooggrreessssiinngg tto oovveerrtt hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm ((22%% ttoo 55%%ppeerryyeeaarrpprrooggrreessss)),, wwhheerreeaass tthhiiss iis lleessss tthhee ccaassee ffoor ssuubbccilniniiccaall hhyyppeerrtthyyrrooiicdiissmm,, ((11%% ttoo 22%% ppeerr yyeeaarr pprrooggrreessss ttoo ddeevveelloopp oovveerrtt hhyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmm)) ((SSuurrkkss eett aall 1994), 1994). 22336688..00000088 33MM_MMNN0022330055885822  RReessuullttss ooff aannaallyysseess ffoor ssuubbcclilinniiccaall ddiisseeaassee sshhoowweedd aa ddiiffffeerreannccee bbeettwweeeenn hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm aanndd hhyyppeerrtlhhyyrrooiiddiissmm.. RRRRss ffoorr ssuubbcclliinniiccaallhhyyppooththyyrrooiiddiissmmwweerree cclloossee ttoo 11 ((nnoo aassssocoiacliiona)ftfooirrobbonott)hh `menandwomenwith an RRof 0.06 (95%CCI0.88-1.04)for menand0.67 (95%CI C10.89 1m.e0n5a)ndforwwomomeennwiftohr aann RntReroqfu0a.r9t6ie(9r5a%ngOecIoCnItr0a.s8t8-i1n.0ex4p)ofsourrme.enFaorndhy0p.e9r7th{y9r5o%idCiIsmC,I t0h.e8r9e. -wa1s_0a5)sifognriwfiocmanetninfvoerrasne rinelteartqiounasrhliilpewriatnhgPeFcoOnAlra(srtedinuceexdporissukr)ew.itFhoarnhyOpRerothfy0r.o8id3is(r9n6,%tChIere w0.a7s11a0s0i.g9n2if)icafonrtminevnerasnedre0l.a7t6io(n8s5h%ipCIwi0th.6P6F0Q.0A.8(r8e)dfuocrewdormisekn) wfoitrhtahen iOnRerogufa0r.t8l3e(95%CI c0o.7nt1ratsots0.~92) for men and 0.;~6 {95%CI 0.66 to 0~88) for women for the interquartile contrasts. T`Thheesses aannaallyysseess wweerree rreeppeeaatteedd uussiinngg tthhee mmooddeelleedd PPFFOOAA sseerruumm eessttiimmaatteess ddeevveellooppesdd bbyy tthhee `Science Panel (a5 apposed to the measured serum valuss) to remove the potential for Science Panel (as opposed to the measured serum values) to remove the potential for rreevveerrssee ccaauussaailittyy iinn wwhhiicchh aalltteerreedd tthhyyrrooiidd ffuunnccttiioonn mmiigghhtt affffeecctt sseerruumm PPFFOOAA lleevveellss.. WWee uusseedd tthhee mmooddeelleedd vvaalluueess eessttiimmaatteedd aatt tthhee ttimimeeooffbblloooodd ssaammppilinngg ((SSHhiinn eettaall., 22001111)).. AAssssoocicaiatitioonnss. iinn tthhee ssaammee ddiirreeccttiioonn aass tthhoossee rreeppoorrtteedd aabboovvee wweerree ffoouunndd,, bbuult wweeaakkeer iinn mmaaggnintituuddee.. (OOvveerraallll tthheerreeffoorree tthheessee rreessuuilttss aarree ccoonnssiisstteenntt wwiitthh aa wweeaakk ppoossiititvee aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn hormone levels and measured TSH, more apparent orwomen than for men (as ths was. fhoourmndonnerleelvateilsona0ndbomtehamsoudreedleTdSaHn,dmmoeraesauprpeadrePnFtOAfo)r.woFmorensutbhcalinnifocarlmtehynro{iads