Document v6Zzby0MvVpkk3kREYNN1zZqE

. Ico COPY AVNRBBLE [ AR2o26r -0 h) o TowIiinIvg Ozraall TTeerraattoollooggyy S~ttuuddy ooff T7--22999988CC~oCC iinn RR heaA s YE ~ J Experiment No. = Conducted At: Dosing Period: Study Director: pS roy ne-- 0681TR0110 Safety Evaluation I~borat~ry Riker Laboratories, .inc. St. Paul, Minnesota April 6, 1981 through April 16, 1981 E, G. Gortner SBBn szerrr EE.. GG.. GGoorrttnneerr DDaa~tee EE eennetoste Senior Research 'i~chnologist I mI, Animal Teratology Reproduction Clam homed cise E..GG., LTaammppr~oec~hh~c,, DDVWM4,, PPhhDD DDaattee Tr Research Veterinary Pathologist lad Le M: T. Case, DVM, PhD Date eH Manager, P~tb,,logy-Tox!~!ogy Rr Safety Evaluation La~rat0_~y 11226677..00000011 00033003344 EExxhhiibbiitt 1267 State of Minnesota v, 3M Co,, Co Court File No, 27-CV-10-28862 3MA01508403 1. SSuummmmaarryy OOtroraallpreaagddnmmaiinnntiisstStrpraarttaiigoounne-DooaffviTTe--y229999r88atCCeoOCCduaarttinddgoossedesasysooff600,,thr11o550u0,,gh55001,,5 o11f..55gaeasnntddat00i..o00n55 mm(ggp//ekkrggi//odddaayyof trooorergpgpararnnoooedgggueecnnntaeeinssvtiiessS))tprrawwacaagtssue-ncnDoooatntwtlee~enmrtybysroyrtooafttosoxxtiihdcceuridaaannnmgdds.dddiaidydTshnneoo6ttc~aaohffmrffpoeeouccgutthnd~t1dhh5ieedofoonvvoaagtrerisietecsasatuisoooerrnab(npoerrmiaold of rgtgreerooprssrassot,,dougceiitnnniittvceeerrnniaantllr,,tahcetoorrrcaosstnkk.teeellneetttsaallofmmaaltlhffeoorrmmdaa-mtt~ii.oonnss Tohofef cttohhemepoffueenttduusseedssi..d noTt-29c9au8sCeoCavbansormnaolt T-2%98COC was not teratogenic in ~he rat. T7an--i22m99a99l88sCC.oOCC aaItddmaciiannuiisssettdrraattsiiioognnnifwwaiasscanmmtaalttyeerrnnlaaollwllymyeattnooxxbiioccdyttoowettihhgeeht11s5500dummrggi//nkkggg//ddtaaheyy dddooosgseiengggrroouupp adiinonnisttmeeearrlvvgsaar.llo..up.ITtTooxxciiaccuseccdlliinnsiiiccgaanllifissciigagnnnsstlyaannddlowddeemaaettahhsns obooccdccyuurrwrreeeiddghiitnn~ oodnnullryyinttghheeth11e5500dBmoogs//ikknggg//ddaayy dose group, 11226677..00000022 000033003355 3IMMAAO011550088440044. . 2 Introsuetion hTtTbIheanioirrtoesaerntcooodtcgsueCaeecEronnteamiiittmceoooenltreeoocffggeffyy)eeccssttCttsshueadmoor~fifcaoioilrnnraallsBrllaiayytvteisaaaivwddoaammnssii,nniiccssSooittnn.ededruruececPtdtadueelddTT-,-292tt989MooCe9ict8nee.CnvvOeaaCsll=o~y.atattaeeTTahhntteedhheessvtat~eusubbddrryycyyooovwnttaadoossuxnciitsscceppdoonanasnbsndyodorreetdhde NbTSSTywaoiorofee3rtMss1yyee9tt0C1asEoP.vmraomaofflelTurohcascceittooaiimmloopppnnroooCuuthnnLLoeddaacmbboooiaalrrcddaaasmttlaiioonnnrrdiiDyyssi,,itv1ririsaasRRitttiioiikknooeoe,fnnrr LtgLSghtaarr.ebboooouurrpppPaaserattiuoolnvwrr,ceeiiirreepeeMssai,,lnddnoopessIiaesennrcddoc.tt.,iabbceeittSaSpttwwn..aeedneetnnwPPsaaauusAAllppa,,rrnciidollMMnisidnnu6unnpceeeatassnrenoodddvttiaaAsbA:.ppyorrriiytllhe S1e6,tss1o9n81e.l cTahnebperoftooucnodl ianndRoplainstdicofesth1eapnrain1c1ipraelspapcatritvieclisp:ants and supervisory pAPGAPLleprrLlreaasrccpoapktonotiirrnicctteeneiigloo((nnFGccssLiraPrna))oocffsberurteiethphegfiiuurossli.uaanttdss(iittsoouuainenddnsysyAAvppwaaeppennerreddneenadttiihhccxceeooennsSddSTauuaHfIccfIetteteetfadydoynrdaEaDcvcQvIcaIcuaooallrrrluuddieaaicisttnynpiiggeoocnnAtttsioLoLpvaauebbtrtloohehyrrene.aactetGGoooorrooUyydnditLLSSaattbsbaatoonnarrddtaaaaettrrmododerrnyyt): TiOThhpneeertassitttioomnrrgaaaggeePiraollcooetcchdaaeuttriieoossnnateff(toosyrreeEsSvApppaeeplcciieummnaeedtnniissxo,,nILIrFaIaabwvofroddaraatttoaaDruyaaa'nnlsddityraaecAccosoorpspdyyuraOaofxnfcchettihhveUeensifF.tiinnaaslltatrreeemppeoonrrttt).iiss maintained in the Safety Evaluation Laboratory's record archives. netnose TMTEBiierrCnmteeoeehesaoddpdsiimusannattgtgeeerLddL-aagbbSSeooppnrrrreaaaarttggoaouurrteeyye,.dDDaaWwwWTillialeelnmyaydiionndndggeettcrnooiiunnvvm,,ebededArMCesCasDsOdstearraccaabhhttluueses.seewecterttrTssseh,,eooabarbnnattddtaaeii,nnaaeessddrssiaiggnffnngrreeiooddnmmgCcCcahhaiggaaneerrssllveeessiaagcchccRRtooiirrvvddefeiisrrnnoggm tt1oo67 SStwa2eoe04rr"ceeoT2a3tmbDrhphooounnutggtseerrsedraad,m-isg,n,eii-nnnwew+ddeeriirravLveetieiedcddctupuhhaeaeerllrnnallatyynudddroiiiienmnvviiddahnheenauaddanmnbggeihiiirunnnnstmggtoiodstsiaftfEtboaoayluuiierrnn.lcleggoesrrnssoTocuhuepepssassttleereeeaoodlltffs,2c2cr2ao2aoggrmeAeaa.ssnnnigimviwmaniiFalgttosshhoidnewevaiaiccrrawhheene..digmsheevtsTsaThhthheeefrrffrolrlamoaovtotoesrsrr1sss67 eanidlifrboinets adin laibitteummp.erathuere laingdhtshumviedristyoncoant1r2olholuerd rloiogmh.t/daFrokod~cyeained. water were hn2aaT0hbvoeenarCoiEmrlaamannaabiigllmlaeaeaslltccssallatiidienwnoieilrncrcieaeabllaiontodubbssmssii.geegtnnrrhssevv..eeTddhaecddBBaaaooliiddillyGygyyohntwveseffe.irrigoogwhmmanetercsescddoaarywyeodenrir33eneagttlhrhr1yreee2ooccuuuhooggsorrhhiuddrneegddddaalaoyoyinng2ch200dotdnaa/syydoosftfsaarnkgg33t,,eesscdtt6y,,oaacltsteiie59.,,oonnvo11l22ff,,loomrre1155ofaanndd5 2mdSa21l0ldi//smektokitfiggnilillsg5oetefeaedsrtbbevawoodaatddtyityeoedrnrwvaeeiilddlaggaaynhhidittllb..yyytheaaoctTrTahhrleea08,t,sffiiin11vdvt55e0o0eu,,sbeaggdt5rr5,,iooouuapnpc11ssc..o55vrwvioodeetrrirhfeneg0a0ldd..y0oo0s5ss5yeerumddmisgoni/i/gwnkkeigtgoth//hasdcqaaTTucyy-i-o..2pn29sp99te9a8d8TTnC-C-to22Ov9C9Ci99td8ah6odCiCsiOesosaCscssovbviwloaaavlvlsseuelmdd-etiiinponfped5 baIIbCyynnodttmmuumiesbebnpparaiaetctsrriiitnmoaoe--nlnrppeoodCrsnnhiieeeteeeddiimdalvvliieeeeclayltvtvoobaayggDiititvnhhnoieaearsllailxroaassnttmmi,saeenaatrroo5u))n2nb...atdtiaaPyyaoTTuesn--l22,99w69i9t80ttMhCChhiOorrnCcoonaeuusggaasohhnnytaaralli11yyn5ssg(ioieopsfsfpeegvqgwaeauensssisdtptiappaptretrioidoToovvVnni)iw.ddieet((ddhddaaybbyayyb0 3aMiilnnldd-iitcicapatpteeeddd Co~ercial Chemical Division, St. Paul, Minnesota (Appendix IV). AOoAGrvLluaalLtcriilrsseemuussirrnvvgiiaavnnvddiitnnhgSguetteaaafrnnorutilssaml,,saollwssiiinnngcvwc:elelrurueeddiinnnussggmaabcceirrirttiissffiioccccfeooednndCttoeaoronnnpntcoserdd,,aaayyvwleea22rr0t0eeesbb,yyeexxnaaccummeemiirrbnnvveeeiirddccaalliiofmmdmmdvieeiisddsaililbsaootltccaeeaallttyyiifooenntttoousaaennsdd, tthhee nPnSaduiibeomcmntroobbemrhaeramoxrmlalilinooiffetftoiirrSteeeehsssces..olorrefppaottArAliipiplooopnpnnwrgrioonxxssagiiiin:tatmmeeaassttf,,eenilluaPpyymiuubnppiettnrwvgwovoe-e-ooitiftfghghhihictirrtossdhdrsespaoansnrooddkaffelststleeehhuxxteet,,oeanff,aAeenntvtdduinustsuaeheamsrsnbyyearlwviegSesrrrroaeoeofrssiksppvnrrieaeffsbseereltetereaadrlvlveetfdedetduiisennetse,ct aBEBSsoliokauceuet~olilenhener'ot'tislasanllesSfooOasrllbvhuUnnictcoosiirlrtoomaeonnaaarlirsiiiffttnooiirrgseebsrnass..onuudrbbessseeAsiqqpAtiuuppatpeeririnnonoettxixsnii,gmffaarrsoteecfeeeIel--nlyhytnhaaOennonodddnneeser-ks-sseetehlchtceitiottcriioadoosnnnviiooanffnwlgigutstthtbhhbsyeeyalttflfhiheoeeeznctasuurssWKieeiiFnslslissnoowvdrnneieedrrretoetneetccoffhhiisxnndxeeiieesdqqhdt.uueeecuiitnnndtteoor adttsshiheeeecetcc'rtteoidirdnooimisnnsis,sssnseeecwcvwtititvitatiinhihnsgonogcueuetdtrmmaiilccwllrrieeootnnasshssbccnoohoffpperiieemmnn,,aaddtliiionnaatrgllgiylslselsiewew.nyayeeerreaenssIdeeniiccnstetbobiiereroodddinndednssereddwwatioiniittannhheppevaaxaffrrailiaamnunffidadffinitinienengnsgs,,sl,,heinssspspeetllccouuttflssiiiooongnndssieeieeodndllsgeelccsaaittttysseee55yye--ee6n under microns, stained with hematoxylin and eosin and examined histologically. -~bS-RtiFriiCrkk-eiee1nrs4ea3EExLxpapeberoririmametenontrtyNwooG..how0o,6s8E1R1TaTRlI0sO1tL1oO0n Purina Co. St. Louis, HO ~ Purina Laboratory Chow, Ralston Purina Co., St. Louis, MO 03036 11226677..00000033 