Document n9V8rja3aLkBbQoqvdJr6kdJ1

AADDVVAANNCCEESS IINN .:::; FFLLUUOORRIINNEE CCHHEEMMIISSTTRRYY VVOOLLUUMMEE 44 EEDDIITTOORRSS MMaassoonn PPrrooffeessssMMoor.r.aannSSddTTHHAAeeCaaCddEEooYfYf,DD,eepFFpaa..rRrRtt.mm.SSeen.n.ttoeffCChheemmisisttrlyy,, UUnniviveerrssiittyyoeff BBiirrmmiinngghhaamm ProfessorJJ.o.f CCOr..gaTTniAAc TTChLLemOOisWWtr,y,, PUPnhhi.v.eDDr.s.,i,tyDDo.f.SSBcci..rmingham Professor ef Organic Chemistly, University of Birmingham UnAAiv..ersGGi.t.y SLSeHHctAuArReRrPPiEnE,C,heMMmi.s.AtAr.y.,,, CPPahhm.b.DrDi..dge University Lecturer in Chemistry, Cambridge WWAASSHHIINNGGTTOONN BBUUTTTTEERRWWOORRTTHHSS 11996655 302233..00011 Exhibit 33002233 Corn State of Minnesota v. 3M Co., Court File No. 27-CV-10-28862 IONIC REACTIONS OF FLUORO-OLEFINS IONIC REACTIONS OF FLUORO-OLEFINS 233 2312 3H3HaeHsnzeneneln,dei,An.Ae,.L.LR..aanNnd.dNJNa.gaceghree,rm,.MMS.o.c7J... Amer. (A1m95e0r). chem. c3he0m3.7 Soc. Soc. 73 73 (1951) (1951 ) 1042 1042 2352 2 3 4HeHnansez,eldA Henne, .ineL,. Ra.ndN.WJa.alckheems,. A. L. and Waalkes, STo.c. T. P(.1J9.50A)me3r0.37chem. P. J. Amer. chem. 1 Soc. Soc. 68 68 (1946) 49 (1946) 496 6 23635Meslans, M. Ann. Chim. 1 [7] (1894) 382 3#572 2 33HS76ceHMhneenernesenl,rae,n,As.AO, ..ML.L.a.anAandnndndK.TuTCrochrtoihmttn,t.,, 1PP.H.[.7JJ].. GA(Ae1mmr8e.9err4..)Pccah3htee8.mm2..NSoSoo.cc.. 616,9911((1119,94642772)) 1(81A28p02p0l. Nov. 521, 1951);Ne s23C8hRCSehmce.hmeA.rRbeAesrbt, rs.t0r..5e56a6dnd((11S996Kt62)2ou)ew3h,35n53,3Re.H . G A. er. P US, at. N Pat. o. N 1,111 ,622 (A o. 2,067,183 ppl. (Jan .N3o,v . 129611, );1 9 5G1l)e;n. 2 0 3A9bsRtru.h,55R(. 1P9.61a)nd15S37to5w1 e, BuAxbtsotrn.,55M,(19W6.1,) 1I5n3g7r5aim, R. A. U D. W., .S. Pat. Smith, No. F., 2,967,183 ( Stacey, M. Jan. and 3o,Ta1t9l6o1w),; Chem. J. C. J- 24c0hBemu.xStoocn., (M19. 5W2).,38In3g0ram, D. W., Smith, F., Stacey, M. and Tatlow, J. C. J. 4#41224B1SuwcBhxaeurtmtxo.stno,,SnoF,cM..M.B(1u.Wl9Wl.5,2.a)Saon3cnd.8d3Tc0Thaiamtt.lloBowelw,JgJ,... CC(1..9JJ2.7.)cchh1eem9m5.. Soc. Soc. (1954) ( 1954) 1177 1177 #24454224423SHwaSSaswwrzteaaslrr,dttssi,,Fn.FFe.,.BuBBRluu.ll.lll.N.S.SoSocoJc,c... ccchchhihiimmem.m...BBBeSeelollcggg,... ((((1111999925227599)))) 1411920059881 i 242544MaHratsizne,ldEi.neL,.Ra. nNd. SJh.acrhkeemy.,SoWc.. (H1.9575.) A4m2e9r1. chem. Soc. 81 (1959) 5256 2#4479224456HPeaHMnrenankerJnt,,.ien,A,D.A.E,..LLH.Lo..alalnaenndrdd,ZZSiHihm.mamrVmek.ree,yra,,nWWWd...LFaFH.c. hJ.JeJ..r.,AAAmmJme.erer..rR..ccchhJheee.mmm..o.rSgSSo.ooccc.C.. 7h87e313m(.