Document vxxG2Q4ed882mZ864kxMxqe9

PPaatthhoollooggyy RReevviieeww ooff RReeppoorrtteedd TTuummoroiriggeenneessiiss iinn aa TTwwoo YYeeaarr SSttuuddyy ooff FFMM--33992244 iinn RRaattss NNoovveemmbbeerr 2255,, 11999988 BBYY PPaatthhoollooggyy AAssssoocciiaatteess IInntteerrnnaattiioonnaall 66221177 CCeennttrree PPaarrkk DDrriivvee `WWeesstt CChheesstteerr,, OOhhiioo 4455006699 TTeelleepphhoonnee ((551133)) 777799--99660000 FFaaxx ((551133)) 777799--99660033 11553311..00000011 Exhibit 1531 aMAT0028147 3MA10025147 PPaatthhoollooggyy RReevviieeww ooff TTuummoorrss RReeppoorrtteedd iinn RRaattss GGiivveenn FFMM--33992244 oIIbnntttarriooneddduucfctrtioioomnna::s tuTTdhhyiisst rreeppoorrtt o deter pprreesseennttss mine the caahnnroiinnndidceeppteeonnxdidceeinntttyaaanssssdeecssassrmmceeinnnttogooeffnttiuucmmopororitieggneetnnieeaslsiissofddatathtaae Cfoflablurotocarriioonncceohhdgeeemfmnriioicccmiaatllya FFsStM Mtuu-d-d3y3y99t22oo44fdFeiiltnneuromrrraaoittncss..heetmTThihheceeaclhssrttFouuMnddi-yyc,3, t9oee2xnn4ittciitiilltneyeddRaan""tdTsTw"cwaoowrcaiYYsneoeasgarpreonn((iscDDoiipreeoteO)tdenbTTtyoioaxxtliihccoeiiftty3ythMe// LCCCaooabmrmocpripaantanoonygry,ie,ensi,cSSittt.IyncPPS,aatuuulbdl,e,ytwoMMeifeinnFnnnleuesAosoportoetaac.l.he1m9BB8ici1iaoolppahFhnaaM dssee-M3a9ypp2r,r4oocc1ieen9dd8uuR3rraeetsassn,"dwwewewrraeeesresccpooionnnnddscuuooccrmtetpeedlddibayaanttcteheRRvii3ikkM teehrr LFSFiDaDbbiAAonsrkaGGitoo,ooroiBddeAs,,LLaaIbnbsoceor.rr,avatetbooderrtyywasePPerrtnaahccetAtiiSccpteeruild((,GyG1LL9DPPi8))r1ecggatuuoinirddd.eelliMinneFaesyos.l,. l1oAA9wt8it3ngRRiaiknkinede-rrliwLLfeaeabrbeoporraroinatcoteordcriuoieremses,s,p,lLLiaeeanloolcnneaamrrawddjiotJJh.r. oSDorriVgbgMaiannn,ssskDiaa,nnAdBdCAVttuP,umm.sooerrrDsvsre.wwdeGerareeesilpptshrreoofccieeSnsstdssuieednddygsiiDnanttnioordecmmitinoictcrre.roropssrllFeiitdodaeeltlssoiowaannnsinddwgeeerxmxeaa-mmliiinfienncoeerpddproobbrcyyaetdRReuodorbebiesner,trtotalGtGl.h. mGGfeaieijnolial,lr, DrreeVppooMrrtt,ffDoorrAtthCheeVssPttu.uddyyD..r. Geil's findings and interpretations were incorporated into the final dFFaootrra ttwhheae sttuufmmooorrrwiiaggreednneeedssiitsso rrPeeavvtiiehewwo,l, othgheye AccsoosmmopcplileaettteeesssttIuunddtyyemrraeetppiooorrtnt,a, liinn(ccPllAuuIdd)ii,nnggWaealslltrreeCllheeevvsaatnnetrt ppaatthhoollooggyy , Ohio for epdeaxxatataahmmoiwilnnoaaagtstyiifoooinnrnwtbbeyyarrpdRRrieeitcdcahhttaaiorroddnPsaHHtb..hyoBBlrDrourugn.nyeeGrteA,,isDlDsaVoVcMMiaa,d,teeDDsqAuAIaCnCtVteeVP,rPn.aa.ntdiTTohehnexeaaslsmp(pioPonnAnasstlo)oir,roWn((33oeMMfs)t)mCirrecehgrgeoaassrrtdecdreoe,dpdOioochrriiitoggiisisnnfuoaaelr:l sepseevacactthltiiuoooalnntossegywwtaauisnsmtonneroortptdriiaennttcacalltuiuaoddnneedsdd btiinoyn ttDphhreero.vrrGeievdveeiiielewawansppraoroodpccieeeqnssiussoa..nteSS,rppeaelencacidtififvieicecxaootmbbojjieetncchatettiiivvopeeonssteooonfftftimthaheliecrrrroeeelvsvaciiteoeiwpwoincwwsehteiirrspeesuotoef roereevfppaooolrubrttaseetededrvnntueeedmooppotllrauasmsdmomarsstsawwiaaitnnthhddtththaosespttoeercssoittvatmmideaadteeterparirniaoallloibbpfaeainrssaieetoddinvuueprpeooalnann:t:divne11.o. ntTT-ohphreteholiieninfccpeiiodrdtaeeetnnnicctveieealaalnnersddeiloammntosio.orrnppshhh2oo.illpooggoAyyf