aMADIS08405 3MA01508405 a RReessuullttss aanndd DDiissccuussssiioonn Td7o--s22e9099c88CrC0OoCCupaadd(mm1ii50nniismsgtt/eekrraee/dddaddyuu)rriinnrgagtstthhieenppecerariuisooiddngoofflooowrrggmaaennaoonggeebnnoeedssyiisswewwiaagsshtttsooxxiidccurittnoogtththeheehhiigghh ddddoooosssseeiinnggggrroppoueeurprpiioor(dda1..t5s0 mAAwgtte/ikgggghee/essddttaaaystt)iiigoonnnriaaaftllsicddaiaannyytsslcy9a9,,uslie11sn22sgaatnnlhddoawn11m55ecao((nnTTtaarbbboolleedlysi1,,w(e0iAAmgppehpp/teeksnngdd/iiddxxuaryViV)))n.,,g ttthhTheeheehhiigghh mmmdgeeo/aaskneng/mmgdaarattoyeeu)rpr,nnaarllaatnsdbboowdldyeoyivwgwehe(iei0gdg.hh0tt5sssimgonoo/ffikfsitt/chhdeaeanytii)lnnyttdeeorrlsmemeseesddiiGarattotheuaepns((5c5voemmnrogte//rkkoognl//osddtaa(yyd0))i,,mfgf/memkirigedd/ndt((a11yf..)55r.em The the mccgoo/nnkttgrr/oodllassy)t~,hhrroaounugdghhooluuottw t(h0e.0s5tumdgy/.kg/day) the study. dose groups were not different frc~ the AAgbrbonnuooprr.mmaallThccrlleiienniiccraaallts ssiiinggnnsethewveerrhieechcohbdesoeesrrevveedgdroaaunnpdd dddieeeaadtt.hhss ooAlcclccuurrtrrherededeoononfllyythiienn rttahhtees hhiitgghhhatddodosiseeed wgwTerehorreueeps.uaarttvaaixxTviihiccrnegeaannhddriagttthswwoodinooosffethttehhreeathsirrgaahdttsisddwowneseeorrteeghppraaaovllueepe adffbioonerrdo.roomnnaeelAlttlocolitttnhwwioroceaeddlaayoysfssigtbbnheeseffooarrrneeadtsddseeiaatgtthhhna..st died of Ttthooexxiicsciuirttvyyivdaiiinddgnnohotitghooccccduuorsre iinnratllsoowweedrridddonossoeet haaannviiemmaallassb..normal clinical signs and signs of t7Tr--a22c99t9988C0cO0oCCntewwnaasstsnnooottf et~hmmebbrryydooattmsoo,xxiiccTaahnenddmddeiiaddn nnnouotmtbeaarffffeeoccfttmattlhheee,oovvfaaerrmiialeeess, oorrtotrraeelpprrooaddnuducctdtieiavvdee aftfneerdttauucssmteeessac,,nonttftheheeenttusmsmeeawaonnefignnthuhutmesbsbeedrorafmsoo.ffthrereeTsshfoeoorrurppmtteiiaToo-nnn29n9ssu8iimCttbeeoessCr,, doofiismmemppalllaaSenno,ttuaapttfsiieoomnnwaleerss,eiitteentssoo,,ttalcscooirrgapgnnoodirrfsaidceaallnduutttleeyaa daaiinfdfsfeemrreeeannnttfefftrruoosmm twthheeeigchcotonsnttrrooofll th((eTTaafbbloleuer22,,T-A2Ap9p9pp8eeCnnOddCiixxdoVVIsI)e.. groups were not significantly 7T3-)-,229999no88rC0O0CC418adiiedT-2nn9oott98CccoaaCuusseetreccaootmmmppeoonuutnnddp--rrroeedlluaactteeeddfeaatbbannloorrmsmakalelleggtrraoolssssmaffleefttoaalrlmafftiiinnoddniisnnggss(Ta((bTTlaaebbllee4, AAS3)ptp,peperennnnodedrbiirxxadeViVIIdIDm))iT..s-s2i9n9AAg8CssoOiicCggcnnuiitrffrriieecacdatanmntetinnthhtiiphggerhhoeedrrhuicgiihennccdifiodedsteeeannlccegersokooueffpl.ettthhaeelOnssemkkaeellslfeetotteaarrllmneabtffriiiaonnsnddsiimnngig(sTsooaiffbnlgeoonneei4,s & mFmsiuitrnnetoorhrrneerbss,rkkaeeetllheeettmaaillsisniacanibbdgeeerrnrorcacaetctiuioroonfrnedtaahnneddinwwfaaitsshnedinnnoohgttigohccfoondnoossnsiieeddeersrgeterdoedurpnaa.ebmmraaallOeffneoorramimsaeattsteiiirononngenbrwiiaannes ttnmhhoiiitssssissnttguuddyyi..s a iddFniiurcfftiffhdeeeerrrnee,cnnettsthaaeommfooningsgnkceittdlhheeeentcacceloonnftotfirrnoodlltihnegggrrsoofuuisppnsdsiaaonnndcgdiaottfthheeedonllewooiwwteeshrrtedrttenhhlerrabeeyreeaeedttrromeesiaassttsimmiefenningtctatwggiarrsooonuuppnssao..ntd TrThiheeb iaanbbceeirrdrreaanttciieoosnnssowfweerrseekelnneootttalddiifffffieendrrieennngtts aaammosonnsggocittahheteedffiiwvveeithttrreedaaettlmmaeeynnettd gogrsroosuuippfssi..cation and rib AAgrfofeuetptasall illneecnnlssudFifniignnddiitnnhgge wwcaaossntocrboblsseerrgvvroeeuddp.ttoo oTohcceccuurrleniisnn ifinniddniidvivinidgdusuaallwerffeeettuulssoeecssalooiffzedaalllltoddootssheee aawgrrereeroaseupsoopffreisttnehhcneeltudeeawimbnibrgrtyyhooitnnnhaaellthcnanoutuncctllrleeoouulcssa,,tgiroaoanull.ptt.hhoouuTgghThhehearaalvnvegaanersriieeofttfiyyndmiooofnfrgpsmmhooorrwlppeohhrgooeillcooalggloiicccaaaaplllpiezaeasdrppappneetcaaoecrsaatnnhcceaeesss onwoebebasrsreeerrvvtpeehrddeeseauunnnndtdteeerrrwiiotttchhheeeinntddriitasshlssaeetccrtteliigonnicggoantimmoiienccx.rrtooessnccdTooihppneeeg riiafnnnrccgollemuuddboeefeddn::emaotaarhpdhdioitslshcoceogoilllcooearrnlaasttiieaooppnnipteoohafferalnittchuheeems lltoeeansnss ohhnraaellarffa--wvctaaohyyembittanhhnrratooteuuirggoihhnocetotnfhheetrlalelleennnsssredppgiooisssocttnoeelrroeiirxooatrrtellinyyod,,nin&agandccfllreeotffmhttebapaetrneesattehtheenhceaatnnhtteofeerrlaiieoonccsceelnneefttptrri.aatllhellleeinnussm rrteoeggiioonn or a combination of lens discoloration and the presence of a cleft. ThThhieestollepennassthoffliionngddiiincnggassllyoobbssaeserrvveeeiddtheuurnnddeearrftrthheeeehaddniidsssseesccettciitnniggonimmniigccrrooassrcctooippfeeactwweerroeef aiinnnttoeerrrmpparrleetteeaddrea of pophrrfiiistmmtoaahlerr~yyaltellhneeosnnlssovgeffisiicibbaecelrrlleyddeeraggseeeznnneeeairrntaathtteiiraoonnnda.. cforTnTehhseeeihsatnccedlldeeffsttoefcwwtaaaissons4aienpgssappraaaacctreeitoinoofppaeceonftneedpdorfiuumppaaranatytormttlahheleensvraeefrssiettbaaaeggroesef O@ooffifsctttohhheeleoreelaametbhnirrsyoyoonvnneaasollficlntneuhueccllreeeeuuxmssbnraynffotrrnooammalntdthhneeuccollnleeesunnissssteeerppdeiisttouhhfleetlleaiidaasllefrpcocaemerllalltessii..otnherTTohhfeethpderdaairrmlkkaernsyssttbrrleeeeaainkknsgfibers faaadfncnrirceseeeceaanhorhrtatlatuinoinaffrddtaaaicctssnttieegoccnbbttteeiihiioooefnnnngegedadtrhcceeaarracceeraraeotootmsefsebsdsdrynototiinhrhnnaeemlattlhhaaeerrnepeuaarcllileemenoonasfsfursyndndouo~rrlrrremeimisnananuslglgltppefffrrdirriibeememeefraahhrrraaoyyndnmddeglleeaeeainnnnntesdsdhrearsfsfteieiicbcbtoteethnrirei.oonnddliieeennTggnghgeseenneebrreaaittniigoonn oorr accentuating the area of normal primary lens fiber degeneration. The 11226677..00000044 603037 33M14A0011550088440056 a edavideffnfteerraeemnnoccneegssdoiisnnettghhereouaapppsppeewaaerrraanencceelaroogffelt~yhheedullseenntssoaatrrhtteiiffmaaaccnttneiirnn iinnddiivviidduuaall ffeettuusseess aanndd and frequency in which the euaanvrrdetteniirffaaaccmttthoengwvaadssidsosscceerrceetgaairttnoeeguddpmsaainncwddreorttsehhceeolpallerii.gmmeiilttyHaaittsiidtoouonnelssotgoiiinncthhaheelerrleeymnn,attnntiiehnnrevvliaiesnsnduusaallfaiirrzzetiiqinnufggeancctttyhheewianaasrrtwtthiihiffecaahccttsatmhee utiinhnnedeaaridlllistshddeeooscseetdiingsggrsroeomuucipptcssirnogrrseecmggoiaapcrrerdd.ollseecssossTp-e2oo.f9f98ttChhHeceiCsmtmoooilrnroppghhuiootclleaoorlggolilycce,aaxllpotshaaeeppdppeelfaeanerrstaanuncscaeeerstiddfdeeaisscdcctrriimbobweatesddhauutvnhnededeerrsame tcchooenmppooduuinsndsd-e-rcretelilanatgteemddicccrhhoaasnn=ggoeepsse.iinn Ttt-hhee2ii9rr98CllOeeCnnsseeissn.. utero exposed fetuses did not have 11226677..00000055 03038 33MMAAO011550088440077 s. TTaabbllee 11 Mean MOOarrtaalelrTiTeaerlraattBooolldyooggWyyeiSSgtthuutddsyy oowfiftThT--22S99t99a86nCCdOoaCrCdiADnnevRRiaaatttssions Mean Material Body Weights with Standard Deviations DDoossee GGrroouuppss 0 n,-gg//kxgg//daaay 115500 m~og/,/k~og//,d.l~ayy s5 mmga//kkgg//ddaeyy 11.55 mmge//kkge//daayy 0.05 BI/K9/4aY 0.05 mg/kg/day oR mm 3m s STAN. MelDEEERRNVN 46i19.8~4, 2322:.2.'243: 5TRN. DEV &~, "~ 2-<. 4 STAN. WMDEEERAVN 423:-'0-'822 452:-".2:-18'~ 5TRN. [:,EV 14. e $6. i STAN. EDAENV 42ze1i 43zou% ~_TRN. [:,EV 12. i 13:. 9 STAN MMEEDAERVNH 1511396I 1422.01689 _C, TRN. [:,E',,,' 15 21 14. 6 MERN 13% 2S t'IERN i99 2:.'5 STAN LEV 43 46.2 ,TRH. [:E'~ 13:. ~', 16. -2 me0 12rem mavenwmemm 2122.%54)i 20227.7'666 232_~1.iO83 27_3~:.8-'60:0 21. 4 20. ~ ;'2. -'< 27. ~, 32232.2656~%-20-2-" ..9.53..d.2Z3-- a.,z5--"-2a8i% -"."9. 5 20_ 6 -2~:. =, :-':'::_:. ; 14e.s6e 47T.P1 26M.I8 30IEG@ 14. 