Document peDLvxQrkyq5oanJq54ron2Da

FFIINNAALL RREEPPOORRTT PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001122 ORAL (STOMACH TUBE) DEVELOPMENTAL TOXICITY STUDY OF PFOS ORAL (STOMACH TUBE) DEVELOPMENTAL TOXICITY STUDY OF PFOS IINN RRAABBBBIITTSS `SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66229955..1100 FFIINNAALL RREEPPOORRTTDDAATTEE::1J111 AJANNUUARAY1R1099Y999 22880044..00000011 Exhibit 2804 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001122 OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDEEVVEEILLNOORPPAMMBEBEINNTTTSAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF PPFFOOSS IN RABBITS SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66229955..1100 T TABLA EOOFB FCCOONL NTTEENE NTTSS SUSUBBJJEECCTT I. I. SSUUMMMMAARRYY AANNDD CCOONNCCLLUUSSIIOONN AA. MMeetthhooddss B. B. RReessuullttss CC.. CCoonncclluussiioonn III. DDEESSCCRRIIPPTTIIOONN OOFF TTEESSTT PPRROOCCEEDDUURREESS AA.. CCoonndduucctt ooff SSttuuddyy AAl.I.. SSppoonnssoorr AA2.2.. TTeessttiinngg FFaacciillittyy AA3.3.. SSttuuddyy NNuummbbeerr AAd.4.. SSppoonnssaorr'ss SSttuuddyy NNuummbbeerr AAS.5.. PPuurrppoossee ooff tthhee SSttuuddyy AAB.6.. SSttuuddyy DDeessiiggnn PPAAGGEE [I-=1] 1I-1 2I-2 3I-3 1I1-1 4I1-1 1I1-1 1I1-1 4I1-1 1I1-1 1I1-1 4I1-1 22880044..00000022 oo SUSUBBJJEECCTT AT. RReegguullaattoorryy CCoommplpiliaannccee A.7, AAB.8.. OOwwnneerrsshhiipp ooff tthhee SSttuuddyy AAS.9.. SSttuuddyy MMoonnititoorr AA1.100.. AAtlteemrnaattee SSttuuddyy MMoonnititoorr AA.1111 SSttuuddyy DDiirreeccttoorr AA1.122.. TTeecchhnniiccaall PPeerrffoorrmmaannccee AA1.133.. RReeppoorrtt PPrreeppaarraattiioonn AA1.144.. RReeppoorrtt RReevviieeww AA1.155.. DDaattee PPrroottooccooll SSiiggnneedd AA1.166.. DDaatteess ooff TTeecchhnniiccaall PPeerrffoorrmmaannccee AA1.177.. RReeccoorrddss MMaaiinnttaaiinneedd BB.. TTeessttAAtriticcllee IInnffoorrmmaattiioonn BB..A1.. DDeessccririppttiioonn BB2.2.. LoLot tNNuummbbeerr BB3.3.. DDaattee RReecceeiivveedd aanndd SSttoorraaggee CCoonnddititiioonnss BB4.4.. SSppeecciiaall HHaannddlliinngg IInnssttrruuccttiioonnss BB5.5.. AAnnaallyyssiiss ooff AAccttiivviittyy CC.. VVeehhiiccllee IInnffoorrmmaattiioonn CC1..1. DDeessccririppttiioonn CC2.2.. LLoottNNuummbbeerr CC3.3.. DDaattee RReecceeiivveedd aanndd SSttoorraaggee CCoennddititiioonnss CC4.4.. SSppeecciiaall HHaannddlliinngg IInnssttrruuccttiioonnss i 22880044..00000033 PPAAGGEE [I1=-1] 111--22 211-2 211-2 211-2 211-2 211-2 211-2 211-2 111--33 1113-3 311-3 311-3 311-3 311-3 311-3 311-3 1114-4 411-4 411-4 411-4 411-4 suBJecT SUBJECT C5. AAnnaallyyssiiss ooff PPuurriittyy D. TTeessttAAtriticcllee PPrreeppaarraattiioonn DD1.1.. SSaammppllee IInnffoorrmmaattiioonn DD2.2.. AAnnaalylyttiiccaall RReessuullttss EE.. TTeesstt.SSyysstteemm EEA..I. SSppeecciieess EE2.2.. SSttraaiinn EE3.3.. SSuupppplilieerr ((SSoouurrccee)) EE.d4. SSeexx EE5.5.. RRaattiioonnaallee ffoorr TTeesstt SSyysstteemm EE6.6.. TTeesstt SSyysstteemm DDaattaa EE7.7.. MMeetthhoodd ooff RRaannddoommizizaattiioonn EES.8.. SSyysstteemm ooff IIddeennttiiffiiccaattiioonn FF.. HHuussbbaannddrryy FA. F.I. RReesseeaarrcchh FFaacciillittyy RReeggisisttrraattiioonn FF2.2.. SSttuuddyy RRoooommss FF..33.. HHoouussiinngg FF4.4.. LLiigghhttiinngg FF.:55.. SSaannititiizzaattiioonn F6. Feed F.6. Feed FF7.7.. FFeeeedd AAnnaallyyssiiss F8. WWaatteerr 22880044..00000044 PPAAGGEE 1114-4 1114-4 1115-5 511-5 511-5 1I1s-5 511-5 1I1s-5 511-5 611-6 I11s-6 I11s-6 611-6 711-7 r11-7 "117-7 711-7 "11-7 711-7 w11r-7 811-8 811-8 oo SSUUBBJJEECCTT FFS.9.. W Waatteerr AAnnaallyyssiiss 6. G. MMeetthhooddss GGA.1.. DDoossaaggee AAddmmininisisttrraattiioonn G2. G.2. RRaattiioonnaallee ffoorr DDoossaaggee SSeelleeccttiioonn GG3.3.. RRoouutteeooff AAddmminiinsisttrraattiioonn GG4.4.. RRaattiieonnaallee ffoorr RRoouuttee ooff AAddmminiinsisttrraattiioonn 5.G.5. FFrreeqquueennccyy ooff AAddmminiinsisttrraattiioonn GG6.6.. LLeennggtthh ooff SSttuuddyy GG7.7.. MMeetthhoodd ooff SSttuuddyy PPeerrffoorrmmaannccee GG8.8.. GGrroossss NNeeccrrooppssyy GGS.9 SSttaattiissttiiccaall AAnnaallyysseess I.III. RREESSUULLTTSS AA. MMoortrtaalltityy,, AAbboorrttiioonnss,, CCiliincicaall aanndd Necropsy Necropsy Observations Observations Al. A.I. AAbboorrttiioonnss AA2.2.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss AAl.3.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss BB.. MMaatteernraal BBooddyy W Weeiigghhttss aanndd BBooddyy Weight Weight Changes Changes GC. C. MFMaeatetederrnCaaollnAAsbubsmsopoltluuittoeen((gVgi/addlaauyye))saanndd Relative Relative (gkgiday) (g/kg/day) Feed Consumption Values D. CCaaeessaarresaann--SSeeccltiiooniinngg aanndd LLiittteerr Observations Observations D. EE. FFeettaall AAtlteerraattiioonnss E1.1.. SSuummmmaarryyooff FFeettaall AAlltteerraattiioonnss EE2.2.. FFeettaall GGrroossss EExxtteermnaallAAtIteearattiioonnss iv 22880044..00000055 PPAAGGEE 811-8 911-9 Io11-9 911-9 Is11-9 Ie11-9 ws11-9 Io11-9 1+11-100 1011-10 n11a-1z2 [III1-1 =II1-1 1II1-1 3111-3 a111-3 ws111-3 4111-4 4111-4 is111-5 ns111-5 he111-6 SSuUBBJJEECCTT EE3.3.. FFeettaall SSoofftt TTiissssuuee AAtlteerraattiioonnss EEd.4.. FFeettaall SSkkeelleettaall AAlltteerraattiioonnss FF.. SSaatteellilittee RRaabbbbiittss RREEFFEERREENNCCEESS AAPPPPEENNDDIIXX AA -- RREEPPOORRTT FFIIGGUURREE FFiigguurree 11. . MMaatteemrnaall BBooddyy WWeeiigghhttss AAPPPPEENNDDIIXX BB -- RREEPPOORRTT TTAABBLLEESS TTaabbllee 11. . CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss aanndd NNeeccrrooppssyy OObbsesrevravtaitoionnss--`SSuummmmaarryy TTaabbllee 22.. TUUhtteaertriinAnebeoCCrotonentdteennttss aanndd LLiitttteerr DDaattaa ffoorr IInnddiivviidduuaall RRaabbbbiittss That Aborted TTaabbllee 33.. MMaatteemrnaall BBooddyy WWeeiigghhttss -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 44.. MMaatteermnaall BBooddyy WWeeiigghhtt CChhaannggeess -- SSuummmmaarryy Table 5. Table 5. MMaatteerrnnaall AAbbssoolluuttee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess ((gg//ddaayy)) -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 66.. MMaatteerrnnaall RReellaattiivvee FFeeeeddCCoonnssuummptpitioonnVVaalluueess ((ggh/kkgol/ddaayy)) -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 77.. CCaaeessaarreeaann--SSeectcitioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 88.. SLLuiitmtttemerraOOrbbysseerrvvaattiioonnss ((CCaaeessaarreeaann--DDeelilivveerreedd FFeettuussees)s)Summary TTaabbllee 99.. FFeettaall AAtlteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 1100.. FFeettaall GGrroossss EExxtteerrnnaall AAlltteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 1111.. FFeettaall SSoofftt TTiissssuuee AAlltteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 1122.. FFeettaall SSkkeelleettaall AAtlteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy PPAAGGEE I11k1-66 7111-7 10 111-10 12 111-12 AA-t1 BB-11 BB-22 BB-44 BB-66 BB-77 BS Bo 8B--1IO0 BB1-111 BB1-122 BB1-133 BB1-144 22880044..00000066 oo SSUUBBJJEECCTT TTaabbllee 1133.. FFeettaall OOssssififiiccaattiioonn SSiitteess -- CCaaeessaarreeaann--DDeelilivveerreedd LLiivvee FFeettuusseess ((DDaayy 2299 ooff GGeessttaattiioonn)) -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 1144.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa TTaabbllee 1155.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa TTaabbllee 1166.. TTaabbllee 1177.. MMaatteerrnnaall BBooddyy W Weeiigghhttss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa MMaatteermnaall FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess - - IInnddiivviidduuaall DDaattaa TTaabbllee 1188.. CCaaeessaarreeaann--SSeectcitioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa TTaabbllee 1199.. LLIinittdttieevrridOOubbaslseerDrvavatatatiioonnss ((CCaaeessaarreeaann--DDeelliivveerreedd FFeettuusseess)) --- Individual Data TTaabbllee 2200.. FFIneedttiaavllidSSueeaxxl,, DVVaiitttaaall SSttaattuuss aanndd BBooddyy WWeeiigghhtt -- Individual Data TTaabbllee 2211.. FFeettaall AAlltteerraatitoinosn-s- IInnddiivviidduuaall DDaattaa AAPPPPEENNDDXX CC-- PPRROOTTOOCCOOLLAANNDD AAMMEENNDDMMEENNTT AAPPPPEENNDDIIXX DD-- PPIILLOOTT RREEPPOORRTT AAPPPPEENNDDIIXX EE -- HHIISSTTOORRIICCAALL CCOONNTTRROOLL DDAATTAA AAPPPPEENNDDIIXX FF -- SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF TTHHEE SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR AAPPPPEENNDDIIXX GG -- QQSUTUAAALTLIEITTMYYEAANSSTSSUURRAANNCCEE UUNNIITT FFIINNAALL RREEPPOORRTT STATEMENT PPAAGGEE BB-1199 8B2-200 BB2-266 8B--3333 BB-4488 BB-6633 8B--6699 BB-7755 BB-8877 CC-11tto0CC3-322 DD--111to0DD--9944 EE-A1ttooEE--1144 FF-11 GG-11 1to0GG-44 vi 2804.0007 280410007 oo 441188-.00112:2PPAAGGEE I1-11 TTIITTLLEE:: OOOFRRAAPLLF(O(SSSTTOIONMMRAAACCBHHBITTTUUSBBEE)) DEVELOPMENTAL DEVELOPMENTAL TOXICITY TOXICITY STUDY STUDY OF PFOS IN RABBITS AAPRRRGGOUUTSOSCRROEELSSENEAUARMRBCCEHHRLL:AABB4OO18RR.AA0T1TO2ORRIIEESS,, INC. INC. SPPROONTSOOCRO'LSNSUTMUBDEYRN:U4M1B8E-0R1:2 6295.10 SPONSOR'S STUDY NUMBER: 6295.10 IIL. SSUUMMMMAARRYY AANNDD CCOONNCCLLUUSSIIOONN AA.. MMeetthhooddss" `OOanncee h hhouufnnfddurreeedddottesenangNNeeegwwroZZueepaasllaa(nnGddroWWuhphisittee| t[[HhHrrraoau(Ng(hNZZWV)W)SSfPoPrFFt]]herraambbabbiiittnss pwwoeerrtreeionaaossfssiigtgnhneeedd to to Sgestrtauuocdduhyyp..osfNNffoiiivrnneeethttdeeeoeessnnaatagaeddeldiditgitteriiooosunntapaulsldyffe(eG(mmtraaorlelueeep,rsraafbIbivbtbheii,lrtsostuhwwrgeeehrer,eeVt)aahssfrosseriieggtnhaneenedddmttfoaoiivnooennrpeeaobroobtfiifotffnisivveaoesfddstoohissegaaneggdee to gGGTrraroooouuuopppnsssf|oI 8ttrh0htrhroioenuugsgRhahetvVeVe,l,lritrrseeeesssppOetuecstdcmityovives(eltiyhly)sr.)e.Mee,TTmfhhivbeeerf,taeetnsshtetreaaPrertrt,iicocthllceere,,esePPsFFeaOdOnSdSD,e,fiioovorernvvirezaehebhidbciilWte,sa, ta00es..5rs5%ig(%Rn.eOd. to TDfDeeweimieoaoenlnineizzereadd8b0bWWiatiantseteRror)ne),,vdwwearaaysssse aa7OddtsmmhmiininooiisussigttseherrM2ee0dedmooofrbraarplallrlynyee((svvuPiiamareossdcttoeogmsmessaaetccdahhtDittuouenbbioee()n)DizooGennsdcc7eeWtddahaairtileloyyruttg(ooRh.2O0.). fdDDeooomsssaaaaglggeeeerssvaoboolbffui00tsm((eVoVeonehfhidiccallymee)sL),,k700g.t.,h11,r,oa11du..jg00u,h,s22t2..e055d oaadnnfaddplyr33eo..s77nu55mtmmheoedg/b/kgkaggesii/sddstaaaotyyifowwinenedr(riDeevGiaadsddumam7linitnbhiiosrsodtteuyerrgeehdd at a20). at a weights. dosage volume weights. of 5 mL/kg, adjusted daily on the basis of individual body TTsthhueedyff.eemmTaahlleee rrraaabbbbbbiiitttsss wwweeerrreee aoolbbsssoeerervvxeeaddmiffonorrevdviiafaobbrillicltlyyinaaittclalleeaaossbttsettwrwviicaceteieeoaanccshhofddaaefyyfeoocfftttshhoeef the tts6eet0usstdtmyaiar.nrttuiiTcctllheeee,s, aaarbabfobtorberttiiiteosoannwcss,h,erppderraeeamimlsaaoittnuuetrruxeebaaddmteeilinoliinveveeddrruiiferoeissrncaaglnnitnddhiceddaedelaoaotstbhhasssgeebbrevepfafeootrirroieeondaas.nnodadfnaeadppffpopernrcooctxsxeiiommdafaatithtleeyellyy 6dtduh0urrrimionnugiggnhutthht2eee0s.ppaooFfsstetetdedroodessaacacogghneesdppuaeemirlpryiitooiiddn.o.tnuBbBvoaoadtdlioyuynewwsedeiwuiggerihhrntetgssrtwwheeecerordeerodrreseedaccgooderardidpleeyeddrtioohornndo,DDuagGGnhsdsou00otnaatcnnhededds66tauildyy. through 29. Feed consumption values were recorded daily throughout the study. AABllelusstuuhrravvinivvaiinsniggarr@aa-bbDbbiiSttsspewwceierarlee essuaatccrhriaiffniicaceseddiabbysyoiilnnutttriraoavnveeonnnoouuDssGaadd2mm9inianinsistdtrraaattiigoornnosoosff necropsy of tctBhhoeeeruptttohhhrooaarrnaalaccuisitcciea,,a(aa~ibb-nDddeooSammcipihnenacaolilvaalaarnneyddutwphpaeealslnvvaiirccseicvvaoiisrsscdcoeeeludrra.atiowwTnaahssoenppueeDrerGffroourr2smm9eoedafd.n.edaTTcahhheegrranonbsuubsmmitbnbeweeracrsroooffpsy of corpora lutea in each ovary was recorded. The uterus of each rabbit was 2 aDDreeettaapiirlleeoddvidddeeesdsccririnippttthiioeonnassppoorffoaapllrlipparrtooecceseeddcuutrrieeossnsuussoefeddthiiinns ttrhheeepoccrootnnaddnuudccttinoofAf ttPhiPissEssNttDuudIdyyX C (PROTOCOL AND are provided in the (PROTOCOL AND AMENDMENT). appropriate sections AMENDMENT). of this report and in APPENDIX C 22880044..00000088 oe 441188--001122:PPAAGGEE I1--22 `eexxaammiinneedd ffoorr pprreeggnnaannccyy,, nnuummbbeerr aanndd fetuses and early and late resorptions. ddiiTsshttrreiibbfuuettitiouonns of eosf implantations, wimerpelawnetaitgiohends,, live and dead leivxeamanidneddeafodr gwfgerertoorussessseeseevxxaattleneudrmanatealealdraallyblttyeearrdnaaidttsiiosloenanctssetiaaornnendd.sossTreepxhx.tei.onbVVsrii.assiccneTershraaeollffaaeallptttuepesrrraeaottxsiioiowmnnasestraaeenlnwyddeoccingaavehvieitthadaatt,lefeeddoxfooatrrmghgeiaannnessd for fwffeeeettturuuessseeeesssvawiinnleueeraaaeteccehhdvillbisityctteeedrrriawswtseeeerdrcee,tiffosrrtneea.eei-n-hTehahdanenwddibtccrharroioanslssissz--oassrfeeianccpttriipoeorndnoeexSddimaaananndtddeeleeyvxxaoaalnmmueiainntheeeadddlffiioonnrfsstsihitktuuee..letAAalllll faaellttteuerrsaaettisioonwnss.e.re eviscerated, stained with alizarin red S and evaluated for skeletal RRcoaalbblbebicitttssediinnattnhhdeecsseaanttteelillfliiuttegeessdtt.uuddyyThwweeerrleeivessraacwcrariifsfiicceeexddcioosnnedDD,GGwe22i11g..heBBdllooaoondddsssaaemmcptplileeonssewwde.erree. caFFoseestltlueiusgsceneteessddwwtaeoenrtrdeehceeeexxmnaaatmmriiifniunngeestedduddgg.yrr.ooTsshsFselelyytliuttvooseettrhshweeaaneesxdxteteepxnnlctatiscppeeoodnss,tssaiwiebbellweiegehaaressedddpeeaossonccldrreiibsdbeeepcddetirffooonlrriettrrdeaar..bbbbiAittfsster wacceoosmsrmpiegplnelseethtidiioopntnpoeootdfhf estsoaammmthpapelinleeSspcctoooulnldllseeyocc.ttriioFofnneo,r,tussaseneearrsluuymmas,in,sdll.iivvpeelrrascseeecnctttiiaooenn,,wffeeetrtaaell paonodlepdlapceenrtliatltesr.amApflteers and placental samples were shipped to the Sponsor for analysis. BB.. RReessuullttss AAinddmtmienniinsiastbtroraartttiiiooonnnsoof(f otthnheee 22in..55thaaenn2dd.353..m77g55/mmkggg///kdkgag/y/dddaaoyysddaoogsseaagggreeossuoopff the athned test article tneisnteairnticthlee resulted resulted i3o3nf..77tte55hnemmadggob//skokigrgnt/ilgoddnaapsyyerdd(ioooonssdeaa(ggioneentgghDrreGoouus2pp.)5.2).2m,TTg2hh4/kee,gss2/eed5aaaoybbroodr2ro8tt)iiso.oanngssAeloolgccorcctouuhurreprrreedaddanofadetfstenerisrnuttehrhveeinivccteoohdmmeptploelettiioonn ossccf hhtheeedduudlloeesddinssgaaccrpirefifiriccioee.d. (on DGs 22, 24, 25 or 28). All other does survived to oIInbncscrerereavasasetedidonnnsuummobfbesercrsasnootffoddrooneeoss in the finectehse. 33S..7c75a5nmmtggfl/ekkcgge//sddaaayylsddoooosscaacggueerrggerrdoouuinppohhnaaeddand three orr1aa.bbb0sbbemiitrtgsvskaiigntnilottdnhhsaeeyo11.fd.00socsaaaannngddte22o.g.r55rnommouggpf/e/kkrcgage/b/sbdd.iaatyySadcdlasooonsstaahfggaeeedceggssrorofoatuulpopssrso,,loirrqceeucssipupderecfrceteitdcivveeeisnllyyoo..nneTTohhnaeeenddatyh.reeOne dda1soo.0seeomciinnigattlhkthegeed/d33wa..i77yt55hdmmoigmsg/pa/kkegggne//dddigaanryoyguddapoobossrraaalbggibeeointgg.arroloNsuuoopp hhaaddsroefdt osrubliqsutaidncfeeceinstohne ohtahderrecldinsiucablsotarnnceecrinopthsye coangeedpaayn. ocbasgeervpaatni One ons arreesllsaaotteceddiatttoeodtthhweeitttheessitmt aaprrettiinccdlleeinoogccccauubrrorrreetddio..n. No other clinical or necropsy observations oDDcoocssuaarggreee-d-ddeienppetehnnedde1en.nt0,t,, 2ss.ii5ggnnaiifnfiidccaa3nn.tt7bb5oomddgyykwwgeeliidgghahtyt reductions or body rdeodsuacgtieongsroourpbsofdoyr weight losses twheeigehnttilroessdeossage woppeecericrigiuoohrddtre((gdccaaaiinllnccsutuhlloaeacttece1dud.0raa,rses2d.DD5iGnGastnhd77e3tt2oo..7522511a)m)n.. dgDD/k3oog.ss7/ad5agagmeyeg--d/ddokeegspplaeedgnnaeddyeegdnnrototsurrapeegsddeuufcocgttrriiotoohnnuesspseiinnnftobbirrooeddthydye,osage weeinnneitttiiiigrraehetitggogenesasotitfnaatsdtiioooosnncicnppugeerrrr(iieoDodddGsi(n(DD7tGhGtesso 20029.5)tto.oa22nA99dv))e3aar.nn7add5geffmoobrrgott/hdhkeyeg/ggwdeeeasisytgtaadhtttoiiossonanwgeppereerergiiorosodidugnaapiffsftteiefcrroatrtnhhttelheye r(irnegeildtdiduauactcyieoe)ddnaonoonndf drDDoeGGslasisntig11ve77(D(tthgGh/rrsokoguu7/ggdthhaoy22)2449f)iei.nnedtAthhvceeeo3r3na..s7g7u55empmmbtgogi/d/okkynggw//vdcaeaaligyyuheddstsoowssweaaerggreeeerggserrioodguuunpcpif.e.icdaAAnibbnstslotyohlleuutt2ee.5 aa(agnnn/dddda3t3yh..)7e755aennmmtdgig/rr/eekklggpa/e/tddirvaaieoyyd(ddgaoo/fksstgaea/rggdteeahygge)rriofoenuuietppdissatcffioooonrrnosttfhhueedmoeepnsnttaitioigrrneee vdaolsuaegsewpeerreioredd(uDcGesd d(oDsGasge7 ptoer2i9o)d. (DGs 7inttoh2e1)2,.5 7 to 21), and the entire period after the initiation of dosage (DGs 7 to 29). aFFenetdtaall3.bb7oo5ddyymgww/eekiiggglhhdttassy((ttdooottaasll,a, gmmeaalgleeroaaunpnsdd. ffeeDmmeaalllaeey))swwieenrrfeeetssaiilggnnoisiffsiiiccfaainnctatlltyyiorrneeddausucsceoecddiaiinntetthdheewi22t..h55 and 3.75 mg/kg/day dosage groups. Delays in fetal ossification associated with 22880044..00000099 441188-.00112:2PPAAGGEE I1-33 ttdhhoeesassiigggenniigffiirccoaaunnpttlslyywrreeerddeuucceeevddidffeeentttaallabbsoosddiyygnwwiefeiiicggahhntttssriienndutthchteei22o.n.55s aainnnddth33e..7l75i5emmrgaghv/kkeggri/addgaaeyys for osdoissogsssniiifaffiigeieedcdagnsstrttoeerrumenpadaslulcwccteeienonrtneteesrreissvniiidtnnhettenhhtleeiat22se..r55saiaagvnnneddirfiac33ga..e7n7s55t frmmeogrdghuo/kkscgsgtii//ofddniaaesyydiddhnyootosshiaaedgglaeeitntggedrrroomauuevpptessarcaaaagnnreddpsalfosr `osaasingnsddniifssfiliicggdanninpifftuiicrbcaeaenndsttucrrienteiddotuuhnccestti3iion.on7nts5sheiimnngltti/thhtkeeegrillaiidtvttaeeeyrrraadangnoddessaffgeeftoetaarllgoriinsonscuciipifd.ideeednnccheeyssooiofdf ainncdommpeletatcealyrpals incompletely ossified pubes in the 3.75 mg/kg/day dosage group. cC.. CCoonncclluussiioonn BBisaa.0ss.ee1ddmoognnhkttghhieedssaeey.ddaaTttaah,,etth1he.e0mmmaagttekergrnniaadllannyoo-a-oonbbdsseehrirvvgaahbeblrleedeo-efsffafeegccetts-leervveeedllu((cNNeOOdEEmLLa))tfefoomrraPPlFFOOSS bibrseoo0ddd.uyy1cwwemedeigigfg/khehgtetd/ggdacaaioiynnn...suTDDmhopoestsiaa1ogg.0nee.ssmoogTff/hk22eg.5/5ddeaaavynneddlaon33pd..7m7e5h5nigmmthgagehl/krkNadglOo/ddsEaaaLyygeccissaa1uur.sse0eeddmdugcaa/ebbkdogor/rmttdiioaaoyntne.ssrnaaannldd drDDeeoodlssauaaycggseeedissnofeoofsefs2d2i.f.i5c5coaaantnnisoddun.m33..p77Bt5i5aosnmme.agdf/Tkkohggn/e/ddtdaaheyyevscceeaalouudpasstmeeadde,nrrPeteaFddluuOcNcSttOiiosoEnhnLsosuiiislnnd1ffee.n0ttoaatlml bbbgeoo/kddigyyd/edwwnaeteiyiigg.ihehdttssasaannadd dsSineeeltlleaehcydetsiirvvaieenbbddoitees.vsveieflilcooapptmmioeennn.ttaaBll attosoexxdiiccaoannnt;;thttheheeseccoodmmatppaoo, uuPnnFddOwwSaasssnhonotoutfldfoounuonntddbtteoo be teratogenic identified as a be teratogenic in the rabbit. MidI0zteLos simmir. MMEixielddcrrueetddi S. vSe. DCCihhriersicstttioiaarnno,,fPPRhh.eD.s.D,e.a, rFFceehllllooww,, ATS ATS Date Date Executive Director of Research O`Ald an M. Hd oberman, Ph.D., DABT Director Alan M. Director of Research Hoberman, Ph.D., of Research DABT vomDatne Date y.o ..n.e..A ...I.~ .fw J A~ Asaso yobD cn hioad ntde GGD.A i. rYYeoorcrktk,o,B rP~~h0o.kD.R.e,~ s'paar-cs'~htLa~n-d DDaattee Study Director Associate Director Study Director ohf~,e,~'earch and 28208404..00001100 or H41880-01122:PPAAGGEE ItI1-1 III.. DDEESSCCRRIIPPTTIIOONN OOFF TEST TEST PROCEDURES PROCEDURES AA. CCoonndduucctt ooff Study: Study: AA..1. SSppoonnssoorr:: 33StMM. PCCaouorlrp,pooMrriaantteeneTTsoooxxtiiaccooll5oo5gg1yy4,,433-MM10CC0e0enntteerr Buiding Building 220-2E-02 220-2E-02 St. Paul, Minnesota 55144-1000 AA2.2.. TeTsetsitinngqFFacaicliilittyy:: AAPrerggnnuusssyRRleveassneeiaaarrcch1h0LL0aa4bb4oo-rra1at2to0or7riieess,, Inc., Inc., 905 905 Sheehy Sheehy Drive, Drive, Building Building A, A, Horsham, Horsham, Pennsylvania 19044-1297 AA3,3.. SSttuuddyyNNuummbbeerr:: 441188.-001122 Ad. Sponsor's Study Number: A,4, Sponsor's Study Number: 66229955..1100 AAS.5., PPuruposreoopfftthhoeeSSsttuudedyy:: TTNhheeewppZuuerrapplooassneed ooWffhttihhtisse ss[ttHuurddayy:ww(aNaZssWdd)eeSssPiiFgg]nneepddrettoso uddmeeetteedcctpt raaeddgvvneearrnssteefeeeffmffeaelcctetssoroaffbbPPiFFtsOOaSSndoonn didNmeeepvvwleeallnZootepapamtmliaeeonnnntdttoooWffchttlhhioteeesuee[rHmmeborbarfr:tyy(NohoeZaaWnnhdda)SrffdePettpFuua]sslpacctrooeenn.sssueeTmhqqeiuusdeensnptttruettdoogyneewaxxapnpsotosfseduumerrseeailoogefnf terthahdebetbdoditooseeevaaffnlrioduoammte iICimCnaHHplanHHnoaantrarrmmtoioodonneninitsstoeesddcploeTTcsrriiuipperaaser.rttoiittfeethGGeuuihiddaeerldliinnpeeasslattataegg.eessThCCisaasnntddudDDyoofwfatthsheederreesppigrronoddeuudcctttoiivveeevpparrlouoccaeetessss in a nonrodent species. AS. A.6. StStuuddyy DDeessiiagnn:: TTHhahreemrroeenqqiuusiierredemmTeerninpttassrtooifftetthhGeeuIIinndtteeerlmniaatntieioonnwaaelrl eCCoounnsffeeedrreeannsccetehooennbaHHsaairrsmmofoonrinssisatauttdiioyonnde((IsICiCgHHn)). Harmonised Tripartite Guideline~1~ were used as the basis for study design. AAZ.7.. RReeg.cullualattoorrvy Compliance: Compliance: TT(GhhLeePss)tturudedgyyuwwlaaatssioccnoosnnoddfuutcchtteeeddU.iiSnn.ccFoomompopldliiaaannnccdeeDwwriuilthgh tAthdhemeiGGnioosootddraLLtaiabobnoor(raaFttDooArr)yyPP.rraatchctetiiccee JCJ(GaaopLpmaPamnnu)eenrsseieegtuyMMlia(inntEiioissEtntCrrsy)yo.ooffftHhHTeeheaealUrltt.ehhSw.aaennFrddoeoWWdneoelalfnfsaaidrrgeneDif((rMuiMcgHaHnWAWtd))(dm~e)viniaaainnstddtiroattnhthsieoenfEEru(uoFrmrDootApph)ee(e2aa)Gnn, LtEEhPcceoonnoommiicc rCreeoggmuullmaattuiiononnitssy tt(hhEaaEttCaa)f(f4ffe)e.cctteTedhdetthrheee wqqueuaraleilittnyyooorsriiginnntteiefggicrriaittnyytoodffettvhhieeatssiottuunddsyy.f.roQQmuuatalhileittyyGAALssPssuurraannccee 28208404..00001111 = 418-012PAGE 12 418-012:PAGE 11-2 dUUnonicittuffmiinendndiitnneggdss ddaeenrdriivvheeaddvfferrobommeettnhheepriinonsvspipdeecectdtiiotononssthddeuurSriitnnuggdytthheDeiccreoocnntddouurccattnoodff ttthhhiiessTssettsuutddiyyngaarree Faciity management. documented and have Facility management. been provided to the Study Director and the Testing AAB.8.. O Owwnenrsheiporoffs tthheehSStituuddpyy:: tTTihhseesuSSepspooannrsesootrrhoeowwpnrnossptethrheteyssottuufddtyy.h.e AASlplllorrnaaswowrdd.aattaa,, analyses, analyses, reports reports and and preserved preserved tissues are the property of the Sponsor. AS. Study Monitor: A.9. Study Monitor: Marvin T. Case, DVM, Ph.D. Marvin T. Case, D.V;M., Ph.D. AAA.1100.. AAltlteerrnnaatteeSSttuuddyyMMonointitoorr:: AAnnddrreeww MM.. SSeeaaccaatt,, PPhh..DD.. A1. Study Director: A.11. Study Director: RRaayymmoonndd G(3.. YYoorrkk,, PPhh..DD..,, DDAABBTT (Associate (Associate Directo Director of of Research) Research) AA..1122.. TTeecchhnnicicaallPPeerrffoorrmmaannccee:: JKJrooihhsnnteFFn.. lBBaaanmdrenoteltatt,,ShBBe..SrS.e.r((,DDiBirr.eeSc.cttoo(rrRooefsf eLLaaarbbcoorhraaAttsoosrroyyciOOappteeerlraFatetiitooannlss))Evaluation) Matthew J. Vaneman, B.S. (Laboratory Kristen landola Sherer, B.S. (Research Matthew J. Vaneman, B.S. (Laboratory Technician) Associate/Fetal Technician) Evaluation) AA..1133.. RRepepoorrttPPrerepparaarattiioonn:: RRMiaacyyhmemloolnneddR.GG.R. zYYaoocrrakk,,, PPBh.h.5.D.D..,(,SDDtuAAdBByTTCoordinator) MSSKauuicrssheaanennllGeKK...RPBB.arrrRaakddzeassrh,hcaaaA,wwA,B,..BBS.(..5SR.(e.Sp((toDDuraadtttyaaAdCMMmoiaaonnniradsagtignreeaammttoeoerrn)n)tt Specialist) Specialist) Karen G. Parker, A.A. (Report Administrator) AA..1144.. RRepeoprotrtRReevviieeww:: AAMlilaladnnreMM.d. SHH.oobCbheeirrsmmtaianann,,,PPPhh.h.DD..D.,,.DDFAAelBBlTTow((,DDAiirrTeeSccttoo(rrExooeffcRRuetesisveeeaarDrccihhr)e)ctor of Research) Mildred S. Christian, Ph.D., Fellow, ATS (Executive Director of Res.earch) AA1.t55.. DDaatteePPrroottooccoollSSiigqnneedd:: 1111 AAuugguusstt 11999988 28208404..00001122 - 441188--001122:PPAAGGEE 1111-33 AAt.1e6.. of Technical Performance: Dates of Technical Performance: RRDaoabsbbabigitteAArPrrreiivrvaialoldDDa[atDteeays 7 through TDo22os00sicaoofogpfkepirnrePeesetsiruuicommdSeeadd[mDpggaeleysessttaa7Ctotiitloholnnreoc((utDigDGohnGs(77OtGthhr2ro1ou)ugghh 20)] 20)] Caesarean-Sectioning Period (DG 26) Toxicokinetic Sample Collection (DG 21) Caesarean-Sectioning Period (DG 29) 2211AAUUGG 5988 220336 AASUUEGGP999883----100099 SSSEEEPPP 999888 1406 14 SEP SEP SEP 98-98- 98 - 1810 18 SEP SEP SEP 9898 98 AA7.Records Maintained: A.17. Records Maintained: TTcohhmeepooorrniigegininntaasl rraeerppeoorrrtt,e,trraaaiwnwedddaaittnaataahennddarreressceerrvhveeoifssavaAmmrepgplulseesssRooeffsttehhaeerteceshsttLaaarbrttoiicrcalleetoaarnnieddsvv,eerIhinicccllee aAyceonnamyyrpppaorrfenotsesereenrrttvsvheeeaddmreattiilsrssiesuntuageeiossnfeaatdrrheeienrreetdhttraaaeifintnaeerfddcinhaiinilnvettrhhesepeooraaftrrA,ccrhhagiifvuveeserssRwooheffisttchehheaertTcTiehemssetLtiiatnnhbggeorFFSaaaptcocoiirniliitestyyos,rffooIwrrnicool.nnee ySadeetectacihirddeaeeTfttetehhsreetitiihrrneffgiinmnFaaaalciiddlliiintssygpp.oososifUitttinihoouenns..derdAAallfllbt uuufilnnnkuuastsl eeerseddtpattoerertsstit,tclaaaerrftttweiiicclrllleewrhsseuuimcssahppieetninmnsasetiioottnnhhsese TwwSeeepsrrtoeeinnddsgioissrFccawaacrriilddlleetdyd aunttithl etsTedisstpinogsitFiaocniliitsy.deUcinduesdedbybtuhlke tSepsotnasortric.le will remain at the Testing Facility until its disposition is decided by the Sponsor. BB.. TTeessttAArrttiiccllee Information: Information: BB..A1.. Description: Description: PFOS an off-white powder PFOS - an off-white powder 5.2. Lot Number: B.2' Lot Number: 217 (Expiation date: May 2000) 217 (Expiration date: May 2000) BB..33.. DDaatteeRReecceeiivveeddaannddSSttoorraaggee CCoonndidtitiioonnss:: TTPhrheeepttaeerssettdaarfrttoiirccmlleeulwwaaatsisornreesccweeeiivvreeeddsootonnr2e2d00 rMMeafaryyig11e99ra99t88e,,d.aanndd stored stored at at room room temperature. temperature. Prepared formulations were stored refrigerated. B.4. Special Handling Instructions: B.4. Special Handling Instructions: rSSettsaapnniddraaarorddr,ssasaafffeeettytyyppgrroeegccagaulutetiisoonnossr s((auufsseeetyooffglpparrooststeeeccsttiivavenedccllaoottfhhaiicnnegg-,,shggilloeolvvdee)ss,,weddruusesttt--mmaikisestnt when handing the bulk respirator, safety handling the bulk test arlicle goggles or test article and prepared suspensions safety glasses and a face-shield) and prepared suspensions. were taken when BB..55.. AAnnalayslisoyoffPsPuruiirtitsyy:: aIInrntffioocrrlmemaaitstiiooonnn rfrieelggeaawrriddtiihnngtghttehheSepppounursriiottyyr,,. identity, identity, strength strength and and compositionof composition of the the test test article is on file with the Sponsor. 28208404..00001133 oe 418012PAGE 114 418-012:PAGE 11-4 CC.. VVeehhiiccllee Information: Information: CA. Description: C.t. Description: 00in..55R%%ovTTewwreeseennOssm88o00sipprsreepMpaaerrmeebddruuassniinenggP22r%o%ceTTswwseeeeednnDei88o00,n,iaazeccdlleeWaaarrtvveiisrscc(ooRuu.ssO.ttooDyyeeeillollonoiwwzelliidqquuiidd,, WinatReer)v.erse Osmosis Membrane Processed Deionized Water (R.O. Deionized Water). C2. Lot Number: C.2. Lot Number: MMo033HHo0S5 C3. Date Received and Storage Conditions: C.3. Date Received and Storage Conditions: TtTehhmeepe22r%%atTTurwweee.eennRe..8800dwweaiaossnirrezeeccdseiiwvvaeetdderoonnis88aJJvuaulilylya11bl99e9988f,,roaamnndda sscttooonrrteeiddnuaaotturrsooosomomurce at the Testing Facilty and is maintained at room temperature. temperature. R.O. deionized water is available from a continuous Testing Facility and is maintained at room temperature. source at the C4. Special Handling Instructions: C.4. Special Handling Instructions: SSrettsaapnnirddaaatrroddr,ssasafafefetetyylyppgrreeocgcaagulutetiisoonnosrs s((uaufsseeetyoofflpparrsoostteeeccsttiiavvneedccllaoottfhhaiicnnegg-,,shggilloeolvvdee)ss,w, eddruusesttt-mmaiksiestnt when rheasnpdiriantgort, hseavfeehtyicgleo.ggles or safety glasses and a face-shield) were taken when handling the vehicle. CC..55.. AAnnalyaslisoyoffPsPuruiirittsyy:: NcNeoeinittthhaeemrritnthhaeentSSsppoloinnkseslooyrrtonnoobrretthphereeSSstetunutddyyInDDitirrheeeccvttoeohrriwwcalaesstaahwawtaarwreeouoolffdaainnnyytepproofteteernenttiwiaailtlh the rceosnutlatms oinfatnhitss slitkuedlyy.to be present in the vehicle that would interfere with the results of this study. DD.. TestAicle Preparation: Test Article Preparation: 2`SSnuudsspp0ee.nn7s5siiomongnss/mooLff.PPFFTOOhSSe twweeesrtreearpptrirecelppeaawrreaeddsddcaaoiinllysyiaadtteccrooendncce1en0nt0trra%attiipoounnrsseooffofr00,,th00e..00p22u,.r00p.2o2,s,e00o.55f dosage calculations. and 0.75 mg/mL. The dosage calculations. test article was considered 100% pure for the purpose of 28208404..00001144 oe 441188-.001122:P:PAAGGEE I111-55 DDA.At.. SSaammpplleeIInnffoorrmmaattiioonn:: [= em JormoreJorn Jmose[Ei = [mursJomo | SampToo SampleType Concentration Components NIA Condtors__| Storage Size Date Retained Conditions 2 mL= mses 23 AUG 98b Frozen StpsedTo Shipped To Sponsor Date Shipped 23 AUG 98 EREasen I (all levels) Bulk Test Article Reserve EO Ee == ll 09 SEP 98= 09 SEP 98 N/A 1 g 25 AUG 98 Room Testing Facility Not available temperature Archives |Vehicle Reserve E or fof eNereves Tween 80 5 mL R.O. deionized water 5 mL 25 AUG 98 25 AUG 98 Room temperature Room temperature Testing Facility Archives Testing Facility Archives Not available Not available Duca sarplswer kan fm a1 cancers, Oro sat spe was sen fo nays: remain) a. Duplicate samples were taken from each concentration. One set of samples was sent for analysis; the remaining arpa wa ned stTesing Facey a8Dap samples were retained at the Testing Facility as backups. o Frm ception b. First day of preparation. 2 Coty ot arin c. Last day of preparation. HHoommooggeenneeiittyy aanndd ssttaabbiilliittyyooff pprreeppaarreedd ffoorrmmuullaattiioonnss aarree oonn ffiillee wwiitthh tthhee SSppoonnssoorr.. DD2,2.. AAnnaalylyttiiccaall RReessuullttss:: `pCCrooennpccaerenantttrriaaottniioofnonrssaaanmmaplplyleessses((22bymmL3L))MwweEernreveirttaoaknkemenennootnanltthTheeecffihirrnssttolaaonngddyllaaassnttdddaSaayyfsseotofyf Services. The resus preparation The results oofoffrtthaheenssaeelyaasnneaasllyybssyee3ssMwweeErrneevinnrooottnamavveaainilltaaabbl llTeeeaactthttnhhoeelottigimymeeaoonffdtthhSiiassferreetpypoorStr.te.rvices. EE.. TTeessttSSyysstteemm:: EEA.I.. SSppeecciieess:: RRaabbbbiitt EE2.2.. SSttrraaiinn:: NNeeww ZZeeaallaanndd WWhhiittee [[HHrraa::(N(ZNZVWV))SSPPFF]] EE3.3.. SuSpupplpileierr((SSoouurrccee)):: CCoovvaannccee RReesseeaarrcchh PPrroodduuccttss,, IInncc..,, DDeennvveerr,, PPeennnnssyyllvvaanniiaa EEd.4.. SSoexx:: TTiimmeedd--pprreeggnnaanntt ffeemmaallee 22880044..00001155 ' 441188-.001122:PPAAGGEE I11l-s6 ES. Rationale for Test System: E.5. Rationale for Test System: TSTyhhseetNNeeemwwbeZZceeaaaulslaaenn:dd WW1r)hilittese [[oHHnrreaa::(nN(oNnZ-ZWrWo))dSSePPnFFt]]mrraaambbbmbiaittlwwiaaassnssseeplleeecccitteeedsd aaacsscttehhpeeteTTdeessattnd wwtSoiyiiddsceetileltyymyuu(ssbeeeemddbcrattyuhhosrr-oeofu:eugtga1hhl)oouiutttotisxtthihoceentyeiinRndednruuoassnttt-orrrygyoeffdnooeirrcnnintotomnync;aclilm2inn)imichcaaaillsliasssntttuursddapiiieneesscoifooeffrsaddbaeebcvviceteellhopoapptesmmdebenaentnetaadnll tddeoxeexpmmieocorintinysest(ntrercaamettebeeddrxyittosoot-fbabeteetatslsheetenonsTxsieiictstiiitvtvyiee/ntgettoorFaddateeocvvgieeleltlnooyipcp*mim"tyee)na;ntnt2adal)l4ttt)hooixxtsiihnnsesst;rt;ae33isn))t hhoaiirfssttrtaooirbrciicbcsaaitllhbddiaaaostltaaobgeaaicennanddlly active in the species and stain. experience exist at the Testing Facility'571; active in the species and strain. and 4) the test article is biologically E6. TestSystem Data: E.6. Test System Data: ANNpuupmmrbobexerirmooafftRReaabDbbabititet~sof Birth AAW`Aepppipppgrrrhoootxxxiiimm(mkaaag)ttteeeoAAnDggaDeetGeaaott0fAABrriririvvthaall Weight Weight Weight (kg)(kg) (kg) at Arival on DG 0 at Arrival 21 M11A3333R 98 2251577mmMo-oAnn4Rtt2hh9ss08 284-421 2.77 - 4.20 2.84 - 4.21 EE7.7.. M Methe odooft f RRaanh nddoommio ziazattid ioonn:: oUUmpppoounnteaarrrtr-iivvgaaell,n, errarababbtbieittsds wwreaernreedoaamssssuiingginntsee.dd ttRooabiinbndiditivvsiiddwuueaarllehhaoosuusssiiinngggneoodnnttothhoeenbbeaasosifissfioovffe dosage g`cghroroeomuusppptuussdtye((.GrG-rgroAeounnupepasrsdaIdttttehhidrrooonruauagglnhhd1oVV0m)),,sau22tn22eiltrrisaat.bbebbRiritatassbbbpbpiteeitsrsr wddweooerssreaaeggaaeesssggsirriggoonnuuepepd,d, offtooorrr ottthonhxeeeicmmooafkaiifiinnnveetppioodcrrottiisooanngeooff ete(hvGveaarlolsuuutaaupttdisiooynnI.l;;aAffniinvdveeaVdrr)aadbbaibtbniioidttnssatwwlhee1err9seesraaaassbtsesbiiilgltigtnseneewdrdearbttoeobieeatsaasccswhihegoroneffettdahhsetesoillgeoonawwecadahnnfoddofrhhttihioggexhhircddeooomksasiniaaneggiteeincgggrroouuppss ddu(oGsosisrnaoaguggpeaesgcgIorrIomoaupunuppdtsseV((rG)G-ragrooneuundppetssrharI,te, eeIlIdlIraaa(nnwbeddbiitgIIsVVh)t).w.oerRRrdeaeabrbaebbsdiist)ssigrwnweeeenrdrdeeotomaaissezssaaiiclgghinnoeeonddfpttthoroeoddcoroeessdmaaurggaeeeinbiggnarrgoosuuepdpss.on bIubnosociddn)yygowwaneeicDiggoGhhmttss0p.urreteeccroo-grrdedeendderbbayyteaadnndd(waaettigtthhheet-oSSruudppepplreilideer)r (Covance Research Products, randomization procedure based (Covance Research Products, on Inc.) on DG 0. EEs.8.. S Systyemos offIIddetenntitife fiiccaattmiioonn:: C{Ceaastggeearttiaacgglsse wwdeeenrrieefimmcaaartrkkieoenddawwniitdthhdttohhseeassgtteuuddlyyevnneluu.mmbEbeaercr,,hppreearrbmmbiaatnnewenentst rriaanbbdbibivititdnnuuuamlmlbybeeridr,,enssteeixfx,i,ed wtwNeiois.tthht MaaarStMMiPcoloTennei2edl0le1n0sste3iefl)ilcff--aIppntiiiesoecrrncrciiinabnngegddeevdaairortsthtaaatggghee((GGlreeeavybyeblBBi.taasEnndddaecaashnnirgddanbTTabataeiggtdwCCuaoons,.i, qinIIunndecc.i.v,,piderumaallyneidnetntified number. No. MSPT number. 20103) inscribed with the rabbit's designated unique permanent 28208404..00001166 or 441188-.001122:PPAAGGEE 1711-7 FF.. HHuussbbaannddrryy:: FF.A1.. ReRseeseaarrcchhFaFcaicliilittyyRRegeigsitsrtraattiioonn:: UeUtSSsDDeqAA. RReeggisisttrraattiioonn NNoo.. 2233--RR--009099 under under the the Animal Animal Welfare Welfare Act, Act, 7 7 U.S.C. U.S.C. 2131 2131 et seq. FF2.2.. StStuuddyy RRoooommss:: T2Thhheealsslttwuuaddyyyarrnoodoommisnsdwweepererneedmmeanaitinlntytaasiinunpeepddliuuenndddeweirrtcchooannddmiiittiinooinnmssuoomff oppofosstiiettniivvecehaaaiirnrffgloleowsw rpreeellraatthiivoveeurttooof ra$1o00ho00ma%s%l)lw.ffrareyoRsshahonoaadiimrrinttthhdeaaemttpphheeaarnddadtebbuneerteeelynnasnppudaapssphssleeiueddmdttiwhhdrriotohuwuggaehhrme89in99mi.o.m9r97ui7%tm%orHHoeEfEdtPPecnAAoncffsihitltaeeanrrntssgley((AsAtirhpooreoCCrulhlgeehoaaoununrtof ttrrhoheeloea.mtssittsuvu)edd.yyh.R.umoiRRodoomiootmymtewmttaeepmsmepptreaaerrtrauagtreteuutrreaeednawwdtaah3ssu0ttma%arirdggtieoetytt7eew0dd%e.aartet 66m11oFFnitttooore77d22cFFon((1s16t6anCCtlyttooth22r22ouCCg));h; out relative humidity was targeted at 30% to 70%. FF3.3.. HHoouussiinn_gq:: cRRaoabmbbpbilititssanwwceeerreewiiitnnhdditivvhiiedduuGaaullillyydehhoofuuosrseetddh.e. CAAlallrl eccaaaggneedssUiizzseeess oaafnnLddabhhoooruuasstiinonrggyccAoonnniddimitatiiloosnn'ss are are in in compliance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(s). F.4. LLiigghhttiinngg:: lAAignnhtaau1ut2too.mmnaotauitrcicasalldllyay-r-ccko,onnwttirrtoohlllleeedadcffhlluuodoarreresksccpeeennrttioilidgghhbttecgcyiycnclnleeinwwgaaasstmm1a8ai0inn0ttaahiinonueerddsaaEttS11T22.--hhoouurrss light:12-hours dark, with each dark period beginning at 190r0 hours EST. 6. F.5. SSaannititiizzaattiioonn:: wCGeaarggeee cpphaaannnglliinenederrsaspwwpeerroreexiccmhhaaatnenlggyeeddevaaepprppyrroooxtxhiimemraatwteeelelyyk.tthhrreeee times times each each week. week. Cages Cages were changed approximately every other week. F6. Feed: F.6. Feed: AAIpnptpperrroonxaxitiimmoanatatelel,lyySt11.55L00ouggisoo,ff CCMeierstrtisiffoiieeuddrRRwaaabbbsbiitatvCCaihhloaowblwe t##o55e33a22c22h((PrPaMMbIbIiNNtueutratricitthiioondnay unti the fwfIiinrarstssett radnoafayyftoieoorfnefadddlo,toossSaaetg.gaeeLc,,ohuaartitsawwb, bhhMiiticcisehhsaotSciuimhmriee)dawaaypp.appsrrTooahxxvieiammiaclaaetrbteetllielyyfitoe11d88ef00aegcgehdoofwfrattahbhsebeiatssvaeaamaimlceeahbccldoeearrfyttirfiiuoeenmddtilffeetheeedd wdiavsidouffaelresdtatoineleascshstraeeblb"itJe-taycphe"dfaeye.deTrhseactetratcifhieedd tfeoeedacwhascaagve.ailable from individual stainless steel "J-type" feeders attached to each cage. 28208404..00001177 oe 441188--00112:2PPAAGGEE 1111-88 FF..77.. FeFeeeddAAnanlaylyssiiss:: AAlennvaaelllyyssseeexsscwwseeedrrieenrrgooututhtiienneemllayyxppieemrrffuoomrrmmceeoddncbbeynytttrhhaeetiffeoeneeddfossruucpppeplriltieeirr.e.d NNfoeoeccdooonnrttaadmmeiviinnaaatnnittossnsaattfrom etelehxxveppeeerlcsectsteeuelxddtcsennoueutfdtritiinithiogoenntafahleleerrdemeqqaauunxiairirlmeeymumsmeeensntctassornwweceeaerrvneeatirddlaeaettbitoeleneccttiefenoddrthbbceyeyrrttthiahfeiewessddeeaftaeaanen.adallyyossreesds.e. v-iCaCotoipopinieesss fooroffm the results (~f the feed analyses are available in the raw data. NtNheeeiittfhheeeerrdtththeheatSSpwpooannsssokornr orniwoonrr ttthhoeeiSSnttteuurddfyyereDDiiwrrieetcchttootrrhwewaarsessaauwwltaaorrfeetoohffsaannsyytuaadgyg.eenntt present present in in the feed that was known to interfere with the results of this study. FF..88.. W Waatteerr:: LmLooeccmaabllrwwaaatnteeerrt(thRh.aaOtt.hhw~aalddtebbree)eewnnappsrroaoccveeassissleeaddbblbtyoyeppatahsesssraaaggbbeeittthshrraooduuggihhtaaurreevvfeerrrossmeeioonsdsimmvoiosdsiuiassl wWCmhaaelttomeerrrbibbnraoeotntwttellaee(sssRaaa.Onndd.ddl/weoodrar tffterororo)mtmhweaaannpsraaaouuvcttaeooislmmasabeatdltieiccwtowawatattehtereerraiirnsnaggbabssbiyytassscttteaeemdrmoli(s(biitnintadudtiim.vviidfdruuoaamll ssiiinppdppieevrirdttuuuabbleess)).. Chlorine was added to the processed water as a bacteriostat. FF..99.. WWataeterrAAnnalaylyssiiss:: cTTohhneetappmrrioonccaeetssissoeendd(wwLaaatntecerarsiitsseaarnnLaaallbyyozzreeaddtottrwwiiieccsee,aaLnnannnucuaaalslltlyyerffo,orrPppeoonsnssssiyibblllveeaccnhihaee)mmiaiccnaadll monthly ffcPooeorrnnnpptsaooysmslssviiniabbanllieteiao)bbn.aacc(tLteCearorinipaacillaeccssootennotrftaaLtmmhaiebinnoarartetasiiotuoolnntrise((oAAsfn,naatlLlhyaytetniicwccaaaaltlsetLLeraarb,baoonPraraealtntoyonrsriseieeyssslv,a,arIInennicaa,.v), aCaCihnlhaadalbfllmfooenontintn,,tthhlye raw data. Pennsylvania). raw data. Copies of the results of the water analyses are available in the N etNihetehitweharetrtethrheethSaStppowonansssoorkr nnnooorwr ntthhteeo SSitntutueddryyfeDDrieirrweeiccthtoorrtwhweaassreasauwwlatasrreeofooftfhaaisnnyystaaudggyee.nntt present present in in the water that was known to interfere with the results of this study. 28208404..00001188 oe 441188--001122:PPAAGGEE 1011-9 GG.. MMeetthhooddss:: GG4.I.. DoDsosaaggee AAddmimniinsitsrtraattiioonn:: Dosage Group Number of Rabbits Dosage (mglkg/day) CCoonlan | esaGsTVotre Concentration (mg/mL) Dosage Volume (rnlJkg) a I Assigned Rabbit Numbers Main Satellitea I [me 22+3 = [owen] 0 (Vehicle) 0 | 55 [ewos[sses] 8443-8464 8553-8555 eT II 22+5 = 0.1 III 22+3" 1.0 0.02 " 5 eT 0.2 5 8465-8486 8556-8560 Townees 8487-8508 8561-8563 IV 22+3 = 2,5 0.5 5 [ov[me[on | om[5 [wwesfeawn] V 22+5 =- 3,75 0.75 5 Toe sawasrcoird 00% urfor he pups ofdosagecas. The test article was considered 100% pure for the purpose of dosage calculations, pit ipdedrirmpe io ihent a. Rabbits assigned to the toxicokinetic evaluation. 8509-8530 8531-8552 8564-8566 8567-8571 GG..22.. R Ratia onat leffoi orrDDo oossaan ggeeSa Seleell eccttiie oonn:: DLDaoobssoaaraggteeossriwweeser,reeInsscee,lleePccrtteoetddocooonnl tt4hh1ee8bb-aa0s1sii2ss)o.off a a dosage-range dosage-range study study (Argus (Argus Research Research Laboratories, Inc., Protocol 418-012P). 6G..33.. RRoouuttee ooff Administration: Administration: OOrraall ((ssttoommaacchh ttuubbee)) GG..44.. RRaattiioonnaallee ffoorr RRoouuttee of of Administration: Administration: TTwihhteeh. ootrhraaelld((issetttoaomrmyaaccrohhutttueu,bbeet))herrooeuuxttaeectwwaadssosssaeeglleeeccctteeaddnffbooerr uuascsceeubbraeetcceaaluuysseae:d:mi11n))iisinnteccrooemmdp;paaarrniisdsoo2nn) it wisitohntehoeftdhieetapryosrsoiubtlee, rthoueteesxaocfthduomsaangeexcpaonsubree.accurately administered; and 2) it is one of the possible routes of human exposure. GG5.5.. F Frer quee ncyq ooffu AAddme imniinn sitsrtrc aattiioy onn:: AtAuppbpper)roopoprnriicaateteedddaioolssyaatggoeenssatoouffrtathlheleytt-eebssrttedaarrritaiccbllbeeitwwseerornee aDaddGmmsinin7iisstttheerrroeeuddghoorr2aal0ll.lyy D((vvoiiasaassgttoeomsmaaoccfhh t0a0utb((aVVeee)dhhooiisncdaelce)ge),e,d00va..oi11ly,l, ut11om..00en,, oa22ft..u555raaamlnlnykdd-b33,r.e.77d5a5drmmajuabgskb/tkigtegsid/ddodanaaiyylDyooGfftostnhh7eethtttheeerssbottausaagrirhttsiicco2llef0e.twwheDeerroieensdaaaidgdvmemiidsniuniaoislsfttbeeorrededyd watWheteeiaiggshdhatotssmsearregetcecioomvrredodeleeuddamcbbeheefdfoooafryr5e.e intubation. The mI.Jkg, adjusted intubation. The rabbits were daily on the rabbits were intubated at approximately basis of the individual body intubated at approximately the same time each day. GG..66.. LLenegtnhoofgfSStttuuddhyy:: AApppprrooxxiimmaatteellyy 44 wweeeekkss 22880044..00001199 we 418.012:PAGE I-10 418-012:PAGE I1-10 G7. Method of Study Performance: G.7. Method of Study Performance: TTShohueerffceeemmaaanlldee rsratarbbabbiinittssbewwfeeorrreee nnsaathtuuriraalplllyymbbterroetenddhtebbyyTebbsrrteeieenddgeerFrammciaaitleey.rraaTbbbhbieittssrooafbfbttihhtees sswaeamrmeee Sshmioataeuttreecdtdeheooannnldaffisivtvseetdrccaaooiynnnsosbfeeecmcfuaouttrtiieivnvgees.hddipaaTmyyhsseeaandnntaddtoysstohhhfiiepmppaTpeteedidsntttigonogwtthahFeesaTTcceeiolsisntlytsii.nindggTehFrFaeeacdcirialtliotbtyybbiooetsnnDwtthGheeer0e.ddaaAyy 2Caceooftsmmeiprpgutnuhtteetehrrle-gagesretnanbedebrairaytatstoeetfddomf((aiwwvteeeiniidggghoh.tst--Taoohgrrdeedesdgrrereadody)u)oprrfsaamnnbddaaootsimmneigdizzawoatntaiiosobnnocpopdrynrooswccideeeieddgruuehrrtdeestwworaaebssceouurDssdeeGeddd 01to.o0nA aDIsGsig0natnhdesruapbpbliitesdtobyfivCeovdaonsacgeeRgersoeuaprschbaPsreodduoctns,boIdncy.weights recorded on DG 0 and supplied by Covance Research Products, Inc. `AAgllel nrreaarbbabbliittasspwwpeeerarereaoonbbcsseeersrveveveeddraffoolrrtvviiimaeabsbiliidtyyuraaittnglleeaaascstctlttiwwmiiaccteeioeenaaccahhndddaaoyynooDffGtthhe0e. ssttAuuddddiyytaiaonnnddalffoorr Sgepxrexaeanmmmeiarniatnaulatratieipoopndneesslaiffrovoaerrnr(cic~leeilsinnisiacceanalvldeoordbbasesleaetrtirmvhvasaettswiioeodnnrusserioonmffgaeedfafffeceecccalttitsmsolaofetaftisothhtneeoanttneecdssett odaanurrtrtiiDiccnllGeeg,, t0aah.bbeoAorprdtrtiideooidnntisoso,s,naagl e ppPTeterreuriimboosddat,,tiuooornnneccddeeuerbbliievenfegfoorrtireeehseeeadaanoccdshhadddgaeaeiaillyptyheiisrnnitwtouudebb.raaettTiiomhonneasaadenneddoabaatsppleepprarrvosoaxtxtioiimmonanactseteelwdlyyeur66rie00ngammlitsihnnoeuumttpeearssdeadaefofttoseenarrcgee dinatiulybadtuiorinngdutrhinegpothsetddoossaaggeeppereirioodd(. DTGhse2s1e tohbrsoeurgvhat2io9)n.s were also made once daily during the postdosage period (DGs 21 through 29). VBBaooldduyyeswweweieiggrhhettssrewwceeorrreederrdeeccdooarridldeyeddthoornnouDDgGhGosut00 taahnnedds6t6uttdhhyrroouugghh 29. 