loliiftteerorabattsuuerrreevrreeedvviiteuewwmttooorseexxaaanmmdiinnaeessttohhceiabbtiieoodlloopggiriocclibbfeeehhraaavtviiviooerraaannndddccanarorcncii-nnpoorgogeleninfeeetrtiaicctivppeootteelnentstiiiaoalnl soo.ff ss2iimm. iillaaArr frflelusuopoerrocotechheetmmoicicapalolsss,s,ib33.l.e CCoeopnnittgeeemmnpepotoirrcaarrpyyakktnnhoowwawyllsee,ddggeeo4of.fttuummCooornrsmmiedecechrhaaantniisiostntiiccoddfaataca,h,reeossnpipcee.cciiaatllolxyyicwwiititythh, mirimemasmmypueuncsontesorusvtpuoepprpapersosesssmssioiiobodnlune,l, ahhteooiprrnimgmgeofonnaneacatltlicommrospodiadutnulhlawattthaiieoyonsnd, eoovrre4laa.nnocpciimllellCaanorrtyynosbbifdiioeotcrcuahhmteeioommrinisccaaolilnfiinntctthheeirrsroaacncsttiticiuoodnnytss,oxwwaihcnhiiditccyhh, m55..aPPyeerrssseoornnvaaell eeaxxsppeemrriioeednnuccleeatiiinnngeevafvlaucattaoinrsglrirnoodudtehenentatcdcaeartvrccieilninooopggmenenenenesgtsiissobfbiiootuaasmsssaoayrysss..in this study, and RReevviieewwlP~rroocceedduurreess aanndd FFiinnddiinnggss B11..aseRRdeeppouorprtoteendd rettupuommrotoreridiggepenaneteshsioisslogaaynnddfiaandnniccniigllsll,aarryytheppaarttehhvooilleo0wg~icpatcchhhoaalonngggieessst ffoorr FFMM.-33992244:: concurred that wteB(rtaeaeatsretmmmdienenanulttp)-roresenlalacarttreieefdpdioccerctshheaadannsggpeweasestlhlwwoeleaorrgeeyinpprrfseeionssmdeenneinttgusaant,tsctbbhhooeetdnhurlettevhhdieeedwe11a--tYYphesae.atahrroAl((otiingnttitesehrtreiimmc1))o-nYaacennuaddrrrei22dn--tYYeterheaiaarmrt c(ssthaaecacrrrrmiaiffciiitncceeea,r,l)ittzrsreeaedacatrtbmimyfeiencantet-ds-roreesallseaa-ttwdeeededplleccnhhadsaaennniggnteesssionwcwmreeeerraeesuenggsieecnnnheehereradaplulalltlyyeodcrreeedlssletturarilitchactrtsee.dcdyAtttoootmtttehhhgeeealll1yiiv,-vYeevrreaacaarunnoddinlatwweterieirormeen caanhndadrannceetccerrrooiszsieissd aabllyoonnaggdwwoisitethh-dssellpiigeghnhttdllyeyniitnniccnrrceeraaessaeesdde iiinnnfflhlaeampmammtaoatteooerrlyylulccaeerllleyiinntoffimlltaretagetaesls.y., CCvyyatetooummoeleaggtaialolyyn 1 11553311..00000022 3aMMAAT100002255114488 aalinnvdder vvcaaeccluuoomlelaatttaiiobononliwwseemrreeresggueelnnteeirrnaaglllliyyn hccyoopnnessiriststrteeonnptthywwivitithah pttrrroeleaiatftmemreeannttti-.oiinnndodufuccpeeeddroppxeeirrsttoubmrbeaasttiiaoonnnd/ooorff swslimmavoseooroltctahherlgleeennlmyddeooatppatliblaarosislmbmiusiiimccedrrreeetstotiuicclcuthuilrnluogumnmiinc((PPhl--yi44vp5e5er00rtcreelonnlpzzhysyymwmeevelilaiiinnpnddgruuocwcltitiifioteonhrn)a).t.icoonHmHepoeprfpaoaptmtoeoicrcoeselxellidlsuuollmaamerrtennasebeacocnrrlodois/ssioimssr waannad~soolrrarrrgeeeddluyucceaedtdtrbbibllouoootedddppeetorrffucushsiirooonnni((chhyylpipvooexxiriaac))e..ll swelling with compromised metabolism TTunrrieelaatttmhmeennttte--rreemillanataeeldd(mm2i-icYcrerooasrscc)oosppaiciccrifffiiincndediiinnnggcssluiindneuudnnpsseccrhhseeidsdtuuellneetddhddeepeaaattthhoscseaalnnluddlaaarnniicmmyatalolssmeccgooannlttyiinnauuneeddd ovuvafancctiuultoohtlehlaaettiiltooienvnremriininnwbbaaolostt(hh2-sssYieegxexneaeisrs.f).icsaaAAncdtdrdlidiyftiictiieoionnniacnalrcllellyyau,s,deeccdydysspiitonoeiirddshiisddtgeeehggneetnndheeorersapaetatiitooomnncael((le"l'suss.plpaoornngegMiyioootsossimitssehhgneeaoppltayaattbiailssny"d,)) ahohyyfppedetrhrpeplelaaslstitanviiccenrdonncoowaddrmauucsllieeasnssoigwwmsneaerisrfeeicwaeiinnnrctcelrryeeiaansscienerddcearesiinaensdteitdhhneefienllmiivavhleeerrigsohoff