Document rxykMqZy61GEJDpx7avvybDE0

MMeeeettiinngg BBeettwweeeenn KKEEMMII aanndd 33MM HHuummaann RRiisskk CChhaararaccteterriizzaattiioonn ffoorr PPFFOOSS TTuueessddaayy,, JJuunnee 2299,, 22000044 1/23/2018 1949.0001 Exhibit 1949 State of Minnesota v. 3M Co., Court File No. 27-CV-10-28862 AArreeaass ooff AAggrreeeemmeenntt CCoommppaarriissoonnss ooff sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonnss ccaann bbee uusseedd ffoorr rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn iinn aa mmaarrgginin--ooff--ssaaffeettyy aapppprrooaacchh -- PPhhaarrmmaacockoiknineettiiccss pprrooppeerrttiieess ooff PPFFOOSS + ggoooodd aabbssoorrppttiioonn,, pprrootteeiinn bbiinnddiinngg,, nnoo mmeettaabboolliissmm,, aanndd poooorr eelliimmiinnaattiioonn are iiddeaall for ussiinng serruumm PFOS ccoonncceenntrtraattiioonn aass aann iinnddeexx ooff eexxppoossuurree.. -- BBiioollooggiiccaall eeffffeeccttss iinn ttooxxiiccoollooggyy ssttuuddiieess ccoorrrreellaattee ssttrroonnggllyy wwiitthh ddoossee aanndd sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonn 11/12233/122001188 2 2 1048.0002 1949.0002 AArreeaass ooff AAggrreeeemmeenntt + CooChnnhaeeararssactttcuuetdderyyriizzaaaannttddiiooeennnndoodpffporroiiisinsnkktt bb((eaae..ssggee..,~d ccoohhnnrroommnnoi.ioccrreeeeffttffheheaccanttnss aanndd rreepprroodduuccttiivvee eeffffeeccttss)) rreedduucceess uunncceerrttaaiinnttyy IInntteerrssppeecciieess ccoommppaarriissoonnss ccaann rreedduuccee uunncceerrttaaiinnttyy aanndd aadddd iinnssiigghhtt NNoottee:: PFFOOS eeffffeecctt lleeveells are rreemmaarrkkaabblly coonnssiissttenntt aaccrross sppeecciies and ennddppooiinntts + RReeaassoonneedd aapppprrooaacchh ttoo uunncceerrttaaiinnttyy ffaaccttoorrss + PPhhaassee--oouutt ooff""PPFFOOSS-r-reellaattedd"" chheemmisisttrry 1232018 /23/20 ] 8 3 3 1949.0003 AArreeaass ooff CCoonncceerrnn 33MM ddooeess nnoott bbeelliieevvee tthhaatt tthhee ccoonncclluussiioonn ooff uunnaacccceeppttaabbllee rriisskk ffoorr hhuummaannss iiss ssuuppppoorrtteedd bbyy ccuurrrreenntt ddaattaa.. HHoowweevveerr,, 33MM ssuuppppoorrttss KKEMMI'l'ss rreeccoommmmeennddaattiioonn ffoorr tthhee pphhaassee--oouutt ooff PPFFOOS-Sr-reellaatteedd cchheemmisisttrryy.. 1/23/2018 4 1949.0004 AArreeaass ooff CCoonncceerrnn 33MM ddooeess nnoott aaggrreeee tthhaatt wwoorrkkeerrss aarree aatt sseerriioouuss rriisskk.. ---33MM hhaass ccoonndduucctteedd mmeeddiiccaall ssuurrvveeiillllaannccee aanndd eeppiiddeemmiioollooggyy ooff aallll 33MM fflluuoorroocchheemmiiccaall pprroodduuccttiioonn wwoorrkkeerrss ffoorr sseevveerraall ddeeccaaddeess.. ---NNoo eeffffeeccttss hhaavvee bbeeeenn aattttrribibuutteedd ttoo PPFFOOSS eexxppoossuurree.. 11//2233//22001188 5 5 1949.0005 AArreeaass ooff CCoonncceerrnn TThhee NNOOAAEELLss uusseedd oovveerrssttaattee tthhee aaccttuuaall rriisskk:: 11.. SSyysstteemmiicc ttooxxiicciittyy rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn aa.. HHeeppataotoceclellluullaarr oorr lliivveerr hhyyppeerrttrroopphhyy bb.. SSeerruumm ddaattaa ffrroomm 22--yyeeaarr--oolldd rraattss 22.. DDeevveellooppmmenetnatla/l/rreepprroodduuccttiivvee rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn aa.. FFeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ddaattaa ((00..11 mmgg//kkgg FF11 mmaalleess)) bb.. SSeerruumm ddaattaa ffrroomm llaaccttaattiinngg rraattss 11/12233/122001188 6 6 1949.0008 1949.0006 BBeenncchhmmaarrkk--DDoossee MMeetthhoodd + 33MM bbeelliieevveess tthhaatt uussee ooff tthhee bbeenncchhmmaarrkk ddoossee aanndd bbeenncchhmmaarrkk iinntteerrnnaall ccoonncceenntrtraattiioonn,, wwhheerree ppoossssiibbllee,, pprroovviiddeess tthhee aa bbeetttteerr bbaassiiss ffoorr rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn tthhaann LLOOAAEELLss aanndd NNOOAAEELLss + UUsseess aallll ssttuuddyy ddaattaa * RReewwaarrddss ggoooodd eexxppeerriimmeennttaall ddeessiiggnn + AAlllloowwss ffoorr mmoorree rraattiioonnaallee eessttiimmaattiioonn ooff ddeemmaarcrcaattiioonn bbeettwweeeenn LLOOEELL aanndd NNOOEELL + CCaann bbee uusseedd wwiitthh