dtihsiseawsea,s thfoeurnedwiansreclaotnisoinsttoenbtoethvimdeondceeleodf aanrdedmuecaesduirsekd fPorFOhyAp)e.rtFhoyrrosiudbicslmin(ictoarl wthoymroeind donisley)asien,both tmhoedreelweadsacnodnmseisatesnutreedvidPeFnOcAe. oTfhaereidncurceeadserisink afovrerhaygpeeTrtShyHrocidoiuslmd b(feorcwonosmisetnenotnwliyt)hinthboetrh `manoidneclerdeaasnedd rmisekaosfuhreydpoPthFyOrAoi.dTihsme oinrcreraesdeucinedaviesrkagfoer ThySpHerctohuylrdobidescmonsistent with either an increased risk of hypothyroidism or a reduced risk for hyperthyroidism. IInn aa ssuubbssaammppllee ooff tthhiiss ssttuuddyy wwaass rreeccriutiteedd ffoorr ffuurtthheerr bbloooodd tteessttiinngg bbyy tthhee SScciieenncces PPaannele.l. IInn 2010, 766 adult volunteers, who had been inthe first survey in 2005-2008, provided blood 2`s0a1m0p,le7s55anad,duilnt vaoddluintiteoenrtso, twhheosahamde btehyernoiidn hthoermfiorsntessumrveeaysiunr2e0d0e5a-2t0e0r6a, npdrorveidpeeadtebdlo(oTdT4, TsaSmHpalensdaTnSd,upintaaked)d,itiaodndittoiothnaellsyaFmTe4,thayrboeidtehromrmarokneersomf tehaysrucirdedfuencatriloien.r and repeated (TT4, TSH and T3 uptake), additionally FT4= a better marker of thyroid function. T"Thhrreeee ffuurrtthheerr aannaallyysseess wweerree uunnddeerrttaakkeenn t(o0 eexxaammiinnee aassssoocciiaattiioonnss bbeettwweeeenn PPFFOOAA aanndd tthhyyrrooiidd ffuunnccttiioonn.. W Wee aasssseesssseedd)i) tthhee aassssaocciiaatliioonn bbeettwweeeenn FFTT44 aanndd PPFFOOAA,, iii)) wwhheetlhheerr tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonnee lleevveellss cchhaannggeedd iinn ppaarraalllleell wwiitthh cchhaanngegseIisnn PPFFOOAA lleavveellss bbeettwweeeenn 22000055 aanndd 22001100,, aannddiii)i) tthhee aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn PPFFOOAA aanndd mmaarrkkeerrss ooff aauuttoo--imimmmuunneeththyyrrooiidd ddiisseeaassee.. IInn tthhiss subgroup with repeated measurements, there were 679 without reported thyrcid disease. Wsuebgfroouunpd wnoithevreipdeenacteedofmaesasoscuiraetmioenntbse, tlhweereenwFeTMr4ea6n7d9 PwFitOhAo.ut Trehpeorrteeldattihoynrsohiidp dbiestewaeseen. tWhee cfohuanndgenoinePvFidOenAc(eavoefraasgsioncgiaati5on0%bedtrwope)enanFd--4anayndchPaFnOgeA.inTThSeH,reTlaTtionosrhFiTpI was between tihnevecshtiagnagteedifno PFthOeA67(a9veparratgiicnigpaant5s0w%ithdoroutp)praen-dexaisntyincgharenpgoertinedTtShHyr,oTidT4dioseraFseT.I wThaesre was Iintveesetvigiadteendcefoorfthaen 6a7ss9ocpiaarttiicoipnabnettswweiethnocuhtapnrgee-eixnistthinegserempaorrkleedrsthbyerionigd cdoirsreealsaet.edThweirhe was clithtlaenegveidien nPcFeOoAf,afnoraesxsaomcpiaileio,nthbeetTwSeHeninchwaonmgeeninrothseesbey m7a%rk(e8r5s%bCeIin-g4 ctoo r+re1l8a%te)dfwoirtha change in PFOA, for example, the TSH in women rose by 7% (95%CI -4 to +19%) for a hhaallvviinngg ooff PPFFOOAA ffoorr wwoommeenn aanndd TTSSHH iinn mmeenn rroossee bbyy 00%% ((9955%%CC1I 6-6 oto ++775%),). 