6 17. i ~0. 0 3:~ ~ 1z5'>'e.n%= 122568.9%5 1721..0:0511 2356.%7 16..5 15..5 17. 9 42824.4s29 2221,'7.~230~ 223.:002s6 322T:e0w40 i:9. 2 21. ~"~ 2-::. 2 2.':2 4 2a_ sSiiggnniiffiiccaannttllyy lloowveerr tthhaann tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp ((DDuunnnneetttt''ss tt tteesstt pp <<00..0055)) 11226677..00000066 03039 33M14A0011550088440088 Zh vo v6 vo vo <3 25 B5z acvu 3wo gnee gavo 3edw z FREyEno oa TanR goif Eg z 3 Sn ig[EE 5"3biz% E2Id dsgs s3s sses iSEi SwEe owvo gIeM gTdH wo nu nE s2s3 soen abne 5 ga `if P RRAW EAPRNI NT NBBI AN fz 44 EN Gd dd ws 5 sa i gf2 7gd2 3zi8 a48b uofF aald 8 8 kEF FFEE FOE OROE OORE FREE Ei F i fF i 5% Eo. % oo 3 3 CL S: 3 i: :i { 3 : s$ g& 2 3 - ;2 $ i i ii " G0033004400 11226677..00000077 a3MMAAD0I1S50088440099 7. TTaabbllee 33 OOrrHaaullmbTTeeerrraaottfoollFooeggtyyusSSettsuuddwyyitoohff GTTr--o22s99s9988PCCioOnCCdiiinnngsRRadattss Number of Fetuses with Gross Findingsa_ FPm iinndainnggs 0 mmga//kkgg0//ddaayy mmga//k1kg5a/0r /ddaayy ms/k5a/day ma/1k.a5/aay ma/05x.:s00s55as-y- mg/kg/day mg/kg/day mg/kg/day TToottaall FFeettuusseess EExxaammiinneedd 119966 114400 221199 152 152 wm RRuunntteedd 11 ------- -- ee 211 -- Ssmmaallll -_--__ --- = 2 --- Uummbbiilliiccaall hheerrnniiaa -_--__ --- --- - 1 TToottaall NNoorrmmaall FFeettuusseess 119955 11400 22199 16600 210 TToottaall AAbbnnoorrmmaall PFeettuusseess 1 1 0 0 o 210 2 1 2 1 -#-TT(rrCeehaaitt-mmseeqnnuttareggrrpoouupp<ss0.ww0ee5rr)ee nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp (Chi-square p < 0.05) 11226677..00000088 03041 3IMMAAO011550088441100 . HumesOOrraaalndTTPeeerrraacttaoonlltooggoyyfSSFtteuueTtddauyyblsleeooesff44vTTi--t22h9999s8ScCkoOecCletiionnnRmFaaittnssdings Number and Percent of Fetuses with Skeleton Findings sk-- eleton-- pinginge TT ma0 a mpo1/50ty mis5ses Skeleton Findings FfHooonlnettaannineellllfeeromnneooattl cclloosseedd 24 U8 mg/kg/day 24 (18) 18 0 mg/kg/day 18 (19) 1 Gn. mg/kg/day 17 (11)_ PFPIFHanroolrcolneienemwerttplamiaalnsllrsnssifoenrtrnonoaootnoltttssoasolsoinsssosisftiifitfieiiedeedad cosities v111177 aG({0y11N33M)) m1111464 aa((0e11n55)) 9sz555 m>((33)) Interparietals not SSSSSttotttoeeseemrrsmemnniebeaefbbbbirrrrreaaaaadeeeee bsbnniiooeppttyaarmroottsseiisstttiiieeffiiseeldl 17 (13) 440 G00 40 (67) 13 (14) 1660411 GN (67) 00, 2 (1) a2 en I01 (67) ONFTOSeowntouoeerrnsssssetttttbeeeearrrrrrannmnneeaeeebbbbbrrrrasaaaasaeseeyammmmmmmiiiiesissstsssssrisiiiinninncggnggagl 14 (lo) 20 An GbE 20 (15) 5 (0) Tem 9 (7) 10 (10) 30 (31)~ eway 12 (8) 29 (19) 1F13a1333o3vruyrrriiisdbbisesstnseepsrpnuu~crbrrraeasde missing PWravoytrursiibosn onribs 42f7 2 eo((31w)) ow 7 (7) pa sw 2 (2) vT Taose ssee i0 (i0) 8 (5) 4 (3) 5 (3) OOPvnnr0ebboiitbbppbrooaaoutdrrdsiyttyieiiosttnvveeeevsroettnseetbbrarribaabrnesae 7 (5) 6 (4) Boowe 35 (26) 7 (7) 7 (7) sTawe 15 (16) 3 (2) 4 (3) aow oan 30 (20) TThwrrSbboeeiiitegppbaaaobbrrrdooettisdiieiititsteeeeessvevvreetrrettbeerbbarreaaee 1 (4) 2 {2) 314 @ oOnneeabiisbpBsooaiddrnyytgiotoeff vveerrtteebseraaee 2 3 (2) Total Number missing Total Number ooff FFeettausseess Total Abnormal Petuses 13 112366 (33) 97 oon 1502 me en Total Normal Fetwses Total Abnormal Fetuses Total Normal Fetuses 0 (1) 12~ (93) 10 88Ss (92) 1 (7) 9 (8) 14 (9) mapas 1.5 mg/kg/day as0.0a5 11551a(1n3) 2 Gn mg/kg/day 20 59 51 9 @8 (((888)) s39939((66)) 0 en 6 (5) 71 (63) 3 (2) s95ss (ea (64) h11ob9B3u Noa((11a72n)) pn21a5285 9GG((112(5h23)))) 1e 112ioh(w((m ii2))) se63 w((42)) 1ef646 wmd(((b455))) as3635doG(((a224))) :@ 17 (15) sow 25 (17) 2 (2) 6 (4) 22 (o1w) uz 9 En oan 19 (17) 18148 a ee 127 (86) a ae 21 (14) E RSSneaiis=dgouinmpltiiutetfzssiiccceaatfnnnrrtttoollmmoyyfoonnnheteiioggthhffaeeaetklrruisnett.[xhhaaaaamnrrnieenttemhmhdeieissssccioionnnnttggrrooll gsroouupp ((CChhii--ssqquuaarree pp << 00..0055)) ) -- percent of total examined 11226677..00000099 03042 awAotso8411 3MA01508411 s. zante s Humbero0rraaalndnTPeeesrraactteoonlltoosgyyafSsPtTeeuautdbsulyseaoosff5 wTTi--c22h999988IcCnotOceCrniiannlRfFaaittsasdings Number and Percent of Fetuses with Internal Findings ST T TT TTmTiei misT iw wnat wiser sss ITnatteearmnaall FPiinndtiinngges 0 wgm/g/*kgg//ddaayy 150 mm5g//kkgg//ddaayy 5 mmgg//kkgg//ddaayy i. 5 mmgg//kkgg//ddaayy 0.05 mgmg//kkgg//ddaay5 FFeeAEAfttiiuunndsGTscdaueeeiirnrssnnkskgewwseoiisaftttchhrroeeuallsskeennssoiirnne tchhee 55 ((8) AAAcddthlluhaeaeeernssksel1eeossnnifttsnsrreoeooantafkehfkeaoe&nnyteeeeccnllseeeeyfrfeteetfiinn 5 ( AA A froccanlloceeeefrfetetgnyeeiiinnndttthhheee tenslens lens ofof of 5 (8) aeHyyerdzroeobnnoadetpphnhrrreoooynnseaiislss pois 17 Gn Enlarged renal pelvis Mtootntbniaolscavity fa Abdominal cavity full 2 (3 17 (29) 2 (3) of blood otal oTottaall ooNormrmaaallFFeertwuessteewssses 3238% (3 GM(63) Tota) Fetuses Sramined Total Abnormal Fetuses Total Fetuses Examined 6202 (37) 60 1lnl e(2e6)?a 2 @ 2 (5) sm 3 (7) san 1 ow san 5 (12) re a ow l (2) PL toToa@m saw 1 {2)aI 3 (7) 2 2 (3) 1 (i) 1 (i) 1 (i) 1 (I) 4 (6)a 3 (4) 66 (a122)) 6 (12) 9 (18) 1 (2) 2 00 30 (70) 1 G0 13 (30) "43 8595 Ga(8nn7) a9 (13) 68 13w27 o(as76o) "12 (24) 49 :@ 55 ((88) 2 (3) zo2 (3) ro1 ~2~ wo ae i0 (16) 3 (5) 4 on 46 (73) 1 an 17 (27) 63 2-a(- 3sSiigg=nnipitefiricccaaannntttilyyofadistfotfteeerrseennestxamftriroonnmedtthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp ((CChhii--ssqquuaarree pp << 00..0055)) ( ) = percent of total examined 11226677..00001100 03043 awaorsosst 3MA01508412 010.. AAppppeennddiixx 1 TTIITTLLEE=: EPPxrrpooettoroccioozllentffoorrNuOmOrbraealrl 0TT6ee8rr1aaTttRooOllTooIggOyy).SSttuuddyy ooff TT--22999988cCoocCt~ iinn RRaattss ((RRiikkeerr Experiment Number 0681TR0110). OOBBJJEECCTTIIVVEE:: AAtteerrttaaeettrrooaaggtteeoonnlliioocgc~yeeffssfftteeuuccddttyysswwioiolflflloobbrre~aallullusyyseeddaaddtmmtooiinniieessvvttaaeellurruaeeatddteeTT--tth22hee99998e8~CmChOborCrCyyoottttooooxppxirirceceggnnaaaannnnddtt Tvraiatttshs with ddttuuhhereriinnggggeenneettrrhhaaeellppeerrrreeiiccooooddmmmmeeoofnnfddaaoottrriiggooaannnnsosoggeeoonnffeessttiihhssee.. FFDDATAThheeiissppssrruuooeeccddeeddiiuunnrreeJJaannccuuooaammrrppyyll,,iieess oo11ff9966D56Drruu((gg""ssGGuuffiiooddrreelliHiHnunuememsasannffUooUrsrsee""RR))ee..pprrooddTTuuhhceecttiissoottnnuuddyySSttwwuuididliilleelssbbeeffoorrccoonnSSddaaufufececttttyyeeddEEvvaaaaccllccuuooaarrttddiiiiononngng Ettoovaltthuheaeti11o99n7788LaGGbooooorddatLLoaarbbyoo'rrsaattooSrrtyyandPParrraadccttiiOccpeeeraRRteeiggnuugllaattPiirooonncsseduaarnnedds.SSaaffeettyy Evaluation Laboratory's Standard Operating Procedures. SsPpOoNnSsOoRr:: Commercial Commercial Chemical Chemical DDiivviissiioonn,, SStt.. PPaauull,, MMiinnnneessoottaa.. TTEESSTTIINNGG FFAACCIILLIITTYY:: SSStaa.ffeePttayyulEE,vvaaMlliuunaantteiisooonntaLl.aabboorraattoorryy,, RPiikkeerr LLaabboorraattoorriieess,, IInncc..,, St. Paul, Minnesota. SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR:: EE..GG.. GGoorrttnneerr SSTTAARRTT OOFF DDOOSSIINNGG:: AApprriill,, 11998811.. TTEESSTT SSYYSSTTEEMM:: OdOnenereivhheuudnnddrfreeedzdalaaennddrattteesnn derived female rats sffsrereooxxnmuuaaCllChlhlaayyrrllmmeeaassttuurrRReeii,,vveerrttiisBmBeerreemmeeaaddttiieennddgg LLSSaappbbrrooaarrggaauutteeoo--rrDDyyaawwwllwieeilylyll abbaneendd hhfoforuruososnenettddss iiiinnnn hhaaaanntggteiiemnnmpgpgeerrssaattttaauuiirrnneelleeassanssndd sshhttuuee~emenlliiddiccitatayyggeescscoonnwwttiirrttoohhllllwweeiiddrreerroommooeemmss..hh