eexxtteerrnnaall ddoossee ((eegg.,, mmgg//kkgg)) oorr iinntteerrnnaall ddoossee ((eegg..,, ccoonncceennttrraattiioonn iinn sseerruumm)) 11//2233/122001188 7 7 1949.0007 Impact on Margins of Safety SaSmapmlpeledd GGrroouupp | MNOORAEELL ((ongigmL/)mL) LBW LBMIC 0(n9g/mmL)) SSyysstteemmiicc SSwweeddiisshhPPuubbllicc 4444,000000 FiFsishhE-aEtaitinngg FFeemmaalleess 4444,000000 WWoorrkkeerrss | 4444,000000 4444,000000 4444,000000 4444,000000 RReepprroo//DDeevveell FeFmemalaOlee SSswweeddiisshh 7500 31000 7,500 31,000 Public FFiisshh-EEaatiinnggFFeemmaalleess 77,550000 3311,000000 FeFmemalaleeWWorokrkeerrss | 77,550000 | 3311,000000 prMMoaaxgx)| pMMreeoaasnn) ([PeFOlS)] (ng/mL) (([nPngFg/OimmSL))] 9911 3333.44 113344 5555.44 1100,006600 11,332200 6668 2299.11 113344 5544.44 33,662200 993300 NNOOEAELL NON"OAwAoEEsLL MOS M3aXx MMeOaSn Mean 448844 11331177 332288 779044 44 E3S3 111144 225588 556 113388 2 2 8 8 |LLBBMMIICC MOSMaxX s48a4 3a288 44 447700 22311 s9 LLwBeowMsiI'Cc MOS MMeeaann 11331177 779944 s33 11006655 55700 3E3R mMoOsSreretf 2255 2255 1122.s5 110000 110000 5O 111/2233/122001188 88 1949.0008 1949.0008 UUppppeerr--BBoouunndd EEssttiimmaatteess vveerrssuuss MMaaxxiimmuumm VVaalluueess TToo rreepprreesseenntt ppuubblliicc hheeaalltthh rriisskk,, 33MM ssuuppppoorrttss uussee ooff aann uuppppeerr--bboouunndd eessttiimmaattee ooff eexxppoossuurree ((ee..gg..,, eessttiimmaatteedd 9955t!h ppeerrcceennttiillee)) aass ooppppoosseedd ttoo tthhee mmaaxxiimmuumm eexxppoossuurree.. UUppppeerr--bboouunndd eessttiimmaatteess aarree bbaasseedd oonn tthhee ddiissttrriibbuuttiioonn cchhaarraaccteterriissttiiccss ooff aallll tthhee ddaattaa, aanndd aarree lleessss lliikkeellyy ttoo bbee iinnfflulueenncceedd bbyy aann oouuttliiieerr.. FFoorr UUSS ppooppuulalattiioonn,, bbaasseedd oonn ~~22,,000000 ssaammpplleess,, 9955t%h %%-t-tiillee == 110000 nngg//mmLL aanndd 9999tth %%-ttiillee == 220000 nngg//mmLL.. 1232018 ' 1/23/2018 9 1949.0009 Rat Pup Body-Weight Gain During Lactation vs. = Py 5j k O 42 ] Py 2 38 9) FE FE 2 2 Maternal Dose (mg/kg/day) Polynomial Model with 0.95 Confidence Level BMD Lower Bound BMDL; BMD 0 02 04 06 08 1 12 14 16 Maternal Dose, mg/kg/d Fl 1949.0010 1949.0010 Rat Pup Body-Weight Gain During Lactation vs. Maternal Serum [PFOS] at Gestation Day 21 Ei XD i Ld E4 k=d ES Pu Polynomial Model with 0.95 Confidence Level [oY TIN] B5} E ope a I LBMIC, [BMIC, [3 20 40 60 8 100 120 Serum [PFOS], pg/mL 1949.0011 1949.0011 CCoonncceerrnnss /23/20 ] 8 12 1949.0012 CCoonncceerrnnss:: 11.. SSyttssttoemmiicc TTooxxiicciitttyt aa.. 33MM ddooeess nnoott aaggrreeee tthhaatt hheeppaattoocceelllluullaarr oorr lliivveerr hhyyppeerrttrroopphhyy iiss aann aaddvveerrssee eeffffeecctt iinn tthhee ccaassee ooff PPFFOOSS bb.. SSeerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonnss ffrroomm ttwwoo-yyeeaarr--oolldd rraattss iinnttrroodduuccee aa nneeggaattiivvee bbiiaass NNoottee:: SSuurrvviivvaall ttoo ttwwoo yyeeaarrss wwaass mmoorree tthhaann 22xx ccoonnttrrooll ffoorr mmaallee rraattss ccoonnssuummiinngg 55 aanndd 2200 ppppmm PPFFOOSS iinn ddiieett 1/23/2018 13 1949.0013 1l..a a.. HHeeppaattooccelellluullaarr HHyyppeerrttrroopphhyy LLiivveerr hhyyppeerrttrroopphhyy iinn 22 ppppmm ddoossee--ggrroouupp mmaallee rraattss ffrroomm 22--yyeeaarr ssttuuddyy iiss aaddaapttiivvee aanndd nnoott aann aaddvveerrssee eeffffeecctt -- HHyyppeerrttrroopphhyy,, aabbsseenntt cclliinniiccaall eevviiddeennccee ooff aalltteerreedd lliivveerr ffuunnccttiioonn oorr lliivveerr ddaammaaggee,, iiss aa rreevveerrssiibbllee,, aaddaappttiivvee eeffffeecctt ((RRoobbbbiinnss PPaatthhoollooggyy TTeexxtt)) -- LLiivveerr hhyyppeerrttrroopphhyy iinn tthhee ccaassee ooff PPFFOOSS iiss nnoott aassssoocciiaatteedd wwiitthh mmaaninfifeessttaattiioonnss ooff lliivveerr ttooxxiicciittyy iinn 22 ppppmm ddoossee--ggrroouupp mmaalleess 11/12233/722001188 1144 1049.00 1949.0014 1l..a a.. HHeeppaattooccelellluullaarr HHyyppeerrttrroopphhyy MMiiccrroossccooppiicc hheeppaatotoccelellluullaarr hhyyppeerrttrroopphhyy