22336688..00000099 33MM_MI~N1GN203203055888833 10 10 IInn tthhee ssaammee ppooppuulalattiioonn,, aass aa mmaarrkkeerrooffaauuttoo--iimmmmuunnee tthhyyrrooiidd ddyyssffuunnccttiioonn,, twwoo mmaarrkkeerrss TTPPOO `aanndd TTgg ((hhuummaann tthhyyrrooiidd ppeerreoxxiiddaassee aanndd tthhyyrroogglloobbuulliinn)) wweerree mmeeaassuurreedd aanndd tlhhee ccoorrrreellaattiioonn wwiitthh sseerruumm lleevveallss ooff PPFFOOAA iinnvveessttiiggaatteedd.. AAddjjuussttiinngg ffoorr aaggee aanndd ssoexx,, tthhee aassssoocciiaattiioonnss wweerreo wweeaakk wwiitthh TTPPOO ggooiinngg uupp sslliigghhltlyy aanndd TTgg ffaallliinngg,, bbuutt bbootthh wweerree cclloossee ttoo nnuulll wwiitlhh wwiiddee. `ccoonnffidideennccee lliimmiittss.. TThhee rreeggrreessssiioonn ccooeeffificciieennttss lloogg oouuttccoommee vvss lloogg PPFFOOAA wweerree 00..003333 ((9955%%CCII 00..0066441t0o00..112299))ffoorr TTPPOO 1andd 0-0,.001199 ((9955%%CCII--00..009888 tto0-++0O.0.06e0O))foforrTTgg. T`Thheessee rreessuultss ooff ffuurtthheerr tteessttss iinn tthhiiss ssuubbggrroouupp ddiidd nnoott iinnddiiccaatlee aannyy rreellaattiioonnsshhiipp bbeettwweeeenn PPFFOOAA aanndd FFTT44,, TTPPOOoorrTTgg iinn ccrroossss--sseeccttiioonnaall aannaallyysseess,,nnoorrcchhaannggeess iinn TTTT44,, TTSSHHoorr FFTTII iinn longitudinal analyses. The sample size is relatively small compared the large study of hloonrgmitoundeinsailnatnhaelypsoepsu.laTthieonsaofmopvleers5iz0e,0is00repleaotipvleel,y dsemsaclrlicboemd pabaorevde,thbeutlalragregesrtutdhaynotfhe phroervmioounselsy ipnubthleisphoedpusltautidoinesoifnoovtehrer50p,o0p0ul0atpieoonps.le, described above, but larger than the previously published studies in other populations. 3) The Science Panel studyofchildhood thyroid disease and function found that oportod thyroid 3) The thyroid disease Science disease was posively Panel study of was positively associated with measured childhood thyroid disease associated with measured PFOA seu levels in the child and function found that reported PFOA serum levels in the child ((RRRR==11..4444,, 9955%% CCI:I: 11..00221to0 22..0033)) ffoorr aann iinntteerrqquuaarrttiillee ccoonnttrraasstt ooff 11330to.6688 nngg/immLL iinn sseerruumm PPFFOOAA mmeeaassuurreedd iinn 22000055--22000066.. MMoosstt ooff tthhee ccaasseess wweerree rreeppoorrtteedd aass hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm ((n1==3399),), `aanndd tthhee aassssoocciiaattiioonn jjuusstt