29. Feed Feed consumption consumption values were recorded daily throughout the study. G38. Gross Necropsy: G.8. Gross Necropsy: G.8.a. Satelite Rabbits Assigned to Toxicokinetic Sample Collection: G.8.a. Satellite Rabbits Assigned to Toxicokinetic Sample Collection: OtOonnxiddcoaakyyin22e11tioocffspparrmeepssluuemmseewddeggreeesstctaaottliiolocnnte((ttdhheferddoaamyytffhooelllolrowawbiinbngigstthhaeessllaiasgstnt edddoosstaaoggteeh))e,, ttt(oooaxxxpiiipcccrooookkkviiininnmeeetattiiticccelseeyvavama4lluupmaalteitisioopnnwe..rerrFFeaooblcblllioootlwl)weiiwcnnteggerdaaennferceososlmttlhheeetchsstieeiaadraooffbfrboppemietnsnttthoaoebsbasirainbgrfibnetiretaialdol,r,tvobbellotonhooaeddcssaaavmmappillneetsso s(2S2SaehemmpriruLppLum)rm)moewwxsnsiaeatempssptaaaoriitmreatmalthmmytoeoer4edrSdittmuaipuatbLbateeeelpsnslyy,esaarffrnnrrofddaoozzbreccebaeneninntnat)ooltrnnrwyiisffeudidusrrgrge.yyeeddcif.cToo.eehllTTeeaahhcnntIeeddevderrmmreeafssarwiuouinlanmlttttsiiaannitigenhgnxeeesscddieeinsrrffuerfureodmom,rzzieowe((nraneapvpi((pegp--r7hnr7ooe0a0xxdiiCc,Cmma))aaavtnuuateednnlilttnyyialto sSsshaahimmpipmppllmeeeenwwtnatattooss tttthahaekekeeSSnnppoffornronosmsmoorrtthhffeoeorrrraiaigngnhahatltlyyllsaasittisese.rr.aallTllhooebbeel,,ivfferrorozwzeeanns and retained at 70C unfi excised, weighed, and a and retained at -70C until shipment to the Sponsor for analysis. fRRuaarbbhbbeisitttss ewwxeeterrneet.CCaaeFesesatarureseaeansn--assenecdcttipiolonaneceeddntaaanneddfwfeeetrtuuesseepssowowleeerdreepeeorxxaalmmitiiennreeaddndggrrrooesstssalliyynoteod ttfhhreeozen f(u7r0theCs)t uenxttielnsth. iFpmeetunstetso atnhed Spplaocnesnotraefowr eanraelypsoiso.led per litter and retained frozen (-70 C) until shipment to the Sponsor for analysis. AA<fafttmeeprrlcceoosmmpwpleelertetiioosnnhioopffpsseaadmmp(pfllfeeozcceoonlllleoecncttiidoornny,, issceeer)ruutmmo,,3ilMivveeErrnssveeiccrttoiionomnness,n,tffaeelttaaTll eaacnnhddnopplllaaoccgeeynntataanlld Safety Services, SL. Paul, Minnesota, samples were shipped (frozen on dry Safety Services, St. Paul, Minnesota. ice) to 3M Environmental Technology and 22880044..00002200 441188--001122:PPAAGGEE II11--1111 GG.b8..b. ScShcheedduulleeddSSacarcirfifiiccee:: AABlelllusstuuhrravvinivvaiinsniggarreaa-bbDbbiiSttpssewwceiearrleeessuaatcchrriaiffniicacesedidabbsyyoliinuntttriaroavnveeonnnoouuDssGaad2dm9mi.niniTsishttreraatttiihooonnraoocfifc, abdominal awaBneneddruetpphepealrlnvveiaisccsevviraiivs~secc-dDeerriaanSpoonfeefuceetiaaarcacl lhheburruatahfbbfabbeinirttaewwsdeiea1rree0so%eeluxxftaaoiommrnmiiannoleeinddn DfoGr ffoorr g2r9o.ssThleesithonosr.acGicr,oasbsdloemsiinonasl gporosssisblleesfiountusr.e Gevraolsusatleisonions w((iwnweiirtrtahehbbttphihrteees)see;exxraccvleeeppodtttiihoionennrnooetffiuspptsraaaurreloosbvvauawrferfiieraarenneddcciyys1ssct0tass%r,,dwwefhodh.irimcchhalaainrreefoccroopmmommsosoninb,,lessfppuootnuntrtaeanneeevooauulsusallteeiossniioonnss in rabbits); all other tissues were discarded. TTexhhceeisnneuudmmabbneedrr eoofxf accmoorirppnooerrdaafllouurttepeaareiingnneeaaanccchhy,oovnvaaurrmyybwwearassanrreedccodoirrsddteerddi.b.utTTihohneeouufttieemrrpuulssanwwtaaastsions, eeaeaxparcprllieyysaeaardnnedddanllnadaotteneepxrrraeeemssgooirnnrppaettndiiotonfnwosser raapennreddsgtllniaivavieenneaacdynn,ddwinddtuheemaa1ddb0eff%reettaauunssmdeemss.do.insitUUrtuitbeemruriitsiffourrolnofmimodfeddioomteoepssclaottnhnhftaaaitttriomntsh,e aaaorbpbgspsaeeennnaoccrgeeeednoofenfsoiiminmsppplrlwaaeann~tstnaatatniinooottnnwgssreiitoertseses1sl9s"y).t.aeiAnAviennddeeenwatar.irltlhyyArr1ee0lssa%ootrerpparttmeiiosomnonrowwpntaaiiussomnddweesfafuiinslnfeieddddeefaaitssoneoocdnnoeenasfiiinrnomwwnhethhiiciecnhh wwdoehrhgfiiicacnhhneodtthghaeeesnooeaccscctiusuerrrwrrmeeannfscceetenuoosotfftgoohrrarotggsaarsnnelyoosggpeeeovnnindedeesesnidists.twwoAaamssleacggtehrraoornssesisslcloyyarlpeevtvsiioitddineemnunwtlti..a.AsANdolleiinvfvierneeeffsedepttuouassnsdwwoiaannsse.g in ttfdeeeertrfmiumnseffeedesttuaausnssedeassltaaaertrreeemrccefooesnnotsusriipsddteetihrroeanedstd ratteoorsebpbedeoinfdddfeeeeaardeddntto((itthamhteeeerrdeecbhwwyaeenrtriheeceannldoosetddgimreeeaaueddloi.fffeeNattuuuosstneoesrls)ey.)ss. pisoDDneepdaraieddnsgent; fmmeataurrskkeeesdd attoondeexxlattrtreeemmreeesaaouurtptootliloyysnsiisss aiinrneddiidcciaafftteeerddentthhtiaaatttetthhdeebffyeetttuuhsse wdaesgraeelaotef was a late resorption. autolysis present; resorption. aEElaatccehhratCCiaaoenesssaaarrneeadann-in-dddeielvliiivdvueearrleelddy iffedeettunutssifwwiaeadsswwwieteihiggahheetdad,g, eneoxxtaaimmngiinnseetddudffyoorrnggurrmoobssessr,eexxlttieettrrennraall aninnuluttmemrbrabaepeterirro,,intaasonnnaddenaluduttieeinnrrjiidnenicevetiidddoiuinssattorlrlfiiybbBuuitdetiiueootnnn.ht.iafineLLaidivvseweiaiffteghet-tuDuassteSeapssgecwwnieeaorrlteei.ngssAaaclscrtriufiffediictyceuesdndeusbbmyywbeaaernnre, litter examined ibiinnnrtttaereiarnrnpn,aaelwlrlleiyytrottenooeeiiadvdlaeenlinntutjiiaeffytcyetssidoeenxxbyoaafndniBddsevvsuiiesstcchcteearirnaaolalnsa;alilattaee~nrrDaadttiitSoohnpnesse;;bcriccaaaail.vvniittAwaalattlesefdedftoourrrseggeeaa-snnhswas,n,ediirnencccrlelouuxsddasiin.mngginttehhdee ssbbeeoracnctietniiso,o)nwneeaeddnred((aaeessvxiiaannlmgugillaeenteeccddrroobissnyss--sdssiiteesucsc.tetiicoFoteninotnaww(la~agss)r;ommasaansdddleeethsbbieeeottnbwswraeewieenennrwetthahpeesrfpeprasaerereiiree-vhttaaealdlnaadinnncddnreottuhhsteesr-affrlroonnttaall bbbuoufnfffeeesrre)eddan11d00%e%xffaoomrrmminaaleliidnn iffnoorrsipptuoos.sssiFibbellteealffuguttruuorrseeseelvevaasliluouanatstiioownne.. re preserved in neutral AASlklllelffeeetttuaulsseeaslstwewreeartrieeoneesvv.iissAccleelrraastkteeedlde,,tasslttaapiinrneeepddawwriaittthhioaanllsiizzwaareriirnnerresedtdoSSr(e$1d~") iaannn8dd0ee%vvaagllluuyaacteteredidnffovoirrth tstthohkyyetmmlheoeotlalelccxratryyeltssnetttraaalplsstoiosaasndidsbdd.leee.ddAlttlooRsekrrpeeerttlaeeasrtradedlnfftpuuarnnetggipaavallerggarprtooihowwonttthsho..gwreLLaraapethteesstrrooeefrssefooderrtppaitnltiioao8lnn0tss%erwwaegetrilryoeecneseerxxainaarmmewiiinntheedd available in the raw data. to the extent possible. Representative available in the raw data. photographs of fetal alterations are RPRarabebbgbinittassnttchhyaatst taaabbtoourrstteeaddndwweeurtreeerieenxxeaacmmoiinnnteeeddntoosnnwttehhreeeddraaeyycottrhhdeeedoo.bbsseAerbrvvoaartttiioeondn was made. fweatsusmesadwee.re eePUtxxreeaargmmi nioinanfeenaddcpypttoaosrtttaehhnteuetsleeyxxattnneeodnnnttpupprteooesrsgisnsnieibablnlceet,o, nduutoseseiinnsntggswttewhhreeeeresssaatrmeamiceenoermmddeeewttdihht.oohddA1ssb0odd%reetsesaccdmrriimfbeboeetudndsiffeouosrrmfwfeesettuulruesfsieedsse.. ttUooteccrooinnofffiirrammpptthhaeereaanbbtslsyeennncoceenpoorffeiigmmnppallnaantntdtaaotteiioosnnwsseiitetrseeCs"9s.)t.ained with 10% ammonium sulfide 22880044..00002211 441188--001122::PPAAGGEE I111-1122 GG9.9.. StSattaitissttiiccaall AAnnaallyysseess:: "TThhee ffoolllloowwiinngg sscchheemmaattiicc rreepprreesseennttss the the statistical statistical analyses analyses of of the the data: data: 1I.. PPaarraammeetrtriiccb" A. Bartetts Test" A. Bartlett's Testd T Typy eoofp fTTeee sstta rl SaSitgignpnisfi0fii.cc0aa5nntt at p<_0.05 NNoonnpplarraammeettriic i NNoott SSiiggnniiffiiccaanntt AAnnaslyyssis ooff VVaarriiaannccee 1II.. NNoonnppaarraammetertriiccc AA.. KKrruu(ss<kk7aal5I--%WWatailelllsiss) TTeesstt (<75% ties) I I I SiSagtingpinsfi0ific.ca0an5ntt at p_<0.05 NNoott SSiiggnniiffiiccaanntt Dunn'|s Test Dunn's Test SSaitiggpnInsii0ffii.cc0aa5nntt at p_<0.05 Not ISignificant Not Significant BB.. FFiisshhee(rr'ss75EEx%xaactctiteTTs)eesstt (>75% ties) DDuuTnnennsetettss Test I. Testfor Proportion Data III. Test for Proportion Data VVoaafrrtiiahanenccBeeinTToeemssittalffooDrriHHsotormmiobogutegineoennietityy of the Binomial Distribution aba... SUStstaaettidissttoiiccnaallylllyytossiiaggnnnaiilffiiycczaaennttdpaprtrooabbwaaibbtiihllithtieeossmoaagrreeenrreeeipptooyrrttoeefddvaaarssiaeeniitcthehe.err at at p<0.05 p_<0.05 or or p<0.01 p_<0.01. cdcb... PTPUrersosoeptpdoofrorottrinioohlynnotmddooaagtataeannaaaelrryleeztennyoodottafiitnvanaccrlwluiuidatdhneecddhe.oiinnmttohhiigsseccnaaettieetyggooorryfy.v.ariance. d. Test for homogeneity of variance. 28208404..00002222 441188--001122::PPAAGGEE 1I1H-1133 CTCleliisnntiiccfaaollrooHbbossmeeorrvgvaeatntiieooinntaayonnfddtoohttehheeBrrippnrrooomppiooarlrttiioDoinnsddtaraittaoauwwteierornee.aannaallyyzzeedd uussiinngg tthhee VVaarriiaannccee Test for Homogeneity of the Binomial Distribution~121. C`Ccooonnnttsiinunmuupootuuissonddaavtataalu((eee.s.gg.a.,,nmmdaatliteetrernrnaaalvl ebbrooaddgyyewwseefioiggrhhtptses,r, cbbeoonddtyymwwaeleieigghfhetttccuhhseaasnn,ggepeses,r,cffeeeneetdd crreoessnoosrrubbmeeddptcciooonnnccveeappltutuuessseesas,n, dffeetltiaattllebbr ooaddvyyerwwaegeieigghshttfsso,,r ossification site data) were analyzed using ffpeeettaarlcl eaannntoommmaaallleyy Bartlett's Test fdeattuaseasn,dpfeertcalent doaftHaoamnodgefenteail ty of VVoaasrsriaiifniaccneascti~eo1sn3"~siaatenndddatthhtaee)AAwnnaealrleyyssaiissnaoolfyf zVVeaardriainuacseni~nc1ge4~,B,awwrhthleeetnnt'saaTpppeprsrootpporrifiaaHtteoem[[ii.oe.g.,,eBBnaeartirtltyleetotttf''ss TTeesstt wwaass (p<0.05), nDnouotntnsseiitggtnn'iifsfiicTcaaennsttt((ppTM>>0w0.a0.05s]5])u.]s. eIIdffttthhoeeiAAdnennatalilyfysysiitsshoeoffstVVaaatrirsiiatainnccacleeswwiaganssifssiiicggannniicffiieccaoafnnttthe T(iinpnedd<siit0vv.iiw0dd5auua)sa,ll sDggirrugoonnuuinfppeissct..ta'nstIIffT(ttehphseet<(10AA5.n}n0awa)llya,yssstiihssuesooeKffdrVVuatsaorkriaiiadaln-neWccnaeetliflwwyiaasthssTenneosostttataat"ippspwptricraooaspplrrusiiasaigtetenedi,f[[iiic.w.eaeh..n,,ecBBneaarltoreltflesettshttt'e'ss tTtFhhieasashnnterwoo'rraseesEqqxsuuiaagaclnltittfoiTocea77.s55nt%t%"(pttwi<ieea0sss.0ww5uees)rr]e,eedt.hpprereeIssnKeercnnuatts;s;kewwashIh-ieWennnawhlmmliiosocrrTheeetsttthh(h1eaa~nnK) rw77u5sa5k%s%alutt-siieWeeassdl,wwliewesrhreeTeenppsrrtleeesswseeasnnstt,, ssFuttsiaastethiidssettrtii'coscaailEldllyeyxnasstciiiggttnynTiietffishictec~aa7nsn~tttawt((ip0as<0tsi0.c0.ua08sl5)es),d,i.gDDnuiuInnfnnincc''aassnsceMMeseetotifnhhootwhddehooiciffnhdMMiuthvuliteltdiiuppKallelreugCsCrkoooamumIpp-psWa.ariarsolilinsss~oT1ne8ss~t wwwaaasss used to identify the statistical significance of the individual groups. p`CCrooouucnnettddudaratetaas oopbbrtetaaviiinoneuedsdlyaattdCCeasaecesrsaiarbreeeadanfn-os-rsetechctetiiooKnnriuinnsggkawwle-eWrraeelleeivvsaalTluueaastttee"dd. uussiinngg tthhee procedures previously described for the KruskaI-Wallis Test1~6). GoGcrrcoouuurppr|eIrnarcabebbsbiitct a88n4488a11bnhhoaarddmaaalllliyitttteserrkcceoownnstsihissettiidnniggstooriffbttueetnniodndeeoaafddthffeeettduuassteeass,..stBBaeteiccsataiuucsasleeassnuuacclhhyses wwwoeececrrrueeerremmexaancddcleeeusdwweicidttahhfnraaaonnmbddnswwouirimtmthmhaaoourlultyitzttshahketeeivwvaoalntulhuaeeesnsddffissoottrrartittbihhsuiitsstiiocrraaanlbbbaobinfitattlhaayennsddedsalli;itttateev,rra..sltuaDDetasaistttaaaicrffaeoolrrattnhhiaisslytlsiteetersr wpprreeersseeenentxteecddludoonnedtthhfereoiimnnddsiivvuiimdduumaalal ttraiazbballeteisos..n and statistical analyses; values are 22880044..00002233 441188--001122::PPAAGGEE IIIl1l--11 IWII.. RREESSUULLTTSS AA.. TMMoaorbtrlatelailti1ty;y,,InAAdbibovoritrdtiuioaolnnss,D,aCCtlaliinn-iiTccaaalbllaaennsdd3,NNee1c4crraoonppdssyy15OO) bbsseerrvvaattiioonnss (Summary (Summary - - Table 1; Individual Data -Tables 3, 14 and 15) AA.11 AAbboorrttiioonnss AAinttotothtaeall3oo.f7ftt5eenmngrr/aakbbgbbliitdtssayaabbdooorrtsteeaddg;;eoognnreeouiipnn. tthhTeeh22e..s55emmaggb/o/kkrggt/i/ddoanasyy dosage group odcocsuargreedgaroftuepr and tahned nineTM* nine** c2cin4oo,mmthp2epl5ele3tot.iir7oo52nn8m)oo)ffgtat/hkhneged/dddwooaessyriinendggocsoppaneegrsrieiiocdddgerr[[ooeoundnpd.rdeaalTyyahsstee22ds22et,,oa22t4b4h,,oer22tf55ieosnootrsra22rot88cioccolfuefgrgrbeeesedstctaaaatuftitiseooernntth((hDeDeGGyss 22, 22, 2`ooot4cchc,ceu2urrr5rrreeaoddbrbaa2ittt8sdd)]oosasusnraavdggieevw--ededdeeretppoeecnsnocddnheseeninddtteuiilrnenecdcdiidsdreeaenclnarcciteeefsisdceiitn.notththheeettwtweoosthhaiigrgthhiceelsestt bddeoocssaaauggseeeggtrhrooeuuyppss.. Al All other rabbits survived to scheduled sacrifice. 22..55 mmagllkk.gqllddaayy wDDeooreee88n55o1177adaavbbeoorrrstteeeddcleeiinigigchhattl llaoabtteseerrreevssaootrrippottniiosonnbsseoofonnreDDGGabo22r55tiaannng.dd wwTahaisssssdaacocreiriffliicocseetdd.b. oTdThyheewrreeeight weaainnegddrhetffeenieemoddplaccadoonvtnneassrtuusimmeopnpctstliiiinootinnecsawwlaaanossdbsssaeeellrvvveiearsrteesiolluyynesrrseebdadeupufpccoeeereaddraaaefbfdttoeenrrrtoiDDrnmgGGa.l.11T33.h.AisuNNtdeoeoclcyrersooilppossssyypt rbrreeoecvdvleeyuaadwlleeeedddight ffeuuigrrtthhhteerirmeepvvlaaallnuutaaatttiiiooonnn oosffitetthhseeaeeniidgghhattllllaatittseesrureeesssoorrapptptipiooennsas.r.ed normal. Autolysis precluded 33..7755 mma~llkkaQl/ddaavy aDDdooveeer88s55e3344cliaanbbiocorarltteeoddbsooennreevaddteeiaaonddsffebetetufussorooennabDDoGGrti22n22g. and was sacrificed. There were anTdhiwsadsoseagcerinfiecreadl.lyTlhosetrewewigehret no anno d ahhreadavddveesasrelseveevedercrseleielnlyyvicerraneelddlouiubvcceseeefddrevtffeaueetseieoddsnccsioonnbntseshuufeommrupepttetiairoobunnosrvvatiaannlldguu.eeasslTl tththhiisrrsoosduuuogegeshhoogauupettpntteehhareearlesslytdtuulddnoyoys.r.tmwaNNlee.eicgcrrhAooltpplassnyyd fftreeietsvtusuesusaeeelessedxaaappsmppeienveaaeatrnrieeolddinv.ennoofrerFmmteuataslulesffsoeorrsintth1ht,eeh2iier,r ddu3e,etevv4ree,ull5soo,ppa6mmn,ede7nntataalallnltdiaassgg8ueehessasaadtat npggoprrtooessoasssrseeeidfxxittneeedorrnnrpmaaullabaale.nnsddAalsstloofftt tssikskeseluleeettaaell xeeaxxmaammininainataitotinioo.nn..Fetuses 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 had not ossified pubes at aDDdooveeer88s55e3377cliaanbbiocoarrltteeoddbsffeiivrveevallataitteeonrreebsseoofrropprtteiiooannbssorootnnioDDnGGwa22s55 aaabnnsddenwwtaafssesscaaecscrri(iffiDiccGeedd2..4).TThhTeehooinsnllydy.oe tggaehednrnveoeerurragsalhellloyyuctlllioontssihtcteawwleseiotiuggbdhhsyte.t raavnnNaddeticohhrnaaoddbpsessyfeeovvrreeeerrveeaellbayylorerretdeidodfunuiccvweeeddaismffpeealeebaddnsteccanoottnniosfsenuucmmsepisptteti(isoDonanGnvvd2aa4llaulu)l.eetssTishsisuedsoe taarhepprsppooeeurapagtrrhieeooddnustnn.otohrremmaasltl..udAAyuu.ttooNllyyessciirssoppprsreeyccrllueudvdeeeaddlfefuudrrttfhhiveeerreievmavplalulauanatttiaiootninoonofftstihhteeesffiaivvneedllaaattleel:tissues resorptions. wDDeooreee88n55o3388adaavbbeoorrrstteeeddcleeiiniggichhattl lloaabtteeserrreevssaootrrippottniiosonnbsseofoonnreDDGGabo22r44tinaagnn.dd was wThaiss sacrificed. There sdaocerifgiceenedr.alTlhyelroest wwwNeeeeicriggerhhotntposaaynnadddrvehhevaaerddsaelsseeecdvvlienenriirecenlaelyyl iorrmebepdsdluaeuncrcvteeaaddttiiffooeenneesddsibccteeoofsnnosasreuunmmdapbpatlotiliroottinninsgvvs.aaulleuTuseheassispttphdheroroaoeuruegggdhehoonnueuotrrtamtthalhllyee.lssottsuuOtddnyy.e. cocNfooenntcchcreeeopppetitsuugysshtrwweavaatesseapplrerredesesosnuruipmnmteieeoddinmscc.paalnannnnitibabatailoliiznzeesdditeaasnnddanaauduttoaollllyytssiisisssupperreesccallupuddpeeeddarffeuudrrtthhneeorrrmeevvaaall.luuaaOttniiooenn of the eight late resorptions. ** SSiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm tthhee vveehhiiccllee control control group group value value (p<0.01). (p_<0.01). 22880044..00002244 | 418.012PAGE 2 418-012:PAGE 111-2 DDooee 88553399 adverse cl iaanbbioocrarltteeoddbssseeervvveeanntilloiivnveebffeeefttouursseeeassbooornnt iDDoGGn w22a44saannscddawwntaassfesscaaeccsrrii(ffiiDcceGedds.. The only 22Thaendon2l3y). TTvahadhilvissueedrdssooeteehcggrlieoennuniecgerahraolaluollltybytsllheooesrsvttsawwttueiedoiyingg.hhbtteNaafeonncrddreohhapaabsddoyrsstreeioevvvneeerraweellaleyysdrrsesecdedauvuncectenefddeicmffepeeleseaddn(DtccaooGtnnisssouun2mm2spipatttnieiosdonna2n3d). all tvtaiisagssleususueeesassttaahgpprroppoueesgasahrreeeoxddutetnnrtoohnraremmlaslaat.uln.ddyAAsl.lollffNfteeetttuicussrsoseeupssesaayeppxrpapemeeviaaenrraaeetldedidonnno.sorermmvFaeaelnltffuioomsrrtepthshleaei1nir,rta2ddt,eieo3vvn,ee4lls,ooitppe5mm,see6nantnatadanlldal7l shahkaagededlsenntoaoatltt gooesrxsosasismiffsiiieneedadxtpptieuuornbbn.eeassl aaannnddd sffeoetftutustsiesesssu22eaaennxddam33 ihhnaaaddtionnnoo.tt oFsesitufiseedss1t,er2n,a3l,c4e,nt5r, a6aat nd ossified sternal centra at 7 skeletal examination. DDnoooeea d88v55e44r00seaabbcoloirrnttieecddal ffooobuusrreddreevaaatddioffenetstuusbseeefssooorenn DG aDboGr t22in55g.aannddT hwwiasassd osseaaccrlrioifsfiitcceweded.i. gTThthheearrneed wwfeeerereed tcnchooornneasseduuvmlmiepvprtestifieooenntculivvsneaaislclu,uaeelossonbwweseederrereevaassdeteivofveenertrseuelsblyyeesrfroeearddneuudcacesbeiddoxraatlifanftttgeeer.rrDDeTsGGhoirs11p55td..iooenNNseleocicsnrrtootwpphesesyyiugthrreeetrvvuaeesnaa.dlleeAfddleled tttdihiserssvesueeueleoslsivpaaemppefpnpeetetuaaaslrreeeasddg, ennosoonrreammtadaglelraaaotdtssnnfeeeectcxurrtsooeepprssnsayyal..nadAAnlldsl iffxseeotltfuautstseteeissrsesaasuppoeppreepexataiarormeeniddsnaninntooirtrohmmnea.alul Atffeouortrruottslhh.yeesiiAirrsll dpaprnereedvccell1ulou0ddpeehmddaedffnuuntrraotthltheeaorrsgseeeivvsfaailaeluutdaagtptriiuooobsnnesooseffxatthtnheedernssfaiiexxltuallasanttde2e srhreeoassfdotortriippsnttsciioouomnnepssl.e.extFaFeemelttyiuunssoaseetsissoifn11i.,,e2d2A,,nu33at,,so5a5ly,l,s77bi,s,o8n8,,e9s9,, aaannnddd ss1hh0oorhrttadmmaanxixolitllloaaseesaaiftitessdkkeeplleuetbtaaellseeaxxanamdminfineaattutiisoonn2.. had incompletely ossified nasal bones DDadooveeer88s55e4422cliaanbbiocorarltteeoddbssseiirxxvddaeetiaaoddnffbeeettufusosereess on DG 28 aobnorDtGion28w and was aasndscwaants sacrificed. fseaccersific(eDdG.s The only T2h1etoon2l3y aaaDnndGddve122r877s.)e).. NcTTelihnhciiircssoapddl soooyeebsrlloeeossvrtvteawawletieeioidgnghhetbitegaahfnnotddreimhhapaalbddaonssrtteeiaovvteneirorewenllaysysitrreseescddauuanccnetedddfealcffleeeetesidds(cDscuooGennssssuau2mpm1ppptteotiaioor2nne3daafftteerr nfDneooGtrrumms1aae8lsl... wNTTeewwrceooropccapoorsntnyiccaeelrpelpylvtuuecssaaeenlenssdiwbweaeelirgrieehzetppdirr.meespsAullualmmnfeeteaddttiuoccsanaennsnsniiatibebpaspaleliaizaznereddeddaaallnnntoddirsaamsllaull lessisiaxxtaaaspbbopofoertrtatteeridedsdsue feeexxtaaummsieninsaatwtiieoonrne.. partially cannibalized. All fetuses appeared normal at soft tissue aDDdooveeer88s55e4444cliaanbbiocoarrltteeoddbsnneiirnnveeatddieeoaanddbffeeefttouursseeesasbooonnrtDDioGGn 2w255asaannsddcawwnatassfesscaaeccsrriif(fiiDcceGedds.. The 1T8hteo only o20nly aaacndondndvse22urs22mept1ot0cil22ion44)ni.)c.uanltAAioflfttbeessrarecrDDrivGGfaictie11o.22n,, ttbNhheeiisfcsorddroeoopeeasbyllooorssrtettivwoweeneaiilwggehhadttsnaasinncnddeanhhitaamfpddelcasseneetsvvaeet(rDrieeoGllnyyssrrie1et9ddeusutoccaeen2ddd0ffaeeleledd tcttiiisosssnssusuueueessmexaapapptmippoieennaaaurtreineodtdinl.nnsooarrcFmmraeilfati.clu.es.eAAsllNl 1ffee,ec2ttu,ruoss3pee,sss4y,aarppe5pp,veee6aa,arrl7eee,ddd8nnnaoionnrremdmaia9mllaphataltagdgnrrtonoaossttissooneesxsxstitiefeteirrennsdaaallpnauadnbnddeasllssoofftt taisnsdufeeteuxsa3mhinaadtionnot. oFsseitfuiseedss1t,o2m,a3,c4en, t5r,a6a,t7s,k8elaetnadl 9exhaamidnantoitoons.sified pubes and fetus 3 had not ossified sternal centra at skeletal examination. aDDdooveeer88s55e4477cliaanbbiocorarltteeoddbseeeiirggvhhatttlliaaottenesrrebeessfoororpprtetiioaonbnsosrootnnioDDn GGwe22r22e aasnncddanwwtaafssecsseaasccr(riifDfiicGceedd1.8. ) The Tahned only oanrlyed swasuuedbbrvsesettrarsaneendccceuelciniiennidcttahDhleeGoccsbaasgge1ee1rvtpapoaatinno21n((.sDDGbNGee22cfo11r)r)o.e.pasBBbyoooddrryyetivowweneaeilwiggeehdhtrteessisagachnntaddniffmteepfeeeldadcnecctsooatnn(iDssouuGnmmps1ipt8ttiei)oosannanvvndaadlaluualerelessd twtiisessrsueueerssedaauppcppeeedaarrDeeddGsnnoo1rr1mmatlao.l.21AA.uuttNoolelyycssriiosspppsrryeeccrelluvudedeeaddleeedvvaealilguuahatttiioiomnnpoolaffntththaeetioeeinigghhsttitellaasttee:and all rreessoorrppttiioonnss.. DaDdooveeer88s55e4488cliaanbbiocorarltteeoddbsooennreevaddteeioaandd bffeeefttuousrseooannboDDrGGti2o2n55 and waansd wswcaaassntssaafccercriieffiisccee(ddD..GsTThh2ee1 only oannldy 23 trtaooedd2v24ue4)c.r)s.eedTTahchilfiisnseircddaooDleeGollboo1sss7.ett rwwveNaeietiggicohhrnttoapabfsfettyefeorrrreDDevGGaeba11lo55ertdiaaonnsnddewvffeeaeneseddlsicccveaoonnnfessttuufuemmscpeeptsst,iioo(onnDnGwweasadsse21assedeavvfneeerdrteeu2llsyy3and reduced after DG 17. Necropsy revealed seven live fetuses, one dead fetus and 22880044..00002255 418-012PAGE lI3 418-012:PAGE 111-3 ttfwewtoousllaaettsee aerpespsoeorarpprtteiiodonnnssoiinnmttahheefouutteetrrhuuessi.r. dAAellvl ettilisossspuumeeessntaaapplppeeaaagrreeesddantnoogrrrmmoaaslsl aaettxtnneeerccnrraoolppsasyny.d. AAslollflt fteteiixstsasusmusuieeensaeetxxaiaapommpni;eninaaaatrueittioodonnl.ny.soiTrTsmhhpaeerl ellfaacottlereuthdrreeeesdsiroofrrduppertttivohoeennlrosspeaavmppaplepueneaatatarrileeoaddn.gnneooFsrremmatatualgsl eraaosttsgg1srr,eoo2sxs,stse3ere,nxx4tat,eel5rrann,naa6ldl,7so,f8t eaxnadm1inahtaiodn;noatuotosslyisfiisedppreucbleusdeadt sfukertlheetarleevxaalumiantiaotni.onF.etuses 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 11 had not ossified pubes at skeletal examination. AA2.2.. ClCilinniiccaall OObbsesrevrvaattiioonnss IaInbncscrerereavasasetedidonnnsuummobfbesercrsasnootffoddfooneeoss fiinencttehhsee; 33t.h.77e55imnmcggi//dkkeggn//cddeaaoyyfddsoocssaaanggteefeggcrreoosuuppwahhsaaddsignificant o2((ppb5<<s00em..r0g0v1/1a)k).t.gio/nSSdcscaaayonnfdttsoffceseaaccnegetsseoaagrllrsnsoooouopofescccccreuuesrsrr;peeetddhcteiIinnvineoolcnnyidee.eaanTnnchddeettoh1hf.rre0seecemagrrna/atbbkbfbaeilitctsdseasiiynnwdtthahoeessa1s1g..ig00enaagifnnricddoaunpt 2Ttraa.o5bbsbbaimitgtgeaa/ilksgsgor6/odhhuaaapyddhdssaooodsffatrgooererd llsgiiquqruoubiiusddtpffaseenccrceeeessspioonenncthtooievnneceelaydd.gaaeyyT..phaeOOnn1na.ee0ssddmooocgeei/akiintgne/ttddhhaeewyi33td..h7o75is5mammpggeegkn/dkggigr/on/ddugaapyy abortion. dosage group abortion. had red substance in the cage pan associated with impending AAilnlllcoortethhaeesrersaaddivvneetrhrsseeeicnclcliiinndiicceaanllc.eoobsbsosefervrtvahatetisiooennsos,b,saaennrdvdaaatinnoyynssst,taatwtiiesstrtiicecaaclllloyynsssiiiggdnneiirffieiccdaannuttnr((pep_l<<a00t.e.00d11))to ottinhhbceesreettreeavsssattetaasirrottiininccsllteehienbbceeilnccucaadiuueddsseeenlcotthcehaeesliioinznfeccdtihidadeelesnonecpceeeoscsbiwwsaeeeorrrvneeattnnihoooetnt slddi,oombwsssaae,ggreeeb-a-cddcoeekpnpesaenindnddede/rneoetnrd.t.uunTTndehrhereelsassiteeeded to and oubnsgerrovoamtieodnscoiantc.luded localized alopecia on the limbs, back and/or underside and ungroomed coat. AA3.3.. NeNcercoroppssyyOObbsseerrvvaattiioonnss WWlieisttihhontthsheeweeerxxceceepipdtteiinootnnifooifefdppeaertrssniiesstcteernnotpt saaydd.vveerrssee clinical clinical observations, observations, no no additional additional gross gross lesions were identified at necropsy. B. M`aMStauetmermrnnaaralil BoBsoodd- yTyaWWbelieegisghh3ttssaanandndd4;BBooIdnddyyivWWiedeiuaigqlhhDttaCtChahaa-nnTgcaelbesls(eF(F1ii6gquurree11;; Summaries - Tables 3 and 4; Individual Data - Table 16) MM1.aa0tt,ee2mr.na5alal nbbdoodd3yy7ww5eeimiggghhittkgggalaidinnassywwdeeorrsesagrreeeddguurccoeeuddpsoorrabtboomddoyystwweetiaiggbhhutltallotoessdsseeissntooerccvccauulrrsrreeddudriiinnngtthhteehe: dSd1ioo.g0ssn,aai2fggi.ee5cappanetenrrd(iio9o3d<d:.0;7.tt50hh5emessogeer/kprrge<e/0dddu.uac0cyt1tii)odonoinsssatoohgrreebb3ogo.drd7oyy5uwwpmegse/iiagkgthghmt/dllooaossystssdeteasosbswwuaelegarreteeedgssrttiaaontuttiiepsstrtviioccanaallslDllyydGusrin1g0 the 1s0ig1n3i,fic1a3ntt0(p1_6<0a.0n5d o1r p6t<o0.105.1) in the 3.75 mg/kg/day dosage group on DGs 10 to 13, 13 to 16 and 16 to 19. gDDauuirrniinsnggcotthnheteiffniirurssettdtthhtroreebeeeddraaeyydssuoocffettdhheien pptoohssettd1d.oo0ssaaagngede pp2e.er5riiomoddg/((kDDgGG/Sdsa22y11d1too0s.22a44g))e,, bgbrooodduyypsww;eeiigghhtt J`gsaiiagrgionnnuiisfpficccdaaounnnrttitin(n(pgpu_<et<0hd0.i.0s0t5o5p))ebrbbieooodddr.eyydwwuAecesieiggdahhtritnellsotouhsslesst ooo1cfc.0ctcuhuarernrrsedeedd2r.iien5nduttmhchteegi/o33kn..gs77/,5d5admmyoggs/da/kokggsge/a/-ddgdaaeeyypgeddrnooodssueaapnggstee;, Sgsoiicrggocnnuuiirpffiriccdeaadunnrttiinnbbgtoohddtehyyis1ww.e0pe,ieiggr2hih.ot5tdrr.aeenddAduuscc3tat.iio7or5nensssmuooglr/rt kobbgfoo/tddhdyyaeyswweeedioirggeshhdattugllceootgsisorssneoesssu,p((dpspo_f<<os0r0a..g00t55eh-eoodrreeppnpt_<ei<0nr0.ed.00e1d1n)o)ts,age period (calculated as DGs 7 occurred in the 1.0, 2.5 and period (calculated as DGs 7 to 21) 3.75 mg/kg/day to 21). dosage groups for the entire dosage D3D.oo7ss5aagmgege-l-dkdegeippdeeannyddedenontst arreegddeuucgctrtiiooounnpsssiinfnobbrootddheyy ewwneetiiiggrhehttgeggsaatiinantssiooocncccpuuerrrrrieeoddd ii(nDttGhhsee 202..1550aa2nn9dd) and f3o.r75thme gge/ksgtaldtaioyndpoesraiogde agfreoruptshefoirnitihaetieonntoirfedgoseisntagti(onGspe7riotdo 2(D6;Gssig0nitfoic2a9n)t aatnd for the gestation period after the initiation of dosing (DGs 7 to 29; significant at 22880044..00002266 441188--00112:2PPAAGGEE I11l1l-44 pPs_i<g<0n0.i.00f1i1caiinnntttlhyheere22.d.55ucmmegdg//k(kgpg/s/dd0aa.y0y6ddooorssapasgg0ee.0ggr1roo)uupop)n.). DAAGvvseerr1aa7ggteehrbbooouddgyyhww2ee4iiggihhntttssheww.eerree s33.i.g77n55ifmmicgag/n/kktggly//ddraaeyyduddcooessdaagg(,eeo_gg<r0ro.o0uu5pp,o, raapss~cc0oo.0mm1pp)aaroreenddDwwGiittshh 1tth7heethvvreeohhuiigcchllee,2cc4oonnitntrrotohlleggrroouupp vvaalluueess.. dBBooosddayygwweeeioifgghhPttFssOaaSnn.dd Tbbohodedyyswwigeeniiiggfhhitctaggnataiirnnessduwwceetrireeonuun(napafsff0fe.ec0c5tte)eddinbbyybotthdheye 0.1 mg/kg/day w0e.1igmhtg/gkagi/ndainy the: d00r.e.o11lsaammtgeggde//kbkoggef//cdPdaaaFuyyOseddSoo.itssawaTggaheese ggtsrrrigoaonnuusippfiiecoonanntnaDDt nrGGedssdnu11oc0t0titodtoonos11(ap33g_wwe<-a0ad.ss0e5pnn)eoointntdccbeooonnntdss.yiiddweeerreeigddhtttrregeaaaittnmmeeinnnttth:-e related because it was transient and not dosage-dependent. cmVMaaltueernsa(lSAubmsmoalruitees(0-1Tdaabyl)easn&d aRnedla6t;ivvIeend(igvlikd~ulad/ldaay)yD)atFFe dae-edCToaCbnolsneus1mu7mptpitioonn Values (Summaries - Tables 5 and 6; Individual Data - Table 17) AAdbubrssioonllguuttteehe((ggd/ioddsaaayy)g) eaannpdderrrieeolldaatt(iivavefete((rgg//DkkgGg//dd1aa0yy)))iffneeteehddecc2.oo5 nnssauunmmdppt3tii.oo7nn5 vvmaagll/uukeegss/wwdaeeyrreedorresedaduugcceeedd dgbgrourootriuuhnppgossf;;thttthehheeedssseoeesgarrreegoddeuuuppccstetiiroooionnndssDww(Gaeesfrrteee1r3ssDtttaaGottiiss11tt6ii0cc)a(arlilnlleyyltahsstiiieggvnen2ii.off5iniclcaaya)nnn,tdt 1((3,p06._<7t<05o0..00m1559goo/arkrngppd/<<d_01a0.y9.0010d1))o2siin1na.gooennee or or AAtbbwobsotshooglolruufottetuehpeaasnsndeddurgrreierlonlaaguttipitvvsheeeoffenpeeoeDdsdtGccdsooonns1ssa3uugmtmeopppt1etii6rooinn(ordevv;laaatlltuhuiveeeessroeccdnooulnnyct)ttii,nino1uun6eesddtowtteoo1r9bbeeeagnerredneded1ruua9ccleetloddy 2iinn1.tthheessee tsswttaaottiisgsttriioccuaalplllysy ssdiiuggrnniiniffgiiccatahnnett ((p,0po_<s<0t0.d.00o55saoorgr epp_<p<0e0.r.0i0o11d));ootnnheDDrGGessdu22c11tiottoons2244.w. ere generally vRRaeeflfluleeeccsttiiwnneggrttehhereseseedueecffeffedeccottssr osoiffgttnhhieefictteaensstttlaayrrtrtiieccldleeu,,caaebbdsso(olpluu<t0tee.0aa5nnoddrrrpee<llaa0tt.iiv0ve1e)ffeieneeddthcceoo2nn.ss5uummapnptdtiioonn vt33ha..7e7lu55eenmmstgigwlr/ekekggrpeie/ddrraiaeoyydduddacoofesstdaaerggoteerhegsgrirgioonnuiuitppfiisscataiffonoonrtrlyotthfhreeeddoeenusntcatiiegrredee d(po_s<a0g.0e5 d(oDsGasge7 poerripo_d<0(.0D1G) sin7thtoe ptoer2i9o)d. (DGs 7 to 221.)5, 21), aanndd and the entire period after the initiation of dosage (DGs 7 to 29). AA1b.bs0soomlgluu/ttkeeg/aadnnaddyrredelloaasttiiavvgeeeffeoeefeddPccFooOnnSss.uummppttiioonn vvaalluueess wweerree uunnaaffffeecctteedd by by the the 1.0 mg/kg/day dosage of PFOS. D.Do aCnCadaee8ss;aaIrrenedaainnv--iSSdeeuccattliioDonnaiitnnagg-aaTnnaddblLLeiistttt1eer8r tOObhbsrseoerurvvgaahtt2iioo0nn)ss (Summaries (Summaries - - Tables Tables 7 7 and 8; Individual Data - Tables 18 through 20} 2PP1rree(gg9nn5aa.nn4cc%yy) oorcaccbcbuuirrtrrseeddiniinena22c00h((d99o00.s.99a%%g)e),, g11r99ou((p88.66..4C4%a%)e),s,a11r99ea((n88-65s..e44c%%t)i),,on11i77ng((77o77b..3s3%e%r))vaaatnniddons on 2rDD1eGGsp(229e8c95t.4wwiv%eeerr)eedroabbsbaaabssgieetesddgioonrnnoeu22ap00cs,,h.11d88Oo,,ns11ea89g,,aen11gd66roanaiunnnpdde. 11d22Coeappserreesaggabnnroeaarnanttnte-drrsaaeibbncbbtitiitothsseniii2nnn.gee5aaoaccbnhhsdoeofrfvttahhteeionffiivsveeon dr33e.o.7s7s5p5aegmmcegtgilvg/kkerggoid/uddopaasyydaogddeeooss(gaa8rgog48uee1pgg)srr.toohuuaOpptsnsh,e,arradeenssadppeelcnictitniteiverveecldloyyon..esisVVsaataliblunuogeersstoefffdootrreinnootnndheeeea002d..11.5fmematgngu/d/skkeags//dwdaaeyyre c`deeoxoxncscslaluiugdddeeeerddgerffdorroutompom bdddeoaatetaaa(n8ttaoa4bnb8uu1tll)eaasttttiihooaannrttaahicnnalddde rssaettlaaltiattititsseettdrii,cccaaosllpnaaosnnniasatltliayynnssgeeesoso;u;fstttehheinisvsedttnooettt.aaadll lfietttuersdeesawthewreas litter death was considered to be a non test article related, spontaneous event. F(Fepet<taa0l.l 0bb5ooddayyndwwepei<igg0hh.t0tss1,((ttrooettaaslpl,,ecmmtaialvleeelaay)nnddinffetemhmeaal2lee.)5) wwaenerdree3ss.ii7gg5nnimiffgiicc/aaknngtt/llyydarreyeddduuoccseeaddge groups, aa(bpiss-o<lcc0ooog.0mmi5cppaaalalrnryeedddiptm_tpoo<ot0rthh.t0eae1n,vvtreeeohhrsiicpcsllteeeacttcciisovotnenitlctyrraoo)lllliynggsrrtiohogueunpip2fivv.5caaallnauutenesdds.i.3ff.TT7ehh5reeermnreecgewws/keeigrnr/eedtahnneyoo dlooiottthsehraeeragr veegrraoguepss, fwfbooeirorrlccoeoogrnrippcoooadrrllaaoyelliumsuttepweaaio,t,rhtiiammanlppltllcoaanorntntsaacttateiiotpoinstntsu,ic,saelilsvvleyerseffeisegtotunrusisbfeieecssdanaaatnnnddddifeefaealalrrrlelpyynlcoaorecresllnaaitttneaeetrrheeaesspoolpirrteptpeaitrioroneansdvs.e.nroaTTrghhmeaeelsrr.ee were no does with all conceptuses resorbed and all placentae appeared normal. 22880044..00002277 441188--00112:2PPAAGGEE 1l1I1l-5 E.E= Foal Altorations (Summaries - Tables 9 through 13: Individual Data TFaebtalleA21l)terations (Summaries -Tables 9 through 13; Individual Data - Table 21) ocFFceetutaarllaaatlltteelrroaawttiioionnncssiwwdeeenrrceeesddeeiffniintneheidds aasssp::ec11i))esmmaaalnlffdoorrsmmtraaatitiinoo)n;nssan((iidrrrre2ev)veevrrassriiibballeteicocnhhsaann(ggceeossmmtthhoaantt ffodiinecnvdcdeuiinlrnoggapssmt eiilnonntwtth)hi.iisnscSsiLppdieteectcnieierceseas/sv/ssteitrnrraaaitihgnnei,,ssaaswnnpeddercrreeieevvcseearlrasscniiubbdlllaeesttedrdadeeilnlfaao)yry; sssaponoerdrciaa2fcc)icccveelafleeertriraaaaltttioiioosonnsnsissf(iiicncnoatmiomnosnites daassevppeaalrorttpoomffetthnhete).eevvLaailtluuteaarttiiaoovnneoorfafgtthehese dweegrreeceaolcfufleattaeldosfsoirfiscpateiconif.ic degree of fetal ossification. fetal ossification sites FdFeeetltaialvleeervveaadlluluiaavtteiiofonenstsuwwseeesrreeinbb2aa0ss,eed1d8,oonn1911,77551,6, 11a66n22d,, 11125522l,,it11te33r00s iaannntddhe1100088(VDDehGGic22l90e),CCaa0e.e1ss,aar1r.ee0aa,nn 2fd2o..er55ligvaarennorddessd33..el77ixv5t5eermmfnegag/tlu/k,ksgges//osddfaatinyyti2dds0oos,ssueaa1gg8a,een1dgg9rr,sookuu1ep6plsesa,t,anlrrdeeass1lppt2eeecrtcliaitttitvveeierlosylny.s.inaAAtnlhldllefffe0eetttua(ulVsseeoessshsiiwwcfleeeirc)r,eeat0eie.oxx1naa, smm1ii.ti0nne,eedd faiaonvvreetrghraaregog2ese.sss5..emxgIIttt/ewwkrangaas/sld,aaalslyssooodftopptsioossasssgsuieiebblgleaernottdooupeesxkxfeaaorlmmegitiarnnoleesasttlhtheeeexrattteeetinrnonnaddslee,aaasddnodfffeteftettuutisasselsesusoesffrsaroinofmidmcasllitiktittoeeelnrret88sa44ilt88e11 saiantulttbteehsrrteaatatin2iooc.nn5ess..m. gOTT/hnhkegee/deefamemtbyubrsdryyoohosnanaidigccdessoagawcrcnosswuooapffrafaldollrlfooglfefrxottihshoesensseoeexftffteeehrtteunusafseloe,rssseclcoiooftmnnbtttisaas,iisnnuaeeenddoaaabnsdddeaarsrrvkkkaetrrleeieodtdanl afsaesustsbsuoossctciahiaanattcdeeedda. nwwgOiiuttnhlheaiitnnfeeuudtuttehesyrrooohiaccddooammdlpoaprewre,enssawssniaidoornndtw((fslsoekkxefeileoleetnttuaaslolefoostsshhsseiaiffdiifcocoaarnettililoioymnntbnnesono,ttoaaarnffsffeioexccbttsceeeadd)ur)v;d; aaaatlninooontthheerr vfveeetrruttesebbhrraaaede..anTTghhueelarrteeemmdaaihinnyiionnigdg assiilxaxeffe,ettauunssdeesstwaaoppppfeeetaaurrseeeddsnnhooarrmdmaloa.nl.ly ten or six caudal EEA.1.. TSSauubmmlmema2ar2r)yy ooff FFeettaall AAlltteerraattiioonnss (S(Suummmmaarryy - Table -Table 10; 10; Individual Individual Data Data - - Table 22) fCCooormmfbeibtnainlaatatliitooennratooiffomnmsa.allffooIrrnmmtaathtii0eoonn(ssVeaahnniddclvvea)ar,riiaa0.tti1io,onn1ss.0rr,eess2uu.l6ltteeaddndiinn 3tt.hh7ee5ffomollglol/owkwgiin/nggdaiiynnccdiidodesenancgceeess gfg8orrro(o6uufep6pts.sa,7,l%arr)eeltsselpipretaetcetctrioitsivvnheesall.yyd,,Ifn11e44tthu((es77e000s..0w(0V%i%t)e)h.h, io1c1n11lee)((,6o6r101...m111o,%%r)1)e,.,099,al2((t4.4e577ra..a3t3ni%%od)n).,s34.4o7b5((s22em55r..vg00e/%%kd)g)./aadInnanddytdhoesseage s8aslaat(m6mer6eea.t7rri%eeossn)ppseleiwctctteetirirvvseeeh2dda5oodss(aaf1e4ggt.eeu3s%gge)rrs,oouuw2pp5istsh,,(1ttoh5hne.ee4tt%ooo)ttr,aalml1nno4uure(mm9bab.e2letr%ers)sr,aootfifoffn(ees3ttuu.oss8bees%sse)wwrivaittenhhdd.aann1I0yyn ii(tdhd1eee7nn.stt6eii%ffii)ee.dd aOO1ln7tne.eer4aoo%trrioommnfosotrhrweeeefaarelelttteeu2rrsa5aettsi(io1onp4ness.r3oo%lccictc)t,uuerr2rrr5ieendd(t1hii5nen.4faai%vvveee)r,rraa1eggs4eepsse(9coo.t2ffi%v11e44),..d115o%%s,(,a3g.118e77%..g00)r%*%o*,u,ap99ns..d.55%%1T,9,h33e(1..676%.%6%aann).dd ssa1ili7ggt.nen4iri%ffaiitcciaoaonnfntstthrrieeenddftueuhctceuttiis2ooe.nn5s ((mpppg_e</<0rk0.l.gi00tlt55e)d)raiiinynn ttdthhhoeeestatfooigvttaeaell rneusmpbeecrtivoef gnruomupbweraosf dfoetsuasgees gwirothupisde.ntTifhieed nfeottucsoenssiwdiethreiddetnrteifaietmdent - arrreealtllteaahrtteeaerdtditobbhnaeesncciaanauudtssheeeecttr2hhe.eea5seemexx,ppgeei/knccgttte/ehddedayrnreeudssmoppbsooeannrgsseeeofgttoaorlotaauerpttoaotwxxiiioaccnsaasn.nnttowwtoocuuollnddsbibdeeeraaenndiintnrcecrraeetaamsseee,,nt- rather than a decrease, in the number of alterations. oDDreelplaa<yy0ss. 0ii1nn)ffeeftteaatlal loosbssosidiffyiiccaawtteiioiognnhaatsssssioonccitiaahtetee2dd.5wwiaitthnhdtthh3ee.7ss5iiggmnnigiff/iickcagann/ttdllyayyrreedddouusccaeegdde (p<0.05 (gpr_o<0u.p0s5 w ere eeoovsvrsiipdid<fee_inne0tdt.0aas1sst) esfsemiigagtanlniliffcbiiceocanadtnnyettrwrrseeeddiignuuchctthttsiieoonin2nss.t5h((pape<<n200d...500355.a7noo5rdrmpp3g<<./070k.5.g00/1m1d))gaii/ynnkgdtth/hodeesaallyiigtttdeeeorrgsaaravvogeeuerrpaasgggreaeossnudpffoosrrwere ossaiisnggsdnniifimiffeiiecdctaaannsctttaerrrreenpddaauullccsctteiiaoonnnntdsesrs((spipg<i<nn00i.t.fh00ie5c5an2ootr.r5rppe_a<d<0nu0.dc.00t131i).)o7nii5nns mtt(hhpgee</0kll.iigtt0tt/e1derr)aaayivvndeetorrhasaegagleegissetteffgroorarronooudsspsssfiiefftiaieaenlddd hhyyooiidd aiinnnccdiiddmeenencctaeecssaoorfpf aiinnlsccooammnpdplleesttiegelnlyyifioocssassinifftiierededdppuuucbbtieeossnsiinn(ptthh<ee0.330..177)55inmmgtgh//ekkgglli/tddteaaryyaddnoodssfaaeggtaeel ggrroouupp.. =** SSiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm tthhee vveehhiiccilee ccoonnttrrooll ggrroouupp value value (p<0.01). (p_<0.01). 22880044..00002288 441188--001122::PPAAGGEE 1l1I1--66 AAnllldl oottvhhaeerirraffteeittoaanlls)ggrrwooessrsseeexcxtoteenrmsnaialdl,e,rsseoodffttuttniisrssesuluaeeteaadnnddtosstkkheeelleettteaaslltaaallrtteeirrcaaettiiobonenscsa((ummsaeal:lffoorr1mm)aattthiieoonnss aiirnnnaccndiidgdveeeasnnrccioaeebtssisoewwnresevr)reeewd nnehooritest tddcoooroissncaaaslggidleeye--rdadeteedtppheeuennnTddreeeeslnnatt;ti;enadagnntdFdoa//cootihrlrie2t2y)t)"e.ttshhteaiirntniccciildedeebnnecceceassuwwseeer:ree 1ww)iittthhhieinn ranges observed historically at the Testing Facilitya. EE2.2.. DFFeaetttaaall-GGTrraoobsslsse EE2x1xtteerrnnaall Alterations Alterations (Summary (Summary - - Table Table 10; 10; Individual Individual Data - Table 21) EE..22..aa.. MMaallffoorrmmaattiioonnss TT84hh4ee5-ff1iir.rsstt ddSikiggeiilttewwtaaalsseaaxbbassmeeinnntattooinnonbbooottfhhtfhfoiosrreeflleimitmubsbssrffeoovrrevvaeelhehidicclaleebscceoonnntttrrooflsltggmrroeouduippaffleetatuunssd distal po8pch4hca4aul8lara-rn1neg.gdeeSssinkaatennhlieddsta11flssetetuxsmm.aeemttaaicncaaartripopaanll ooofnnthbbiosottfhhetffuoosrreerllieimmvbbesas..ledNNooabaasddeddntiittioo1nnsaatllmaaetltdeeriraaalttiaioonnndssdistal occurred in this fetus. EE..22..bb., VVaarriiaattiioonnss OO(8nn5ee43ff.ee3tt)uussin((88a4437733.--766))miignnkaagi00..d11aymmggd//okksgga//dgdaaeyygdrdooousspaaggleeiteggrrrohouaupdp ltditoetewrrnaawnnaddrdaannfooltethhxeeerdr fffeeottruuesspaws, aaf(8ennt5uoo4sbb3ss-8e3e5r)4rvv3iana.tt3iaioorn3ne.7vaae5ssassmlooeccgdii/aakattgeev/dddarawwiyiaittthdhiooiinnsnaiuugnteeesrkrgouolrloccouoompsmpsirplifetrtiesecssraisthoiioanondn..(dhSoSokwlkeeenllewietntaaatlrlhdeeefxxlpeaaamxrmiieeindntaaatflotiiorboeonnpnaeoof)wf.s, fFeettuuss88544733-.36rheavedanleodaaddviatroinaatilonaltinersatkiuolnlso. ssification (hole in the parietal bone). Fetus 8473-6 had no additional alterations. EE3.3.. TFFeaetbtaallleSS2oo1f)ftt Tissue Tissue Alterations Alterations (Summary-Table (Summary - Table 11; 11; Individual Individual Data Data = - Table 21) EE3.3a.a.. MMaallffoorrmmaattiioonnss No soft tissu matformations were observed No soft tissue malformations were observed. EE3.35.b.. VVaarriiaattiioonnss Ebi. Eyes E.3.b.1. Eyes OeOlleevnfnfatteeleeuyyccaeoeot,ni,ntotaarrnoovvlolaafrddritoioaahsstitiaaisooggnfneeelggggueersrnnoeoreuruerappavlellffleayyelttuaaeutssdtttrr(v(i8iba8b4ru4ui44ttaa99atb-b-i6l6loee))nstthhooaainttddrraoaasausumccimfiiaraircccuddauutmumirrcociinonongrgronnfpeperatraoohllcecehhesseesksmmusilionnlogrgr.atr.hnhadaSSggkkheeeeyloleooeitfftdaattlhlhee e(ivmaelugualtaiornnaosfatlhfisrofnettauls sruetvueraeleadndvaarniagtuiloantsedinaolsaes)if.ication of the skull and hyoid (irregular nasal-frontal suture and angulated alae). 2 See APPENDIXE (HISTORICAL CONTROL DATA). a. See APPENDIX E (HISTORICAL CONTROL DATA). 22880044..00002290 oo 441188-.001122:PPAAGGEE I11I1l-77 E3b2 Lungs E.3.b.2. Lungs TT2hh,ee4,iin1nt,tee0rrmamneedddii1aatteleitlltooebrbseeioonffttthhheee0llu(unVnegghssicwwlaea)ss, aa0bb.s1s,eenn1t.t0ii,nn222.,,577a***d*,, 311.,,7005 aamnngdd/k11g/ffedettauuyssedesossffrarogomem 2g8gr4,roo84uu3,p-p1s4s,,), 0rraeealsssnppodeechtc1aitivdlvietetlfeyluyr.s.sediTTnww3throodeooaf0f ntt(hdhVee4et00hh..i1c1slemmt)ye,gm/0/akk.lg1gi,/cdde1aan.iyy0r,dda2.oo.ss5aaaggdee 3gg.rr7oo5uuppmffgee/ttkuugss/edessay((88d44o77s66a--8g8,e, 8483-4) also had fused 3rd and 4th sternal centra. 0TT.hh1ee mssgiilggknnigiffliicdcaaannytt diinoncscrareegaaesseegr((oppu~<p00..w00a11)s) iinnnottthheceoffneesttaialdl eiinrncecididderenenlccaeeteoodff tttohhiitsshooebbtsseesertrvvaaartttiiiocolnne in in the the 0b2b).ee1cctaahmueusgsef/ee:kt:gal/d11a))anytthdhidissloivvstaeaarrrgiiiaeanttiicgooirnnodeuiinnnpcllewuusnnaggasrddneeeowvvtieectllhoooinpnpsmmtideheeennrttehidiissstrfforerreileaqcqatuueleedrnntattoniingnthetteshhiosstefrsrtaathbbaebbriTtittiecsssletttrairinnag(i1n9?), 2fFFao)acritchtliilheitteyyf,,eunt33ai))tl iioattfnwwdamaessliatntnseoourttridednomocseisdanaegtgne,ec--etddhseeeppaeiernteneddrwe.enitntht;i;naatnnhdde 44h))isiitttowwriaacssalnnrooattnssgiieggnsniifofiicfcatahnntetllyyTeiinsncctrirneegaasseedd for the unit of measurement, the litter. EEd.4.. FFDeaetttaaall -SSkTkeaelbelleteatal2l 1AAlltteerraattiioonnss (Summaries (Summaries - - Tables Tables 12 12 and and 13; 13; Individual Individual Data - Table 21) EE..d4..aa.. MMaallffoorrmmaattiioonnss EE..44..2a..11.. TThhoorraacciiccVVeerrtteebbrraaeellRRiibbss IiInnnttoeenrrerre,ellatathteerddeevveearnrttdeebbroranalell/rrfiibbetmmuasalelfsfoorirnmmatathteiioo0nnss(Vooerrhimmcalalelf)f,oorr0mm.a1attiaioonnndss1oo.ff0oomnnglly/ykttghh/eedrraiibybssdoooccsccauugrrerreedd gCginrroooomuunpmpesso,,,nthrreeraestspepmeeacacttntieidvvmeeaollylyn.l.eyTfTethhotueexisssceeesdttoyyinpspeaethgsseeoosf0f viv(neeVrrrtetaeehbbbibrcrialatelsli)/r,raiib0nb.d1mmagaalenlfnfdooerrrm1aml.aa0lttyiimoocnngoss/nksaagirr/dedeearrryeeellddaatottiisvovaeeblglyyee scseoecmcoomnnddoaanrryyatttomo mmaataettreenrrannlaalyll stress. toxic dosages stress(2). in rabbits and generally considered to be 3FFreedttuutssho88r44a55c2i2-c-11veiinrntttehhbeeravveeahnhdi'iccallee cscpoolnintttrr2oolnl dggrrlooefuutppribhh.aaddThaailsleefffttehthueesmmiavilveserorttheeabbdrraaappsrryeemssmeeenntttriaascs tt1hhseet t0t3oo.r1d33rrtmdhdgosksrttageec/rrinndcaaalvlyeccrdeetnoenisbtrraraaagaaeannngdddraaoannupsaaphnnlgiagtudu2llnfaadutteseldededfhhtcyyreoiobnii.dtdrTaaalhlaao.i.sf tfFFeheeetuttuu1ss1sat88hls44oa77n66hd--a11d12iinantshtthyhtmeehomraectirci:c 1st vfv0ee.e1trruttemsebb8grr4laak7eeg6/.aad7nna,ddyhaadaodbbsiifffaiidugdsecceeedgnnr5ttortruuhupmmaohnofadfdtt6hhtfueehs1r1ei22dbttshhcaettshnhoottrrrhaaaeccoioicfcntlhvvyeeerrattl1eetlbebtrrhraaat,i,aonaand.nndd1F2iitestshtiulitttshteeo8rrr4mma8aca5titce-e,2, in tftvehhetereuts00e..b181r4amm,7g6fg/-u/k7ksg,ge//hdddaaaldeyyftfdducoosessenaadtggr5aeethoggfrraotonhuudepp61hht1ahatddhriaabasnssdmmaas1al2lltlhthlleeeftfotthnaaolrrrycachchailoctoeffvrttaehhrteietoen11b.1lrttahFheettahthuonosrdraac8pci4rcic8:o5xi-2maitne vgbberaarosstueeepssborhoafaf,dttfhuhseespei11dt00tt8lhhetfhaat nncriddegnh11ttr1taathhnodlflee7tfhfttehrriiblb1sesl.t.thrFFiaebensttuduasss1882t55hth00e00to-h-n33olryiiannacttlihctheeevrae11t.r.i0t0oenmbm.grga//ekkgga//ndddaayyprddoooxssimaaggaeete group had split 8th right and 7th left ribs as the only alteration. EE..44..2a..22.. LLuummbabrarVVeerrtteebbrraaee bFFieeftitduussce88n55t00r00u--m88 ohhfaatddheaa 2lleenffdtt hhleeummmibvivaeerrrtvteeebbrtrraeabrpparr.eesseenntt as as the the 1st 1st lumbar lumbar vertebra vertebra and and a a bifid centrum of the 2nd lumbar vertebra. ** SSiiggnniifficiacnatnlyt ddiiffffeerreenntt ffrroomm the the vehicle vehicle control control group group value value (ps0.01). (p_<0.01). 22880044..00003300 me 441188-.001122::PPAAGGEE 11111--88 EE..44..aa..33.. MMeettaaccaarrppaallssl/PPhhaallaannggeess T"aTbhhseeen11tssttfmomfeedvdieiahalilcaalnneddcoddniitssrttoaalll gpprhhoaaullapannfggeeetssusaa8nn4dd4311-sst1t mmtehetatatachcaaarrdppaamlil soosnninbbgoottfhhisfftoordreeilligmismbbasstwweerree extemal examination. absent for vehicle control external examination. group fetus 8448-1 that had missing first digits at EE..44..bb.. VVaarriiaattiioonnss Eb. E.4.b.l. SSkkuullll ``CCoaosoonssdsmmilffmoiimcrcoaaottnnirioeosnsgnmmuasslailiattllerlessiisrrvrwhreaeiigtgphtuuilihnlnaagrrttiihttohiieereessfssuuuiinslntiuuooorrsnesessssioifffooiictrcrahaccettaiaiolbolnvvnoaanrooreififasatt]hh((enenoaacssssckakauullrul,,l(rl1ffer~olod)nnt[[ittntaahhlle7e,oop9prr,rreppea3assr,ereiinee1nt*ctcaaeelal noobbdfofonssn1meme0assal%))lll ffa3ee.ntt7udu5s/soemerssgihriirnkneg66gl,,ud77laa,,yr33sd,,ho11aspaaa.ngnindedg g33orrlloiitfututepessrris,soniirnneostthfpheetehcte00iv(b(eVVoleenyhh.eicisci]Ileemo))e,c,gc00uu..i11rar,,re11do..s00si,n,if227i.,5c5a9taa,inno3ddn, 1" of and the 10"* nasal 3baGbasn.ono7sdndni5eefiiscsnmnatt(rt(graiirr/aonkrenengaag,gs/sudauoallalcala))ycrrwwudnnereoaarirssseenaaaglgttlh-fhenfrereoogn6mmnrt,ootaoausl9sl,ptt3sss,uccu,totouru1mermraesemm,np,oodeffnuncuo1stsioeefvffdede,ttl,thyhuii.eensnssetteIeesrerrmnessianmamgsasu5aala,lllall7,l,r,iirmmomr3iees,idgdsglu1liuiilfn.inalcaaereanriitsstdtiiouiuee1tntssuulrroiiienenftetdsdshrkikisesusulpipllnnlllaaatcscheaeeddl five respective dosage groups. ossification, occurring in 6, 9, 3, five respective dosage groups. 1 and 1 fetuses in 5, 7, 3, 1 and 1 litters in the T"oTshhseeitssciiaggtnniiioffiinccaainnnttthrreeedd2uu.cc5ttiimoongnk((gpp_/<<d00.a.00y55))doiinnsatthhgeeeffgeerttaoaluiipnncwciiaddesenncccoeensooiffdvveaarrreiiadattiuioonnnrsseliinantssekkduulflllo the. fdtoeoessslsttaifaayicrertatdiictcilloseeknubblileenccotaashsuueissf2eeic.5atththmieeongee,/xxkpprgaee/tcdchiateeeyrddetdfheofafsfeneaccgatteodofegfcraaroeuttaoopsxxeiwi.ccaaansnTttchwwoeoonususliildgddneibbrfeeeidcaaannnutniiinrnencclcrarereteaeaasdsseeetoiinnthe d((3/p3e7=_l5a0<.y0.0me01gd1)l) skiinkgnuittlhdhlaeeoysffeesdttioafaislcl aaiingtnicceoiindgd,erenrnoaccuteephoeowfrfatvvhsaaarrcinioaanttaisiooidnndessecrriineen dassskktueuol.lllreooTfsslhseseiciftfiisctciagahttneiioiofsninicganinnniftttihhicneeacnrtelyase 3i{intn.oc7octr5reaearmatssigece/lddkeg,((/p0ad<0sa0.yd.00id11so)c)suffaseegsttaaeelldgiinbrnocecliuidopdewe.nwnccaeeTshoocfefohhnfoeosltlieaedl(e(ssir)e)niicdnnidtttohehenerceppefalaerorifcieetntttaaahlsleaaalsnnidmdginduuiinnfiircrneeaellnaastttleueytdduttrooe the the tddGGgeiroirssososptpuuallappagarecctbbi.eecuudddlteteww,wwpaeaaaansssssddsescciinioosggtnncnn;sisuififisidiadcsceneaearrdnndeettd2ldlyb)yeuutiinlnnohnrcrewceerrle.liaeaatattTeseserehdeddedittnofo((ceppittt_h<adh<0eele0.ni.0ttn0cee11ecss))ittdwiineaaanrnrsttttchiihcceneelloeeot00.bb.f1s1eenicgcammanasgiugua/fs/islkkecegmga::/n/idtddl11aaly)i)nyyiiiettddnwwcoosrassuaeasatsauggsrnneeeeodot.t dosage-dependent; and 2) the litter incidence was not significantly increased. TTttthhhhheeeeee33ff..see77ttt5a5alalmrmiitnginghccc/lkikidegdgeleb/ndndeccaaceeyyauooddfsfooaeassaathhgghooeeelleeoggbriirnnsooeuutthrpphv.ee.atppTTaiahhroriiiniseesttoaiianclnlcccwwurreraaearsasessdesseiiigwgwnnnaaisisffsieiccvccaaeoonnnnnttsllsyfyiieddiitneenucrrcserereeddesaauusfsnenrerdrodeemll((aappott-n<e<el0d0dy..00ttoo11on))eiinn tththlhhiihigetegeehhrtmmeddaosoloortrssseeoaaarrrhggteeiaeeclledleeggvvrrnaabooonneututtcppoppasaallusitrristtafeaermimretee((hd8t8tee5e5pr4ur4o(31b"3b-e),-1s,1s,eww;,raav--a33slas,l,tinno4-o4oto,nt,hte5-oss5ri,ic,ggfcnn6-eui6i,tfrf,iiurc-ec-sa8adennstaati.n.hnnaddsTTdew-w-1v1noo0e0o)n)o,o,afff5sdettdo0hthiueetttshihffeeoeeensttalluiufltisrtsoeeaeermkrsseiirniinonancctniittidlhhdyoeiienssnonscc.neee,, litter also had not ossified pubes; all other fetuses had no additional alterations tOOhnneeeon00.l.11y ammlatgek/rkgaglti/ddoana.yy ddoossaaggee group group fetus fetus (8471-1) (8471-1) had had unossified unossified premaxilae premaxillae as as the only alteration. "+ SSSiiigggnnniiifffiiicccaaannntttlllyyy dddiiiffffeeerrreeennnttt fffrrrooommm ttthhheee vvveeehhhiiicccllleee cccooonnntttrrrooolll gggrrrooouuuppp vvvaaallluuueee (((ppp_<<0<0.0.00.015)5).).. Significantly different from the vehicle control group value (p_<0.01). 