wwaass mmiinniimmaall ttoo mmiilldd, aanndd wwaass rreevveerrssiibbllee oonn cceessssaattiioonn ooff ddoossiinngg SSeerriioouuss lliivveerr ppaatthhoollooggyy rreepprreesseennttiinngg ppoossssiibbllee lliivveerr ddaammaaggee wwaass nnoott aa ttrreeaattmmeenntt--rreellaatteedd ffiinnddiinngg iinn tthhee 110044--wweeeekk ddiieettaarryy ssttuuddyy -- HHyyppeerrppllaassiiaa ooff lliivveerr cceellllss hhaass nnoott bbeeeenn oobbsseerrvveedd iinn ssuubb--cchhrroonniicc ssttuuddiieess wwiitthh PPFFOOSS -- HHeeppataotoceclellluullaarr nneeccrroossiiss wwaass oobbsseerrvveedd oonnllyy iinn oonnee ssuubb--cchhrroonniicc ssttuuddyy aatt ddoosseess tthhaatt pprroodduucceedd lleetthhaalliittyy.. 11/12233/122001188 1155 10480015 1949.0015 11..aa.. HHeeppaattooccelellluullaarr HHyyppeerrttrroopphhyy CClliinniiccaall cchheemmisisttrryy rreessuullttss ffrroomm ssttuuddiieess iinn rraattss,, mmoonnkkeeyyss,, aanndd hhuummaann wwoorrkkeerrss ddoo nnoott iinnddiiccaattee lliivveerr ddiisseeaassee MMaallee rraattss wwiitthh hhyyppeerrttrroopphhyy hhaadd aa ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt iinnccrreeaassee iinn lliiffee ssppaann oovveerr ccoonnttrroollss * TThhuuss,, hhyyppeerrttrroopphhyy wwaass lliikkeellyy aann aaddaappttiivvee rreessppoonnssee,, aanndd ddooeess nnoott rreepprreesseenntt lliivveerr ttooxxiicciittyy.. 11//2233//22001188 1166 1949.0016 11..bb.. SSeerruumm [[PPFFOOSS]] iinn 22--YYeeaarr--OOlldd RRaattss SSeerruumm PPFFOOSS CCoonncceentnrtraattiioonnss iinn 22--YYeeaarr OOlldd SSDD RRaattss aarree NNeeggaatitivveellyy BBiiaasseedd dduuee ttoo CChhrroonniicc PPrrooggrreessssiivvee NNeepphhrrooppaatthhyy * >>9900%% ooff 22--yyeeaarr--oolldd SSDD rraattss eexxccrreettee mmoorree tthhaann 2200 mmgg//ddaayy pprrootteeiinn iinn tthheeiirr uurriinnee dduuee ttoo cchhrroonniicc pprrooggrreessssiivvee nneepphhrrooppaatthhyy ((CCoouusseerr aanndd SSttiillmmaanntt,, 11997755)) TThhiiss iiss cco.onnssisistteenntt wwiitthh t~errmmiinnaall ffiinnddiinnggss iinn tthhee 22--yyeeaarr ddi~eettaarryy ssttuuddyy ooff PFFOOSS 123018 i" 1/23/2018 17 1949.0017 11 ..bb.. CChhrroonniicc PPrrooggrreessssiivvee NNeepphhrrooppaatthhyy iinn SSttuuddyy RRaattss aatt TTwwoo YYeeaarrss PPeerrcceenntt IInncciiddeenncceeooff CChhrroonniicc PPrrooggrreessssiivvee NNeepphhrrooppaatthhyy iinn MMaallee aanndd FFeemmaallee SSpprraagguuee DDaawwlleeyy RRaattssaatt TTeerrmmiinnaall SSaaccririffiiccee iinn aa TTwwoo--YYeeaarr CChhrroonniicc DDiieettaarryy SSttuuddyy wwiitthh PPFFOOSS 20120 00100 fw 2~" 8O fo-- 60 1) ~ 4O i 2O =] Males Females 00 0 11//2233//22001188 os 2 s 0.D5ietaryDoseof P2FOS, ppm in Diet5 Dietary Dose of PFOS, ppm in Diet 20 1188 1o48.0018 1949.0018 1L..bb.. IInncciiddeennccee aanndd SSeevveerriittyy ooff CCPPNN iinn MMaallee SSttuuddyy RRaattss PPeerrcceenntt IInncciiddeennccee aanndd SSeevveerriittyy ooff CChhrroonniicc PPrrooggrreessssiivvee NNeepphhrrooppaatthhyy iinn TTeerrmmiinnaall SSaaccrriiffiiccee MMaallee RRaattss bbyy DDiieettaarryy PPFFOOSS DDoossee GGrroouupp 50 P45 40 a ~ 30 $2, E~ 25 Ex ~ ~o I~. ~5 7 Te] [] 0 ppm PFOS in Diet 0rmProsinot 0.5 ppm PFOS in Diet G2pmproDest m2 ppm PFOS in Diet 0[]S5ppppmmPPFFOOSS iinn DDiieett a20gem Pros Det 20 ppm PFOS in Diet ~0 Nomal 0 Normal Miimal Minimal Ssiligghhtt Moderate Moderate MMoo`dSdeoerwraartteeellyy SSeevveerree Severity Severe Severity 11/22332/2001188 19 19 1949.0019 1949.0019 11..bb.. PPrrootteeiinnuurriiaa ffrroomm CCPPNN:: LLoossss ooff PPFFOOSS iinn UUrriinnee PPFFOOSS iiss hhiigghhllyy pprrootteeiinn bboouunndd ((LLuueebbkkeerr eett aall..,, 22000022;; KKeerrssttnneerr-W-Woooodd eett aall..,, 22000044;; ootthheerrss)) * TThhee rreessuulltt iiss lloowweerriinngg ooff sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonn dduuee ttoo pprrootteeiinn eexxccrreettiioonn iinn uurriinnee * TThhuuss,, tteerrmmiinnaall sseerruumm vvaalluueess aarree nnoott rreepprreesseennttaattiivvee ooff eexxppoossuurree lleevveellss 1230018 20 1/23/2018 20 1949.0020 11..bb.. SSeerruumm PPFFOOSS