ffTTllhhooiioossrrss tSt2siinttmmdrreeaaiiwmmnnaaattteOoeerffddwrrfifaaleettlmmaawwllbaieeellssllaaabvbrreeaeeiluurarssebeeealadddediibbllaeeyydccaauualassviveeabaiiitlloouaaffsbb.llhheeii..ssTtthooerPrPiuuircrcliiaainnllgaahtccsLLooananwtbbtiroorlorrollalattoobdderraayyttaoaCnChhaaoonanwwdd a11n22dhhoowuuarrtelrliiggwhhittl//lddaabrrekk accvyyaccillleea..ble ad libitum. The lights will be on a TTEESSTT SSYYSSTTEEMM IIDDEEBNNeTTIIFFiIInCCdAAiTTcIIaOOtNNe::d onEEaactchhhe aaonnuiitmmsaailldewwiillofll tbbheee eecaaarrgett.aaggggeedd aanndd tthhaatt nnuummbbeerr wwiillll be indicated on the outside of the cage. RRAANNDDOOMMIIZZAATTIIOONN:: geTTnhheeeraaatnneiidmmaalrlssandwwoiinllllnubbseebeaarsssssiiggtnnabeeldde.ccaaggeess aaccccoorrddiinngg ttoo aa ccoomappuutteerr-- generated random numbers table. CCOONNTTRROOLL AARRTTIICCLLEE:: CCoorrnn ooiill.. TTEESSTT AARRTTIICCLLEE:: TT--22999988CCOoCC.. AAN~AALLY~TTIICCAALL SSPPEECCddIIeeFFtItICeCeAArrTTnmIIiiOOnnNNeeSSdd::bbyy TTtthhhheeee tteSeSspsptotonnssaaoorrrrttiicc((ll3MeeM,, CCooccmmoommmmeepprrooccssiiiiaattlliioonnCChheeaammnniiddccaapplluurriiggrttrooyyuuppww))iillppllrriibbeoeerr ttoo tthhee ssttaarrtt ooff tthhee ssttuuddyy aanndd aatt tthhee eenndd ooff ddoossiinngg.. DDOOSSAAGGEE LLEEVVEELLSS AANNccDDoorrnnEEXXoPoPiiEEllRRIIMMddEEaaNiiNllTTyy..DDEESSIITTGGhhNNee:= tteessTTthhtee aatrrtettessiittcclleeaarrttssiiuuccssllppeeeennsswwiiiiloollnnl babaeennddssuuccssooppnnetetrnrnooddlleeddaairrinttniiccllee vwtiahllrllougbbehe through aa1d5dmmoiifnniissgtteeesrrteeaddtibobyny 15 of gestation ooaarrccaacclloorrdidiininntntg~gubbatatottoiioottnnhheettooffootllthhlleeoowwiirrnnaaggtt::ss oonn ddaayyss 66 2-a- rFCe-1a4s3 03044 11226677..00001111 3IMMAAO011550088441133 aIi.. .DDoossee ~LeevveeAl Group size 51155m00g/mmkggg///kkdgga//yddaayy 51.5mgn/gk/gk/ed/adyay 222222 0001...=005g55/mkmmgggg////kakkgngg/y//ddadayayy 2222222 22 0 mg/kg/day 2222 edSTsTifthtreuueeastdiaifroeerrayssyallsscchhoorroonnoowwttuueeaattddnmeeiinnroroaafaafnnddttiiaassooddllmnaaaaiirrbbnneeeeiillsseekkttdndnrrooaawwtt1Tnnii--oo22tnnt99oo9986wvCiCiiiOnlclnCtlClteerwrwbbaaffeesseerruueewwsseeeellwwddlliittbbhhaaeebbccsstiaaoohnuureerssbbeeeeteddeemm..sseettttaamNbboyoolliissmm aarrttiiccllee.. JogTeeehe.sseaettnnaaatrineiiinaoomannalolsnsffoorrdwvaiiyaallsblblnnoo3bb,rreemmaa6oo1llbbssc3ece.llrriivvnnee1ii2dd,ccaaddllaa15iisslliaiyygngnndffssrr..2oo0mm BBddooaaddyyyy 33wweettiihhggrrhhoottuussgghhwwiiddltaal)yy of pregnancy bh22ee00 ooff wodreoetiscogeonhdrtd.AaeccdecoooTrnediidnnaggyllsyy 3u,ussii6nn,gg 9a,a 12,15 and 20 ccoonnssttaanntt ddoossee vvoooflluupmmreeegoonffanc55ymmlaah/nnkddgg ttoohhffeebobrroaaddttyssy weight. hTSiTtiheestepeescffc:oeennmmSmtaaeaellnmneettbsssserwwwiwiiilolfllllllfbbbbeeeeetukkeseiiexxllsaallmmeeiidd(nn1eeiooddvnnettddooaaanyydddee22ttd00eeerraaamdmnn)iidd,nneett::hhee nmoouivvmsaabbrreeiirreess,,ooff uucttcooeerrrrppuuoossrreaaanndd SPaSslrbiaiuttnpteeeoerossrsmn,,,matalnlnnni.iuuutstmmmiibbbeeeeSessrror..luooocfffiAAoppiifnppmmerrpptfoolluoxxaasxiinnemzttssaaaautttt(bieeilsolloienynyvqeuoosseninianettentee--dsstt,,hhdiierrppadduudpp),ooffwveenniittuugghhmmhheebbtteepprruuaappnnoossddff sgvrreeeosseseosserrpitoironn iwilll bbee ffiixxeedd hMdWdiiiiiineslnsssssBteeooooccnnupttsiaiiinthnnn'eggcschfhmmonnsiriaioccdqlrrmuuuooieetssclccrottooonooppseecddf..oeeoprttieecSrrSsenmeulilibenenscceeettquaaeeennyvnyyeetvvssiiffeessrrcccceetteeeeiirr--ooaahhnnllaassnnddaaccbbaannssn~ooeerrccbbmmtteeaaiilloosiisnntetiianiinneteeggssctbbooyyussiittnnhhggee aa pePishuxutinpapusesnsdttiyonwvpaiiaditllityillrheoecncbbftteeooorrrff,.iimxxieecddTTrhhoeeisinncrroeeeepttmmihhaacyyiillnneeiixxnanaaaglglamcctiooaannhhpapaootpptllirrioooofnfxxnooiirrmmaaaassttsseeuuddllbbeeyysseeeemmqqtteeuuwdwdeeoonn--nntttteehhcciisseerrkrssadeosmssljaueerrtrooysaaffllbbityyhneetthhee examination aafftteerr cclleeaarriinngg aanndd ssttaaiinniinngg wwiitthh salliiszearriinn rseedn. DPAATTAA MANAALLYYSSIISS MAIfNILoooDDaxrgPFhaaIItnnNNeaaAA,llLLyyssDRRiiuEEssmPPbOOeRRoorTTff::tothfheeTThfhedeedtaauttppsaarreoosaapp,rrooeess::meeiddmbDDsseuuttrnnaanntteeiittsstttt''iissccaalltt tmmteeeesstttthhoodfdssosorrttcdooaambbneeaarnuuydsseeppdduupp DpfsiweoameSr3ppipclglceahmaonntnvntsttnt,aaohttaneiibnooonurnanommfrbtamsseealiirrlttiieetotdssfiieeetaafssanne..iddtluennsduTneTshshmbe,e~eerpprnrruoooomppffbooessccreeooddrrooppffooddrraarraatteeeessllooufufrrttooppeerrtrsaii;;toothnnheCeChhssiiffiiiittensnss.,aaqqlluuanmmrrrueeeeemppebootferrciorterr obtiefss 2((-aa3ppppmrrooonxxtiihmmsaatteeallfyytertthhiidrreddtaiqqluuaaerrdtteepprruu,,pp eexxaammiinnaattiioonnss 11998811)).. hhaavvee bbeeeenn csoammpmlsebteneyd Amendment Amendment ttoo PPrroottooccooll i2TMT1-haa32eo79g79ce188onC0n2tO0trCr0oBoelli4nnsaauxrrrsaatttptiissecc))nlldeeeWwdiiffllooillrrn~EbEceexxopprceecnhrrhaiiaonmmnigeeglennedttddaMfNfirruuloombymmbeerccroorr00nn86881o1m71iT1RtRO011ta11on00waa((ttooeerrrraa..ll ttTTeehhrreeaattoottlleeoossgttgyyaarrssttttiiuuccdallyyeeooff sSfwrwoooioirlrllluilalttctiilihnooeoeonnatramaffabdnoodeecrreestbtbubhhyyseeepfdedowwinirhhsdseoosesllodoeetllhvviessiinttnnsuuggctddoayyTrTrn--tww22ii39oll99llll680Cbb0OdeeCCaissliiunnuybmmwweaiiasassttteteemnserrooadtvebentLdysyoooDio3ranor.M trCChVha.eooemmmmPpPPeerroorroottcctthhiiooaaaaccpplloorrllaa,,CggChaahededbbmaaauuiittccaaaannssllddoollgututrthhtoeeiiuoopnnss for clearance before the start ooff tthhee ssttuuddyy aandd acct tthhee eenndd ooff dosing. dosing. group 11226677..00001122 00033004455 3IMMAAO011550088441144. 1122.. AAppppeennddiixx 1~xI LLiisstt ooff PPrriinncciippaall PPaarrttiicciippaattiinngg PPeerrssoonnnneell wNAe~E Eadvwiinn GG.o GGoorrtenneerr EEl1ddeenn GG.o LLaammpprreecchhtt GGaarryy CC.. pPeaccoorree VViinnkkaatteesswvaa PPootthhaapprraaggooddaa ZLoorreenn 0O.o WWiisseetthh FrUuNsCcTzIIoONN SSttuuddyy DDiirreeccttoorr VVeetteerriinnaarryy PPaatthhoollooggiisstt SSuuppeerrvviissoorr -- AAnniimmaall CCaarree CCoommmmeerrcciiaall CChheemmiiccaall -= AAnnaallyyttiiccaall TTeecchhnniicciiaann 11226677..00001133 03046 3IMMAAO011550088441155. ` AAppppeennddiixx II1I1I 13 13. SSTTAATTE-MMEENNTT 0OFF QQUUAALL]I7TY AASSSSUURRAANNCCEE: SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR::--e _0_6O80168T1RTORIO1I100 R TTIITTLLEE:: -- OOrraall -- TTeerraattoo-- llooggyy SSSt-- ttuuudddyyyooofT ffTTT 2229999990 688CCCoOoCCCiiina nnRRRaaatttsssy ArrCACeuueoopddpmmiiopottrlprsstitlieeaaddnnaaccnneeddttoo//A ooArruttuhdhdeeiiiitnnt sssstuutppunueendidcciytytttiidoodffoinnoisrsrrreeccwtwththeetooeerrreer aabaabppnnooeeddvvrreeffoottoorrttimmitm emetldaldeaennddabbagyygessemm ttttueuhhedndeentyyt,,RRaaiicskakaneneddrr ffoolllloowwss:: DDaattee PPeerrffoorrmmeedd D Daattee RReeppoorrtteedd 99,,1144,,1166 AApprriill 11998811 2200 AApprriill 11998811 2200 AAuugguusstt 11998811 77 DDeecceenmbbeerr 11998811 1144 DDeecceemmbbeerr 11998811 2211 AApprriill 11998811 2211 AApprriill 11998811 2288 AAuugguusstt 11998811 1144 DDeecceemnbbeerr 11998811 1144 DDeecceemmbbeerr 11998811 DRiki er Ts Laanbco oeratAm uodriite es, Inc. Riker Laboratories, Inc. ate 1S lacan boy 174) -- 03047 11226677..00001144 3IMMAAO011550088441166. 