22880044..00003311 441188-.001122:.PPAAGGEE 1I1I1-99 EE..44..bb.22.. HHyyooiidd O3O,nn2ee.aoonrrdbboo3tthlhitaaeilraaseeoionffttthhheee0hhy(yVooeiihddicwwleeer)r,ee 0aa.nn1g,guu1ll.aa0tt,ee2dd5iinna11n00d,, 434.,, 777,5, 3m3gaahnnkddgl55daffeyettudusoseesssagiinne 6,3, 6, 3, ggV3er,roro2tuueppabssnr,,dalrr3eieisslbppitetemcecatriltsivfveioenlrlyytm.h.aetOOi0nonne(esVffeeeathtnuuidcsslea(()s8,8y440m55.m212e-,-t111)r).i0iinc,n2ttthh.5eeoaVvneehd3hiricc3dll.ee7s5tcceoomnmnlagtrrl/ooklclgegg/ndrrtoaoruyau,ppdaaoa5lslssaoogehhaadd previously described. vertebral/rib malformations previously described. and asymmetric 1st to 3rd sternal centra, as E4b3. Vertebrae E.4.b.3. Vertebrae EE.44b.b3.3a.a.. CCeerrvviiccaall OoOfnnteehe00..211ndmmggche/kkrggvli/dcdaaalyyvddeoortsseaabggreeaeggrraoosuutpphfefeeottunuslsyhhaaalddteuurnanitililaaotntee.rraall ossification ossification of of the the centrum centrum of the 2nd cervical vertebrae as the only alteration. E4b3b. Thoracic E.4.b.3.b. Thoracic O5Otnnheethvvoeerhhaiicccillece vcceoonrntttrerooblrl aggerrooauuspptffheeettuuossnlhhyaaaddltuuenrniaitllaiaottnee.rraall ossification ossification of of the the centrum centrum of of the the 5th thoracic vertebrae as the only alteration. EE4.4b.b3..3c.c.. LLuummbbaarr B3Bi.iff7idd5 ccmeegnnhttgrrulumdmaooyffadaollsuuammgbbeaargrrvvoeeurrpttsee,bbrrraaesoopccecccuturirvrreeelddy.iinn Fooennteeusffee8ttu5uss00iin-n8tthhieen t11h..0e0 a1a.nn0ddmg/kg/day Gd3proo.7essv5aaiggomeuegsggl/kyrrgood/uudeppsacyaailldbsseooodsh.haaagddeTaahgerhhoeefumempitsvuiv,seerrirtenteestbbphrreeaac3tppi.vrr7eee5lssyeem.nngt/tFkaaegsstu/aasda8llyuu5mdm0bob0asa-8rar gvvineeerrttgtheerebborru1aap.,,0haamassdg/nkgo/day additional alterations. previously described. additional alterations. The fetus in the 3.75 mgtkg/day dosage group had no E4b3d. Caudal E.4.b.3.d. Caudal AAthemmioissnaalllyiigagnlneteeddra11t77itothnh ccaauuddaall vertebra vertebra occurred occurred in in one one vehicle vehicle control control group group fetus fetus as as the only alteration. EE.44b.ba.4.. RRiibbss CC0ee(rVrvveiihcciaaclllerii)bbssanwwdeer2ree.5ppmrreegssleeknnotlt daaattytthhdeeo77sttahhgceceergrvrvioiccuaapllsv.veerrNtteoebbarradadiffotorirooonnnaleeaffleettteuurssatiininoeensaaccohhccoouffrttrhheeed 0in (tVheehsieclfee)tuasneds.2.5 mg/kg/day dosage groups. No additional alterations occurred in these fetuses. TT(h6h4iic5ck6ke-e4nn)eeddanaadrreeoaansse iin1n.tt0wwmoogoohrrk gtthhlrrdeeaeey rrdiibobsss aoogcccecuugrrrreeoddupiinnfeootnnuees v(v8ee4hh9ii3cc-ll7ee).ccoonntNtrrooolloggthrroeoruupp fetus fetus alterations occurred in these fetuses. (8456-4) and one 1.0 mg/kg/day dosage alterations occurred in these fetuses. group fetus (8493-7). No other 28208404..00003322 441188-.001122:P:PAAGGEE 1l1i1--1100 E4b5. Stornum E.4.b.5. Sternum F3Fuufsseeetddus33ersrddfaarnonmdd d44ittfhhfessrtteenertnaalliltcecreesnntitrrnaatoohccecc0uur(rrrVeeedhdicaalsse)tthhaeenoodnnl0lyy.1sskkmeegll/eekttaagll/daalalttyeerrdaaottiisooanngiienn 2 2 and and g3rfoeutpuss,esrefsrpoemctidvieffley.rent litters in the 0 (Vehicle) and 0.1 mg/kg/day dosage groups, respectively. FcFeeentttuursse.8844T55h22i--s11feiintnuttshheealvvseeohhihiccalldee vcceoornnttterrboorllagglrriooiuubppmahhlaafddoraamssayytmmimomentesrtriaiccnd1fssattnttooan33grruddlsasttteeerrdnnaahllyoid ala, as centra. ala, as previously described. This fetus also had vertebral/rib previously described. malformations and an angulated hyoid EE.44b.bS.6.. PPeellvviiss oFFsooeuuifrr*i"*edffeepttuuubsseeesss.ffrroTomwmoottwwfoo*h**e33s..e7755femmtaguls/kkeggsl/dadlaasyyoddhooassdaaggaeevaggrrriooauutipponlliitittenerrssskuhhlaalddosiisnniccfooicmmaptplileeotnteellyy {to(hhhsooesllifefeieetiindanlpppaaaunrrbidieeettslaai.llt)e,,Traawissnocddoieedfssetcchnrrceiibesbseeeddoffeppttrruheeisvvseiiooosuubsassllelysyr.o.vahTTtahhidoeenasswiivggaannsiriiffaicictcoiaoannnnsttiiiidnnneccsrrrkeeeudaalslaseoets((espspit<<fi0ca0.ra.t00ti1ic1o)ln)eiinn trbrheeoelladatyfteeedtwdaelddieaeglnhlaatdyysliiiintnnteootrshssiisnisifcfdiiicdcoaaesttnaiiocognneesaagnnorddofutttphoo.isrreeoffblleesccettrttvhhaeetiossiniggnwniifafiicscaacnnottllnyysirrdeeeddruueccdeedda (90.01) fetal test article (p_<0.01) fetal body weights in this dosage group. E47. Fotal Ossification Site Averages E.4.b.7. Fetal Ossification Site Averages TT(9hh5ee0.aa0vv5eerroaarggpee<0nn.uu0mm1b)beeirnrssthooeff oo3ss.s7si5iffiicmcagatthiiokongnissdiiatteyessdppoeesrraffgeeettuugssrwwoeueprreefossiigghnynioiffiiicdc,aannstttllyeyrrnreaeldduuccceenedtders aSa(pinnr<ddi0fmm.i0ec5etatanaoctcrlaayrprp<rpa0eal.dls0su.1.c)eTTdinhh(eetpha<ae0vv.3ee0.rr71aa)5ggeeimnnngtuu/hkmmegbb2/ed.era5rssymoogdfhfokoossgass/sgidieffaiieeygddrdossouttsepearmfngoaaelrl ghccryeeoonnuitdtpee,,rrsssatswewerecnrroaeeml paaclalessrnooteedrs wwsoiibigtshhneirttfhivhceeeadnvvetehlhyhiisircctelolerdeiuccccaoolennltdytrrooa(l/tl:)_ggt<rhr0oeo.uu0T1ppe)svvitnaaillntuuhgeee,.Fa2TTc.i5hhlieemtyvvg.aa/lklTuughee/edsssawweyeeddrreeoelsbbaaeyegslleooiwwgn rottohshuseeipfrr,iaaacnnasggteiecossonmwepraer:ed o(Ccoob9nns0ses.iir0ddv5eeerrdoeerddhpiees<ftf0off.eer0cicc1ttass)lloofyfeftattahthleetbhttoeeedssTytteawasertttiinicggclhetFsaaasscissnioloitctcyhii.eaasttTeeedhddewwosisiettahhdgtteehhleaegyrssosiiuggpinnnsii.ffoiicscaasnnifttilclyyatrrieoednduuwcceeeddre (p_<0.05 or p_<0.01) fetal body weights in these dosage groups. TTumhhbeeeaarvv,eersraaaggreealnnuuammnbdbeecrrassudooaffl)oos,sssibiffsiic,caattsiiotonnemssiuitetmes(iimnnattnhhueebvvreeirruttemebbarranaede (x(ccpeehrrovviiidcca)al.l,,fttohhrooerrlaaiccmiicbc,s, (Gl(ucecmacarurbprpaatarle,lsdsaaaanntcddrsaipplmhhiaaalnlaldarannicggnaeecusisd)d)aeaaln)nn,cddersibhhsiiinn,nddstlltieiemrmrbnbsssuim((nttaal(rrlmssaadallonss,s,uabmmgreieetutamagttraaarornsusadpalslsxsaipaanhnndodddidppi)hdh,a.afnloloaartnneggliemessb))s soicgcnuifrirecadntalty sdiimfeilrar incidences in litters in all dosage groups and did not significantly differ. F. lite Rabbits (individual Da=tTaables 14through F. Satellite Rabbits (Individual Data - Tables 14 throuqh 20) AwAlellrrroaabbnbboiittassdiivnnettrhhseeesscaalttieenlillicitatele oddboossseaarggvaeetggirrooonusuppissn stsuuhrrevvsiivveedddoettsoo. ssccPhhaeetddtuuellmeesddossfaacbcroriifdfiiycceew..eiTTghhheetrree gTwgahaeieirnnesaaannnmoddeaffeddeeoveedsdrasccgeooenncssllueiunvmmeicplspat.tliioooOnnbnswwleeyerrvroeeanticecooonrmmsappbaibnariratahbibenllseetehtoeod3otth.eh7ees5.rrmaaPbbgbabkitigtttessirdininnasttyhohefedobmmsoaaadiigynnewssgetturuigdodhuyyptaatt wtwlhiaatesesrsnnpaooamtrteappmrrdeeeotggsennaraagsnnettwaaleettrvCeCealacsee.ossmaOarpreanearlaynan-bos-lnseeeecctartiaimoobonnbniiningtggintoohtnnehefDDi3GGve.7d22511o..smagCCga/aekeegsgs/ardaroareueyapansdn-.os-sseTaechgcteteiiroogennriiwonnauggpsaanndd nloitottet araprraeerddauumcctetiiotoennrsiinnwffeeetrtaaell cbbooomddyypawwreaeibgilhetgsaamhattotitnhhsgee t2h.5e 2.5 andfive and d3o.s7a5gmegghkrogu/pdsa.y 3.75 mglkglday dTohsearegewsaass dosages as ** SSiiggnniiffiiccaannttllyy ddiifffeerreenntt ffroomm tthhee vehicle vehicle control control group group value value (p<0.01). (p<0.01). 22880044..00003333 oo 441188-.001122:PPAAGGEE IlIl1--1111 wIwvaaessrooabbgsseeeIrrvvvoeerddwffeooirrgtthhhteesmmfaoariinnprssettguunddayyntrraadbbbobieittsss..wAeAlrllleddoo14ee0ss.a5app+ppe2e9aa.rr2ee,dd1nn2oo7r.rmm1a+all 1aa5tt.nn2e.eccrrooppssyy.. A1312v72e353.r9.amg9+ye2k33gl3iv2i.2ed,,raw11y11ed65ig.o.77hsta=_s__g5f5eo..7r7grpaaornnueddpgsn99,a00.rn.7e7tsdp_+__eo2c2et22si..v22weleiiynn.retthhT1eeh4000e.((5dVVae+ethhia2cic9fll.oee2r)),,,r1a00b21.b17,i,.t1s11.._a00+,s,1s225i..5g52n,aaendnddto tt3hh.e7e5ssaamttaegll/likitigee/dppaooyrrtiidooonnsoaofgf ttehheegrssottuuupddsyy, arreesppercotviivdeelyd. are provided inTihnedidvaidtauaflotrarbalbebsitosnlay.ssigned in individual tables only. to 22880044..00003344 oo 441188-.001122:PPAAGGEE 1l1I1--1122 REFERENCES: REFERENCES: 1. UUH.a.SSr.m.oFFnooisooaddtiaaonnndd; DDGrruuuiggd eAAlddimnmieniinosinsttrdraaetttiieoocnnti((o11n999o94f4).)t.riIIcnnittteeyrmntaoattiriooennpaarlol dCCuocontnfifoeenrreefnnoccree on on mmNHoeae.drdim1cic8ioi5nnn.aailslapptrirooonddu;ucGcttsus..ideFFleeinddeeerroaanll Register, detection Register, September 22, 1994, Vol. of toxicity to reproduction September 22, 1994, Vol. 59,for 59, No. 183. 2. URUeS.gS.u.lFFatooioooddnsaa;nndFdinDDarrluuggRuAlAedd.mmin2iin1sistCrtraFattRiioonnP.a. rtGGo5oo6odd Laboratory Laboratory Practice Practice Regulations; Final Rule. 21 CFR Part 58. 3. JJPraaappcaatnnieecesseeStMMaininnidissattrrrdyy foooffrHHSeaeafalelttthhyaaSnntddudWWieeelsflfoaanrreeDr((11u99g9s97.7).)M. HGGoWoooOddrLLdaaibnboaornraactetoorrNyyumber 2P1r,acMtaicrechSt2a6n,d1a9r9d7.for Safety Studies on Drugs, MHW Ordinance Number 21, March 26, 1997. 4. EEanuurrtoohppeeeaaacnnceEEpcctooannnoocmmeiibccyCCtoohmmemmEuunurinotitpyye(a(11n998E899c))o..noCCmoouiuncncciCliol mddemecuciinssiiiootnnyooonnf a22n88 OJJuuEllyCy D11998899 loddaneebccotiihrsseaioitnaoo/rcnrycreeecprcopaomtcamtmnmiceceeenn.ddbaayOtftiitfohiotce~niaEolounnJrooccupoommemapapllnliiaoaEfnncctcoheeneowwEimiutthhircoppCrpriieonnamccniipmpClleueossnmmiootuyffnggoiooftaooineddsO: ECD Legislation. 32(No.L315; 28 October): 1-17. laboratory practice. Official Journal of the European Legislation. 32(No. L 315; 28 October): 1-17. Communities: 5. CSChthruirdissyttiioaafnn,t,hMMe..StS.e.,r,aHHtooogbbeeenrrimmcaapnon,l,eAAni.MiMa.l. aaofnnddsuSSsmmpietitnhhs,,iTTo.HnHsF.F.of. i((11i99t88r22o)).f.uoDDrooessanagogene-e-traannggee s(2(T(tTu1NNd)FF:y))40oaafdd(tm4mhi1eni4ni3tis)es.trteaerrteoedgdeoonrriaacllllpyyotttooenNNteieawwl oZfesaulsapnednWshiointes Zealand White orafbtbriintsit.roTflouxoirceonloogniest rabbits. Toxicologist 2(1):40 (#143). 6.o CCnhahrlritissrtteiiaxaonnn,,eMM(..PSSr..o((c11e98e88d44i))n..gsRReoepfprNroaodldutucrctetixivvoeenettooSxxiyiccmiittpyyoaasnniddumtt,eerraNatteoowlloogYgoyyreekvvaAallcuuaaatdtiieoonmnssy ooff onfalStrceixeoncnees,(PNroocveeemdbinegrs7,of1N98a3l)t,reJx.oCnlein.SyPmsypcohsiiautm,45N(e8w)7Y-1o0r.k Academy of Sciences, November 7, 1983), J. Clin. Psychiat. 45(9):7-10. 7. CFFheeiuussstssinnaener,r,, MEE.L.SL...,(LL1i9igg9hh2t)tk.keeppA,, GGd.e.EEc..a,,dHHeeenonfnnreaesbsyby,i, RRfe.AAr,t.,itHHyoobdbaeetrramm:aanSn,t, uAAd.MyM.o.faahnniddstorical control animals. Teratology 46(4):349-365. Christian, M.S. (1992). A decade of rabbit fertility control animals. Teratology 46(4):349-365. data: Study of historical 8 UIInnsssettiitouuftteeLaoobffoLLraaabbtooorrraayttAoornryyimAAennsiim.maalNl aRRteiesosonoauulrrcAceecssad((11e99m996y6).)P.reGGsusui,iddWeeaffsoohrrittnhhgeetoCCnaa,rreoD.aaCnn.dd Use of Laboratory Animals. National Academy Press, Washington, D.C. 9. SSImoapllleeawwnstskaktii,iEoE.n.s(s(11t99e6l64l4)e).n. aFFma~rrUbbteeemmreuestthhdooeddreeazztutumem.mmaAarkckrhro,osskPkoaotpphiiosslcc.hheEexnnp.NNaaPcchhhawwremeiaisskovvloonn 247:367. Implantationsstellen am Uterus der Ratte. Arch. Pathol. Exp. Pharmakol. 247:367. 1100.. SfSetttaauppsleleesss.,, RRTeE.Er.a. t((o11l99o77g44y))..9(DD3ee)ttAee3cct7tii-oo3nn8ooff visceral visceral alterations alterations in in mammalian mammalian fetuses. Teratology 9(3):A37-38. 1111.. StStetaacphplnleeissq,,ueRRE.iEn..thaaennddKOSSHcc-hhannleezlla,l,rVVi.n.LL..re((d11996644m))e..thRRoeedffiinfnoeermmfeeetnnatlt iibnnonrraaepp.iiddScctllaeeiaanrriTinengcghnol, 3961-63. technique 39:61-63. in the KOH-alizarin red S method for fetal bone. Stain Technol. 22880044..00003355 441188--001122:PPAAGCEE 1l1I1--1133 12. 12. SShnonemedodegececonorer,i, tGGyW.Wo.f.taahnneddbiCCnoooccmhihraraalnnd,,isWWt.r.iGGb.u.ti((o11n99.6677)S).t. lVViasatrrciiaaanlnccMeeetttehessottdffsoo,rr 6th Editon, lowa State University Press, homogeneity of the binomial Iowa State University Press, Ames, pp. 240-241. distribution. Statistical Ames, pp. 240-241. Methods, 6th Edition, 1133.. SSVaoorkkiaaalnl,,ceRRsR..R.. BaainnoddmeRRtoroynh,ilf,,W.FFH..J.J.. ((F11r99e66e99)m)..anBBaaanrrtdtleeCttto'ss.tteeSssattnooffFrhhaoonmmcioosggceeo,nneepiptiy.oto3yf7f 0-371 variances. Biometry, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 370-371. 1144.. S`SSnnteaetddiesectciocorarl,,MGGeW.tWh.o.daasnn,dd6CCtohoccEhhdriraatnno,n, ,W W.l.GoG.w.a((1S19t96a67t7)e.).UnAAinnvaealrlysysisitissyoPofrfVeVasras,iriaaAnnmcceees.., Pp. 258.275, Statistical Methods, pp. 258-275. 6th Edition, Iowa State University Press, Ames, 1155.. sDDeuuvnnenrneatelttt,,tCCrW.W.e. ((a11995t5w55)im)..heAAacnmmounultttltriipposlllee ccJoo. mmApmpaearrri.issooSnniapp.rrooAccseesoddcuu.rree5ff0oo:rr1c.0co8om6mp-pa11ra2iri5nn.gg several treatments with a control. J. Amer. Stat. Assoc. 50:1096-1129. 16. 16. WSSo.okHka.all,,FrRReR.Re..maaannnddaRRnodohhCllf,o,.FF..SJJ.a. n((11F99r669a9)n).c.isKKcrrouu,sspkkpaa.ll--3WW8a8al-lil3iss89TT.eesstt.. Biometry, Biometry, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 388-389. 1177.. SSMioieeGggreaelwl,,.HSS.i.l((l11,9955N66e)).w. YNNooornnkp,paarprapa.mme9te6rt-ri1icc04SS.ttaattiissttiiccss or for the the Behavioral Behavioral Sciences, Sciences, McGraw-Hill, New York, pp. 96-104. 18. TDDeuucnnhnnn,,oOOm.eJ.Jt..ri((11c89s66464)(.)3.):MM2u4ul1tlt-iipp2l5lee2.ccoommppaarriissoonnss using using rank sums. rank sums. Technometrics 6(3):241-252. 1169.. CCRhehrciriesstntiitaanni,,ncMMr..eSSa..s,eMMscciCnCatrahtretyy,,inRRc.J.iJ.d.e, nCCcooexsx--SoSificcsaak,,ulDD,.KKlu. naagnndadnCCdaarooi,b, aCCt.;ePPr..a((t11i99o88n7s7)).i.n vv6Re(eeh4hci)icec:ll5nee6t2ccinoo(ncn#tr1ter2rooa6l)ls.eNNseewwin Zealand White the incidences Zealand White rabbits. of skull, rabbits. J. Amer. lung and J. Amer. Col. Toxicol. rib alterations Col. Toxicol. in 6(4):562 (#126). 2200.. eKKmnhbeerrryaao,,-fKKe..tSSa..l((1d199e8a85t5)h.).s aMMnaadtteefrmentaaalll mttoaoxxliifcloiytry:m:atAAipoopnsosssisobfiblrleeodeeettniiotolloroaggbiibcciaatll fsfaapccettcooirresiinn. Teratology 31:126-153 embryo-fetal deaths and Teratology 31:129-153. fetal malformations of rodent-rabbit species. 22880044..00003366 - AAPPPPEENNDDIIXX AA RREEPPOORRTT FFIIGGUURREE 22880044..00003377 oo 441188-0-1021: P2A:GPEAAAG--E11 |i 5 dgab Ee po A "xXr 1 egI..IJ | :BT 83ERa z gn,,' |:= < | | TM : ee in jd W Fo \{ hE Jie ! * "3 J "33 x := tw E \ ik TTT on ((9O3)10)) Hom .I.I-191~'~A 22880044..00003388 = AAPPPPEENNDDIIXX BB RREEPPOORRTT TTAABBLLEESS 22880044..00003399 g LCiaiill.iumaigid Jp 418-012:PAGE B-1 PT ike L oli mlipsg esosooamhamanaasoa ggi iiEsft Po ik ; spor iig . so- +i Bids ooo amen oo :piHHdHye ig PedilPEeEi est eees as HHbiiEltEEs 3:i gEEeG d SgiigcsiEt 3i BE 58H: i I giiEtusnassaist 2 gE BHisliinn, i!giPo l 2548x Pa{iglf nnnaannaaal Sib EEL Sli si Breiman Pfyg0R Epii{plp pggg anna nng i Dil bafle Pigigiees br pEmEineneunsnsnintt 22880044..00004400 = ; i. ; HI b PEo Poin a: EF RE i 0 0 BEE H ieeol PE sd ho : Bi1irHPgE R in fii !h ed EEE E lugi i iP LiH da: CEi] iE Lu P.EEEinde uy 3 %3 i ad OO 441188--001122::PPAAGGEE BB--22 22880044..00004411 oo 418-012:PABG-E3 iwia a B o wo 0 a = ni Po: deieoeo em .; E Poi e n ER Br CE peg tt DE LITT lla beEEE EEEEE R i PE p by DPbHERR HR EERREE> LHaBP i i sb sli ha hl Pfyfm" ji ana 22880044..00004422 441188-0-1021:P2A:GPEABBG-4E~, +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 1 +1 +1 +1 +1 +1 Po, Giirrnrananany +l 1 1 +1 1 +I 1 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 io ! 0 B0oi Ratt EiTIEEEELaEl omer Giiirrriiiiiies vBoollepag oi Po iBiiel ,, [ihe BrEaEEEiATEGiEsll ST3I3I380a3G3I33E3E3I3L3EE5RA% EIEY 1 1 +1 +1 +1 1 +1 +t +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ssaassssnsannaissssaainainsill i3iHl FE+1 +1 -~1 +l +1 +1 +1 +1 +1 I1 I+1 1 1 +1 +1 SH Fi Pi L.. . i isissass Pu 3333333333353 8zi 6 HN BEBEIIEIEIIEIILE gy ERR HI sor cozznaazzs zz aibad bProimfpfiiiliiegersassaannannaaiiEiIn 22880044..00004433 me 00r2PAGSES 418-012:PAGE B-5 LPE ommARt io o Eo Bodin. FONT 2 to Poi fifi ER ARAN | seraratagl Suuuuanusi fog +l +1 +1 ii +1 +1azaa +1 +1 +1 Fenty Pog EEREEERE RENE +1 +1 +1 1 +1 +1 +1 +1 1 | 8 Po i HEA E| 1g... Diiiiiiii I. +I I +I +I +I +I +I i ba I BiBlloi.. 38i3e3e3e035Eg0iamn3t THEI MPT Hh fEEB oiEEE3fI Rasii PCiigeiitBEgANE eeasEsRsR seAs RNgahR dis ip Hates {$oeaer 22880044..00004444 me #8012PAGBES 418-012:PAGE B-6 , , +, +, +, +, +,g+,g+, ,~,~ LI gi Eo EEE Ettl ] sssssssaisial +1 +1 +1 +1 +1 +l +1 +1 +1 +1 +1 B [ME ogie 1853333323333 RIAA AA Ea aaa +I +I +I +I +I +I +I +I +I +I +I +I i`g:g EHLoid iy 2 fPreoes EEE RE4H ESRiEiEEEEEEIEENRDERGIIEuN [RREERRREREREI Elid sl caencsehsE Eo Cs coi Pas sii iL. Bi SFRilIiEiiIiIE iEiREGI gBinI dne i8sf2i0.g1 foiocorercnnsss B iEgnaEit Fi 8, FTE ERIRIRTDNN LEE byLRH gHiEflRpE peeeeniaiages Ei 22880044..00004455 - 441188--001122::PPAAGGEE BB--77 gi +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1'~ .4.1 +1'~ +1'~'~ i P ihRT rriiiiiiiiii ogI, +1 +1 +1 +1'~' +1'~ +1 +1 +15 +1 +1 gs TE fi 0 beter Giiiiiiiio Em EE Bi i E o 3Hs80 Lig PELE iiiiidiciiai iE +1 +1 +1 1 +1 +1 1 +1 +l +1 frgresazai JRE EEPE)RISEREILLRE.IRR ENBaI1iEE:m bs.iiaeas n1igiHggyaIatiEis]t Th caiiiiicohsh c RE A Figiiih Hiiier 22880044..00004466 oo 441188-0-1021:P2A.GPEABBG--E88 i IEREERERERN Pi Eo 8. lielnas F 118 i BPil} . eiSimginnf 0 FHiE EE Phidens EE PR ! fhrvrwruiwgeraawawenil | +I~ I +I I +I I +I I +I ~I RR PoPoe RIMES yE sarzzzzaz:CoodapiHdi s Joar dBEeNIaEe NSdL +1 -I +1 +lg +1'~' +1 +1 +1~ +1 +1 HfpoEge +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +l +1 Doorooarer Ban desrviaiai dim giri LL. fPRiEiRtRiEiTnIiEiE BdiEn H iR d fHauibts 32 0E 0 f frazacaanhaaisn HhE AlH Bs N H hoI niHe hL IFRRE UHEI RE E ERRARERR RREH{LLiLsILn oo 22880044..00004477 oo 4"1188--01122::PPAA(G~E BB--9 ELE Ee BE O En jE ~ ~o Lill 10 Tie iT CEE ; fsM aTM aE+, mI+,aE+gi CMa+ieosI+ei n~T+~eIms+Lid~+ o30 OoCoEB Eoo C Poi BLBy min~ d~o ip F ER fil I P1ERE EE A stpPaRggErezsesneneiw ~ ~ ~+i++i o+' +'~o+' ~+' ~++i Oo+i ~ sees 313 PEERS Cte OCRIIIMTINYL 5 c oo~ g~il mad ig ea Tig L5H sas 4d 4s if Hfsilp ulhil pg fpiif1EgEbiiEs I MTN ENERIRL p P oor nri sfe aglidet isFiLa EiReE 22880044..00004488 oo 441188--001122:.PPAAGGEE BB--1100 Pom EET LI TO A~ +I o +1 w Po t llsagee pA aAA rr d 1 1 1 1 +1 woway oo +1 +1 +1 +1 +1 bIgEEoEsioprara 1 +1 +1 +1 1 iii, 3 ozaszcim By oo PURE dere +1r-m +1 o~ roar nis Eio E p Lii l nn iid aiSoddna i ifDc ridgiiy, fog phi LTEailg8 nn ERiiftfisns H 1 fiighm Pier pr TG 28208044..00004499 oo 441188--001122::PPAAGGEEBB--1111 Pome gd E 0 i Eo loaElmapgegeerlr ro Poet sng i Wid o0d3 ELE 30010 Hoe Po Pole i, , fuBioppai8 3 TRE : BTEE: i| aaaeli 22 TTT ROR id aif wilstd PH iit] agi3i83nf sciiadle mHEaslplist PPoasooRpinaERbEeEs HniER 22880044..00005500 = 441188--001122::PPAAGGEE BB--1122 Boilies oanid Eo i so i PEpIadaa oo Pfelied LE Li Ii, = ou peel Fg eE s aEElE iSfE PigiE iEsemd $gEF dg pia, igya, in845 DHEyLeLd TELEEE ogg iRESSIEES FESIASR OO 22880044..00005511 em 441188--001122::PPAAGGEE BB--1133 i id EPoon meliEseyd Ph PoE od Pa Boh HE p Eomlaiitgets w ER E Ep bi 1 di iii 5s38 (iPdo. i= SLhd pT BE iL. ze zzigaid o ToFEEm LRE IignEem i psigl,a idH i ERLa aRE TAH E iH nifyP pet L [gBiRCfElRH I RRLTEL 0 PERE PT 28208404..00005522 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB--1144 je EB EEZEZZE Po Eo Pfleger 2 ala nanan i Psn oET neElgm oT m mera : i : rt ES Hla fromm iaEmHoaMg rBoEe Eoed fogly EBansliliilo so [LIER TiRed THREE TER ER CRE CED ER 22880044..00005533 - 441188--001122::PPAAGGEE BB--1155 f Ww TIE EREZRZH | mwBzpEEsiE Po oo oo ~ oo oo oo oo oo Po | i PEEL DEE oe ow = Hiohpee BDas Noss Ros EE DD as pes lass oan Lal leennibzz gss sz ger ez jez Boz ogaz iF I i 8:2 . = ii | | i i pb BEE LfpioBrE m GB ChaER la EE iol nbn Bd Er re rere 22880044..00005544 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB--1166 lPF mraZEss E33 R33 R33 E3% Z3 Ea sodden Plog BoE HEINE oo ~o oo oo no [BETEoEiersacnc osSoggnE oowmolos : owR nonw on ! i ] a Fe 552 = == a i= = HI0 IRN A A. gDonntBHmEmAmEE LG barre rrree ee 22880044..00005555 oo 441188--001122:P:PAAGGEE BB--1177 oi 2 i! las sz 33 33 sz a3 ss aa HIREIE A io |I | Podge HERB OH Boom BE ig Po Pimp THEE IED 1 EUR iPsllalLB. Eii apaof laf oir lBie lf ery diamine i|L BhI|I iE tjeeeejo H2E OEE On E OEE OE REET bIEEbEGE ED Sjua:o ESosUEgSf gESohal lg ong ng oddy i i8| fp oa g H dER mE iHp n o o F~IIT TE ll o ~n 22880044..00005566 oo fF iif} go igir j JEo REn Poop 0 0 iPoilla iid 2EE ESE E] is 5 [REEFEE 3i E Eiid i:3a 8g4ligt i33t3 EEfiEaRkEs i IoDboedaniaaianatt F a8 is Bkip anaia aadl iiBiPon oIfEpRnEiAiRiEiNfEiIzIiEiEiNiCg S3 iEG h giEpEa ngani isiil viiy Soiled it0i0 HR amad innng erdd 3 i0 : He (GiREEEI3Earszasaszy o 0 441188--001122::PPAAGGEE BB--1188 228800441.00005577 441188--001122::PPAAGGEE BB--1199 Camel oer wn en +I +I +I +I +I +I +I 4-I+1 +I in Poop Bg PUTER if HI IEEE Om omI:oombhy Q7OL ted dRei aesiiar sSainddig I 1 111 1 +I I+I+I +1 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 1p ECEL ffm on oHn fen i Pha sms em osses sss 23 londrinel 5 nus 3 gun soy ove I +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 sB0 0 Drom ommommmommmdog Fi issitat] opens +I BEF EMIED +I I +I I +I +I OgMeE+I +I +I OsNeEw +I +I +I +l seed NEY +I +I +I +I oboos, gE 0 pl 2PaidioCegiEElE11D OL m onymm ny omaan a mm smaaesmnsiiibifl aaHt +I BE seed dR SE TER Be EL L i fi BPE ILl.O..iTfh EL 2O25H% 3O3f3 dOeMe smeaguicEiytlE GH gL. i i HE i: Bie 2PggiEBi RiSgiEgEE iiiBrE bhiasEEBrfo oab.ld HEafdd aiEi8alxs ERE 0 ~ 0 ~ 0 BEE oR Bf la: 22880044..00005588 441188--001122::PPAAGGEE BB--2200 Py 11 | Pp FIN 2P E im nnm a LES mmmmamaEmnanaRaRiERREE . EE ificizsersezessseanaenaan) i: 1 i i] 114 ig Pooo in i PEE inn: gE iz 22880044..00005599 441188--001122::PPAAGGEE BB--2211 i : Poi Eo ; : Po 0 Pil frPo . Fe iiig i i D PTH i lgB m ia an nE tmns Eg oinilinEiEEEReE i Hi i; Pi i" 1S880 0i4E Poel Poof 8 Eg l : gp sss 5 22880044..00006600 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB--2222 i Ei : Eo Fo gi : io ro Eig nN $1 mand smn H1ER E IE LH i iiiii gPiDlLls aEnR iigkt miiinf a" iif F 2 EE | Ei igs 22880044..00006611 me 441188--001122:.PPAAGGEE BB--2233 Po HE a Ll Dfl oH olih n boo LE gpg, mm fit < [EIR a HEH; 22880044..00006622 oo 418--001122:P:PAAGGEE BB--24 [HE ; Po Boi : Pi | Po ro i gE z ; Pom Bl bei by B[Eo0RRfziL idispE niatgnESnEIeRSSaMnEEHA RLE ER. RURGEweHRidERenEREgtEeEsseR:!EE i 1 Hilti pi IH Fargas Saniiniiie ssnaie i fiis 81-1 PEL i gE gEEEEE pEEasEeea EEREEE [] reer rx amor ome 22880044..00006633 oo 4,41188--001122::PPAAGGEE BB--2255 Doob nn hd Borin bi Poobbobn ih ih RN I I EE oF EL del igi ipl in i pIRfENE { ifimm1 niinntiitlaaLs nnnienanann P SP0R E 8 iE zariEH lHemmGrelPiEElumen! EiHmEaERm EimEmeRmeEl B28 leesl azexa] jase) [mae seme bn FAERIE H PaE dA h silo Ppa,.-1 ERIE EE Pio iz 22880044..00006644 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--2266 Io Hamann : Cg I id |Pl Ul paddgasiddedadaiagiis 1 ! l 0 | | ggsmas i8 0 PBoEn H HERm IEMm ELGm GD t ; 8 333TH i HA at TERRRRREEENABRARENENE i i 8 HIBIHIHIHRIN 1 1 of ii.F E sg ii, Hl an 22880044..00006655 we 441188--001122::PPAAGGEEBB--2277 gi Cl EIo m dimas n Eo HR i PL mmm 2 0 Bi EERERECEEERRREERRERAE oo : on HEH i 0 fo {ulr,,,. {,~ O mm | i iqH~ HERR ge fy i SE [i Pyhini 8 iHiHf iy 0 O' ah O0 22880044..00006666 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--2288 Liisi EPo oafi ifa i | PL nnn 2 | Bi FEEEERERRRREEERERRRRRR! 2 t PE HEE i o rf ] } } --: Ho ik [s8! i2 a 5 ssznzanzasmnssaaananss 3RERRR9RRARLERAREARLRR | SiHEfE ih{aE23 i i 0 0 o 22880044..00006677 441188--001122::PPAAGGEEBB--2298 i ii Lt oH HE | a| ; bl amaa i mn | 0 bp[BE segagans o ME cnsseggegescni 2 i HHH si jf I i iE iian i di 288888388 BER 1 hy 22880044..00006688 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--3300 biel bo ELLE Pood~.. 0 Pobmgpnaaaian i mbEnbEEREIL BE | Poa i shift mew ew se es en] odmimiinning i it b1 pm" ia283 22880044..00006699 me Eo 4 Ld bn Poon Dogioge gs zaxdl 3 PiooElerpd gd BED ; BGR | bBglt i By oafie ox mame f Fpopill, reomoyd i Hi GSlid iivg3 le fii Ir 441188--001122::PPAAGGEE BB--3311 228800441.00007700 441188--001122::PPAAGGEE BB--3322 Eo E Pogm Poa nme 2 Po0Bi HaEE EEREmER Pboi l sx mmmmn Pg mon TH wEEEoBmRE oEEaREEED 4| am amosenLi; BE pl ceq comer mn ne messi) HE af! 23% 28888 BRE 88% LEE i Eo N LL pig P0 LFRET a 0 i o Heti igh zroanoscr El: Li 22880044..00007711 me 414188--001122::PPAAGGEEBB--3333 Da lms i :"} mR P |.emmmPd | o mmm P|o . mmm Bod ps gmmmmmemnn f s Pi s liE!mmmmennnFEH]h pe jit HTT 2 oificeanssenssraszansenaze ik i Die [i msn ii soi ig gue IR" seers H1i ios ~ipH0 BIRARIm AIIIARIAAINn ANIN hhiaclh] Z i Ri i HTH 22 ik ss assnsanancs {fiz o Fio 0 i 28208404..00007722 oo 414188--001122::PPAAGGEEBB--3344 E mE ] xi mmm : o :0 : rs 25 {|e mmm E : : Jr HA oo mmm it i ree |ii EPi REIsElssm zrsassasm seraanaa nazain ygis1] EiE o eE sasssaE nsannanA snn id iif sihii! LjH siszsmssssnsnnennemnens HH il o 3iPioi dlss[Sn 3ERe ETAsARAEIIINNNNT ii BEh o EH iaza3k 22880044..00007733 441188--001122::PPAAGGEE BB--3355 1 gi o 0 RRNA 22 i I 1 mmm hi Poe smmmesmmen fl] msn Hh gg l3 i ei iE ERSATIRIRREANINIIANNGL gBhugds ER IRE REESE EERE EEREER = i! : CE ersssssesspensas JAE i ; LS PL mmm iy SU nde BE 0 o o 3ioiE EHR 22880044..00007744 441188--001122::PPAAGGEE BB--3366 ia lsessssmiesamsarzszszasi ees 11 Ba pmmmmmmRIIAENIEY i 2 2 si PERRRIEENIIANGNANNCTY =f gs TEERIEIEEIEEMERMRRIINY 44 = oi i! 8 | i isgszzzcsscasssessassssi gE 3 Poems Bl E50 Bgl ai1zniepssearssnassssrsrsannsearassaenaisihak SAE REY gf PE iE Egos mess ph I Pol 8s BEF ISAddanddiinaadaladiasdig Bos E~ U o PFfL omeerns pil sl0 : 1|8m...m..mooscpresasgsazssiHBaiBbpid ,.~ iii o{J o [HN 2804.0075 2804.0075 me I 418--012:PAGE B-37 2 : " Lessssrsprmmssermmaness poe LE {os mnmnImnEnnE of Poi lssseenssensuriasseszesl i ! : PRR RR BS i Pe sss i I pummmnmemnnn, 1h i i FHA i FI. sommes| i UL ems| HE ii : ti fil ersrereasagnunazannnns alls oo fp Land 28208404..00007766 441188--001122::PPAAGGEEBB--3388 i+ mmm Po ! ot Lemsssmssenmssenansnsl (ATIRINIERANINNNNY i T{ia. iDseorsmszmssmasmemmssmernsensanssli oBfg PLoe s(AmERsIDsIIrERmRIrRImIEsNIrEIsIIeM i: sip mmm Pe mmm fp Pog I iBgii oRFITm IAdiiaim anaiaiats iiniaiats igi: ER iy 2d Ee i iE far 2 ER8 E . i(zRaRzyRzAzzReAssAoAmsAsRyAzsNeAssAazil HSEHE i] memes i fy oj mmmny IRE Es 28 Cl 8o icemnenesnnssneanse silimsnunannn itlh gfiegiin fot*eieo BagEi 0 0 o Pid [REE 2804.0077 oo 280410077 441188--001122::PPAAGGEEBB--3399 i ] : REE : a! immmemmmensesen : PE RRA iH Pos Immmmmnmnmy ih joi Lizisessasseeesasazeseneal ii5 [Pi1sa nNm Enmm nnam mE i: 2s MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM~ it fag i SH SE ] ee HE ii <i ammmnenaannaana LL fr RI 0 U o oii v 1 irz33k 2804.0078 280410078 -- 418-012:PAGE B-40 ; PLaoldmmmLi is EITIMLIIENNIIENENIY of Pso e mmmiB 5Ps0p smmmnmannHH Bh g gi BHAA it: Ue mmm i 2 ] id RRR sil 1i$10:] m m 0 am mmm a ThnG sii MMM MM MMMMM MMM~ M MMMM MM'f ale 28208404..00007799 oo IR 441188--001122::PPAAGGEE BB-4411 i o iii ; Ils] mmm |F+EmmmmennemnHI |i FR IRR CiONEl mmm[4 i : Fin RRR a ih PE mmsssasrssan 3 gi | 3iF Ramana PTE 22880044..00008800 me CH : 441188--001122::PPAAGGEEBB--4.422 i or [553I TE 4 wy ; HN Poe oman phan gms ERD IEE ZlesBsililsid SEER 5 Ee ceiitennes Bess] IF HEHE I LH ERIE han Poli Bla RIRARi REEEIe TIRLALNt NNE:hi PP o o es ri ni nne ng n BE e Fein Eel iad Bg g8 1i _Riariiasngisgfleasdsdnaedgiedsisisdaicgilaiznansieasiigz 8H%E HEE : HE [BH jERcRo m ti m e ti m pely] PDE snes Gah 0 Bi0 ~ 0 *~ iE iopaad 22880044..00008811 418-012:PAGE B43 PoE oeom Eo Poem Lei dof boiaigiemii Pore OF dd Bg oiainismmig igh eB Ed BHEILRI IL N oem pa PEEo eLeTrHieE0g B TIE]R r R ae see A ity 8s%i;a RE IOR E $8 ig, it iL igngke ET aE 22880044..00008822 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB-4444 E Pobem ds oo gem p 1 fm e e mebLhEs Pb oln at ANHh EFEgifonnPi PE mmm pie HBE g B FilL an E lreaes Baity ho lm em i $80 ements sanaiiglly i aT 3 Es fiaanal lereaaiftpie iE PUT ask 22880044..00008833 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB4-455 ETE Po-= oy P PoTpTsL bg :| AS lmE oh TIRE gi Tine iE ER Hoe bd oe ile gi cpamemld Ppl FIERA EE oa E5 PELEEgRiLRiET HENi EHieee ET 22880044..00008844 or 441188--001122::PPAAGGEE BB4-466 Poem Hy Fim i ot 81 1 fggel i aiE l38 Pic bela 0 al HE ppm a ib!p Ata eraepdi PE E f t m aeh , iH fy EE i CE o u o ~ ~ ie 22880044..00008855 441188--001122::PPAAGGEE BB-4477 bo Poon BpLN 1 Piihs= meo 1GfHkh (hima SE TTR 1B1gam EsTn ih FRE [ icaasd 22880044..00008866 oo e012PAGE Bde 418-012: PAGE B--48 L PDis ism in Tt gsesisiiiiiiisisisg PL ssmmmsnnan PE lessee 10 ERE DCs; iHPPiEn lR id csie iiid isiii iii] iain4f iBiroDoT gdsiiadaaidadtiadcii n fo i HH Css in Ego TC HE i $10S0Lssesmesmanegan i Pll bimnnnnnnn zi igh: LE nt nannssonstasssspas ` 5 EhjgjIEIEIEIEIIIIEEIIIIIIIZER ER igi fag2 22880044.100008877 me 44'1188--001122::PPAAGCEE BB-4499 Eo : Boia LU i ggaessy Po n [FITTTTITETEAE E Posmay s5Ps 8gEi 0 i"ifgiai inesiii atmiisieatnii aiaaiidesnn pied ; FRc d PE] massing 2 F5E1anl ds siiniiigsigelt : if sis i fd! treereeessennnsns i Foil icf. 22880044..00008888 441188--001122::PPAAGGEE BB--5500 s iE Csdisisiidisiii iin i o [oo sss t } t1] ep niesn iicib siil b 50d HE Bz! Hplggsiaeiisnaaidiadag Efe i qs 01 Tizisdseanegdaial 4 ido 1 Eifhiaciiida ieane E] 4g5iH iDpop m fe ms ss fHd H E a "eL sseL s s HE FS EIlNiE ElaE lis,iteeanen inn:e ii5*E3iagRtiEszDyy i i I hmm FER i HE 22880044..00008899 we 441188--001122::PPAA(G~EEBB5-511 Fi i3 | I. Eo Cl 0 0 jo EmmEsaaEEe : on lisse i EEN erni Bg Emsssmeinantnaen EE shin igiiessanatiaasanie]d on i E S210 PRI etc tbib EEE Halt frig, ereivense EEE 3 iia iE. 22880044..00009900 441188--001122::PPAAGGEE BB--5522 Po smssnsiasiae Pt sssssisssnsieiaes PL mesma 0 $18]1 ih masnasiaiiaesgsa), P E0 ial Theda tg|, HEI i3 2il DEboat lsssseasasssessadiaadiid 2. Pron og Sb 0 lgmsseasdaiidainesising i iSEEeiiii] iens 120 E$f3oisCLiiBldiiiiaiiiiatiiiiisiidsi{tEdhgyi fgg sil 22 if, laccescascasanaafantant B22 0 gio o iE iE. 22880044..00009911 - 441188--0011~2::PPAAGGEEBB--5533 Byline Fon sm i i La EI i; mmm------ i Lp se i i! ji mma] Fi if 22880044..00009922 oo 441188.--001122::PPAAGGEEBB--5544 LEE ! Bop assddsiissiinadidiag 0 o : ] stems sesiiniainii. MEgRiITikisdddindsdsiiaendididdiiseiiiiatg; Do Tinesdsnsesdiiiaaaanin PECL Et all ciaiititsneiid le i: [I Henne PEL : S g 1B0R . [lafiEidiisdsdisiiidiidddsdsiiiisnadcidddeedeilf] i i Lj mi 3: %ci "; i Bliism dcisdm nsidem sdis-- ddadd iin FR 5 22880044..00009933 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--5555 Eo | Eo SE 1s H |Sessesecrumiea 3 CElggedgEaie Adenia BEd Fi olisassaaaleagsiiniendit 3 Fol lagageasggiiadaiaig] 2 i anda aE frank ii :i BHer ntl Hn EHE nn HEH 0 o o 0 ii iif: 22880044..00009944 me 441188--001122::PPAAG~EE BB--5566 PBooiDn gegen} Pon pees i Eoin jin pesmi HE REEL HH i IE field Ht 0 Bio 0 id [Ri] 22880044..00009955 441188.-001129::PPAAGGEE BB--B577 1EE Pr . af i 8 i TSoTsi ime ddrEEpdEfedd so aad) 1" iHE am Ipe. gs8 siiBoat !sii gi EEMiER iOGFLH j pjederenbe LH EEETE peeping|! $i os n ig ji | DR gEgaRfeEgerTasTgeEasgTgiEagTgigEieE Eglaoial:iifoEBgeanagaisgsiaigIiH3s EE HE REE LEU 1 28 HE leeennnnnnnanansacaacatifsn 0 i ~ E HE] 22880044..00009966 oo , o o IRIE E popnio b BBoioaigniiaaed d Br ofbes B ilsoE i HpEoe 1s 1 het iFEHETETEE E 418-012:PAGEB58 22880044..00009977 418-012:PAGE B-59 Dol el Pog pe o 0 B BoEaE o Bogio.fii(ERERRLii i: ig HEEL RI gi gE FEiini ii ids 1 ils EE Tip Pi fd 392 "iifiacignes Vldgaasid PU im 22880044..00009088 441188--001122::PPAAGGEE BB-.-6600 pole Eoogni PI o%aiggid | po lms sBhialom EB icEh E i|iay (RFe=Rel)kk PRET es 22880044..00009999 oo {i- Poa Boum Bra pi p = | i Pei i Looe ag Es10iTsiisihTenhity EEE Mn 441i 88--00i122::PPAAGGEEBB-.8-61i 22880044..00110000 oo 41B8-.O0i122:P:APOAFG_E_BB-.6.8B22 Le sBpilDrlew jieml]| p fois la end]h iF: En HU 22880044..00110011 441188-001122::PPAAGGEEBB6-633 N ig i | - ssazanezzaneznezans | iE en 5 iB: 2! |. eppeprresgeszereezs i Ha [le everessessenssnnal FEEL rrreneceecncnnnee] Frit erences yg noe gaveanreeanl ii BE | ow wremenasvannnanvennl B FRR a El iil erarererooteirt i 22880044..00110022 441188--001122::PPAAGGEE BB--6644 : ah - genazases sarasznaz] i PEt eens append f Io H le secanseee coveeeonsl i: 250g al ceeeoneee cocomeoesl f Bib Ld go, RIE Toone otemeemeniof Hoh I EFyoPigiRhi cere wee cl EE EL eens seen HH Fgi g di BECmeorensue[i8 PP ELr HTT im I : le 28208404..00110033 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB--6656 : 0 1 fraanszareneer EERE o 0 [HH Fi oEgE g EE a i; go FT BBo EEEid eens ee i HL | 58 ig gl lenmeoornonnennn oe oa BoB emer i i Ee on oe [_--_ ; PAN DEE HE IH Fri i: 28208404..00110044 oo 448-012.PACEB66. 0 ~0 PoE NE ng i ee aud Bion iT fp hn PEE : igi R 5 fH phe if Hp H ii Ty i iid 22880044..00110055 oo 441188--001122::PPAAGGEEBB--6-677 gE Fees ER BIE EE joer on ran am wn wn een i Eoin i PoE ee BEE an en : i Ha Jens so ww oe wns] i HOR RET P BooomeE ee: BpoEE HE BH HFERRRA. or ee wend HE RET Hi FSRHEEEEmm eee rsee e eg ooo~oo~o~o~oo~ooo EL betel deciles |] 0 0000 0 0 O0 1 RRL Sd isiiEi lg zmnzz EE HE ens iE saps E pan 0 0000 0 0 O0 ~ idl i 2 ow 8! aiBiannsuersasancsuensssiannd gigiBEEEERaERISERIES EE00 [H} 22880044..00110068 441188--001122::PPAAGGEEBB--6688 Boi eel feed dane ene fen Pfleger alg ppeen BE gi Zi loool fecoos! feeel lesel fee en! Bain de ERotiapid Lh Big TT BD d pen ET h REa TeTET froin bd da HOHE 22880044..00110077 414188--0-01122::PPAAGGEEBB--6699 Li 3 see iodo ; i ii i"i :g F sysmessresa sraseses. i i Fi i sey HHEIN"nyi ihr o4 E: 22880044..00110088 oo 441188--001122::PPAAGGEEBB--7700 i Ly . . s3zaaiese A i a i if i H I" grranearg zaman i His mmm! PE, BE pps GBg80 gt(diis Hi E:RELOE mm mm somsmsanimss dsaemsnisadnends sAneeimaasenunaigl eens sznenenes igz Bley i S83 ingii ivffrreveenecfeancuaneaigd phat T i Fil Eenmeveoeovoreunbnl ERIM iE i jms `FETEER ii 22880044..00110099 we 441188--001122::PPAAGGEEBB--7711 Pog immmmamnnann BT fearupeeugoraegg 23 ow | PE : if ei EE 0 tg Eel leeemanvannennas 3x un | BE EifiEicorsanecnovand fr us FE Ee nn ft FT BBy lai3gifl fneveerminsmennngosgontiiss ii fig Lemmnnannnensncocfoatif poi 5 71 EER if ipisi333233333333:3838I2383%, o 22880044..00111100 441188--001122:.PPAAGGEE BB--7722 o {owe gai I ae moma ~o o oo~ oooo~o i o ses meses Po cap o oo~o ; co : sig iTbgHiniRElars$aeIgaDses IEorEeEs iat! TTT S EiEEa P0R00:n o sani cers f23ii iin gi meede8een 10i0,4 0n0 SN x oioaavansiif gonadiE iiH FER Cobden bE denn ELC 5 pHioo iit 22880044..00111111 441188--001122:P:APGAFG_E..BB--7733 Poa0 r~ :ogt~ gniTTot PF oe ; i i f iEEii gi im ene B cn aazzr an oaran! E(T m 0 ReEn ppaFt, TLimHm RaH1 o o (D 22880044..00111122 oo 441188--.001122:.PPAAGGEE BB--7744 i 1 sa pve ads ul go EE gp boom TE phyogs pe g FrioE iidobiiboT b T on agEE iigiid 7 gE iF ii i Piioiii if i idi ii iii sg Eeiibi rsvt andhane e fn een piss and iPE oo o P SEEel b PE E nn Bis BE guR menrReEaE e id b phop la o d frDil $ Pop a ETE eiiareifianssaificacifiseriticasais a PERI IAREEEISIEERIN IE55E 88501; pod Pd ii Po i HE] 22880044..00111133 oo 441188--001122::PPAAGGEE BB--7755 EL Poy iEPiootrn Poi BR goin s Bg i} Biel! 5piEig s2 ete 73 73 sie} 8} (SisEhgiEed i3 iiE ia it is wiift Ji siedine SsfEgtsfide3i Bioicl gb atefgrenizens sfuzatinh Ei ET ihe Rie BETH fos seuitetenita] Shiels sReisteelaleieledlelf gEoEooGini fo, #7 s%sTrsleeriailieliailieReanlcetiigBirEE SF po EE DE eEsic sieir siee ielee dael L80E iTrilg g e%BE 0 sL feletE elsfeE tadeiR adisyl gHE EyF i.L E ITIEN. IRlNTIiINIIIliNIilNiE iIiNeiEiiEg fipEaRInIInIaL 28280044..00111144 441188--001122::PPAAGGEE BB--7766 0 i gEo ied iik as i L ENPo CE 3 i g sil i pich ow and PEpRR euehr fTedaelEdl BPE ihoigl aeleelsiieligsiasai fi eee Fgoiiee i ss isista slsteeg isafsefe aadiidff fs el] eeieeieeneiaiali gi Op REE FFbjEEEHi pHa N a nnN t a | iii i 22880044..00111155 - 441188--O01122::PPAAGGEE BB--7777 ! LL bil Efo EPoo posi H zg Eit Bgini! Bi ; Ey iti Pele ir~ 0 0 ii 1i1s iE ig $k deg oa sf edsielel of assign iJh ld dadededad of fifa etiiaretstaaazaiat Lf gr 7 femmeendad i Poly Ena dua Bg} pe | i sletelaiaieiaiadail is, i SrH H fh seeding Ppa RII i 5 28208404..00111166 me 441188--001122:P:PAAGGEE BB--7788 Poke HH Eo gif) Lf ge iF {ois a [i gol it sPgoiiti aiiltsg Boel sds el #3133 BEL Foi geteteiar aeieae gheledl dg ee rifnd fy cia efsiieieieiedeledifg Bn] seieteleiataleiaeid 2 B: ijobie!l SsIhSgOlSgileDdoaetaiiTaaatleadsii0R8E1 o gi 07 sisiesaddaian i :EF> ELEEEsieiE siatstaisE isded Bhs| Ey inl | epeneledeielalalalin 0ieF iLine Be RSREERr RRIP Prien IIIa EE i iii aid bp geraiiiii ag 0 o m 22880044..00111177 me 441i 8B--001122::PPAAGGEE BB--7799 ; iL. Po Eo 2P ioii eE : all io : wki if iiisgs 2 id Biro ee odd eg Boch sel eledel alslaieieln it io | afeleleleledelelebeladeegdf Pi EE Egan Eogooiieln, | aseilsefdealleeddeelleallelieilaeddoedleeilaedtaoesydyl ERLE a aenedeiniatanetaiie0s8 EER SET TE iss EsIiiis ig fpi ttnrn grriEERIEEEOEL iii i 28280044..00111188 me 441188--001122::PPAAGGEEBB--8800 0 Poa Ea [EE gf IRE Poh ae ; a] ; se sist pina cil ogter Fes BEgo 4ig8i siTAsT } slest?e jl a an |a i id i if i 5 g2 LER I#3z ii f an ii adel eied ened id EFoEPgiiRmliiREbeRfSel-dlIlo3RedEHiIeFestl 8 0 ieili a34%% 388 o348E153 i gifts SF Ow if 22880044..00111199 em 441188--001122::PPAAGGEE BB--8811 FA] Pon Eo Poi oe pet is BfyEiiii:a i i 4H y . LE 2 18 f poi eHE eis io Ee saa bp - calddadm anil Tle emda ae gatengg Phi2gseg r meeas s Bg preereeieaiiy 22880044..00112200 me 441188--001122::PPAAGGEEBB--8822 bo | FE ix iis Eo ig gH Po or iz h g imi! io oo iiE] Pies ee alls sBi i 3 gh om5. dSieeg Priced el edd ig IH ia er stetenadind PHI ff iced Bgitif fn ELE roc ff seis PLiE l Sypm5 gaguigfiedenniend SE, cH ieheniia ESEE iiHt ci$ongofl ghiete a12i38 PEliE es rbioiTsiaistiigo 22880044..00112211 418.012.PAGEB-83 HIS ECE | it IRE ig [ Poa i iie Fo oi i+ gPP00HP~o ooLintai 2H iHi|i4t Bros # SHE pi 8 i pg tilled de] ity BPEaeil in ishaa der edead paea osain adiiivd faith mms th 5E3ERiEvi iI sisted siels 5 5 5 ds aiid i gH EIGER BREESE SG EAE BF sielel; eel aanfiigggi cAh soiiig df irigisnss 33 Tori Fri i: 22880044..00112222 .| 441188--001122::PPAAGGEE BB--8844 | i! 2 Poo ] i 1 j 8 iT i ; e Jol | : ; PERE i Bla : EE Po pod EE ni HdEeE 25 wli In i4 BiFPaoLion pipgaid i a aedl Fic fe pPer hetrse k cEd aeR, of bjeoorloiaitpdaedt idciieditind Pipe Ha LL " $883 i 22880044..00112233 441188--001122:P:PAAGGEE BB--8855 ioe i obi i EPooni, ii | ILE gPoogomi lied eHd Bleiae il E BEEE EaaT i i : Ei]I iy i 2 wPa i yiE aga Ok a, <sed<di | a<3 E3 fy COOP OTEDE LL B2i ODOiTfvIieEg eUTaEeiDni eWNa IcNetNat rRlDl fp ama aia PEL nal Die aan | SSiareanitdl Bald all Pro TUn LTT Gah dppb and fil Tn a ai 2g Biidiiesn T edh Cli aneiy e d eich e l "div iE <gedanill aerereaail Eg P EO lIPEeIFiNnEOBHEiNoNnNiIdE an LPE ilT i T i TERRLE| RR i 22880044..00112244 me 441188--001122::PPAAGGEEBB--8866 Pe : EEoLs Lo En | PT Pi E o ein i iE ion i i 1c ara] easy] PPooEitiTg IEEEE i dE Pn mal ae a iig fLoilf cSreeezreaniitE i| RoassLeiss Nwxx y(G3EB PpHpIEpETrGinEEaanenkdb fre aaa add ca sbppec ats id F$5H iaiH li a E mw iBIN ra. N "niNl io : Pigd EE gd ERE EE 0 o B~~ id Pi is 22880044..00112255 441188--001122::PPAAGGEEBB--8877 sTIoE bIEihReEED FPooo d loh m Addga alt Edn og : sid Pgiied LCi o. .y iHi ie i FPp eil i:d hn i fBooEal iig mb Bas is Pi Her oped i 22880044..00112266 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--8888 sop mE log Ph Fooin iol oPlyhd gf3 FBf s 5@ 0EEmkpriglny Joyf dnddRE ONEi nHRERE EI REE EE Eat | ri i i Pidgr i: ;Co Fob il A ic hn | ign Ee - ig PPlial, non :i FBFIFr0I i0 I F0DFiPHLEgE EgEa1t iiigf iEiiEi ls1a21 iE2s $333 : ii$5 `LER f ch ipkieo : 3 f pry iH b re = i4t i sEiHf EHiHs] 3: ii:z 22880044..00112277 441188--001122:P:PAA(~GEE BB---8899 POL EE Pi ig HE i soiri {BBEoOEfDix 3CH. gms BF ER 3 R PF nEMEE EE hesl BW Eolas tot si Fo, 0gi i 0 i: EE : Poa Biel FP ielEay,kb Si i ,EE EL Si Bl Tg irigEEtiz pH: . ced is 1 ii$ :oo.3 $ os y CLzo: z= HEL o o sz i% 3 ii 22880044..00112288 441188--001122::PPAAGGEEBB--9900 colooi, ii i EF Pods ow {obinnlBgil dally bor ad % 52 i BE i: fb pmaoldeEaafnnt pnBBeEE Lah EPi lodie: seg : ; LI i i g gs i iid i P= oiEf El ;; stsoo iixE Ei ; i sogoif? esereoz e 3- iHH] E2g pifsiz id is ih i PHiEtiEt ii IRoEi ii2 d EHii Hi if ERR i dL. LL - i if Fee 38 3 3 i sighing 1:3 : frog od i 4 i soit 80 EEisy sz os Hi0 pa FI IEE si iI is 22880044.00112299 oo le sob 1 Poop oa Pola Ef gine zd P i Eo Ed I ti io iL sof Hi, Eoa oe og i Eile, i PEE FERRI 3 i Erb if Bo dere oz i fpgadiil f SLE : bPrEiEg EgH ~ EeReEs Eos g! 418.012:PACE B01 22880044..00113300 oo PPioini. . fP obE ogE Poa 441188--001122::PPAAGGEEBB--9922 SB00 oBee. lws | kGoHueldBoB Ee :: Pog P Po oE E i.-: BEgLl Fiisit d fog r iE:ELEIE Bg 1: ERI H i. fy -3 iHH 4i 1if : i :i ii:: 22880044..00113311 oo cbooI pb ow 441188--001122::PPAAGGEE BB--9933 pos aLgodLdEaBeEg D I Eo pPooily g pE odi A,: : 3is ii a | i Li froi:ono: i2 Fis 1 IH [. i i Hii i B bp obeb ns . ss i1t giiHBEET ITio:1 3 ii 22880044..00113322 oo 441188--O01122::PPAAGGEE BB--9944 sof n 2k Pie iPCooobp Pood iaEHggirbt4miotfEi enmiE3 F0e 1 Bo i 0 L0I 0 =Pio id t ib so ir Lik o fiir frig Pol0 0~ E ji Bi H BaE, Toop 121 Pyne (Hi HE i i MHiRi ii: Bs ds igi 1 2 ce co" C iiH E AU Hi i. : ss HE Bil Tio per ii 22880044..00113333 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--9955 hi]t , oPobddohdnd pooja i Els oi Eo0 ohd EDooi tii PoE Eo [bEiRIr iitby o;me BBha hid as {fi] THA R HIRE] i: or iw,ai aBhE Be 33 oH? 5 [ii`i1 Hifi 5 i i: EH C ike 4 qii gil Tg oiiEE 3 ooh sz sisi 22880044..00113344 oo lL 418--001122::PPAAGGEE BB--96 t; oiddk aghod i ii [1EH i Bool odio: 1:1: : boo : g iF | i iol : : 1 Pip oE al iks IA 3 pfaal py EgrRNE EF Bidens 3si5i0gihineg dtodd aei Ed dBirir EE Bn oR Esl IE Brine nas rot iifg 0 m 0 m 22880044..00113355 we 418-012:PAGE B-07 Cold EE fd sPoPord 0 pb i aF- Bh d5 i 83 : Poi g so i PoEE Lg 0 EPoo RE Is 33 PE Bod 00 Briia hig if ] | kb 0, is EE sfg iinlkis? 3Poi3 dlp f3 o8 r5fig 5ro 3 ;: }\ sPeEiEd i4 i ii RE FEE HtiEiLi sFpraiin 22880044..00113366 em Ed : goPibg olaEa gn Fog ioe 441188--001122::PPAAGGEE BB--9988 iq gl H1E d g5 g 4d dE PPo oi r iii Ply g iif Ei so ELF ole Pha, IERIE PEE gn ii | fib a Ei RE c1inpglae :] ; i 1 13 soy if it H 2 i i f Enr: oir gid H deEHoEle oBin 22880044..00113377 ee 441188--001122::PPAAGGEE BB--9999 HE 5 :| EE i HEig ki i1H: HPI olls soir Ej fg LHEEHL sos i [I FE toi tii EB PoE i ia son PEEL Pigg oliti| I FiEiEff i Boi Coa. 2gPETEss Teos s sss Fowles fy iEElie0i~e0ca: Pile mliiiaaey Fi H p~ iBEEEEgi = a 53 PHHalig EiHdH ia t.o.oE P: E) 3 iHe h iro: OF Bs Bi zz op gE 8 ig 22880044..00113388 oo 441188--O01122::PPAAGGEE BB--1IO000 Col iE : E gpdhnBoiied4 oni Poon mE OH : pPoo 0 sii i io Pil Gig Ci EPo EanReEs Bein | : Hdyi 55 i yo ERil oe 51 g3 i Bein Ff SE BREE P BaiEt Lsi.li zt PL : gipi,pBubeegs iii FBrliidn omaggese : ; i gozsgpgsad id : i1is i i eee salid i ECios; iBE:: PBirzeze}i si8F% BIER8BERdEiMp 22880044..00113399 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--110011 Poh poEon p io hy i 2 sMsahte EB Li Pol PoE fii JERE ELPoi Liophas oo BEET o ~J 0 H0 EREHEE | EA h Tr o 3 da i z: HLEHiH! ssi: HH ER 2 83 HO 22880044..00114400 441188--001122:P:PAAGGEE BB--110022 i Hf sPioiE E ogF oBanddd EER if EH sain bog dg le Poa, 1h pf. ofgheini puuiEmG HOHE aad idEn' Eo PoE BzioEif g is Ei HR HIER EE pEooli0 sp ETroan fg irik ii LTo IE RUII 8 [H1 EEE:RodBoosBEiRiEReE ABiETE.RS Phi 0 eran rl isif ECRaLE BLL fEsrEpeiEedioorfl i: i Gl nasa. a. 0~3~ if fgsg sae: oid DERE al iE BR ByT 810e EE aint An HdHEPHaE (E8e3% 3E5 iS3d8 iigsydd ay3gipaiiign ies srlnent i eal mIEfEfifILginil Elgadiifahisiiiany HEE Cuhiiniul fase5 4 22880044..00114411 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--110033 Los hon on gE agit gE RE oad ast Poohiffn HpatEa EshEiEt fpaiteeb:i EsacEghEud Eo | Po i [I ; g1 ; Poi : P0 ode PoRHE iit F EPo einET|d iIiH :: 2 5 PERlEan 1i EBNE y i2f i PE LEE Pio i] : PB gd ibRRRFB ig ii TPgE o0inifeE 3it fii oud i 0 e Blr.'l BEied in 0 0 22880044..00114422 me 441188--001122::PPAAGGEE BB--110044 N PPoion rPr~0HaHsin jE DHE EE: PEo s i 0 0 s0] ir iPo oE 0 so iE EE HEg[iPgHi |i Eoirig Gog yog hPfomaE BEES a JE T: ocgE e rhe ha PDhE ig iif op EI i (EEEE $8Ri0f8a3i igangiiaii Hn SSAERERN EE ida gEiRiLE E BEE HB~RIE op t:,o rd ieE n : 5 pigskin i: SEEN = RRR HEE Lo ean ii PERE Ls 22880044..00114433 me cor 1 Pork : fori p odd i i iifHBi Bed.elotpis Eollosss : gpi o oi }: tong is iA | [ERE i 2Blgiagiiff ii i: s 85pai] l5 i| sgEEi TFH ee Sigigf ci iomhize ; Ht PPiilr oHpigeire piiod 441188--001122::PPAAGGEE BB--110055 22880044..00114444 oo AAPPPPEENNDDIIXX CC PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD AAMMEENNDDMMEENNTT 28208404..00114455 - 441188--001122::PPAAGGEE CC--11 r7,) ICA AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabbooraratotoririeess,, IInncc.. 05 Shey Be BaanAg 905 Sheehy Ddve, Building A Woranars, Pa Homharn, PA 19044 Tolaphone: (215) 445.8710 Telephone: (215) 443-8710 aera (21sas585)87 Telefax: (215) 443-8587 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001122 `SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66229955..1100 SSTTUUDDYY TTIITTLLEE:: OiOnrraaRlal b((SbSittotosmmaacchh TTuubbee)) DDeevveellooppmmeennttaall TTaoxxiiccittyy SSttuuddyy ooff PPFFOOSS in Rabbits PUPRUPRPOOSSEE:: TThheeppuurprospeoooffstthheiissssttuuddyy iissttooddeetteeccttaaddvveerrsseeefefffeeccttssooff PpPrFFeOOgnSSanootnn fNNeeemwawlZZeeeraaallbaabnnitddsWWahnhiditteede[[HvHrreaal::(oN(pNZmZWeWn))SSoPPfFFt]h] epprreeemssbuurmmyeeoddand tffpeoertteucuglssonccsauoonrnntessofeeefqmqutuaehelneentthratatoorbdbeeixxptspaplooaasstnueud.rreedTeoohvffiettshhloeesptddmuoodeeyenfeftrvrooaomflmtuhiaiemmtpepelslmaaInnbtCtraaHyttoiiooannnd tHHoaamcrmmloosonunirisseeeoddf TTthrrieippaahrratirittdeepGGauuliaiddteeel.liinnTeehssisttaasggtueedssyCCeaavnanddluaDDteoosff ttIhCheeH rreepprroodduuccttiivvee pprroocceessss iinn aa nnoonnrrooddeenntt ssppeecciieess.. TESTING FACILITY: TESTING FACILITY: AA9r0rgg5uuSsshRReeeessheeyaarDrccrhhveLL,aabBbouorariatitoonrrgiieeAss,, IInncc.. H9Ho0or5rssShhahamme,e,hPPyeenDnnrnsivsyeyl,lvvBaanuniiiladai_n11g9800A4444--11229977 TTeelleepphhoonnee:: ((221155)) 444433--88771100 TTeleeleffaaxx:: ((221155)) 444433--88558877 SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR:: ARRsaasyyommciooanntdde GGD,i.rYYeocortrkok,r, oPPfhh.R.DDe.s.,,eDDarAAcBBhTT Associate Director of Research `SPONSOR: SPONSOR: 333MMM TTCoeoxnxiticceoorllooBgguyyidSSieenrrgvvii2cc2ee0ss-2602 3SStMt.. PCaeuln,teMriBnnueildsointga Paul, Minnesota 252501-24E4--012000 55144-1000 SSTTUUDDYYMMOONNIITTOORR::~~ TMMeaalrrevpvinhioTnTn..eCC:aasse(e,6,5DD1).VV7M.3M.3.