CCoonncceennttrraattiioonn iiss NNeeggaattiivveellyy CCoorrrreellaatteedd wwiitthh SSeevveerriittyy ooffCChhrroonniicc PPrrooggrreessssiivvee NNeepphhrrooppaatthhyy iinn 22--YYeeaarr OOlldd MMaallee SSpprraagguuee DDaawwlleeyy RRaattss MMaallee RRaattss,, DDoossee GGrroouupp 33 Elow 8287wt 3 i. 380 o 1 2 a 4 os 0 1 neyP2atholog3yScore4 5 Kidney Pathology Score MMaallee RRaattss,, DDoossee GGrroouupp 22 Eeg BEEE 5ao ~ 3 3 . .o. Lf Lor] -- o o 1 oz 3 4s o 1KidneyP2atholog3y Score4 5 Kidney Pathology Score 87 Tor ' i ER WMaatlee RRaattss,, DDoossee GGrroouupp 55 250 250 200 - 150 100 a " J ---- 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Kiney pathology Score Kidney pathology Score MMaallee RRaattss,, DDoossee GGrroouupp 44 " w$g3: . EH Toy i i-- 1 2 a 4s 0 1Knayp2atholog3yScore4 5 Kidney Pathology Score 111/2233/122001188 2211 1949.0021 1949.0021 11..bb.. UUssee ooff RReepprreesseennttaattiivvee PPFFOOSS SSeerruumm CCoonncceentnrtraattiioonn DDaattaa + 14--wweek serruumm PFOS coonncceennttrraattiioonn ddaattaa ffrroomm tthhee 22--yyeeaarr ssttuuddyy iiss mmoorree rreepprreesseennttaattiivvee ooff iinntteerrnnaall ddoossee iinn tthhee rraattss oovveerr ttiimmee 1/23/2018 22 1949.0022 A MMeeaann SSSeerrTuummFesPPCFFN OOSSSCCEoonncceenntrtraattiioonnss Table 7, FACT TOX-002 Data Summary of PFOS Concentration--Serum (pg/mL) Group 1 Control Po laaar | | A~,mrage _+SD Group 2 Low Group Mid Average _+<3E3 Group 4 Mid-High Average Group 5 High AveraQ~ +SD Group 6 High Recovery Average [-eLore Te TT Week E = I||E e--eE [[ew=rl rE [rl a ear[row |welrl ] l|= =cae [1] Weel~ 14~ Female r,~l+ Female Ma~ Female .-:LOC,~, (n = 51 (r, = 51 ,',r, = 5i 2.67 4 58 0.L'r249 :~3 01~ (n = 51 0.395 ~3 777,, (n = 5i 1.61:0 207 in = 5:. 4 04 +0.~31 ,',n 4.33 1 1~ (n = 5) (n = 5) 17.1 I ~ 27.3 =L~.- 34 (n = 5) 7 5.7~2.17 12.6=1.73 In = 5) 43.9 ~4.90 64.xl 5.48 in = 5) 41 e +7.~,Z .'.ri = 5} 54.0 7.~ ',r, = 51 149 i3 8 :,r, = 5! 223 22 4 <n = 51 ?~3 44 0 :,n = 5} [--FE= 111 Day 71,3 |--[e1 fe | eT=e=e]L 7 e7Lee J 1 Week 105 |[ [ e e Tr F we |1 e o ] |] er| Week 1,}3 r,,,~le Female r,~l~ Female F~m~e 0.0118 :~3 01r_4 In = 31) 0 0826 0.134 fn : 24) 1.31 1 3(, {n = 10',+ 4.35 +? 78 [n : 155 20.2 133 (n 7 (~4:, =8.~3 (n = 171 22.5 2~ 5 ,',n = 251 75.0 ~-45. 7 ,',n = 15! ~.9 3 57.9 (n = 22) 233 t24 (n = 25) 2.42 ~, ~, in = ! 0:. 9.51 :bST0 In = 17:+ 12 ii S-- S ----_ on 23 1949.0023 11..bb.. [[PPFFOOSS]] iinn SSeerruumm ooff MMaallee aanndd FFeemmaallee RRaattss iiss LLiinneeaarrllyy PPrrooppoorrttiioonnaall ttoo DDiieettaarryy PPFFOOSS DDoossee aatt 44 aanndd 1144 WWeeeekkss SSeerruumm PPFFOOSS CCoonncceennttrraattiioonnss iinn MMaallee aanndd FFeemmaallee RRaattss aafftteerr 44 aanndd 1144 WWeeeekkss ooff DDiieettaarryy EExxppoossuurree ttoo PPFFOOSS =250 t200 --= | 150 go --r | 100 : a 50 e-- e --~ 0 5 10 15 20 25 : ' Concamaionof FOS fn it, om : : Concentration of PFOS in Diet, ppm a awans yn ids + Fonsi Avis Faso ios Males at 4 Weeks Males at 14 Weeks ree Fae 14 Woki)no te 1Wek --~LsFemals ik) Lee4Ws ok) Linear (Females at 14 Weeks) ~Linear (Males at 14 Weeks) Females at 4 Weeks Females at 14 Weeks Linear (Females at 4 Weeks) ~Linear (Males at 4 Weeks) 111/2233/122001188 224 1949.0024 1949.0024 ND =2OO 11..bb.. SSeerruumm [[PPFFOOSS]] iinn MMaalleess SE SSeerruumm [[PPFFOOSS]] iinn 22--YYeeaarr SSttuuddyy MMaalleess =|180 160 wf ---- 5140 2 =120 100 EE ee jell | I 60 40 -20 i Ty en -0 ~- A5 DietaryDoseGrpoom uPFOpSinD,et 0.5 2 5 20 Dietary Dose Group, ppm PFOS in Diet 11//2233/222001188 | Sima 4-Week Data leh 14-Week Data [] 52-Week Data [] 104-Week Data 2255 1949.0025 NNOOAAELESLss:: 11.. SSyysstteemmiicc TTooxxiicciittyy SSppeecciieess ((SSeexx)) MMoonnkkeeyy ((MM//FF)) ~ RRaatt ((MM//FF)) ~ NNOOAAEELL ((mmgg//kkgg)) 00..1155 00..3344 ((MM))//00..4400 (F) SSeerruumm [[PPFFOOSS]] ((uugg//mmLL)) 8833 ((MM))//6677 ((FF)) 4444 ((MM))//6644 ((VF)) "~ SSeeaaccaatt eett aall..,, 22000022 ~ SSeeaaccaatt eett aall..,, 22000033 ~ EEssttiimmaatteedd ffrroomm iinnttaakkeeooff ddiieett