foorr hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm wwaass ssiimmiillaarr ((RRRR==11..6544,, 955%% CC1.I: 11..0000 t1o0 223.377).). TThheesses aassssoocciiaattiioonnss aarree ccoonnssiisstteenntt iinn ddiirreeccttiioonn aanndd mmaaggnniitluuddee ffoorrtthhee ssttrriicctteerr ddeeffiniintioonn ooff rreeppoorrtteedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee ccoommbbiinneedd wwiitthh rreeppoorrtteedd uusseeoofftthhyyrrooiidd mmeeddicicaattiioonn ((RRRR==116.611,, 9955%% GCI:I: 11..00771to0 22..5511)).. NNuummbbeerrss ooff rreeppoorrtteedd ccaasseessooffrhyyppeerrtthhyyrrooiiddiissmmwweerree1t0o0o ffeeww ttoo bbee: iinnffoorrmmaaitivvee.. FFoorr mmoosstt ooff tthheessee cchhiillddrreenn,, tthheeyy wweerree ppaaiirreedd wwiitlhh tIhheeiirr mmootthheerrss wwhhoo pprroovviiddeedd bblloooodd ssaammpplleess aass wweellll, ffrroomm wwhhiicchh tthhee mmaatteerrnnaall sseerruumm lleevveellss dduurriinngg pprreeggnnaannccyy wweerree eessttiimmaatteedd.. TThhee idsskk ooff tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee bbyy mmaatteerrnnaall sseerruumm lleevveellss dduurriinngg pprreeggnnaannccyy sshhoowweedd aa `ssiimmiillaarr ppaatttteerrnn ((RRRR==1i..6611,, 9955%% CC11::00..9966 ttoo22.6633)).. TTnhee ssttuuddyy aallssoo rreeppoorrtteedd ccrroossss sseeccttiioonnaall `aannaallyysseessooff tthhyyrrooidd hhoorrmmoonneess TT44 aanndd TTSSHH iinn reellaattiioonn ttoo mmeeaassuurreedd PPFFOOAA iinn sseerruumm,, iinncclluuddiinngg `ssuubbcclliinniiccaall hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm ddeerriivveedd ffrroomm rraaiisseedd TTSSHH lleevveellss.. NNoo aassssoocciiaattiioonn wwaass ffoouunndd wwiitthh tthheessee ccilinniiccaall mmaarrkkeerrss aammoonnggtthhoosseewwitithhoouutt tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee._ EEvvaalluuaattiioonn OOfftthhee eevviiddeennccee ssuummmmaarriizzeedd aabboovvee,, bbyy ffaarr tthhee llaarrggeesstt ssttuuddiieessaarreetthhee SScciieennccee PPaanneel ssttuuddiieess ooff tthhee MMiicd--OOnhiioo VVaalllleeyy ppooppuuialattiioonnss.. TThheeyy pprroovviiddeedd iinnccoonnssiisstteenntt ssuuggggeessttiioonnss ffoorr aann `aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn PPFFOOAA aanndd tthhyyrrooiidd ffuunnccttiioonn oorr ddiisseeaassee._ I1n0 tthhee SScciieennccee PPaanneell ssttuuddyy ooff vvaalliddaatteedd ddiiaaggnnoosseedd tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee ((ssltuuddyy 11 aabboovvee),), tthheerree wwaass ssoommee eevviiddeennccee ooff aa ppoossiitiivvee rreellaattiioonnsshhiipp bbeettwweeeenn tthhyyrrooiidd diisseeaassee aanndd ccaatteeggoorriieess ooff iinnccrreeaassiinngg PPFFOOAA eexxppoossuurree.. TThhiiss