dbboootstheh ssmeexxaeelesss.aanndd Mhheeoppsatattooncceoeltllaluublllyaarr, adenomas and carcinomas were increased in females. yBBeaaassreesddruuesppuoolnntedrreepipnoorrtuteenddeqppuaaitvthhooosllaoolggyyheddpaaatttaao,,ceddliileeuttlaaarrryy cllyeetvvoeemllssegooaflfy1,11030v0appcuppommlatFFiMMo-n-3399a22n44d ffcooyrrstttowwiood daydeedegageerensnnoeemrrreaaaststuiioloatnnenddaasscinawwreuecnllilenqosaussmiaviisnnocccirraneelaahssiheegeddhpahhdtyyooppsceeeerrlpplfluelaalmsasatrtliiecccs.ynntoooddmAuulelltgeehsasoluyiing,nhvbboaoitctnhhucrosseleeaaxxtsieeeosdsn ahaennpaddantdiionnccccerryleelsaautsosleeaidddr nnnaodeedooeunpplloleaamsssm"amsss(awiwnnederreebcoatnrnchooittnosrrmeeexppaeoossrr)ttieenddwhoiiinunglhmmdadalolbessees.,, fiierttmegiiassalrelldsiie.kkdeellAyyalsttthhhoaahtutegpsshaootmmionceeceorloelfafutslteahhdreeha""edhhpyeyapnpteooercrmppealllasalsustltiaiiecrf cnccyoootnndottuemelmeemsgpp"aoolrraya(rirnyywaddbsiiaaoggtohnnboosssetstrieiccvxceercdsir)titeienrwriiaaomwauwelldeerrseebaageppippvlreliieneegdda1r((0d11)e)..danIIdttaisis30nnhooetptpeepawwmtooorcrtotehhflylyu,,tlhaaaelrlssoot,ae,sdtttehhnaamtotamthheeearppseaaittaiiiclcf cssthuyuiggtsoggimeenssevttegiinsnatggtiygtthahwtaaittaoaasnNNoOObsEEeLLrvffeoodrr ihhneeppamattoaoleceyysttoogmmievegeganallyy1ww0aasasnnndoott3aa0cchhpiiepevmveeddofffoorrthmmeaalleteessstaassmssiigagtnneeerddeittaool this investigation 22.. LLfilituteeorrraaottcuuhrreeemirrceeavvliiseeww ooff tthhee bbiioollooggiicc bbeehhaavviioorr aanndd ccaarrcciinnooggeenniicc ppootteenntitailoaoflf fluoroehemicais "aTT5hheearreuevvniiieeqwwueeerrxrreeenggoaabrriddoeetddictthhewittteehsstt ummnaatktenerroiiawalln((NNs-r-eeuttchhuyyrllpepe-erraffclluiuovortroyooocrctetalananeteissouunllsfohfionpnasam.miiddoAo eettlhhiaamnniotolel)d) mallisiottererariaatgtuuuenrreneiqerruseeeivv,iixeoeewwfnoswwbiaaimossitlicccaoornnwddliuuutchoctrteeouddcnhktteonomoiddwceeanttleersrsmmtrhiiuanncdeetubiirfefee-ttanhhceetrievbbpiiiotoorylltooerdgge.iilccaaatlliTohbbneeeshhhalaivipvtisieo.orrar,,tuAriinencclrlilumeuvddiiiitneengdwg iTtiunnomccxlliuoucdrdoieeglddeoangaeysissPsuu,rrrvovogeefyrysaiomomffi(lrraNoorTddPfeeln)nuttoarcconaaedrrhccesiienmnlooeiggcceeatnnlessescshiiisesandtbbiibifooiecaaessnjssaoaruyyersspnoaccrltoosemmdpa.plnledeTtteehbddeiollbbioyytgeirttcahhateeulreNNexaarttertiiavoocintnesaaw.ll AdTAilolsttxchhiooocvuoueglgrohehgdy,nnooPs.re_ovccegaarrraracclmiinnroo(eggNleeenTnvePeassn)iitssarnedbbpiiooosraaetsslsessacaytycssosncciwweeirninttthihinfigc.""ccjooosmmuupbrpnlclaheerlxxso""naincfudlouriobnorivocoechlsohetgeimgmiicacaticailaollnesssxtrwwwaeecerrtrseee. dllfoolisccucaoatroteeivddde.e.rewAAded,rddedistieatiivvooaenniralaalallllbyyl,r,eesslteeeovvvepearrrnaaoltlv,''rrir~edppepaoorprtretstsrs,,spiicnneocccnlliucuvddeeiirsnnnggionnttghhheegsNNubTbTicPPohlro22og--niyyiceecaaalrrienbbfivifooeeaacsssttisssgoaaayyftliooooffnnsssgoo-ddtwiieueurrmmme fuori fluoride fluoride exposure. Resultsofthesestuadreibrieefsly ubnmarized as follows: were available to provide perspectives on th~ biological effects of long-term exposure. Results of these studies are briefly sufiamarized as follows: i11. d. entSSiufuibbeecdhhwrreoonaniimecenttootxxiieccilittayytessdttuudhdieieepssatiionnserrlaauitlssarwwihittyhhpe""rctcoromomppphllyeexx""(cyffltluouomorerogoeachlheyem)miicseaialmlsislahhraavvteeo iffidininetndrdnaiitnpinfeggirsseidtwwointiterthehalaFtFmMMin-ej-3ne39tc9-2tr24ieo4.lna. toeIIdfnn phssetteruuplddauiiteeoossrcoecc-lonloun-nlddaeudrccuathencydopiebbcryytaroVVcipaadhnny(RRP(aaFcffyDeetAllog)gmhheeiemgnmasleeeyttv)eaarl,sa,ilmaa irssloaiindnreggaltloete intraperitoneal injection of perfluoro-n-decanoic acid (PFDA) in several rodent 2 11553311..00000033 3aMMAAT100002255114499 csshppaeerccaiiecestserrreeisszuuelldtieebddy iipnnerppoeerxrsisiisssottemennatlt phhreeopplaiatftooeerceaetllliluoulnlaar(1ss2ww)e.elllliinngg wwhhiicchh,, uullttrraassttrruuccttuzraallllyy,, wwaass characterized by peroxisomal proliferation (12). IaInndmissnuuibbsccthherrrooenndiiccamssmttuouddniiieessumsspppooenrnsfsolourroeerddoobcbtyyantothhaeete 33tMoMraCCtsoo,mmmpipacanenyy,a,ndGGrmfiiofffinittkhheyaasnnddviaLLooornnaggl rhraoyodpuumettereintssriso(t(p3e3h)r).ye..dAAatTtmhimddsoooscsneehissaunmgooeffpew33raf00slumopproppormomectpaoornrreovaaggtlrreeeenaatttoteearr,r,nadtsra,asitesmsveicrddeeiissipapnnlladamyayelemdedso.nhhkeeepNpyaoatsttooecvcweieloallrluuotllrhaaayrrl hwmwyaoapsnsekrttehthryeeospoohbbgyssie.evrrevvTnaahttiii1soo0nnc0httahmhnaaggtt/ekaalglwll/admmsaiiycmceeo(rgggeaiivvvpaeergnneev)ddaoolsedsieneesstdaoonfpfdre11st00ee00rv00meirnppeapplimnlmy.maaaddAledllsdii.bibitidiNduouonmmatelawalynno,ddrthaaalllylll mmpmaoloonlnnokkkre,eeyyyasssndgggiipivvvreeeonnnsta331t000i0ommn;ymgka/gkgn/g/kd/gddo/aadnyyaeymddiio(ssgnppakllaraeayyygeeeddg)iaavdnneoionerrdee1xx0ipiaarm,,egt/eeerkmmmeges/isindisaas,l,ylybbd.lliaasAccpkkldadyssitettoiodooolnalssan,,lolryffeaa,xcciiiaaaal,lll pbmblaloaalnlccokkkre,sysattsonooodallssspsraaiognnsnddteradfftaaiocctioinaa;lltahppneaasdllellooorrsn..teudmieLLosii.nvvkeererFyuecrfgfftfievhecceetsrns,m, o1hhr0ooew,wmeegvmve/ikecrgrr,,/odbaiwwyaelerdreeiasspnnslooaatytyseoodbbusssaeeinrrnovvgreeeddfxiiviianen, SSamcaatollimnmvkoaotnenieyoelsnlll,aaadsisssdittgaanniinonetssdraaetnnoveddatlhooenmnseueetaSSsgaatueccdncciihhecaasrr.aooctmmiFyvyucicrteetyshsfeorssrmttrataoihirnnee,,,tewwsmitititmchhartoaeabrnniiddaallwwaisittshhaooyuustt ummseienttagabbofolilviicec activation, did not reveal mutagenie activity for the test material. c22.o. ntaRRieneivvniigeewwcooomffpsosttuuundddiieesss wrraeesllaattliiinnmggittteood ttthhoeethccehhrrNoonTniiPcc 2tto-oxxyieiccaiirttyycaoorffciffnlluougooerrniidedeseisaannbddioffallsuusooarryiiddoee-fsscstooouddndiityuau,mitmnrienffllaguutoocmrroeiidmndeetpaaeonnluddantdsseesedllewecpcatatsteehlnnoivvmliiorirgtooeinndcmmceteohnnatttnahalgleesssNttuuTwddePiireeess2-oonyffoekfafllruoubocosarriierdcdreeivneiiondngccieanantttettllsehei.e.s lbITininvoettarhhoseesfaNNyrTTaoPPsf `gsgwtiaiuvtvdeeeyrnnf, oddtririeeetattwaatmrroyyeynecctoao-nrnrcescelean(ntt1etr1rd)aa.ttpiioaoFnntuhssrotoolohffeguuricppmocttrhooean1i1g77e55asnppewpxpetmmreensssniooovddetiiuosumbumsreffvrlleuvuyoeoordriifddinece atiihntneetthlehieevxepddrorrsoiinenfkkdriitanntoggs dhwhiiiagsgtchhearseeefnnovovrriitrrwononnoemmyeoeennapttraaslll