ccoonnttaaiinniinngg 55 ppppmm PPFFOOSS NNoottee:: 33MM bbeelliieevveess tthhaatt uusseeooff tthhee bbeenncchhmmaarrkk ddoossee aanndd bbeenncchhmmaarrkk iinntteerrnnaall ccoonncceennttrraattiioonn,, wwhheerreeppeossssiinbtlee,, pprroovviiddeess aa bbeetttteerr bbaassiiss ffoorr rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn tthhaann LOLOAAEELLss aanndd NNOOAAEELLss 11/22332/2001188 226 1949.0026 1949.0026 33MM AApppprrooaacchh ttoo RReeppeeaatt--DDoossee DDaattaa LLiivveerr wweeiigghhtt iiss pprreeffeerraabbllee ttoo mmiiccrroossccooppiicc hhyyppeerrttrroopphhyy aass aa mmoorree oobbjjeeccttiivvee mmeeaassuurree,, aalltthhoouugghh ssttiillll nnoott aann aaddvveerrssee eeffffeecctt + EEiitt.hheerr lliivveerr wweeiigghhtt oorr ttuu.mmoorr iinncciiddeennccee gigigvvee ppooiinnttss ooff ddeeppaarrttuurree ffaarr i~nn eexxcceessss ooff vvaalueess uusseedd bbyyKKEMMII + 33MM uusseedd mmooddeelleedd ""bbeenncchhmmaarrkk ddoossee"" rraatthheerr tthhaann NNOOEELL 11/12233/22001188 27 27 1949.0027 TTaabbllee.. LLoowweerr 9955%% CLooff tthhe BBeennchmmaarrk DDoosse and BBeenchmmaarrk Internaall CCoonncceennttrraattiioonn ft~orr LLiivveerr//LLiippiidd EEffffeeccttss aatt 1100%% BBeenncchhmmaarrkk RReessppoonnssee LLeevveell SSpPpeeccii-eess//SSeexx RRaatt-- mmaallee SSttuuddyy 1T44--WWeeeekk DDiieettaarryy RRaatl-- mmaallee 1144-W-Weeeekk DDiieettaarryy MMoonnkkeeyy--mmaallee ~~ G6--MMoonntthh OOrraall MMoonnkkeey-y- mmaallee 66--MMoonntthh OOrraall EEnnddipPpooii=nntt TiLviveerr WWeeiigghhtt SSeeA rruumm CCHHOOLL SerumDHeDcLreaDseecrease Serum HDL Decrease SSeeruemmcreeCaHskeOL Decrease L[BBMMDD ((rmnggl/kkgg)) 00..4400 00.4400 00..1144 0o.t1e6 LLBBMMIICC ((ppppmm)) a44 4444 3377 4488 Monkey - female ~~ 6-Month Oral SeSrumnCHOL 020 4 MMoonnkkeeyy-- ffeemmaallee 66--MMoonntthh OOrraall `SSeerruumm HHDDLL DDeeccrreeaassee 00..2222 4455 Monkey- female 6-Month Oral Serum CHOL Decrease 0.29 64 MoMnoknekye-yf-feemmaallee 66--MMoonntthh OOrraall LiLviveerr WWeeiigghhtt 00..2222 4499 RRaatl-- mmaallee 110044--WWeeeekk BBiiooaassssaayy LLiivveerr TTuummoorrss ~"-0'0..55~' 6622 RRaatt -- ffeemmaallee 110044--WWeeeekk BBiiooaassssaayy LLiivveerr TTuummorosrs. ~"-0'0..55~ 9922 Ba aBasseedd on 7..99 pppmm PFOS iinn ddiieett 11//2233//22001188 2288 184.0028 1949.0028 SSuummmmaarryy:: 11.. SSyysstteemmiicc TTooxxiicciittyy aa.. MMiiccrroossccooppiicc iinncciiddeennccee ooff hheeppaattoocceelllluullaarr hhyyppeerrttrroopphhyy iinn 22 ppppmm PPFFOOSS ddiieettaarryy ddoossee-ggrroouupp mmaalleess ddooeess nnoott rreepprreesseenntt aann aaddvveerrssee eeffffeecctt bb.. SSeerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonn ddaattaa ffrroomm ttwwoo-yyeeaarr--oolldd mmaallee rraattss iiss nneeggaattiivveellyy bbiiaasseedd,, aanndd 1144--wweeeekk ddaattaa sshhoouulldd bbee uusseedd.. NNoottee:: BBeenncchhmmaarrkk--ddoossee mmeetthhooddoollooggyy pprroovviiddeess bbeetttteerr ppooiinnttss ooff ddeeppaarrttuurree ffoorr rriisskk aasssseessssmmeenntt 1232018 2 1/23/2018 29 1949.0029 CCoonncceerrnnss:: 22.. DDeevveellooppmmeennttaall EEffffeeccttss a. CCoonnssiiddeerraattiioonn ooff aappppaarreenntt rreedduucceedd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn iinn FF11 00..11 mmgg//kkgg mmaalleess dduurriinngg ffiirrsstt wweeeekk ppoosstt--wweeaanniinngg aass aann aaddvveerrssee eeffffeecctt bb.. PPaarreennttaall ggeenneerraattiioonn mmaatteerrnnaall sseerruumm [[PPFFOOSS]] ffrroomm tthhee eenndd ooff llaaccttaattiioonn ((aatt wweeaanniinngg)) wweerree uusseedd ttoo eessttiimmaattee aa sseerruumm [[PPFFOOSS]] NNOOAAEELL ffoorr tthhee ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn eeffffeecctt 1232018 30 1/23/2018 3O 1949.0030 22..aa.. FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn * FFeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ooff FF11 mmaalleess iinn tthhee 0O..11 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossee ggrroouupp wweerree rreedduucceedd iinn tthhee ffiirrsstt wweeeekk wwiitthh ssttaattiissttiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee ((pp << 00..0055)) * HHoowweevveerr,, 00..44 mmgg//kkgg//ddaayy mmaalleess wweerree ccoommppaarraabbllee ttoo ccoonnttrroollss iinn ssaammee ppeerriioodd TThheerree wweerree nnoo ootthheerr ttiimmee ppeerriiooddss wwiitthh ssttaattiissttiiccaallllyy--ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaasseess iinn ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn iinn 0O..11 aanndd 00..44 mmgg//kkgg//ddaayy FF11 ddoossee--ggrroouupp mmaalleess 1232018 3 1/23/2018 31 1949.0031 22..aa.. FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn DDaattaa iinn FF11 MMaalleess iiss CCoommppaarraabbllee ttoo CCoonnttrroollss FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn iinn FF11 MMaalleess a3s5 2 Sw ~ 30 I ~ 25 1 ig :20 i, $g 15 T ia i 0 11/2233/0201188 * P < 0.05 IE Boson [] 0 mg/kg/day 0.1 mg/kg/day [] 0.4 mg/kg/day | TT Days 18 Days 164 Days 1-8 Time Period Attr ntation of Dosing Days 1-64 Time Period After Initiation of Dosing - ml | 232 10480032 1949.0032 22..aa.. FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn aanndd BBooddyy WWeeiigghhtt CCoommppaarraabbllee ttoo CCoonnttrroollss FFeeeedd ccoonnssuummppttiioonn rreellaattiivvee ttoo bbooddyy wweeiigghhtt wwaass ccoommppaarraabbllee ttoo ccoonnttrroollss iinn 0O.. 11 aanndd 00..44 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossee--ggrroouupp FF11 mmaalleess BBooddyy wweeiigghhtt aanndd bbooddyy--wweeiigghhtt ggaaiinn wweerree aallssoo ccoommppaarraabbllee ttoo ccoonnttrroollss TThhee ssiinn.gqllee--wweeeekk ooccccuurrrreennccee ooff ssttaattiissttiiccaallllyy-ssiiggnniiffiiccaanntt rreedduuccttiioonn iinn ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn iinn O0..11 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossee--ggrroouupp FF11 mmaalleess hhaass nnoo ttooxxiiccoollooggiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee 1/23/2018 33 1949.0033 22..aa.. RReellaattiivvee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn CCoommppaarraabbllee ttoo CCoonnttrroollss Feed CCoonnssuummppttiion RReellaattiivve ttoo BBooddy WWeeiigghhtt iinn F1 MMaalles 3 22500 $2000 T S150 150 100 $ T "r T [] 0 mg/kg/day moro 0.1 mg/kg/day oa mrgeer [] 0.4 mg/kg/day z 00 Doaayyss 11--88 DaDyayss 11.-6644 TTiimmee PPeerriioodd AAfftteerr IInniittiiaattiioonn ooff DDoossiinngg 11/22332/2001188 3344 1949.0034 1949.0034 22..aa.. BBooddyy WWeieigghhttss CComparabllee ttoo ControlsS FF11 MMaallee BBooddyy WWeeiigghhttss 70700 660000 500 I"400 i,300 fw200 HN Br 0 mgtkg/day PFOS O.1 mg/kg/~ay [] 0,4 mgikgLday 1i 0000 9 [] [1] DDaayyss i1--88 DDaayyss 1i--6644 TTiimmee PPeerriioodd FFrroomm IInniittiiaaUtioonnooffDDoossiinngg 1l//2233//22001188 35 140.0035 1949.0035 -500 w=450 ww400 0350 B2 3w00 2x0 3 250 Zw 200 i"150 ~100 5O Ls 1 8 11/2233/22001188 FIGURE: ian Body Weighs Fy Nes FIGURE 3: Mean Body Weights F1 Males os om x os wm 15 22 29 36 43 50 sty Day Study Day =o oi [] 0.1 oa ~ 0.4 sw a 57 64 3366 1949.0036 1949.0036 2..aa.. BBooddyy--W Weeiigghhtt CChhaannggee CCoommppaarraabbllee ttoo CCoonnttrroollss BBooddyy--WWeeiigghhtt CChhaannggee iinn FF11 MMaalleess 0600 wz 500 EE) 400 300 im200 I I 0 mglkgtday !0.1 mg!kgtday [30.4 mg/kg/day E 1:1 0O00 o CC [|] Days 0 Days 164 Days 1-8TimePeriod Afe InitioafDtoisionng Days 1-64 Time Period After Initiation of Dosing 11//2233//22001188 3377 184.0037 1949.0037 22..bb.. MMaatteerrnnaall RRaatt SSeerruumm [[PPFFOOSS]] aatt EEnndd--ooff--LLaaccttaattiioonn TTrraannssffeerr ooff PPFFOOSS aaccrroossss ppllaacceennttaa aanndd iinnttoo mmiillkk rreedduucceess mmaatteerrnnaall bbooddyy bbuurrddeenn aanndd sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonn MMaatteerrnnaall rraatt sseerruumm ccoonncceennttrraattiioonnss aatt tthhee eenndd ooff llaaccttaattiioonn aarree nnoott aapppprroopprriiaattee ffoorr ccoommppaarriissoonn ttoo ggeenneerraall hhuummaann ppooppuullaattiioonn vvaalluueess 1/23/2018 38 1949.0038 22..bb.. SSeerruumm SSaammpplleess ffrroomm MMaatteerrnnaall RRaattss WWeerree TTaakkeenn