ssttuuddyy pprroovviiddeedd eevviiddeennccee ooff aann aassssoocciiaattiioonn ooff PPFFOOAA `exposure with hypothyroidism among fomalos in both the main and prospective (post 2005- exposure with hyperthyroidism among females in both the main and prospective (post 2005- 22336688..00001100 33MM_MMNNG022330055888844 n11 22000096)) aannaallyysseess,, aannddffoorr PPFFOOAA aanndd hhyyppootthhyyrrooiiddiissmm aammoonngg mmaalleess iinn pprroossppeeccttiivvee aannaallyysseess oonnllyy_ "The other Scienca Pane studies (tucies 2 and 3 above) had resultsthatware inconsistent wTihtehsottuhdeyr S1. ciIenntchae Pcaronsesl ssetucdtiieosna(lsatundalieyssi2s aonfdho3ramboonvees) thhaedrewreassultsa tmhoadtewsetreinicnrceoansseisitnent wTSithHs(taunddyoIn. eInwtohueldcreoxspsescetcotinonaavlearangaelyasisfaollfihnoTrmSHonweisththheyrpeerwthaysroaimdiosdm)esat ninctrheeaasnealinysis: TofSsHub(sainindicoanledwisoeualsdeefxopuencdt aonclaevaer riangveerasefarllelinatTioSnHshiwpitbhehtywpeeernthsyurbocildiinsimca)l ahnydpetrhtehyarnoaildyissism `oafnsduPbFclOinAicainl dwiosmeeans,e faonudndtoaaclleeassreirnveextrseentrienlamteionn.shTihpebcertwosese-nsecstuibocnlainlicaanlalhyyspiesrothfyroidism `asnudbciPinFiOcaAl hinypwootmhyerno,idainsdm tsohaowleesdsenroeaxstseonctiiantimonen. The cross-sectional analysis of subclinical hypothyroidism showed no association. In children (mainly gs) there was a positive association based on (non-valdated) reported In children (mainly girls) there was a thyroid disease and PFOA exposure positive association either measured at tbhaesteidmeonof (innotne-rvvaioliwda(tpeods)t reported tdhiyargoniodsidsis)eoarseestainmdatPeFdOinAuetxeproosure either measured at the time of interview (post diagnosis) or estimated in utero. WWee ccaarreeffuullly ccoonnssiiddeerreedd hhooww mmuucchh wweeiigghhtt oto ppuutt oonn tthhee ddiifffeerreenntt ssttuuddiieess aanndd aannaallyyttiicc `aapppprrooaacchheess,, ppaarrttiiccuullaarrllyy wwhheetthheerr iittiiss aapppprroopprriiaattee ttoo aadddd uupp tthhee ppiieecceess ooff ssuupppporotritivvee. veviigc~eennccee ddeessppiittee thhaeiirr ccoommiinngg ffrroomm ddiiffffeerreenntt ssuubbsseettssooff iinnddiivviidduuaallss oorr ddiifffeerreenntt iinnddiciactaotrsoorofsf tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee.. WWhhililee eeaacchh ffiinnddiinngg iinn iissoollaattiioonn wwaass nnoott ccoommpeplellilinngg,, ppllaauussiibbllyy aa eressuultlt ooff hchaannccee oor ootthheerr earrmroorrss,, tthhee pprreesseennccee ooff ssoommee iinnddeeppeennddeenntt ppiieecceessooffeevviiddeennccee iinnddiiccaattiivvee ooff `aannaasssoscoicaiattiioonnwwaass nnoott eeaassiillyy