w(aIffall1susu)oo.nirroiiFaddtueerrtccehoopenonrcrmceteneontdrtreraa,alttitiinohonnoassungefhfoxormrteanllniisffyieevttiaeminmsieeumrappvleeesrryiioeooxddfhssi,c,baiiitnttnleccedrreeedaaxesspneetoddaslelldiaivvneteodrr sdskkieseleleaetstaaell occrhhaannneggoeepsslattsyyippaiiwccaaallsoonffaoadtdvrveaapnnoccreetedddfllauuloothrroooussigssh((99m))..any animals exhibited dental and 33n..eopMMleaecscihhaaaninniissrmmatsss rrgeeissvuuellnttiiFnnMggi-i3n9ii2nn4cc;rreeaasseedd hheeppaattooseeelllluullaarrnnooddulualarr hbyyppeerrppllaassiiaa aanndd neoplasia in rats given FM-3924: pRRaeetshsuoullltotssgioostff.ppoosIstssiiwbballsee rggeeenanosototonoxexidiccitihttyayttssttiuusddciieeossmpwwliietthhx.EFfMMl-u-3o39r9o22c44hewwmeiercreealnnpootrtoppbrraoobvvliiyddweedadsttnooottthhseetrrreoevnvigielewyw pmmmaeuuttthtaaaobggloeoelnngiiiisccsmt.,aanwnItiddtwhatthhspaaerttreoammxsiooossnsotetmdabbltihioopallrtoootgglhiiiicfcserceeaofftmffieeopccnttlsseaxndwwfelegureroeenreorddcahuuleeedmitstiocoraulppptpeeirrroottnubwroabbfbaatltmyiiuoolwnntaispoolfnfeomlltiievsvtteearrrobnocclgeeilllycll mppaeattthahwbwaoayylssi..sm,AAccwcciootrrhddiipnneggrlloyyx,.isiittomiisallliipkkeerlloyylittfhheaarttatttihhoeenddaeenvvdeellgooeppnmmereeannlttodofiflsirliuvvpeetrrioccneelllofttuummmulootrrissp((leaannmddetnnaoobddouullliaacrr hphyryoeelrrippflleaarssaiitaai))onwwaaanssdaasgssesonocecitiaiatcteedddawwmiiattghheeepp(,ipiglgeoeninedetyti)iccasmmseeoccchhiaaanntiiedssmmwssi,,lhppooossxssiiidbballtyyiviiennccslltruueddsiisnngganppdeerrooorxxiialsstooemmraaelld p(rrree1ogg9luu8ill8faa)ett,riiaootnnniouofmonfetarhntohdeuesgcecjeenollelultrincccyayccldllaeea..rmtaigcFFleoeosll~llphoolaowwviiiednnyggb) eppauunsbbsllopiicuccibaaaltttiiiesoodhnneowdioftfWhtathiohexecihdffaiiitnndaaiellvnetrrieesfptpyrooecrrstatsrcffaooinrrndo~ttgohheriinsseaslsstittesuurddeiyydn rr(oo1d9d8ee8nn)tt,ss ffnooullmlloeowwriionnuggseejxxoppuoorssnuaulrreeartttooicnnlooesnn--hggaeevnneoottbooexxeiincc pttueessbttlimmsaathteeerrdiiaa~lllssa..ichSSuuibbdsseneetttissfyooffcattrhhceeissneeogccehhneeemmsiiiccsaallissn ``wwmhheiigccahhlyiinnaddnuudccepeellirivovexericsceoellmlalttupmruoorlismfieinrnoarrtooirddoenennst(t2ss.5.aa6rr.ee8).cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy aanntteecceenddeenntt hheeppaattooceyyttoo-- megaly and peroxisomal proliferation (2,5,6,8). 3 11553311..00000044 3aMMAAT100002285115500 44p..romEEoffftfeeeccrttsss ooffaanncciillllaarryy bbiioocchheemmiiccaall iinntteerraaccttiioonnss wwhhiicchh mmaayy hhaavvee sseerrvveedd aass ttuummoorr promoters: CtCuoommmomrmiegneentntsessirrseellaaittniivvteehisttoostaalullldymmewetotaaubbloodlliibcceaalbbaeerrrgrreaalttyiioosnnpssecwwulhhaiticcihvhe.mmaaIyyt shhhaaovvueeldiinnbffelluuneeonntcceeeddd, llhiiovvweeerrvcceeerll,ll ttdthuhoaamssteohhrleeiegppveaaenltiiesccslittsioovxexirniicccitihtteyyils wwasahatusesrdauuyrnnieweoqqnouusiuivlvhdooaccdbaaelrlllelyysaurlilgitnneelkkdyeeddisnpwientecitcuhhrloasiitininsvgg.eee.ssttCiiIoootnmnsehoosofpfuoFFlndMMd-ib-3n3e9g92ln2y4o4,,t,edaaa,nncddcheoalawtet rehhavitieggerhhd, dppsreoroorslvleiieffdleeerr2vaa5ettiliosaonnalioovmffeorhhreecppepalarlttoooamccloytyetttreeearssti(oww1no0osu)u.lhlddaAdlbbeetreheesoxxuupplgteeehccdttieetiddnsht1noo0eucrlrreedoppsaabiiiesrr. eddmaaCpmmoharaarggseeeisddzpeottdniisdstssiuhuneetg,,liyaan,nncddraecmmacsaaeeyylderhhlaiaatvvevedeer