114.. NAopppeennadtixx 1v Prestuty Prestudy and and F.PoossttssttuVudadyyterAAnnaaSlloyylssuiitssioonoffsTT--22999988CCoOCC DDiissttiilllleedd Water Solutions-- Dose Dose LLeevveell EExxlpDeecctteedd oFrp esetmalyets Torin Prestudya-Anal~sis Poststud~ 0 maga//kkgg 150 29/5 150 mg/kg 55 mzga/kgg 1.5 mag 1.5 mg/kg 00..0055 mmg0/kksg 00..00 mmga/mml 3300..00 mmgg//mml 11..00 mgg//mml 00..33 msgq//mml 00..0011 mmgo/mml 00..00 pppmm 3300,.332288 smg//mtl 00.99863 mmgg//m.ml 00.,226668 mmgg//mm)l 00..00008877 mmgg//mml 00..0000 ppppmm 51.0 31.0 mmgg//mml 00..9922 mmgg//mml 00,.3333 mmgg//mml 0.0092 0,0092 mmgg//mml 2-a- PPrreeggnnaanntt rraattss wweerree ddoosseedd aatt 55 mmll//kkgg TT--22999988C0O0CC 11226677..00001155 03048 3aMmAAO0I1S50088441177 BES 15. ey TCOPY AvanABLE ** Appendix V E crs scsoner sm of sk in uc Oral Teratology Study of T-2998COC in Rats ride d m ot vs Individual Body Weights (g) and Mean Body Weights or fei0] mnwy With Standard Deviations For Pregnant Ra~s 8 M G,.-"KG,.o'I)R Y NIF'. NIF.' NIF.' NiF,' t../iR I'-,11 R I'-,11 R 1",11 R N1R I",11 R NIR NIR NIR NIR NIR NIR NIR NIR N1R NIR 2997" 2998 3000 -~001 ---':002 2:003 2:0~34 3:0E15 2:006 2:0~7 ."~':.~~..=,.:.' 3053: -<054 3055 .~J.A.%.,< 3057" 2:05'.B -<~- 5 ~. 30~1 3:062 22",: 194 186 199 192: 17~ 167 1~',~ 1~:5 177' l'_a. 1 21:;: 226 2E~9 208 "207 -t94 19.1 204 1-'3.1 24--: 264 219 247 214 243: 222 252 216 22:9 22_-'.': 261 14,.1. 1:3~ 21,'-' ~..-.,.1 20:; :--"44 211 220 :-"3:6 -"-.-" '.=.,-~' 25--'.. 27',B 261 2:.::9 22:5 2~7 .-.=..,.."...~_:-'AF:_ 2".:~ 270 222 24_--:: 216 23:2 23:9 26~ 214 22:,B 29:.' 2:21 2~:1 215 2~.i 29-::" 288 325 261 2~I 290 321 21:_=: :--"76 254 2:12 266 2~7 2.=_,'3 29,:" 5"-" ," ,- ~:1'~ 2:01 2:27 2:E~3 2:47' 2~1 ~27 ---,-~'"-~-...&.~..-,."- 295 3:25 :267 2~:9 251 286 288 33:0 2~1 286 4@2 2:82. 414 3:56 4t.=_, --<41 2:74 3:72: ".':G G 42:2 39.9 ~54 2.45 40-..: 2:4-1 STRN. [.,F'V 16. 1 2~:. # 21. 4 20. 6 22. 3 27. 6 NON PREGNRHT RNIMF~LE, NiP. NiR 2999. ~060 1~6 1~:8 219 207 22:1 225 24e: 22:5 ~5~: 22:~ 252: 11226677..00016 03049 3MA01508418 BBEFS,STICOPY AAVIA/AILiAlABLilEE ** oral TecutAAaeplppoeesnnyddiiaxseavVdy({CCoaofnnts9iinn9uuen0dd))06 in Rats IInntdiii~vvrtiiaddluunaSTtlhearnBBatootaddoryyleoMWgeeByiiesgvShhitetuusscdiyo((mgo1)sf FaaTonn-rdd29PHM9eae8swaCnpnOoCBaBonai~enyys~HWaeeetdsisoghhstss With Standard Deviations For Pregnant Rats EEE 150 msn 150 01 zoos a me ms am om wm OiR or BRE EERIE OtR ar dal in HONE ZOE 01R on la ie fh iw se I In OLF: Gf ei ht an fn ta de on Co/R Gif Ime i Hs an NI OIR ar dnt IEEE TL 01R Gr me fe 5 lb es om mn 01F: aorr E ee RHIEN RIE WOE . OIR OE EL mom OIR Gif at 2 Loi Gn 55 Ges ame C,1~: on I I OEE 4 om om 01F.: greg gil O1R or lon if ik oon on im OiR or doy fe da np SBT 01F~ UF Rm DOE RLM OiF: 3:80:-': --:ei 3012 3013: ~-:-F-,.=-, 2:~Z~l 6 3:017 201:: 2862: 3064 3:e5.=_, 3".86:_-': 3t069 3:0,'-, 3~71 3073: 214 i:--:..s 197' 19~-': -"-i.;=, 194 1~7 I,'3:~: 214 2E~:: 225 192: 20,3 I:B2 2_-':.~ 197 23:6 ----,'-1_=, 221, 251 2-.':5 224 2-:: ~, 219 241 2--.:~. 2.~ 4 219 22:E: 195 264 21::: 256 179 244 246 2el 2~:'~- 1;1 21~9 ~-:"..=_~ ".-" 22~6 2.=,9 ,..;'23: 2;-'2 2ee 2 ,'-2 1 ~::E: 271 29,-" 22:E: 256 259 271 267 280 261 3:01 2..'52 27'1 0a 0 250 270 267 3:L",~ 272 2_'9.6 279 _'3.-':04 ~.":'=";--,-, ,=.-"=-~'..,-~. 264 2'~.=; 2ii 23:4 294 2:I;; 8a 0 3:,'-'2 .".:.~...,..' ~2.7 346 ~:~ 2:._ _-%: ,':-,'=._~ 3:95 409 .~.-"45_ "::: 6'9 new aa is i ame ze se ME8N 2@ 2 2-'..' '9 226 2 =_, 9 -"-' 8-'--' 361 Sto Dev 13.6 103 255 26 258 ann STSN. [:,E'.,.' 14. 0 16. 1 29. -'=, 20. 6 22.:. 5 2E:. 6 Non pREGHENT fries P.JOP-I F'F:EGNRNT t.,llr,l~L'_=: om eos ams ze ar OIR 2009 194 220 174 oF Geo dm fe i OIR 2010 189 209 173 on fei afl BT OIE O00111RFR 3~3000166.654 1118887~7 222000117 112550335, or ee 1 EE 01R 3067 192 222 228 mam ERD OlR 2072 199 215 207 ze ase ze 22~ 242 263 HORE 229 252 269 RT Zoo 2070et! 2~0"eo 257o0' a3 af 225 ZE 224 23:6 25~ 2a_p~ot,e~nIt adtieesd 60003300S500 11226677..00001177 oworsossts 3MA01508419 BBESSTTCCOOPPYYAAVYAAUliAABBLLEE 17. AAppppeennddiixx VV ((CCoonnttiinnuueedd)) IndiOOvrriaadlluaTTleerrBaaottdooyllooWggeyyigSShtttuusddyy(goo)ff Individual Body Weights (g) aaTTnn--dd2299MM99ee88aaCCnnOoCCBBooiiddnnyy RRWWaaeettiissgghhttss WWiit~hh SSttaannddaarrdd DDeevviiaattiioonnss PFoorr PPrreeggnnaanntt RRaattss ORY 36s 12 1s ze S5 MGIKGDAY PPPIIIRRR PIR 332:@002110%9 122500:5% 222122555 222444113 222666544 S22e89s77 r32:77a11 PPPIAIRRR 3333680022221120 111188892222 222281015155 222244332555: 222276664008 e223990e441 333387774575 FFPII1RRR 3J280o22s34: 211059858 222322211 222855253 z22e773: 131:213:3: eS ale FPPFII'1IRRRR 3~22000822225545 21220181~434= 222204426112 222236663568 ~Z22a508os09 32Z232a3:~~z3:: 43442x1s:484 PPPPiIIIRRR~ 3323:008022228776 211115983229 2222:1101446 222253~3:7772 2z22e65ae~9 22d28a997z72 Gs3:e5dd5 PPAIRR 33007248 2200:0 222225 225547 r27ss S3o1s8 siesse PPIIRR 3360775% 125124 220481 229v% 228896 2zoow d3ess PPAARR PAR 32007767 3078 425110 222 2214s5 247 227431 280 320825 343 23455% 34% i4t5n% 4d PPIIRR FIR 3ze8sSa 2082 122558 157 24073 210 227562 231 ZZesn: 243 3a4z% 27: 4ze4n 124 PPIIRR ~30e8s44 220000 222244 225511 227711 330066 zed STANMM.EERtA'ND4EV 1222.00111 122322%55 22428.5262 1722.7717720.3~11226 263399000 STRN. DEV 12.1 13. 9 14. 6 17.1 20. 0 3:0. 0 NNOONN PPRREEGGNNAANNTT RANNIIMMARLLS5. FPIIRR 32808822 z2e09e z2z22z 225500 226644 269 ave 269 278 11226677..00001188 (>003005511 3IMMAAO011550088442200 1188.. STCOPY AVAIl ABLE AAppppeennddiixx VV ((CCoonnttiinnuueedd)) ODrraall TTeerraattoollooggyy SSttuuddyy ooff 7T--22999988CCO0CC iinn RRaattss IInnddWiiivvtiihdduuaaSlltaBnBododadyrydWWeeDieigvghihatttssi(o(gn9)s) Faaonnrdd MMPeeraaenngnaBBnootddyyRWWaeteisigghhttss With Standard Deviations For Pregnant Rats DRY I 6 $12 15 20 1I.55 MMGG,./."KKGG,-/'rD:,RN O01FF 33063310 118753 220020 222348 225881 2203:1 235678 OF GF 3@32 3@23 212 185 227 211 25% 241 272 261 325 251 418 3e CG1FF 33683346 117336 213 205 242 234 271 2Sz 368 zee 330 280 CCaafF 2Z0e3e7 12506% 223155 22461% 223513 23is7z 4m12% OC1IFR 3003450 125433 236 za: 265 250 233 Zin zi zsh sob en CCAIRF 33608655 118545 2ze2w0 223453 226r1d 233012 331738 CIF GIF 3985 3083 15% 15 214 221 238% 241 284 261 286 278 379 231 QGIRF 33603521 11783% 210k4a 2221x8 229441 227815 33546% OCIiFf Z36e5d5 222216 224541 2277s3 228385 3i2z8 337%2 CIR 03S 203 222 245 7 311 en STANMM.EEASNNDEV 11519.~636 12421.156~=1462.._455"= 1522.66595 47z3.:a0t91 283.678 STRN. DEV 15.2: 14.~ 16. 5 15. 5 17. 9 NNOONN PPRREEGGtN'.,AIRNNTT RAIN",IIIMMARLLES. GGQIIIRRR 333800~38557 1118885~6 222101232 2223~3077 w2235i52 222774'151 2z6e8 CQQIIIRRR 3~380098s07 111~81i~ 222110232 22222~550 22244~445 e2244z92 22256515% 11226677..00001199 03052 33MMAAO011550088442211 FESTCCOOPPYY AAVVAAIILLAABBLLFE, 19. Oral TeraAtAopplppeoengndydiixSxtVVudy((CCooofnnccll7uu-dd2ee9dd9))8CC in Rats IInnWddQilirtvvahii'ldduSuTataelalrnadBBtaooorddldyyogDWWyeeeiivSggithhautttdssiyono((s5gf)) fToaa-rnn2dd9P9MMr8eeeCagaOnnnCanSBicoonddyyaRavWWteeesiigghhttss With Standard Deviations for Pregnan~ Ra~s EEE 05 MoE 0 05 RBRIiIFRR: RRIRR GG~oe0aa4lr1 J~o0a432 2o2o11:22 12~5D%: 2zz4ie1z 22S2:22 22265~31 225317 2a29se2 z2o7r~ e2~2s32: 2~80~8 dseed sre RRRRIIIIRFER FRI/RR 333e006a444s535 I~o0a47~ 1Z215o~937~r 11587~ 2s220i325r72 14285 222s2~3e3r27 223285 22s2~94e;e5~7 s2e4e5 z3233e39:e0~7 228860 1a4a15c~ i~:n5~a: BPRAiiFfR FiRLR ~3Z:oo0aa4ss8 J~o0s#e~ 11193316: l1o~o1 2az2a11l z2a2i1 2229590@5 cok~'~?..,, cS2o8en~o 22856~ i2~2d6~ zeeS:14 ds40en6 oarS:87 RRiik FRiIeR J30o5kie 3~083~7 2z2i1e 212515 2tSo z2e5e0 ccerse 2oo6r9 2i6b0 c2a9w2 osess a~o2n8 4a1n4d s4e1r4 RRRIiIRRR FRiIFR oI~pw0ss~: G~i0a~n9 iz1se8sn8 118g9 i22a0f:6 2zi1x8 32si2%:~ 3;23.5 s22e4q~ s2e52s Dz2es8ah1 c2u7d4 Ldaoye d3:e1e4 FRRIiIRfR RRiIRR 3~~G31111a0e00n3:20z Z11o88r~5 221057 2c20a1so2 225432 af2i3sr7e,' c2a6e8 z525e55s5 s29e]s. s23e~0r 3~2:5 das4toe0asc5 FRRRIiLIRkRR FRIIRR 3333211100082344: 3311085 211202715988 221025 2z2253o024r7: 22~346 Z2Z2e2a8b7r0 z2e6d0 aa~240r57 c2e9r@ 2s2377o344r2 ~so2o2 ia34~v3e:e80 408 RIR ~:1@~ 212 2i~ STANveDnEV1315%s162.225 26~ 15z.e2 2~? 