ddiissmmiisssseedd,, ddeessppiittee aa llaacckk ooff ccoohheerreennccee aammoonngg tthheemm.. AAmmoonngg the positve pieces, thestrongestwas the evidence of increased occurrence of medicaly tvhaelidpaotseidtivtehyprioeicdedsi, stehaessetr(ohnygpeerstthwyraosidthisemeivniwdeonmceen,ofhinycproetahsyerodiodicscmurirnenmceen)ofwimthediinccarlelyasing mvaelaidsautreeddthPyFroOidA deixspeoassuere(h(y2p0e0r5th-y2r0o0i8d)ismintinhewpormosepne,chtiyvpeotahnyarloyidseissm(2in00m5-e2n01)0w).ithAinecrreasing tmaekiansgurnetdo PacFcOoAunetxtphoesauvraeil(2ab0l0e5e-2vi0d0e6n)cien itnhetsptrootsaplietyc,tidveespaintaelyisnecson(s2i0s0t5e-n2c0i1es0)i_n theAfter teavkiidnegncien,totahcecPoaunnetlthceonacvlauidlaebdletheavtidtheenrceewainsitsevtoitdaelintyc,edoefsappitreoibnacbolnesIisntkenbceitewseiennthCe8 and evidence, the Panel concluded that there was evidence of a probable link between C8 and tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee.. RReefl~eerreenncceess BBExllopolooommr,,atMMo.r. ySS..a,,sKKsaeansnnsnamanen,n, tKK,.o,fSSpppellreietfhuthocforffif,n, aHHt..edMM.c.,oTTmaapooo,,uII.n.,dAAsllddaoonuudss,,hKKumMMa.n. &&thVVyerenoniaad,,uJJn..ciEE.i.o22n0.0110P0.h.ysiol Beha, 98,2405. Exploratory assessment Behav, 99, 240-5. of perrluorinated compounds and human thyroid function. Physiol GBB..uutteeJrnn.hhooLffe,f,deJJ.r.,,CCoP.os.sttaOa,l,sGGe.n.,,EEGll.ccoo&mmbTbehe,o,rCCf.,.o,rFFda,arrrPra.arr,,20DD0.2.,.HHaTanonxssieocnin,t,yoKK.f., awIwmaaimi,,onHH.i.,uJJmuunngpg,e,rfRR.l.,orKKoeeonncnnteeaddnycy,a, te in male G., Jr., in male cynomolgus morkeys Lieder, Po, Olsen, G. & cynomolgus monkeys ater oral dosing for6 months. Thomford, P. 2002. Toxicity of after oral dosing for 6 months. Toxicol Sci, ammonium Toxicol Sci, 69, 244-67. perfluorooctanoate 69, 244-57. hCCyhhpaaonnt,,hyEEr..,oxBBiuunrressmttyiynan, iIIn..,pCCrhehegernrrrayyn,,tNNw...o, mBBeaannm.ifooErrntthvh,irFF.o.n&&ReMMsaar,tRi1inn1,,1,JJ..5W W5.5..6224001.111.. PPeerrfflluuoorriinnaatteedd aacciiddss aanndd hypothyroxinemia in pregnant women. Environ Res, 111,559-64. CCooooppeerr,, DD..SS.. && BBiioonnddi,i, BB.. 22001122.. SSuubbclcilinniiccaall tthhyyrrooiidd ddiisseeaassee.. LLaanncceett,, 337799,, 11114422--5544.. MEE.mmm2me0t0et8t,t., EECA,.oAZm.m,uZhnhiatnayg,eHnxH.p,.o,SsgSnuhorfoe,efertro,, pFF.e.rSSf._,u,ForFreoreceecmmtaanann,a,aDtDe,_, rRReooladdtwwiaoanysy,hN,Ni.p.sVV.,b.,etDDewesesaeian,i, sCC.e.r&&uSmShhlaeawvwe,l,sI|. and certain health parameters. M 2006. Community exposure and certain health parameters. JOccup Emiron Ved to pedtuorooc~anoate: J Occup Environ Med, 48, 771.9. relationships 48, 771-9 between serum levels 22336688..00001111 33MM_MMNNG022330055888855 112 FFK.rrisiSbseohee,sSaS,.. nJJA.,,k.BBKrraonoooorkxks,,s,A,A.. PSP..S.., JjPrr.,, oMMaahlheerCl,r.,,AAa,H.a,lrFFvlleeedrnnssso,bbno,orrggJ,, APP,,.,,VAAimernoiotlaldd,,, VSS...,,MF.F.lelJitcn,aheCtr,,TLT.c.e,,SyhStdeteeeeennn`ralK,an.,ndd,, `MMKE..n.,d&&SrDhoDuanunHcckoaaaattrlm,mtaAahn.P,n,oAK,Ar.n.sopMMxe..,c22tS00,. 