-,P5Ph1h8D.0D.. Telephone: (651) 733-5180 TeTleeleffaaxx:: ((665511)) 773333--11777733 ALTERNATE ALTERNATE `SSTTUUDDYY MMOONNIITTOORR:: AAnnddrreeww MM.. SSeeaaccaatt,, PPhh.. DD.. TTeelleepphhoonnee:: ((665511')) 557755--33116611 TeTleeleffaaxx:: (6(65511)) 773333--11777733 22880044..00114466 441188--00112:2PPAAGGEE CC-22 PPrroottooccooll 4411P88a.-g00e1122 Page 2 RERGEGUULLAATTOORRYYCICTITAATTIIOONNSS:: UUH.a.S.mS.m.oFFnooiosoaddtaiaonnndd;DDGrruuuiggdeAAlddimnmieniinosinsttrdraaetttiieoocnnti((o11n9999o4f4))t..oxIIinncttteeyrmntaaottiriooennpaarlol dCCuocontnfifeoenrreefnnocrceemeoodnnicinal products. FHFeeaddremerroaalnliRRseaegtgiiosisntte;errG,, uSSiedepeptltienemembboeenrrd22e22.t,ec11t99i9o94n4,,oVVfootlol..x55ic99i,t,yNNtooo..r11e88p33r.o. duction for medicinal products. UU2.1.SS.G. FFFRooooPddaraatnn5dd8.DDrruugg AAddmminiinsitsrtaratitioonn.. GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee RReegguulalattiioonnss;; FFiinnaall RRuulele.. 21 CFR Part 58. TJoJarappSaaannfeeessteey SMMtiuindisintersiyooosfnfHtHDerearualgtlytshh, aaMnnHdd WWWeelOflrfaadrrieena((n119c99e977)N.)u. mGGbooeoorddL21La,baobMroaarrtacothroyr2y5PP,rar1ac9tci7tic.cee SSttaannddaarrdd for Safety Studies on Drugs, MHW Ordinance Number 21, March 26, 1997. E`EauucrrcooepppeetaaannnceEEccbooynntoohmmeiiEccuCCrooommpmemuanuninEtitcyyo((n11o99m88i89)c)..CoCCmooumununcnicililtddyeeoccfiissaiiononnOooEnnC22D88 JdJueulclyyis11i99o88n9/9rooenncottmhh-ee tmamheceencnedEdapuattratioinoopcnneeoaobnnnycCctooohmmmemppulElniiuaiarntnocicpeeeesaww:initthhLEeppcgroiriisnnnloccaimitppillioecenss.Cooof3f2mgg(omoNooou.ddnlLilataybb3oo1or5fra;aattnoo2r8rOyypEOprcCratacDoctbtiediccreee)c.:.isOOi1of-ffn1fii/7ccri.ieaacll oJJmoouu-rrnnaall of of the European Communities: Legislation. 32(No. L 315; 28 October): 1-17. EGU REGULATORY COMMPPLLIIAANNCCEE:: T"rTehhgiisuslssatttuiudodnyyswwciliillltebbdeeaccbooonnvddeu.ucctteedd iinn ccoommplpiliaanncceewwiitthh tthhee GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee (GLP) (GLP) regulations cited above. AADlilllreccchhtaaonnrggaeenssdootrrhrreeeSvvipissoiinoosnnossro,offdttahhtiissedpprraoonttodoccomolalissnhhtaalallil nbbeeedddwooictchuummtehenentpteerdodl,,ocssoiilgg.nneedd bbyy tthhee SSttuuddyy Director and the Sponsor, dated and maintained with the protocol. TT`ahhneed wQQiuluallaiilinttsyypAAescstssuucrrraiainncccaleepUUhnnaiitste((QsQoAAfUUt))hwweililslltaauuudddyiittinttahhceecpporrroodttooacncooclle,, wtthihetehrraatwhweddSaatttaaanaadnnaddrdtthhOeeperrreeappotorirtnt,,g aPPnrrodoccweeddilluurirneesssopoeffcAtArcrggriuutisscaRRl eepssheeaaasrreccshhoLLfaatbhboeorarsattotuordriiyeessi,n, Inc.accordance Inc. with the Standard Operating T"`Tahhceecuffriinantaaelllryreerppeoofrlrtetcwwtisilllltiihnneccllruuaddweedaaatssattaaottebetmmaeeinnntetdssiidggunnreeiddngbbtyyhttehhepe eSStrtuufddyyoDDriimrreeacocttfnootrcrhttehhaastttttuhhdeeyrraeenppodorrttthat asaalilcllgcnaauippfrppialcltiiaeccnlaatybbdlrleeeevfliGGeaLcLttPPisontrrheseeggfuurrllaoaawmttiioGodnnaLsstPawweroerebrgeetualffionaotlellioldowonwdeseuddoricniincnguttrhth,heeeeccapoocennhrddfwuouicrlcmtlt boaofenf tctdhheeeesocssfrttutuihddbeyye..dstiuSSnhdhdoyoueualilndd,d that ttsooigggneetitfhhiceearrnwwtiidtthhevhhiaootwwiottnhhseefrddoeemvviiaaGttiiLooPnn rmmeiiggguhhtltaaatifofffneesccttottchhceeuqqru,uaealailittcyyhoowrriiillnnttbeeeggrrdiitteyysocofrfibtthheeedssitntuudddyey..tail, `SSCCHHEEMMAATTIICC OOFF SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN AANNDD SSTTUUDDYY SSCCHHEEDDUULLEE:: `SSeeee AATTTTAACCHHMMEENNTT 11 ttoo tthhee pprroottooccool.l. 22880044..00114477 441188-.-001122:PPAAGGEE CC-33 PrPortootoccooll 441P188a--g00e11s22 Page 3 TA TEESSTTRART TICLIEAANNCDDVVELEHIHCIE CLLEE:: IIddeennttiiffiiccaattiioonn:: TeTesstt AArrttiiccllee:: NPNhaaymmseie:c:al Description: ~~ PLPiFFgOOhStS-.c.olored powder. `LPLSoohpttey//cBsBiifaacittaccclhhGDrNNaevuusimcmtbrybie:pertir:o: n: 22~L101ig767h...t-colored powder. pSPEuxuprpretiitcryyai::fticioGn rDaavtitey:: M8-908a...y6g9.%%20.00. Expiration Date: May 2000. wIIninftfohorrmtmhaaettiiSoopnnonoosnnottrhh.ee iiddeennttiittyy,, ccoommpopsoistitiioonn,, ssttrreennggtthh aanndd ppuurriittyyoofftthhee test test article article s is on on fie file with the Sponsor. VVeehhiiccllee:: 0D0e..5i5%o%niTTzwweedeeWneatne8r8)00. iinnSuRRpeepvvleeirerssreeanOOdssmmootossiiidssenMMtieefmimcbabrtriaaonnnoeefPPTrrowocceeeessnsseedd8DD0eetiiooonnbieizzededdocWWuamateteenrrt((eRRd..0Oi.n. ttDhheeeior~naaiwwzedddaattWaa..ater). Supplier and lot identification of Tween 80 to be documented in tNNoeeibittehheeprrrttehhseeenSStppioonnntsshooerrvnneohoirrcttlhheeetSShatttuuddwyyouDDliidrreeiccntttooerrrfiisesraaewwwaiartrheeotofhfeaarnneyysppuolottteenontfitiatahllicscoosnnttutaadymm.iinnTaahnnettrsseflkiokereeyly, tnnooobaaennaapllryyessseeessntootitnhheethrr etthhvaaennhttichhloeossteehammteewnntotiiuoolndneeiddntieinnrtftehhiriess pwriothtotchoel protocol wil be results will be coofntdhuisctsetud.dy. conducted. Therefore, `Safety Precautions: Safety Precautions: fGGollroomvvueelssa,,timmoanasskpkr,,eapapapprparrtooipporrniiaaattneedeeyyadeemippnrrioosttteerccatttiioiononna.annTddhaaeuuMnnaiitffoeorrrmimai/lllaaSbbafcceootaaytt Daaarreteat1o0Shbbeeeewwtoo(rrMnSddDuuSrr)iinnggis faaottrttamaccuhhleaedtdiottnoo ttphhreeeppparrrooatttooiocconoll a((nssedeeeaAAdTTmTTinAAisCCtrHHaMMtioEEnNN. TTT22h))e.. Material Safety Data Sheet (MSDS) is SSttoorraaggee:: VBBeuuhllikkcTTleeessCttoAAmr~tpiioccnlleee::nts: VPPPrrereeehpppicaaalrrreeeedCdd oVVFmeoehrhpimicuocllnleeae:t:nitosn:s: Prepared Formulations: RRRoooooommm ttteeemmmpppeeerrraaatttuuurrreee... RRRRoooooooommmm tttteeeemmmmppppeeeerrrraaaattttuuuurrrreeee... (samples to be frozen). Room temperature (samples to be frozen). AAJullliitteaenssttGaaurlrttbiiiccnllesekssihh,iipMpmamenenantgtsserttooottfhhFeeoTTremesuslttaiintngigoFFnasac,ciiialitttyythssehhoopuurlleddvibboeeusaalddyddcrrieetssesdseeaddddttoroettshhsee aaatntttdeennttiioonn of of ttJeeullelieappnhhooGnnueelbnninuumsmkbbie,erMr.. anager of Formulations, at the previously cited address and S`caShrhitipopmnmseennstthssousslhhdoouublledd liinancbcleluludedede iainpnfpfororormpmraaittaiitooennlycc.oonnTcceherernnirinencggipssittoeonrrtaagsgeheoccuoolnndddibitteiioonnnosstiaafinneddd ssinhhiiappdppviinnaggnce of csshhaiirpptommneensnts.t.hould he labeled appropriately. The recipient should be notified in advance of 22880044..00114488 441188-.00112:2PPAAGGEE CC-44 Proto Protocol 44P118a8-g00e11s22 Page 4 FFOORRMMUULLAATTIIOONN:: FFrerqueencqyoouffPPe rreepn paraarcatitioy onn:: FFoorrmmuulalattiioonnss ((ssuussppeennssiioonnss)) willbe will be prepared prepared dalyat daily at the the Testing Testing Facilty. Facility, Detalled preparation procedures are attachedtothis protocol (ATTACHMENT 3) Detailed preparation procedures are attached to this protocol (ATTACHMENT 3). `AdAjudstimuenstftfoormrPPeuurniritttyy:: "TThnee tteesstt aarrticcle wwiillllbbee Ccoonnssiiddeerreedd 110000%% pure pure forthe for the purpose purpose of of dosage dosage calculations. calculations. TeTsetstiinngg]FFacaicliliittyyRReesseerrvvee SSaammplpeless:: TTthhheeecSSopuporonsnsesooorfr wwtihiilllsrrseetssueedyrr.vvee TaahsseaamTmeppsltleein((g11 Fgga))cooiflfteeyaawccihhlllrotetsooeftfrthvheeeabbuusllkak ttmeespstt a(a5rrtiimclLlee)uuossfeeeddacdduhurriionntggof tttuhhhneeedecvvreoehuhtirihccselleeeporccefoovtmmhipoipsuoosnsnletyeunndctitysst.euudTsshceeoeddndTddiueutrsiriiotninnnggsg.tthFheeaccciooliuutyrrssweeilloofrfettshheiissrvssettuuaddyy.s.amSSapamlmeppl(5leessmwwLi)illlobbf eeeasscttohorreeloddt of under the previously cited conditions. AANNAALLYYSSEESS:: t`ShSaeammcppollueerssseaaddoddfiilttiihooennaasltl uttdooy.tthhoossee ddeessccrriibbeedd below below may may be be taken taken fif deemed deemed necessary necessary during during the course of the study. kT Jo Sampli Bulk Test Article Sampling: NINnoofoaarnnmaaaltlyyissoeenssooonffttthhheee sbbtuualblkkilttfeeyssottfaatrrhtteiiccllebeuwwliklillltbbeseet ccaoonnrddcuucctiteseddondduufrrliinnwggittthhheethcceoouuSrrpssoeenoosfof ttrhiiss study. study. Information on the stability of the bulk test article is on file with the Sponsor. AnAanlaylysseessooffPPrreeppaarreeddFFoorrmmulualattiioonnss: HHHooowmmeovgoeegrne,eniertiotyytaaonrndsd wssittaalbbbiilleittyyomaofifnpptrraeeippnaaerrdeedtdoffodorormmcuuulmlaaettiniootnnsshiosiswoontnheifileteeswwtiittahhrtttihhceleeSSfppooornnmssaoort.ri,ons were: prepared However, prepared. records will be maintained to document how the test article formulations were Concentration of Test Article Formulations: CsosCttonouunnddtcycyhe..eenntdDDrtaruauayptptliipolioirccnneaaptooteaeffrttssehhaadee.mmpppplrOrleeeenppsseaa((rr2s2eeaddmmmfLfpLoolrreeemmaaucouclfhhlaa)e)ttaiiwwoiocnlinlhllssbbswweeeittilltalawlkbibkeeleennbvveeeffrrrioisffmihierietddpthhpedodeeufurdirfimiirnrfnssoggtrt ataathnhnneaeddlyccllsooaaiuussstrt;rssppeetrreheooeppffaattrhrhaaiitstsiioonn orTSeonammmtaphaileinneiidsnnaggwyisslpaarbmmeeppplasleetrsesodrwwe.ildilllOubbnneeederrsereattatmahiinpeneelepddroeaavfttiettohhaueecshlTTyeessGsettttiienwndggillcFFobaancecdiiislltithtiyyiopaanpsssedabbnaafdcockkrduuaippsncassalaayrmmsdpiespld;leetsahst..ethBBeaacckkuupp Testing Facilty samples will I~e Testing Facility upon request ofthe Sponsor. stored under the previously cited upon request of the Sponsor. conditions and discarded at the 22880044..00114499 441188--001122:PPAAGGEE CC--55 PrPorottooccoal 41188.-001122 PPaaggees.5 `SShhiippppiinnqgIInnssttrruuccttiioonnss:: `SSaammpplleess ttoo bbee aannaallyyzzeedd wwililll bbee sshhiippppeedd ((ffrroozzeenn oonn ddrryy iiccee)) ttoo:: Kris J. Hansen, Ph.D. Kris J. Hanson, Ph.D. 33MM EEnnvviirroonnmmeennttaall TTeecchhnnoollooggyy aanndd SSaaffeettyy SSeerrvviicceess 936 Bush Avenue 935 Bush Avenue Buiding 2-35.08 Building 2-3E-09 SSt.t. PPaauull,, MMiinnnneessoottaa 5555113333--33333311 TTeelleepphhoonnee:: ((661122)) 777788--66001188 TTeleeleffaaxx:: ((661122)) 777788--66117766 TThheerereccipipiieennttwwiilll bbee nnoottiiffiieedd iinn aaddvvaanncceeooffssaammppllee sshhiippmmeenntt.. DDIISSPPOOSSIITTIIOONN:: aPPrrrteeicpplaaerrweeiddll ffbooerrmmruuelltaatutiimooenndss twwoililtll hbbeeedSditsiuscdcayarrMddoeendditaaottrtathhteetThTeeesstptiirnneggviFFoauacsciliilytityyc..itAAedllllarrdeedmmraeaisinnsiinnuggpobbuunllkk test test ccaoortmmicpplleeletwtiiioollnnbooeffraaelltlluwwronorerlkd wwtoiitththhtethheStttueedsstyt aaMrrttoiiccnlleeit..or at the previously cited address upon TTEESSTT SSYYSSTTEEMM:: `SpSecipeselStrcainiaanenddsRRee/aassoSonnftfoorrrSSealeelecicttiiononn:: TTbehhceea. uNNseeeww: ZZ1ee)aaltlaainsnddonWWhehinittoeen-[[HrHorrada:e(:nN(tZNVZmWaV)m)SSmPPaFFl]]irraaanbbbbsipittewwcaiaesssssaeecllececcettpeetddedaassantthdheewTTiedeseslttySSuyysssettedemm because: 1) it is one non-rodent mammalian species accepted and widely used ttthohrxroioucugighyhhooeuurttattthhoeegeiinnniddcuuissytt)rryy2ff)oortrhnniosonnsctclrilianniiinccaaolfl ssrttauubddbiiietessohaofsf ddbeeevveeenlloodppemmmeeonntntasallittrooaxxiticctieittodyy ((beeemmbsbreyrnyoso-ift-feievtteaallto tddaoenexvdviece4lilt)ooypp/ttmmheeereantntteotasagltletatnoorixxtciiiinntcysse);;;i33s2))p) hhhtihaissirtstoomrsraiitcccraaaollilnddoaagottifaacraaaablnnbddaitceethxxiappvseeerrbiiineeenetnhncceeedseeepxmexicsoitinaeastststtrtaahhtnteeeddTTseettsorstatiiibnnnegg sFFeaanccsiiiltiltiyvi(etl3yt);o; and 4) the test article is pharmacologically active in the species and strain. NNuummbbeerr aanndd SSeexx:: PPooppuullaattiioonn eevvaalluuaatteedd:: 111100 ttiimmeedd--pprreeggnnaanntt ffeemmaallee rraabbbbiittss ((2222 ppeerr ddoossaaggee ggrroouupp).). tPPoooxpipuculolakatitinioeontnicsseeellveeacclttueeaddtiffooonrr: toxicokinetic evaluation: 19satel female rabbits (feat the low and high dose 19 satellite female rabbits (five at the low and high dose lleevveellss pplluuss tthhrreeeeaatttthhee ootthheerr ddoossee lleevveelsls).). Body Weight and Age: Body Wei.clht and Age: rabbits will be approximately fie to seven months of age at the timeofstudy T`Thhee iinnddiivviidduuaall bbooddyy Wweeiigghhttss ooff tthhee ffeemmaallee rraabbbbiittss wwililll rraannggee ffrroomm 22..55 kkgg ttoo 55..55kkgg;;tthhee rabbits will be approximately five to seven months of age at the time of study aassssiiggnnmmeentn.t. AAccttuuaall bbooddyy wweeiigghhttss rreeccoorrddeedd aatt rreecceeiipptt aanndd aatt ssttuuddyy aassssiiggnnmmeenntt wwililll bbee ddooccuummeenntteedd iinn tthhee rraaww ddaattaa,, aanndd tthhee wweeiigghhtt rraannggee wwililll bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee ffiinnaall rreeppoorrtt.. 22880044..00115500 44118B-001122:PPAAGGEE CC-66 PPrrootoccol 4411P86a-.g00e12s2 Page 6 SSoouurrccee:: CC`SoowvvaaamnnpccbeeriRRdeegsseeeaRarorccahhd,PPrBroooddxuuc7ctt2ss,0,0IInnc.. Denver, Pennsyivania 17517 Swampbridge Road, Box 7200 Denver, Pennsylvania 17517 TTPrhhoeedurrcaatbbsbb,iittsIsnwwci.illllDbbeeen vssehhrii,ppppPeeeddnniisnnyfililvttearrneeidda,ccataorrtttoonnhssbTybeysttrriuunccgkkFfafrcooilmmityCC.oovvaannccee Research Research Products, Inc., Denver, Pennsylvania, to the Testing Facility. IIddeennttiiffiiccaattiioonn:: TRTdRoaaaanbggbtbbiiCCftiotocss..a,aatrIiIrnneeoccn.p.p,eneNNrurommmo.a.baneMMnereSnSsntPPltwlTTyyh2i2eidd00nee11n0nat03tsii)3ffs.i)iei.edgdFnFuueeessdmmiinantaggloleetMMhorreoaasnnbbteebbulliitdtsyssaaoeerrlnelelf--pggtpiiihievveeerrecbcnniiannsuugginnsieeiqqaoauurfreettdaappaggeeyssrr0mm((GaoGanfeeneyyepnnrtBBteaasnnuddmeaadnndd gestation body weighs. identification numbers when gestation body weights. assigned to the study on the basis of day 0 of presumed AANNIIMMAALLHHUUSSBBAANNDDRRYY:: AAAlllnl iccaamggaeelsssiizzeess aarree in in compliance compliance with with the the Guideforthe Guide for the Caro Care and and UseofLaboratory Use of Laboratory Animals141. HHoouussiinngg:: "TnTehhseetirrnaagbbbbmiaitttssewwriiillalllbsbeewiiinlnddbiivveiiddsuuuaaplplllylyihheodouubsseeecddauiinnseuunrtithise ooffef mssiaixxleotoreeaiibggbhhitttssswtaaiiilnnlebesessssasscttreeieeflliccceaadggebeses.f.orNNeoo parturition is expected. nesting materials will be parturition is expected. supplied because the female rabbits will be sacrificed before RTRooooemmAAimrir,, pTemeperratuareatanndduHHuumrmidideiittyy: Tf"fmrrTaehehisesenhhtaaanaaniiiiirmrnmtheahadlaalattrrtoohhooaa6m1mssbibiFsseeiiee(nn1nnd6deppepCaape)ssensstnedeoddde7entt2nthhltyrrFoossuu(uugg2pphhp2pll99iiCe99e)dd..9a9ww7ni7%idtt%hhmHHaaotEEntliPlPeetAAaaossrfftteiilttttdeeeerrncnsso..nccshhtRRaaaoonnntogoglmeemys.stteppemReemroprpehoheroomrauautrthruuuoorrmfefei11dwwii00iltl0l0ly%%bbee Will also be maintained will also be monitored constantly and maintained at 30%to70%. at 61F (16C)to 72F (22C) and monitored constantly. monitored constantly and maintained at 30% to 70%. Room humidity LLiigghhtt:: AAmanninaatuuattioonmmeada.ttiiccEaalallyychccoodnnattrrrkoollplleeedrdio11d22--whhiooluubrreilgiggihhntt::a11t221--hh8oo0uu0rr hddoaaurrrkksfflEuuSooTrr.eesscceenntt ight light cycle cycle will will be be maintained. Each dark period will begin at 1900 hours EST. DDiiestt: AAbbappeeppppaarrrvoovoaxxaxiiiiillmmmaaaabbattllteeeeelltltyyyoo 111ee855aa000cchhgggrroooaafffbbtbCCbhieieterttrecstiiaaffaiiccemehhddecddRReaaaarbyybtbuufbininitttetiiCCdlfhtthhehooeeewwdffw~irsist##ltl55dd33baa22eyy22ooof(f(fPfPddeMMoorIseIsdaaNNgg{uueoe,tt,reitaaaritotconwwhhhIIrinniaccttbehhebrirntttmiiamametteiea:ioconnhaal)d)awwyi.lilll TaTatnhptepearccocheoxerrimdttiffaiteeotdedelyffaeec1eeh8dd0cwwaigigllleobbfeethaaevvasaiailaambbelleecrferrootmimfieiidnnddfeiivveiiddduuwaallillsstbtaaeiinnollefefsesssressdtteeteeoll "Jtype" feeders each rabbit each "J-type" feeders day. attached to each cage. 22880044..00115511 441188-.00112:2PPAAGGEE CC-77 Protoc Protocol 4411P88a-.1g0~e11?22 Page 7 WWaatteerr:: W Waanatateeurrtowwimliallltbbieec waaavvataieillraaibbnllgeeaaadcdclleiibsbisitutsummyfsfrtroeommm. iinAndldilivvwiidadtuueaalrlwbbioolttlttlbeeessfaarttottamaccahheelddocttaool ttshhoeeurcccaaeggeeassndoorfrpfrarosomsmed ttaphhnrrrooaocuuueggtsohhsmeaadawrrteaeicvtveeewrrrassateeesrooinssagmmoboasascciitcsseermmsiesoesmmstbaybtsr;rtaaepnnmreeo. cbbAeeefslflooswrreeeadtuuewssareetw..eirlClChibhslelooerfxrriiopnnemeecwtwaielildlllobbctoeealcaaosddnoddtueeariddcnettonoaontthhdmeeopraessed ttpbhharacoatnnceer11si..as22leppdcppowmnmtaacctmehhilrlnooararsiitnniaeeonbaatatacttnhthdeeertittoiwimsimtceeaeot;ofafpnaanrnounaacallelyylssyssiisesf.o.dr wWWpaoaasttsteeeirrrbilsiiseseaacxnnhpaaeelmlycyiztzceeeadddltmmocooocnnnottathnhmltlaiyyninafootrnriooppnoom.sssosiribbellee bacterial contamination and twice annually for possible chemical contamination. CCoonnttaammiinnaannttss:: NetNioetbihteheeprrrtethhseeenSStppioonnntsshooerrcnnerootrifttihheeed SSditteuutddoyyrDDiinirtreehccettoorriiinsskaaiwwnagarrweeaotofefarannayty lppeoovteteelnsnttitiaahlal tccoownnottuaammdiinninaatnnetrtfsserlleiik.keellyy Wtwpoieittrbhhfettohhrpeemreerrsdeeesbsnuyutlttssinhoeotffhfeetthheiicdssessrstttiufuuiddeyydp.. dpTTieohhltererotirerhefeofionosrrreteeh,,emnnedoonritaaninnkoaainnllygeysdsweeissantooetthtrhihsaeetrrprlttehohvtaaeonnclsottlhthhoowaisslteelwbrroooeuuutcltdiionnneeidnlluyytecrtfeedre. performed by the feed supplier or those mentioned in this protocol will be conducted. MRAMTAAITINNNGGDAAONNDMD IRAZNADOTMIIZAOTNIO:N: Ts"Thahemeeffeesmmoaaullreecerraaabbnbbidiltsssiwwriailliln,bbeebennfaaottruuerraasllllhyyibbprremeddenaattttotthhteheeSSuTupeppslptiilieenrgr,, Fbbayycibbltrryee.eeddTeehrremmadalaleey rrmaaabbtbbiiinttssg ooofcf ctthuheers wCwsioalilnlmlsbbeeeecsuddoteeuissvricieggenndaaaattnyeedsddasddtnraadayyins0,hoibofpefppfproererdeesstuusomhmtiehpeeddmTeggeenessttstittaoantitgitoohnFne.a.cTiTTeihthsyteeinarrgtaaebbFrbbaiitttchssieliwwtyllia.llstbTbeemhaemmtaidatnatgeeydddmaooaynnti1nffi0ivgveaeorrcicvuers ocoSounnpnddpslaaeiyyceur11t,,wivi22e,l, 3d3f,,oar44ywsoaorrar5dn5dboorsffehppeirdpreiepsnseugudmmrteeeocddtohrggeedesssTttaaeatnstiidtooinnndg..ayFBBae0ecffoioolfirrteyeprassehhftisieppurmmmtheeeendnttlgaooesffstttthmhaeteaitrroiaannbbgbbbiodittdssa,,yyttwthhoeeeiaghrrtisv.e AtAShueccpoorpmmalpbiepburiuttwteserirlt-l-oggfoeedrnnoweesraraaargdtteeebddgrer((weoweudeipiinggsghhtbtr--aeooscrredoddeerdrroeesndda))tnhrrdiaasnndiddanooyfmmoi0rizmzoaaattftiiipooonrnne. sppurrmoocceeeddduugrreeestwwailitllilobbneebuuossdeeyddwttoeoigaahssstssiig.gnn the rabbits to dosage groups based on this information. AADDMMIINNIISSTTRRAATTIIOONN: RRoouutteeaannddRReeaassoonnffoorrCChhooiiccee:: "dTiTheheteaoorryraalrl o((usstteto,ommtaahccehhexttuuabbceet))drrooosuuattegeewwcaaassnssbeeleleeacccttecedudrffaootrreuluysseeadbbmeeicncaiasuutsseeer::ed11;)) aiinnn dccoo2mm)ptpaiarsriisosoonnneowwfiittthhhtethhee dppoioesstsasiirbbylleerorruootuuett,eetssheooffehhxuuammctaadnnoeesxxappgooessucurareen.. be accurately administered; and 2) it is one of the MMetheodatannddhFFrreeqoquueenndccyy:: FpFerememasalulemeerrdaabbgbebsiittssatwwiiolillnl.bbeeDggoiivsveeanngetthsheewittleelssbtteaatratiidccjleeusootnnedcceedaddalaiyillyyfooornnbddoaadyyysswe77ittghhhrrtooucugghhhan22g00esooffand given paattreaasppuppmrrooexxdiimmgaaettseetlalyytittohhnee. same time each day. Dosages will be adjusted same time each day. daily for body weight changes and given RRataionatleffioorr DDooossanaggeeaSSeelleleccttieioonn: DLDaoobssoaargagteeossriwweeser,reeInsscee.l,leePccrttoeetddocooonnl tt4hh1ee8-bb0aa1ssi2issP)oo.ff aa ddoossaaggee--rraannggee study study (Argus (Argus Research Research Laboratories, Inc., Protocol 418-012P). 22880044..00115522 441188--O01122::PPAAGGEE CC--88 DCoDsosaaogqeeLnLeevveelclss,, Ceoncnentrtatiorns,VVaoolluutmmeessaiannddoInInjjeenccttiioosnnRRata,etess:: PPrrootcocooll 4411P88a.-g00e11s22 Page 8 Number Dosaga Dosage of Dosage Concentration Volume Group TeeJommam | 0 [5[eusonsommomve|n I Toe[or [om | 5|soronsommenve|n II [owToo[00 [02 [ s|suoncommemne|n III Rabbits 22+3" 22+5" 22+3" 0 ~Vehicle 0.1 1.0 (n~/mL) 0 0.02 0,2 (mL/kg) 5 5 5 Argue Batch Number B-418-012-A(Da~/.Month.Year! B,.418-012-BIDa~/.Month.Year) B-418-O12-C~Da~t. Month.Year1 IV 22+3" 2.5 0.5 5 B-418.012-D(Da~/.Month.Year! V 22+5" 3.75 0.75 5 B-418-012-E(Da~/,Month.Year! Tota sich ol comes 100 prfre Pipes of 84g CE, a. Rabbits ass~ned to toxicokinetic evaluation. The test article will be considered 100% pure for the purpose of dosage calculations. TESTS. ANALYSES AND MEASUREMENTS: TESTS, ANALYSES AND MEASUREMENTS: VViiaabbiillittyy:: AAlll PPeerriiooddss:: AAttlleeaassttttwwiiccee ddaaiily.. Clinical Observations andlor General Appearance: Clinical Observations andlor General Appearance: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: AAttlleeaasstt oonnccee., DDoossaaggee PPeerriioodd:: PPoossi~ddoossaaggeePPereirioodd:: approximately one hour postdosage. T`Twwiiccee ddaaililyy.. P Priorrttooiddoo ossaar ggee aaddmmininisisttrraattiioonn aanndd oonnccee approximately one hour postdosage. OOncnceeddaaiiyly.. appropriate by the StudyDirector andlor Study Monitor. CClliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss mmaayy bbee rreeccoorrddeedd mmoorree ffrreeqquueennttllyy tthhaann cciitteedd aabboovvee,, iiff ddeeeemmeedd appropriate by the Study Director and/or Study Monitor. BBooddyy WWeiegighhttss:: PPrreeddoossaaggee PPeeririoodd:: DDaayy 00ooff pprreessuummeedd ggeessttaattiioonn aanndd oonn tthhee ddaayy ooff aarrrriivvaall aatt tthhee TTeessttiinngg FFaacicliilittyy.. DDoossaaggee PPeeririoodd:: PPoossttddoossaaggee PPeerriioodd:: Food Consumption Values: Feed c0nsumptionValues: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: DDoossaaggee PPeerriioodd:: DDaaililyy.. DDaayily.. (RRveeaccloourerddseenddotddtaaailibyulaaatftteeedrr)a.arrrvivaall aatt tthhee TTeessttiinngg FFaacciiilittyy (values not tabulated). RReeccoorrddeedd ddaaiiyly.. 22880044..00115533 #18-012PAGE C8 418-012: PAGE C-9 proces Protocol 4411P88a.-g00e11s22 Page 9 PPoossttddoossaaggee PPeerriioodd:: RReeccoorrddeedd ddaaiillyy. FiFneeteeeddrvccaoolnnasssuummbpoptdtiiyoonnwevviaagllhuuteessevddauulruriainntggiottnhhse.e dosing dosing periodwil period will be be tabulfaotethde tabulated for the same same intervals as body weight evaluations. CCaasessaarreeaannS-Secetcitioonniinngg OObsbesrevrvaatitioonnss: RDRaeabbrbbieitmtssovwwieilldl bbfeeroGCmaaeteshsaeartreearanyn-s-sseeaccnttidioonpnleeaddceoodnn nddaaiyynd22i09vioodfufapplrreceossnuuammineeeddrsgg.eessttaTathitioeonn.t.abTTbhhtees ffweoltuussbeoess will will examinedfo number and distribution of: be removed from the uterus and placed in examined for number and distribution of: individual containers. The rabbits will be CCoorrppoorraa LLuutteesa.. I[ImmPplplalacanentntaattatiicoonnthSSaititeeassp..pear abnormal (ize, color or shape) will be noted in the aw d[Patlaa]c.entae that appear abnormal (size, color or shape) will be noted in the raw data]. L{LiAivveve eaannfddeDDteeaa1dd {(Aorlmivefefteutsusthaist dFFeeefttiuunsseeedss.a.s one that responds to ddeofeinsendotasreosnpeotnhdattorestsipmounlidsantod ssthttiaimtmuuillii;naotddmeeaaarddkffeeedttluuyssiaissutddoeelfyfiiznneeeddd: as as a a . term fetus that does not respond to stimuli and that is not oreasodrpftoounsse.)s demenairating marked to extreme autlyss dead fetuses demonstrating marked to extreme autolysis are considered to be markedly autolyzed; are considered to be late late resorptions.) EE{aAarrcllyyonaacnnoddptLLuaastteeisRRdeeesfsoiornprpetdtiiooannsss..a (GArgcaonnocgeepntuessiis hdaesfinocecduarseda; llatattheeirrseessioosrrnppotttiiootnnhefif ciitatisssegg,rrtoohssessllGyyoeenvvciieddpeetnnuttstthihsaattented as oanrgeanaorgerneesosrispthiaosn)occurred; if this is not the case, the conceptus is identified as an early resorption.) FeOFtebatsalleOrbvsaetrviaotinonss:: Body Wee denication: Body Weights and Identification: TTbohheeusbbeoodddyytowwedeieiggthehtrtmooiffneeeaalccihhteffreeftteuutssalwwbiilloldbbyeewrreeeiccgoohrrdtdeeaddv.e. raOOgrnellsyy.bboaFddeyytuwwseeeiisgghhwttissl oobffelIitvveaegffgeeettudussweeissthwwiilll identification noting study number, iter number and uterine istibuton. be used to determine litter fetal body weight averages. Fetuses will be tagged identification noting study number, litter number and uterine distribution. with GGrorossssEExtxteerrnnaall AAtleterarattiioonnss:: fAAfielellctltuufhfseseetteoususbssseaaeelslsrssvowwoialiwwtllliiillbbol enbbseeeewxxeeiaaxxlmmaanimmionnitieennddbeeefddfooiofrnorgcgrrlrggouorrdssooessssdsseenxxeettxxeeettirmentearhamnlealarlaaldtlaatareeltatrearatriatsaiootutninmiossmon..ansrLLtitoaoazttatteehtheierreoeeenssxxooottrreeppnntsttittoiappnotooisnssstsaasiinncibbaddllleeddebbeuaautddt analyses. such observations analyses. will not be included in either data summarization or statistical 22880044..00115544 441188-001122:PPAAGGEE CC--1100 Protaco Protocol 41P1a68g.-e00111220 Page 10 `Soft Tissue Examination and Sex: Soft Tissue Examination and Sex: AAelvllaffleeuttauutsseeedssiwwniialllllbbfeeeteeuxxsaaemmsiibnnyeedddiiisnnstteeecmrntnaoalnlllyy.ttooAddseeittneegrrmlmeiinnceerossseesxx-..seCCcatavivoiitnaatwteeidld booerrggmaaannssdewwiliblllebbteoween he parietal and frontal evaluated in all fetuses the parietal and frontal bones, and the brain will be examined in iu. by dissection(s). A single cross-section will be bones, and the brain will be examined in situ. made between `SSkkeelelettaall EExxaammininataitioonn:: AASlkllleflfeeetttuauslseepssrewwpiialllrbbateeieeonxxsaammwiiilnneebdde ffrooerrtssakkieneleleedttaailnlgaellyrtceaertariitinoownniss taafftteehrryssmttoaaliinnaiindngdgewwdiitthahsaaailizzpaarrreisnierrrveeaddtiSSv(e6..). Skeletal preparations will be retained in glycerin with thymol added as a preservative. tRRaeekpperrneesseenntatattiivvee pphhoottooggrraapphhss ooff feal fetal gross, gross, soft soft tissue tissue and and skeletal skeletal aterations alterations willbe will be taken. MMETEHODTOOFFHSSAACCRORIFIFID ICCEE:: BuBseeeuudtthhtaaonnsaaassciiraia~f)i--cDDe rSSappbebecicitiasall(v((mimaaaninnuutffraaaccvtteuunrroeeuddsbbIyynjSSecccthhieoernr)iinnaggn--dPPllloovuuegghhfeAAtnunisimemsaal(l vHHaeeaiatnltthhr))apwweiirlllitbboeeneal infection). used to sacrifice injection). rabbits (via intravenous injection) and live fetuses (via intraperitoneal NNEECCRROOPPSSYY:: eeGGGvrrvraoaooluslsuupssaatatllieitoeossntniihooe((nnccssdooirwwrsriceelilrlslseppbbtooseinonnrrddeoeiittnfnaaggtiinhntteieeisddssSsuiitnuneuesnnsdeeywwuuitiDtllrlriaarbblleeecbbtuurroefefrffttea.earirineen(eddeEddx11cff0e0rrpo%%tomimffooonrrrar:ammbbabablPiilitainssnrofifinovnoarttrhhppieeooassvnvsseeichihbbyililscceetlleseffuuwccttiuooulnrrnletetrbrooell gdGGiriesoscdcuaaprrbddaeeeltddot;h;w,etthhadeelilssseetcarhaererteeironctciooosmmsfmumtheoosennw,S,itlssuppbdooeynntDdtaiaisnrneceeacoortouuderss)d..llee(ssEiioxoncnssepiinntiorrnaab:bbbiPittssa..r))ovUUannrlilaeensssscysssppetescciwfifiiiccllaalbllleyy cited below, all other tissues will be discarded. Satelite Rabbits Assigned to Toxicokintic Sample Collection: Satellite Rabbits Assigned to Toxicokinetic Sample Collection: OSFsOoaannlmmlpddoplaawleeyyissn22gww11iailloonlflfebbsppeetrrhecceesoosslululilmeemacceetoteddfeddggpeeffernssootttmoamabttaiittorhohbnneeit((rrtatahalhbbe,ebbddbiitlaassoyyaaoffsdsoosslsliliolgagownmnwepeiindlndggettsottohh(tteehahepellaapttssroottoxxxddiiicoocmososakakaitgignneeeele)t)y,ti,icc4ttooeemxxvvLiaiac.clolouupkkaaeitinrntiieoeortnntaii.bc.cbit) wmTwTFiahhoillielelllnobbtrrweeeeasiisnccunuooglelltltldliiaenenncgfcgtertessoesddzeetherrffuenruoomsm(mim-a((7attao0hhpp-feepCppr)riieoonnnxuxffenietiomrtmriiibaooaatrrsterehvvbllieeyyitpnna22maal,emmnccbLataLlo)vv)toaawowditlininllshltteabobomeeSssppeeiimolmrreunmmusmsemedo(aidrssapeieaftpppoteareralorlrayyaxantitffamoorlrorrayozszttteeiueusnlbnby.eeoo4ssTnnmhaadcennLrrddyyipvcccieceeeerernntrwaatrariinnibflfddububggiteee).dd.. `meTxexatccaisinsietenadedi,dn, ewawdteei-ifggr7ohh0zee-eddCn,, uaa(n-nnt7ddi0saaChss)aaiummnppptlillmeesfewhwoiitniplllhmtbbeeeenStttpaatokkoneestnnhoeffrrroSfomomprottahnhnesealoryrriisggifohhst.tr lateral lobe, frozen analysis. The liver lateral lobe, frozen andwill and be retained at -70~C until shipment to the Sponsor for analysis. RpRoaasbbsbbiibittlssewwaiislll dbbeeesCcCaraieebsseaadrreaeabanon-v-sseeecfctotirioornnaeebdbditaasnnddasffseeittugusnseeedss twwoiilltl hbbeeemeeaxxiaanmmsiitnnueedddy.ggrrFooesstsslulyysettoso ttahhneedeexxtteenntt ppSplpolaaosccnseeisbnnotlteraaeeafoswwridialllenbabsleecyrsppibiooseoo.dlleeaddboppeverer ilfittoteerrrraaabnnbdditsrreeattaasiisnniegedndeffrdrooztzoeennth((e--77m00aCiCn))suutnuntdtiilys.shhFiippemmtueesnnettsttooatnthhdee Sponsor for analysis. AiAlfelterbreccoosmmhpiplpeleptetiidoonn(fooofsfzsaeamnmpoplnleedrccoyolllileececc)ttiiotoonn,,KssieesrruJu.mm,H,alinivvseeerrnss,eeccPthti.ioDo.nn.ssa,t, tffeethtaalel aapnnrddevppilloaauccseelnnyttaacllitsseaadmmpplleess will be shipped (frozen on dry ice) to Kris J. Hanson, Ph.D., at the previously cited 22880044..00115555 or 441188--001122::PPAAGGEE CC--1111 PPrroottooccooll 44P11a88g-00e11t22 Page 11 aaaddddvdiareensscsse ffooofrr saananamalplyylsseiisss..hiBBpomotethhnttt.hhee rreecciippiieenntt aanndd tthhee SSttuuddyy MMoonnititoorr will will be be notified notified in in advance of sample.shipment. SSchcheedduulleeddSSacarcirfifiiccee:: OgOrnnosddsaayyne22c99rooopffsppyrroeefsstuuhmmeeethddogrgeaescstitacat,tiiooannb,,dffoeemmmianalaleel rraaanbbdbbiitptsselwwviililcll bvbieescCCeaareeassawarireleabanen--spseeecrctftioioornnmeeeddd.,, aaUnnddteaa of ``gaaarppobppssaaesrrneencnneettlcloyyrfonnpioomsnnpyplpraorneeftggtahnnteaainonthnttodsdriooateeecsssic".,wwiailllbbbdeeomssttinaaaiinnleeaddnwwdiitpthhel11v0i0c%%viaascmmemmroaonnwiiiuullmmbessuupllfefiirddfeoerttmoo eccdoo.nnffUiirrmtmerttihhoeef absence of implantation sitesrt). RaRbabbibtitss FFoouunnddDDeeaaddoor~ MMeorriibbuunndd:: RdReaalbbibvbieitrtssy ttwhihlaalttbddeiieeeooxrramaairreenessadaccfrroiirffiictceheded cbbaeeuccsaaeuussoeef dooeffammtohorroiibrbuumnnoddriccboonundndidtitiicooonnn,,diaatbbiooorrnttiiooonnn toohrreppdrreeammyatatuhtureere: fdooebbetssluievesrerevvrsayatatwiinooidnlnllboiissremmdeaeaxdladeiemv..eirnePPedrdreepfgguonnpraastnnhwcceiylylcssabttuaeasttueeuxssoaaafmnndiddenaeuutdttheertroioinrnteemhcceooorennixbttteeuennnnttdtsspcwwoioslinllsldibbbiteelioerr,neecucoosonrirddntehgeded.t.hdeaAAysbboaotrhmrteteeedd fmwmeietetuthtshh1eoos0ddss%anddaedems/somccrroriidbnbeeieldiduvmeffoorrersudffleefttpiuuudssepeessts.o.wcioUUlltntbefereiriireomoxfftaaahmpeppipnaaarberesdenenttnotllcyytehnneooofnneippxmrrtpeeelnggantnnatpanaonttstisddoinoobeelesssi, twwueisisllil"nbbgeethssettaaisinnaeemdde with 10% ammonium sulfide to confirm the absence of implantation sitesc~). 22880044..00115566 418-012PAGE C12 4i 8-012: PAGE C-12 Protocol Protocol 1P41a68g0-e0111222 Page 12 PROPOSEDSTATISTICAL METHODS PROPOSED STATISTICAL METHODS('~): Averages and percentageswil be calculated. Litter values will be used where Averages and percentages will be calculated. Litter aapppprrooprpiraiattee.. AAddddititiioonnaall pprroocceedduurreess aanndd//oorr aannaallyysseess vmmaaaluyyebbseewppileel rrbffoeorrmumseeeddd,, wifhaepprreopriate. if appropriate. TTypyeoofpfTTeeesstt"" 1I.. BPaarraammetertriicc AA. BBaarrttleetttt'ss Test Test=~ III.. NNoonnppaarraammetertriiccb AA.o KrKurusskkaalI-WWalallliss Test Test ((~s7755%% ttiieess)) I 7 Significant aattpp~c00.00s5 NNoott T Significant 7 Significant aattpp<~0O.0.055. NNoott SSiiggnniiffiiccaanntt NoNnopnapraarmaemtertiricc omAnalysis ooffVVaarriiaannccee DDuunnns's TTeesstt I SSiiggnniiffiiccaanntt aatt pp:~00..0055 NNoottSSiiggnniiffiiccaanntt B. FFiiss(hhee7rr'5's%EExxtaiaeccstt)TTeesstt (>75% ties) DDuunnnneetttt'ss TTeesstt 1II1I.. TTPeesrsttfofoorrpPoroprorttioinDoDaatntaa of the Binomial Distribution VVaarriiaannccee TTeesstt ffoorr HHoommooggeneenietityy of the Binomial Distribution d. Test for homogenety of variance. aa.. SSttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt pprroobbaabibliilittiieess aarree rreeppoorrtteedd aass eeiitthheerr pps~00..0055 oorr pps~00..0011.. cbb... UPPrsrooeppdoorortntiilooynntoddaatataanaaalrryeezennoodtat tiinanccwlluiudtdheeddhoiinmn otthghiiessncecaaittteeyggooorfyrvy.a.riance. c. Used only to analyze data with homogeneity of variance. d. Test for homogeneity of variance. 22880044..00115577 441188-001122:.PPAAGGEE CC1-133 PPrroottooccooll 44P11a88g--e00111223 Page 13 DDAATTAAAACCQQUIUSISIITTIIOONN,,VVEERRIIFFIICCAATTIIOONN AANNDDSSTTOORRAAGGEE:: DDDiaartteaactwwoiirlllabbneedlhhoaarnnaddp--praaonnpddrl/iooarrtcceoommmpapuntuaetgerer--rmreeeccnootrrddpeeeddr..soRRneneeccloorwrdditsshwwiinlilll21bbeedrraeeyvvsiieaewfwteeeddr gbbeyynetthrhaeetiSSottnuu.ddyyAll oboDrreiiirggebiicnontaauollnrrrdaeenccadoonrr/doddrssinawwdiplielpllxrbebodeep.rssAiattooterrceeomddpaiiynnnoatthfhgeeaelmlaarrreccanhhwtiivvpdeeaesstorsaofofwtntihhnleeeblTTeweessistuthtpiiinnnpggl2i1FFedaadcctaioltyittsy.h.aefAAtSlellplrooogrnrieisggnoiinenraarlaul tpddioaoantntaa. wAillll will yrbreeeeqqaubureoesautsf.tnt.edrPPamrraneeidssleeiinrnrvdgveeeoddxfetttidish.ssesuAudereasscfotwwpfiilyilnbaboleef rasseltltpooorrrraetew,dd adaafattttettahrheewwhiTTlileecsbshtetiintnsiggumpeFFpaatclihcieeilldiftSyytpoaaotttnhnnseooorSccphhwoaialrnrggsbeeoerffcoouorrpnoootnnnaeected tytooeaddreetateeftrremmriinmneeattilhhineegddoiissfpptohosesiittdiioroannftoofffintthahelessreeepmmoaratt,eterarifiaatells.r.which time the Sponsor will be contacted R RECOERDSC TTOOBOBEEMMR AAININTD TAAIINNS EEDD:: TPPerrosotttooAccrootlilcaalnneddVeAAhmmiecenlneddmamendneltnostrs..Reagent Receipt, Preparation and Use. TAARneaninsimmdtaoAalmlritAAizcccaqlequtuiiVsiosetniihtiooSicncn.lhe..eadunlde/so.r Reagent Receipt, Preparation and Use. VVRMeaeatttneeirdrniiognnmaaHrriiziisaatanontrioyEE.nxxaaSmmicnhinaeatdituioolnen.s. . TTMGreraeentaaeinttrmgmaeleHnnCitstot((omiffrmyppe.rrneetsssccr.riibbeedd byStaff by Staff Veterinarian). Veterinarian). GCBCllleiionnnoiieccdaaralSllaOOCmbbsposelmerermvvaCaetontliioltosenn.csstiaaonnnd,d//PoorrroGGceeensneseriranalgl AAapnppdpeeaSarhraianpncmceee.n. t i required). BBBFeolooeddodyydWCWSeoeainimgsghuhpsmtlse.p.tCioolnleVcatiloune,sP. rocessing and Shipment (if required). FCCGareaeoeessdsasarCrNeeoaeanncns-ru-SoSmepecspctytitiioooOnnbnisiVnengragvluaaaenntsiddo. nFFeset.taall OObbsserevrvataitioonnss.. GOPOhrrrogogtaasosnngNWWreaeeipcighrgohshtpt(sssiy((riiOefqrrbueeisqqreueuirdivr)re.eaddti))o..ns. SFSPtethuueodddtyyoagMMnraadaipinnWhttaseetnn(eiaafrnnrAeccneqeaul((irryroesoodeom)sm..aanndd eennvviirroonnmmeennttaall records). records). PFPaeaceckdkiinnaggndaannWddia/ootrer rSSAhhinippammlyeesnnetts.LLiissttss.. KPKEEEYYRPSEORNSONNENLE:L: EDExxeeiccuurttiivvoeeefDDRcieirrseteecctatooorrrcorhof:fRReAeslseaeanarMrcc.hh:H: oMMbieillrddmrreeaddn,SS..PCChh.hDir.si,sttiiDaanAn,,BPPThh..DD..,, Fellow, Fellow, ATS ATS AADDsisirsrseeooccccttiooiaarrtteooeffDDRLiiarrebeescocetrtaooarrtrcooohrff:yRROAeepslsaeeernaaartMrcci.hohnHaason:nbddeJrSSomtthuuanddnyyF,.DDPiBhirare.erDcnct.eto,otrtrD::,ABRRB.aSaT.yymmoonndd G. G. York, York, Ph.D., Ph.D., DABT DABT MMDMaiarnaenacagtngoeerrraooooffffgLASSantbetiuuomddrrayyaltCCooOrooyporedOrrdiapnintaeiatrioationotnison:n:asnVV:daalJMleeoerrhimienebeAAF.r.. ,BSShahIanrarnsrptepietetrtu,r,t,BiMMo..nS.SaS.l..Animal Care and MMaUaUnnssaaeeggeCCerorommoomffmiARtientetgieemue:la:altDDQoerepynneaaCraoCCtm.i.opnlLLiseeabbanoonc,,deVV:.M.MMKe..aDmDt.b.heler,enInAs.titMuotiroanna,l Animal M.S. Care and CCMooannsnsualugtlteaarnntot,,f VVReeettgeeruriilnanaatorrryyyPPCaatothhmoolplooligagyny::ceWW:..KRRaaathyyleBBerrnoowwAnn.,,MDDo..VVra..nMM.,.,,MPP.hSh..,DD..,, ACVP ACVP 22880044..00115588 441188-.00112:2PPAAGGEE CC1-144 PPrroottooccooll 4P4a118g8-e00111224 Page 14 FFIINNAALL RREEPPOORRTT:: AAbeccfooimmnpaplrireezhehdeenfnsosililvvoeewiddnrrgaaffcttoffniinsnuaallltrraeetppiooornrtt wwwiilitlllh bbteehepprSreepppoaanrsreeoddr.oonnThccooemmrpeplpeleotrtiitoonwnoiolfftithnhceelussdtteuuddtyyheaanndd will will ffbooellllofoiwnwaiinnliggz::ed following consultation with the Sponsor. The report will include the `ESxSupumemrmmiaamreryyntaaannlddDCCeosonincgclnluusasiinoodnn..Method. EAEEvpvxapapleleuunradaitmitiicoeoennnsot:oaffl TTFDeieegsssuttrigeRRnsee,sasuSnultudltssm.M.meatrhoyda.nd Individual Tables Summarizing the Above AGDDapLatptPaae,,nCPPodrmricooptetloosicc:aoolnlFcaaigennuddSrteAAassst,sseSoomcuecinmiaatttm,eedadRreyAApmmoaernetndnsddImonmfedeniSvnutidtpssupoaaarlnntTddianDDbgeelveDvisaiaattStaiiouo(nnmfssma,,paSSprtrtiouuzpddirnyyigaDDttiheirr)eeeccaAttonobrrdo''ssve QGQAALPUU CSStotaamtteepmmlieaennntct..e Statement, Reports of Supporting Data (if appropriate) and IINNSSTTIITTUUTTIIOONNAALL ANIMAL CARE AND USE COMMITTEE STATEMENT: STATEMENT: "TITnhsheteitppurrtooicocneeaddluuArrneeissmddaelesscCcrariirbbeeedadniindn ttUhhsiisseppCrroootmtoomcciootllehheaa.vveeAbblleepeernnorrceeevvdiiueerwweeesddbdbeysytctrhhieebeTTdeessitntiintnhggisFFapacrcioiitltiotyyc''ossl ttdIhnhiaasstcttiotiiunmnftvvioooornlltvva,eel dAssittnsuutidmdryyeasaalsnnCoiimramrapaellssaanwwtidoililltlUhbbnseeeeccaCoonnnoiddmmuaumlccstti.teeteddeii.nn aAa lmml apanrnonnceeerdr uttooreaasvvoodiieddsocorrribmmeiidnniimimniizztheeis protocol discomfort, distress or pain to the animals. TnTehhceee sSSsppiotonynsfosoror'fscsossniidggunncaatttiuunrrgee tbbheeilslooswwt udddooyccauunmmdeentnthtsse ftthahceet fftaahccatttttthhhaaitts iiinnsffonorormtmaaattniioounnnncceoocnneccseesrmanriiinnlggy the: the ddpnuruepopclceliieccsdaastutitiirvyveeefsosswrtteucurdodeyyndmmauvaacayyitilnbbagbeelteoohbbifstotaarsiitnmnueeededdytffiarrnonogmdmtttthhhheeeesfSStapapcottoentndshsoaportu.r.trhpiNNossooiesaasniltotoefetrmntaahantetiiuvsventeun((deiyinc.evvisitrsrooa))rily procedures were available for meeting the stated purposes of the study. RREEFFEERREENNCCEESS:: 1. CoChfhrtirhissettiitaaennr,, aMMt.o.SgS.e.,n, iHHcoopbboeterernmmtaiananl,, oAAfM.sM.u.saapnnenddsSSimomintisthh,,ofTT.t.HrHi..nFFf..t r((o11f99i88u2o2)r).e. n oDDnoeoss(aaTggNeeF--)rraannggee study study `oaadfdtmmhieinniitsesttreaerrteoeddgoeornarlaiclllyyptotooteNNneteiwawlZZoeefaaslulaasnnpddenWWshhiioittnees rroaabfbbtbiriittnssi..troTTfolouxxioiccroeolnloooggniisestt (2T(N1)F:)40 2(1):40 (#143). (#143). 2. CCnhahrlirtissrtteiiaxaonnn,,eMM.(.SPS.r.o((c11e99e88d44)i.)n.gsRReoefpprNrooadldutucrctetiixvvoeenettooSxxyiiccmittpyyoaasnniddumtt,eerrNaatteoowlloogYgyoyreekvvAaaclluauadatiteoinmosyonoosfff SSncaciliteernneccxeeossn,,eNN(oPovvroeecmmebbeeedrrin77g,,s119o98f833N)),a, l.JtJr..eCCxiolinnn..ePPSssyyycmchhipaioatst..iu44m55(,(99)N).:e77-w-110Y0..ork Academy of 3. FFM.eeSuu.ssss(nn1e9er8r,2,)EE. .LLA,.,deLLiicggahhttdkkeeeppo,,fGGr.Ea.E.b,b.,itHHfeeennrnnieetssyyy,d,atRRa.:.AA..,StHHuoodbbyeerormfmahanins,,toAArMi.Mc,a.l aaconnnddtrCCohlhirasinstitiimaaannl,,s. TTMee.rSraa.ttoo(1llo9ogg9yy2)44.66(A(44))d::e334c49a9-d-33e665o5.f. rabbit fertility data: Study of historical control animals. 4 LIInnassbttoiitrtuuattteeooorfyf LLAaanbibomoraralatstoo.rryyNAAatnniiiommnaaalll RRAecesasooduuerrmccyeessPr((1e1s999s96,6))W..asGGhuuiiinddgeetoffonorr, tthDh.eeC.CCaarree and and Use Use of of Laboratory Anima/s. National Academy Press, Washington, D.C. 5. STStetarapapltleeossl,,ogRRyE.E9.(.3(()11:99A773474)-.)3. 8.DDeetteeccttiioonnooffvviisscceerraall aatlteerraattiioonnss iinn mmaammmmalailiaann fetuses. fetuses. Teratology 9(3):A37-38. 22880044..00115599 441188-.001122:PPAAGGEE CC--1155 Prot Protocol 4P41a18g6-e00111225 Page 15 6. StSthtaeappKllOeesLs,-,aRRliE.Ez.a. raainnnddrSeScdchhnSnelmelell,,tVVh.o.LLd..f((r1199f864e4))i.. bRRaenefefii.nneeSmmteeannntt Tiinnecrraahppniioddlccll3ee8aa.rr6iin1n.gg63tte,ecchhnniiqquuee in in 7. tSIShmaaepllleeKawwnOsstHkka,it-,aiEEoli.n.zsa((s11dt99n6e64lr4)ee.)nd. aSFFm~amibrUebotteemhmreoudtesthhfdoooerddrfeeeRtzzaautulmtmb.ommnAaeark.kcrhroSo.sstkaPkoiaontpphiTiosselcc.chhheEenxnnop.lNN. aa3Pcc9hhh:a6wwme1eai-i6sks3ovv..oonn 247.367 Implantationsstellen 247:367. am Uterus der Ratte. Arch. Pathol. Exp. Pharmakol. 5.o StShnneeedbdeiecncooormr,i,aGGl W.dWi.s.nabaunntddioCCno.occhhrSrtaaannt,i,sWWti.c.GGa.l.M((e11t99h66o77d)).s.,VV6aarhriiaaEnndccieieottnee,ssttlffooowrrahhSootmmaatogegeeUnnnsiievtiteyyrsooftfy Press, Ames, pp. 240241. the binomial distribution. Statistical Press, Ames, pp. 240-241. Methods, 6th Edition, Iowa State University 9. SBSoiokokamalel,t,rRRy,R.R.W. Haa.nndd FRRrooehhellmf,, aFFn..JJ.a. n((d1190C66o99).),. SBBaanarrttFllereatttn'sscietsescstot,oofpfphh.oo3mm7oo0g-ge3en7ne1etityy of of variances. variances. Biometry, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 370-371. 10. 10. SMSnenetedhdeoecdcosor,r,,6GGW.WE.d.taaionnndd,CCloooccwhhsrraaSnni,,tWWe..GUGr..iv((1e198r6s67t7)y)..PrAAennsaasl,lyysAsiimssoeosff,VVaparpri.iaa2nn5cc6ee...27SS5t.taattiissttiiccaall Methods, 6th Edition, Iowa State University Press, Ames, pp. 258-275. 1111.. HDDeuunanntnemteettnt,,tCCsW.wW,i.h((118995c55o5)n)..rlAA.mmuJlu.tliAtipmpleleer.ccooSmmtpapa.arriAisssoosnoncpp.rro5oc0ce:e1dd0uu9rr6ee.ff1oo1rr20cc.oommppaarriinngg several several treatments with a control. J. Amer. Stat. Assoc. 50:1096-1129. 1122. SWSoHokk.aall,,FrRRoR.Re..maaannnddaRnRodohhCll,fo,,FF..SJJ.a. n((11F99r66a99n))c..isKKcroruu,sspkkpaa.Ik-3WW8a8al-lil3iss89TT.eesstt.. Biometry, Biometry, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 388-389. 1133.. D6Du@un2nnn4,,1O:OJ2.J.5.2((.11996644).). Multiple comparisons Multiple comparisons using using rank sums. rank sums. Technometrics Technometrics 6(3):241-252. 1144.. SSMicieedggerelal,,wSS.b.i((l11,9955N66e)).w. YNNooornnkp.paarppraa.mme9te6r-tr1ii0cc4,SSttaattiisstticisc fto he for the Behavioral Behavioral Sciences. Sciences, McGraw-Hill, New York, pp. 96-104. 28208404..00116600 PRPORTOOTOCCOOLLAAPPPPRROOVVAAL~:: FFOORR TTHHEE TESTING TESTING FACILITY FACILITY foe. `GAses~ob,eoitEe~eDairrelfcboteaovrrioevoe,,f PPRheti.s.DDe..a,rDcAhBT AssoCiate-Director of Research i ; -- Raymdatehd GD.irYeocrtokr,oF Re0s.9, eDaArcBhT Study Director /~ss~-~tde ~ireY~trok~ Study Director "hot-~Re"~eDarAch Pn hfe DMDeeemnnbaaeCCr.,. LLIeenbbsoot,,iuVVtM.oM.naD.Dl..Animal Care and Use Commitee Member, Institutional Use Committee Animal Care and FFOORRTTHHEESSPPOONNSSOORR Dre 7G MSMtaaurrdvvyiinnMT.o.niCCtaaossree,, DVM. D.V.M., Ph.D. Ph.D. Study Monitor 44118B-001122:PPAAGGEE CC1-166 Prooes Protocol 44P11a88g.-e00111226 Page 16 NAHG-7F DDaattee fave 98 DDaattee ~ DDaattee 12 Au ge DDaattee 2820840.4.00116611 mo 441188-.00112:2PPAAGGEE CC-1177 AATTTTAACCHHMMEENNTT 11 SSCCHHEEMMAATTIICC OOFF SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN AANNDD SSTTUUDDYY SCHEDULE SCHEDULE 28208404..00116622 - ATTACHMENT 1 ATrACHMENT 1 441188--00112:2PPAAGGEE CC--1188 PprrotoocPcoalg41e188.1-0t011222 Page 1 of 2 SSTTUUDDYYSSCCHHEEMMAATTIICC RRAABBBBIITT DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY STUDY" STUDY" DosSstaaarrgtooerf Dosage TTiimmeeRdd.-afPrireesggnnaanntt Rabbits PrDDeaasyy7u7mooeffd Gension Presumed Gestation CCSaaaeecsstaaorrneenaagnn:- Sectioning b CEonssggre End of Dosage DPaDrayeys22u00me0odf Gaston Presumed GestatioPnDDraaeyys22u99m0eo1df PGreesstuamtoend Gestation Ma=E =F=oDDrooassdaadggieetoPPneearrliioodddetails see "Tests, Analyses and Measurements" section of the a = b= ppFFerrotoorattoloaccdeoovdlla.itliuoantailondset(aeilxstesmeale,s"Toefsttsi,ssAuenaalnydsesskealnetdalM.easurements" section of the b = Fetal evaluations (external, soft tissue and skeletal). 22880044..00116633 mo ATTACHMENT 1 A'I-FACHMENT 1 441188--001122:,PPAAGGEE CC--1189 PPrroottooccPoolal g441e1882.