242.738 320 25zee2323840 HNOONN PPRREEGGNNAANNTT A8NNIIMMASLLSS RIE RIR 3044 3044 18318~: 1t9566 221111 222222 22~mi 2244~8 11226677..00002200 03053 3aMwAAo01t5s008a4z222 : 2200.. AAppppeennddiixx Vv1l InOdOrriaavlliduTTaeelrraaLttiootlltooeggryy DSSatttuuaddyywiootffhT7M--e22a99n9988FCCeoOtCCusiinnWReRaaittgsshts Individual Litter Data with Mean Fetus Weights ANIMAL mg/kg/day VVIIAm REE:LLFEE FFEETTTUUOSSTEEASSL FE[D)ETEAUA[SD:,ES M F TOTHL FETUSES NMIIER 22999987 46 &3 189 ee NNNAIIRRR 223990990950 NNOO5TT PREGNANT 5 18 Nik 381 6 6 12 MMNIIIERR 333080B06322 644 56 a118 e @ NMIIRE 33806645 5 44 138 @ NMNNAIIRRRR 333~060e0000765s 25 4 a3 ez 8 @ @ MNNNIIIIFRER: 33~~660055~03227 16 15 a12 @ MNNNIAIIRRRR 333308005555443 a5 78 oaa3 @ NMMNIIIIRRRR 333366005555575~ 444 2 7% 1 @ NNNNiIIiRFER 33~e8005555e387 4303a 88 MNNNIi!IRRRR 33~~@8005665010~ NNOO7 TT4 P5REGNANaTz @ NNNIIRRR 33~090~66221 z27 8 10 STANMMEEDARENNV. 144...859 144...9&5 529..58e: 0.e.60@@ STRN. DEV. 1. 8 1.~ 2.5 0.0 FRRTEESISOOOFNR: PTION TTIIMARNPTFTILLIOAOANNNN LCLCU:UOOTTRF.EEF:FRRR'RRA SSIITTEESS SSIITTEESS 1 aus 1120 6eo iize 1131 e e 1a a1 10 1z 3z oauz 11z3 [rt 13 61 1a8 1111 11 as3 133 1 @ aa12 a1a4 @51 @ && 165 eo 1iaz 1a6z 600.=s5; 11200.53~ 0.8 2.5 11111.644 1.6 ARMMgVEE'GGAANN FFEETTrM U'1U'_=S:FWTF(G) n4e5 1488 z4e9 4453 4455 4441 4.2 42 41 44.05 4476 4469 4428 44325 441% 44.45 4445 a42E 4584 45058 4503 4Is5 4406 a348 as 43 as 442E 44.47 z4s5 44.04 4a25 a2325 44 4.4 4 0.4 11226677..00002211 0033005544 I3MMAAO011550088442233 221.. AAppppeennddiixx VVII ((CCoonnttiinnuueedd)) InOdOrriaavlliduTTaeelrraattLoiotlltooeggryy DSSatttuuaddyywiootffhT7-M-e22a99n9988CCFoOeCtCusiinnWeRRiaagttshsts Individual Litter Data with Mea~ Fetus Weights ANIMAL VVIIAMABBLLFEE FFEETTTLUOITSSAEELS5 P1 F TOTHL 115500 mmgg//kkgg//ddaayy 0k O0011FRR 00i1FR 000O1111RRFR OO0O1111RRRR 00001111R~RF 00001111FRf~ 000O111IFRkF: OO001111RF~R O0O1IRFR 00O11IRRR OO0O11IFRRR 3608 333608618569 33001110 3333008011113122 3333000011115443 3333e0601111rs65 e33300ie11ss87z 330e6s3d 3380656 33885676 3ess 33667663 3Z~3a007r772a10 3~007732 STANMM.EEDAAENNV. STAN. DEV. NOT44 PRE77GNAN1aT11 NNNOOOT5TT PFF''RFR:Ez EEGGGNNNAe A~NNNTTT 7$55s z 55-'-: sat0e8 NOT7 PRE2GNANT9 NOT PREGNRNT i4 s7 oa8 4 7 11 "~ 5 DEA3L a .r:,EFt[:, 8 7 ~3: 884 1a14z47 DE11~AeED 5~ 5 1512 15 DNNOOET5TRDPPR~:E7EGGNNA~NaNT2T 6445 883 7 sa112z2 NOT11 P1RE1GNANT22 DEAD NOT PREGNRNT DE~D 424..195 S25.211 11002.630 2.1 2.2 3.3 FDEDEETRAU[LS;, ES FETUSES O 0 eO 0 @0 0 0 oo o0 0 ~ 0 0 0 6e0.a.e00 O. 0 FRRTEESISOOOFNR: TIIMAMPTFLILROANNN LCCUOOTFR:EFF'RRRAR SITES PTION SITES SITES T~TION SITES LUTE~ 2~ a31--':: 11z2 e11 1093 103 O ~ s10 ~ 1010 10 z11 11a-'0-2-" 11122:-" 2 10 1G 3@3 11a40e $ 13 @@00 a111sz24 1144 14 ~ 15 14 e0e o z1a2z 12 11 0 a 122s 1161 O 2 106. e6 11300.166 1.0 3.1 11a11. s11 1. 9 MEAN FETUS MTG) MERN FETUS L.JT (G;., AvG 1 Ft'.,.'G t'l F E"~E:. R9E 4. 0 3:. 9 444..144 444.255 44a. 1z--:: 444..212 43 4.2 4. 3: 33:. 5 444. 454 444. 577 a3 44. s 4.5 4. S 4.5 47 43 a5 4-. 7' 38 38 38 3:. ,'9 2s a0 3s 2:, ?. IE zs le 3:. 8 4. 9 --.':. 9 4. b 3. 8 4. 5 3:. 8 3:. 6-' "3. a44. 600 433:. 1s9 344. s00 4.0 4338 -".:. 9 4.1 439s -'.:. 9 a~33:..z797 4.2.: 4.4 4.3 84a,3z2 0.3 11226677..00002222 .0033005555 3IMMAAO011550088442244, AAppppeennddiixx VVII ((CCoonnttiinnuueedd)) . InOdOriravalilduTTaeelrraaLttiootlltooeggryy DSSatttuuaddyywiootffhT1M--e22a99n9988PCCeOotCCusiinnWeRRiaagtthssts Individual Litter Data with Mea~ Fetus Weights A~NNIIrM'IA~LL 5 na/xosany 5 mg/kg/day V'~I'I~FMEE=LLFEE FFEETTTUOUTSSAEELSg FDEDETEUABSD[)ES M F TOTAL FETU_qEE, PFFiifR 2ze~ex0a1es9 33 &53 os0s e FFPiiIReF f2Z:e0ze2: 3& 77 4axm PFFii'IRkr Z3e:~z-;:e-'2 d:5 95 12 ee FFPiIiFf.: l330e22e4s sz25: &5 as FFFFI''IFiIFRE: 3:e26 deexr 3:~327 577 22 1p3 @@ FFFFii''IIRrfR 2lf2::ee0et2e2:ss9;: 444 5 a89 a FFFF'ii'IeFEF: Z-':E174 eerrss 3:075 57475a 1122 @e FFPFi'IIiRFR 3:076 lJeetrts -.-:E~ ,-- 7 1=1:_% 11og 1a2z 2@ F'IR FFii F'IR 3:07::: zZeasre: 3:0,.-9 55& a 3 sa ea P'IR FFiiF F'IF'. 3:~:_::0 2Z8e5s2t 2:e.--:1 NOT55 PRE3GNANaTz eo F'IR FFiit F'IR 2:E-~82 ZSeessts 2:E'~,S'2: NOT 646 16 167 e F'I~: 2:884 4 MER 5.2 szam4 ee r,IEI.~N STAN OEY. 22 Za 15 ee STFII'.4. [:,E',,,'. 5. 2 2=o 5. ;' 10, 4 =.4 I.~.. 0. ~:~ 0.0 FRRETESISOOOFNR.: TIIMAMFTF'ILL~OANNN CLC:UOOTRREFFRR'RR~ sPiTtIOeNs Ts~iTtIOeNs LUTE~ -,CITES S I TEE, e 11s8 1160 82 1232 112s 1@ 231 1141 e 13= 145 6zata 1111 @@ 15 2188 @@ 1a2z 1132 @113a3 1221 @2 a5 1a81 . 12 12 zsa8 162 e0e.es5 Iii1.e70- 0.8 I. ,." 11111. &33; 1.6 MAMVEEGAaNN FFEETM TUUSSFWWIT((GG)) ~'./O M F z3ga zzza zonea s4o1 54:s a4e6 4aaz 4a4z 4a5z 4ac: aa:3 sacz a45S 4a5 4441 aazf aaz7 a41s 4a0b a467 4401 4a3z aa4s aazz 44X5 4435 a44z 45 45 43 a433 4435 4433 a3 4. _3. oz 0..~ 11226677..00002233 00033005566 33MA0A105150088442255 erst5 intBBEESSTTCCOOPPYY AAVVAAAIBl ALBELI" Appendix VI (Continued) LRiL ffnasteTmsnOrwe Oral Teratology Study of T-2998COC in Rats ~ndividual Litter Data with Mean Fetus Weights SNRN I M~L V I RE:LE FETUSES [:'ER[., M F TC, TRL FETUSES RE,OF: It'IF'L~N C:ORF'F:~ PTION TRTION LUTER SITES ~ITE5 P1E~N FETUS WT(G> R'Vrj 1'1 F !IR 2:02:0 QIR QIR LT.!IR QIR QiR QiR QiR 2,'03:4 303.5 303:6 ~037 303:8 QIR Qi~: 2~091 MEaN '5.TR N. [:'E',,,'. -": 4 5 5 5 NOT 2 2 5 ,:5 i 5 t NOT 5 2: NOT 5 I 1 5 6 8 1t 5 9 8 1~ 6 11 5 t~.~ PREGNANT 7 9 4 6 5 10 4 10 i 2 5 10 0 1 F'REGNRNT 6 ii 1 4 PREGNRNT 4 9 8 9 2 2: 5 i0 8 14 4,~ 2.5 8.5 ~.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 ~, 0.0 0.0 I 1 0 0 0 0 2 1 1 5 2 5 0 1 i 0 0 i 0 1. 1 1.5 12 10 13: 11 10 9 8 11 11 -7 12 a~ ii 5 10 ~ 3 Ii 14 9.6 2.8 11 11 12 11 1t 9 9 12 10 6 14 8 ii 8 11 9 4 10 14 10.1 2.5 4. 0 4. 1 4. 0 4. 4 4. 6 4, 2 4. ~ 4. 5 4. 7 4. 5 4. ~ 4. 4 4. 6 4. 7 4. 5 4.1 "_<.7 5. 1 4. '.~ 4.6 4. 4 2:.4 4.2 3.5 5. 4 5. 1 5.1 4. 5 2:.4 4.1 ~.8 4. _'9. 4. ~. 4.2 4. 2. 3. ~. 4. 1 -<. 8 4.5 4..5 4.6 4. 0 4. i --'.:. 8 4.2 4.4 4.1 4.~Z~ 4.7 3.7 4. 4 4. 5 4. 2 4. 0 4. 2 2:. 8 4.3: 0.4 11226677..000024 C03057 3MA01508426 BEIllS[STTCCOOPPYY AAVVAAIILlAABBLLEE 24. ASETE e SES I en Appendix VI (cConcluded) Oral Teratology Study of T-2998COC in Rats Individual Litter Da~a with Mean Fetus Weights S T RN. DE',,,'. 11226677..00002255 0030S58 3MA01508427 25. Blewnn- "-- ~~ ee ss # or sid io BioHE TogTl-T- UToon+ or"nmom amreee | pHleii3Pnoasigiped H NEH ELB E FEIEEE pNElsibeidhi Hddga Lif 0 aH2Hp%IdEE E fpefH sd Ril 2ai5n taed ois} 11226677..00002266 03059 aworsosizs 3MA01508428 2.26. SE g|aneen ona ~ ae E58 glace oo Spid: cif o). , ane = FE BBri oRgC|.- .c.ont P----." i 3 Hy$p85e5:d Lii871 33H 1i IRsibIiy Hsl HFIEEHEB: H i22H20 sit 3RH :I ov GHEE GE EIIRRIIIEIEH 220383 i 11226677..00002277 02060 aworsosizs 3MA01508429 27. ". ttt" oT 0 dil HE ji il .. ee. eam - ve Bogle. BE oz ae aa .