00S199.7., ,TTPhho1eel8la7CC3rd8.8,82hhC.ee.,aallHthtalppvrreoorjjseeoccntt:, design, methods, and participants. J. A., Vieira, V. M., Jin, C., Leyden, design, methods, and parlicipants. K. Environ Health Perspect, 117, 1873-82. fKKunnnoocxtx,i,oSSn..iS5nt,.,heJJaaCcckk8ssooHnen,a,lTTt.,.h, JPJraaovvjiienncsst,,. BBJ.. T&&o2x20i01c11o1.l.SPcPieerrf3fllu,uoo4rro0oc3ca-a1rrb0bo.onn eexxppoossuurree,, ggenedernaanndddtthehyyrroroiidd function in the C8 Health Project. J Toxicof Sci, 36, 403-10. LFLuoonppcestziz-o-ensepasinpndonsoPaes,rafMM,i.u.oJJr,.o,aMMlkooylnndAacdli,d,DDs,.,inAACmrhmnissltdtrrorenongnL,gi8Bv.i.,ngBBlNlooeooammr,,aMM.C.ShS.e.m&F&ilceFatllectPhclehanret,r., TTE..nv22i001r12o2.n. HTTehhayylrrtoohiidd Perspect 120(7) 1038-41. Function and Perfluoroalkyl Perspect 120(7): 1036-4i. Acids in Children Living Near a Chemical Plant_ Environ Heaffh JMMCa,ratinK,raMvMlTt.oT.c.k,i,BBRrJrene.nnnnaD,anin,x,,RR.D.JJJ,.., 2HH0uu,0, 7WW...,,TAAoyxyaiancnooggoelgun,ioEEmu..i,cLLsaauu.,tCCo..,,ufRRreedannz,,oyHHl..e,, WfWuonoogodidc,,idCCeR.sR.a.,nCCdoortttoonn,, Je`p.rmeCfer.fuc,luohKroacrnaoaivalslolkmkcysykoll,faaRcco.iJixd.ids,itDiinyni.xar,atTtDovl.xiJvei.ec,rro2ssl0pp0Srrc7eei..ddTiic9cot7ssx,ictt5ooo9xxgi5icce-iin6ttyy1o3maa.nnicdd scctaauttdeeyggooorrfiiztzreeiasszccohhleeemmfiuicncagalilcssidbbeaassseeaddndoonn mechanisms of toxicity. Toxicol. Sci. 97, 595-613. bMMeeetllzwzeeere,rnDD,.s.,,erRRiuiccmoe,,peNNr..,f,iDDuoeerpgclloecodtgdaegn,oeiMM,c..acHH.,i.d,HH(eePnnFllOeeAy),yWWa,.n. dEE.th&&yrGGoailadlllodowiwasayey,a,sett. SiSn..t22e00110U0,..S.AAsssNsoaotcciiioaanttaiiolonn Health and Nutrition Examination between serum perfluorooctanoic Health and Nutrition Examination Survey. Environ Health Perspect, acid (PFOA) and thyroid disease Survey. Environ Health Perspect, 118, 686-92. in the U.S. National 118, 686-92. OoOlfslsweeonnr.,keGGr.WWs.e.,rBBuumurrrpsies.r, fJJ.l.uMMo..r.,ooBBcuutrraleniewes,wtMMf..onMMa.t.e&&(MMPaFanOnSdd)ell,anJJ.d. HHp..er22f00l00u33o,.rEoEpoipcdtideaenmmciaoitoleloog(giPiccFaOasAss)seessssmmeenntt `occofonwnccoeernn~tterrraattsiioeonrnussmaannpddermmfleuedodiricocaaollctssauunrrevveesiuillllafaonnnccaeeteeexx(aPammFinOinaStai)tiooannnss.d. J Occup Emre Med. 45, 260-70. perfluorooctanoate (PFOA) J Occup Environ Med, 45, 