-o00f1122 Page 2 of 2211AAUUGG 988 2233AAUUGG9988--0099SSEEPP 9988 0066 SSEEPP 9988-- 1100 SSEEPP 9988 1144 SSEEPP 9988-- 1188 SSEEPP 9988 1177 DDEECC 9988 SSCCHHEEDDUULEL~ AAninmimalalssAArrrriivvee -- AAcccciliimmaattiioonn BBeeggiinnss.. DogDesostasaagtgieoenP)Pe.eririoodd ((DayDs77tathhrrooyuugghhs2200ooff pprreessuummeedd gestation). TTporoxexisiccuoomkkeiidnneegtetisicctaSStiaaommn)p.pllee CCoolllleeccttiioonn ((DDaayy 2211 ooff presumed gestation). CpCraaeeesssuaamrereedaangn-es-StSeatecitconit)ioo.nniinngg PPeerriioodd ((DDaayy 2299 ooff presumed gestation). DDrraafftt FFiinnaall RReeppoortrt.. aa. TThhee ssttuuddyy iinniittiiaattioionn ddaattee iiss tthhee ddaattee tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr ssiiggnnss tthhee pprroottooccooll. 22880044..00116644 441188--001122:.PPAAGGEE CC--2200 AATTTTAACCHHMMEENNTT 22 MMAATTEERRIIAALL SSAAFFEETTYY DDAATTAA SSHHEEEETT 22880044..00116655 441188--001122:.PPAAGGEE CC--2211 IDM~AATTTEEARRISIAAHLLEETSSAWFEETTYY DATA SHEET 333RM Center S3~t1.CPeanutle,r Minnesota $551155-;181. 404P404---a113u006l004,00-H36&7n7neosrote(612) 1-B00.364-$577 or (612) 77-6501 737-6501 (24 hours) (24 hours) CA AiConollpflpyoryrrriraiiggsgghthhhttitt,ss,on11rref99e9oss98ree8,rr, vvteMeIh~dideL.n.nnpneuesCCrsoopootpotpasyayeiinnMMggoi~fnniaainnnpnggdrd/olaopaonnerrdrdlddMyMooaw~annunnultluoofi~aaaladdcickizttnniuugngrrginnooggfSf HCtCthohpo~mirmpssopadanunycy.t. s i11o3s)nfoattaphhrrllleseiolaooMrtwiikneenodfdafongorrrppsfemrreooeaotmtvvrkeiiiodnotdhentneedd kiisssptthhuaaccorptoobt:o:ptpsiaieeeiddneod~if nnpfffrru ouolmpllleSrHwMly,iitthhaunt~dnn.oo~izcc~~hnaagnnggee3Hss unless products unless 2) 2) hdneieis~tthhreeirbrut~tehhede cwooioptpyhy ntnhooerr ~tihhneeteonotrrkiigogniknnaoalfl ie~sasrnrreienssgoolldda ooprrr ofooit~thheertrwh~iessreeeon d~s~r~bu~ed ~h ~he ~ntent~on of esrnkng s pro~t ~hereon. TDDRIIVAVDIISSEIIOONNNA:M: E: 3H 3M CHEMICALS CMERZGALS TIRDA'FDFNCCEU--9M95BI5~ERFFE/LLUU:U.OOPRR.AACDI).:BBrraanndd Fluorochesical Fluorochem~cal Surfactant Surl"actan~ ID09988N8-.-U000M22201B0717E-.-R000/118U080.P383.-.-C775.: 000000---555111111333555-.-000999003556442-.-117 999688.--000222100177---300911100644---155 ISZS9ZUF6FEo--D000:0200102J21-a--110n00u844a84r46.y--11529,001-< 59198135-"= 09362-7 98-0211-3916-1 SDS~SOUUCPSPUEUEMRERESDSNEE:TDD:EJESaS:n:1u0NNa-or3oyv~7e9em26sbb9-ee8, ~r1900955,8, 1967 1997 DOCUHENT: 10-3796-9 000000---555111111333555---000992003515515---882 00-51135-02311-2 11.. IINNGGRREEDDIIEENNTT) CC.AAS.S.. NNOO.. PPEERRCCEENNTT PPPOOOTTTAAASSSSSSIIIUUUHMM PPOOTTAASSSSIIUUM~ PPPEEERRRFFFLLLUUUOOORRROOOAAALLLKKKYYYLLL PPEERRFFLLUUOGRROOAALLKKYYLL SSSUUULLLFFFOOOWNNAAATTTEEE.................. SSUULLFOFNOANTEAT..E...l.... 32277899575--1339-9--9339-638822 328047210-g-499-6-3 33 --<8886s -or8 PPPPOOOOTTTTAAAASSSSSSSSIIIIUUUUHHMM PPPPEEEERRRRFFFFLLLLUUUUOOOORRRROOOOAAAALLLLKKKKYYYYLLLL SSSSUUUULLLLFFFFOOOONNNNAAAATTTTEEEE........................ 2636908042272770020---.4559552.--5355 .11232 -"I6s76 POTA$SIUH PERFLUOROALKYL SULFONATE ...... 3872-25-1 1 3 2. PHYSICAL DATA 2. PHYSICAL DATA BVBAOOPI~OLLRIINPNGGREPPSOOSIZUNNRTTE:::................o..v..e..v..e...e..n..e..e..s.. VVVEAAAVPPPAOOOPRRRODREADPTNREISENOSISNSTIRTUYYAR::TE.:.E...S..................0...1...1....1....0....1...1...1...0... SSSEPOVOELALCUPUIBOBFIRIILLACIITTTGIOYYRNAIIVNRNIATWNTYAAE:TT:.EE..RR..::....1..........1....1.....1....1.....1... SPECIFIC GRAVITY: .............. PPpHEE:RRCCEENNTT VVOLOALTAITLIELr:Ee:e..n..n..r..n..t..e..tc.io.ve.iv.re.ee.s. pH: ............................ VVMIEISSLCCTOIOSNSIGITTYYP:O: .I..N.T..Ev..e...o..v..v..v.e1.n..e...e0.n0.n.0e.0e.0e.0s. HELTING POINT: ......... . ........ NNNIIIAAA NNNNII//AAAA Nssca1l/.Ai~ggn0ht.t6 Waters: c0a((%B.Buul0lkk.)6) Nater=l 770 (2~-0.881% Aqueous) NNNII(/D0DD.1~ Aqueous) N/D AAPPPPLEEiAAgRRhAtANNCCcEEoloAArNNeDDd,OODDOfORrR:e: e flowing poder. L~g~ olore~, free floNing po~der. AAbbbbrreevviaiattiioonnss:: NN//DD -- NNoott DDeetteerrmminneedd N/A - NotApplicable NIA - Not'Applicable CA - Approximately CA - Approximately 22880044..00116666 441188-001122::PPAAGGEE CC2-222 SHJaSDnDSuS:a: ryFFGG-2-g99,55 FP1LL9UU8OORRAADD BBrraanndd Fluorochemical Fluorochemtoal Surfactant Surfactant January 29, 1996 Pace 2 PA&E 2 3. FIRE AND EXPLOSION HAZARD DATA 3. FIRE AND EXPLOSION HAZARD DATA FFFFFLLLLLAAAAASRSWWHRHMMPAABOBBPLLILOEEENINTLLTL:II:IRNM.III.TTT.SSS.c.o.-.e..LUL.oEE.EoL.LLo:.:E..c.....e.....e.....e......o....e.... NNNoOAnSe NNIIAA AFULATHOINGANBTLETIOLNIRTEITMSPER- AUTEULR:E.:............ NIAN/A NIA AUTOIGNITIOM TEMPERATURE: ...... EEXXaTTItINNeGGrUU,IISSHHCIIaMrNGbGonMMEEDdDIiIAoA:x:ide, Ory chemical, Foss Hater, Carbon doxide, Dry chem=aL, Foam SSPPENHBpHECoCooeoIaanIsAArrtLLhitfafivvu nuFFetelIIRlsRll,EEppprprereFbFrososaIIGstnsGteHueduHcrcsTTreettIINiNavGvGooreerorPPuRRnccppOdOlrrloeCoeCEtstsaEhDhsrsDUiaiuuUnRnsrrREgeg,eES,,S:wdd: eaiienminwcscaaltlnnuddudadinibbnndrrggeealatehhthhgeesilin,lmnlgegetft,,aaScppepsspaeearlmlraffsa-t-sctukcuos,osn,n,ttaaabnbiiduunnnneekkddee,r,r cost coat aBnrdotepcatnitvse, bcaonvdesrinagroufnodr aerxmposs, edMaairsetasandof the Legs, hfeaacde. mask, and protec~ve coverng for exposed areas o# the head. UUNNUSUSoSeUUAALLVaFFzIaIRRrEEdoAuANsNDDDeEEcXXoPPLmLOpOSoSZsIOiONtNioHHnAAZZAAsRReDcDStS:i:on for products of combustion. See Hazardous De~ompoa~ton section for products of combustion. 4. REACTIVITY DATA 4. REACTIVITY DATA STABILITY: Stable STABILITY: Stable INCONPATIBILITY - MATERIALS/CONDITIONS TO AVOID: ZNNCoOtHPaApTpIlBiIcLZabTlYe.- HATERIALSICONDITIONS TO AVOID: Not appllcabZe, WAZARDOUS POLYMERIZATION: Hazardous polymerization Will HAZARDOUS POLYHERZZATION: Hazardous polymerizaton ~i~1 "HHAAZFFCZAlaaARurrRDobbDOroeOinUnUdSSeHM,DDooEnEnToCCooxOOxxiMiMdidPPeceOOSSVaIaaInnTTpddIIOoOrNNCCsaa,rPPrbbRROooOGDnnaDUsUCeD DCTsiTiSooS:xox: irlddeeP,,arOtOxixicldudleeassteoosff. Sulfur, Sulfur, Fluoride, Toxic Vapors, Gases or Particulates. not occur. not occur. Hydrogen Hydrogen 5. ENVIROMENTAL INFORMATION 5. ENVIROMHENTAL INFORHATION SSPPIOOCILLnoDLsLmseperRRorvEuEveeSSnPPdOOppNoMrrSreeSEccE:sa:aututetiioronnsstoffrarovommoidootthhdeuersrtissneegcc.ttiiooCnnAsUs.T.IONVV!aaccuuAuumsv,,acuuussaee cBoemapnounidgniotriounatesorurtoce.avoCdleadnus~upngre. sCidAuUeTIOwiNt!hAwavtaceuru.m W~ceelt~eansse~wreeeepcpioinnuggld cPZlaecaeneirncoanuld abeppranoveigdnm~etioanl scoonutracien.er.CleaSnealup trheesicdounetai~nethr. ~ater. Place in an approved metal container. Seal the-ontainer. "RREECPDDp$COoro7rOoHo3McM0cnnMeeoEoEstsNotNssDfDeeErrEesDseDtllheDeeDttahaIhISsssSal~PeetPoOOwSStetccoAsooAoLtuLu:l~W:lddaaEtCteSerrre0reNwssaauouyylrlsstt LoCo~ir5nnr0 ssaaeqecqwuo~ueaneartcr.tie.iccntDrDccaooootnnicnncooeoentntn.ttruurassateeItiinooiicnnnnissnpperrggrooarrdtedeeuauactctteeitssrnr ootrhr an anthan m imA11lann1attdd0eeutuerrssnitor~aiarfartlili.a.tahvllee:oCCorolroommubcDcebuioosusmmstpmstmtioeioosrEennecCric5ai0ppoalfrrloooffddWraauauccsLccCitttiSslse!Oiittwp~yyirci~loo1ldiinnuncciettntnhnhcceelitlruunaddppteearrioeesnsHfHeeF.aFn.nc.ccieelInDiDcitool~sfsyinppeop4aosresaacrcaltomoleimmtbbtuensudtsiatibntblolee alternative: NAobobrreevviaat~iieonnss:: W/O - Not Determined WIA Dspose of masts product NfD - Not Determned N/A i-nNoatfaApcpllliitcyablpeermCiAtte-dAptoproximately - No~ Applicable CA - Approximately 22880044..00116677 me RVJaSenDsu~:a: ryFFCO2--999,85 FF1L9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorocheaical Surfactant January 29, 1998 441188-.001122::PPAAGGEE CC-2233 Pace 3 PAGE 3 =. ENIROWENTAL INFORMATION 5. ENVIRONRENTAL 1NFORRATZON (continued) (continued) accept chenical waste. EENN*DSQ9BVVaIlI6RueiR-eeOrHOgNna~Wr~ni.LEIe1E1NrZAAN2TiqTqA)s u8AuL=aLua1tn1tiDDifu ccAiAtsTmoThAgFFnA(:/i(:LinslsLe;hhoppooL4Ltm nCC8iS-SisDsHO,r,.smcFFaarEactCothrhScoeOehca,aihddrDurMRausipisn)nh)n=nn-o66oiN8w8a((PPuKm~giaJg/sg,l/ene1,pap,hRhaR=aalalieein5ssn0bbooppmNwrgroo/Tm LnTr;eroeolulsauCtssOt())DS(===Sa33.al880m l0so4mm ogg/lll,, Sgiaai;rdnBoeor2i)0-1=1 wimlg./1; 48-Hr. ECSO, Dapnn~a ~agna - 50 mg/1; COD=.O04 gig; BOD20 - Nil. RREEVGGoUUlLLaAAtTTOiOlRReYY VVOoClaLteisles OIZrNNgFFaOOnRRiMHcAATTICZOoONmN:p: ounds: MO2r0ga&nicExCemopmtpoSuonldvse:n tNWs//:AA.. W/ A. VOC Lees H20 & Exempt Solvents: N/A. SSbeiinfncocereerreedggiusuplloaasttiaiolon.nss vvU.aaSrr.yy,, EcPcoAonnsHsuaulzltatradapoppupls]i~cHcaaabsbltleee rNreuesggbuuellraattii=oonnssNonooerr aa(uNutoththoorUir.itSt.iieess EbPeAforHeazdairsdpooussa).l. U.S. ErA Hazardous Nas~e Number = None (Not U.S. EPA Hazardous). TTTShhCiiAss, pprErooIddNuEucCctSt,ccoCoDmmSppLl,liieessAICW~Sii,tthhMtIthhTeeI ccanhhdeemmiKlcocaralela.rreeggiissttrraattiioonn requirements requirements of of TSCA, EINEC$, CDSL, AICS, HIT1 and Korea. EEFPPICCRRREAA HvHAAAzZZaAARRRDDD: CCLNLAoASSSS:P: RESSURE: No REACTIVITY: No ACUTE: Yes CHRONIC: Yes FIRE HAZARD: No PRESSURE: No REACTIVITY: No ACUTE: Yes CHRONIC: Yes 5. SUGGESTED FIAST AID 6. SUGGESTED FIRST EEYYEESeCCoOoONtNTiTAaACtCTeT:i: y flush syes aIminmuteedsia.teGlyetfliumsmhedieaytees ~Wmieittdhhicallalarrggaeetteaanmmtooiuuonnntt.ss of of water water for for at at least least 15 15 minutes. Get immediate medical attention. SSKKITINNanoCGdOONiNTaTAtAGeCTlT:y: flush skin SImonmtaesdiiantaetlyedflculsohthisnkg.in w~Iifitthhirrllaiartrggaeetioaanmmooupunentrtsssisootffs,awtacetaerlr.l. RRaeemmpohovyveseician. Wash Contaninated contamlnsted contaminated clothing before reuse. clothing. If irritation clothrig before reuse. persists, ca]_1 a physician. Nash IINNH"AIAfLLAAsTiTIgIOOnNsN::/sysptons ocour, 2Iifgnsslgjnssylsapytmopntsomcsontoicncuuer,, rrceeamlmloovveea pppheeyrrsssoiocnniattono. fresh fresh air. ale. If If signs]symptoms continue, all a physician. TIFFDrSSiHNnAAkLLLLOOtRwNEoEDD:g: lasses of water. Call a physician. Drink tNo glasses of Nater. Call a physician. 7. PRECAUTIONARY INFORMATION 7. PRECAUTIONARY ZNFORHATION EEvYe`EAvPPoRRiOdOTTEeECyCTeTIZOcONoN:n:tact. Wear vented gogoles. Avoid eye contact. Near vented goggles. AAbbbbr~eevivaiatli:ioonnss:: NN/tDD -- NNoott DDeetteerrmmiinneedd N/A - Not Applicable N/A - Not Applicable CA - Approximately CA - Approxmately 22880044..00116688 mm HMJSaSDnDSuS:a: ryFFGG-2-9s9,55 FF1L9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorocheaical Fluorochemoal Surfactant Surfs rant January 29, 1998 77. PpRREECCAAUUTTIIOONNAARRYY INFORMATION INFORHATION (continued) (continued) 441188-001122: PPAAGGEE CC2-244 race 4 PAGE 4 SSKKAAm ITINVNevaotoitoPPieddnRRrtOOaTssTsniEkkEliCi.iC"neTnTdII:OOAccNoNo:np":nt"patabaa*ucrrcttyt.o.olff rNWuggeblleoaboavervrere.assapppmlparaUrdodsoepeeprrifofiaanrrteooteemmogrgtthlhloeoWevvoeerffosseollloWwlohfow hewe*nnitnnhoghehassfnm nsdodatllleitlnernwggiriiaanlttlhg((h~ssi)s)s are are prBTeeeecrrroosomrmoimnnnaeaglnl.dppercdrooo: tvteeercbcattuliiotloynsnl. ~iruttebePembrssoetraa.essctnUnievesceeceesgossanseararmryeyonrtftosolorpp(erroeetvovheeefnrnttthtesshkkafi*nonnlgloclcoow onvnitentasagc)ctt:s: houbheleadadd cbbpeeoolvymmeasardtdinenegylo,stefncseeo/iivttphehoerelaryrlvlsioonf.fyltthihPedereonfftoeeollcloltcw ohvwlLeionnrgggidaemlra matte(eeSnratrisraaalln(sseo::xth).er than gloves) should polyethylene/polyvinyldene chlor*de (Saranex). RREECVUUCOeOsoMneMtMMiEw WElNiNiatDDthhtEEDeDdaaVVppEpEapNrrNrTeooTaIpIp.LLrrAAiiTaaTItPtIOeOerNNo:vll:oiodceaallsueefxxfhhiaacuusistetntvveenvntetinLltlaiatltiaiootnni.o. n olSsione below recommended exposure limits. If UUtsoseemaiininntaaaiw Wneellll:exhaust ventilation ventilated eSelishsoitonasde area. qbuealotwe, use appropriate res Provide sufficient recommended exposure piratory protection. ventilation to ma~ntan limits. If exhaust ventilation s not adequate, use appropriate respiratory protection. RREEAASSRerevPePavoIsIsooRiRppirAddAidiTrTraOaaObbnRtRtrrocYoYeeerraasstPPthhwRRibOiibOnnaTtaTggEghsECeeCTddoOoTIfSfIOOoHoNnnAddN:u:usarastieitr..rgbbuoolrSrSanneteeelileeoccncc~tsoo:nnooccnneeeenhnta~rolorfafaft-timtthooahensnekffooofodfllulolCscotoowwnniitatnananggm mdiiniNnNaIaIsOnOntStStssH~raaeaannsppdpdppirroroi~avvnnteeoddr, aefhucatlcltfol--rmdfmaaaanscsckeke ssswuuupp~ppptp~llliiieeOedddSHaAaaii~rrrrergrreeeussslppapiitriroraaantttoosorr:r,., full-face ~alf-lask full-face dust dust dust andand and mist mist mist respirator, respirator~ respirator, ~ull-face suppled air respirator. PPRREDEeEVeoVnEENnhNeTooTrIItOOtNNeehaoatOOrt,FF,ouAAgddChCrrCliiCnyInIDkkDEEiNNootTrTrhAALLssmsaooIIoNaNkkGepGeEESwwaSTnhhTIdeeIOOnnNNW:auu: tsseiinrn.gg tthhWiaissshpprrhooaddnuudcsct~.a. fWtMaeasrshhheeaxnxppdoolssieenddg and baerefaosretheoatroinugg.hly wLth soap and water. Mash hands after handling and before ea~ng. RREECCKOOewMHpMHEENNcoDDnEEDtDaiSSnTTOeOrRRAAGGdErE:y:. Keep container closed when not in use. Keep container dry. Keep container c~osed when not ~n use. FFIIRRNEEonAAfNNlDDanEEsXXaPPbLLlOOeSSIIOONN AVOIDANCE: AVOIDANCE: Nonflammable. OOTTHHNS5NcEEo7oooRRnntssttaaPmm PhonReRmokiEEkiinCCnninaAnaAagtUgzUt:iTa:iTooIrIOnnOdSSNNommAAuooooRRskffkYYiinnttdhgghIIeNeeNcFFnwoOOtmtihoRRoplbiMboHleeaAasATcciTIccutuIOOoosisNNioi:nnnaa:ggnndpd/ttr/hohooridirssucssmtpspsorrookokededmueucnaacttnntdidoccanalleneneadaddrreeisnttsououlsltttethhceeiitnniffooonrrms4aatotifioonn This HSDS. of the hazardous decomposition products mentioned in section 4 of ~hs MSDS. WHMLIS$ HHAAZZAARRDD RRAATTIINNGGSS:: HPWEEEARALSLTOTHNH:A: L22PROFFTLLEAACMmTMMIAOBaNIB:LILIITTXYY::(Se00e RpRrEEeAAcCCaTTuIItVViIIoTTnYYs::, 00 section 7.) PERSONAL PROTECTION: X (See precautions, section 7.) IINNGGRREEDDIIEENNTT PPPOOOTTTAAASSSSSSIIIUUUMMM PPPEEERRRFFFLLLUUUOGGRRROOOAAALLLKKKYYYLLL PPPPOOOOTTTTAAAASSSSSSSSIIIIUUUUMMMM PPPPEEEERRRRFFFFLLLLUUUUOOGGRRRROOOOAAAALLLLKKKKYYYYLLLL POTASSIUM PERFLUOROALKYL AAbbbbrreevviaiattiioonnss:: NID N/D - - Not Not EXPOSURE EXPOSURE SSSUUULLLFFFOOONMNAATTAEET..E....... SSSSUUUULLLLFFFFOOOONNNNAATTAAEETT..EE.......... SULFONATE... Determined N/A Determined N/A LINITS LIMIT@ VALUE VALUE 000...111 0000....1111 0.1 NIT UNIT MWMGGG///MKM333 MMMMGaGG//iIMRWk33s MGIM3 - Not Applicable AppZicable - Not TYPE AUTH SKIN TTTTYHHWPAAAE AUTH 33 4 X 3M SKIN" Y TTTTHW~WAAAA 3M Y 3 3 X 3M Y TNA 3M Y CA - AApppprrooxxiim maatteellyy CA - 22880044..00116699 441188--00112:2PPAAGGEE CC2-255 HJSaSDnDSuS:a:ryFFGC-2-399,55 F1FL9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorochemical Fluorochsmtosl Surfactant Surl'actant Pace 5 PAGE 5 January 29, 1998 EXPOSURE LIMITS ((ccoonnttiinnuueedd)) INGREDIENT EXPOSURE LIHITS VALUE UNIT UNIT VALUE TPE AUTH SKIN AUTH SKZN* TYPE INGREDZENT POTASSIUM PERFLUOROALKYL SULFOATE... 00..11 MRGOIMHS3 TTWWAA MY 3H Y P*tr+hnOeeeSSTKKPAZIpaSaNNc$oiIuUntNNenHgOOtnTTiAtmPAisTuEaTlIcRlIOOoFNucLcN:Usoo: OnnmtRtLerLOrimiiiAbssbbLtrtuuKeaetYtdindiLoeonSnssuauUtnbtbLodossFttOatatehNnnhyeAcceee,eTssEooev.v.iiei.enrntrdadhaleiicllrclaatebateeyxxdppdooaNwsisiurulttrbrheheornbb''YeyYy'' thuuennddecerurtSSaKKnIZeNNousrreefrfeeourrtettoo tohre, Ncourtaenepoaursticrouluaterly, ~ECncilurdaincgy mcounctoaucstmweimtbhranteheansdubsetyaen,cee.itheVernibycleasirbcoarnnealoter,r lsokrien absorpeion. Dy direct contact Nith the substanoe. Vehicles can alter skin absorption. SSOOUU03RRHCC:EE OOFFanEEXXPRPOeOScSUUoRRsEEmenLLdIIHeMdIITTEDDxApAToTAsA:u: re Guidelines - 3H: 3H Recommended Exposure Guidelines 5. HEALTH HAZARD DATA 8. HEALTH HAZARD DATA EEYYEER3CC0OONNTETAvACeCTT::Irritation: signs/sysptoss can include redness, swelling, H paiildn, anEyedIrtreiatraitnigo.n: signslsymptoes can include redness, sNelling, pain, and tearing. SSKKIHMISNNiiLlglddnCCsOONSSNsTkTkyAiAisCnnCpTTt:iI:orrrnristiatcatatnioonninc((laauffdtteeerrrpepdrronoellosonsng,geeddsweoolrrlirrenegpp,eeaatateenddd cciotonenthtaiacnctgt).):: signs/symptoms can include redness, sNelling, and itching. Way be absorbed through the skin and persist in the body for an Hexatyenbdeedabtsionrbe.ed through the akin and persist in the body for an extended time, TINHHHWAAaLyLAATTbIeIOONNh:a: raful if inhaled. May may be be harmful if inhaled. absorbed by inhalation and persist in the body for an extended `Mtaiyne be absorbed by inhalation and pepsst in the body for an extended Single overexposure, above recomended guidelines, may cause: SingleISIrrororriiavttnaeaertetsio isxopnnoofsu((uturehppe,ppeeranrboosrreveeesspapirneirdrcaaotttmoohmrrryoye)an):t:d,edss~ciggogunnugaslh/sdisyenymlsginppettaosonmm,dssmscncaayeanenzciaiinnuncgcs.lleuu:ddee soreness of the nose and throat, coughing and sneezing. IF IF ISSnWWgAeALsLLtLOiOWoNEnEDD:i: s not a likely route of exposure to this product. Ingestion is not a Illness may result likely from a route of exposure single swallowing to of tahmisodeprroatdeucqt.uantity of tIlhlnisesmsatemraiyalr.esult from a single s~allo~ing of a moderate quantity of this materiaL. May be harstul if swallowed. May be harmful if sMallo~ed. MMUUT`TAMAuGGtEaENgINeCInCIiITTcYYi:t: y assays indicate the product is not mutagenic. Mu~agenicity .assays indicate the product is not lutagenic. AAbbbbrreevviaiattiioonnss:: NN//DD -- NNoot~ DDeetteerrmmiinneedd N/A - Not Applicsble N/A - Not Applicable CA - Approximately CA - Approximately 22880044..00117700 ee 441188--00112:2PPAAGGEE CC2-266 HMJSaSDnDSuS:a: ryFFCc-2-g99s,5 FF1LL9UU5OO8RRAADD Brand Brand Fiuorocheaical Surfactant january 29, 1998 ce PAGE 6 5. WEALTH WAZARD DATA 8. HEALTH HAZARD DATA (continued) (ontHnued) ~RREENPPoRRtOODDtUUeCCrTTaIItVVoEEg//DeDEnEViVEcELLOiOPnPHHEtEhNNeTTAALLratTTOOXaXItZNNSoS:r: al doses below maternally toxic Teves. Not teratogenc n the rat at oral doses belo~ maternally toxic leveZs. OOTTHTHeCEaEhRelRisifHHorEpErAAoronLLtTiTduHaHucctHHPtrAAoZZi1sApARoRDsDnnioottZItiNNokkFFnnnOOoRoRwMw6RA5nnA.TTItTIoOOoNN:cc: oonnttaainn any any substances substances regulated regulated under under Calfornia Proposition 65. A Product Toxicity Susary Sheet is available. Product Toxcty Summary Sheet is available. SECTION CHANGE DATES CHANGE DATES HEADING SECTION CHANGED SINCE Novesber 05, 1997 ISSUE SECTION GHANG~D SZNCE November 05~ 1997 ZSSUE AAibbbrreevviaiattiioonnss:: NIDN/D-. NNoott DDeetteerrmmiinneedd NN/IAA - - Not Not Applicable Applicable OA - Approximately CA - Approximately TTTbTeehhReePLcCIiooErnnrDnfrf,oeeocrrcm tsItaNatCaatissLiooUnnDooIffNiinGntth,heetthBhdiUdisasTatteeR NMaOatTiistesessrLuruiIieesMadldIl.T. SSEaDaf33feRTetOt,yyHMAADKAKDaEENatSSYtaaNNISOOSMhPhe~WLeeAAIetRREtRDRA((ANNWMNTSASTIDRDIESRESS)AS),N, TiisYEsEXXPPbObRRFeeElEliSiSeSeSvEEveDeDddOOtRtRoo MRCPIPHEEhEEPRReRRCFcFLCOHhOIHEAeRRADNnMRNTAA,TANNtABChCZIEBeENLICLIO3OLITTfR4UYYDUUp~OONSrSRRAAoGGGd, EuEFFcBIITtUTOONNFTFEEiSSTNTsSSRROAfTADiFFDEOtOLE.RRI.RfIAAoTrUUEsPPsDeAAaerRRrTTpTOIaliIsCCrs,UUtLALirrAeNAceRRYsuslppaoPPZorUnRUnRsRPsPiPLpiOZObubESlSrleDEEeposOHOffoeRRAoRrrCCRaOOdnAdUdNeUeRtRTtSYeSesEErur~mOiitFOO/nnFaFiblnnlgge Soer's metnod of use or application. Given the variety of fastors tfhoart ~hether the 3R product ls flt for a particular purpose and suitable ~or user's method of use or appllca~Lon. Glven the varety of factors that "nainquaaflfyectwitthheinusteheaunsderapplkincaotwiloendgeofaand3Mcopnrtordoulc,t,itsoimse eosfsenwthiiaclh atrheat can affect the use and application o~ a 3H product, some of ~hi~h are he beer evaluate the SH product to deteraine whether it is fit for a unLquely ~ithin the user's knoNledge and control, ~t ls essential that a~hretiucsuelrarevpaulurpaotesethaend3Rsuiptroabdluectfotor duseeterr'msinmeetwhohdethoferusite iosr falptplfiocartiaon. aD3pDiHnuauerpepetrrtritocoorvuvoirt~ladsdhh,eeeerssproreieimun~mnirfposfoootsotreesirmeosnappastaotoiinsoosdsonnrisbsibiiaiunlnliiltitiatteeeybyrlleaeletcctthithtroraafoonottsnnrieeiccluileensfcfceotottrrrrrhm 'osaoinnsiamaiccssienthatatfrooradrsasnmneeaorssrtvfvffeiieicocurrenes,emmat~aoyoo3y1r hiihttaaasssvvapeekpceclsu.rriucesestassntoououtmilmoletteenrerdsd.s.. iIr~nnennefpffpooreorrerrerm msnrsoaeaeatntrntsitiiotoa,oanntntioioomiobnnnbtsstasatsiaah~nnsesoeenddsMttooSDfforPSriiototmssnaavltaaccaeioorlmdm daapaatpH blttalelaeobbtetneaaensssndeeeeissrinssemmcaatytoyohlrrynnisoaaoctfctcricnuobburmeefroaacaa3cryHsssy...~cciuuorZIrnrnnree, nnaat3ddtRddaiaitstsmHiaoottkhnhnee,es, no nformation in the RSD$ ava1able drectly from 3R. 22880044..00117711 me 441188-.001122:.PPAAGGEE CC-2277 AATTTTAACCHHMMEENNTT 33 TTEESSTT AARRTTIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE 22880044..00117722 me 441188--O0112:2PPAAGGEE CC-~2288 ATATTTAACCHHMMEENNTT S3 Version: 418:9PP1rr2oo.toc(co0o9llA44U1188G.-009101)22 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION Ver=ion; 418-012 PROCEDURE Pogo 1513 (09 AUG 98} Page 1 of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE TTeesstt AArrtiiccle:: PPFFOOSS VVeheihcilcele:: 00..55%% TTwweeenen8800 in in R.0. R.O. Deionized Deionized Water Water A.Ao PPuurrppoossee:: TTofhheedoppsuuarrgppeqossseeuosofpfettnhhsiissioppnrrsooccoeefddPuurFreeOiiSssttaoondpprrtoohvveiiddveeehaaicmmleeettfhhooorddorffaoolrratthdhmeeinppirrseetppraaarrtaaittoiiononnto orafbdboitssaogne AsrugsupsenSstiuodnys4o1f8P-0F1O2.S and the vehicle for oral administration to rabbits on Argus Study 418-012. BB.. GGeenneerraall Information: Information: 1. sAAplllel cssuuissppteehnnessiipoornnotccooocnontltaaniinuneemrbrsserwwi,lillltbbeees lalarabtbieecllleeeddidaaennnddticcioocllaootrroncc,ooddAeerddg..usEEbaaaccthhc hllaabbeell ill will ansnpunumdembcbseifetryor,,trhaccegooennpcccreooenntntodrticrataotitlioioonnnnsu,.,mddbooessraa, ggteeesllteeavvereltli,,clpperreeidppeaarnrataitftiiicooanntiddoaantt,ee,A, reegxxuppisirraabtatiiotocnnhddaattee and storage conditions. 2a. 2a. SXSuuPssppeennDssaiiolonnyss wwiillllbbee pprreeppaarreeWdde::ekly X Daily Weekly _For__daysofuse __ For days of use 22bb.. VVeehhiicclleeDawwliiyllllbbee pprreeppaa|rrXee.dd:: Weedy Daily X Weekly _For__daysofuse __ For days of use 3. SSuussppeennssiioonnss wwililll bbee pprreeppaarreeddaatt aa ffiinnaall dosage dosage volume volume of of 5 mLikg. ml_/kg, 4o XSsa_affetey:Gloves, lab cost, goggles or safely glasses and faceshield X.... --XCX HGDDauullosslvtt-e-MMFsia,sicstleat bRRReeecssosppapiirtirr,aaatgttoooorrrggles or safety glasses and faceshield TTZ THFFyuuavllllfe---FFFkaaaScccueeetRRRAeepessrsppporiinraraatttooordrPPoossiittivvee Pressure Pressure Hood Hood __ Tyvek Suit/Apron 5. D--Doossaaggeeesssuussppeennssiioonnss aaX_dd_jjuussttNeeodd (ffoCoarrlFFcrrueeleeatbbioaanssseebaaannsdded%%oPPnuur1rti0tyy0..%) T YFreseeBase Free Base __X Pury No (Calculations Purity based on 100%) 66.. SSaammpplliinngg rreeqquuiirreemmeennttss:: CCiitteedd iinn pprroottooccool.l. 77.. SSttoorraaggee:: CCiitteedd iinn pprroottooccool.l. 22880044..00117733 441188--001122::PPAAGGEE CC2-299 AAT3-TrAACCHHMMEENNTT33 Version: 418-PP0r1roo2tt(oo0cco9ollA44U118G8.-50081122) TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION Version: 418-012 PROCEDURE Page 2of3 (09 AUG 98) Page 2 of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE NNOOTTEE:: TtTheeessttlaoarwrttiidccolleseawwgilielll.bbeeOppnrreeeppaatrhreeeddfiaanasslaavosseleruriimaalel sddiialluurtteiiooannchffriroeomvmetdth,heeshhtiiiggbhharddsoossaaarggeeetottoobe taaahdddemddieneloiddwstttroodaottthsihoeaeng.cceoo.nnttOaaiinnnceererss;t;hemmiifxxiniinanggl vssohhlououmllddesooccaccreuurraddcuuhrriieinnvggedss,aammsptpilrliibnnaggrsaannaddr/e/oortro be administration. CC.. PPrreeppaarraattiioonnooffVVeehhiiccllee 1. AAladdbddelttehhdeecrroeenqqtuuaiiirrneeeddr.aaHmemoautonttohuofefnRRw..tOOa.. ddtteeoiio5oenn0iizzrCee,ddww+a5taetCre,rttaoodaadnntaahpeppprrreooqppuririiraaettdeellyy `laabmeoluendt coofnTtwaeineenr. H80eaatntdhemiwxautnetriltoun5i0foCr,m +(_S5eeC,TaEdSdTthAeRTreIqCuLirEed CaCmAALLoCCuUnULtLAoATfTITIOwONeNSeSn)).. 80 and mix until uniform (See TEST ARTICLE DD.. TTeessttAArriticcllee SSuussppeennssiioonn PPrreeppaarraattiioonn: 4. T`Taoomoppurrenetppaaorrfeetetthshteea00r.t.7i7c55lemm(ggSm/emLeL,T, EGGSrrooTuuAppRVVTIssuCussLppEeenCnssAiioLonnC,,UaaLddAddTItthhOeeNrrSee)qquuiiinrrteeoddan v`aaaepmphppiorrcuoolpnpertriaioaantftdeetlelyyhsestsaiiaztzreettdidhc,,elellama(ibbSxeeetlleeuerddTeccEtoooSnntT8taa0iAinneRCerT.r.=IC5OQLSSCE afaCoddrAttaLoopCptthUrheeoLxArrieeTmqqIauOutiieNrreleSdyd)3aai0nmmtomoouiunannuntttewwsi.itthh vorehunictilel or until ttahhneedTThAAe/SaSt ddthiissessoomllvvixeetssu..re to 80C _+5C for approximately 30 minutes 2. sOOunnrcceeettthhheeeretteeisssttavaairrstiiiccbllelehhvaaossrtddeiixss,ssootlhlvvieseddw;i;lslsppaiicnnhiwwehhviielleethttheheedsseuusssippreeednnsseiimoounnlscciooooonll.ss..Th((iBBsee smmuaaryey bbtheeeprperreeipspaaarreevddisittbhhleee day before use.) vortex, this will achieve day before use.) the desired emulsion. This 3. TT`oaompoprureenptpaaorrfeesttthhoeeck00.s.55usmmpgge/nlmmsLiL,o,nGGr(rGooruuoppuIpIVVVss)uu(sspSpeeenenssTiiooEnnS,,TrreAemRmoTovvIeeCLtthhEee required required CaCmAALLoCCuUnULtLAoATfTIsItOOoNcNSkS)s).u, sQQpSSenaasddiowwniitt(hhGttrhoheeupvveeVhh)iicc(llSeeeaaennTddEmmSiixTx..ARTICLE 4.o T`Taoompopurrenetppaaorrfeesttthhoeeck00.s.22usmmpggehn/msLiL,o,nGGr(rGooruuoppupIIII IssVuu)ss(ppSeeennsesiiToonEn,,STrreeAmmRooTvvIeeCtthLheeE rreeqquuiirreedd GaCmAALoLCuCUnULtLAoATfTIsItOOoNcNSkS)s).u, sQQpSSenaasddiowwniitt(hhGttrhoheeupvveeIhVhii)ccl(leSe eaaennddTEmmiSixxT.. ARTICLE 5. TT`aoompoprureenptpaaorrfeesttthhoeeck00.s.00u22spmmegng/slmmiLoL,n, GG(rGroroouuupppIIlII.ssuus(spSpeeenenssTiiooEnnS,,TrreAemRmoTovvIeeCLtthhEee required required CaCmAALLoCCuUnULtLAoATfTIsItOOoNcNSkS)s),u, sQQpSSenaasddiwowintit(hhGttrhoheeupvveeIhIhIi)icc(llSeeeaaennddTEmmiSxixT.. ARTICLE 22880044..00117744 441188--001122::PPAAGGEE CC--3300 AAT3"Ti'AACCHHMMEENNTT 33 Versaon: 416.PP0r1ro2ot0coco0ollA44U11G88-000181221 Version: 418-012 (0P9agAeUG309183) Page 3 of 3 "TTEESSTT AARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE 6. o TTveoohippcrrleeepptaaorreeantthhaeepp00rommpggr/i/mmaLtLe,,lyGGrsrooizuueppd,|I slsauubsseppleeenndssiciooonnn,i,aaaiddndderrr(eeSqqeuuisirreTeddEaSammTooAuuRnnTttIooCffLE CALCULATIONS) and mix. vehicle to an appropriately sized, CALCULATIONS) and mix. labeled container (See TEST ARTICLE W Wirtittteennbbyy:: _ M~ ark ~ (). -~ masons: 5hy 2097 Approvedby Date: _/-5-9F AClparpirfoicvaetdionb:.,. ~1_,~ NoJ-_~ "s.~'~(SeeDaatttea:ched clarfication form.) Cladfication;.'~J No ~s (See attached clarification form.) InitialslOate (~ ~ :~ 3 ~ ~ ~~ 22880044..00117755 ~PRIMEDICA 48012PAGE 0-31 418-012:PAGE C-31 Argus l~esea~h Laboratories, Inc. Be 905 Shehy Drive, Building A Yo sk Horsh~n, PA 19044 rH apaPAs Telephone: (215) 443-87 I0 Telefax: (215)443-8587 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001122 OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF PPFFOOSS IINN RRAABBBBIITTSS . S`SPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66229955..1100 A`Ammeennddmmeenntt I1 -- 1111 DDeecceemmbbeerr 11999988 1. SSppoonnssoorr ((ppaaggee 11oofftthhee pprroottooccool)l):: TThhee SSppoonnssoorr iiss 33MM CCoorrppoorraattee TTooxxiiccoollooggyy,, rraatthheerr tthhaann 33MM TTooxxiiccoollooggyy SSeerrvviicceess.. `RReeaassoonn ffoorr CChhaannggee:: "TThhiiss cchhaannggee wwaass mmaaddeeaatt tthhee rreeqquueesstt ooff tthhee SSppoonnssoorr.. 2. SpeScieps/Setrac inaai nndde RReeasassoo/ nnffoS orrSt Seelelr eccttia ioonn(i(ppaan ggee 55oofftthhee pprroottooccooll)):: o TThhee tteesstt aarrttiiccllee iiss bbiioollooggiiccaallllyy aaccttiivvee,, rraatthheerr tthhaann pphhaarrmmacaocloologigcicaallllyy aaccttiivvee iinn tthhiiss ssttrraaiinn.. RReaesonaffoorsrCChohaanngngee:: TThhiisscchhaannggeewwaass mmaaddee aatt tthhee rreeqquueessttoofftthhee SSppoonnssoorr.. 3. RR Rououttee aanndda Reas sonffoo orrCChhon oiiccee ((ppaaggee 77oofftthe pprroottooccool)l):: "TThhee oorraall ((ggaavvaaggee)) mrouuttee iiss aa ppoossssiibbllee rmouuttee ooff hhuummaann eexxppoossuurree,, rraatthheerr tthhaann tthhee `oonnee pprrooppoosseedd ffoorr cclliinniiccaall uussee.. 22880044..00117766 RReaesonaffoorsr CChhoaanngnqee:: TThhiiss cchhaannggeewwaassmmaaddeeaatt tthhee rreqeuqesutoeoffstthhtee SSppoonnssoor.r. 441188-.00112:2PPAAGGEE CC-3322 ProtAAammeeeonn4dd1mm8ee0nn1t t121 P rotocol Page2 418-012 Page 2 wpe (for, LZ [Dp _onesy /_~ ~Director nin4.~.oH.HofobRbeeersrmmeaaanrnc,,hPPhh..DD..,, DABT DABT Date Date /~A"s_Rs.ao~cyi.fnagtdbenG~Dd.irYYeocortrkko,,r~;&G~f .DBdDld,-s",[eDaDrAAcBBhTT DDaattee !~,I ' Director of Research and Study Director Associ~.te Director f~search and Study Director viet Dow TE 5 CDDheeanniaape~rC(}b.~ono,hIo,,nsVVi.uMtM.iDon.~al AnimalCaDDraaettee SMMtauardrvvyiinnMToT.n.iCCtaoasrsee,, DD.VVM.M,., PPhh.DD.. DDaattee and Use Commitiee Chair~/~n, Institutional and Use Committee Animal Care Study Monitor 22880044..00117777 AAPPPPEENNDDIIXX DD PPIILLOOTT RREEPPOORRTT 22880044..00117788 441188--001122:.PPAAGGEE DD--11 FFIINNAALL PPIILLOOTT RREEPPOORRTT SSttuuddyyTTititllee `OOrraall ((SSttoommaacchh TTuubbee)) DDoossaaggee--RRaanninggeeRaDDbebevivetesllooppmmeennttaall TTooxxiicciittyy SSttuuddyy ooff PPFFOOSS in Rabbits SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: TT--66229955..1100 AAuutthhoorr RRaayymmoonn(ddStGGu..dyYYooDrrikkrePPcthho..rDD),., DDAABBTT (Study Director) SSttuuddyyCCoommplpeletteedd OOnn 66 JJaannuuaarryy 11999999 ((FFiinnaall PPiilloott RReeppoorrtt)) PPeerrffoorrmmiinn,qg LLaabboorraattoorryy AArrgg9uu0ss5 RRSeehsseeeeaahrrycchhDrLLiavabebo,orBarautiotolrrdiiieenssg,, AIInncc.. HHoorrss9hh0aa5mmS,, hPPeeeennhnnyssyDyllrvviavaneni,iaaBu11il99d00in44g44--A11229077 LaLbaobroarattoorryyPProrojejecctt IIDD AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabboorraattoorriieess,, IInncc..,, PPrroottooccooll NNuummbbeerr:: 441188--001122PP 22880044..00117799 441188--001122:PPAAGGEE DD-22 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001122PP:: 4180120.PAGE 2 418-012P:PAGE 2 OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDOOSSAAGGEE--RRAANNGGEE DDINEERVVAEEBLLBOOIPPTMMSEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF PPFFOOSS IN RABBITS SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: TT--66229955..1100 TTAABBLLEE OOFF CCOONNTTEENNTTSS SSuUBBJJEECCTT AABBSSTTRRAACCTT IIL. PPuurrppoossee IIIL. MMeetthhooddss IHIW.I. RReessuutlitss IIVV.. CCoonncclluussiioonn FFiigguurree 11.. MMaatteermnaall BBooddyy W Weeiigghhttss TTaabbllee 11.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss -- SSuummmmaarryy Table 2. Table 2. NNeeccrrooppssyy OObbsesrveartiovnsa--tSSuiummommanarsryy TTaabbllee 33.. UFUtoteeurrniindneeDCCeooanndtteeonnrttAssfbofoorrrttthehede IInnddiivviidduuaall RRaabbbbiittss tthhaatt wweerree Found Dead or Aborted TTaabbllee 44.. MMaatteerrnnaall BBooddyy WWeeighits-g- SShuummtmmaasrryy TTaabbllee 55.. MMaatteemrnaall BBooddyy WWeeiigghhtt CChhaannggeess -- SSuummmmaarryy TTaabbllee 66.. MMaatteermnaall AAbbssoolluuttee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess ((gg//ddaayy)) -SSuummmmaarryy TTaabbllee 77.. VMMaaalttueeermnsaal(lgRR/ekelglaiatdtiaivvyee) -FFeeSeeuddmmCCoaonrnsysuummpptitioonn Values (g/kg/day) - Summary PPAAGGEE 4 4 66 6 6 7 7 12 12 1133 114" 116 2200 222 226% 2288 3300 22880044..00118800 oo 441188-0-1021:P2APGAG_ EE DD-33 441188.-001122P9:PPAAGGEE 33 SSUUBBJJEECCTT PPAAGGEE TTaabbllee 88.. CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- SSuummmmaarryy 232 TTaabbllee 99.. SLLuiitmtttemerraOOrbbysseerrvvaattiioonnss ((CCaaeessaarreeaann--DDeelliivveerreedd FFeettuusseess)) -- 34 Summary 34 TTaabbllee 1100.. FFeettaall GGrroossss EExxtteerrnnaall AAlltteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy 3366 TTaabbllee 1111.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 3388 TTaabbllee 1122.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 4422 TTaabbllee 1133.. MMaatteemrnaall BBooddyy WWeeiigghhttss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 4455 TTaabbllee 1144.. MMaatteemrnaall FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 5522 TTaabbllee 1155.. CCaaeessaarreeaann--SSeectcitioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 5599 TTaabbllee 1166.. LILinittdttieevrriOOdubbaslseerDrvavatatatiioonnss ((CCaaeessaarreeaann--DDeelliivveerreedd FFeettuusseess))-- 61 Individual Data 61 TTaabbllee 1177.. FIFneedttiaavlliSSdueeaxxl,,DVVaiitttaaall SSttaattuuss aanndd BBooddyy WWeeiigghhtt -- 6 Individual Data 63 AATTTTAACCHHMMEENNTT 11.-- PPRROOTTOOCCOOLL 6666 22880044..00118811 441188--00112:2PPAAGGEE DD-44 441188-.001122PP::PPAAGGEE 44 TTIITTLLEE:: OTOORRXAAILLCI((STSTYTOSOMTMAUACDCHYH OTTUUFBBPEE)F)ODDSOOISSNAARGGAEEB--BRRIAATNNSGGEE DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TOXICITY STUDY OF PFOS IN RABBITS AAPRRRGGOUUTSOSCRROEELSSEENAUAMRRBCCEHHR:LLAABB4O1O8RR-AA0T1TO2ORPRIIEESS,, INC. INC. SSPPPROOONNTSOSOOCRRO''LSS NSSUTTMUUBDDEYYRNN: UU4MM1BB8E-E0RR1::2PTT--66229955..1100 AABBSSTTRRAACCTT "TrTahhniirrdttyoy--mffilivyveeappsrrseeissgunumemdeeddtoppsrreeegvgennananndttoNNseeawgweZZgeeraaolluaapnnsdd, W Wfhivhieittepee[[rHHgrrraao:u:(Np(.NZZWWS))uSSsPPpFeF]n] srriaaobbbbniesttssofwweerree rgPPaeFFnsOtOdaoSStmiwwoleynerr(aeeDssaGaiddsgmmni7enindtiiossttt2oee0rrs)eeeddavteoodrnraoaldsllloyaysgooaenngsccoeeefgddrOaaoiiu(llyVypesooh,nnicfilddveaae)yy,pss0e.77r1,gtthhr1roro,uou2upg5g.hh,S225u,00so1opf0ef ppnarrsneiedossnuusmmoeefdd g22p0r0eosmmctgaegltsik/oksgnge/d/cd(aDdayeGy.i.sonTT7ihhzteeoedvv2eew0hah)iticacelrltee.dwwoTasahasseg00ed..s5o5%os%af TTg0wew(eVeveeeonnhliucm8l8ee00),wiin0na.s1rree,1vv1e0e,rrms2seL.e5k,oogss5,mm, o1oas0dsijissaunsmmdteeemdmbdbrariaalnynee poonnrottchheeessbbeaasdsiissdeooifof ntthhizeeeiidnnddwiivvaiitdeduura.all Tbbhooeddyydowweseiaiggghhetsts.v.olume was 10 mL/kg, adjusted daily . CChheecckkss ffoorr vviiaabbililiittyy wweerree mmaaddee ttwwiiccee twice daily during the dosage period (ddaoainillcyye.. pCCrliliionnriicctaaolldooobbsssaeegrrvevaaattdiiomoinnnssiswwteerrraeetirroeenccaoonrrdddeedd totowhnneiccceeepoaadsppatppidlryrooosxdxaiuimgmriaenatgtpeeeltrlyyhioeoodn.ndeeosBhhaooogduueryr aapwfefettrieeigrorhdddtoos(ssoaaannggcdeee fpaaedrdemiomdirnincitosoistndtrrsoaautstmiiaoopgnnte))ioaaannndddmvaooilnnnuicsceteesradwdtaeaiolrillnyey addnuurdriinngg trrheeeccooprrdodesetdddoddasaiaillgyyedduuprreiinrnigogdtt.hheeBddooodssyaawggeeeigaahnntdds ppaoonssdttddfeooessdaaggceeonppeseruriimooddpss.ti.on values were AAdlillsl tssruuirrbvvuitivviiionnnggofrraacbbobbriipttsosrwwaeelrrueetessaaa,ccririmiffpiiclceaenddtaootnnioDDnGGsi22t9e9saaannndddeeuxxtaaemrmiiinnneeecddonfftooerrnttthhse.e nnAuummgbrbeoersrsaanndd `dnnweieseccrtrrreioobwppuesstiiyyoogn(hf~feottdhfheceaonttrhhdpooorerraaxaccaiilcmcu,i,tenaaaebb,dddioomfmompirinlngaarnaloltasaatsninoddenxpptseeeiltlmvevaisicclavvaniilsdstcceeuerrrataetairwwionnaaessscapponeendrrtffesooenxrrtm.mse.edd.A. gFreotsusses Fetuses were weighed and examined for gross external alterations and sex. TTwwoo ddooeess iinn tthhee 55 group aborted and mmwgeg/r/kkeggi/sddacaaryyifddicooessdaa. ggeeAdggdirrotoiuuoppnaaalnlnydd, fffooouuurrr iidnnottehhsee i11n00t hmmegg/2/kk0gg/m/ddgaa/yykgdd/oodssaaayggee gddanoroodssuaawpggaeeasbggosrraoroctuuerippdfiwwaceenedrdr.eewffDoeoouruesnnaddsgaddecee-raaidfiddecpeaaednnn.dddAaoondnntdeeiitddinooocneeraeiilanlnys,ttehhfseoeiussnraaadmmdoveeeesddroosinessaatchggleieeni2ggc0arrloomuuppg/aakbgbo/odrrtateeydd aoobnbsdseerwrvvaaasttiisooanncssri((fsisccceaadnn.tt ooDrronnsooagffeeecc-eedsse,,puuennnggdrraoonootmmineecddreccaoosaaettsaainnnddaeedxxvcceeersssess csalilniivcaatlion) salivation) ooccccuurrrreedd iinn tthhee 22..55,, 55,, 1100 aanndd 2200 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss.. sRReaavbbebbrieittlssyiinrnetthdhueec11e00d aaannbddso22lu00tmmegag/n/kkdgg/lrddeaalayytiddvooessfaaeggeeed ggcrrooonuusppussmphhtaaiddonbboovddayyluwweeseiifggohhrttalllolossrsseeecssoraadnneddd severely reduced absolute and relative feed consumption values for all recorded 22880044..00118822 441188--001122:PPAAGGEE DD-55 441188.-001122PP:PPAAGGEE 55 tiinnhtteeesrrevvaagllsrsoaauffptteesrraiifnntiiettiriaatDtiioGonnsoo2ff6ddooassnaadggee1;9;,tthhreeesrrpeeewwcteeirrveeelnnyo.o ssTuuhrrevviiv2vii.nn5ggappnrrdeegg5nnmaagnn/ttkrrgaa/bbdbbiaittyss iinn tddhooesssaaeggeegrggorruoopuusppssafthheaarddDddGeesccrr2ee6aassaeenddd bb1oo9dd, yyrewwseepiieggchhtttivggeaalyiinn. ssToohrrebb2oo.dd5yyawwneediigg5hhtmt llgoo/sskssgee/sdsaffoyorr tthhee eevnantltiiurreeesddfooosrsaatggheee eaannntddirggeeedssottasattaiiogonen pppeeerrriiiooodddss.w.eAArbebssrooellduututeeceaadnnddin rrteehlleaatt2iiv.ve5e ffaeeneeddd 5ccoomnngss/uukmmgp/ptdtiaiooynn vddaoolssuaaeggseefoggrrrootuhupepss.e.ntFFireeeeedddoccsooanngsseuumpmpeptrtiioioodnnwvveaarllueueerssedwwueecrreeedrreienddutuhcceeedd2.ii5nn atthnheed 225..55maagnn/kddg/day 5d5ommsiggn/g/kk.gg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss ffoorr tthhee eennttiirree ggeessttaattiioonn ppeerriioodd aafftteerr tthhee iinniittiiaattioionn ooff dosing. FrFeeetstaoalrlpbbtooioddnyyswwaeeniidgghhttthssewwpeeerrreecessneetvvaeegrreeelloyyfrrceeoddnuuccceeepddtuaasnneddstthpheeernnluuitmmtebrbewererorofef eeiaanrrcllryyeaaansnedddllaiantteethe 55remmsgog/rp/kktggiol/dndasayyaddnodosstaahggeeepggerrroocuueppn,,tahhgooewweoevfveecrro,,noocnnellpyytuttwsweoosoofpf etthrheelitfftooeuurrrwpperrreeeggnninaacnnrtteaddsooeeedss iiinnn ttthhheiiss ddreoodssuaacggeeedggirrnootuuhppe ss2uu.rr5vviimvvgee/ddkttgooidCCaaayeesdsaoarrseeaaangn-es-segecrtcoituioopnniainnsgg.c.omFFepetataarllebbdootddoyythwweeeiicggohhnttcssuwwrereerrneet ccreoondntutrrcooellsds bbinuuttthwweeer2ree.5aatmt ttghh/eekgllo/odwwaeeyrr deeonnsddaoogffetthghereorruaapnnggaees ocobobsmseeprravvreeedddhhtiiosstttoohrreiiccacalolllynycaauttrttrhheeent TTuenesastftiifnneggctFFeaadccibillytityy.a.dmAAilnlllioosttthhreaetrriCCoanaoeesfsatarhreeeaantn-e-ssseteccatrtitioiocnnliiennaggt oodroslliitatttgeerresppaaarrsaammheietgteherrasss.wweerree 55unmmaggf/f/ekkgcg/t/edddaayyb..y administration of the test article at dosages as high as OiOnnncieesoffreestt.uussTiiwnnotthhfeeet22u..5s5emmsggi/n/kktggh//edd0aa.yy1ddmoogss/aakgggee/dggarroyouudpposhhaaagddeaagccrlloeefufttpsshnnaooduuttfeaatnnaddl gaarbbossseesnntt `minmcaalilsffooorrrmsma.attiTioownnsos..feOOtunnseeesffeeittnuustshhheaa0dd.1aa msshhgoo/rkrttg/ssdnnaoouyuttd,,oddsiiasspgplleaacgceerdoduaapnnddhassdmmafalelltlannl aagrrreeossssaanndd tthhee ootthheerr ffeettuuss hhaadd aabbddoommiinnaall ddiisstteennttiioonn.. BPBaaFssOeeSdd wooennrttehheersseeecoddamattmaae,,ndddooessdaaggfeeorsstoohffe00de((VvVeeehlhioiccplleme)e),,nt00.a.11l,, t11o.x.00i,c,i22t.y.55sataunndddy33i.n.77r55abmmbgig/t/kskgg(//Addraagyyus PPrFoOtoScowle4r1e8-r0e1c2o)m.mended for the developmental toxicity study in rabbits (Argus Protocol 418-012). 22880044.00118833 441188-.00112:2PPAAGGEE DD-66 441188-.001122PP::PPAAGGEE 66 II.. PPuurrppoossee:: T`tTohhebeeppuuursrppeoodssieen ootfhf etthhdiissevssettuluoddpyywmweanaststatlootpporxrioocvviiitddyee(eiinmnffboorrrymmoa-atftiieootnnalffootrroxttihhceeitssyeeallneecdcttiitooennraootffogddeoonssiaacggeess tpWpoohotitbeetnenetituia[aslHle))rdssatt:iunu(ddNtyhyZeWoof)fdSPPePvFFFeOO]loSSppramaeddesmmniuntimnaieilssdtttoeepxrrreieceddigtynoorar(aaneltlmllyyfbvveriimyaaaosls-fetteootrmamablaabtcciothhxs.ittcuuitbbyeeattnoodNNteeerwwatZZoeegaaellnaainncdd White [Hra;(NZVV)SPF] presumed pregnant female rabbits. III.. MMeetthhooddss-=t: T2T0hheeMttaeeysstt1aa9rr9tti6icc,lleea,, nPPdFFwOOaSSs((sLLtooottr22e11d77a))t,,. raaonnooomfffftwwehmhipitteeerapptoouwwrdede.err,,Thwweaassverrheeiccceeleiiv,vee0dd.oo5nn% `T2T0wweMeeeanny1889009(8(ll,oottaMnMdO033wHHaO0sS5)s),t,oaareccdlleeaaatrrrvvoiiossmccooutuessmfflpluueiidrdawwtuaarsse.rreeTccheeieivvevededhooicnnle11, JJ0uu.l5lyy%11999988,, aanndd wwaass ssttoorreedd aatt rroooomm tteemmppeeraratuturree.. TThhee vveehhiiccllee ddiilluueenntt,, rreevveerrssee oossmmoossiiss fmmreeommmbbarracaonnneetippnrrouooccueesssssseeoddurddceeeiaiootnnitizzheeedd Twweasattteeirnr g((RRF..aOOc.i.liDDteyeiiaoonnndiizzweedad sWWamatateiernr)t) awwiaansesdaavavataiirllaaobbollmee tftreeommmppeeraaratcutournrete.in. uous source at the Testing Facility and was maintained at room "TrTahhinirrdttyoy--mffilivyveeappsrrseeissgunumemdeeddtoppsrreeeggvnenananndttoNNseaegwweZZgeeraaollauanpnsdd [WWfhivhieitteepe[[rHHgrrarao::(uN(pNZZ(WWG)r)SSoPPuFpF]s] rr| aatbbhbbrioittussgwwheerree VVrIaIIIn)).d].omSSuulysspapesensnsisgiinooenndss toooff sPPeFFvOOeSSn wdweoersraeegaaeddmgmirnioniuisspttseerr[eefiddveoorpraaelllrlyyg((rsostutoopmm(aaGcchhrotutuupbbsee))I toohnnrocceeugddhaaiillyy oonn ddaayyss 77 tthhrroouugghh 2200 ooff pprreessuummeedd ggeessttaattiioonn ((DDGGss 77 ttoo 2200))aatt ddoossaaggeess ooff 00mU((VkVegeh,hiicclalede)j),,us00t..e11,d, d11,a, i22l..y55,o, n55,,th11e00 baaannsddis2200ofmmt/hgke/gkiignd/ddaiayvyi.d.uaTTlhhbeeodddoyosswaaeggieeghvvtoosllurumemceeorwwdaaessd 1100 miimmLmm/ekedgid,aiaattdeeljluyysbbteeedffoodrreaeiliiynnttouunbbaatthtiieoonnbaoofsf ittshheeofttetehssett aairnrttdiiccivlleeid..ual body weights recorded CChheecckkss ffoorr vviiaabbiillittyy wweerree mmaaddee ttwwiiccee ddaaliyly.. CClliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss wweerree rreeccoorrddeedd totwwniiccceee addpaaipillryyoxddiuumrriainntggelttyhheeonddeoosshaaoggueer appfeetrreiiroodddo((sooanngcceeepparidroimorirtnitoostddroaotssiaaoggn)ee aaanddmdminoininsicstterraadttaiioolnny aadnnurdding tothhneeceppooasspttdpdoroossxaaigmgeeatppeeelryriiooodd.n.e BBhooodduyyr awwfeetieiggrhhdttosssaaanngdde ffaeedeemdd iccnooisnntsrsauutmmioppntt)iiooannndvvaaollunueceess dwweaerirlyee during rreeccoorrddeedd ddaaiillyy dduurriinngg tthhee ddoossaaggee aanndd ppoossttddoossaaggee ppeerriiooddss.. AAdlillsltssruuirbrvvuitivviiionnnggofrraacbbobbriipttssorwwaeerlrueetessaaa,ccririmiffpiiclceaenddtaootnnioDDnGGsi22te99saaannndddeeuxxtaaermmiiinnneeecddonfftooerrnttthshe.e nnAuummgbrboeesrsr.aanndd ndneiescctrrrioobppusstiyyonooffottfhhceeottrhhpooorrraaacciilccu,,teaaabb,ddioommmpinilnaaanlltaaatnnioddnppseeiltlevvisiccavvniisdscceuerrtaearwwinaaesscppoeenrrtfefoonrrtmmse.edd.A. gFFreoetstuussseess wweerree wweeiigghheedd aanndd eexxaammiinneedd ffoorr ggrroossss eexxtteermnaall aalltteerraattiioonnss aanndd sseexx.. a.ao aDDreeettaapiirlleoeddvidddeeessdccririnippttthiioeonnassottofafacalhllledpprrpoorccoeetddocuuorrleessanuudsseeaddmeiinnndtthhmeeencctoosnn.dduuccDtet vooiffattthhiiiossnsssttufudrdoyym ttahhreee PPprrroootvtooidccoeoldl aainnnddthSSettaaannttddaaacrhrddedOOpppeerroraattotiicnnoggl aPPnrrdooccaeemdduuerrneedssmooeffntththsee. TTDeesesttviininaggtioFFnaascciifilritotyym aarree aavvaaiillaabbllee iinn tthhee rraaww ddaattaa,. 22880044..00118844 441188--001122:P.PAAGGEE DD-77 418-012P:PAGE 7 418-012P:PAGE 7 IIIlI.. RReessuullttss:: A. MMorotarltiatyl,ity,CClilinniiccaall aanndd NNeeccropsy i Observations (Summmaraersies -- TTaabbles 1 A= aanndd22;;IInnddiivviidduuaallDDaattaa--TTaabblleess33,, 1111 aanndd1122)) AAA.1.. MMorotratlailtityy,, AAbboorrttiioonnss aanndd UUtteerriinnee Contentsof Contents of Aborted Aborted Rabbits Rabbits TT(8ww2oo61dd,oo8ee2ss62((8,8228553776aa4nnaddn88d2285529)6)5ii)nn itthnheeth55e mm1g0g//mkkggg///ddkaagy/ydddaooyssdaaoggseeagggrreoougupproaaunnpddaffbooouurrrtedddooeeassnd ww2(8e0e2rrm6eeg1/s,saka8cgcr2/ir6ifdfi2iacc,yeed8d.d3.o6sAA4daddagdinetitdiigoorn8nao2alu6lllpy5y,,)wffeionoruuterhr edfdooo1uee0nssdm((d88ge22/a6k66gd6,/,da88an22yd667d7o,o,nse88a22dg66oe88egaa(rnno8ddu26p88922)a77bi00on))rttiiehnndettshhaeaenmde d2dino0otssumaabgaggtee/ikogggnrr/dooaaucucyppiddaaeobbnostora.rttgeeedTdhgaaernnosdduepwwdawaosesesrsseaaacfcrroreiuiffidniccedeesddcd..reiaTTbdhhedeeanbddedeelaaootwtnhh.eoofdAfloddleoooeet(8h882e22r6669d66)oweiwnsaatsshsueddruusveeaivmtteooedaatnno ssinccthhueebddauutilloeendd asscaacccriirdfifeiiccneet... These does are described below. All other does survived to 55 mmafllklkag/lddaayvddoossaa_qg_ee DDDooGee288322a55f77teiirnn 1tth4heeda55ilmmyggd//okksggai/gddeaasyy. ddooTsshaaeggoeen.gglyrrooauudppveaarbbsooerrttceelddinaaicnnaddl owwbaassserssvaaacctrriiioffiincceweddasoonnscant fDeGce2s3(aDfGtesr 1134tdoa2il2y).doNsoaggerso.ssTlheesioonnlsywaedrveerrseevecalilneicdabl yobnseecrrvoaptsioynawndasfisvcealnatte frbreeeocssdeooysrrpwp(teiDioioGngnhssstww1ae3enrrtdeeo faa2ebb2eoo)dr.rttceeNoddonsaagunnrmddopsootsnnileeoensllaiavottaenelsrureeewssseoowrrreppettrriioeeonvnrewweadaaleusscdeiinnbdyuutttnheererroooc..urogTTphhoshiuyisstaddtnhoodeeefdillvoooesssttalagtee period. body weight .period. and feed consumption values were reduced throughout the dosage DDDooGee288222a55f99teiirnn 1tth4heeda55ilmmyggd//okksgga//dgdeaasyy.ddooTsshaaeggeeongglryrooauudppveaarbbsoorerttecelddinaaicnnaddl owwbaassserssvaaacctrriiioffinicceweddasoonnscant ffdDeeoGcceee2ssa2b((oDaDrGfGtteessdr 111s444evaadennanddilyd11e6d6aottdsooa2f2g1e1)et.)su..seNNTsoohaeggnrrdooonsstslswyollaeeldssaiivtooeennrsrsseewwsoecerrlrpieentiicrroeaenvvlsee;oaabnllseoeeddrcvbboayyntcinnoeeenpcctrwruooasppssesysys..caTTnhhtisis. drrreeeomdmeuaaaciinbenedoeddratefiitndneruustteDeervrGoeo.n.11dTThehiaissdddfooeeetusllooessstt bbaoondddyytwwweoeiilggahhttet aarennsddoffrepeeetiddonccsoo;nnnssouummcpoptntiicooennpvvtuaasllueueesss wweerree reduced after DG 11. 