- Flee eee H: oi3 tig ide i PR SlHaaEsH iEt I pian SlEEEEE gigs meee 1H8idg, | ab ho oaaEItiHHpiHRt HicIog z:EEsel PB] 00033006611 11226677..0000228 -- 3MA01508430 glanas an PE 28. Hl Ra co - Tr 3 HEIR - isiifi.s|-- NIV s3 |" non HiIE oz. BoA EM. oe - PE ". ton e me to HE 1 aed j , jp1di Pifie, iglifiesiea3ifb SHlEiEREiZE a fiesd i 1a5i33t8 Pfdaaess} FE io: 3, ii FLesisf f3i% 2aa2t0i3ssd 1 i z : 4. 1 03062 11226677..00002299 3aMwoAr01s5o0s8i4a3t1 29. g|- -- a ~ un Ag il =p - i IH3iHs gen Teo ee ii HIEEEERI - .- & il- - "en " ~e x 3 itsf Jind ni W: oHpeirid P ,3i rs JiHHE i $|itig3 eds: PF OEEE g% HEHEHE SIEEERE 2idgs 22iFEssl HEL BE (10.033006633 11226677..00003300 aworsosiaz 3MA01508432 oi .- i0 gn - io. goal FH hi II il iif gl il il ~~ .. .- ve .o- ee H fI fT i sli iE 05 PHliEggLaE d#l 11226677..00003311 30. 03064 33MMAAQ011550088443333 .31. ;5 - BOE aii io Boa] 2H3I8 3 - IHbFEhH!3| EER "an - oT - - or .- Hil I- - a HEHE ERE H e3 il no ikke feds d i a joa~i~ n I ii 11226677..00003322 03065 3MA01508434 .: i on il .. gi on :te ee il .. i: if #0 BH 3 |- - on on ibEi3o|-- - -.n. HEH on 3 il on 0 N HHoivie o[EEgg slHiEgnRiiRy hEi fEAE lBiLEgLEul3lIEiLF33| 11226677..00003333 3322.. 03066 3MA01508435 : g :|l - - .-.e ilo. g|- on H; oil] .. iHHsEs # - Hgoiti HEaleoo oe qi "- gi ~ -- :|- .. :|- .. i es NH:EE33EEL jwalg ii iif 1 11226677..00003344 3333.. 03067 -- 3MA01508436 : 2 |. - "en Eg |. i i] g(- gi Halo igo) Ha HiiFl. 1 i ilFlnn - i - Law oe on oa en oe . .. sr. - "nn o- re - en JdEriad HPliYi:3 aLg3 hgiyy3it hif3 i PERE 5 11226677..00003355 34. 03068 3MA01508437 vq1 Wi as . DISTRIBUTION S157 Hod Cane E. G. Gortner (original +1) 2. eller (QA files) 2. 6. damprocht Ed futsch. R. A. elean +R. E. Ober . Nooummick + 7. D. Griffith (2) FH. B. Pearison G+ R. Steffen J. D. Henderson + X. 1. Ehbens 11226677..00003366 03069 3IMMAAO011550088443388 nEeL7C. cCaosete (ortoinar + 0 EL tach +8. A. Nelson +8. 5. cour M.,T. Case VL Eafe Te 6 men en a E. G. Gortner (original + I) Im 0 tn 5 peor x F. Keller (Q A Files) a CR RIE on sendersen +5. 1 mavens E. G. Lamprecht E. L, Mutsch ~ R. A. ~elson ~R. E, Ober W. C, McCormick ~ Fo D. Grlffith (2) W. H. Pearlson G. R. Steffen + Jo D. Henderson + K. Lo Ebbens Seay AmAemnenddmmeenntt ~`too tthhee FFiinnaall RReeppoorrtt;o~f ~thee OorallTeTreraattoollooggyy EO Bhaatronaloys, tthe ora Study of T-29~8COC in Rats . a /i Issued 12/15/81 .. FSFlorodseseenniTnhseerLuncthesisenepnadcedsoptaegmees3 tToothesshove sapere. Five ward shampen wir Please insert the amended page 3 to the above repo"rt. Five- word "~ha~-"nges w" ere ne the Somber evere any ok anges made in the last two Daragraphs. The study:c6~lu~ion~'~.r@;.n6h~ chh:~ged by this I eon 1 vere ~men~ent to the results and discussion sec~i6h-of~th~~% ~ EN SiE nior l teA snazen, zec smnRE0nmdeSampara E. G. Gortner Date he nen etmattostes FR RL Senior Resea!ch. Technologist e e Voted Animal Teratology Reproduction ER.eseGa.rcLha.mpVerteecrhitn,arDyV.M,PatPhhoDlogist Date Diesen 75, ergy pHliantaen [la 2 M. T. Case, DvM, PhD Date Boe vatsor morteoton Manage'~_~ ~Patho~ogy-Tox~cology - a cen Avis ,~Safety Evaluation Laboratory 11226677..00003377 03070 G03070 -- 3MA01508439 oOff TAAm-me2en9nd9de6edCd0Cppaaiggnee T-2998COC in 3R3atttsoo Rats --tthhEEeexxppOOeerrrraaliilmneeTTnneettrraaNtNtoooo..lloog00gy66y8811SsTTttRRuuO0dd11yy1100 RReessuullttss aanndd DDiissccuussssiioonn doddToooon-sssse2eeii9nn9eggu8gCrrcppOooeeCuurrppiiatoodd({ddmn11..i55i00nniimAsnAsgtLatt//eekkrrggggeeee//sddsddttaaaaddyyttuu))iirrooiinnrnrnaaaaggllttssttddhhaaeeiiynynssppceecarar99,,uiuissooiidd11nn22ggooafafnnllddoooowwrrgg11mm55aaeennaaco((nnggRTaeeabbbbnnoollceededasyyiissI1,,wweewwAAiiaapgpgsshphpttoettssnnooddxxiiidiGxxcucurrVViitt3)nnOo:,ggtttttthhhhhneeeeee hhhhiiiigggghhhh mmJZmdegoeeo//soaskkennegg//mgpgddaarraattooyyeeuu))rprp,,nnaarrllaaaantntdsdsbbooddlwlwyyooeewwiigwgwhhoe((eeii00ddgg..hh005t5tssssiimmggggnnoo//ffiikkffggiitt//cchhddeaeaaannyyttii))llnnyyttdedeoorrllssmemeeeessessddgigirraattootthhuueeaappnnss((c55cwwooeemmnnrrggttee//rrkkoogannll//oossdttdaa((yydd00})ii,,ffmmffogees/marrkkiieeagdannr/ttad((as11yyff.s))rr5..oomm Tfhee tthhee ccoonnttrroollss tthhrroouugghhoouutt tthhee ssttuuddyy.. oJAgAerboronnuDeoeprr.meaaatllaaTxrhiccircllneiiteeannniidccrraaaalttltssossiiiinnoggfnnsstthhteehwweeehhrriiereggahhtoosbbddssooweesserrerevveeedgdgprraooaaluunnpepdd wTheereSuartvaixic and two of the rats were pale ddffddiiooeeeerraaddtt..oohhnnssee oAAoLlttccLlooccuuttrttrwwhhrroorreeeeddeeddaaoooyyonnssffllyybttbehheiiefefnnoorrrrtteeaahhtteessdsehheattiitihhgghaahhn.tt ddadootisseeeedd ttTohoexKiiccsiiuttryyvivvddiiiiddnnggnnhohotitigghhooccccdduuoorrssee iinnrraattllssoowwededrriiddddoonrssooeett hahananaiivvmmeeaallaassbb..nnoorrmaaall cclliinniiccaall ssiiggnnss aanndd ssiigenns ooff 7fT-2i29c99k968cCc0OoCCntewwnaatsss nnooottf fZlteerfttaeuucmssteeeissc,n,onttthheeentmmseeaaonnf nnetetuuahhmsmbeebbbrreeyyddrrooaaatmtssoooo..ffnxiiccrreeTTssahhaooeennrrddppmmttdeediiiaaioodnndnn nnnnssououiitmtmttbbeeaeeassrfrf,,ffeeoocciffittmmmmppaallttllaahheennee,,ttaaoottvfvfiieaaeoomrmrnnaaiilleeeessss,,iittooeerrttssoo,,ttrraeeels)cppoorrrraoaoppnnddoodduurrccasdttdeeiisavvlisdueeetteeas @ainfdfemreeannt fffeerttuousms different from twtwhheeeeiiggchchototnsnsttrrooooffll tthh((eeTTaabbffllooeeuurr22,,TT--22AA99pp99pp8e6enCCndOdoiCiCxxddVoVoIIss))ee.. ggrroouuppss wweerree nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy J2A3T3fop);-,pp22ee99nn9e9nnddo88oiirCrxx0OdC3vVi41Idd4IIii))d2dT..--22nn99ooAA99tt68CCscscoOiaiaCCgugunsnsietitefrrfieeicccaacooattammnmmnppteetoonnuutthhnniiddppgg--rhrhrroeoeeedrrdlluuaaccttiieeeenndcdciiffddeaaaetetbbnaannnlclcooeerrmmssaoakokfflelelleettggtthhrraeaeoollssssssmknkaeaefflllleeefeftttotaoaarallrllmsaaffttffiiiiiinnoonnddnnddiissiinnnnggggss((TTooaa((ffbbFTllaaoeeebbnnllee4ee, TmFfsauiutnrrneetetorrhhrrmneeeerrbbis,,rrkkaaeeesttllhheeeectmmaaiilliissnnsscciiaaiinnbbddggeeeerrnnororcccacaeectctuiuioororoffnrrneedattdahhnneeddiinnfwvfaiattisnshhndeediinnnnoohhggttiiggohhoccffoonnddoossoonniisseededee.egrrssgreettroddeeourruppnna4..cebbmmrraaaallOOesfnnfeeoomrmriimmssssaattsstteeiiiirrnnoonnggnenebbrvwriiaaaannsseettnnhmhMooiiiitrssssssiissntntuuggddyy1i..s6 aa aiaidbnnireccfrriiferdderaeerenntenccineetotssnsaaoommffwooennrgssgekkeettllnhheeoeetttaacclldooinnfttfffririenoonrdldleiinnnggtggrrssooauuaanppssosenaaoognnccddiitaahtttethheeeeddfillvwwooeiiwwtteehhrrtrddetteeahhlltrraameeyyeeeeenddtttrroogeessraassottiuimmfpfeesiinn.ccttaattggiirroooonnuuppsasa..nndd TThhee sriibn aberrations were not different among the five treatment groups. aaggFFrrreereeottoaaauawllpssoofflleeiittnnnnshhscceelluuffeedidimminnibbnddnrrgiigyynnooggttnnsshhaaeellwwceecnnrroouueennccttllrrooeeoobbuullssssee,,rrggvvrreaaeoodluuldpptt..hhttoooouuggTooThhhhcceeccaauurrllvveeaanniirrssnniieeiffittininyyndnddiidooivviffniingddgmsuumsoaaollrrwwppeehhrrffooeeeellttooululggssooiieeccccssaaaallllioioffzzaaeeppddaapplleellttaaoorrddaaoottnnsshhcceeeees wosopeebbearssxreeeerrvvppteehrrddeeessueeaunnnnndtdtteeerrrwwiiiotcttchhhheeeiinnntddriittasshhlssaaeettccrttelliigoonniccgogaanttmiimiooeincnxc.r.troeosnscdcTToiohhpnpeeege rrifiaannrnnccoggllmeeuuddoboeefefddn::emmaootaarrhppddhhiiootshslleccooogoglililoccoeraarnalslattiieaaoopppnnippteehooaafefrrlaaittnnuhhccmeeeesslleaeenseeess OohhnFraaellaffara--uwcctaaoohyymmebbiittannhhnaarrtttooeiiuuroosginhnhocotoetffhhneetrllaleelennlensnsssrddeppiigoosissscocttonoeellrrooeiirrxooaatrrttelliinyyood,,nninaaaganndccdfllreettoffhhmttee