sceoeelerlllvseppdrnrooolaliisffeieanrravatuttaiirmooinnaobrwwlhpyhiriroccemhhsuommlttaeaiyryn(oo1iccn0cc)c.urueraAiisnnletdrrhoootdduueegmnnhottssritfffoooslrlhlmlooaowutwliiidnongngb,eeemxxeppomoosspsuuhpraraeetshittzoooeldommgataihnnsaytytsattionogxxciirceceammsateathdeatetrlriiciavaelellsslr arags does not damage which promoles in increased mitotic invariably result in increased tumor which promotes in increased mitotic activity may contebut to tumor formation formation, most pathologists agree that cell activity may contribute to tumor formation ((44,,1100,,1133)).. 55F..M.3PP9ee2rr4ssooonnbaaslleoorppvieinndiioionnn trrheeillsaastiitvvueedytto:oaa relationship relationship bbeettwweeeenn pprroolliiffeerraattiivvee lleessiioonnss aanndd FM-3924 observed in this study: cItoiimssbmminyyeodoppwiiinntiiohonnintthchaartteaddsiiessdtiinhncytpteiirnnpcclrraeesaatssieecss niinondhhueelpepstatooicnceeblloulutllhaarrsennxeeeoosppllaaaessmmcsslieinnahhiiinggdhhicddaootssoeerffteehmmaatallteehsse,, tpcteerossomttlibmmfaienatreteaertdriiivawaellitlsshehhsooiinuuocllnrddseabbaseeneddrreehnggyeaaporrdepdrelepddalsaaamssssticawnelliorivvdeeeurrlceccosaansrricicnidinbenoroogegtehdenns1e0iinxnebSSsepparrsraapeggouucneleteaaDDnraeaoiwwnuldsleeicyyaaltartoarerstrss.a.ttihoaOOnttsthhtheoeerr psiseesrocctolooinnfmeddoraararrptyyihvotteoloolttgehhiseeicossncyyshssatteanemngmdeiicscneoeefbfoffspeeecclrtatsvssmeoodsffiaanwllttheeeirrreseeddcsthohuenedppsyaia,tdtoeoicrceeeildlllulutliolakaerrblmmyeetetsthapaabobonoeltlpaiiisnsgmeemnoe((u77ts)i)..calmBBteeaarcsasheetaiddonniuussppmooosnnr h(h(eeiessstppoceeemcclilioaalrclllpyyychloppelee)orrgowoiexxcirissecoohmkmaeanaylgl efppsarrcoootllobiifrfseserrsriavtntiieotodhnne,,indooxtxhiiedidsaatvtsiitvvueeedyssl,ttrroieetossfisshsepaalpninakdmteolooycettehhtleehnlrrautffltacaecrrptooipgrrrsesonlwwiehfthieicirccahhmtieddveceerhrseeaiggnouuilnslamsatt.ees tAAwhnonecuciclileldlllaalprrcyryyodvdcilaaedta)aewwwhehrriiaeccthhkioewwnyaoolufueallcfddtoorssrususppeippnloeortcrhttteipeodnpieigogvefeennleoeexpttpimccoseppunaartttehohwtfwhhaareyyepsssahfftoooolrrcdesttululimmunoloarhrriuiggmpeaernonneslesi.sfiiessraiitnBniavttsehheiilssdesssuittoupundodsyny. would provide a rationale for selection of exposure thresholds in humans. Based upon rcrcheaeaefrfrpecceariirtennenooonecgcgyeeeentnelloeisimtstieeiesrsgra,,aattulhhuryaraeessaaannnvvodoaattiinllbbcaaeeobbeelplennelafrfrsoeoeirprpoottirhrhntteeeerddpporridieenneppnahhartruuaammtvtiiiaaooannnnsspooefeertfxxohtppxhiooiissssseeorrddmeeavvttloiioeepwtwtree,o,sslttilliifmmvveaeeratrrateterddiriaaoiaanmmllassaagngttedheh,a,aattiisnppnsccorrlolcouuimmddaoiitontnetgeegd metabolic perturbations hepatocytomegaly and neoplasia metabolic perturbations in rodents via peroxisomal proliferation and associated AAddddiittiioonnaall Assessment IInnffoorrmmaattiioonn wwhhiicchh of FM-3924 mmiigghhtt CCoonnttrriibbuuttee ftoo tthhee SSaaffeettyy 1. Mutag enesis assays or a nc iAllsasreyvspsrmoceendutreosf FM-3924 to establish th genotoxic potential ofthe 1. 2. tetCMesestlutltmmaapgatreeotnerlreiiifasaelilsr.aatsisoanysstuodriaensc(il0laprryovpirdoeceadnuriensdteox etsrteabalti.se~.hd the genotoxie potential of related increases in the the cell 2. 