1100 mma.lqklkg.clllddaayyddoossaagqee DDooee 88226611 iinn DG 26 after 1tth4heeda11i00lymmdggo//skkaggg//eddsaa.yy ddAoodssvaaeggreeseggrrcoloiuunppicaaalbbooorbrtsteeeddrvaaanntddiowwnsaassinsscaalccurrdiieffidicceseddcaoonnnt fDeGce2s6(aDfGtesr 1124, d1a6iltyod2o0s,a2g3esa.ndAd24v)e,rsneo cfleinciecsal(oDbGse1r3vatotio1n5,s 2in1,clu22d,ed25scaanndt 26) faaaennncdddesataann(nDuuaGnnnsggdrro1to2oho,mem1eem6ddutcoccooos2aaa0ttl, ((2DsD3uGGrasfsna22cd44eo2t1f4o0)t,22h66ne))o..sfetAAloclllemllasoocbb(hDeessGhaoodf1f3ttnhhtueoemll1eiiv5rvee,orr2uww1se,erbr2eel2a,mmcok2ot5atttrilaeeenddadsrr2eea6ddt) unanteneecdcrroro.otappsnsTyy.ha.nedTTfhhetihtisseusddmeoosueetchaaoabbstooarwrltteeserudderfssaieencvveueetnnoefrddotehehaaeaddsdtffoeeemttduuaesscmeehasstaahonnaudddsttnwhwueoomadddeeesroaaauddnsffdebettnluauescscekeksssa;wwreeaealrrseeotaiinhnter fwfueeettetiuurgsoshe.etssTaaanhppdeppefheeaaatrdureesdrdeesnndotouhrcrammetadalwlfeffeoorererdttihhcneeoiuinrrtseddureemovvpeehtllaioodoppnmmeedvenaentlmtaualaelstaaoggauefessts.eh.r eDTTahGhdiisss9.addnoodee ngeencekrsa; lallyl generally olotshter lost weight and had reduced feed consumption values after DG 9. 22880044.00118855 441188--00112:2PPAAGGEE DD-88 418.012 PAGE 8 418-012P:PAGE 8 DDDooGee288222a66f22teiirnn 1tth4heeda11i00lymmdggo/s/kkaggg/leddsaa.yy ddAoodssvaaeggreeseggrcroloiuunpipcaaalbbooobrrstteeedrdvaaantniddowwnsaassinsscaalccurrdiieffidicceaeddmooannss on ttDhhGee nn2oo2ssaeeft((eDDrGG1ss4 77dtatooil2y211d))o,,sssaccgaaennstt.ffeeAccdeevsse((rDsDeGGscsli11n11ic1at0ol o11b22,s, e11r44vtatootio22n11s)) iaannncddlunndooedffeeacceemssass on `((DsDmGGoo11t33h).).piAAntkt nnmeaetccerrrooippaslsy.y,, Ntthiheneecculuatttsseuurrreffsaaoccreepotofifottnhhseewssemmraeallllabmmoaarsstssedoonannttdhheenonnoocssoeencrreeepvvteeuaalsleeedds aa srrememmoaaoiitnnheedpdiniinnkuumtteearrtooe..riaTTlhh.iissNddinooeeelallotoessttrbbeoosoddryypwwtieoeiniggshhtwt eaanrnedd affebeeoeddrteccdoonnassnuudmmpnptotiiocononnvvcaaellupueteussswweeserree rreedduucceedd aafftteerr DDGG 99.. DDooee 88226644 iinn tthhee 1100 mmggh/kkggi/ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp aabboorrtteedd aanndd wwaass ssaaccrriiffiicceedd oonn DDGG 2233 aafftteerr 1144 ddaaiillyy ddoossaaggeess.. AAddvveerrssee cclliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss iinncclluuddeedd ssccaanntt ffreeeccdeesssu((bDsDGtGassnc11e22,,in1144t,,he1155c,,ag1199e aapnnaddn 22(00D)),G, nn22oo).ffeeccAelelsst((iDDssGGusses1133a,,pp11e66attrooed1188,n,o22r11maaalnnddat2222)) aanndd aa nrneeedccrrsoouppbssysy.t.anNNciienneeinllatahtteee rrceeassgooerrpppttiiaoonnnss(DwwGeerr2ee2aa).bbooArrlttleetddisasaunneddsnnaoopccpooennaccreeepdpttuunssoeermss arrelemamtaaiinneedd iinn uutteerroo.. TThhiiss ddooee lloosstt bbooddyy wweeiigghhtt aafftteerr DDGG 88 aanndd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess wweerree rreedduucceedd aafftteerr DDGG 99.. DDDoGoee288522a66f55teiirnn 1tth4heeda11i00lymmdggo/s/kkaggg//eddsaa.yy ddAoodssvaaeggreeseggrrcoloiuunpipcaaalbbooorbrtsteeeddrvaaanntiddonwwsaassinsscaalccurdriieffidiccesedcdaoonnnt fDeGce2s5(aDfGtesr914tod2a0i,ly2d3osaangde2s4.),Andovefresceescl(inDicGasl 2o1bsaenrdva2t2io)nasnidncalurdeeddssucbasntat nce fiinencttehhsee (ccDaaGggees pp9aatnno ((2DD0G,G222355).)a.ndAAlll2l 4tti)is,sssnuuoee fssecaaeppsppee(DaarrGeesdd 2nn1oorrammnaadll 2aa2tt)nneaecncrdroopapssyry.e.d TTshhuiibsssddtaooneece aabboorrtteedd oonnee ddeeaadd ffeettuuss aanndd ffiivvee lliivvee ffeettuusseess aanndd oonnee eeaarrllyy rreessoorrppttiioonn wweerree iinn uutteerroo.. AAllll ffeettuusseess aappppeeaarreedd nnoorrmmaall ffoorr tthheeiirr ddeevveellooppmmeennttaall aaggeess.. BBooddyy wweeiigghhtt tllohosrsssoeeussghoooccucctuurtrrrheeedddaoafsfttaeergr eDDGGper88ioaad.nndd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess wweerree rreedduucceedd throughout the dosage period. 2200 mmlqk/ka~l/ddaayv ddoossaagqee dDDaooieley88d22o66sa66geiinns.tthheeA22d00vemmrgsgle/kkgcgl//iddnaaicyyalddooobsssaaeggreevaggtrriooouunpps wwpraaissorfftooouundneddaddteehaaiddncoolnnudDDeGdGs11c77anaatffttfeeerrc11e11s d((DaDGiGlyss d11o22s1ato0ge11s55).),, Aaadrrveeeddrssseuubbcsslittnaaincnacceleoiibnnscceaarggvaeetippoaannns,, pnnrooioffreetccoeessd,,eauutnnhggrrinoocoolmumdeeeddd ccsooacatat,,naat redfeces red ppeerriivvaaggiinnaall ssuubbssttaannccee ((DDGGss 1166 aanndd 1177)) aanndd eexxcceessss ssaalliivvaattiioonn ((DDGG 1177).). NNNeeecccrrrooopppsssyyy arrelesvvoeeaarlleeevddeaaalewwdhhititteeearffrrsootithnhyythmmeaatleteerftriiadalil aiinpnhttrhhaeegemeasstooippchhaaloggbuuessaaannndddiiinnntffllhaaetteelddeftlluulnnaggtses.r.al lNlooebbceerooofpf stthyheealllusunonggrssev((eaaappplperrdooxxtieimmaaartsteelilnyy t22h..e00 cmleft cm diinniallpeehnnrggattghh))maaanntiddc ttlwowbooeeearronodddeeiddn taahrreeeaalessftiinnlattthheeeral fufunnddiicc mmuuccoossaaoofftthheessttoommaachc(h(11..55 xx 00..55 ccmm aanndd11..55.xx00..55ccmm).). TTeenneeaarrllyy rreessoorrppttiioonnss wweerree iinn uutteerroo.. AAllll ffeettuusseess aappppeeaarreedd nnoorrmmaall ffoorr tthheeiirr ddeevveellooppmmeennttaall awagegeresse..reBBdoouddcyyedwweetihiggrhhottuglloohssossutoocctcchueurrdrreoeddsaaagffteteerrpeDDriGGod.88 aaTnnhddeiittsdseffaeeteehdd occfootnnhssisuummdpoptetiioownansv.vaalluueess wccooennrsesiiddreeedrreeuddceaadnn tiihnnrttouuubbgaathtiiooounntaatchcceciidddeeonnsttabbgeeeccpaaeuurssioeedoo.ff Ttthhheeettdeeeaarar tiihnn otthhfeethllieesffttdllouuennggwllaoosbbee;; hhoowweevveerr,, tthhiiss ddooee hhaadd aaddvveerrssee cciliinniiccaall aanndd nneeccrrooppssyy oobbsseerrvvaattiioonnss tthhaatt iinnddiiccaatteedd tthhee ddooee wwaass mmooriribbuunndd.. 22880044..00118866 441188--00112:2PPAAGGEE DD-89 418.012PPAGE 418-012P:PAGE 9 9 dDDaooileey88d22o66sa77giiennst.thheeA22d00vemrrngsgle/kkgcgli/iddnaaicyyalddooobsssaaeggreevaggtrriooouunpps wwianacssluffodoeuudnnddscddaeenaatddfeoocnnesDD(GGDG2200s aa9f,fttee1rr01133 adannaddily11d66ottsooag119e9))s,,. nnAoodffeveecceressse((DcDlGiGnssica1111l ottboos11e55r)v) aaatnnioddnseexxiccneecsslussdsesaadlliisvvcaaattiinootnnfe((DcDeGGs 11(9D9).)G. sNN9oo, gg1rr0oossss lfleeesstiiuoosnnesss wwaeperpreeeaoorbbessdeerrnvvoeerddmabblyyfnnoerecctrhroeoipprssdyyeaavnneddlottphhmiirertteneteeannlddaeegaaedds.ffeetBtuuossdeeyss wwweeeirrgeehtiinnluuotsteesrreoos.. AAllll fooecctccuuusrrerrseeddapaafpftteeearrrDDedGG n88oaarmnnddalffefeoeerddthcceooinnrssduuemmvpeptltioioopnnmvveaanlltuuaeelssawgweeesrr.ee rrBeeoddduuycceweddeittghhhrrotouuloggshhsooeuustt tthhee ddoossaaggee ppeerriioodd.. DD10ooeeda88il22y6688doiisnnatgthheees.2200Ammdgvg/e/kkrggs//eddcaaiyyniddcooasslaaoggbeeseggrrrvooauutppiowwnaasssinffocoluuunndddedddeesaacaddntoonnfeDDcGGes 11(77DaaGffsttee8rr tt1oo011d55a)),i,lyssoodffottsooarrlgileiqqsuu,iiddAffdeevcceeerssse((DDcGGlisnsic11a22l aaonnbddse11r33v))a,,taaionttaasnninppceelruriidvvaeaggdiinnsaacllassnuut bbfesscttaeannscc(eeD(G(DDsGG91166)) aanndd fluid nnoo in ffeecceess the ab ((DDGG domi 1166))... NNeeccrrooppssyy rreevveeaalleedd aapppprrooxxiimmaatteellyy 1188 nal cavity, afriable stomach and a rupture mmLLooffcclloouuddyy ggrreeeenn d gall bladder. Nine fddlueeiaadddinffeettthuuesseeassbdaaonnmdd ioonnnaeel ceeaaavrrliltyyy,rreeassfoorrirapptbtiiloeonnswwtoeemrreeaciinhn uuattneerdroo.a. rAAulllpl tffueertteuudsseegssaaallppbppleaeadardreeeddr. Nine nnoorrmmaall ffoorr tthheeiirr ddeevveellooppmmeennttaall aaggeess.. BBooddyy wweeiigghhtt lloosssseess ooccccuurrrreedd and feed consumption values were reduced throughout the dosage aafftteerr DDGG period. 9 9 and feed consumption values were reduced throughout the dosage pedod. DDDooGee188922a66f99teiirnn 1tth3heeda22i00lymmdggo/s/kkaggg//eddsaa.yy ddoossaaggee ggrroouupp aabboorrtteedd aanndd wwaass ssaaccrriiffiicceedd oonn Adverse ciinical observations included scant ffDeeGcceess19((DaDGfGtessr 111113ttdooa11il99y)),,doeesxxaccgeesessss.ssaaAlliidvvvaaettiirosonne ((cDDliGnGissca11l88obaannseddrv11a99)t)ioaannnsdd inaacrrleuedddessduubbssscttaaannntccee iinn ttchhoeenfcciaarmggaeetippoaannno((fDDpGeGrs11i89s))t..enOOtttahhdeevrrettrhhsaaenn caainninioocbbaslseeorrbvvsaaetrtiivooanntioooffnuus,nnggnrroooogomrmoeesdds cclooeasaittoaansnnddwere oocbobsnseefirrrmvveeaddtiobbnyy onneefccprreoorppsssisyy.t.enTTthhaiisdsvddeooreeseaabcboloirnrttieceaddl ttohhbrreseeeerddvaeetaaioddnffsee,ttuunssoeesgsraaonnsdds ffleiivsveeiolinivvseewffeeettrueusseess wwweeeirrgeehtiinnluuottseesrreoos;; oaalclllcffueerttruuessdeessanaadppppfeeeaeardreecddonnnosorurmmmapaltliffooonrr tthheeiirr ddeevveellooppmmeennttaall aaggeess.. values were reduced after BBooddyy DG 8. weight losses occurred and feed consumption values were reduced after DG 8. nDDiooneee d88a22i77l00y diinonstthahegee22s00. mmTggh//ekkggo//nddlaayyyadddoovessraasggeee cgglrrionoiuucppalwwoaabssseffroovuuantndidoddneepaarddioroonntoDDdGGea11t66h awaffatteserr ssnccinaaennttdffaeeiclcyeesdso((sDDaGGgsses99. ttoTo h11e55)).o. nNNlyeeaccrdroovpepsrssyyerrecevlvineeiaacllaeelddottbhhseeennrvooannt-i-ogglnlaannpddriuuolrlaatrrommduueccaootshsaawll as rsseuusrroffarapccteeiooonff twthheeeressttioonmmuaateccrhho.ttoo Abblee frreeetddusaaennsddaddpiipffffeuuassree.e. dFFniivoveremffaeelttuufssoeerssthaaennirdddooennveeeleeoaaprrmllyyental aareggesesos.r.ptBiBooonddwyy ewwreeeiigginhhttulltoeosrsoss.eessAoollccfcceuutrurrrseeeddsaaaffptteeprreDDarGGed77 naaonnrddmffaeeleefddorcctoohnnessiruummdpeptvtieioolonnpvvmaaleluuneestsa.l wweerree rreedduucceedd tthhrroouugghhoouutt tthhee ddoossaaggee ppeerriioodd.. AA2.2.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss DDoossaaggee--ddeeppeennddaanntt iinnccrreeaasseess iinn aaddvveerrssee cclliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss ooccccuurrrreedd iinn tthhee 22..55,, 55,, 1100 aanndd 2200 mmggl/kkggl/ddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss.. OOnnee rraabbbbiitt iinn tthhee 22..55 ddoossaaggee ggrroouupp aanndd aallll rraabbbbiittss iinn tthhee 55,, 1100 aanndd 2200 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss hhaaddssccaannttffeecceess (i(ffniirrtsshtteoob5b,ssee1rr0vveeaddndoon2n0DDmGGgss/k11g44,i, d11a33y,, d99o.asananddge99,,grrreeossupppeecstcihtviavedelyly)n.)o. fOOencneee,s, ff(ifivivreestaaonnbddsetthhrrrveeeeedrroaanbbbbiittss in the 5, 10 and 20 mg/kg/day dosage groups had no feces (first observed on 22880044.00118877 441188--O01122::PPAAGGEE DD--1100 418.012PPAGE 418-012P:PAGE 1100 DDGG 1188,, 1122 aanndd 1111,, rreessppeecctitivveellyy)).. TThhrreeee rraabbbbiittss iinn tthhee 2200 mrnggilkkggi/ddaayy ddoossaaggee gogrrroowuuepprehhaafddoueenxxdcceedssessadssaaillniivveaaatticioohnn o((fffiirtrsshtteoo1bb0sseearrnvvdeedd20oonnmgDD/GGkg11i77d))a..yTTdwwosooarrgaaebbbbgiirttsosutthphsaatthaaabbdoorartteedd orreerddwsseuurebbssfttoaaunnnccdeediinen atthdheeinccaaeggaeechppaaonnf t((hffieirrss1tt 0oobbassneedrrvv2ee0ddmoognn/kDDgGG/dssa22y22doaannsddag11e66,,grrroeeusspppeesccthtiiavvdeellyya)). `sTTuwwboostrraaanbbbcbieittss(fiiinnrsttthhoeebs22e00rvmmeggd//kkoggn//ddDaaGyy dd1o6o)ss.aaggOeenggerrooruaubppbihhtaaiddn aaearrceehdd ooofrr tttahanen 2pp.ee5r,riivv5aa,ggi1inn0aalal nd 20 m2smgu4glb,/ks2kgt4gal/nddacaaneyyd (dd1fooi6r,sssatargogesebepseggecrrtroiovvuueeppdlssy)o.hhnaaddDGaann1uu6n)n.ggrrOoonooemmeeraddbccbooitaaittn ((effiiarrssctthooobbsfsetehrrevvee2dd.5oo,nn5,DD1GG0 11a88n,,d22323,0, 24, 24 and 16, respectively). AbAelllcooattuhhseeerr:cclli1inn)iictcaahlleooibbnssceeirdrvveaantctiieoosnnsswewwreeerreenocctoodnnossisiddaeegrreee-dddeuupnnerrneedllaaettneetdd;ttooortth2h)eetttheeessttoaabrsrtteiicrcllveeations oobccecccuuarrurrseeedd: iinn1)oontnhllyye ooinnnceeidrreaatnt..ceTTshheewsseeereccllniinnoiitccaadllooosbbassgeeerr-vvdaaettpiioeonnnssdeiinnncct;lluuoddree2dd)lltoohcceaalloiizbzeesdderaavllaootppioeecncisiaa r((uuennsdpdeeercrstsiiiddveee,,dhhoeesaaaddg,,ebbgaarccokkupaasnn,dd/a/oormrallismimsbbsso))nffotorhre22,,n1o1,,se11o,, 0f0,,o22n,,e00 1aa0nnddmg00/kddgoo/eedssayiinndttohhseeassgeeevveenn ggrerrosopuueppcddtiooveee ttdhhoaasttaaagbbeoorrgttreeoddu,,poosnn, eea rrmaabbabbsiistt iionnneetaahccehhnoooffsttehheeof00.o.11neaann1dd0 22m00gmm/kggg///kkdgga//yddaadyyosddaoogsseaaggee ggrroouuppss tthhaatt hhaadd ssoofftt oorr lliiqquuiidd ffeecceess ((ffiirrsstt oobbsseerrvveedd oonn DDGG 1122)) aanndd ssccaanntt ffeecceess iinn oonnee 00..11 mmggf/kkggi/ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp rraabbbbiitt oonn oonnee ddaayyooftf thhee ssttuuddyy.. AA3.3.. NeNcercrooppssyyOObsbesrevrvaattiioonnss TTschhheeerredeuwwleeerdreesanncoorinnfieecccer.rooppAlsslyynooebbcssreeorrpvvsaayttiiooobnnssserffoovrrattthiheoenrrsaabibnbbirittassbbtthihtaastt tsshuuarrtvviidvvieeeddd uuonrntitaillborted wwsecehrreeedddueelsescdcrriisbbaeecddrifppicrreeev.viiooAuulslsllnyye. cropsy observations in rabbits that died or aborted B. MSMauatmteemrrannraailleBBsood-dyTyaWWbeleiei,gsqhh4ttssanaadnndd5:BBIoondddyiyvWW ideueiaigglhhDttaCCtahhaa-nnTggaeebsls(e(FF1ii3g,)quurree11;; Summaries - Tables 4 and 5; Individual Data - Table 13) aRRlalabrbbebicittossrdiinnedtthheient11e00rvaaannlsdda22ft00ermmgig/n/fkktgga/t/ddioaanyyoddfoodssoaasggaeegegg;rrootuuhpeprssehhwaaeddrebboonddoyyswwuereivigighvhittnllgoopssrsseeegssnffaoonrrt arraallbbrbbeiitctssoriindnettdhheeisnseeteggrvrroaoluusppassftaaeffrtteeirnr iDDtiaGGtsison2266ofaadnnodds11a99g,,err;eetsshppeeecretcitivwveeelylrye.. The 2.5 and no surviving pregnant The 2.5 and 55 mmgg//kkggi/ddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss hhaadd ddeeccrreeaasseedd bbooddyy wweeiigghhtt ggaaiinnss oorr bbooddyy wweeiigghhtt pllooosssssteedssoffsooarrgttehheepeeernnitotiidrree(ddDooGsssaa2gg1ee tppoeer2rii9oo)d,d (b(ccoaadllcycuuwllaeatitegeddhtaagssaDDinGGsssw77erttoeo 22i11n).c).reDDausureridinngginttthhheee 22p..o55staadnnoddsa55gmmegg/p/kekgrgi/o/dddaay(yDddGoosssaa2gg1eetgogrr2oo9uu)pp,ssb,,oaadyrreewbbeooiuugnnhddt gppahhieennnsoowmmeeernneooinnncttrhheaaattscceoodmmimnmotonhnlelyy ooccccuurrss iinn tthheessee ttyyppeess ooff ssttuuddiieess.. BBooddyy wweeiigghhtt ggaaiinnss ffoorr tthhee eennttiirree ggeessttaattiioonn p(peeDrrGiiosodd7((DtDoGG2ss9)00wttoeor22e9))reaadnnuddcetthdheeienennttthiireree2gg.e5essattanatdtiioo5nnmppgee/rrkiiogod/ddaaaffytteedrrotthsheaegiineniittgiiaratotioiuopnnso.off ddoossiinngg (DGs 7 to 29) were reduced in the 2.5 and 5 mg/kg/day dosage groups. dBBooosddayygwweeeioigfghhttthsse aatnensddt bbarootiddcyyle.wweeiigghhtt ggaaiinnss wweerree uunnaaffffeecctteedd bbyy tthhee 11 mmgg//kkgg//ddaayy dosage of the test article. 22880044.00118888 441188-001122:PPAAGGEE DD--1111 441188-001122PP:PPAAGGEE 1111 C. AbA(sSbouslmoumluattreei(e(qqs/ldd-aTayav)b)alanendsdR6eRleaalntaditivv7e;e(I(gn.q/dkilkvagi/dldduaaayly))FDFeaeteeaddC-CToaonbnslsueumm1p4t)pitioonnVVaalluueess (Summaries -Tables 6 and 7; Individual Data -Table 14) aRRbaasbbobbliuitttsseiinnantthhdeere11l00ataainnveddf22e00edmmgcg/o/knkgsg/ulddmaapyytiddooonssaavaggleeuggersroofuuopprssallhhaarddecssoeervvdeeerrdeelilyyntrreeerdvdauulccseeaddfter aiiannfbiitttseiiaoratltDiuoiotGnensooaff2ndd6dooasrsenaaldgagetei1;v;9e,tthhfreeeerreseepdewwcceteoirrnveeeslunnym.oo pssAutuirborvsvnioivvlviinuantglgueeppasrrneefdggonnrraaeanlnltlattrrrieaavcbebobbfiriedttseseddiinnciotnthhnteeesrssuveemaplggstrriooauoufptnpess.r vtvahaaftelleuu2ree.Dss5Gffaoosnrrd2tthh65eeameenngndt/tiikrr1ege9/,dddoroaessysaapdggeoeecstppaiveegerreiiloyog.ddroA((uccpbaassll.cocuulullDataeuttereadidnnaagdsstrDehDelGGaSptsivo77estttfdoeooe22sd11a))gceowwneepsrerueermirroepedddti(uuoDccneeGdds ii2nn1 1ttshou0er22v)92iv),.,5inffeageneegdddro5ccuoopmnnsssg,uu/akmmlgptp/tdhtiiaooouynngdhvvoaatsllhuaueegess5e wwmgegreor/rukeegpgg/seed.nnaeDyerraudalrollilnysygaccgtoohemmepgpapraroorausabptbdllhoeeasaadammgsoeloinngpgghetrlttihyoheedinff(icivDrveeGeasse2d1 ffsceeuoeermdvdmivccoioonnnnglssyguurommocpupctptuiisoro,snn-aivvlntaahtllouhuueeegsssehddututrhyriiepnnegg5s ttmohhfiigsss/tkppugeedrlirdiieoaosddy.,,.daaFoersreeaedbbgooecuuongnndrdsouuppmphhpeethnniaooodmnm.esevlnniagoolhunntelyttshhiwanatect rreeased crrpeeoedrdmiuuomccdeeoddanfltiiynnerotthtchehceeu22ri..sn55iitnaainanttddhioen55seommfgtgdy//opkksgegi/s/nddgoaafyy(sddDtuooGdssiaae7ggstee.oggF2rr9eoo)e.uudppsscoffoonrrsutthhmeepeetninottniirreevaggleeussettsaattwiiooennre period after the initiation of dosing (DGs 7 to 29). AA1bbmssgoo/llukutgtee/daaannydddrroeesllaaattgiiveveoe fffeteeehddecctooensntssuuarmmtpiptcltieioo.nn vvaalluueess wweerree uunnaaffffeecctteedd bbyy tthhee 1 mg/kg/day dosage of the test article. D.D= CaCnaadeess9a;arreeIaanndni--vSSieedcuctatliiooDnnaiitnnagg -aaTnnaddblLLeiittsttee1rr5OOtbbhssreeorruvvgaahttii1oo7n)nss ((SSuummmmaarriieess -- TTaabblleess 88 and 9; Individual Data - Tables 15 throu~lh 17) CCraaabeebsisatarsreewaiantn-h-ssoeecnctetiiooornniimnnoggrooebbslsieevrervvfaaetttiiouonsnessswwieenrrteehebbaa0,ssee0d.d1,oonn1,552,,.445,, a44,n, d55 5aannmddg2/2kgppirredeaggynnaadnnottsage ggrCararoboeuubsppaitsrss,e,warrnieet-shspspeoeeccntctietiviveooelnryliy.mn.goTTriehhneeltirrvheeee wwf1eee0truraeesnenndsoo2ippn0rrteemhgggenn/aa0kn,gntit0d.rr1aaa,ybbbb1dii,tot2sss.5ttahhgaaaettnsgsdruuor5ruvvpmiivsveg.ed/dkgttFoeo/dtDDaalGyGbd22oo99dsyage twwCheeaeiieggpshheattrsrsceewwanenetr-rseereesscseetoivvoreebnrreienedlglyyciorrnenedtcdhueuepccete1udd0saaeannsndddpett2hrh0eelimnnttuugermm/kwbbgeee/rdrreaooyfifndeecaoarrsrellayaygsaaeenndddg(raollaaluttoepensgrr.eewssiFooterrhpptatttliihoobennossdaaynndd ctcohofoenntchcpoeoemmfricotieutaarnnntpttrreddeesegocncrrarbeeneaatdssdeecooiiennnslcliiitetntepetrrthusisssiizezdees)o) spiinaen grtthehlietetge5r5rommwugpeg/r/ksekuggr/i/nvddciaarvyyeeadddsooteossdaaCgg(aaeeelosggnrargooruuewppa.i.tnhOOtnhnlelyy ttwwoo soseefcctthtiieoonnfioinngug.r.prFFeeetgtaanllabbnoot dddyyoewwseeiiingghhtthtssiswwdeeorrseeaaagllessoogrrroeeuddpuuccseeuddrviiinnvetthdheeto22.,C55 ammeggs//akkrgge//addnaa-yy ddoossaaggee ggrraroonuugppe aoasbsscceoormmvpepadarrheeiddstottoroictthahleelyccaootnnctcuhurerrrTeeennstttccioonngnttrFrooalclssiibbyuu.tt wweerree aatt tthhee lloowweerr eenndd ooff tthhee range observed historically at the Testing Facility. AAaldlll.mioontthihseetrrrCCaataieeosnsaoarfreetaanhn-es-seteecsctttiiooarnntiiinncglgeooarrt lldiitotteesrrappgaaerrsaammaesettheeirrgsshwwaeesrr5ee muugnn/aakffgffeeiccdttaeeydd. bbTyyhe liter aaavvdeemrraianggiseetssrafftooiorrnccooorrfpptoohrreaatleluustteteaaa,,rtiiimcmlpepllaaanntttdaaottiisooanngsseaasnnaddsppheeirgrccheenantst li5ivveemmmga/akllgee/dffeaettyuu.sseTesshewweelirtrteeer cccooonmmspipasartriaanbbgloleefoaanmmlooynnggrettshhoeerfbifievvdeecssouunrrvcvieivvpiitnnuggseddsoo,ssaatggheeerggerrwooueuprpses..noNNodoeddaoodeessfehhtaausddaesa alliitnttederrall pcplolaanccseeisnntttianaege aaoppfppoeenaalyrreerddesnnooorrbrmmeadla.l.conceptuses, there were no dead fetuses and all 22880044..00118899 441188--001122::PPAAGGEE DD--1122 E. FFeettaall GGros ross ObObsseerrvvaattiioonnss (5(Summary --Table 10) s18012pPAGE 12 418-012P:PAGE 12 TToottaalls ooff 422,, 3377,, 3344,, 4422 aanndd 1111 ffeettuusseess wweerree eexxaammiinneedd eexxtteerrnnaallllyy ffoorr ggrroossss. aalltteerraattiioonnss iinn tthhee ffiivvee rreessppeeccttiivvee ddoossaaggeess ggrroouuppss wwiitthh lliivvee lliittteterrss.. TThhrreeee ffeettuusseess hhaadd ggrroossss eexxtteerrnnaall aalltteerraattiioonnss.. OOnnee ffeettuuss ((88225511--1100)) iinn tthhee 22..55 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee group had a cleft snout and absent incisors. Two fetuses (8243-8 and 8244-7) in group had a cleft snout and absent incisors. Two fetuses (8243-8 and 8244-7) in tthhee 00..11 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp hhaadd ffeettaall ggrroossss mmaalflfoorrmmaattiioonnss;; ffeettuuss 88224433--88 hhaadd aa sshhoorrtt ssnnoouutt,, ddiissppllaacceedd aanndd ssmmaallll nnaarreess aanndd ffeettuuss 88224444--77 hhaadd aabbddoommiinnaall distention distention. IVVV.. RReeccoommmmenednadtaitioonn:: BBaasseedd oonn tthheessee ddaattaa,, ddoossaaggeess ooffO0 ((VVeehhiiccllee)),,_00..11,, 11..00,, 22..55 aanndd 33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy Protocol 418-012). The 0.1 mg/kg/day dosage is expected to be a PPFFOOSS wweerree rreeccoommmmeennddeedd ffoorr tthhee ddeevveellooppmmeennttaall ttooxxiicciittyy ssttuuddyy iinn rraabbbbiittss ((AArrgguuss Protocol 418-012). The 0.1 mglkg/day dosage is expected to be a nnoo--oobbsseervrvabalbel-ee-fefffeecctt--lleevveell ((NNOOEELL)) ffoorr bbootthh mmaatteerrnnaall aanndd eemmbbryryoo-f-feettaall ttooxxiicciittyy,, aanndd tthhee 33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee iiss eexxppeecctteedd ttoo pprroodduuccee mmiinniimmaall mmaatteerrnnaall ttooxxiicciittyy aanndd lliittttllee oorr nnoo ddeevveellooppmmeennttaall ttooxxiicciittyy.. 2 Lle 6TPYf3 Director of Reseach `AAllaann MM.. HHoobbeerrmmaann,, PPhh..DD..,, DDAABBTT Director of Research DDaattee g A, ARsasfohcioantde 6DYireocto#hyBlseDarAcBhT AaannsddsoSScttiauutddeyy D DDiirreecctitoorr r ei~ O6p0:99 DDaattee 22880044..00119900 441188--001122::PPAAGGEE DD--1133 "t8012pPAG1E3 418-012P:PAGE 13 IRIN I I afEf1:2 oF'8 oF*8 x3TENwi E e s Taw e Cogame ow 85 "2 TMTt+ N Ww x * I-r" ah\i TT 2 A Sl g w, - " : " vx = agys @a ooy Px on"s e'ez ae ow i ow 5 2 Fr +4 g fy : xZ n," = u..I <,,:C Ww \ A = = . = . { = . . .: - . --- |& s : 3 3 =: = : 3 = - - " t(9o)1x)f.LHo~)aI~]mN~ " - 22880044..00119911 oo 441188--001122:.PPAAGGEE DD--1144 wnanprace 418-012P:PAGE 14 oo i i i iol it : riper rea eg Pollina i Ey - IIT IIA EEE HEog, af dmg gh EPopieo Po. i io 82; BEpH Boi gi | poy iE ic iiie aeaeoc onmae seonnif, i iih isEd BigE2y igng ig $HfE0PrE8RIi0E a0II r iSHE EbI nETEB Pygrdeiiaiall BF 22880044..00119922 me 441188--001122::PPAAGGEE DD--1155 418-012P:PAGE 15 : i Po ig HE i Ld i i fo goeidddze. veel} bPoomaealdnniiiiiiom: P Lh-tsinniiigmnd Poo HH i| ER: BS FAIRE i Bego i a. $Bi5 i disi fd iBil i oil b Prods 1 2 HgTgTa E dhfs ob hgil ad iHhr Ep ee Hsssi uaas opghg1 y hai Ppqpiiecbonninn 00000 22880044..00119933 418--001122:.PPAAGGE DD--16 wsnstis 418-012P:PAGE 16 it Fr: eee no ooo oi1 =rroo i iii 3 E S2in cee mo i "i i2 ii Bg i i LH "se bh + yo BEDE iawn on oo of iy fHiEx in # . "lh i nos side i HL FbM [gPPri iandggaig hb dpEl HHaE i alg ke HE HELE ELE LE LE LI 22880044..00119944 441188--001122::PPAAGGEE DD--1177 arose 418-012P:PAGE 17 Co of g| PHoLses ooo eee o1i} 3 : i it Eo ohilee oe 0 oo o off Po iM 2.1 i 0 ii 5 igi HN Bye ee eo oo h y Hsf EEioLiL... ii323 io gl H4FEE1RRN 1 ghi, BfBiiEtlz HPErMiT I BaHd Y a :pPooofiifoagjhififEt,aeaingd | i a HEhHiad 22880044..00119955 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--1188 PPS 418-012P:PAGE 18 s Poo p , iedoe ro i 1 sors i3 :: Ht Poi 1H k CL iE i Hi8" id i gi rdil , PsEozEia giEonpf 2og PP P Eoo o~ro pL~Eia Fa IEpR spi jegisdd isihRRigiigsis Tt ins HEE i ipidii iizzii aiay naan RHEH NET E 22880044..00119966 ee 441188--001122::PPAAGGEE DD--1199 waraEn 418-012P:PAGE 19 Di HE Eoro i sie ude x oma : i P3o : Ei iseT le Tlof T i| Bi o[Ioed ooo of Pi 3i oo ox. of i ig iid PECIEE ii 5 oes Hiisu #1 Rf gf bmn i i 3 i Bwl3 i 28 ) , Hann ann 2fii7n3n88n8n8naaR8sReRaRs" [DP1IMio gpRif gz lfB(EiDia b 2A Hdp aaebaPEEiE sBf iEiihayE nn iiiiil Popping immm 22880044..00119977 me 441188--001122:.PPAAGGEE DD--2200 80rzpPAGE20 418-.012P:PAGE 20 ied So... sa . sEaf. ; Eoin Bppoootooion Efe HE 8 ete Ceo eo Ee en ea Hi3 i: i Egil . Ce tenet 4 gd ,.,, if Hal, Bfgip d k FE dil Hi ee ee aE FL 5,5 slab dp sf~Z 0 dg al~Z 0 ~BayZf0 aB~zg0lilgiti8g BE noE~ ~g~ ga O sdO fd: i hs Bhi : s$sF g E8p8sEigntihdd EfI gg I : Li ag: =p gn oar se BORE ifvaebiinaind igzhigiitiz {lisesis 22880044..00119988 ee 441188--001122::PPAAGGEE DD--2211 aorpeace 418-012P:PAGE 21 LoL... wei e3 Roe wd ig i ME cEEEC ! EEE . rt T2 I2 iBel wn oe wwPiois pining TIEL gz=.1 fog coe comme Hig ~ o. Ro hE bE h~ ao ul Baibd oIpdrdplleght g TE o FRgEgE:EiHgY Pri5g VREiRnE HfE igH'A i[gEEbanzs zd OO {ledies 22880044..00119999 oo 441188~-001122:.PPAAGGEE DD--2222 eonpacen 418-012P:PAGE 22 itt CIigiiiiciiiiid pi Poi Po zraizgzisgzirdsiiiziiisiaisioiag +1 1 1 1 +1 +1 1 1 1 1 *1 +1 1 1 +1 +1 : HERE i: i! i i] Boog BY ovEc EE EE EEE EER SR E+ rIE IANIII INEA: : ISErEiEiiEiEdEisERiiREiRRiiEiReTd 1 1 1 1 1 +1 1 1 +1 1 1 1 ,el 1 +1 ,el , ~ il ! : ELL pining Bg CR EE ER ESTER; gi z MERE igs EB PEE Bececsasazzrnzzns~o o fFo oiiligarniiseraraiaraaaaaggidso 22880044..00220000 we 441188--001122:.PPAAGGEE DD--2233 wnoponces 418-012P:PAGE 23 1 +1 +1 1 +1 +1 +1 +1 Io 1 rrraziisdiends 1 +1 1 I +1 1 I 1 Eo ; PoPid EPo ggle. i |g - 3f3aRiIrILeLyG PrriEiiig 1 +1 +1 +1 +1 1 +1 1 4 : Hi sisizaaal by ooo did geod 5 2 fils Bacransaail, 22880044..00220011 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--2244 asorzpac2e 418-012P:PAGE 24 rd HEU ti 5 Pod Pole. gE TERT IIRIYLLLL aa : IIEiSiEiEiEiEEi-iE-aEiEEiaEiEiEii +t +1 1 +1 +1 1 J l +l 1 +l +1 1 1 1 ~ Eo HEP Hel $IIIIIiIiIiIiIiIiIdEdIaIeIiIiNdL 40 1 +1 1 1 1 el el el +1 1 el 1 1 1 1 [a La8y LL. CRmd+l iE+1iRiRP4.1 Ri+1aRiIRoRoRaaRaRiRiIiiNlIiOoLgli: ~1 fii cig db ht Hi PPEiEt;Bececaaasrzraiaaai ty [ygpiferersanaresnaanah PEE Eas 22880044..00220022 441188--001122::PPAAGGEE DD--2255 asoizppac2es 418-012P:PAGE 25 sTo ome |: 2 ; Eo i H PETT RE o ,.1 S FEAEAA T i pili. lhLLLLRL Fr Piers el Lou ii | oH i dHE~orliPo oLas. H z P 33EH ET E3EI E EOhIBifGnx Ps LsEi,g BfE gEangss PEER firaarrna3s4 i 3; ue} flissesssss DPeeE 2 Hilid Elis 22880044..00220033 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--2266 r---- 418-012P:PAGE 26 } ssszzszeaiac 1 +1 1 l 1 1 1 +1 1 1 1 1 PET g i i 1! o o o o +1 +1 +1 +1 ~ o o o o +1 1 1 1 1 ~ o o '~'1 "~'1 '~1 saieaeiiiiddi LoLE E igain - Th PREIEINEINEY| AEA EALNL 5 o +1 1 1 1 l 1 1 +1 +1 +1 l 1 1iiiiiiiiiEt ! +i +I +i +I +I +I +I +! +| +I di gio. Bg: gE i: TEEEEEEEEET PREdiiiIEEIL ifs sip Biiiiaaaiay FR I Shai dann ne allt fymrippiaairaaieaassd 22880044..00220044 441188--001122::PPAAGGEE DD--2277 wspencen 418-012P:PAGE 27 : Pope rd i: Eoolgale. Eo E1.i Bl Baer EERERN oie : er ! P2R3I3I3TE3TE3. ; +1 +1 1 +1 1 1 +1~ 1 ~ i rrrrrrsrenza Trini EESST oH Br isssisiss lB E Byf, LEiEiiRiEiEiRiRaEiRaEiRiR l: 3B85id $id i{fE1E5S1 Toiissraczass hil PDyEopEpfpBia aeieaaseaagiciogi saaolrid PILE i 22880044..00220055 we 418--001122::PPAAGGEE DD--28 ssormecen 418-012P:PAGE 28 Pow pirzoiinin Eg tiiiidiad 1 1 IF +1 1 1 [ 1 1 +1 == O ,...1 PEE he o ~.1 FREAEEEAEgEf 1 +1 1 1 +1 1 +1 +1 1 +1 TT Ei Be2h. iH ii iiiGfi iiiidss hifa5t foE Eeosscccccalp PdEiGaEl mHpeiiiiiciiiiiiisisae-iith yimiiid Eig gr izzaacaiBa ez 22880044..00220066 me 441188--001122::PPAAGGEE DD--2299 441188-0-1021P2:PPA:GPAE2G29E9 sHo IE A ai n ; po : gl, Pr ERRi aIEFEn +I I +I +I +I I~" .~ +I .0 Bioee- E 1d Bgl | i f$i18i: ! f21i8p3i0i00l0si30E) o&d pErEEEEEEY | Pio3Eg sll hoaiaiiila Bg1l ew gi s7ili0E Poggi iBEfIdLfIiIIiIiNEiLZ iii gBraicirTaIalaIsTainTateTDad Pompppieseeaeses oa BOER | 22880044..00220077 me 418--001122::PPAAGGEE DD--3300 ran 418-012P:PAGE 30 i i- Po sop PEi o. PE 7 PB1g0 lg gf. PA i swiasiltiEsRaLzEaU PiFiiiiii: siinniniziriaiiian od +1 +1 1 1 1 1 +I +1 +1 +1 [EE . La B dHBEii i PPEEEIEIEi LeEib PFE Pireareeenniitd Plat LEERRERERER + Par THEIEIEILIELE Prapild [Hao 22880044..00220088 oo sra012PA0G3E1 418-012:PAGE D-31 JPS---- 418-012P: PAGE 31 ro FIAH 0 Eo 1153, 3333 1 +1 l'i= +1,~ ,g Pgogli, pEoa sin t i +1 1.1 1.1 d Ped LEoccogriiimiaog Pi : B250 ELL S cLaLesaErE bi I +I +I +I I "~I~ I~" '~-I +I'~" I~" Berl on: dBii gel IpEErEiEgRRgRiREiNnAosfL ng sSolpal B2eecTTaRTaTRiTEsT dAahgd f HEE Tifiigid EERE RRRRRR RiH 0 m 22880044..00220099 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--3322 prat-- 418-012P:PAGE 32 ge Bl m o o o erorererozeri cil m +1 1 el ~ +1 o +1 ~ el ~ el o o oo oco wen ciarpmeriloci i Iiioroo3os } i [EEE = ~ooo Ppl IRE Bgl og Gprloi bahn BE ~' +1 el el,-,r" EEEL 1 o +1 o el ~ +1 ~ Co FREES IEL cgsrertititiocigd EREETEEE '= oo oo ! Gy TI ; qdd& 4 &_ i} dkii EE CE O5 TREEETsI.EEbFEE TC PEE5R 3 HH HEiRiE if PPyoarhe, pdlised bIbRe EERBEl I PHBE E FEEFE E IERE iERERH ELLL 22880044..00221100 s16.012PA3C2E 418-012: PAGE D-33 r-- 418-012P:PAGE 33 :! 5 i bi By 0 raozozoroz_ oh Boo ED cipreeperend cid FH iz GEL sii, Loi Bro CE CRE IEEE CT de 3 ERE HH , bil IEEE PEiPorlpdpi,} mgBiiiEiati i1gRR:RrFEiaapntisiosChi: ieriipdi PEI et i pHs 22880044..00221111 we soorsraaEoas 418-012:PAGE D-34 vnrnian 418-012P:PAGE 34 eres niii: owing . Cas TorEoag H Psl i g g ENT idaainn iir Big orcorrana, FiEIT iii +1 +1 +1 di : qe ETHEL s2:,o0in pE epoplof SLUR indi 22880044..00221122 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--3355 praT-- 418-012P:PAGE 35 : Io 5i i :1 : fg gi Corrorrrroa FheLEET LPiRE gth di Cia sinn oad ho TET die 6 $5 i i PFTo. oEyRpEiEEiitdEy, 8 opaEF iREgEE]&i D: iSrEaiEleR idEii igH:E] o 22880044..00221133 441188--001122::PPAAGGEE DD--3366 wopocEn 418-012P:PAGE 36 | ewmzmznoa E EopeslDnEEa U Ea U. EUa E Pe PE E B0E8.aDmo0s 0oss 0oss EV BRI a oDsmoDs3iHsly 5 = i yl ttSHEER RE iH PPo o= poSoRoipeguEditHUEE aBHEhLE hEE EEBE HCEHE I ERRIaYGH pr rrr ren 22880044..00221144 441188--001122:.PPAAGGEE DD--3377 nom 418-012P:PAGE 37 Po Pi o gies! i i [I ; Etyi Bl em om omon ggff e0 mmoamowou Elo gahl| dfDiiad], wdBwndd EBohEBho PLOy REmCE e a ReReR P0 log of of fof i 22880044..00221155 441188--001122::PPAAGGEEDD--3388 441188-0-1021P2:PPA:GPEA3G38E8 Polo i ro Pooie on i i [I Pi Pbo od nh Leo id BPEEooLaEnllHe E oinHmowi i: ii fn Ln $BE5ETf Tl igigiiiiaivipissiaigiazasaifiaaigedsl | Ein in gi jm oer mm ffm simos Ez mE if o SOC Dip iEREEEIIE EE BREEaBERERL|LEEER Boaog FALL Pi o Pi i igs 22880044..00221166 me 441188--001122::PPAAGGEE DD--3399 momen 418-012P:PAGE 39 Blot ro : sEooit i: Eo [ERE ] PF, itt ; : ! Cy i y iidf:i: c| m t B E if gi hel] i = J |ERREREERREEENNR |], fDiabppsEriga oaHd i: i HH 22880044..00221177 we 441188--001122:.PPAAGGEE DD-.-4400 ste0tzprace 0 418-012P:PAGE 40 Poi tsooi Eo Poi p gid LE : i :: : ; ron Epi io g qi. Gi|EEhhju29a8. h80p0b.8R. E0.0R.8.R8, I00G0 L0E i i HHIRR caifciaiotofolofetanttafe : Hi a 8 E BE PasSRiRaRRnRCRAtCiAe CCARa ARALt CEERe ATCRn ERI CaIE i A 5! |3EEEEIAEEEE833330R33RREREREEEE if : REL sg : PE 3 = gid g g i if Fi ig 22880044..00221188 me svorzpacE on 418-012:PAGE D-41 asoupencen 418-012P:PAGE 41 ci o | rl i : Po P B gli iHgny dBEpoor4s EAE hi ED Ei a di mmm Ems i; pppoe ay o o E~U a 22880044..00221199 ware 418-012: PAGE D-42 arotpeic2e 418-012P:PAGE 42 Pf : i: i CHEE OBE i bop om vd mam mm Toy ig wags wwwer iit HEH ETE nnCi xid BEE Ho mm nny ona oan | Le amass wwass] 2 Ld TS IF aE am ome Em bi hciEt mmr omEr oa BIEls EPl om = oe BoE i3 EEIS hii om Bi il 22880044..00222200 441188--001122::PPAAGGEEDD--4433 mee 418-012P:PAGE 43 Ce hid i 3 oPoi 3| o~ :Fy ; 5 3k i Pood dannii :Evo obE ip0m~p0is 0 ad=0 i0 dasadaanniaindaa ; o : fala fils i hE { i4 La P LiogHihoTE pEeTErR r zTz TziTof8 Bgl. Lo. 0 a. oid fi hpiae neon oz Hyigfiee 28 2 8 Bel 2 oss ono: x ee oz Ca #h LgEEEN iHiT (lie HPiEnTe & pHii 2 ii il8is 22880044..00222211 441188--001122::PPAAGGEEDD--4444 ra---- 418-012P:PAGE 44 ! elisE , :it hgEE NEA iPO i, rid ony pry : r Ef i r i IMEgiE raE : g i LB BighaiaBf 2EEEgL ifEaEl R0g IEeR oC P: op38hpMegnlainox s ni iR nh BL sinal | : i find np i; 1 fri gi L2[I ig{HHIa dE e Fasgs fiig olCEkie iB: rfis a5iB co i ;fr5Pi amse [i sroen :: C|[HI f3 i& Loe REI : os [EP i. ] HE Bos i[I d $f $F ii I oT oT ihEi ivpd iilsi 22880044..00222222 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--4455 441188-0-1021P2:PPA:GPEA4G45E5 Biv E pt HES 9 2 PR ARRAAIRIEGA] =] Li ft ! Casein il g i icnleon[1H ERE aH pEioEC meelmteemssit BF dL mmm ih 9 i ! } "Hn g m TEE ph BEEVfEemme WoEn :PE HS le ieiit53. FI LIPEEE HEE EH i POET 22880044..00222233 oo 4411B8--O0i122:.PPAA~GEE DD-446B8 SS 41B-012P:PAGE 46 emma] 3 HI [EXER Ag bARAA 25 PJ L ome is mmm I EEE gHEE o[eaeiea d gimme i a gfHiP ioto ees mrem esene id H E5 n pTei ELlE PH a epi Py 22880044..00222244 we 441188--001122::PPAAGGEE DD--4477 R-- 418-012P:PAGE 47 LTT goo EDIRNE g gi Cid = om (EREIMISINEIL of DL mee BB iEaC mmmT anmo:i P i oi sogeniinzanei Big pe REEEIORIE BE fr sipmmIaiIELOR Bpric mmaeemmlpfl gg ii Po HR i Po. aml smn og iHyi ce pPmAaTTEeIEEggpy BFEi lame meneBERE Pog #5 Eo=iinfeiiniemd a meenLBh RH ii Hi REE 22880044..00222255 we wsanzeace oe 418-012:PAGE D-48 441188--001122PP:.PPAAGGEE 4488 p pPoioss mma (EERRELSIEENIE mmm iEP o!s-o N oS mE menidta Ps mma i bf pmol Fiamma i58ji jimiemi san iJEiedlE] EfEp LaET mal ffi Pi fad 22880044..00222266 oo {+ mm mm cm Poo ipoeFmEmTaE H58l i CL lagen adele in Le a. iin E ET mT mi i dB feii.o i mmiop}tid hikgif fg jms B fy d E sama mlh i FE awd 441188---001122::PPAAGGEE DD--4499 418-012P:PAGE 49 282800.40.0222277 oo mm Cd gv immmadig PTE P1 a amar REEB p i e: mmeaaFlemff ig f EE re debe | i Eifel FfEg pn mmelmiilhy BE Slams BE Po Ee ii id izask 418--001122:P.PAAGGEE DD--50 wats 418-012P:PAGE 50 22880044..00222288 me 441188--001122: PPAAGGEE DD--5511 aoonces 418-012P:PAGE 51 orn TT goo Emey Po.omme h Vol k bod Ea iamnERial iE g imm LH LPEoear a1H le F Looan TUhEE ahalin fPlr o omLoimndean diio! FoLgh RiE BE fesmkipntbihn zFi:ly efBoG am iE a Bitpe EinEg gE iE Pi frags. 28208404..00222209 oo 441188--001122:P:PAAGGEE DD--5522 sonpeacsez 418-012P:PAGE 52 Ppooolss m sa an a : seen E Poggg Timhidd Pose i 3fr08 ilipgEaRaEaeEiRtLlegREaEsLit g fef Ci eae ig lore gif T mass mesll itfgfi tipsiaemneintianeel| BE BdBaiyi-iilan Gias ene] a8 PPEpRsen at | p PFo ETle EELiSth 22880044..00223300 me 441188--001122::PPAAGGEE DD--5533 asonpracess 418-012P:PAGE 53 Poon ae tag 3 ai 777 ir ba ot 3[:HE iE eCiioii ggddenlitH idgY addl gE 2Si REcEoiLi i aa E Po3ET C gassed gas BoE it RIT P BoEit n EREEi EL esd lg i | han ni] i FHH j IFT og Fh| ! Belien Tiss iTe an inl HENS H ii id 22880044..00223311 441188--001122::PPAAGGEE DD--5544 steorzp AcE st 418-012P:PAGE 54 LIER FH FFI RE. [EERE EEE CHEE Doo itn [I jeu} tun? i 1 dena) eetat gB h E. T aa {Tai in8, dBiin e ij ps l i: 17 AE gigii EH Hye 22880044..00223322 441188,--001122::PPAAGGEE DD--5565 441188..-01021P2:PPA.GPEA5G55E5 Dae Tools be taal [EE od 3G EEddgiligded PEooIh ieee iene BPoEg LlLoi EEEedlidgaia [ES SifieeeR a BioEfEeEREoNEa sE t" ] sE oe 3di Sigha fa asitced Per PEE nt 22880044..00223333 me 441188---001122::PPAAGGEE DD--5566 staorpracses 418-01~.P:PAGE 56 po or sity ag fg ieee iD mmm lead Polar BEC iE g HFE EfEErniRiEElgEggRitIiiEnegElEl BFgER-RIi LiE CT i ixiF ve EVI i DoinioidEEdiliEEteiid HERES IE| Hiei BE aay flees 0 Paap iTo;C fdEiolipnninnioiwnefhesilfgd ozo iE 22880044..00223344 441188--001122:P:PAAGGEE DD--5577 441188-0-1021P2:PPA:GPEA5G57E7 ePoolss arran zt =ii 00004 RLEE CE oob n lendtiisteas T Enoilogaeesssnitis ds P jpgeeitrlalll Pony nd d iF H MpieeaH sitiaL kaaid 330 sitaaitiaadalg pps g 810o 8 fo apgeifd iabaas dd EE aii aE and EdEi Bi IEEE i "ii f BE Lge fee i] fib 3= ifBRi-Eizgazsi iHgzaazziyld FE Pi aad 22880044..00223355 we PRL, ii | 441188--001122:.PPAAGGEE DD--5588 -- 418-012P: PAG E 58 oie lads Pools Eat ; iis ial iH HBoERiEgETtL= BEi gi il Taal es df | FiFiaeaaai ig B58 8 dis admby Sig BBoeneen ntaaomtto ialaiEnE 14bCheem sRo~oiaHlls fyi: iF itmah EPgE okE p ee f m Ee D DaEaEn Pz i i RE 22880044..00223366 oo 441188--001122::PPAAGGEE DD--5599 [rr-- 418-012P:PAGE 59 Cm om Pog ee ee ee EE eee feed Dann fee ii EE ee eee ee] fenened E yEd E lel bNonEed D anne] R fanned! Brg pgm TT TT : BEiLLF piEitaisg aeiDEl cae iBElane E ki Ba e od d e ce eeedn] 050 PELE # i HE PEER Ji 22880044..00223377 we 441188--001122::PPAAGGEE DD---6600 441188-.-00121P2:PPA:GPAE6G60E0 ghee FHTHE A EL id i Poa LL g ETE Hd Pi i sR E DT Eo 0 Egil hyd BZ gig cd ; : iPELig Wosil 1 Bobo FREED Blight Chl frei] dpi larinnigy Bio idpiepian air mimo Bi Eg bHeFT esx min ma onegnman! i dil aE lm eld 0% PEL NBER. iPRRRRinioooRo is fr yk P EER y Ra E rE e 0 m o 22880044..00223388 me 441188--001122::PPAAGGEE DD--6611 recs 418-012P:PAGE 61 glen mpm =] fam jam . lid ii : soho og iim rreeel fm mand feared freee EE 0mm am ommomm pl, mig ey 3;haBlyl loeasmssl oix aonsm. o| usuunel oieenmes foe HE Ci ed Eo iF CipmEmnog anon EI f$21g Em liE f EseEe LEl T epenEiBiT ageen Beal fEdEroEot ep TTTab ho Td TdT E il Bail prEEB E ITT ; EfH be 22880044..00223399 we 441188--001122::PPAAGGEE DD--6622 avorzmencess 418-012P:PAGE 62 bE oobi EPGoEEitiie mihid og iBgiafiy Gi i i pLEhd ag gn Ba gPE RL OIRH mh [BEEERTIEERRmaLRREEL fH35il80itifigitsestiTDflesasaidfize enaniy: Bog (gEiEd pie || PPiile i de GLEE Bip bd yo 22880044..00224400 441188--001122::PPAAGGEE DD--6633 anorrame 418-012P:PAGE 63 = ol i EE Ll : Po Pd i ion Ll i 3 oi i 3 Pi 1 Bogs lsl ost lie) eld je Picola eae d ! phi ed a ii Biol aaaad 0 aed $11g0 agiamaaangs aaadnlfhf fig cif emma aim ii CU Ea ell ly Hie daasd dl sid4ed lp ae a gn pio tmaar: tasiia gH EE id iid 22880044..00224411 418--001122::PPAAGGEDD--8644 weomercees 418-012P:PAGE 64 iiind :; iifE ToL i i r (APH UE |we i* Eos 3iiat d Poh $s3HE ep iige%sf i]Eis BEL ii add LPoLadGehdaannddia Hoop dmumpeaaaa td fig inf seEsliageaian ifrD,et aid aden sleRelelitielelalstaliift BE fihade mad PrF EpllR riEE EiBiRiIE EiRiEi2R Baitn] | HEH i Eh 22880044..00224422 me 441188--001122::PPAAGGEE DD--6655 asomacess 418-012P:PAGE 65 so EE i i ; i i ir t oL n oLll : i; [I EAE BPElEo.REtoaoHhE 1! ih .i; if8] Gpoacp ini prank B fBoa Ei Lme Lnaos5g5f3i7id5r5is mlEa IaEi RrEl eIEs nG dHEiRcLSilRgEahfpddaREIzNAaEiiEleSiynEEtRNiREEdI Ey:EIN gob ii [j pre i HE ta o ,-1 0 nro~ nEgne ad g 22880044..00224433 me 441188--001122:.PPAAGGEE DD--6666 441188--001122PP:.PPAAGGEE 6656. AATTTTAACCHHMMEENNTT 11 PPRROOTTOOCCOOLL 22880044..00224444 441188-.001122:PPAAGGEE DD-6677 4#1188-.00112P2P:PPAAGGEE O67T nrsearcs, `AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabboorraattoorriieess,, nc. Inc. K i bonios ones HH`9o9or0f0rsa55ihhSSaahrhmme,ee,rehPPhiyeeynnvDnDnrarisiyivvyleeilvv,,aatBBnnuiuikiaaillded11iin98nn0g0g44dAA44 T: (215) 443-8710 F: (215) 443-8587 ---------------------------------------------------------- PROTOCOL 418012P PROTOCOL 418-012P SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: T-6295.10 T.6295.10 SSTTUUDDYYTTIITTLLEE:: PPUURRPPOOSSEE: TTEESSTTIINNGG FFAACCILILIITTYY:: SSTTUUDDYYDDIIRREECCTTOORR:: SSPPOONNSSOORR: SSTTUUDDYYMMOONNTITOORR:: OOTroraxalilc((tSSyttoSomtmuaadccyhhoTTfuuPbbeFe))OSDDooissnaaRggaeeb--bRRiaasnnggee Developmental Developmental Toxicity Study of PFOS in Rabbits TsTehhleeepcputuirorppnooossfeedooofsftathhgiiessssstttuuoddybyieissutstooepdproriovnvitiddheee diinenffvooerrlmmoaapttmiioeonnntffoaotlrhthee ttsoooefnxliPeicccFiitttOyiyoSn((eeaommdbfmbrdiryoynoosi-saf-fetgeteetaraslel dtttooooxxrbiiaceclitltuyyysvaaeinndaddsinttteetorhramaetatoocdggheeevtnneiuiclcboepppomottoteeennntittiaaalll)) study study foNNefeemPwwaFlZZOeeeSaraallaabadnbnmiddsiWWnhishitileteere[[dHHrroaar:a(:Nll(yZNvWZiWa)SSsPPtoFFm]] appcrrehesstuuumbmeeeddtopprreeggnnaanntt female rabbits. AA0rr5gguuSsshRReeeessheeyaarDrccrihhveLL,aabBbouoriraadttioornrigieesAs,, nc. Inc. T9HHe0ool5rressSphhhhaaomemne,e,h:PPyeemDn(nrn2siv1sye8yi),lvvBa4anu3niii.laad8in711g19900A04444--11229977 Telefax. Telephone: Telefax: ((221155)) 444433--88751807 (215) 443-8587 ARRsaasyyommciooanntdde GGD.i.rYYeocortrokkr,, oPPfhh.R.0De.s.,,eDDarAAcBBhTT Associate Director of Research 333MMM TCTeoonxxtiieccroo,llooBgguyyiSSdeiernrvgviic2cee2ss0-2602 3StM. PCaeuln,teMr,iBmeusildoitnag 252501-424E--100200 St. Paul, Minnesota 55144-1000 TMMeaalnrevipinnhoTTn..eC:Caasse(e6,,12DD).VV7M.3M3..., 5PP1hh8O.0D.. Telefac Telephone: Telefax: ((661122)) 773333--54178703 (612) 733-1773 ASATLLUTTEDERYRMNNOAANTTIEETOR: STUDY MONITOR: ~~AATnencldrerpeehwwoMnMe.:. SSee(aa6cc1aa2t)t,, 5PP7hh5..D-D.3.161 TTeelleepfhaocne: ((661122)) 753735--34176713 Telefax: (612) 733-1773 22880044..00224455 oo 441188--001122:P:PAAGGEE DD--6688 1801p pAGE 6 418-012P:PAGE 68 Procol 18.0120 Protocol 418-012P Page2 Page 2 RREEGGUULLAATTOORRYYCCITITAATTIIOONNSS:: UHUaS.rS.m.oFFnooiosoaddtaiaonnndd;DDrGruuuiggdAeAdldimnimenisnotinsrtdaraetttiioeoncnt((o11n99o994f4)t.).xiIInnctteyermntaaottiriooennparaloldCCuoocntnfifeeonrreefnnocrceemeooennlcinal products. Harmonisation; Guideline on detection of toxicity to reproduction for medicinal products. FFeeddeerraall RReeggisistteerr,, SSeepptteemmbbeerr2222,, 11999944,, VVooll.. 5589,, NNoo.. 118833.. U2U.1.SS,C. FFFRooooPddaraatnndd6DDrruugg AAddmminiinsistrtraattiioonn.. Good Go~d Laboratory Practice Laboratory Practice Regulations: Regulations; Final Final Rule Rule. 21 CFR Part 58. JJJoaarppSaannaeetssyeeMSMintiincsiiisertrysyooofnf HHDereaualglttshh. aaMnnHddWWWeOlerflfdaairrneea((n11c999e977)N)..uGmGboeooordd2L1La,abboMroaarratctohorr2yyP6P,rar1ac9ct9tiicc7ee Standard Standard for Safety Studies on Drugs, MHW Ordinance Number 21, March 26, 1997. EEuurrooppeeaann EEccoonnoommiicc CCoommmmunuintityy (1985). (198g). Council decision on 28 July 1985 on the Council decision on 28 July 1989 on the mhaamccoeeccnneeEddppuaattrtataoiononpccnneeeaoobbnnnyyCccttooohhmmmeemppuEEilnuiuaairrnntooiccppeeseesaaww:nniitthLEhEecpcpgoiorrisnnnioiocamtminpiiloiccecns.oiCCoofpo3fmmg2lgmomou(eoNonduosdi.nltialtaLyybobo3oofr1fra5aaat:tnnoo2rrOO8yypEEpOrCcCraatDDcocibtddiceceereec}c..i:issOOiiof1off-nfni1i/c/cr7irie.aaecllcoJJomoomu-u-rrnnaall of of the European Communities: Legislation. 32 (No. L 315; 28 October): 1-17. RREEGGUULLAATTOORRYYCCOOMPMLPILAIANNCCEE:: `TThhiiss ssttuuddyy wwililll bbee ccoonndduucctteedd iinn tthhee ssppiririittoofftthhee GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee ((GGLLPP)) rreegguullaattiioonnss cciitteedd aabboovvee iinn tthhaatttthhee TTeessttiinngg FFaaccililiittyy ppeerrssoonnnneell wwililll aaddhheerree ttoo tthhee SSttaannddaarrdd noraing Procefodr luabroraetosry operations and data collection. The Testing Operating Procedures for laboratory operations and data collection. The Testing Facity Gualty Assurance Unit (QA) wilnot aud the prolocd, the raw data, the Facility Quality Assurance Unit (QAU) will not audit the protocol, the raw data, the Toporsorthe rtcal phasesofthestu. reports or the critical phases of the study. Al changes or revision ofthis protocol shall be documented, signe by the Study All changes or revisions of this protocol shall be documented, signed by the Study Director anl he Sponsor, dated and maintained withthe protocol. Director and the Sponsor, dated and maintained with the protocol. See ATTACHMENT 1 tothe protocal. SSCCHHEEMMATAITCICOOFFSSTTUUDDYYDDEESSIIGGNNAANNDDSSTTUUDDYYSSCCHHEEDDUULLEE:: See AT'I'ACHMENT 1 to the protocol. 22880044..00224466 441188--001122:.PPAAGGEE DD-6699 441188.-001122PP:PPAAGGEE 669 Protocol Protocol 441188P-0a01g122eP0s Page 3 `A TTEESSTR T ARTTICII,EAANNCDDVVLEEHHIICE CLLEE:: iIddeenn~tfiicfaiUcaot_i_o_nn:: TTeessttAArirtcicllee:: NaPNhmaymseie:c:al Description: LpPirgFohOtsSc..olored powder. LSPLpoohettyc/BBsiafiacittaccclhhGDrNNeausuvmcmybri:bepertir:o:n~: ~ Light-colored 02167..217. powder. SPpExupuprreititcryyai::fticioGn rDaavtitey: -9M9088a...6y99.%%2.0.00. Expiration Date: May 2000. wfInioftrohmrtmahtaeitiSoopnnonoosnnortth.hee iiddeennttiittyy,, ccoommppoossiiitioonn,, ssttrreennggtthh and and purtyofthe purity of the test test atce article is is on on fle file with the Sponsor. VVeenhiicclee:: 0D0e..5i5%o%niTTzwweeedeeWnnater88)00. iinnSuRRpeepvvleeirerssreeaddndOOsslmmtoosesinisstiMMaeetmmibborrnaannoeef TPPrwrooecceeenssssee8dd0DDoeeiibooneniizdzeoeddcuWWmaeatnteetrre((dRR..iOnO.. the raw data. Deionized Water). the raw data. Supplier and lot identification of Tween 80 to be documented in tTNTNoeobetbitaetehhneeapprrlrrtyetahhssseeeeesnnSSottptpiiohnonnenhtrshsoeeohrravvnneenoonhtrriihcttcohlheeseeethhSSaatmttuutedwdwnyoytouiuDDloliiddnrreeieicdnnctttoietenrrroifftiressheriraaesewwwwpiaartirotrhheetoohtochfoefelaarrnnweieyyslsuppuboloteststeecoonnoftfttniatahhdlliuisscccootssnnettuutdtdaad.ymmy.i.innTTaahnhnetetrssreeflefiokolrereeyly., no analyses other than those mentioned in this protocol will be conducted. `SSaaffeettyyPPrereccaauutitioonnss: GfGloloorvvmeeasst,,immoanasskpk,r,epaaapprpparrtooipporrniiaaattenedeeyydeeospparrgooetteecacdtiimooinnniaasnnrdadtaaiouun.nniifofTorhmremllaaMabbteccrooiaaattlaaSrraeeftetootybbeeDawwtooarmnShddeuuerdtinngg f(oMrmSDuSla)tionatparecphaerdatifoonthaendprdotooscaogle(aAdTmTinAiCstHraMtEioNnT. 