AAtt EEnndd ooff LLaaccttaattiioonn ""AAtt sscchheedduulleedd ssaaccrriiffiiccee aafftteerr ccoommpplelettiioonn ooff tthhee ccoohhaabbititaattiioonn ppeerriioodd ((mmaallee rraattss tthhaatt ssiirreedd lliittteterrss ooff ddaammss aalllloowweedd ttoo nnaattuurraallllyy ddeelliivveerr aa lliitttteerr)) aanndd oonn DDLL 2211 ((ffeemmaallee rraattss aalllloowweedd ttoo nnaattuurraallllyy ddeelliivveerr aa lliitttteerr)),, bblloooodd ssaammpplleess ((aapppprrooxxiimmaatteellyy 44 mmLL ppeerr rraatt)) wweerree ccoolllleecctteedd ffrroomm tthhee iinnffeerriioorr vveennaa ccaavvaa ffrroomm ffiivvee mmaallee aanndd ffiivvee ffeemmaallee rraattss ppeerr ddoossaaggee ggrroouupp aanndd sshhiippppeedd ttoo tthhee SSppoonnssoorr ffoorr pphhaarrmmaacockoiknineettiicc aannaallyyssiiss.."" NNoottee:: 33MM hhaass ccoonndduucctteedd sseevveerraall ssuubbsseeqquueenntt PPKK ssttuuddiieess ttoo uunnddeerrssttaanndd mmaatteerrnnaall [[PPFFOOSS]] pprriioorr ttoo mmaattiinngg,, dduurriinngg ggeessttaattiioonn,, aanndd dduurriinngg llaaccttaattiioonn.. 12372018 39 1/23/2018 39 1949.0030 1949.0039 2.b. SSeerruumm [[PPFFOOSS]]~-5500%% LLoowweerr aatt EEnndd ooff LLaaccttaattiioonn TTaabbllee.. SSeerruumm PPFFOOSS CCoonncceennttrraattiioonnss iinn RRaatt DDaammss TTrreeaatteedd DDaaiillyy wwiitthh PPFFOOSS 66--WWeeeekkss PPrriioorr ttoo MMaattiinngg aanndd TThhrroouugghh MMaattiinngg,, GGeessttaattiioonn,, aanndd LLaaccttaattiioonn SSeerruumm PPFFOOSS CCoonncceennttrraattiioonn,, uugg//mmLL,, MMeeaann ((SSDD)) DDoossee GGDDO0 GGDD2211 LLDD2222 00..11 1100.33 ((11..33)) 44.9911((11..2233)) 55..2288 ((00..335588)) 00..44 4477..11(550.0)) 3300.3.3((1177..00)) 1188..99((11..3300)) 11..66 32 3.2 1/23/2018 118855 ((1144)) 336677 ((2244)) 115588 ((8877)) 118800 ((4422)) 8822..00 ((1177..55)) NNDD B 40 1949.0040 1949.0040 NNOOAAELESLss:: 22.. RReepprroodduuccttiivvee aanndd DDeevveellooppmmeennttaall TTooxxiicciittyy SSppeecciieess ((SSeexx)) RRaatt ((FF))" NNOOAAEELL ((mmgg//kkgg)) 0.1 SSeerruumm [[PPFFOOSS]] ((uugg//mmLL)) 1100 ((GGDDO00)) #~' 55 ((GGDD2211)) TTwwo-og-geneenrearattiioonn ssttuuddyy ddaattaa uussiinngg PPKK ddaattaa ffrroomm PPKK ssttuuddiieess GGDD=- ggeessttaattiioonn ddaayy NNoottee:: 33MM bbeelliieevveess tthhaatt uussee ooff tthhee bbeenncchhmmaarrkk ddoossee aanndd bbeenncchhmmaarrkk iinntteerrnnaall ccoonncceennttrraattiioonn,, wwhheerree ppoossssiibbllee,, pprroovviiddeess tthhee aa bbeetttteerr bbaassiiss ffoorr rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn tthhaann LLOOAAEELLss aanndd NNOOAAEELLss 11/22331/22001188 4a1 1949.0041 949.0041 33MM AApppprrooaacchh ttoo DDeevveellooppmmeennttaall DDaattaa BBeenncchhmmaarrkk--ddoossee mmooddeelliinngg ooff:: ---PPuupp wweeiigghhtt ggaaiinn dduurriinngg llaaccttaattiioonn ---LiLtittteerr ssiizzee aatt ccuulllliinngg ---PPeerriinnaattaall ppuupp mmoortratalliittyy AAvveerrage ooff mmaatteerrnnaall serruumm PFOS ccoonncceennttrraattiioonn ggooiinngg iinnttoo ggeessttaattiioonn aanndd aatt eenndd ooff ggeessttaattiioonn 1/23/2018 42 1949.0042 LLBBMMIICC55 VVaalluueess ffoorr BBeenncchhmmaarrkkeedd DDeevveellooppmmeennttaall EEffffeeccttss iinn RRaattss MMaatteerrnnaall [[PPFFOOSS]] aatt GGDD2211 m MMaatteerrnnaall [[PPFFOOSS]] aatt GGDDO0 8o2 110000 = 80 5 [0 8 t- 0") 40 ; > go = 20 ~ ~ 0 Pup WWggtt GGaaiin i LLiitttteerr SSiizzee NNeeoonnaattee MMoortrt.. 11/12233/122001188 4433 1949.0043 1949.0043 TTaabbllee.. LLoowweerr 9955%% CCLLoofftthhee BBeenncchhmmaarrkk DDoossee aanndd BBeenncchhmnmarrkk IInntteerrnnaall CCoonncceenntrtraattiioonn ffoorr DDeevveellooppmmeennttaall EEffft~eccttss aatt .55,:%o/ LLeevveell y SSttuudd,y 22--GGeenn 22--GGeenn 22--GGeenn 22--GGeenn 11--GGeenn 22--GGeenn 11--GGeenn RReep:r)roo//DDeevv RReep~rroo/tDDeevv RReep3rroo//DDeevv RReep:r)roo//DDeevv RReep3rroo//DDeevv RReep3rroo//DDeevv RReep3rroo//DDeevv " EEnnddppooiinntt FF;1 PPuupp WWeeiigghhtt GGaaiinn ((LLDD2211)) ~ FFy1 PPuupp WWeeiigghhtt GGaaiinn ((LLDD2211)) ~) FF~i LLiitttteerr SSiizzee ((LLDD44))*~' FF~i LLiitttteerr