3. eUCcylxerccllalles.p.irroslcifreuraaltioannasltuydseiess to or provide an index treatmeh~-related increases in the somemporary analytical procedures to confirm cell the 3. 4. pUpRooelsstcsrsoaiivbbsetllreeruyeppteesurtrrouoadxxliiiessosaomnmlaaoallleyssppterrasoobllliiioffseerhrraatctthiioeoonnnptaeearnmnsddipsaoatnrnecanicrlciylleloaarrfayynlammvleeyetettaiacbcbaololllliiccpefrppfoeeecrcretttdusuurrfbbroaealtstliiooontwnoiss.ngcosnubftcrhmrontihce 4. exposures Eeeovery exposures to PMI924. studies to establish to FM-3924. the persistence of liver cell effects following subehronie 4 11553311..00000055 swat00zs151 3MA10025151 Conclusions: Base pon review ofthe formation vb te sy por, 5 Conclusions: Based upon review of the information available in the study report, it is my oon ht dis PVLS534 for 2 ses ented i hr Incr chines my opinion that dietary FM-3924 for 2 years resulted in chronic liver changes rosy in males a al doe ets (10,30 sn 100 om) odFo fore (megalocytosis) in males at all dose levels (10, 30 and 100 ppm) and for females at the Kido concenenion (100 om Bh do lv ppt andes wee high dose concentration (100 ppm). At the high dose level, hyperplastic nodules were ints vo sve 2nd poole rans, denne and caer) wre increased in both sexes and hepatocellular tumors (adenomas and carcinomas) were rtd in emis. cere eos for oe proline eon inde ot FH increased in females. Incidence values for liver proliferative lesions indicated that FM$53 shold be reared + vr carinege 1 Sprgis oe ae sr he 3924 should be regarded as a liver carcinogen for Sprague Dawley rats under the Conditions ofhs dy. The presence ofesnet doescp Tos cl yrmesly conditions ofthis study. The presence of persistent, dose-dependent liver cell cytomegaly Cae om cpm cots wee costo orme ents 1 is ty anh suggested that epigenetic mechanisms were causative for tumorigenesis in this study, and ase pana reds may be cabled pring ft toxins and that safe exposure thresholds may be established providing that toxicokinetic aad Soil da do nt ite shot ser <u sre cireson snd ancillary data do not indicate additional adverse effects such as reduced excretion and Hosoumaision bioaccumulation. D Rid BraeS, DUVNA ,TDArCPss Be_1[25 [25 Richard H. Bruner, DVM, DACYP Date r ! RReeffeerreenncceess 1. GooDdGm.Vainon,, RR. Newbee... Pop, 1. ad SquirAe 1. Goodman, D.G., Maronpot, R.R., Newberne, P. M., Popp, J.A. and Squire,R.A. Bl andSlao te Obet rLions of be Liver Rats(ratroel Proliferative and Selected Other Lesions of the Liver in Rats (Dratt Proposal). SSNDC Gusfo Toile Pht STPIARBIAFTE, Wah DC. 1993 SSNDC Guidesfor Toxicologic Pathology. STP/ARPIAFIP, Wash., D.C. (1993), 22.. GGrreeeenn,, SS.. RReceeceppttoorr--MMeeddiiaatteedd NNoonn--GGeennoototoxxiice CCaarxcciinnooggeneenseissis:: NNeeww MMooddeellss ffoorr RRiisskk AesmemaanEtp Tor (101 350.395 109m Assesment? Human Exp. Tox. (10): 390-395 (1991). 33.. GGrfiiffffiitthh,, FF..DD..aannddLLoonngg,, JJ.. EE.. AAnnimimalalTToxoixciciittyySSttuuddiieess wwiitthhAAmmmmoonniiuumm Penns. 45. i Fg oso} CO: T6583(1980 Perfluorooctanoate. Am. Ind HyAI. Assoc. J. (41): 576-583 (1980). 