2T).he Material Safety Data Sheet (MSDS) is attached to the protocol (ATTACHMENT 2). SSttoorraag,qee:: VBBeuuhllikkcTTieeessCttoAAmrrptciocenlee::nts: RRRoooooommmttteeemmmppepereraraatttuuurrreee... VPPPrrereeehpppicaaalrrreeeedddCoVVFemoenrhpimiocucelnlea:e:tnitosn:s: FRRRrooooooozmmmenttteee(mmm2p0ppeeerCrr)aaa,tttuuurrreee... Prepared Formulations: Frozen (-20C). AAlllil atteenssttGaaurlrttbiiiccnlleeekssihh,iipMpmamneenantgtsserttooottfhhFeeoTTreemssatttiinniggonFFsaa,cciialtittyythssehhoopuurlelddvibboeeusaalddyddirrteeessdsseeaddddttoroettshhsee aaatntttdeennttiioonn of of Telephone number Julian Gulbinski, Manager telephone number. of Formulations, at the previously cited address and CSSahhriitppommnesennstthssosushlhdoouublledd liinancbcleulldueedd iainpnfpfororormpmraaittaiitooennlycc.oonTnccheerernnrieinncggipssitteoonrrtaagsgeheoccuooknniddibitteiioonnnosstiaafinneddd ssinhhiiappdppviinnaggnce of shipment. cartons should shipment. be labeled appropriately. The recipient should be notified in advance of 22880044..00224477 me 441188-001122:PPAAGGEE DD-7700 441188-.00121P2:PPPAAGGEE T7O0 Prosca 18.0120 Protocol 418-012P PPaaggeed4 FFOORRMMUULALATTIIOONN:: FFreroueencqvoouffPPrereep=naarracattiiooynn:: pFFrooerrpmmuaulrlaeatdtiiowonenssek((lssyuussappeetnnhsseiiooTnnesss)t)iwwniglilllFbbaeecipptrryee.ppaarreedd daily daily at the Testing at the Testing Faciiy. Facility. Vehicie will Vehicle will be be prepared weekly at the Testing Facility. Detailed preparation procedures are tached to tis protocol (ATTACHMENT 3). Detailed preparation procedures are ,attached to this protocol (ATTACHMENT 3). A`dAi udstjmuenstftfoormrPPueruinrtityty:: "The test article will be considered 100% pure for the purpose of dosage calculations. The test article will be considered 100% pure for the purpose of dosage calculations. TeTsetsitinnggFFacaicliilittyy RReesseerrvveeSSaammplpeless:: "tTThhheeecSSoppuoronsnsesooorfr wwhiislll rrseetssueedyrr.vvee TaahsseaaTmmeppslileein((g11 F9ga))cooififeteayacwcihhlllorotet sooeffrttvhheeebaublsukalkmttpeeslstet aa(rrttiimccLllee)uuossfeeeddadcduhurrilinontggof tttuhhhneeedecvvreeohhutiihrccselleeeporccefoovtmmihpoipsuoosnsnletyeunndcttiysst.euudTsscheeoeddndTddiuteuirsroiitnnninsgg.gtthhFeeaccciooliuutyrrssweeiollofrftethhsieissrvssettuuaddyys..amSSapamlmeppl(5leessmwwLi)illlobbfeeeasscttohorreleoddt of under the previously cited conditions. AANNAALLYYSSEESS:: t`ShSaeammcppollueersssaaeddoidfiittoihonenaasltl uttdooy.tthhoossee described described below below may may be be taken taken ff if deemed deemed necessary necessary during during the course of the study. `BBuullkkTTeessttAArtrtiiccllee SSaammplpilinngg:: NNoo aannaallyysseess ooff tthhee bbuullkk tteesstt aarrttiiccllee wwiilll be be conduced conducted during during the the course course of of hs this study. study. IInnffoorrmmaattiioonn oonn tthhee ssttaabbililiittyyooff tthhee bbuullkk tteesstt aarrttiiccllee iiss oonn ffiillee wwiitthh tthhee SSppoonnssoor.r. AnAanlaylysseessooffPPrreeppaarreeddFFoorrmmulualattiioonnss:: AActot nthhdeeucrrteeeqqduuedesustrtioonffgtththheeeSScppooounnrsssooeror,,fnntooeaannsaatlulydyyss.eess Hoooffwpperrveeeppraa,rreerddecttoeerssdtsaarwrttiiiclcllebe effoomrrammiuunlltaaattiiiononnessd wwtioilll be be cddooonccduuummceetnentdt hhdoouwwrintthgheethtteeesstct oaaurirtisccelieofffootrrhmmeuulslaattutiidooynn.ss were prepared. However, records were prepared. will be maintained to DDIISSPPOOSSIITTIIOONN: arice will be returned to the Study Monitor at the previously ited address. PPrreeppaarreedd ffoorrmmuullaattiioonnsswwililllbbeeddiissccaarrddeeddaatttthhee TTeessttiinngg FFaacciiilittyy.. AAllll rreemmaaiinniinngg bbuullkk tteesstt article will be returned to the Study Monitor at the previously cited address. 22880044..00224488 441188--001122::PPAAGGEE DD--7711 418.012PPAGE TI 418-012P:PAGE 71 Procol 4180120 Protocol 418PP-aa0gg1ee2Ps5 TTEESSTT SSYYSSTTEEMM:: S SpepcieeslSctraiinaeannds dRRe/aeasS soonnt ffoor rrSSea leelecictitioonnn:: The New Zealand White [Hra:(NZW)SPF] rabbit was selected as the Test System The New Zealand White [Hra:(NZ3N)SPF] rabbit was selected as the Test System bbeeccaauussee:: 11)) iittiiss oonnee nnoonn--rrooddeenntt mmaammmmalailiaann ssppeecciieess aacccceepptteedd aanndd wwiiddeellyy uusseedd throughout the industry for nonciinical sucies of developmental toxicy (embryofetal throughout the industry for nonclinical studies of developmental toxicity (embryo-fetal ttooxxiicciittyy/ftteerraattooggeenniciciittyy));; 22)) tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraabbbbiitt hhaass bbeeeenn ddeemmoonnssttrraatteedd ttoo bbee sseennssiittiivvee ttoo ddeevveellooppmmeennttaall ttooxxiinnss;; 33)) hhiissttoorriiccaall ddaattaa aanndd eexxppeerriieennccee eexxiisstt aatt tthhee TTeessttiinngg FFaacciililtyi(lt"3y);; and 4)the testarticle is phamacologically active inthe species and strain. and 4) the test article is pharmacologically active in the species and strain. NNuummbeberraannddSSeexx:: PPooppuullaattiioonn eevvaalluuaatteedd:: 3355 ttimimeedd--pprreeggnnaanntt ffeemmaallee rraabbbbiittss ((55 ppeerr ddoossaaggee ggrroouupp).). BWBooddyey WieiqghtaanhnddAAtggee:: "The individualbodyweightsofthefemalerabbitswillrange from 2.5 kg to 5.5 kg; the The individual body weights of the female rabbits will range from 2.5 kg to 5.5 kg; the arrasabbsbbiigittnssmwweinlilltl .bbeeAaactppupparrlooxbixomidaymteawlteyifefgiilvvhyeetsttooressceeovvreednnedmmoaotnntrthahcssoeiofpfa taagneg adaattte thhseetuttdiimymeaeosofsfissgttnuumddeyynt wil be dadososcciuugmmnemennettneetdd. in the raw data. Actual body weights in the raw data. recorded at receipt and at study assignment will be SSoouurrccee:: C`GSoowvvaaamnnpccbeeriRRdeegsseeeaRarorccahhd,PPrBroooddxuuc7ctt2ss,0,0IInncc.. SDDewennavvmeerpr,,bPPriedengnnenssyRyllovvaaadnn,iiaaBo11x777552110770 "TPTrhhoeedurrcaatbbsbbi,ittssInwwci,illlDbbeeenvssehhrii,ppppPeeeddnniinsnyiflitlvteearrneeidda,ccaatorrtttoohnnessTbbeyystttirrunucgckkFaffrcroiolmtmy.CCoovvaannccee RReesseeaarrcchh Products, Inc., Denver, Pennsylvania, to the Testing Facility. IIddeennttiiffiiccaattiioonn: TRRaaabgbbbiCtiotss.aarIrneec.pp,eeNrromm.aanMneeSnntPltlTyy i2idd0ee1n0nt3tii)ffi.ieeddFuuessmiinanggleMMrooannbeeblilssseaerllef-ppgiiieevrreccniinnuggnieeqaaurrettapaggessrm((GaGneeeyynBBtaanndd aanndd TiiddaeegnnttiCiffioicc.a,attiIiononcn.,nnNuummob.beMerrSssPwwThh2ee0nn1aa0ss3ss)i.iggnFneeeddmttaooletthhreeabssbttuuitddsyyaoorenn gtthhiveeebbnaasusinissiqoouffeddapayeyr00mooafnf eppnrretessuummeedd ggeessttaattiioonn bbooddyy wweeiigghhttss.. AANNIIMMAALL HHUUSSBBAANNDDRRYY:: AAlll ccaaggee ssiizzeess aarree iinn ccoommplpiliaanncceewwitithhtthhee GGuuiiddeeffoorrtthhee CCaarree aanndd UUsseeooffLLaabboorraattoorryy AAnniirmnaal/ss~"').. 22880044..00224499 441188--001122::PPAAGGEE DD--7722 418.012PPAGE T2 418-012P:PAGE 72 PPrroottooccooll 441188P.-a0g01e1s22P0 Page 6 HHoouussiinngg:: `TnTehhseetirrnaagbbbbmiiatttssewwriiillallbbseewiiilnnlcdbiivveiiddsuuuaaplplllylyihheooduubsseeecddaiuinnseuunntiithtsseooffefsmsaixltiteooereaixbiggbhhitttssstwtaaiiilnnlbleeesssssasscttreeieefliiccceaadggebeses.f.orNNeoo ppnaaerrstttuuinrrigttiioomnnaiitsseeerixxapplseecwcttieelldd.b.e supplied because the female rabbits will be sacrificed before RTRooooemmAAimirr,, pTemeperratuareaatnnddHuHumurimdiidetityy:: Tf"rThehesehaaanniirimmtahalalrtroohooammsibsisieniendndeepppaeesnnsddeeendtntlthlyyrossuuugpphppll9iie9edd.9ww7iit%thh HaatEtlPleeAaassfttittteeernns.cchhRaaonnoggeemssptpeeemrrphehorouautrruoorfef i1wi00l0l0%b%e fmwmriaelailsinnhatltaaasiioinrnebtehdedaaamttothn66a1i1sFt(obFre1e(ed16n6cpoCnaCss)tts)taooen7dt72lt2yhrFaFon(u(d2g22hm2a9CiC9n))t.9aaa7nni%nddemmdHooaEntniPit3tAoo0rrfe%eilddtetcorcsoo7.nns0stR%at.anotnoltmyly..teRRmoopooemmrathhuuurmmeidiwdiiittllyybe will also be monitored constantly and maintained at 30% to 70%. LLiigghhtt:: AAmanninaatuuatitoonmmeadta.itcicaEalalllcyyhccoodnnattrrrokollplleeedrdio11d22--whhiooluurbrelliigggihhntt::1a1t22-1-hh9oo0uu0rrhddoaaurrrkksfflEluuSooTrr.eesscceenntt iligghhtt ccyyccllee wwiillllbbee: maintained. Each dark period will begin at 1900 hours EST. DDiieett: AAbpeppparrvooaxxiilimmaabatlteeelltyyo 11e5a50c0hgg rooaffbbCCieetrtretiiaffiiceehdd dRRaaaybbbbuinitttCiChthhooewwf~irs##t55d33a22y22of((PPdMMoIsIaNNguuet,rtriittaiitoonwnhIIinncttehermntaaitmtiieoonnaall)) wwililll "`abTaephppeparrvocoeaxxriiilmtamfabaitleteeedlltyyfoe11ee88da00cwgihgllrooabffbettbhhaieetveassiaaalcmmahbeelcdecearfeytrritoufifminieetdidilnfdtfhieeveeeidddfuirawwsliti,llldbsbateeyaoifoonfflffeeedsrroseesdsdatgettoeoel,ee,aaa"tccJwhh-thyrriaapcbebhb"bitfititemeeedeaaeccrhhs.ddaayy.. attached to each cage. The certified feed will be attached to each cage. available from individual, stainless steel, "J-type" feeders WWaateterr:: `WWaatteerr wwililll bbee an automatic awavavataieillraaibbnllgeeaaadcdcleliibsbisitutsumymsfftreromom.m iAinnlddliivwviiaddtuueaarllwbbioolttlttlbleeessfraaottttmaacchaheelddotctaoolttshhoeeurcccaaeggeeassnodorrpffarrsoosmmed ttaphhrnrroooacuuueggtsohhsmeaadarrtweiecavvteewerrassrteeeadsoonssagmmoboasascciitcsseermmsiesoesmmstbyabtrs;rtaaepnnmreeo. cbbAeeesflflsoowerredeawtuueassrteew.e. rilliCChsbhleloeorfxdriponnemeectwwaieilldllobbtceoealcaasoddnoddtueeariddcnettonoaontthhdmee.opraessed ttbphharacaotnnceer11si..as22leppdcppowmnmtaactcemhhirllonoararsiitnniaeeonbaatatacttnhthedeedtttoiiwmsmiteceaeoto;fafnpaanrnounaacalleylylsssyissiesf.o.drWwWapotaasetsteerirribilsisseeaacxnnhpaeaelmlycyiztzceeeadddl tmcmooooncntnotatnhhmltilayynianfftooinrrooppno.omsssosiribbellee bacterial contamination and twice annually for possible chemical contamination. CCoonnttaammininaannttss:: tNNoeeibittehheeprrrtethsheeenSStppioonnntsshooerrcnnerootrrifttihheeed SSditteuutddoyy DDiinirrteechctetoodrrriiissnakaiwwnaagrrweeatoofefraannatyylppeoovtteeelnnsttitiaahllatccoownontutaalmmdiinninaatnnerttfsserlleiik:keellyy wpwtoieittrbhhfeotthrhpemereerrsdeeessbunuyitlttsitsnohofethftfethehiecissderssstttiuufupiddepyydl..ideTrTiehhoteerroretrefhfionoorsrteeeh,,emnnedoonritaaninnkoaainnllygeysdsweeissantooetthtrhihsaeertrprlttehohvtaaeonnclsottlhthhowoaisslteelwbrroooeuuutcltdiionnneeidnlluyytcetrfeedr.e performed by the feed supplier or those mentioned in this protocol will be conducted. 22880044..00225500 441188--001122:PPAAGGEE DD--7733 441188-.00112P2P:PPAAGGEE T7S3 Protocol Protocol 441188P-.a00g11e22P?8 Page 7 M MATINA GAANNT DDRRAANI NDDOMOIN MZIAZTAIG TOIONN:: TTshhaeem effeesmmoaaullreec erraaabbnbbidittssstwwriaillilnbbbeeennfaoatrtuuerrasalhllliyypbbmrreeenddt aattto ttthhheee SSTueupspptpliilnieegrr by breeder Fbaycibltrye.edTehr male emdaaley rabbits rmaabtbiintsg of the oocf cthuers wTwsieaillsmlltbbeieensgddoeeFusasrcicigigelnntaaayttneeaddfdtseddtrraaamyyianOt0oibonfegff,poprrrteeeosssauuhrmmmipieevmdde eoggnenetsstdtotaaatyttihioo1enno..TfeTTpshhrtieeensgrrauaFbbmbabeicidttissligtwwyeis.liltllaTbbtheieeossnd.hhaiipypBppemeefddoartttieono gstthhhoeiecpcmuernst ogTofefesttsthhtaieentgirraoanFbbbabbicitotsisld,i,tyytthwhaeeefitSSgehurutpmpsp.plailtieeiAnrrgwwc,ioiltlmlol pffoauortrrwrewivraaer-rddgoenbbnrredeeraeeayddtiienIndggo(frrweepeccrieoogrsrhddutssm-oaaernnddddegrddeeaadsyy)ta00rtiaooonnffd.popmrrBeieeszsuafuotmmrieeeodndshipment pgpirnerfoosocctraeemdtadituouirnroeenwb.wiolidlllybbweeeuuigssheetdds.ttooAaasscssoiimggnnptuthhteeer-rrgaaebbbnbieittrssatttoeodddoo(swsaaeggigeehgtgr-roooruudppessrebbdaa)ssereaddnodonontmhthiizisastion information. AADDMMIINNIISSTTRRAATTIIOONN:: `RR Roouutteee aanndda Reass onffooo rrCChhon iocicee:: TTdihheeetaoorryraalrlo((usstteto,ommtaahccehhexttuaubcbeet))drrooosuuattegeewwacaassnssbeeleleeccacttecedudfrfoaotrruelusyseeadbbmeeiccnaaiusustseeer::ed11;)) aiinnndcco2om) mipaipsrisaoonrnewiwioftisthhttohthehnee dppoioesstsasiirbbylleerorruootuuett,eetssheooffehhxuuammctaadnnoeesxxappgooessucurareen.. be accurately administered; and 2) it is one of the M Metheodat annddFhFrreeqo auueennd ccyv:: FpFerememasaluleemerrdaabbgbbeisitttssatwwiioillnl.bbeeDggoiivsveaenngetthsheewittleelsstbt eaarrtatiidccjlleuesootnnecdceedaddlaaliyillyyfooornnbddoadayyysswe77ittghhhrrtooucughghhan22g00esooffand given aapttreaasppuppmrrooexxdiimmgaaettseetlalyytittohhnee. ssDaamomseeagttiimemseeweeiaallccbhheddaaaydy.j.usted daily for body weight changes and given RRataionatleffoiorr DDooossaangqeeSaeSleelleccttiieoonn:: wDDiootshsaatggheeesstewwsiiltlllabbrteeicssleeelleecctteedd bbyy the the Sponsor Sponsor on on the the basisofprevious basis of previous studies studies conducted conducted with the test article. 22880044..00225511 441188--001122::PPAAGGEE DD--7744 418.012 PAGE 74 418-012P:PAGE 74 Proto 18.020 Protocol 418-012P Pages Page 8 DCDoossaoaggeenLLeecvveelless,, CnontcenrtraationtsaaninddVoVoollnuummesess:: Dosage| [ar Dosage Gon | soma| (morgie , g Group TsTowa]o [10[esmomesonmonven] I [wsTor | oor [ 10 [eswonvaommoonven] II [w[6[+ 1 or [w[eamowrcommmn] III [vsT26|ox |1 |eanowroommenven] IV [veTs 10[w[oawonrconmomven] V [wT aTwT+TwTesnonronmmnven] Vl CoTsTo 12 [ v0 Jeswowrcommemnen] VII Number of Animals 5 5 5 5 5 5 5 Dosage (mg/kglda~t) 0 (Vehicle) 0.1 1 2.5 5 10 20 Concentration (m~lmL) 0 0.01 0.1 0.25 0.5 1 2 Volume (mUkg) 10 10 10 10 10 10 10 Argus Batch Number B-418-O12P-A(Da~/.Month.Year) B-418-(312P-B(Day.Month.Year) B-418-O12P-C(Day.Month,Year) B-418-012P -D( Day. Month. Year) B-418-~12P-E(Day.Montl~,Year) B-418-~12P-F(Day.Month.Year) B-418-012P-G(Day.Month.Year) Tetest artic ibcondor 100% pre fo hepurposeof dosage calor. The test article will be considered 100% pure for the purpose of dosage calculations. TA TEESSTTSSN ,, ANA ALYSL ESAANNY DDMMEES AASSUURE REEMMEENS NTTSS:: VViiaabbililiittyy:: A Periods: All Periods: AAttlleeaasstt itwcicae ddaaiily.. COClilinniicbcaall Osbseervatrionsvaannddia/oorrGGteenneeriraall AAoppppeenaarraannsccee:: PPrreeddoossaagee PPeerdioodd:: AAttlleeaasstt oonnccee.. Dosage Period: Dosage Period: " TTawpwipirccoeexdcimaaaiilty.e. lyPPrdoionorrettohoodduoorsspaaoggseeidaaoddsmamgiiner.isatrtaitioonn and and once once approximately one hour postdosage. Postdosage Period Postdosage Period: OOnnccee daidaily. CaCiplripniirccaoalpl roobibssabeetryrevvaattthiioeonnSsstum mdaayyyDbbieererrceetccooorraddneedddlommrooSrtreeudffryreeMqqouuneeinntttollryy.tthhaanncctiteedd above, above, fif deemed deemed appropriate by the Study Director and/or Study Monitor. BBooddyyWWeiegighhttss:: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: aDDtaatyyhe00 ToofefspptrrenesgsuuFmmaeecddiggleessttaattiioonn and and on on the the day day of of aval arrival at the Testing Facility. DDoossaaggee PPeerriioodd:: DDaaililyy.. Postdosage Period: Day Postdosage Period: Daily. 22880044..00225522 441188--001122:.PPAAGGEE DD--7755 441188-001N2PP:PPAAGGEE 7TS5 PPrroottooccooll 441188P-0a01g122eP9s Page g EFseeedd CCoonnssuummptpitioonnVValaulueess:: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: RReeccoorrddeedd ddaaiillyy aafftteerr aarrrriivvaall aatt tthhee TTeessttiinngg FFaacicliliittyy ((vvaalluueess nnoott ttaabbuullaatteedd).). DDoossaaggee PPeerdioodd:: RReeccoorrddeedd 'ddaaiillyy.. PPoossttddoossaaggee PPeerriioodd:: RReeccoorrddeedd ddaaililyy.. iFFneeteeedrdvaccloosnnasssuummbpoptdtiiyoonnwevviaagllhuuteessevddauulruriainntgigtotnhhsee.ddoossaaggee ppeerriioodd wwiilll bbee ttaabbuullaatteedd ffoorr tthhee ssaammee intervals as body weight evaluations. CaCeaseasraeraena-nS-eScetcitoionniinngg OObbsesrevrvaatitioonnss:: bRRaeabbbrbieitmtssovwwielildll bbfeeroCCmaaetehsseaarureetaeanrn-u-ssseeaccnttdiioonpnleeaddceoodnn iddnaaiyynd22i99vioodfufapplrreceossnutumamieenddersgg.eessttTaathtiieoonnr..abTTbihhteesffweeittluussbeee.sswwililll e`bexexaramemmiinnoeevddeffdoorrfrnnouummmbtbheeerruaatnneddruddsiissattnrridibbuupttliiaoocnneoodff::in individual containers. The rabbits will be CCoorrppoorraa LLuutteeaa.. I[ImmPplplalaacnentntaattatiieoonnthSSaititteaessp..pear abnormal (size, color or shape) will be noted in the raw data] [Placentae data.] that appear abnormal (size, color or shape) will be noted in the raw L(LiAivvleeivaaennfddotDDueseaaisdddFFeeeftituunsseeedss.a.s one that responds to stimu; a dead fetus is defined as aad(Aettaeleidrvrmemfefffeetetuttuususssesittshhdaaedttmeoddfinoonseeetsdsrannatoosittnorrgneeessmppatohornnakddtetrdtoeostsotspitoeimmnxudtulsrliietaamonneddsatittumhhtaaoutltliy;iisssaninsodoatetrmameadcarfokreknetesudidsldlyyeisraaeduudtetooftillnoyyezzbdeeedda;;s late resorptions.) dead fetuses demonstrating late resorptions.) marked to extreme autolysis are considered to be E(EaAarrcllyyonaacnneddptLLuaasttieesdRReeefssoiornpreptdtiaioosnnss.a. late resorptionifitis grossly evident that ooa(Arnrggceaaoannrnoolcgygeeerpnnetesueosrssipistsisiohhdnaa.e)ssfinoocecccduurarrrseedda;;lafiftetthhiirssesiissonrnopottitottnhheeifcciatasissee,g,rttohhseeslccyooennvccieedppettnuutssthiissatiiddeennttiiffiieedd aass an early resorption.) FeFteatall OObsbesrevravtaitioonnss:: BBooddyyWWeiegiqhhttss:: Tb"Tehheeusbbeoodddyytowwedeieigtghehtrtmooiffneeeaalcicthherfffeeetttuuassl wwbiliollldbbyeewerreieccgoohrrtddeeaddv.e. raOOgnneilsyy. bbooddyy wweeiigghhttss of of live live fetuses fetuses wil will be used to determine litter fetal body weight averages. 22880044..00225533 44118B--001122:PPAAGGEE DD--7766 8012 PAGE TS 418-012P:PAGE 76 Procol 160120 Protocol 418-012P Page 10 Page 10 `GGrroossssEIx~txetermnaall AAtleterraattiioonnss:: AAffSeleulltllcuffuhesesettooususbsssaaeeeilsssrsovowwaiiwwtllliiillbbol neeobseeeewxxieealaxxlmmaanimmionnitieennddbeeefddfooiffronoggrcrrruggoodrrssoeossssdsseeixxeenttxxeeettrtemenhraraennllraalealdrlaataeaeltraterairatsaoiotutnnimoossmnn..assrLLitfoaaoztattteehtheierreoeeenssxxcootrtreappnnttstiittooappntnooissssstsaasiinncibbaddllleeddbebeuuaattdd saa1nun0aca%lhlyyfssoooebresms.a.elFrieFvnta.euttiuosAsnleelssswowwitithlilthrhnogfgetrrotobussessseinseecxxwltitueledlrmnebaadell in either data summarization daiesrcaaridoedn.s wil be preserved alterations will be preserved inor in neutral bufered statistical neutral buffered 10% formalin. All other fetuses will be discarded. RReepprreesseennttaattiivvee pphhoottooggrraapphhssooffffetatall gross gross alterations alterations wil will be be taken. taken. sox Sex: Al fetuses will be examined intemal to determine sex. All fetuses will be examined internally to determine sex. MMETEHODTOOFFHSSAACCROIRFIFIDICCEE.: BsBeoeuudtthhtaaonnsaaassciiar~aic--DsD tSSpapepecociisaall(((immaaannnurufafaavccettnuuroreeuddsbbjyyecSStccihhoeenrr)iinnaggn--dPPllovoueugghhfeAAtnunisimemsaal(lvHHieaeaailnlttrh)a)pwweirillliobbneeeal injection) used to sacrifice injection). rabbits (via intravenous injection) and live fetuses (via intraperitoneal NNEECCRROOPPSSYY:: Ge(gaGrvtrroaououlsasupsstaaitllteieoosstnniihooe((nnccssdooirwwmsrieecillrslsleppbbtooeienonrnrddoeeiifttnnaatggiinhntieeeissddSsstuiuinuneedsnsneyewwuuitDitlrlirlarabblelceebtboururrefef)fftt.eaearriineen(eddeEddx11cff00erro%p%otmmiffooorrnrara:mmbbababPiiilaitinssnrofiionvonrarttrhhppieoooassnvvsseeichihbbyililscceetlleseffwuuccittuooulrnrnebtetroeoll gdStiriesosccduaaprrbddaeeetoddt;wh;,etthhadeelissseoeclraaehrreteisrontcciooosmmsfmumtheosoennw,,,SilsstubppdooeynndtDtaiainrsneceecaootrouudrsse).dllee(ssEiioxoncnssepnintiorranab:bbbiPitssa..r))ovUUannrlilaeensssscysssppetescciwfifiiiccllaalbllleyy cited below, all other tissues will be discarded. SScchheedduulleeddSSacarcirfifiiccee: ggOSOrornnoopssaddrssaaeyynnnete22lcc89yrroooonppffosspnpyyprreroeoseffsugttuhhmnmeaeenttddthhooggdrereoaasscetctisaiacctt,,iwiooiaannlbb,,ddbffoeoeemmmmsiatinanslalaieelnlrreaaaadnnbbwddbbiiipptthsseewlw1lviii0illcl%bvvbiieeasscCmcCeaemarrsoaeasnsawwairilreluleamabbneen-s-usppsleeeefcrirctdfftooeioornrtmnemoedeecdd,d.o,. naaUUnnftddtieeararti hooeff absence of plantation apparently nonpregnant absence of implantation ses". does will sites<51. be stained with 10% ammonium sulfide to confirm the `RRaabbbbiittss FFoouunnddDDeeaaddoorrMMoroiribbuunndd:: GRGdRoahelabslvbibevebineritvtryssyawtttwihhoilaanllttbbiddseeiiemeeeaooxxdraraemmaa.ririeennPeessrddaaeccfrfgorionirffraiicttnchehecededyccbbsaaeetuuccasstaaeeuuusssooaeeffnddoodefefaamumtttohhoerorrioiirbbnruuemmnnocdodrorniccbboeouunrnndntdiddstitiwiccooioonnlnn,,bddaaiiebtbbioooorrnrntetiicooooonnnnrdtotoehhrrdee.ppddrreaaeAmymybtaoathtrhtutueerereed f{moefebetutstuehsseroevsdsasataionnddndel/sooisrrrmddbeeaeilddivvefee.orreePddfreeppqguuusnppeasssn.wwciyiUlllstbbtaeeetueeosxxfaaaammpnipdinanreeueddtnetttrooilnyttehhneceooneenpxxtrtteeeennngttnst appwonostislslsidbibobeleleesr,,ewucuisoslirindnbgegedtth.shteeAaissbnaaoemmrdteeed vmiethth1od0s% daemsmcroibneidumforsufefitudseetso. cUontefdimoftaheppaabrseenntlcyenoofnipmrpelgannatanttidoonessews'ill.be stained with 10% ammonium sulfide to confirm the absence of implantation sites(s). 22880044..00225544 441188--001122:.PPAAGGEE DD--7777 441188-.001122PP:-PPAAGGEE 7T7T Protscol Protocol 4411P88a.-g00e11221P18 Page 11 STSATTAITSISTTIICCAALLEEVVAALLUUAATTIIOONN:: AA`avvpeeprrroaapggreeiassteaa.nnddAdppdeeirrtccieeonnnattalaggpeerssocwweiidlllubbreeesccaaalnlccduu/llaoatrteedad.n.aLliLytitseteersrvvamalaluuyeesbsewwipillel rbbfeeoruumsseeedddifwwhdheeerereemed `aaapppppprrroooppprrriiiaaattteee... Additional procedures and/or analyses may be performed if deemed DDAATTAAAACCQQUIUSISITITIIOONN,, VVEERRIIFFIICCAATTIIOONNAANNDDSSTTOORRAAGGEE:: DDDiaartteaactwwoirillalbbneledlhhoaarnnaddp--paaronnpddr//iooarrtcceoommmpaupntuaetgre-er-rmreeeccnoortrddpeeeddr..soRRnenececloorwrddistshwwiinilll2l1bbeedrraeeyvvsiieaewfwteeeddrbgbyeyntethhreeatSSiottunu.ddyyAll ooDbrreiiirggebiincnotaauollnrrrdaeencacdoonrr/doddrssinawwdipeillplxlrebbodeep.rssAiattcooterreeomdd aiinpnnoattfhhgyaeeelmlaarrreccanhhwitidvvpaeeetssorasofoftwnithlhnleeeblTTeweessisttuhtipiinnpnglg2iF1Feadacdcitaiiolyittytsy.h.aeAAftSlelplrooogrnriiesggnoiinenraarlaul tpddiooaannttaa. wAilll witl ybrreeeeqqaubureoeasusftttn..edrPPamrrnaeedlssieeinnrrgvdvoeeedfdxetttihdise.sssuAduereasscfotwwpifillyilnabboleef rasseltpltooorrrraetew,dd adaafattttettahrheewwhTTilielecsbshtetiintnsiggumpeFFpaatclhicieeilldittSyytpoaaotttnhnnseoooSrccphhwoiaalnrrggsbeeoerffcoouorrpnoootnnnaeected 1tyo0eadderetateeftrremmriinmneeattilhhineegddioissfpptohosesiittdiioroannfotoffftinthhaeelssreeepmmoaratt,eterarifiaatells.r.which time the Sponsor will be contacted R RECOERDC STTOOBOBEEMR MAIANINTD TAAIINNS EEDD:: TPPrerosotttooAccrootlilcaalenn,ddVAAemhmieecnlndedmmaennedtnlstos.r. Reagent Receipt, Preparation and Use. TAARnaeninsimmdtaoAalmlritAAizcccalqequt,iuisViosinetitihiSooicncn.hl.eedaunlde/so.r Reagent Receipt, Preparation and Use. VVMReaeatttneeirdnriiognnmaaHrriiziisaaatnontrioyEE.nxxaaSmmicnhianetaditouionlen.s. . T`TMGrraeeentaaienttrmgmaeleHnnCitstot((moiifmryppe.rrneetssscc.rriibbeedd bbyySStataffffVVeteetreirninaaririaann)). CGCBloleiindnniiyeccaarWallelOOiCbgbsohsemser.rmvvaaettniiotosnn.ss aanndd//oorr GGeenneerraall AAppppeeaarraannccee.. `FBFCeeoaeededdysaWCCroeoenanisgnsu-huSmtmsep.cptttiiiooonnniVVnaaglluuaeenssd.. Fetal Observations. ``CGGOarrrooegssasssnarNNWeeeeaiccngrr-ohoStppessscyyt(iioOOfbnrbseinsqeuegrivrrvaaeatndti)di.oonFnsse..tal Observations. `OPPShhrtogoutadtooynggMWrraaaieppnihhgtsshet((nsiiaf(nrrieecfqqerueui(qirreuoedidor)e.)m.d)a.nd environmental records). SFFPaeetuceedkddiynaaMgnnddaainWnWdatleatonterearrnSAAhcneinapal(mlryyoessoenesmts..Lainstds environmental records). Packing and/or Shipment Lists. 22880044..00225555 418-012PAGE D-78 441188-.001122PP::PPAAGGEE 7788 Protocal Protocol 4411P88a-.g00e11221P22 Page 12 KPKEEEYYRPSEORNSONNENLE:L: EDEixxreeecccuutoitirvveeofDDRiierrseecectatoorrrcohof:f RRAeelssaeenaarMrcc.hh::HoMMbieidldrrrmeeaddn,SS..PhCC.hhrDri.is,sttiiDaaAnn,,BPPThh..DD..,. ATS ATS DiAADrsseisrsceootccoctiroiaartoteoeffDDLRiiarrebeesoccetrtaooartrrcooohrff:yRROAeepslseaeernaaartMricc.ohhnHsaa:onnbddeJrSSomtthuuanddnyyF,.DDPiBhirra.eeDmcct.et,ootrrD.,: ABRRB.aaTSyy.mmoonndd GG.. York, York, Ph.D. Ph.D., DABT DABT MMDMaaiarnnenaacaggtgoeeerrrrooooffffLASSanttbuiuomddrayyaltCCooOrooyporeOdrrdiapninteaiatroatiintooisnon:n:asnVV:daalJMleeoerrhimienebeAAF.r.. ,SBShahIanrarnsrptepietetrtu,r,t,BiMMo.n.S.aSS.l..Animal Care and MMaUaUnnssaaeeggeCCeroormmoomffmiARtientetgieemue:la:altDDOoerepynneaaCraoCCmt.i.oplnLLieseabbanoon,c,deVV:.M.MMKe..amDDt..bhelre,enInAs.titMuotiroanna,l Animal M.S. Care and CMCooannnssauulgltteaarnnot,,f VVReeettgeeruriilnantaaorrryyy PPCaatothhmoolplooligagyny::ceWW: ..KRRaaathyyleBBerrnoowwAnn,. ,MDDo..rVVa..nMM., .,,MPP.Shh...DD..,, ACVP ACVP RREEPPOORRTT:: lAiemlmteettdteeirratrreeelppoyorrfttoffloolrrowtthihneeg ppcuuorrmpppoolsseeetioooffnddooofsstaahggeeeissnee-lleeeccttpiihooannsfefoo.rrtthhee full full study study will will be be prepared prepared immediately following completion of the in-life phase. ArAesssuuulmtmsmmaaanrrdyy crroeenppcoolrruttswwiioillnll;bbteeappblrreeeppoaafrrceeoddntiinenncctlluusdd;iinncggo::pyaaobbsfstttrrhaacectt,,prssouutommcmomalr;airaieemsseoonfdfttmhheeentmmsee;tthhsoouddsms.m, ary airaennnscddluuliitndnsedddaiivvnaiidddsuucaaalolnnttaacabblupllesepsiso;;neaa;nnnttadddobrrtlieeehppxeooorfrtfctussololonfsftestsuunudptpsypp;ororcertoptioipnrnytgg.oddfTaatththaaee((iSpiffpraaoopptnpoprscoroooprlrp;irwaaiiatlmetle)er.)n.edcTeTmihhveeeentrroseen;ppeosorurcttmowwpimliylllaobbrfeye. ttihnhceeludddrraaeffdtt rraeesppoaornrtt aaapnnpddettnwwdooixcctoooppitiehesseooffuftllthhseetuffdiinynaalrlerrpeepoporortt.r.t.The Sponsor will receive one copy of ININSSTTIITTUUTTIIOONNAALLAANNIIMMAALLCCAARREEAANNDDUUSSEECCOOMMMMITITTI'EEEESSTTAATTEEMMEENNTT:: TTInhhseetitppurrtooicocneeaddluuArrneeissmddaeelsscCcrariirbbeeeddaniindn ttUhhsiisseppCrroootmtooicctootllehheaa.vveeAbblleeeepnrnorrceeevvdiiueerwweeesdddbbeysycttrhhieebeTTdeessitntiintnhggisFFapacrcioiitlitotyyc''ossl tdtIhnhiaasstcttiotiiumnnftvvioooornlltvva,eel dAssittnsuutiddmryyeasaasl nnCoiimramrapaelalssiannwwidtiolllUtbbsheeeeccaCoonnnoidmdmauumlccstti.teeteddeii.nn aAlml apnronceerdutoreasvodiedscoribmeidniimnitzheis a manner to avoid or minimize protocol discomfort, distress or pain to the animals. TnTehhceee sSSsppiootnynssfooorrr''scsossniidggunncaatttiuunrrgee tbbheeilslooswwtudddooyccauunmmdeentnthtsse tfthahecettffahaccatttttthhhaaistt iiinnsffonorormtmaaattniioounnnnccooencncecesersrnnaiirnnygg. the the dpdnuruepopclceliieccsdaasutittiiryvveeefssostrwtuuecddroyyendmmauvaacayyitilnbbagbeeltoeohbbifsttoaarsiitnmnueeededdyftfirarnoongmmdtttthhhheeeesfSStaapcptotoentndshsoaporut.rr.thpiNNossooiesaasnlltotoefetrmntaahantetiiuvvsneetun((deinync.evvisittsrroao))rily procedures were available for meeting the stated purposes of the study. 22880044..00225566 441188--001122:.PPAAGGEE DD--7799 441188-.00112P2P:PPAAGGEE 7T9S Protocol Protocol 4411P88a--g00e11221P93 Page 13 RREEFFEERREENNCCEESS:: 4. CoCfhhrtrihissettitaaennr,,aMMt.o.SgS.e.,n,iHHcoopbboeteerrnmmtaiananl,, oAAf.MsM.u.saapnnedndsSSimomintisthoh,,fTTr.HiHn.tFF.r.o((f11i99u88o22r)e)..noDDnoeoss(aaTggNeeF--)rraannggee study study `oaadfdtmmhieinniitsesttreaerrteoeddgeoornraailclllyypottooteNNneteiawwl ZZoeef aaslulaasnnpddenWWshhiioittneesrroaabfbbtbiriittnssi..troTTfolouxxioiccroeolnloooggniisestt(22T((N11)F)::)4400 (#143). (#143). 2. CnChahilrstistrtieiaaxnon,n,eMM(..PSSr..o((c11e99e88d44)i.)n.gsRReoefpprNrooadldutucrctetiixvvoeenettooSrxiyiccmiitptyyoaasnniddumtt,eerraNatteoowlloogYgyoyreekvvaAalcluuaaatdtiieoomnnsys ooofff `nSSaccliiterenencxceeossn,,eNN(oPovvroeecmmebbeeedrrin77g,,s11o998f833N)),a, lJtJ.r.eCCxiolninn..ePPSssyyycmchhipaioats.t.iu44m55((,29)N)::e77-w-1100Y..ork Academy of 3. FFM.eeSuu.ssss(nn1ee9r9r,,2)EE..LLA,., dLLieiggchhattkdkeeepp,o,fGGr.a.EEb.b.,,itHHfeeennrnlnieetssyyy,d,aRtRa.A:A,.,StHHuoodbbyeerorfmmahainns,t,oAAriM.cM.al aaconnnddtrCCohlhriraissnttiiiamanna,l, s TTMee.rSraa.ttoo(1llo9ogg9yy2)44.66(A(44))d::3e344c9a9-d-33e665o5.f. rabbit fertility data: Study of historical control animals. 4. ILInnassbttoiittruuattteeooorfyfLLAaanbibomoraarlatstoo.rryyNAaAntniiiommnaaalll ARRecesasooduuerrmccyeessPr((11e9s99s96,)6.W).a.sGGhuuiiniddgeetoffonorr, tthDh.eeC.CCaarree and and Use Use of of Laboratory Anima/s. National Academy Press, Washington, D.C. 5. o SSImaapllleeawwnstskakiti,,ioEEn..ss((1t19e96l64i4)e.)n. aFFma~rrUbbteeemmreuestthndooeddreeRzazutumem.mmaAarkckrhro.osskPkoaotpphioisslc.chhEeexnnp.NNaaPcchhahwrwemeaiikssovlv.oonn 247.367. Implantationsstellen 247:367. am Uterus der Ratte. Arch. Pathol. Exp. Pharmakol. 22880044.00225577 BPRROOTTOOCCOOLLAAPpPPRROOVVAALL:: FFOORR TTHHEE TESTING TESTING FACILITY FACILI13' `Associatofle. DDioraercioorveo,fPRhe.sDe.arDcAhBT " 4 ASSGated GD.iYroerckt,oPrfhD /DReAlbeaBrchT Study Director ~-Y(r~Ass~b_-~ci:,de GDireYctod~; Study Director oP~'~,'/~h"I" Lion Diol DMDeeemnnbaaeCCr.,. LLieenbbiooi,,uVVio.MMnDa.D.l.Animal Care and Use Commitee Member, Institutional Use Committee Animal Care and FOR THE SPONSOR FOR THE SPONSOR Mn Tour SMMatarurvdviyinnMTTo..niCCtaaossree,, DVM. D.V.M., PhD. Ph.D. Study Monitor 441188-001122::PPAAGGEE D80 13-.80 441188-.001122PP:.PPAAGGEE 8800 Procol Protocol 4118P8a.-g00e11221P04 Page 14 [zg TE Date Date 17-900 -5 DDaattee 17 Hun 98 aeDate 14 Ja 1122 DDaattee 22880044..00225588 oo 441188--001122:.PPAAGGEE DD--8811 441188...001122PP:PPAAGGEE 8811 AATTTTAACCHHMMEENNTT 1I SSCCHHEEMMAATTIICC OOFF SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN AANNDD SSTTUUDDYY SSCCHHEEDDUULLEE 22880044..00225599 AATTTTAACCHHMMEENNTT 1 1 441188--001122::PPAAGGEE DD--8822 441188.-001122PP:PPAAGGEE 8822 PrPortootoccoolPl 44a11g88e-001112201P82 Page 1 of 2 `SSTTUUDDYYSSCCHHEEMMAATTIICC DDOOSSAAGGEE--RRAANNGGEE DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY"" Timed. PPRTrraeeimtggnienaodans-ntt Rabbits tPDDraaeyys0u0omoeffd Gestaon Presumed Gestation DosStstaaarrttgooeff Dosage PDDraaeyysu77mooeffd Gestation Presumed Gestation CCSaeaecetssoaanrreieanangnDEEonnsddagooSfefectioning~ Dosage PDDraaeyys22u00m0eo1df Gestaion Presumed Gestation PDDraaeyys22u89moeofdf P`Greesstuamtieond Gestation ~ Wa E DFDooorssaaaggdeedtPPieoernriaiooldd..detals see Tests, Analyses and Measurements" section of the a. b. pFpFerrotoorattoloaccdeoovdlla.itliouantailondset(aalillsfeseteus"eT-sesetxst,eAmanlaleyxsaemsinaantidonMs)e.asurements" section of the b. Fetal evaluations (all fetuses - extemal examinations). 22880044..00226600 ATTACHMENT 1 A'r'rACHMENT 1 441188--001122::PPAAGGEE DD--8633 441188-.00112P2P:PPAAGGEE 8833 PPrroottoecoaPl a44g1188e.-200011(222P0 Page 2 of 2 2266 JJUUNN9E8 0022JJUULL9988--1155 JUULL 9988 22444JU01L8988 3311aJUuLL 9s8e 080CT 98 08 OCT 98 SSCCHHEEDDUULLEE"" AAnimnalsiAArrdvmvee--aAAccccllliimmaatstiioonn BBeeggininss.. DgDoeosstsaaatggieoenP)Pe.reirioodd ((DaDys7a7tthhryroouusgghh2200ooffpprreessuummeedd gestation). CCparaeeesssauarmreeeaadnn-g-SeSesectatctitiiooonnn)ii.nngg PPeerriioodd ((DDaayy 2209 ooff presumed gestation). LLeetttteerr RReeppoortrt.. SSuummmmaarryy RReeppoorrtt. aa.. TThhee ssttuuddyy iinniittiiaattioionn ddaattee iiss tthhee ddaattee tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr ssiiggnnss tthhee pprroottooccaol.l, 22880044..00226611 441188--001122:P:PAAGGEE DD--8844 441188.-001122PP:PPAAGGEE 8844 AATTTTAACCHHMMEENNTT 22 MMAATTEERRIIAALL SSAAFFEETTYY DDAATTAA SSHHEEEETT 22880044..00226622 441188--001122:.PPAAGGEE DD--8855 441188-00121P2:PPAPGAEG88E55 DATA SHEET MRAATTEERRIIAALL SSAAFFEETTYY DATA SHEET S-31tH.c~Paeannuttlee,rr mimnesota PROS S5s35it.81a04aP04-:-a113u008Z004,00-I316;L7n7neosrota(812) 797-8501 (24 hours) 1.800.364.3577 or (012) 737-6501 (24 hours) ACAnCof~oTp.opliyryrriraianggothhhcti~~s,os, n1r1ref9e9s5os98ere8,rr,vvteMeIh~diedL.n.nnpneuesCrCeopoootToppasayyeiinMIn~gigoLnfniaainpnnngrgddo/lpoaaorennrddrlddMyMoo~awannunnJutlu.fioofalaa~cdicdizt~kniunugngrrginnooggf3fMCCtohpomirmpsopadanunycy.t.s i~~11)s)nfaTp~oahhrlreleils'looiserwi*~nendodfsfnoogrrpp~merrsossootvtsvkr*ieiodon~dnentehddea4ksstphuaCo~tobo:optpiakleeeiddne~diInnfprT?ruooulm~~l3rW1Hly,i,Tthah~ndnn& oo n cchhg aannggee~ss unless pro~uc~ u~ess 2) 2) hlpneesrikitot~rhrhieebrarugttrtheeheedemwcceoionpptt yhy2sntnhooeorr b~titahhneetineenoodtrrii*o~ggnir*onnaao~fl~ie,sarnarinendsgolda oprrofoitthertwhiesreeon d~s~r~bu~ed H~th ~he ~en~on o~ earning a pro~lT Thereon. TDDRIIVAVIDISSEIIOONNNA:M: E:a3nH CHEMICALS CHEHICALS TRA7DGE-55NAFHLEU:ORAD Brand Fluorochemical Surfactant Z1D0o9F9u8NG8W---HU-0009BH2225EB010R71E7F/..L-RUU000/O1.U18R080P.PA383..D..-CC775..B: ra000n000d-.-55511F1111Z333u555o-.-r0o0099c9h003e5564a24-.-11c7aZ99988S8.--u000r22t2'a100c177~---0a2091n11~00644---S15 ISZS9ZU8rFE-.-D000:200102J21a--t10no0u8k4a8er48ny--1529,001o --5819813o5--09o 362-7 98-0211-3916-1 SISDSUOUSCPPUUEEMERRESDSNE:ETDD:EJESaS:n:1u0NNa-or3oyv7ve9e2m6ab9-be5,err1900955,8, 1997 1997 DOCUHEHT: 10-3796-9 000000---555111111333555---00692803051815S.--828 00-51135-02311-2 11. . IINnGeRReEDDtIEeNnTT CAS. C.A.S. HO. NO. PERCENT PERCENT PPPOOOTTTAAASSSSSSIIIUUUHMM PPOOTTAASSSSIIUUHM PPPEEERRRFFFLLLUUUOOORRROOOAAALLLKKKYYYLLL PPEERRFFLLUUOGRROOAALLKKYYLL SSSUUULLLFFFOOONNWAATATETE.E.......... .. SULFONATE. [| SULFONATE ...... 223787979515:.--333999---363 320847210--9499-6-3 88322 3 3 T= s8866 -178 PPPPOOOOTTTTAAAASSSSSSSSIIIIUUUUHHMM PPPPEEEERRRRFFFFLLLLUUUUOOGORRRROOOOAAAALLLLKKKKYYYYLLLL SULFONATE ...... SSUULLFFOONNAATTEE... |. SULFONATE ...... 29420-49-3 w80r27e0.5n5.5 60270-55-5 3221 -TTes76 POTASSIUH PERFLUOROALKYL SULFOMATE ...... 3872-25-1 1 3 2. PRvSICAL DATA 2. PHYSICAL DATA VBBAOOPIIOLLIRINNPGGREPPSOOSIUINNRTTE:::.[.1.1.1...o1.1.v..e.1.1n.1.1s.1.1.] NNWI/AAA VVVEAAAVPPPAOOOPRRRODREADPTNREISENOSISNSTITURYYRA::ET.:E..:[..1....10..1...1..10..1...1..0.......0....... iNNNIIIAAAA SSSEOPVOLEALUCPUBIOBIFRILILAICITTTIOYYGNRAI1NRVnIAWkTTAlYAET:T:E.E.R.R.:..: ..[....1..........1......1...1...1...]... Nscaall/Ai.gigh0n.t6 Materst SPECIFIC GRAVITY: .............. PERCENT VOLATILE:........ovees ca. 0.6 0(%Bulk) (Bulk) Hater-1 VPpRiHEvaIRs: C.SE.N.TCs..aVO.rO.t.SLm.Aco.ITr..IeL.oTrE.oe:.Yr..i..:r...s...r..a..mN..i..r..s..I e..s..e.. D770.((4.0-0..18184% AAqquuseoouuss)) weLTING poLiL1:1 VISCOSITY: ..................... WNi/Dn HELTZNG POINT: ................. N/D AAPPPLPEEiAAnRRtAANNCcCoEEloAArNNeDDd,OODDOfORrR:e:e flowing powder. L~ght colored, free floNAng ponder. Abbreviations: ND - Not Determined N/A - Not Applicable GA - Approximately AbbrevLa~ons: N/D - NoT De~ermined N/A - Not Applcable CA - Approximately 22880044..00226633 441188--00112:2PPAAGGEE DD8-8665 WRJSaS0nDSuS:a: rFFyCG-2-399,55 FF1LL9UU9OO8RRAADD Brand Brand Fluorochesical FluorochesLoal Surfactant Surfactant January 29t 1998 441188--001122PP:PPAAGGEE 8866 PpAaGgeE 2 2 "37 FIREMD EXPLOSION HAZARD DATA FIRE NID EXPLOSION HAZARD DATA FF FFFLLLLAA~ AASSMRHHL AMPBBPOE LLOIEEINNTLTLL~I:I.RKN..IZI.TTT..SSS.c.o-.-.UL.sBL.EcE.LL.eL:E.:e...e.1.1...c...10e..10..e10...e0.. WoNIoDAne NNIIAA SFLUATHOIHGANBILTEIOLNIRTZETNSPE-RAUTEILR:E.:..1...1.... NIANIA NIA AUTOIGNITZOM TERPERATURE: ...... BTaItNGeUrI,SHCIaNrGboMnEDdIiAc:xide, Ory cheaical, Fou SSPPhENHBpECeotCeoaIaaIsiAArriLLptvffiavu nuFFeetlIIlRslRl,EEpprppreFFerbrIsosIoaGGsstntHeKuudesTcTrcreteIItNiaNGvrroGoeeonrPuPRpncoRpOlrdOrloeCoeCEtsstaEfDhssrDliUulueUnnRsrrRggeE,eE,S,S:wdd: aeieminsnsca atlnnldududadinbbinndrreggeaalttehhhghee3sillJm ,nslggeetft,aaa, cppspespeaearlslrfafaa-ts-tukcuo,sosn,n,ttaaanbbiduunnnneekkddee,r,r cost coat arnodthpcatnitvse, bcaonvdesriangroufnodr aerxmposs, edMaairsetasandof the legs, hfeaacde. ~ask, and protectve oovering for exposed areas of the head. UUNN"UUtSoSUuUAALHLaFFzIaIRRrEEdoAuANsKDDDEEeXXcPoPLnLOOpSoSsIIOiONtNioHHnAAZZAsAReRDcDStS:i:on far products of combustion. See Hazardous Decompos~ion sectlon for produc~s of oabuston. + ReacTiviTY DATA : 4. REACTZVITY DATA STABILITY: Stable STABILITY: StabZe IINNCNCoOOtPHAPaTApITpBlIBIiLIcLIaITTbYYle - - ATERIALS/CONDITIONS RATERIALS/CONDZTION$ TO TO AVOID: AVOID: Not appllc~bZe. HAZARDOUS POLYMERIZATION: Hazardous polymerization Will HAZARDOUS POLYRERZZATZON: Hazardous polymerization ~i.~1 HHAAZZCEFAAlaaRRlrrDbDobOrOooiUUnndSSeoR,DDnoEEnoTCCoxoOxOix~MRdidPPeecOOSSVIaaZaTnnTpdIdIOoOrNNCGsaa,rPPrRbRbOoGoODnanDUsUCeDDGTsi~TSoSo:xo:xir~ddePe,a, rtOOixxciiuddleeassteoosf.f Sulfur, SuZfur, Fluoride, Toxic Vapors, Gases or Psrt~cuZates. not occur. not occur. Hydrogen Hydrogen BienTTT 5. ENVZROMRENTAL IMFORHATZON SSPPOOIcCbIoLbLeobmLsLsmeapeRrRnmorEvvEuuSeeSninPPdgOOnppNoiNorPSrteSreEicEo:wM oi:sanuuattttseieooorrunnrsstTocoeffr.4raevoveomoiCiddolotethhGadeuenurRrstutipsslnneeggcrc.t.etiisooGCinnAdAsUsuU.Te,TIIOOwNVvNi!aatI cchuuAAuuwmmavv,ata, cecuruuuu.ussmeme WMceletetanssMeureesepcpi~onnuggld cPZlaecaeneir n coanuld toroved setal be an ~gn~tion approved metal contasner. Seal the container. source. Glean up residue ~th ~ater. centsnor. SeaZ the centsnor. PZace n an RREEDDCDpCFrOoo1r0ooMf7,c~cM5nnEeeEooNsstNetDssfDeeEErrseDsDetllheDteeDtahahIISsasaSLePetPotOOuSscttcSoAosooALtuuL:WlN:ldadEatCteeHrrreOreNwssauaouylyrlstst LiooiCnnrrSassaeqceqwuoMueaneartcr.tie.iccntrcDDcaOoootnnicnfcoeooennttn.ttururasaseettILinooi~cnnnnissneppgrgrroraorteeddesuuatccteteitsrsnr ootrhr an anthan m AnR1l1idna1ttud0eotsuerresniorrtiaafradtl~lai,t.ahlvlee:CooCrloroommwccbDbouoeiussamstspteatioreioosEcrnCneciSaOppoalfrrlooodfdWfrauaauccsLccCtti~tSssellO~iwtNpYiycr~loo1ld~.inlnunociettntnhnhccetelilrusundtdppeaerroeesnHfHseFae.F.ncn.ccieel1iDDntiooo~fysfspapoaapeoserssccaralomotleim btub~tsnuetdsiatbinTblolee~ . ~lternatve: Aobreviavions: O~spose of Masts produc~ MID - Wet Determined NIA ~- n NaotfaAcpLpZliLctyablpeermCiAtt-edAptoproximately Abbrevatons: N/D - Not Determined N/A - No~ Applicable CA - Approximately 26040264 swan 2804.0264 441188-.001122:.PPAAGGEE DD--8877 JWIqSaSOnDSuS:a: ryFFCO2--g99,S6 FF1LL9I0UX8O)fRlAADD Brand Brand Fluorocheaical Surfactant FIUOrOCheLtCL1Sur~actant January 29, 1998 4411&8001122PP:-PPAAGGEE 8877 ae 3 PAGE 3 "5 EVIRGRENTAL INFORMTION 5. ENVZRONRENTAL INFORflATZON ((ccoonnt:innuueedd)) accept chentoal masts. accept chemical Naste. EENNS9B VeOVZa6oIlRui-RmrOH reOeiNMrginH.Ei1eELNrAAANlTiqTqA)SuAuuLeaLunattnietiDDifccAiATsamTAhgnFFA:/((i~:LLLsse;ehhppoo4LLaaCC-Si5DHss0,,.amFaFaacEacCtrtrhShooe0eco,eshdhdirDirM~uauiZspsnn)h)nn=n-oogi6Muas8((PePnMLiggam/sg/L1ene,ppa, hhsa=RRZlaamei5insn0sbboopwpMwgrro/olTTsa;rereoollausuCtsOst(()D)Ss-==3aa3.8ll80es0mo4m ugo/lll,, Sia; B0oz0 = gardnerl)-11 wil.mg/1; 48-Hr. ECSO, OaphnJ~ Ragas - 50 am/l; COD-.O04 g/g; BOb20 - N~I. RREEGV VVGoUeUocLlL"lAaAaTTtLtOLOieRRlsteYesY O Oa;INrNrbFgFgOaOaRnR&nHiMicAcAETTxIZCeCOOoaoNmpNm:tp:poouSunondldsvs:e:ntWNsII:AA.. WIA. SVSBOienCfncoceerLeesrresSegigaHuupl2lao0asrt*s&igloa.nEssxem vUv.aepGrrt.yy,S, EoccPlovAonensHnsuatulszlta:trdaaoppuppslliocMaaabbsXtlese rrNeeuggmuublelaarrti=goanssMonooerr aa(uMutOthFhoorUri.iStt.iieess bEPeAfoMreazadrdsopuoss)al. U.S. ErA Hazardous Haste Number - None (No U.S. EPA Hazardous). TTTihhci*kss, pprErooINddEuuCccStt, ccooCOsmSppLll,i*esssAICNWSi,tthhMItthTheEe acohnhedmmsiK*cocarael1a.rreeggi*ssttrraatt~ioonn requiremsnts requirements of of TSCA, EINECS, CDSL, AICS, HZTZ and Korea. EETPPICCNRREAA HWWAAAZZZAaARRRDDD:CCLNLAAoSSSS:P: RESSURE: Mo REACTIVITY: No AGUTE: Yes CHRONIC: Yes FIRE HAZARD: No PRESSURE: No REA~rIVITY: No ~;UTE: Yes CHRONIC: Yes a. SUGGESTED FIRST AID To 6. SUGGESTED FIRST AID vEYeEAISmalCcsmnoOooeuNAidrTCaAi.atTCteTe:lG:lyyatfflliuumssmhhedieeayyteeess N mwieitdthhicallalarrggaeetteaanmmtooiuuonnntt.ss of of water Hater far for at at least least 15 15 minutes. Get ~mmedate medical attention. SSKioTZInNnamnimCceuodOenkidNiTaTnataAacetCetTlTl:eyy:dffllculusosthhhissnkgk.iinn wNIifitthhdralrairrtggaeetioaanmmooupunentrtsssisootffs,wNaetc~eaerlr.l. RRaeesmpohovyveseician. Mash Contaminated contaminated contaminated clothing before reuse. clothing. Zf irr*tat~on c~othing before reuse. persists, cal.1 a physician. Hash IINvH`2IATfA1+LoLAanAsTLZsTIg/gIOOnsnNsNys:al:sspyytmsopnptstoomncssontooiccnccuuuerr,,, rcreeammlolovveea ppphaeyrrsssoioncniattono. fresh fresh air. ar. If If : sgns/symp~oms continue, Gall physician. IFOsSruNiaAnLLLLoOtwNwEoEDD:g: lasses of water. Call 8 physician. Drink .TNO glasses of vater. CaLl a phye*c&an. pry ree 7. PRECAUTIONARY INFORRATION EeYv`EeAvPPoRRiOdOTTEsECyCTeTIIOOcNNo:n: tact. Wear vented goggles. Avoid eye contact. Near vented goggles. AAobbOrreevvisattiZoonnss:: NMI/DD |- NNeott DDeetteerrmminneedd NN//AA -- Not Not Applicable App1cable GA - Agproxiaately CA - Approximately 22880044..00226655 we 441188~.)0112:2PPAAGGEE DD-~888 SRJaSDnDSu$:a: ryFFGG-2-999,55 FF1LL9UU9DO8URAND) Brand Brand Fluorochesical Surfactant January 29, 1998 3 PREGAUTIOWRY INFOMATION 7. PREGAUTZONARY 1NFORRATZON (continued) (continued) 441181:~001122PP:PPAAGGEE 8888 pe PA~E 4 SSKKAAA=TIINvevaroovtaepiaPrduRrdRsoaOaerssTtneZkEk"iciG.ineTnTdIZ:OAOcScNo*No:npp:nta"atabiaiucrrcttyt.oo.lff rWM uggebZleabooerevvtree.ssaappmBpparaUrdodsoeepeprriffoiraanroetot~eemogtgtrhlhloeosevvoeeffrossoelllow~lohfho~eouknnitnnhghgehaana fsndaodatll].etitlenrnwgigria~nltth(g(hs~si))ss are are eprBbeeicoecvrovaosaeom aosrmdnm ikaeannelZggn,o,df`pepcdresoo:osivtvteteaerhbccraattualiriot~loynsnosl,f. L1rutttebhP Peaerbrssoeoftrtoaae.eslscclttoiUnnivvweeseeeiccneegsoggssnasaearsa~retreyyoeennrrtTttiossBosolppr((seorroe:attvhvoheeeefnnrr~tthtthehssakaknfinionnlgglolc=ZooN oovnvnietentsaasg)cG )tt:ss: hhoouuhhZleedadadd bDeelymeatdneyloefnsepltohleyrvion#ylthiedenfo e ~chklnorgide~te (Sra~rZ ansex:). polyethyZene/polyv~nyZ~dene chZoride (Saranex). `RRECEUvoeVCOeesieOeRnneMtHtikEi~ ElZNlNoetaaDDhnhttEEeeeDDddaaVpVbpEpEaaepNrrNrlreeToTooaIpaZp.LrL.rAAiriTaaTeIZtPPtceOOerroNoNom:vZl:veiooidncdcdeaaeZeldssueeufxsx~fhxhfaipaucoausissteuetnrntvevteenvvlnteeitinnsLlittl~stiaLtsltil.taaoottn~ni.oo.Innf UUtsosee maiinnt&aiwnell: teoxhaust ventilstion mSamhsostoandseqbueaZtoe~, reucsoemmapepnrdoedprieaxtpeosruerespZir~aatlotsry. prZofteecxthiaouns.t vent~.laton s not adequate, use approprkate resprstory protecton. RREEAASSPerevPrPvaeoIeIsoRlpRprAadiAciTrTraOaaObbnRtRtrrocYoeYaerrsasstPPthhRRwiOOiibbnnuTtaTsggEhsEsCeGeTdoOodTIfSZfOOHooNnnddAN:u:usarastei~t.g.rrbublooarSSrntneeeielZoeenccccstoot:nncoooneneeenhntatrroolaafff~t-imtthoohaenneskffoooofdf]lu_lccslooootNwnnitatinanangm gmdiinNmnNaiIZaOsnOnttSStsHsHraaaaenpnspddpppirroroi~vavnneteoddr, PaahFcitacdZeolfr--edafaaaasnsceckee sssu,uu~pppptpphZll~iieeOedddSHAAaaiirrrregrrreueessZsppapiitirrraaaottntooosrr:r,., full face half-mask fuel-face Gust dust dus~ andand and mist mst m~st respirator, respirator, reapre,or, ~uZl-face suppZ~ed a~ rosp~rator. PPRRoBDEEVVoeEEneNNnaTTotZItOOeNNnseaoatOOrt,Fo,FuAAgddCCrhrCiiCnInyZkDkDEWENiNooTftTrAAhLLSsmSaoZIokNuNkepeGGEEWSwaShTnhTeIdeZOnOnNKN:auu:tsseiinrng.g tthhM~iassshpphrroaoddnuducsct~.a. fHMtaearsshhheaexnxpdpolosisenedgd and aberefaosretheoartoiungghly N~th soap and Hater. Hash hands after handZ~ng and before eating. RREEoCCOOuMHnMHEENNeDDoEEnDDtaSiSTTnOOeRrRAAGSdErE:y:. Keep container closed When not in use Keep container dry. Keep contaner closed ~hen not ~n use. FFNIIRRaEEntAAlMNaDDnaEEaXXbPPiLLeOOSSIIOONN AVOIDANCE: AVOIDANCE: Nonflammable. OOTTHHNSNEEeo"oRRinhes`m seaPPu.nRRooiEEkkCnChieAAnangtUUzg,iTTa: ZoIrOnOdSSNNoemuAAooosRRfkkYYikndtnghgeZINeNcwNFFoOhfOmhi~RoRpLMlboHlAeiesATciTIotuZuOOoissNioNin:nn:aggndptt/rhhoo~irdssuscapptcrsrokoeddmueucnacttntdioccanalnenedadrreeitsnsouulsltett hcet~ininfoonrm4atoifon ocntamna~ion of the tobacco and/or smoke and lead ~o the foraaton This Hos. o~ the hazardous decomposition products mentoned ~n section 4 of th~s REDS. HHMIZSS WHAAZZAARRDD RRAATTIZNNGGS~:: WHPEEEARALSLTOTHNH:A:L22PRFFOLTLAEAMCI~TMtIAAOBBNI:LILIITTXYY::(S0e0e RRpErEAeACcCTaTIuZVtVIiZToTYnY:s:, 0section 7.) PERSONAL PROTECTION: X (See precautons, section 7.) EXPOSURE EXPOSURE LLIINMIITTSS InGAEDIENT VALUE VALUE BOT UNIT TYPE AUTH AUTH SKIN SKIN* T~PE INGREDIENT PSPOoOTTTAAASGSSSSITIUUiMMN PPOOTTAASSSSIIUIMM PPPEEERARFFFLLLUUUOGRRROOOAAALLLKKIYYLLL PPEERRFFLLUUOORROOMALLKKYYLL SSSUUULLLFFFOOONNAWATTTEEE...... SSUULLFFOOWNNATTEE..... 000...111 00..11 RWMGGOIIKMNS3G NPGGI/RK3D TTTidAAA 3M mR Y YY TATHA 33R4 Y PPOOTTAASSSSIIUUMM PPEERRFFLLUUOORROOAALLKIOYfLL SULFOWATE.. SULFONATE... SULFONATE... 