SSiizzee ((LLDD44)) ~'~ FFi~ LLiitttteerr SSiizzee ((LLDDS5)) ~ FFy~ PPuupp MMoortratalilittyy ((LLDD44)) *~ FFy1 PPuupp MMorotratalilittyy ((LLDDS5)) *e, BBeenncchhmmaarrkk RReessppoonnssee ((mLLmBgBgiM/MkkDDgg)) __L((LpBpBppMMmmII)CC) 00..3344 2266 00..3344 3366 00..3399 3300 00..3399 3399 00..8833 771 00.8844 771 00..8833 883 22--GGeenn RReep3rroo//DDeevv FF~4 PPuupp MMoortratalilittyy ((LLDD44)) *~ 00..8844 8844 * BBaasseedd oon. sseerr.umm ssaammpll)leess ttaakkeenn oonn GG DD 2211 BBaasseedd oen. sseerr.umm ssaammpplleess ttaakkeen. oon. GGDD 00 11/2233/22001188 a4"4 1949.0044 1949.0044 SSuummmmaarryy:: 22.. DDeevveellooppmmeennttaall EEffffeeccttss aa.. AA ssiinngglele-w-weeeekk" iinncciiddeenntt ooff rreedduucFceeldd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ~inn 00..11 m.mg/gk/kgg//ddaayy F1 mmaalleess iiss nnoott ttooxxiiccoollooggiiccaallllyy mmeeaanniinnggffuull bb.. MMaatteerrnnaall sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonn aatt tthhee eenndd ooff llaaccttaattiioonn iiss nnoott aapppprroopprriiaattee ffoorr ccoommppaarriissoonn wwiitthh hhuummaann ppooppuullaattiioonn pessmant . NNoottee:: BBeenncchhmmaarrkkiinngg rreelleevvaanntt eennddppooiinnttss pprroovviiddeedd ssoouunnddeerr ppooiinnttss ooff ddeeppaarrttuurree ffoorr rriisskk assessment 1/23/2018 45 1949.0045 Summary 11.. SSyysstteemmiicc TTooxxiicciittyy a. MMiiccrroossccooppiicc iinncciiddeennccee ooff phphepeppmpmaatotPPocFFceOleOllSSluullddaairireetthaayyrrppyyeerddrttoorrsosoeepp--hggyrrooiinunupp2 mmaalleess ddooeess nnoott rreepprreesseenntt aann aaddvveerrssee eeffffeecctt b. SSeerruumm PPFFOOSS ccoonncceennttrraattiioonn ddaattaa ffrroomm ttwwoo--yeeaarr--oolldd mmaalle rats iiss ddnneaaegttgaaaattissivhvheoeoluluyllddbbiibbaaeeseuuddss,,eeaddn. d 14--wweek 22.. RReepprroodduuccttiivvee//DDeevveellooppmmeennttaall a. AAssiinnggllee--wweeeekk iinncciiddeenntt ooff mrmreeggdd//uukkcgge//dddaaffyyeeeeFFd11 cmmoanalsleeussmmpiispsttinnioooontt iinn 00..1 ttooxxiiccoollooggiiccaallllyy mmeeaannininggffuull b. MMaatteerrnnaall sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceenntrtraattiioonn aatt tthhee eenndd ooff llaacttaatiioonn iiss noott aapppprroopprriiatte ffoor cppooopmmpupulpalaaarttriiiiosononn wwiitthh huumman NNoottee:: BBeenncchhmmaarrkk--dose mmeetthhooddoollogy proviiddees bbeetttteerr ppooiinntts ooff ddeeppaarrtture ffoor rriisskk aasssseessssmmeenntt 11/22332/2001188 4466 11994499..00004466 Impact on Margins of Safety SaSmapmlpeledd GGrroouupp | MNOORAEELL ((ongigmL/)mL) LBW LBMIC 0(n9g/mmL)) SSyysstteemmiicc SSwweeddiisshhPPuubbllicc 4444,000000 FiFsishhE-aEtaitinngg FFeemmaalleess 4444,000000 WWoorrkkeerrss | 4444,000000 4444,000000 4444,000000 4444,000000 RReepprroo//DDeevveell FeFmemalaOlee SSswweeddiisshh 7500 31000 7,500 31,000 Public FFiisshh-EEaatiinnggFFeemmaalleess 77,550000 3311,000000 FeFmemalaleeWWorokrkeerrss | 77,550000 | 3311,000000 prMMoaaxgx)| pMMreeoaasnn) ([PeFOlS)] (ng/mL) (([nPngFg/OimmSL))] 9911 3333.44 113344 5555.44 1100,006600 11,332200 6668 2299.11 113344 5544.44 33,662200 993300 NNOOEAELL NON"OAwAoEEsLL MOS M3aXx MMeOaSn Mean 448844 11331177 332288 779044 44 E3S3 111144 225588 556 113388 2 2 8 8 |LLBBMMIICC MOSMaxX s48a4 3a288 44 447700 22311 s9 LLwBeowMsiI'Cc MOS MMeeaann 11331177 779944 s33 11006655 55700 3E3R mMoOsSreretf 2255 2255 1122.s5 110000 110000 5O 111/2233/122001188 4477 1949.0047 1949.0047 DDiissccuussssiioonn + 33MM ddooeess nnoott bbeelliieevvee ddaattaa ssuuppppoorrttss ccoonncclluussiioonn ooff uunnaacccceeppttaabbllee rriisskk ttoo hhuummaannss.. + 33MM wwoouulldd lliikkee KKEEMMII ttoo ccoonnssiiddeerr tthheessee ccoommmmeennttss bbeeffoorree ffiinnaalliizziinngg tthhee rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn.. + IIss iitt ppoossssiibbllee ttoo iinncclluuddee 33MM ccoommmmeennttss iinn rreeccoorrdd?? + WWhheenn ccoouulldd KKEEMMII rreessppoonndd ttoo 33MM''ss ccoommmmeennttss?? IIss iitt ppoossssiibbllee iinn oonnee wweeeekk?? 11/22337/22001188 a488 1949.0048 1949.0048