4. Hull} AbsencoofMorphlogh:Conan Between Chemical Toriity and 4. Huff, J Absence of Morpholog~ Correlation Between Chemical Toxicity and Chemie Cainogaess Empon, Foalh Perspect 101 (Supp S554 1999). Chemical Carcinogenesis. Environ. Health Perspect. 101 (Suppl. 5):45-54 (1993). 55.. LLaallwwaannii,, NN..DD,.,, DDectthhllooffff,, LL..AA..,, IH-alasskkiinnss,, JJR.R..,,RRoobbeerrttssoo~h!~,.D...DG.G.,., aanndd DDee LLaa lIgglleessiiaa,, Ene ler Hoy or ol emton Sindbn ese F.A. Increased Nuclear Ploidy, Not Cell Proliferation Is Sustained in the Peroxisome PPrroolilfeirafteorr-aTtreoarte-dRTRaratetLaLitviveeerrd.. TTooxx.. PPaatthh., ((2255))NNoo..22.. 116655--117766 ((11999977)).. 6 NiDomaa, 15, Lanka, G5. ndMort, RE. TouesndiMoncahic 6. McDonald, J.S., Lankas, G.R. and Morrissey, R.E. Toxieokinetic and Mechanistic CCoonnssiiddeerraattiioonnss iinn tthhee IInntteerrpprreettaattiioonnoofftthhee RRooddeenntt BBiiooaassssaayy.. TTooxx.. PPaatthh.. ((2222)) NNoo.. 22.. Trade oo. 124-140 (1994). 7. Marts, DN, Soe. PS, Gunso, DE. HaHin FadSstRH. Neoplasms 7. MeMartin, D.N., Sahota, P.S., Gunson, D.E., Han Hsu, H.and Spaet, R.H. Neoplasms Reta rate Leon in Gone! Sago DowieRo So and Related Proliferative Lesions in Control Sprague-Dawley Rats from s 11553311..00000066 onzsis2 3MA10025152 CC0aar)rcciNinnooo.gg2ee,nni2ic1ci2itt.yy2SS2tt5uuddi(ie1es9s.9.2)HH.iissttoorriiccaall DDaattaa aanndd DDiiaaggnnoossttiicc CCoonnssiiddeerraattiioonnss.. TTooxx.. PPaatthh.. 898... (SSS2chc0huhap)afeNfe.eror,L,..KK2L.,o.,A2.B1.r2uCC-ne2eel2lrll5,CC(Ry1.c9Hyl.9e,2:)AcSA.eRyRelmevoviuieereww,..1..VV.eert.a. nPPdaattAhhl..d((e33n55,))CNN.oLo... 66T..h44e6611P--a44t77h88o(l(1o19g99y9o88)f)..Chronic 9. 10. BSBSwohoevuvnipibnneeee.rJFFg.lL,luu.oo,rrBoAo.srsiuissnC::eerAAl, RRRPe.erHvvoi.ile,ewiwS.fe.eyrmTToaooxtx.u.iarPPon,anadJt.tLhCh..hea(22mn0i0d)c)ANaNlolod.C.2e2a.nr.,2c2i7C7n4.4oL-.g2.e28n8Te55shie((s11:P999a92tC2)ho).o.nlfoegryenocfeChronic 10. S(SS1uwu9mme9mn3m)abaerrryyg,aaJnn.ddA.FFuuCttuuerrlele PDDriiorreleiccftetiirooanntsiso..nEEmannvvdiirroConhn.eHHmeeiacalalttlhhCPPaeerrcrssipnpeoeccgtt.e.n1e100si11s:((SSCuupoppnplf.le.r55e))nc11e5533--115588 11. 11. o(UU1nSS9T9DDo3exe)p.ipacarorttlmmoegenynattonofdfHHeCaaerlaclttihhnaoangneddneHHsuuimmsaSantnuSdSeierervsvioiccfeesSs,.oNNdTiTPuPmTTRFRlu33o99r33i.d. eNNiTTnPPF-TT3ee4cc4hhRnniaictcasallaRRneedppoorrtt 12. VBoBna66nCCT33oRFFxaI1iecloMMgliohiccgeeeym((,addnrMrdii.nnJCkk,iiannrMgcgvaiwnattoaiegtre,er)n)De(.(s11Ri9s9,99S00B)tur)..udnieesr,oRf.SHo.daiunmdAFnludoeridresionMnFE-,3.44PaRthaotsloagnidcal 12t.ahVanneaddRnHaHeRtpea,apftHaeatiligmcchsUeUtlmelttrr,r,aaMssMtt.rorJuuu.cc,sttMuuerraaaatnlltidEEef,GfffuDeecic.tRntsse.o,oafBPfiragu.SSniiennFrgg,ullnReed..HDDo.&ossaAeenopdopflfAP.PenerdTrfoeflzlruu:sooo(rnr9oo,)--,Mnn5--.2ddE2ee.-ccaa5Pnn4aoo0tihiec(o1AlA9oc8cg7i)iiddc.aiilnn 1133.A. sWtWhsaeoarrcdRdi,a,ntJJi,.eMHMd.a.w,miUUststnheoroC,, ,HMa.o,H., ruKKusueriraaattnnaad,,oYG.,.ugi,iWWnneReeeoaggndhPheoiognsrr.tsssFst,,auCCnsnM.ddM.H&.uaamAnnaddpnpJJslaa.,nnTggE,on,xvJJ.i..r(oCC9ne)e.l,lll5H2PPer2aroo-ll5ltii4hff0eerr(aa1tti9ioo8nn7NN).oott PPAeesrrsssoppececicatt.t.ed1100w11it((hSSuuCppapprllc..in55)o)::ge11n22e55s--i11s33i66n((R1199o99d33e)).n.ts and Humans, Environ. Health s 11553311..00000077 aMAT0028153 3MA10025153