bppaaerrttneeesstateehhtnneehcceeaatnnhotoetffeerrliiaaeoonccscceellnneeeftftpterri..aatllhellleeinnussm rrtteeooggiioonn pShhTiriiiheiiesstmottbeaoolecrpepnyynaaestthlhleeooffnnlliissoonnggddiiiifCcnnciiaggbabsseellrrllyyocddbbeessaaggsseeeerrnnvvaaeeeerrddffaarrttuueeiinneeooddhhnneeaa..rrnnddttTThshshheeeeeeccttddcciiiilloosseennssffiieettncncgtgtwiwianaanasgsrgrttaaiimmffiiaassccccpprrtataooccsseecoocffooopoppepeaaeennwnnweeoeeoddrrrrememuauapplliinnaaaattttrreeeerrsatppthhrreeooaeffttreevededssttaaggee odOggofffiifssccttttohohhheleleeoorrcellaaameettbbnniirrssooyynnoovvnneeaaoossllffiiccllntnteeuhhueeccllrreeeeeeuummmmssbbnnrraayynnffoot~rrnnooaammaallnntdtdhnnheueuccccoollllnneeeessuunniissssssttereerepepeddiissttuuoohhllffeettlleeaaiiddaassllfeefrpproccoaameemrrllaalleettssiiii..ttoohhnneerroTTohfhfeetthhppeerddriaairmrlmlkkaeaenrnrssyyssttrrbblleeeeeeaaiinnkknnssgg ffiibneerrsy aoOffcrrrrceeeeaaennnhhtaaunnaaaddrrtttiiissnffeegaacccctttttiihooennbbeeeedadiirnneggaaaccrrccooorrfsseessaanttoeettrddhhmeeaiilnnaarrpeettraahhieemooaffllreeynnnnssoorlremmddnaauusllrriinpnpfggrriiibemmffraarrrreeyydesehhgalaleennennddnessrssaeefftcciiitbtboieeinorro.nniiddnneeggfggheeenneerraattiioonn accentuating the area of normal primary lens fiber degeneration. The 03071 11226677..00003388 3IMMAAO011550088444400 . Ein Rim Lied Pray er Em. nG. Gcoarsetner (original +I) RWW..e ACC... MMNoe~GlCosorormnmtccxk | | EE4"-.. GGK..elLLlaaenmrpprreecchhtt LLRo.. 00A... WwPiirssoeekttohhp | ' SLL Tr ALE: pPrroottooccooll ffoorr OOrraall TTeerraattoollooggyy SSttuuddyy ooff TT22999986CcooCc~d iinn RRaattss ((RRiikkeerr Experiment Number 0681TR0110). EER: SESE FattRTorealtEElT Ri sSytySrwCishETSbee vTLnTshfsisceoD,rliaEI veeoSieasrIierlnl ntheTeebne OBJECTIVE: A teratology study will be used to evaluate the embryotoxic and teratogenlc effects of orally administered T2998COC to pregnant rats during the period of organogenesis. The procedure complles with the general recomendations of the FDA issued in January, 1966 ("Guidelines for Reproduction Studies for Safety Evaluation of Drugs for Human Use"). The Study will be conducted according to the 1978 Good Laboratory Practice Regulations and Safety Evaluation Laboratory,s Standard Operating Procedures. OL on Comareie hotest ivsion, 5. us, Mi SPONSOR: 3M Commercial Chemical Division, St. Paul, Minnesota. IEG KITE Se atay Btunin on tector, meroa, TESTING FACILITY: Safety Evaluation Laboratory, Riker Laboratories, sis meena Inc., St. Paul, Minnesota. TT STUDY DIRECTOR: E.G. Gortner Sor cs apes, nn. START OF DOSING: April, 1981. FEE STR: Se SA Srh nEenndEt le erSS 1eond ynaI nSnTaiLLS treineh ceeepe,etnteie,nLori eon| nmeeeteenMlheonne TEST SYSTEM: One hundred and ten sexually mature, time mated Sprague-Dawley derived female rats from Charles River Breeding Laboratory will be housed in hanging stainless steel cages with wire meshfloors and fronts in a temperature and humidity controlled room. This strain of rat will be used because of historical control data and time mated females are readily available. Purina Laboratory Chow and water will be available ad libltum. The lights will be on a 12 hour light/dark cycle. HE 6TH OeEMTeIICAION, ESaLh Ianne 13 ne sammes nmt ae TEST SYSTEM InDEuNmTbIeFrICwAiTlIlONb:e iEnadcihcataendimaoln wtihlelobuetsiedaer otfaggtehed acnagde.that PSDATION.m Th srr asis 13R bn siE gns cans sevotey e4 RANDOMIZATION: The animals will be assigned cages according to a computer-generated random numbers table. p------ CONTROL ARTICLE: Corn oil. . TEST ARTICLE: T2998COC. MULISICN, SYe IEIKIOT N: mn tut este, c ANALYTICAL SPECIFICATIONS: The test article, composition and purity uFmo. rier ent RS T mpsisie on srnd pace will be determined by the Sponsor (3M Co~erclal Chemical SU me e pty .group) prior to the start of the study and at the end of Fn dosing. sk La > acne stan, me ca a DOSAGE LEVELS AND EXPERIMENT DESIGN: The test article will be ries ist am suspended is corn oil dally. The test artiCle suspension an i wT T and control article will be administered by oral e intubation to the rats on days 6 through 15 of gestation Sn, 2-a- FrCc-11a433 according to the following: 03072 11226677..00003399 -- 3MA01508441 . ICl HE sone gous Dose Level Eom, 15 0 mg/kg/day Sera 5 mg/kg/day Le, Io5 mg/kg/day olor, O. 05 mg/kg/day Sh 0 mg/kg/day . Seng Group Size 522 =22 z22 222 222 ammhTeheerteatiboooarrelaabsillsomrcou1ussttteeeudGeiooeeffnts aaesradrhmmooiiewnnneoiisdsmstterereaaaamdtcsiiinotooalnnnatbwweeiiilllehleddbbR1eeT22a9uu99ss98eee0Cdd0Od2Cbbeewrwcceaaaatasueussvweeeelll absorbed. No dietary contaminants are known to interfere with the test article. he snisale CEL ve observed daily trom The animals will be observed daily from dam 3 through day ay 3 shes day 20 of gestation for abnormal clinical signs. Body eine will be Cocomten op dopa, A weights will be recorded on days 3, 6, 9, 12, 15 and 20 , of pregnancy and the rats dosed accordingly using a Conran ota Terie 27 Sened sepsitnaty constant dose volume of 5 ut~/kg of body weight. he Canales wi be ities on cay 20 a da The females will be killed on day 20 and the ovaries, s the ovaries, uterus and its contents will be examined to determine: 9T83U0)S. onfumceorrpoorfa Loren, meter of roman number of corpora lutea, number of fetuses {live and Thier Belin zoverpbion shen, base'? Sete dead), n,mnber of resorption sites, nu~er of implantation ele] Shien Ter oAve me sites, pup weight and gross abnormallties. Approximately fepantacion one-third of the pups will ~.~ fixed in Bouin's solution for subsequent free-hand sectioning by the Wilson dLlaeaencntiangSmoicGreoksacrompiena ay viscerst Shoere technique to determine any visceral abnormalities using a Eo Histopath of s "Shieer are eons caliibi cons dissecting microscope. Select eye sections can be sent Tecestacy by oe argrssconte coastmatins es using to histopath of microscopic examination as deemed Seprariately Sosthai Seccrarm Anarenae den necessary by the study director. The remaining CERT aiconol Fo ras oe ene pune n approximately two-thlrds of the pups will be fixed in r mubsemuent mrerarny Lo ethyl alcohol for subsequent skeletal examination after ne fs dn clearing and staining with alizarin red. SATA MALISIShESCEAeoBerCDtaporrFnreLamUraaNnanGeanLSupStsoEeanGtsRa;Ele:fSrsohrlT,httshqieupaeoorSoeiennnseoeesndr2baeattasna5,ctciteaeas?aineS2nnist3eesmsmtLeanlsmhsdLemdaumao DATA ANALYSIS AND FINA~ REPORT: The pro~sed statistical methoda to be used for analysis of the data are: Dunnett's t test for dam and pup weights, number of fetuses, nu~er of resorption sates, number of implantation sites and number of corpora lutea; Chi square for percent abnormalities. The proposed date for the final report is 2-3 m~nths after detailed pup examinations have been completed {approximately third quarter, |981). r EB dna Z-Sit Sinko e Buserien FE E. G. Gortner Date inl estotoorsectmotogtos Rese Senior Research Technologist Samal Terme memati azeh Setorirans motores Animal Teratology-Reproduction @Wun 34-21 E. G. Lamprecht, DPM, PhD Date Research Veterinary Pathologist TRAST Myon 78ur_34es S~udy Director M~ T. Case, bVM, PhD Date rHaneaies, Patholooypocicelogy ~anager, Pathology-T0xicology Brett ericolos Safety ~raluation Laboratory ailie , PE beni W. C- McCormick,~ ~4S toieoiceors Toxicologist renee Femasansasiva Sponsor Representative gi2es 11226677..000040 600Z3100773 -- 3MA01508442