0.10.1 0.1 WG/K3 RGIR3 NGIM3- THATNA TNA MY 3R Y 3H Y POTASSIUM PERFLUOROALKYL Sobrviations: NID _ NotDrterained WIA | Not AApppplliccaabbllee Not Gh + AApppprrooxxiimmaatteellyy CA - Abbrev~atons: NID - Not Determined N/A - 22880044..00226666 me 441188-001122:PPAAGGEE DD--8899 44118~.001122PP:PPAAGGEE 8890 HMJSa~DnDSuS:a: rFyFGG2--8g9,55 FF1L9LU9U0OORRAD~ Brand Brand Fluorochesical Surfactant oe 5 PAGE Jsnusry 2g, lgg8 EXPOSURE LIMITS (continued) INGREDIENT EXPOSURE LTHXTS VALE WIT (ont~nued) VALUE UNIT TPE AAUUTTHH SKN SKIN" TYPE INGREDIENT POTASSIUM PERFLUGOALKYL SULFDNATE... | 0.1 0.1 MG/KG I~;IM3 TWA MY Ti~ 3R Y Ptr+*hnOeeeS1STAKK5SZIpA0SNNioZnUtNTNeMgOOnTTAAPmAtT~EuTIRXclOoOFNuLoN:Usn:oOtnRmrtLewLOirsiiiAlbbsbstLututrhKcteaYtdiidntLooehnnSessuuUabntTsbLodsousFtbtOataesthNnyntheeAcace,eneTcssoEoevev...ee~ii. rtnrnaahddZVlieiZoeclrhaaiteebteecyxxddlppoeoa~sWsisuiruttrtbrcheehoarnbnb''YyeYya'l' ttothfuheue,ernnddecmcesruoukrrtitaSSeannKnKeeIapINooNbauusrssortreriepcfrrfeorueoilururoattenretto.loy, ne aeany ncZuding b~ dlrect montact mucous membrane mnd aye, ekther by a~rborne or, contact ~th the substance. Vehicles can alter more skin par~cularly, absorption. SSSOoSuUnRecCeE oOFFamEEXXPPROOeSScUUoRRmEEenLLdIIM eNdIITTEDDxApAToTAsA:u:re Guidelines 3Ha 3N Recoaeended Exposure Guidelines a REALTY ta DTA 8. HEALTH HAZARD DATA Term eEvYNeEHPaiLciClddnOo,NmEETeyaAyerenCdT:Z:itrrerr~airttaiantt~gi.oonn:: signs/sysptoss s~gns/eymptoms can can include ~nclude redness, redness, sueLLing, s~eZl~ng, ps~n, and tearing. xSKaZW~inNiio1ldncdCsoO)wSSNTskTkAyiAiGsnnCTpT:tI1:ortnrrsiitetcartainoonninc((laauffdtteeerrrpperdroonlelosonsng,geedsdweoolrrlirrenegpp,eeaatateenddd Lcctoocnnhttiaanccgt.t)):: s~gns/sy~pto~s May be absorbed can ~nclude through the redness, skin and persist sMellrig, i n tand he~bohd~yngf. or an Mexatyenbdeedabtsiosrbe.ed through the skLn and persist in the body fo~ an extended tme. IINNH`HNAAaLLyAATbTIeIOONNh:a: rsful if inhaled. May be RCaiaynye.bbee apsorbed by inhalation harmfuZ if inhaled. absorbe~ by ~,halat~on and and persist persist in in the the body body for for an an extended extended t~ee. Single overexposure, above recomsended guidelines, may cause: S~ngZeIoIrrrrroaiivtnta eeartsetiso ixopnnoofsu((uTurehppe,ppeeranrbosorreeveesspapirneirdrcaaotttmoohrsrryeoy)na):td:,edssicgggounun~sge/dhlsseiyyZnas~gppnttaeoonsms,dssasmnccaeaynenzciai~nunngcsc.Zleuu: ddee soreness of the nose and throat, coughing and sneezing. IIFF ISnsHgaeAusLLLtoOawoNEnEDD:i: s not a Likely route of exposure to this product. Ingestion ~s not a Illness say result l~kely from a route of exposure single swallowing to of tah~msodeprroatdeucqt.uantity of tI~h1insemsastemraiyalr.esuZt from a s~ngle e~a/Zo~ng of a moderate quantity th~s materza~. May be haratul 47 swallowed. Ray be harmfuZ ~ s~aZlo~ed. mHTUAiTAGtGEaNEgNIeCZnCIiZTcTYiY:t:y assays indicate the product is not sutagenic. Ru~agen~~ty assays indicate the product is not sutagen~c. oAbbrberveivaitaitioonnss:: NNI/DD -. Nheott DDeetteerrmaiinneedd WA - Not Applicable Gh - Approximately N/A - Not AppZ~cabZe CA - Approxmately 22880044..00226677 me 441188--001122:,PPAAGGEE DD--9900 MRJSaSDnlSu~:a:ryFFGG-2-399,56 FF1LL9UU9OO8RRAADD Brand Brand Fluorocheaical Fluorochm~Lal Surfactant Surfactant January 29, 1998 4411~80.1021P2:PPA.GPEAG$9E00 PPAAGGEE 6 6 5 WEALTH WAZARD DATA (continued) 8. HEALTH HAZARD DATA (contnued) ...................... .................... ...........------------'''''''''''' ~RREENPPoRRtOODDUtUCeCTrTIaIVVtEoE/g/DDeEEnVViEEcLLOOiPPnMREEtNNhTeTAALLraTtTOOXaXItZNNSoS:r:al doses below sternally Toxic lovls. Not teratogenic ~n the rat at or~l doses belo~ maternaZly toxLc levels. OOTTTTHHChEEahiRRlissifHHoEppErArAronLoLiTTddHauHucctHHPtAArZ4ZkoAssApRRoDDnsnoiottIZtiNNoFkFknnOOnoRoRNM6wH5AnnA.TTIttZoOoONN:cc: oonnttaaiinn any any substances substances regulated regulated under under Gallfornia Proposition 65. A Product Toxicity Sussary Sheet is availsble. Product Toxicty Summary Sheet :Ls ava~Llabls. SSEECCTTIZOONNGCRHAANNGGEE DATES DATES or or or Tr HEADING HEADING SSEECCTTZIOONN CCHHAANNGGEEDD S$:INNCCEE November November 05, 05, 1997 1997 ISSUE -TSSUE AAbbbbrreevviaattiioonnss:: NNI/DD -- NNeott DDeetteerrma&inneedd WIA - Wot Applicable N/A - Not AppLcable GA - Approximstely CA - Approxmately TTbDThoehHeePLccIo~ioErnnrDrfrf,eeoocrrcm tatIsNataaCtissLiooUnnDooIffN~iGnntth,heetthhBLiUddssTaatteeR NMOaaTtitseaesrLsruiuI[eaMeadlIdl.T. SESaDaf33fReTHeOtty,yRWAAADKKDNaEEaYStStaaNNISOSONhPheNWLeeAIAetRERtRDRA((ARNWKNTSASTIRDDIESRSES)A)S,N, TiYssEEXXbOPPbeRFRelEEliiSSeeSSvEvEeDDeddOORRttoo MHPFPIHEnEEEPRReRRGLtFFGOHZhOHAEeRRANrHMDNTAA,TANNtABCGhIBNIEEeZCLLLIO9OZUTRRTMDYYZUUpNOrSSOGRRAoAGdG, uFEEFcIIBTtTOUONFNTFEEdSSTsHTSSRROAFTADiFFDEOtOLE.RRI.HfXAAoTrUUEsPPsDeAAaerRRrTTpTOI~aIiCCssr,UUtLLAriPAANeceRRYsusplpoPPaZonUUrRnsRRPsiPPpLkbOOuIbElSSrlDeeEEpoHsOfOfoeRRAoRrrCCRaOOAnddUNdUeeRRTttSYeSesEErrum OaiFiOOtinFnFaibinnlgge for NiCUcuaanss~nnieeeatrrua~a'sseetflfreemymcectehttwttehhiootTtddh3hhHieenoo~fupussTroeehuuedsseeaaunnucddosot~rearmps'aappspppflppZ~ilkl~cintccaocaatfwstot2iltioeoroodnnngna.eoo. fpfaaGG naaritdivv33ceRecHunno~npptrTatrroohhrodeedlupu,cvvuctarat,pri,roitiesesseottoiymysmaeenooedfoosffsff?seaNWnuachthcittii~taoocacbrhhlrssleaatrtThrheehfaaoat~tr tpTu~haneeriqtiuuuscseeuelryl.raeN revvitapa~luluurnaaptoteestheetThaheenudsS3eHHsFu'epiptrroaoknbddoluuHecct~t effdtoogore ddueasetnetederrr'masci*onnmneeettrWN hohohlid,ettho*hefterr u~ssiett e*iosssrsefanip~ttptilaifflocoartrhtiaa3otn. particular purpose and suitable or user's method of use or appl*cston. 33DiDHn1uueepperr~trorooovovr*itthdsdh,eeeessroreea~imminnosoffto~soeeirraoaanappsttooissoososnnri~bbiia*~nlnllitLteeetyyrlleaectctthtithroaraontotnsnieecclileenfcfcootttrrrrhoooainnsiaaiccssinatatfrroarassnsneearssrvtvffieieoccrrnee,smattao3yoyMh~hiamtatsvsaveekeccsuurresestsstnooouummlletteererdsds.. Z~PrLinnneneffp?peoororrrerermaasrsoaaeaettnrtnZsiittoooaa,nntntiooomooinnnbb~ssttsaatsiihaannsseoeenddsMttoSofDfo~rSiroottmsssaavltacaaceioorlmddeaapapatbltZtialeaoebebttnaeaessnsndeeeeisrsknssemmcaaytotoyhlrrynnisoaaoftcctrcicnubobufreemoraarcsIacmyHssy..e. rccuuorIIrnnnrr'ee,nnaat3ddtHddaiastsmtiaoottkhnhnee,es, no ~n~o~maton ~n the ~SDS ava~labZe d*rectly from 22880044..00226688 441188--001122::PPAAGGEE DD--9911 441188-.001122PP:.PPAAGGEE 8911 AATTFTAACCHHMMEENNTT 33 `TTEESSTT AARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE 22880044..00226699 441188-001122:PPAAGGEE DD--9022 #801 PAGE 82 418-012P:PAGE 92 AATTTTAACCHHMMEENNTT 33 Version: Version: 441188.-PP00r1r1o22tooP8cto2Pla44g11e8N8-0t0S1a1E22tP0s) TTEESSTTAARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE Page 1 of 3 TTeessttAirctilcele:: PPFROOSS Venice: 00..55%% TTwweeeenn~ 80, 80, in in RO. R.O. Water Water Vehicle: + AA. PPuurrppoossee::TTohfhedeoppsuuarrgppeoossseeuosofpftethnhisissioppnrrsooccoeefddPuurFreeOiiSsttaoonpdprrtoohvveiiddveeehaaimcmeletethfhooordofrofaorlratthdhmeeipnprierseptpararaartaittoiinoonnto rabobniArtgussStudy of dosage suspensions rabbits on Argus Study 418-012. of PFOS and 418-012P. the vehicle for oral administration to 8. General Information: B. General Information: 1. AASlllpl sseuucssppetehnnessiipoornnotccooconoltanninuemtbrseariw,ilillfbebnseet elaabrbterielclleseedddeaannntddcficocooalrotrocnco,oddAeerddg..usEEbaaaccthhc hllaabbeell will will specify the protocol number, test article identification, Argus batch aRnudmbsetro,racgoencceonntdriattiioonns,. dosage leve, preparation date, expiaton date number, concentration, dosage level, preparation date, expiration date and storage conditions. 2a. 2a. SSuussppeennDssaiilooynnss wwiilll bbee pprreeppaarreeWdde::edy X Daily J Weekly _For__daysofuse __ For days of use 225b.. VVeehhiiccllee wwiilll bbee prepared: prepared: -- DDaaiillyy 2XX WWeeeekkllyy m __FForor_d_aydsoaoffyuusssee 3. SSuussppeennsisoinsowwnisilll bbeepprreeppaarreedd aa ftinal at a final dosage volume dosage volume of of 10 10 mL. mL/kg. 4 XSsaaCfteety::Gloves, tab coat, goggles or safety lasses and faceshield XXXC GDDHuuloasslvttte-MMFsia,sicstleat bRRReeecssosppapiitrirr,aaatgttoooorrrggles or safety glasses and faceshield TZ THFFyuauvllllf-e-kFFkFaaaScccueeeiRRtReAeespssprpproiairnrataottoordriPPoossiitiivveePPreressssuurreeHHoooodd _ Tyvek Suit/Apron 5. DDoossaaggeeesssoolluuttiioonnss aaddjZjuuXss_tte.eddNffooorr(CFFarreleceeubblaaatssieeonaasnnbdda%%sePPduuoryitn.y.100%) FreYFeereBseaBsasee _X Pury No (Calculations Purity based on 100%) 6. SSaammppilinngg rreeqquuiirreemmeennttss:: Cited Cited in in protocol. protocol. 6. 77.. SSttoorraaggee:: CGiitteeddiinn pprroottooccooll.. 22880044..00227700 441188--001122:.PPAAGGEE DD--9233 441188-.001122PP:.PPAAGGEE 9933, AATTTTAACCHHMMEENNTT 33 Version: 4P1rPor8tooto.cco(ol01l 244111J88.-U2001N1P22)P9 `TESTARTICLE AND VEHICLE PREPARATION Version: 418-012P PROCEDURE Page 2013 (12 JUN 98) Page 2 of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE NNOOTTEE:: tTTheeesstltaorawtritdiccollseeawwgiilelll.bbeeOnppcrreeeptpaahrreeefddinaaasslvaaossleeurrmiiaealsddaiirlulettiaoocnnhffirroeovmmedtth,hesethhiirigbghahrddsooassraaeggeefottoboe ``tahaaddeddmdielenoddiwstttodoraottthshieaoeng.cceoo.nnttOaaiinnnceerersst;;hmmeiifxxiniinnaggl shouldoccur during sampling and/or volumes are achieved, stir bars are to should occur during sampling andlor be administretion. CC.. PPrreeppaarraettiioonnooff VVeehhiiccllee 1. AAladdbddelttehhdeecrroeenqqtuuaiiirrneeeddr.aammHoouunne tttohofefwaRRa..tO0e..trddteeoiioo5nn0iizzeCe,ddwwa5taetCer,rttaoodaadtnnhaapprpperrqoopupriirriaaettdeellyy `alCaamAbmLeooCluuenUndtLt cAooofTfnITTtOwawNieenSeee)nrn..H88e00aaatnnthddemmwiixxatuuennrtttiilouu5nn0iiffoCorrm,m((5SSeeCee, TTaEEddSSTTthAAeRRrTeTIqICuCiLLreEEd CALCULATIONS). DD.. TTeessttAAtriticcllee SSuussppeennssiioonn PPrreeppaarraettiioonn:: 1. oTTfooteppsrrteepparaatrrieeclttehh(eeS22e--emmTggE//mSLLT,, AGGRrrTooIuuppCLVViEIlICssAuusLsppCeeUnnLssiAiooTnnI,,OaaNddSdd)tthhienetorreeaqqnuuiirreedd aammoouunntt `voaaepfphtppierrcsooltpperariairaatntitcdeellleyhye(ssSaiiztzeeeetddh,T,eEllamaSibbxTeetlleuAerddReccTtooIonCnt8tLaa0iEinneCeCr,r.A.2LAA5CddUCddLfttAhohrTeeIaOrrpeepNqqruuSoii)xrreieindmdatoaatemmalonoyuun3nt0t oomfifnutes. vehicle and heat the mixture to 800C, 5C for approximately 30 minutes. 2. OtOhnnecrceee ittshheae tvteiesssittbaalrerttiivccollreetehhxaa,sstddhiiissssswooilllvveeaddc;;hisseppviinen wwthhheiildteettshhieeressdoolleuumttuiioionsniccooonoo.llssT..hi((sBBmeeassyuurree tbbheeerpperreeisppaaarreevddisittbhhleee ddvaoayrytebbxee,ffoothrriees use.) will achieve use.) the desired emulsion. This may 3. `TTaoomoppurrenetppaaorrfeesttthhoeeck11s--mumsggp/iemmnLs.,iGoGnrroo(uuGpprVoVIuIpssVuuIssp)pee(nnSssieioeonnT.,ErrSemTeoAvReTmtIthhCeeoLrEre.eqvquuiirereedd CALCULATIONS), add the required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required amount of vehicie and mix. VII) (See TEST ARTICLE amount of vehicle and mix. 4.o `TTaoomoppurrenetppaaorrfeesttthhoeeck.S5s--ummsggp/e/mmnLsL.i,oGGnrr(ooGuurppoVVupssVuuIss)ppe(enSnsesieioonTn.,ErrSeeTmmAooRvveeTItthCheeLErreeqquuiirreedd CALCULATIONS), add the required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required amount of vehicle and mix. VI) (See TEST ARTICLE amount of vehicle and mix. 5. `TTaoompoprureenptpaaorrfeesttthhoeeck.22s55u--smmpgeginlmmsLiL,o,nGG(rrGooruuoppupIIVVVss)uu(sspSpeeenensTsiiEoonnS,,TrrAeeRmmTooIvvCeeLtthEhee rreeqquuiirreedd CaCmAALLoCCuUnULtLAoATfTIsItOOoNcNSkS)s),u, saapddeddnttshhioeenrree(Gqquurioirrueepdd Vaamm) o(oSuunenett TooffEvvSeeThhiiAccllReeTaaInnCddLEmmixix.. 22880044..00227711 441188--00112:2PPAAGGEE DD--g044 441188-.00112P2P:PPAAGGEE 9944 AATI"iT'AACCHHMMEENNTT 33 Version: Version: 441188.-PP00rr11oo22tcoP0cool1Pl24e411rJ88U3.-N00011r3228sP01 TTEESSTT AARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PROCEDURE PROCEDURE Page 3 of 3 6. 7. Wien by: TTaoompopruroneptpaaorrfeetstthhoeec k00.s.11u-.smmpgegin/mmsLiL,o,nGGr(rGooruuoppulpIIlI IssVuu)ss(ppSeeennsssiTiooEnnS., TrreeAmmRooTvvIeetChtLheEe required required CALCULATIONS), add the required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required aIVm)o(uSneteoTfvEeShiTcAleRTaInCdLmEix. amount of vehicle and mix. TTaoompoprureneptpaaorrfeetstthhoeeok00.s.00u11s--pmmegngfslnmiLo.Ln,, (GGGrrrooouuuppplIlIIss)uu(ssSppeeenensTsiEioonSn,,TrrAeeRmmoTovIveCetLthEhe required required CALCULATIONS), acd th requied amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required IaaIImm)oo(uSunentetooTffvEveSehThiiccAllRee TaaInnCddLmmEixix.. '2 Approved bf Mi Date: 12-28 Clarification: 3.7No _ Yes (See attached ciarfiation form) niiaisDate : (h2tLpe i-- 28208404..00227722 oo AAPPPPEENNDDIIXX EE HHIISSTTOORRIICCAALL CCOONNTTRROOLL DDAATTAA 22880044..00227733 44118B--001122::PPAAGGEE EE--11 S`SUUMMMMAARRYY OOFFNRRZEEWPPRRRAOOBDDBUUICCTTTIIVVEE INDICES INDICES NZW RABBIT PERIOD: JJANAUARNY119U99966.A--JJAARNNUUAAYRRYY 1698 1998 PERIOD: NUMBER OF STUDIES: 6o6s NUMBER OF STUDIES: NUMBER OF RABBITS: NUMBER OF RABBITS: TESTED 901 FOPPURRNEETDGGEDNNSEATAAENNDDTT 8986066111 DELIEREDPRFEOMUAAANTBBDUOORRDRETETLEAEDDYD 226224* DELIVERED PREMATURELY 4 NNCUUAMMEBBSEEARRREOOAFFN-RRSAAEBBCBBITITTISSONPPIRRNEEGGGONNNAANNTT AT AT DCAAYES2A0ROEFAGNE-SSETCATTIIOONN:ING ON as825 DAY 29 OF GESTATION: NNSUUIMMNBBGEELRER COOOFFNRRCAAEBBPBBTIITTUSSSWWLIIITTTHTHER: SINGLE CONCEPTUS LITRTEESRO: RwLBIEVeDE 111 ABORTED RESORBED ABORTED 21 2 MMEEAANNOorr %% 4% PPRREEGGNNAANNTT %096.0 AVE#RCAORGPOERA LUTEA 097.71 AVERAGE # CORPORA LUTEA AAVVEERRAAGGEE # # IMPLANTATIONS. IMPLANTATIONS 8s 8.9 AVERAGE LITTER SIZE AVERAGE LITTER SIZE AAVVEERRAAGGEE ##LLIIVVEE FETUSES FETUSES 846.4 AAVVEERRAAGGEE ## DDEEAADD FFEETTUUSSEESS 000.0 AVERAGE # RESORPTIONS 040.4 AVERAGE # RESORPTIONS AVERAGE #EARLYRESORPTIONS ~~ AVERAGE # EARLY RESORPTIONS 030.3 AAVVEERRAAGGEE ## LLAATTEE RESORPTIONS RESORPTIONS 010.1 **aTTthhrioebeeuwwteeerrtedeo mmaonordIinbbtuuunnbdadt issoaacncrriaiffciicccieedsse,, nontnee was was attributed to an intubation accident RRAAMNNEGGAEENIo/SSrTT%UUDDYY MEAN or % (750400) (75.0-100) asain (7.8-11.7) (8108) (3.8-10.6) ((32.21-1008.4)) @on (0-0.1) ((0a-3z2)) ((00-22.88)) 042) (0-1.2) 28208404..00227744 oo 441188-001122:PPAAGCEE EE-22 `SSUUMMMMAARRYY OOFFNRRZEEWPPRRROAOBDDBUUICCTTTIIVVEE IINNDDIICCEESS NZW RABBIT MMEEAANNOorr%% RRAAMNNEGGAENE/o/SSrTT%UUDDYY MEAN or % AARVVEEESRROAARGGPEET%%IODDNOOSEESS WITH WITH ANY ANY RESORPTION~; AACVVOEENRRCAAEGGPEET%%USDDEOOSEESSREWWSIITOTHHRBAAELLDLL CONCEPTUSES RESORBED 2826.8 (o1..'0~o0o)) 00.66 E20 (0-20.0) AAMVVOEERRRAAEGGLEEIV%%EDFDOEOETEUSSSWWEISITTHH ONE ONE OR OR MORE LIVE FETUSES %499.4 ((8200.00-110000)) AA(VV%EERMRAAALGGEEESISSLEEIXXTTRREAARTT)IIOO,, 52 (% MALES/LI'I-rER) 51.2 AAVVEERRAAGGEE FFEETTAALLBBOODDYY WEIGHT WEIGHT (6) (G) 4433.7744 AAVVEERRAAGGEE FFOORR MMAALLEESS (6) (G) 4442.266 AVERAGE FOR FEMALES (6) w43o.0s8 AVERAGE FOR FEMALES (G) AA`VVCEEORRNAACGEGPEET%%USDDEEESAALDDITOOTRRERRREESSOORRSBEEDD 4" CONCEPTUSES/LITTER 4.4 ((3114.46-8110.o)) ((3311..s855-.5555.7744)) ((2299.5555-55669.977)) (@3222.2555-5337.766)) (oo-'e~8).8) 22880044..00227755 441188-.001122:PPAAGGEE EE-S3 S`USUMMMMAARRYY OOFF MMAANTTZEEWRRNRNAAASLLBNNIETESCCRROOPPSSYY OBSERVATIONS OBSERVATIONS NZW RABBITS TPPOEETRRAIIOLODD# STUDIJJEAASNNUUAARRYY 1996 - 1996- JANUARY JANUARY 119979988 67 T#TTOOPOTTRTAAEALLG#L##NASDDTNOOUTEEDSSIES ##DPIREEDGNANT 98922711 6% OF PREGNANT e876 % 08) OFPREGNANT ####DAADEBBIELOODIRRVTTEEERDDED PREMATURELY ##DDOEELSIVWEIRTEHD 1P0R0E%MRAETSUORREPLTYIONS 22642* 4 5 0220.A446 00.54 # DOES WITH 100% RESORPTIONS 5 0.5 EEXXTTEERRNNAALL OBSERVATIONS OBSERVATIONS FFepececaraillamnmaaalteterredigaailloiinnn LeLLfopotcecaaedlalaiirznz,eeatddl oraaemllgooippoeencciiaa Left ear, tom GGRROOSSSS LESIONS LESIONS THYMUS THYMUS smal Small LLUuNnGesS DiTDseicsaocrloiolonrrreeiddght diapTMhueplrhatarriagpinglmemadtlgaeihtsicctidollonoiasbb-ee Multiple lesions TTHHOORRAACCIICC`CCCAoAnVVtIaITTinYYedredfluid Contained red fluid VLIVEERR PAPacalcleeenaantndudlt/ooerrdddliisoscbcouollloaorrreedd pattem on lobes) Accentuated Iobular pattern on lobe(s) BACK BACK Break present in Bllsruepumiamnkbbeaaprrrerreseggeiinootnninooff spine NO% RRAAONNNGGEE /I SS%TTUUDDYY N % N % 121 0o0.1m21 o00-1o1 (((000-5550.00)) 12 1 oat0.22 0.11 010-1 0-1 (050) (0-5.0) (0-5.0) 100.11 00-11 ((00-55.00)) 66 00.8655 00.44 ((00-2200.00)) 1100Omm.ll 00o-111 (((000.4440.20))) 0.11 0-.1 (0.4.2) 1001.11 o0-t1 ((00-44.00)) 77 00..7766 00-44 ((00--1166..00)) 11 00m.11 00-11 ((00-55.00)) 1 oo.mll 0o-11 ((00-550.0)) * * aTTthhiirieebesutwweeedrrteeo mmaonordiinbbtuuunnbdadtssiaaoncciraiifciccceeisds,e,nootnnee was. was attributed to an intubation accident 22880044..00227766 me 4#1188-001122:PPAAGGEE EE-44 SSUUMMMMAARRYY OOFF MMNAAZTTEWERRRNNAAABLLBINNTEESCCRROOPPSSYY OBSERVATIONS OBSERVATIONS NZW RABBITS GGRROOSSSSLLEESSIIOONNSS BBAACCKK((CCOONNDoTTr).s)al muscles,treo iDhnnoerlesmumamool brrmraahuragsrgiceilccgeaisaro,renethaarsse.e in lumbar region SSTTOOMMAACCHHTrichobezoar TMMaduurccceohoasossaba,e, ezerorooaddr eedd iinn areas SSPPLLEEEENN Small LaSLramrggaeell KKIIDDNNEEYY((SS))`Small RiSRgmihgehtlt,l,ddiissppllaacceedd `ccaauuddaallllyy AADDRREENNAALL GGRiLLgAAhtNN,aDDbsent Right, absent UUTTEERRUUSS. RRdaigrhkitbhhrooorgmnwcncoonhfntlutaaiiditnneedd HvHoidomsarcnrskoscubcosron,ontwgtaranioinnfeleeunddi-ddaarown Vavsssiuuscbbcussolttuaaarsnni,cczgeearteieonn-brown PVblPaaylacscaecetunnhtlatiaadceezks,asuyturieorrlrnoolouuwnnddeedd substance by a thick, substance yellow OOVVAARRIEESS Paovariancysts) Parovarian cyst(s) No% RRAONANGEN/ISSGT%TUUEDDYY N % N % 1 om0.11 00-11 E29 (0-12.5) 22 oz0.22 00-11 (43) (0-4.3) 101 1 0.11 00-11 ((00-442.2)) 3310001.:322 000-111 (((000-2420000.)0)) 1 0.11 0-1 (0-4.0) 11010.111 00-11 (e0-2200.00) 11010.111 00-41 ((00-55.00)) 1001.11 00-11 (089) (0-5.0) 1 om0.11 00-11 ((0-1867.7)) 11100101.111 000-111 (((000.444.309)) 1 0.11 0-1 (0-4.3) 100m.11 00-11 ((00-559.0)) 3300 33~2P66 00-55 ((00-2255.00)) 22880044..00227777 441188-0-1021:P2A:GPEAEEG--E55 NZWRABBITS ` SUSMMUARMYOMOFFAFFER ETTAY ALL GGRROOSSSSEEXXTTEERRNNAALLAALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBITS PPEERRIIOODD JJAANNUUAARRYY19199966-- JJAANNUUAARRYY 11999988 ##OOFF SSTTUUDDIIEESS 6655 LITTERSEXAMINED 86 # LITTERS EXAMINED 816 #LIVE FETUSES EXAMINED (DAY 25) 2 # LIVE FETUSES EXAMINED (DAY 29) 6929 AALLTTEERRAATTIIOONN El SKIN Absentarea Absent area Now RRAANNOGNGEE ISSTTUUDDYY N % N % LLFoo1t100o1.01m2 000-141 F 1 0.01 0-1 (((000-055.833)) (0-0.6) HHEEAADD MeMneinnigngooccseilee CyCcylcoloppss UUSppoppgoemrreljnaatwwsiinittwwoo Naresabsent segments Nares absent FFleesshyy pproomtrussoionn Loz oz 01 @i67) L 2 0.24 0-1 (0-16.7) F 3 00s 02 (an F 3. 0.04 0-2. (0-3.7) L 1012 01 (069 L 1 0.12 0-1 (0-5.9) F100 01 (007) F 1 0.01 0-1 (0-0.7) L 1 012 01 (059) L 1 0.12 0-1 (0-5.9) F100 01 (007) F 1 0.01 0-1 (0-0.7) L 1012 01 (053) L 1 0.12 0-1 (0-5.3) F410; 01 (008 F 1 0.01 0-1 (0-0.6) L102 01 (053) L 1 0.12 0-1 (0-5.3) FF 11 00.0011 00-11 ((00-006.6)) EEYYEESS BBuuglgeeddsepprroesssseedd EEyyeelliiddss ooppeenn snout SNOUT ShSohrortt TTOONNGGUUEEprotrudes Protrudes 8BO0D0Y Umblicalemia UmbilicalHemla EEddeemmaa LFL:.: LLFIIETTTTTEAERLRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE L 3 037 04 L 3 0.37 0-1 F300 01 F 3 0.04 0-1 L 1012 01 L 1 0.12 0-1 FF 11 00.0011 00-11 (053) (0-5.3) (008) (0-0.6) 059 (0-5.9) ((00-00.77)) LL 22-00.2244 004-11 FF 22 00.0033 00-11 LFL 11101002.12 000-111 F 1 0.01 0-1 L 9 110 02 L 9 1.10 0-2 Foo 01 03 F 10 0.14 0-3 L L 11 00.1122 00-11 FF 11 00.0011 00-11 ((00-559.9)) ((00-00.77)) 063 (0-5.3) (008 (0-0.6) (0-500) (0-50.0) (0420) (0-12.0) ((00-553.3)) ((00-006.6)) 22880044..00227788 441188-.00112:2PPAAGGEE EE-S6 S`SUUMMMMAARRYY OOFF FNFEEZTTAAWLL RGGARRBOOBSSISTSSEEXXTTEERRNNAALL ALTERATIONS ALTERATIONS NZW RABBITS AALLTTEERRAATTIIOONN BBOODDYY((CCOOSNkNTiTn).)dcoored ~~ SSpppkuiuirnnrpapdlbleiiesfciodlaored Spina bifida HHoemmorohrrahgaigcicaraereaa((ss)) MeMneinnignogocceellee HHoemmaattoommaa DDaarrkk rreedd aarreeaass No% RRAANNOGNGEE ISSTT%UUDDYY N% N % LLF3110000.1122 000-131 FLFL oz322 0000.~002.344 6000-.1113 LFFL oo2222 0000..02023434 0600--411 FLLF 222200002..002334 o000--i111 FLFL 1211000o0.,01m32 0000--1111 LFLF 111100001,,001112 . 6000-.1111 F 1 0,01 0-1 (((000-51539.3))) ((((0001--1229.090).)00) ((((6000--0515.80.90)))) ((((0606..012.7606.))7)) ((((0000--0255.,8099))) ((((0000--050588,,86)))) (6-0,6) FFOORREELLIIMMPBBaSSwAAsNNjDDFIl/OOeRRxeHHdIINNDDLLIIMMBBSSL 2 00.2244 RPoatwa(st)e: dFlexed/ LF2203 0o0-1i1 PpRaawwo:t:aSSthehodotrdt idigghitss LFLFL oo1211 0000..01011232 0000--1111 LiLimmbbs(s}):RRoottaatteedd ~~ FLFL oz221 0000..20024134 0000--1111 LmLibmlbs(sy):AAbbsseenntt FLFL i211 0000..01011232 0006-.1111 F 1 0.01 0-1 (((000-50588,6))) ((((0000--5005..8766)))) ((((6600-.111066.97.7))7)) ((((0600--81503..893)))) (0-0.6) TTAAILL short Short LLFo1077 000.18846 000-141 F 10 0.14 0-4 (((002-22003.)00) (0-2.3) LLF::: LLFIIETTTTTAEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00227799 me 441188--001122::PPAAGGEE EE--77 SSUUMMMMAARRYY OOFF FFNEEZTTAAWLLRSSAOOBFBFTTITTTSIISSSSUUEE AALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBITS PE#PRSEITROUIODDD.EES JJAANNUUAARRYY19199966.--JJAANNUUAARRYY ##LSITTUTDERIESSEXAMINED 119699888 a378 #FLEITTTUESRESS EEXXAAMMIINNEEDD S739674 5739 # FETUSES EXAMINED BRAIN BRAIN Eve) EYE(S) AALLTTEERRAATTIIOONN DDlWialoatdtoeeddralaatttseo)rrall(vvGeernratrdriiecc?lee)ss (Moderate) (Grade 2) CCrirocuummccoommeeaallhheemmoorrrhhaaggee MMcicrroopphhtthhaailmniiaa HHEEAARRTT Large Large TThhrreeeevevnetnrtriicclleess VVEesSsSeELLPSsePraesrriossristotesenintstttruunnccuuss \mominato, artedosis Innominate, aabbsseenntt TTwwooppdumlomnoanray~Jaratrteeddeess LLUuNnGesS One ormarolobes,partal ORoognrrhcecotoomsrmppmlpeeloaetrlteeeolanaogggbeceennsa,eerspsdiasesrc|tial \obes used Right apical and lobes fused cardiac DDIIAAPPHHRRAAHGGeMMmia Hernia NN ow% LFLE 222 000.033300 F 2 0.03 LLFo222100 220.6397%7 LFLF oo2t111 00o00..130%562 F 1 0.02 LFLo 111 o00.01s25 LFLF111100000..101525 F 1 0.02 LFL t100o0.t1s5 LFLFoi1 00o0..o101m525 FLLF11000005..0125 F 0.02 LLF 966099 11010.522744 LFFL 1901100010..115557 F 1 0.02 LFL o1110005.0125 F 1 0.02 RRAANNNGGEEwI/SSTTUUDDYY N % 000--111 (((000-50508.0))) 0-1 (0-0.6) 000-322 0((00-141669.77)) 0000--4413 ((((0000--505108..09)))) 0-1 (0-0.6) 000-411 (0(00-5058.99)) 0000--4111 ((((0000--500598..69)))) 0-1 (0-0.6) 01 (050) 0-1 (0-5.0) 04 008) 0-1 (0-0.6) 01 (053) 0-1 (0-5.3) 01 007) 0-1 (0-0.7) 01 (059) 0-1 (0-5.9) 04 (008) 0-1 (0..0.6) 000-955 (((000-252770..)88)) 0000--4119 ((((0000--5055.38.03)))) 0-1 (0-0.6) 000-111 ((0005-0508.0))) 0-1 (0-0.6) LL:::FLLEIIITT-IAT'EELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00228800 441188-001122:PPAAGGEE EE-D8 `SSUUMMMMAARRYY OOFF FFNEEZTTAAWLLRSSAOOBFFBTTITTTIISSSSSUUEEAALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBITS AALLTTEERRAATTIIOONN KKIIDDNNEEYY((`SSA))bsent Absent DDiissppllaacceeddccaauduadlalllyy SPLEEN SPLEEN Palo Pale GGoOnNAADDSSRignttestisdisplaced caudally Right testis caudally displaced N% RRAAONNNGGEEI/SSTT%UUDDYY N% N % LFLo 1110000.1155 000-111 ((0000-558.86))) FLFL 1111000062..0125 0000--1111 ((((0000--040483..36)))) F 1 0.02 0-1 (0-0.5) LFLo1110o00.o1t5 000-111 (0(00-770.9)1)) F 1 0.02 0-1 (0-0.9) FLL 1110000.1155 000-111 (((000-0558.99))) F 1 0.02 0-1 (0-0.6) FLL.i:FLLEIITTTTTAEELRRINIINNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 2820840.4.00228811 SSUUMMMARMYOOAFFNFFREaETTwYAALRLASSBKKBEEILLTEESTTAALL AALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBrrS 441188--001122:P.PAAGGI=E EE--g0 PE#PEsRRTIUIOODDDIES ####LSLFIITETTUTrTEDUERSIREESSSSEEEXXXAAAMMMIININNEEEDDD # FETUSES EXAMINED FnAALLTTEERRAATTIIOONNSS SKULL JJANAUARNY119U99966-A- JJAARNNUUAAYRRYY 1958 371998 s6oa36sae78 5684 wor RANGE /STUDY Ss#WTTOIuUTDFDHiIEeSs N % ON RANGE I S%TUDYALTWERITAHTION N % N % ALTERATION SSosuusmmifmmiacarartziizaoanttinoocfnsfokafulallllliivrroegguualarr FLL o18a15m85 22477.86m99 o00-1111e0(s08-66)67.7)) 3355 ossificaUon of skull F 237 4.17 0-17 (0-9.8) Anterior Forsanelle + roguaryshaped Anterior Fontanelle : Irregularly shaped Lo os 01083 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.3) F1 om 01005 F 1 0.02 0-1 (0-0.5) PoPsotEsntrelorairorrgFFeoodnnt(taSaningeehltltee) (Grace) : Enlarged (Slight) (Grade 1) L410 o10sy 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.3) 1 F102 01008 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) FFrro+ornnetatglssularsuture : Irregular suture Cifraspresent : Interfrontals present Fused : Fused +Tuosegments. : Two segments : + SSuutruroe large large Sma : Small L 1 20 030] L 18 2.69 0-3 (0-16.7) 13 Fx 0x 03018 F 20 0.35 0-3 (0-1.8) L 17 254 030450) 13 L 17 2.54 0-3 (0-15.0) 13 Fo oon o3pan F 17 0.30 0-3 (0-1.7) Ls om o2085 4 L 5 0.75 0-2 (0-10.5) 4 Fs 0m 02011) F 5 0.09 0-2 (0-1.1) Lt 01s 01089 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.9) 1 Fo oom 01007 F 1 0.02 0-1 (0-0.7) L 1 om 01080 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.0) 1 Foi oz 01008 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Lt om 01083 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.3) 1 F 1 om 01008) F 1 0.02 0-1 (O-0.6) Partai) PadCeotnatl(asi) n holes Lo 3 04s 01088) 3 : Contain holes Fusedandsmal FL o FLo 33 3 1 0.45 0o8ms0.05 0o00--11110((0oo--08o5..8366)) 3 1 : Fused and small terpartals LFF Lt 111 0.15 oosms0.02 000o--1111 00((0o80-.o538..63)))) 1 1 i: iiIernmrpteeeaggrurupilaeaadtrrleyyatalsslshhsaappieecddon LFo LF 11 om0.15 11 00.f052 0000-.11110((0001--0560..5735))) 1 1 : pIlnetteerlpyacraiesttailsedincom- F1oom L 1 0.15 F 1 0.02 cre) 0-1 (0-16.7) o-1 (o-1.9) 1 pletely ossified LLF::: LLFIIETTTTTAEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00228822 418012.PAGE E-10 418-012: PAGE E-10 `SUMMARY OFFETALSKELETALALTERATIONS SUMMARY OF FETAL SKELETAL ALTERATIONS NZWRABBITS NZW RABBITS wor#OF stuoies. STUDIES ALTERATIONS RANGE [STUDY WH ALTERATIONS RANGE ! STUDY Wn'H SKULL(CONT) No% ON % ATERATON SKULL (CONT.) N % N % ALTERATION Nasa Nasals iregarsre L 4 om ozewn 3 : In-egular suture namasais Lom am omen we : Intemasals inanasals FLoown o2o0m oozseww2edn 1 : Intranasals DWpacedmim LFoHe 7oo3m 0028001490)0 % : Displaced suture Fused Ln 1 ozone : Fused smal LFFoooonttooooomm 0o0112e00s04o9 1 : Small L 4 0.60 0-2 (0-10.0) 3 F F 44 00.0077 00-22 0(01-21~)) L 26 3.89 0-3 (0-15.8) 18 F 29 0.51 0-4 (0-2.3) L 16 2AO 0-2 (0-16.7) 13 F 16 0.26 0.2 (0-1.9) L 116 17.36 0-8 (0-40.0) 34 FF 121029 222.2771 009.g((00.552.2)) L 10 1.50 O-2 (0.10.0) 9 F 11 0.19 0-2 (0-1.3) L 1 0.15 0-1 (0-5.0) 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) NesoFormsares UL 2 180 020410) 9 Nasal/Frontal sutures: L 12 1.80 0-2 (0-11.1) 9 esas andormisaigned E13 023 03019) irregular and/or misaligned F 13 0.23 0-3 (O.t .9} Promasian: used Lor ool srese Premaxillae: fused L 1 0.15 0-1 (0-5.9) 1 Foot oom 04007 F 1 0.02 0-1 (0-0.7) promvtesinatossted L 1 015 01050 1 Premaxillae: not ossified L 1 0.15 0-1 (0-5,0) 1 Foi oom 01008 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Matas sod L1 oan 01089 1 Maxillae: fused L 1 0.15 0-1 (0-5.3) 1 F F 11000.022 00.110(00-08.6)) Sproccpraiimgdaty L105 01083 1 Supraoccipitals: irregularly L 1 0.15 0-1 (0-5,3) I raved Foot oom 01009 , shaped F 1 0.02 0-1 (0-0.5) Eyesock ama {2 om otesy 2 Eye socket: small L 2 0.30 0.1 (0-5.0) 2 FF 22 00.0044 00-110(00-06.6)) Sut ewmosstcston L055 01058) 1 Skull: extra ossification L 1 0.15 0-1 (0-5.6) 1 Foot oom 01009 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Hoo HYOID Ata(e)snguited Ala(e), angulated ENSmall ogyshaped Irregularly shaped Lome ter oad L 108 16.17 0-8 (0-40.0) 34 FF131737 22.4411 00-4188((008-99.9)) Lt oan oresy 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.3) 1 Fa om 04029 F 4 0.07 0-4 (0-2.4) Lt oas cresy 1 L 1 0.15 0.1 (0.5.3) 1 Foot oom 01008 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) LUTTER INCIDENCE L: Lrl-FER INCIDENCE FETALINCIDENCE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00228833 MA003S3455 3MA00353495 441188--001122:PPAAGGEE EE--1111 `SSUUMMMMAARRYYOOFFFFEZETTWAALRLSASKBKEBELILTEESTTAALL AALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBITS s##tO0u7Fdies ALTERATIONS No% RRAANNOGNGEE/ISS%TTUUDDYYATSEWWTRIUITTADHHTIEOSN VVCaEErRRviTTcEEalBBARRLATAEEERATIONS N % CervTicCaolnmum,uss Lz 0% N % ALTERATION 01088) 2 :AcCocssehssnofiflsrcicuaaamtnti,oodnnourniClaetenrtasl , LFLF 2223 000o..430uO54 0-1 (0-5.8) o0110008n8 0-1 (0-0.7) 2 3 Hsaodmers : Arches and/or Cent'a, LFFLoas33 0AS ooiss0.05 0.1 (O-5.6) o0110008n) 0-1 (0.0.7) 3 3 : Hemivertebra CCowum,ssymmetic L 3 OA5 FL1a05os F 3 0.05 0-1 (0-5.9) 0011008088)) 0-1 (0-0.6) 3 1 : CentTum, asymmetric Convo,bid LFLF oooitII. 0.15 oooomm0.02 0-1 (0-5.6) 1o10@sDy 0-1 (0-0.7) 1 1 : cenva, brad FL oi~ om0.15 o1008 0-~ (0-5.3) 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Thorac Thoracic Homiveira Low wm ores) Tw : Hemivertebra L 10 1.50 0-1 (0-5.9) 10 Foaoom 02011) F 11 0.19 0-2 (0-1.1) AchesandorCanta, L 5 075 020108) 4 : Arches and/or Centra, L 5 0.75 0-2 (0-10.5) 4 fused Fos on 02012 fused F 6 0.10 0-2 (I)-1.2) `Cotumimlowsl L507 0108) 5 : Centmm, unilateral L 5 0.75 0.1 (0-5.3) 5 osshcaton Fos om 01008) ossification F 5 0.09 0-1 (0-0.6) `Contmoeacno L101 01058) 1 : Centra, one or more L 1 0.15 0-1 (0-5.6) 1 asymmarc Foot om 01008 asymmetric +Can,bd L 4 os 02@ny 3 : Centrum, bifid F 1 0.02 0-1 (0-0.6) L 4 0.60 0-2 (0-10.5) 3 Fa om 02012 F 4 0.07 0.2 (0-1.2) [Coniavotossfed L101 01048 1 : Centra, not ossified L 1 0.15 0-1 (0-4.5) 1 Foi om 01008) F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Arch absent Loto ores t : Arch, absent L 1 0.15 0-1 (05.6) 1 F410 01008 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Aven smal Ls os 0108 3 : Arch, small L 3 0A5 0-1 (0-5,9) 3 Fa 00s 010008) F 3 0.05 0-1 (0-0.6) Lumbar Lumbar Hamborsrs FLozz oonu 0s1i0pms 2 : Hemivertebra L 2 0.30 0-1 (0-5.9) 2 F 2 0.04 0-1 (0-0.8) Conum unis L 1 015 01050 1 : Centrum, unilateral L 1 0.15 0-1 (0-5.0) ossitcaton Foot om 01008 ossification F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Arch smal LFoo22 oonm o0i1p0s0y0 2 : Arch, small L 2 030 0-1 (0.5.0) F 2 0.04 0-1 (0-0.6) `Contummotossfes L 1 015 01050 1 : Centrum, not ossified L Foto 01008 F 1 0.15 1 0.02 0.1 (0-5.0) 0-1 (0-0.6) LL:UFLIErTlT-TrAEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00228844 M3MA0A003035533445966 441188--001122.:PPAAGGEE EE--1122 SSUUMMMMARAYROOFYF FFNEEZTTWAALLRASSBKKBEEILLTEEST.TAALL ALTERATIONS. ALTERATIONS NZW RABBITS wor. RANGE /STUDY SS#WTTOUIUDTFDiHEIESS. ALTERATIONS. N % ON RANGE / S%TUDYALTWERITAHTION VVSaEEcRRraTTlEEBBARRLTANEE~R((ACCTOOINONTTN..S) N % N % ALTERATION +Archos Sacral : Arches ooppeenn LL Fo o11os00.125 0o0-11100(08-05y.93)) 1 F 1 0.02 0-1. (0-0.5) CCaadude<alOlneor mors misalgned : One or morn misaligned :FFuusseedd : 1111 pprreesseenntt +: 1122 pprreesseenntt +131014prosent : 13 to 14 present :+11855 prosent present C: Iirroegguualatrlyysshhaappeedd Lo as 0307 L 30 4A9 0-3 (0-16.7) 24 Fa 0s 03020) F 31 0.54 0-3 (0-2.0) L 8 1m 010s 8 L 8 1.20 0-1 (0.5.6) 8 Fo 08 030s) F 10 0.18 0-3 (0.1.6) Lt 01s 01043) 1 L 1 0.15 0-1 (0-4.3) 1 F102 01009 F 1 0.02 0-1 (0-0.5) Loos 0104) 1 L 1 0.15 0.1(0-4.3) 1 Fo2 om 02010 F 2 0.04 0.2 (0-1.0) L 3 os 01089 3 L 3 0.45 0-1 (0.5.6) 3 Fo 3 005 01008) F 3 0.05 0-1 (0-0.6) Loos 01049 1 L 1 0.15 0-1 (0-4,3) 1 FE 1 0; 01005 F 1 0.02 0-1 (0-0.5) L115 04080) 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.0) F102 01008) F 1 0.02 0-1 (0.0.6) VERTEBRAERIB VERTEBRAE/RIB IoloVedsbra (RB `ImnatelrfroerlanteadtoVnesr.tebral / Rib LLF3330000.4455 030158) 03018) 0-3 (0-15.8) 1 malformations F 3 0.05 0-3 (0-1.6) RRIEBSS CoCnevrivcicaallRRiibb pprreesseenntt F LLo z22 0oo.3no0 000-111(000.05s.86) 22 Twoo mare,fused Two or more, fused F LFL 662680000..09%40 0-1 (0-0.6) 0022001025 0-2 (0-10.5) 5 5 `BBaasseess pprrooxxiimmaattee FLFLo 06 10 0.10 o1t01.50 0-2 (0-1.2) 2020094)) 0-2 (0-9.1) 9 OOnneeoorrmmoorrn,. sitsplit FLLF8.1088 01o1.~201.0m80 0-2 (0-1.1) 0011008098 0-1 (0.5.6) 8 8 Onoormors,ticksned ress One or more, thickened areas FFLLo 287 27 0.14 4o0m44.04 00-31 ((00-406.67)) 03022) 0-3 (0-16.7) 1199 FFilaatt . LFFL oz2292 0.51 oomm0.30 0-3 (6-2,2) c01i0s08e) 0-1 (0-5,6) 2 2 F 2 0.04 0-1 (00.6) L: LITTER INCIDENCE F:L: F: FETAL INCIDENCE LII"I'ER INCIDENCE FETAL INCIDENCE 22880044..00228855 441188--00121:2PPAAGGEE EE--1133 S`USMUMMAMRAYOROFYF FFZEETTWAALLRASSBKKBEEILLTEEST.TAALL AALLTTEERRAATTIIOONNSS ~ RABBITS s2#tO0uFFdies ALTERATIONS No % RRAANNONGGEE // SS%TTUUDDYY ASTWWTEIUIRTTDAHHITEOSN ALTERATIONS REIBSo(CONT) RIBS (CONT.) N % N % ALTERATION Lo oss 0143 . Extm db mat LFLF oo1211 0.15 ooonm0.02 0-1 (0~.3) ooi1@0s0e9) 0-1 (0-0.5) 1 2 Small Broad FLLFoo 2221 0.30 001Ms0.04 0-1 (0-5.9) 0011005098) 0-I (0-0,6) 2 1 Broad Bont LF LF o1tI10. 20o0..10s52 0-I (0-5.9) 0011000488) 0.t (0.0.8) 1 1 Bent FL oot1 omo.15 01008) .0-1 (0-4.5) 1 F I 0.02 0-1 (0-0,6) MMAANNUUBBRRIIUUMM DDupulpiliccaatteedd FuFusseedd L1 os 01089) 1 L 1 0.15 0-1 (0-5.9) 1 Fo 1 om 010m F 1 0.02 0-I (0-0.7) L308 2 L 3 0.45 0-2 (0-10.5) 2 F300 02011) F 3 0.05 0-2 (0-1,1) SSTTEERRNNEEBBRRAAEE Twoormore, fused Two or more, fused LF L ome64 em 139.58 osm 67039) 0-5 (0-27.8) un 31 OnOenecorrmmoomre,,aassyymmmmetertriicc FLFL os7685 1.37 o08n00.90 0-7 (0-3,9) 00220011025)) 0-2 (0-10.5) 5 5 OnOosnreonoorrtmomososmrie,t,ieindnccoommppleletteellyy LFLFoo11m161 oo011..6m16505 0-2 (0-1.2) 0022061120)8 0-2 (0-10.5) 9 Duplicated or not ossified Duplicated FLF Lov111omo00,.o11:95 0-2 (0-1,2) 1o0o89n) 0-1 (0-5.9) 11 F 1 0.02 0-1 (0-0,7) PPEELLVVIISS PPouurbnsiso(tsaos)s):siiinfncecodomnppllelteelyy FL L o4s4060o.6m0 000-11200(05-159.)9)) 4 4 or not ossified F 5 0.09 0-2 (0-1.1) sScCaAPPuULLAAEE aAslhlaa(oep:)e: diirmreogguullaartlyy Aisle} wavy shaped Aia(e): wavy LFLoo 444 0oo.o6sr0 000-2220(001-102o).s5) 33 L FFL o1ot411500o..o01m75 0-2 [0-1.2) 0011008038)) 0-1 (0-5.3) 1 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) L: LF:: LLFIIETTTTTAEELRR IIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00228866 441188-001122:PPAAGGEE EE-1144 `SSUUMMMMAARRYYOOFFFNFEEzTTAALRLaSSBKKaEEILLTEESTTAALL AALLTTEERRAATTIIOONNSS ~ RABBITS s#wtOourFbies ALTERATIONS No% RRAANNOGNGEE/ISS%TTUUDDYYATSEWWTRIUAITTDTHHIIEOSN SCAPULAE(CONT) ALTERATIONS SC/U=ULAE (CONT.) N % N % ALTERATION Misioned Misaligned LLFoss5 a0o.7mm5 000-2220(m01-1i20).nS) 4 4 Bont Bent FLFL oro151 0.09 oooomm0.15 0-2 (0-1~.) ooi1p0sa)n 0-1 (0-5.0) 1 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) FORELIES) FORELIMB(S) + Praans prosent Lor os siosy 1 1 Phalanx present 0Phalangesprasent FF{o o1ot ooooommm o0o11t0000asnny 1 0 Phalangee present L 1 0.15 0-1 [0-5.6) 1 F 1 0.02 0-1 (0.0.7) L 1 0.15 0-1 (0-5.6) 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.7) Humes, Radius,Una, Humerus, Radius, Ulna, Carpal,Motacarpas,Fore- Carpals, Metacarpals, Fore- Gemarowaanges L105 01053 1 digits and Forepl~alanges L aosent Fo oom 01008) absent F 1 0.15 1 0.02 0-1 (0-5.3) 0-1 (o-o.6) LL:FILETilT"TIA'EELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880044..00228877 AAPPPPEENNDDIIXX FF SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF TTHHEE SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR 22880044..00228888 v CA a --P-- RI-- MED--! --------------A-- rossTReS-- lpeehp4yhao1n-- 8o eDL:-iGv0ae11ss b-- 92B4Psa4Ad.,e G8e-- 7En1c0F-1 PRIMV,DICA 418-012:PAGE F-1 Argus Research Laboratories, Inc. 905 Sheehy Drive, Building A Horsham, PA 19044 Telephone: (215) 443-8710 Telefax: (215) 443-8587 PPRROOTTOOCCOOLL 441188.-001122:: TOOORPXAAILLCI((STSTYTOSOMTMAUACDCHYH TOTUUFBBPEEF))ODDSEEVIVNEERLLAOOBPPBMMIEETNNSTTAALL SPONSOR'S STUDY NUMBER: TOXICITY STUDY OF PFOS IN SPONSOR'S STUDY NUMBER: 6205.10 RABBITS 6295.10 `SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF TTHHEE SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR o"TfThhtiishseffiinsnataulldrryee.ppoorNrttoaascciccguunrirafatiteceallnyyt rrdeeefflvleeiccatttssiotthnhesefrrraaowwmtddhaatetaa Uoo.bbSlt.aaiiFnnoeeodddddauurnriidnnggDrtthuhege performance performance A`JoAafddptmmhaieinnnieissssttturredaatytMiii.oonnniNs((otFFrDsyDiAAgo)fn) iHGGfiecooaaoolndtdthLdLaaeanbvbodioarrWataietotloonfrrsayyrfPrPeorrmaa(ccMittiHhiccWeee)URR.eGeSgog.uoulFaldaottoiLioodannbasos;nr; adFFtiiDonnraarlyul gPRRruuallece?ta,i,cttehhee J(SSatEtapaEnnaCdd)naaeCrrsoddeuffnoMocrriinSSliasadftfereecyttiyyosifSSotHtnuueddoaiinelethss28ooannnJduDDlrW ryuugge1ssl9f~?a8r9aaennadd(nMttthHhheeWo EEa)ucuGrcrooeopppoeetdaaaLnnnacEEbecocbooryanntotoohmmroiyiccEPuCCrraooocmmtpmicemueanunintityy pEE(ErcciEoonCcnnioo)pmmlCieisoscuoCCnfocogmimlomdomuednlucianisbtiitooyyronoafotf onaarnn2yp8OOrEaJEcuCCtlyiDDc1edd"9ee8cco9iiscsoicionuonrn/trhe/eerdceaotccmhocmamemapeefntnafddenacacttteieioodbnntyohotennheqccuooaEmmluipprtloyliipaaoenrnaccnee wilh with integrity of the study. principles of good laboratory integrity of the study. practicec occurred that affected the quality or ona de i1:0-59 fhnond GD.irYeocrtorotnbR.eseDDarAAcBBhTT DDaattee aanndd SSttuuddyy DDiirreeccttoorr a. URUeS.gS.u.lFFatooioooddnsaa;nnddFinDDarrluuggRuAAledd.mmini2in1sistrCtraaFttRiioonnP.a. rtGGo5o8oo.dd Laboratory Laboratory Practice Practice b. JJPRraaeappgcaatunnilaeectessioeeSntMMsai;innnFdiisiesntrtardyyl fRoooffurHHleSeea.afal2eltt1lhhyCaaSnnFtdduRdWWiPeeelasflrfotaanr5ree8D.(r(11u99g68s8,8).)M. HGGoWoooOddrLLdaaibnboaornraactetoorryy c. PNENuuruarmmcobtbpieceereran22S11tE,,acnMModanaarorrccmdhhifco2266rC,,So11am99fme99u7t7yn..iSttyud(i1e9s8 on 8). Drugs, MHW Ordinance Council decision on 28 Ju l y Co EO1189uE88rCo99pDooenndaenttchhiEeescaaiococnnccoieemtppetticacaonnCmccomeeembbnmydyauttthnhieeiotyEEnu(uo1rrn9oo8ppc9eeo)aam.nnplCEEiocacuononncnecooimmlwidiictcehcCCipsoroiimomnmncmuiopnunlinet2istoyy8fooJfugf alaoynnod lLlOaeagbEbiooCsrrlDaaatttooidorrenyyc.ppisrraia3oc2cnt(ti/iNrcceoee.c..oLmOOf3fmff1iice5ci;analdl2aJJ8tooioOuucnrmtnaoaolblnerooc)ffo:ttmhhee1p-lEEi1au7unr.rcooeppeewaainnthCCpoormimnmcuminpuilentsiitieeossf::good Legislation. 32(No. L 315; 28 October): 1-17. 22880044..00228899 - AAPPPPEENNDDIIXX GG QQUUAALLIITTYY AASSSSUURRAANNCCEE UUNNIITT FFIINNAALL RREEPPOORRTT SSTTAATTEEMMEENNTT 22880044..00229900 I3MMAA000035533550022 f_r2,P.PRRIIMMEEDD!IICCAA 441188--001122:PPAAGGEE GG--11 EE ShaHyorsrhiam., BPAu1l904g&4 Argujuss RReesseeaarrcchh LLaabobraotorraietso,ries, IInncc.. 905 Sheehy Drive, Building A TTeelleeTepplhheooHfnnaeoxe:r.:sh(((2a32111m555,))) P44444A4333..1-8889775011840704 Telefax: (215) 443-8587 QQUUAALLIITTYY AASSSSUURRAANNCCEE UUNNIITT FFIINNAALL RREEPPOORRTT SSTTAATTEEMMEENNTT SSttuuddyy DDiirreeccttoorr:: RRaayymmoonndd GG.. YYoorrkk,, PPhh..DD..,, DDAABBTT EExxeeccuuttiivvee DDiirreeccttoorr ooff RReesseeaarrcchh:: MMiillddrreedd SS.. CChhririssttiiaann,, PPhh..DD.., FFeellllooww,, AATTSS PPrroottooccooll 441188--001122:: OOinrraRalal b((bSSitttoosmmaacchh TTuubbee)) DDeevveellooppmmeennttaall TTooxxiicciittyy SSttuuddyy ooff PPFFOOSS SiSnppRoonnassboobrrit'sss SSttuuddyy NNuummbbeerr:: 66229955..1100 and DrT"uTghheeAdddmrriaanffittspptrrrooatttooiccooonll (ffooFrrDtAthh)issGssottouudddyyLwwabaaossraaatuuoddirittyeedPdrfafoocrrtiaacddehhReeerrgeeunnlccaeetittooonsUU,..SSJ..aFFpoaooonddese aMSMianinfndieisstDtytrrryyuSgtoouffAdHHideeemasalinlotthihnstaaDrnanrddtuiogWWsne,el(aFlffnaaDrdrAee)E((uGMMroHHooWpWd)e);aL;naGGboEoocooroddantooLLramaybibocPorrraCaatotcoomtrricmyyeuPPnrRriaaectcgtytiuicc(leae1t9iSSo8ttn9aa)snn,ddcJoaaaurrndpdcaiffnolorer se ddSCeeoaccmfieimsstiuiyoonnSnittoounyndio22ef88saJoJnuunllOyyDEr11uC99g88Ds99,dooaennncdittshhEieeouaanrco/ccrpceeeecppaottnamanmnEecccneeobdnbayoyttmithohicnee CoEEnouurmrcooomppmeeupaanlnniitayEEn(ccc1oeo9nnw8ooi9mtm)hiicccporuinncciilples oCoffoggmoomooddunllaiatbbyooorraaf ttaoonrryyOppErraaCccDttiiccdeeecooinnsio110n0/AAreUUcGoGm99m88..endation on compliance with principles andrawCCrdriaittiitccaaallwppehhraaesseeaussodoiftftethhdiisstwssittcuuedd(yyswweeeerrteeabiinlnesssppee1cctateenddd ff2iivvefeorttiimdmaeetsse;;sssattuundddyypiihnnaffsooerrmsm/aadttaiiotoann). and raw data were audited twice (see tables 1 and 2 for dates and phases/data). Append`TiThxheeF,ddrrtaahffett ffPiiinnlaaoltl rrReeepppooorrrttt,aannwddhitthchehe rwraaawws ddcaaottnaaduffoocrrttethhdiissinsstttuuhddeyysp[[eierxxictcoeepfpttGffoooorr d A`LLaaapdbbphooeerrnraaetdtnooixcrreyyF,tPPortrhaapecrctotiPitccoielecoot((lGGRLrLePePp)q)o]u]irwwtr,eeewrmreehenicctchsoo,mmwpapaanasrdreecfddoonraadannudddchtaeaeuurddediininttceeteddhteffooosrrUp.aaiScrc.icctuuorFrfaaocGcoyydo,,oaffdonorrd Drug AAoafdddmhHmieeniarinelsistntthrcraaeattniitoodonnpW((reFoFlDtDfoAaAc)ro)elGG(roeoMooqHdduWir)LLe;aambbGoeoronraaottstdoo, rraLyyanbPPdorrafraocactrttiioaccredeyhRRePerergeagucnultcaliaetctieitooonSnstsU,a,.SnJJd.aaapFpraaodnnofeedossraeeSnadMMfieinDntiirsysuttgrryy ooSSntftuuH2dde8iieaeJssltuhoolynnan1DDd9rr8uuWg9gsseo,,lnfaaatrnnehdde(EEMauucHrrcoWoeppp)eet; aaaGnnnocEEoecdcbooyLnnaootbmhmoieirccEauCtCorooromympmPemuarnuanincttiEtiycyceo((1n1S9o9t88ma99in))cdaccCorooduumnnfcmociurillnSddiaeetcfcyeiisstyoiiofonnan oOOlanEEbo2CCr8DDatJoddureelyyccipi1ssr9iaio8cont9n/ir/coerenceobcthemoetmmmwaeeecnencdndeaatp0tit4iaoonnnDcEooeCnnbcc9yoo8tmmhpaeplnlidiEaaunn1rcc7oeepDewwEiaitCtnhh 9Epp8rcr,iionnfnccoioirppmllreeeiscsviooCsffiogogmnoosmoodrduenqiutyesotfeadn lbbayybttohhreaetSSoprpyoonpnsrsaoocrrti22c33e DDbeEEtCCwe99e88,n, aa0nn4ddDffoEorrCffiin9n8aalliaizznaadttiioo1nn7ooDnnE11C11 9JJ8AA,NNfo99r89.r.evisions requested 22880044..00229911 I3MMAA0000335533550033 441188--001122::PPAAGGEE GG--22 AdminisTTthhriaisstissottnuudd(yyFDwwAaa)ssGccoooonnddduuLccattbeeoddraaatccoccrooyrrddPiirnnaggctttiooceUU.R.SSe..guFFlooaootiddonaasnn,dd JDDarrpuuaggnese Ministry Administration (FDA) Good Laboratory Practice Regulations, Japanese Ministry ooff HHeeaalltthh aanndd WWeelflfaarree ((MMHHWW));; GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee SSttaannddaarrdd ffoorr SSaaffeettyy SSttuuddiieess oonn DDrruuggss,, aanndd EEuurrooppeeaann EEccoonnoommiicc CCoommmmunuintityy ((11998889)) ccoouunncciill ddeecciissiioonn oonn 2288 JJuullyy 11998899 oonn tthhee aacccceeppttaannccee bbyy tthhee EEuurrooppeeaann EEccoonnoommiicc CCoommmmunuintityy ooff aann OOEECCDD ddeecciissiioonn//rerceocmommmeennddaattiioonn oonn ccoommpplliiaannccee wwiitthh pprriinncciipplleessooff ggoooodd llaabboorraattoorryy pprraaccttiiccee.. ro eso. Barbara J. rson, BA. Date DiarnedctCoormopfliOpaenrcaetions. and Compliance Hotton L Ghia nent? HHeeaatthheerr LL.. RRaabbuuttttiinnoo,, MM..SS.. DDaattee QQaauunnaadldliitPPtyyrriiAAnnsccsisisppuuaarlrlaaAAnnuuccdedeiittSSoouurrppeerrvviissoorr 22880044..00229922 awnosssos 3MA00353504 TTAABBLLEE 11 CCRRIITTIICCAALL PPHHAASSEESS IINNSSPPEECCTTEEDD 441188--00112:2PPAAGGEE GG--33 TTeesstt AArrttiiccllee AAddmmininisisttrraattiioonn - - Gavage Gava,qe DDaattee ooff iinnssppeeccttiioonn:: 2255 AAUUGG 9988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmeenntt:: 1122 SSEEPP 98 98 TTeessttAArtriticcllee PPrreeppaarraattiioonn DDaattee ooff iinnssppeeccttiioonn:: 0044 SSEEPP 9988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmenetn:t: 1122 SSEEPP 9988 BlBoloooddCColollleeccttiioonn DDaattee ooff iinnssppeeccttiioonn:: 1100 SSEEPP 9988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmenetn:t: 1100 SSEEPP 9988 CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg DDaatteess ooff iinnssppeeccttiioonn:: 1100 SSEEPP 9988,, 1188 SSEEPP 9988 DDaatteess rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyyDDirireeccttoorraanndd MMaannaaggeemmeenntt:: 1100 SSEEPP 9988,, 2244 SSEEPP 9988 22880044..00229933 I3MMAA000035533550055 TTAABBLLEE22 441188-001122:PPAAGGEE GG-44 RRAAWW DDAATTAA AAUUDDITIT((SS)) on 1"TT2hh0ee CffooTlllol9ow8w:iinngg ssttuuddyy iinnffoorrmmaattiioonn aanndd rraaww ddaattaa wweerree aauuddiitteedd on 12 OCT 98: VVTeeehshiticcallreetirrceelcceeeriieppctte,,ippptrr,eepppaarreraapttaiirooanntiaaonnnddauunssdee..use. TTTeeesssttt aaarrrtttiiicccllleee prpeaacccekkiiipnntgg, lst. preparation lists. and use. TThhee rreessuullttss ooff tthhiiss aauuddiittwweerree rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmeenntt oonn 1133 OOCCTT 9988.. TThhee ffoolllloowwiinngg ssttuuddyy iinnffoorrmmaattiioonn aanndd rraaww ddaattaa wweerree aauuddiitteedd oonn 1133 OOCCTT 9968:: PPPrrroootttooocccoooll.l. amendments. LiPLEsrirtsrotootroofcfcpopoeledraressmsoonenannnnededlmlcaaeonnndddtesscc. oofmmoprpucultiteenrircaoolppeseriragatntooorrbccsooedrdevesas.t.ions. AAVEennrtriioemmrraiacnloarrdreeyecceseeiixppaattn,m,dirrnaacannotddidoooemnmsi.zifzaoatriticoolninn,,icaaannlddsiaagccnccloliimbmasatetiiroovnna..tions. VIInne--ltiieffeerinttraraarnnysseaacxctatiimoonninrraeetcciooornrdd.., CFFaeeeeesddarcceooannnss-uusmempctptitiiooonnn.i.ng. CMMFeaaatteateelsrrangnraraelolasggnsrr-ooosssbessscetooriobvbnsasteienirrgovvna.astt.iioonnss.. FFFFeeeettttaaaallll ffvgiiixrxsoaacstteisivrvaeeolbaaesssxessairimgvgiannnmtmaieotenintnos.tn... FFFoeetttaaalll svskikseeclleeetrtaaalll eeexxxaaammminiinnataaittioioonnn... NONerecgcraroonppswsyey.i. ghs. TTOiirssgssauuneewppaeacicgkkhiintnsgg. ilissttss.. GSGetenunederyraamllaccioonmmtmemneaenntncstse.. records. TTSeetmumpdspycsrmcirabibienests.e.nance records. FFeeeedd aanndd wwaatteerr aannaallyysseess.. EDEdodisittarrgeeeqquuveeosslttsus.m. es. DDDeeovivsaiaatgtiieoonnvss.o.lumes. DDBlaaottaoadrreceovvliieleewcwtppioaangg.ee.. Blood collection. Man`TaThgheeemrreeessnuutllttsosonoff1tt4hhiiOssCaauTuddi9it8t.wweerree rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd Management on 14 OCT 98. 22880044..00229944 M3MA0A003035533550066