260-70. OO19ll9ss8e.en,nAGG,n.. eWWp,i.,dGeGlmiialloilnlaodngd,i,cFFi..nvDDe..,s,BtBiugurartlleiowen,wMoM,f..rMeM.p.r,BouBdruutcrstrii,sv,eJJ..hoM M.r,,moMMnaaennsddeeinll,Jm,Je.. nSSw..i&&thMMaoancndcedulep,la,tJJi..oHnH.a.l `exposure 1998. An exposure to perfluorooctancic acd. J epidemiologic investigation to perfluorooctanoic acid. J Occup Environ of reproductive Occup Environ Med, 40, 614-22. hormones in men Med, 40, 614-22. with occupational OsOlelssreeunnm,, pGG.e.rWWu.o.r&&ooZZcootbbaeenll,o, a|I..tsRR..(22P00F00O77A..)AAscsossneecssessnmmtreeanntttiooonffsplipiinidd,f,uhhceerppoacathiticec,m, iaacnnaddl ttphhryyorrdoouiidcdtppiaoarnraawmmoeretkteeerrrsss.wwinitthth `Arch Occup Environ Healt, 81, 231-46. serum perfluorooctanoate (PFOA) concentrations Arch Occup Environ Health, 81,231-46. in fluorochemical production workers, lnt `SESnhhviininrHHoMnM,m,eVnVitieeaiilrraaFaV\tMMe,,aRRnyydaaTnnraPPnBB,s,poDDreetttwwMiolildeeerrlRRi,,ngSSaafnnrddePeresrr8sBf,,iSSutoteereeonnollacanntddanAKK_o,ciBBacdartrEleenlllil tSSeMM.d. f22o00m1111taahe `Washington Works Facility in West Environmental Fate and Transport Washington Works Facility in West Virgin. Modeling Virginia. Environ Sci Technol, 45.1435-42. for Perfluorooctanoic Acid Emitted Environ Sci Technol, 45:1435-42. from the ``SShheiinnsHHMtM,,iVaVimineeidiarrpaartVVedMMii,,cotRReynyadannvPePBrBs,u, sSSottebeesenenlralvnaedndKdKs,,eBBrauartrmteelpllel rSSfMlM.uo22r00o-1o1c1ltbba,.nRoeRitcertaorocsispdpeeccctotinivvceeeeenxxtpprooasstuurireoef.nosr estimation and predicted versus observed serum perfluorooctanoic acid concentrations for [parOticnip3alnAtsuigin2nt0h1ee1C]8 Health Project. Environ Health Perspect; doi 10.1209/ehp. 1103729 participants in the C8 Health Project. Environ Health Perspect; doi:10.1289/ehp. 1103729 [Online 3 Aug 2011]. SSHueurrrkksssh,,maWMLn.,1I,.,J.OOrMrtt,izz,,Bee,u.,rDDmaananineielK,sl_s,D, .GG,..DHeH,n.,SkSaeaw,wiMnin.,, ACC.,. TGT,., oCCoolrl,, NN.mC. .FF.,a.C, oCCnooobpbie,nirn,,, RRR..HHS.., &FFrWraaennikksilyysnnm,,aJJn..,AA,.N, JJmH..ae22nr00sa0h0g4m4.e.amSSneu,unbbcJtl.cilMiJnnia.i,ccmaaBsll,uttrhh2myy9rra1oon,ii,dd2K2dd.i8iss.Des3.aa,8sseDe:e: nsskccieiee,nntMitif.fiicAc .rr,eGvieeerwmaaavnnndd, giCgu.iu,diedCeeloilionnwpeeessr,ffooRrr_ddiSiaa.gg&nnooWssieissisaasnnmddan, N. management. Jam& 291,228-38 aWWcoiosdskk(iiPeeFSSO,,AGG)oosrreeerRRu,,mSScttoeeneecnnellnaatnnrddatKKi,o, nRRseetatrtrooassppfelecuctotiirvvoeegoeelxxypmpoeosrusmreaenakafsascsetsussrmineegntpooasffrppte,sefrlfiulnmuoporroreoeocostscnat2an0cnti1oc2ic: acid (PFOA) serum concentrations at a fluoropolymer manufacturing plant, in press 2012 22336688..00001122 33MM_MMNNG022330055888856