(1(1912959551591)())1195161200153)063990 22448922447M8HcaPMBzaceerBlked,e,eiJ,.nE.eED,T..,T.RH..aoanNlndl.derHJ,Ra.Haucus.hsceVchmh..,,aSWWno.cd.. LR.acJhuedurs, tJr.. R(1. 9I5n0d)ust2r7. RE.nJgn. gorCgh. eCmh.em3.92(519(1479)604)19890 8E9ngng Chem. 39 (1947) 418 5 228012254CH9 aoCHsoozakeos,lzkde,Dil.Ddnie.Jn,.Je,.,R,PR.iP.eiNreN.crce.J,eJ., .O0c.ch.heeRmRm,... aSoncd. Saocn.d (M1c9B5e0)e,27E8.9 T. (M19c5B4e)e4, 0E2.6T. JJ.. der. Amer. chen. Soc. chem. Soc. 7 7 6 6 (1954) (1954) 83 25225 25 #53 12WStaHWelapbasholzebrensolskdr,syikn,Rye.,,H,H,RT..aMMNt.l..oaJwan.,ndcdJh.SeSmcCch..hwSwaoaracn.rzdz,(,1WMM9i5.s4. e)JJ..m4a0AAn2mm,6eerrE...cchhHeem.m..JS.Sooccd..i7e75m5. (1953) 3241 (1So9c5.3)(13925491) 148 #6425 25 34NiSNetlieedpl,dh e,En.E,s.,,SRStet.e,pphTheanetsni,os,wRR,;.J a.annCdd. TaantdloWw,isJe.maC.n Tatlow, J. C. ,JJ.E. .cdhHieemm...JS.Sooccc.h.e(m(1.1995S5o99c).) (1195599) 159 148 i 26%26SC5oocC.fof7fm1famn(a,1n9,D4D.9).J.J4,.9,B0Bararrircickk,, PP.. LL..,, CCrraammeerr,, RR.. DD.. aannddRRaaaasscchhr,,aMM..S.S.J.J.AmAmere.r.c1iecmhe.r: 8sr25a6BSaBormcal.rol7wos1,w,G(1.G9.4B9.BA ,).,S4St9at0i acceeyy,, MM.. aanndLdoTToaasttllooww,, J.J. CC..SJE..J.7cc.hheemnm..rSS:oocc..c(a1n9,(51955S5))o1.74796 (195a8)s3i4i3 ] =2265T 78 TBaas rrrriacnkt,P, .PP'..L,.LA.UtU.taS.wS..ayPPa,atJ.t.. NaNono.d. 2L2,,o55v55e00l,,a99c5e53,3 A((M.MMaayy. J1.1,, A119m95e51r1.));c;heCmChh.emeSno. .c.Ab7Abs6strt.(r1.9456446)( 1~(1592) #925L9Lae2Lcw5eih6wsbe2,yibs,,E.JE..ER.E.,aanMndcdKNNiaynallyoelroy,r,, MMJ...1AA.. J{J..EAAmymeerr.G. ccMhheem,m.. SSMoocic.c.h66e99l(,1(19L94.4,77))N1el91s69o86n8, G. andp Pakrks 26J9.]LD. a.DcJh. .eJr.A, mAJe.mreR.r..c,hchMeemm.cK.SSoiocnc.l.e7y711,"J((.119J94.4,99)S) n11o33w330,0 C. M., Michel, L., Nelson, G. and ar ir' #1"26c1LhaeLcma.hcehSroe,cr,,J.J7.1RR.(,.1,9M4Mc9K)ciKn1il3ne3ley4y,, JJ.. J]..,, WWaallddeenn,, CC..,, LLeeaa,, KK..aannddPPaarkrk, ,J.J.D.D.J.JAm1e04r5.m8:) 226 E2cHehesamup.peStcsocci.hne7)m~ ,(M1M.9,4.9, B)Bra1rai3di~d,4, MM.. aanndd FFaaiinnbbeerrgg,, AA.. HH.. JJ.. AAmmeerr..chcehmem. .SoSco.c.8080(1(958) 851 1 ~:t9 263263HaHuaputpsctshcehieni,n,MM.,.,BBraraidid,, MM.. aanndd LLaawwlloorr,, FT.. EE..JJ.. AAmneerr..chcehmem. .SoSco.c.7979(!9(15975"70)2 2549 204264McMBceBee,e,E.ET..T, .H,aHsass,s,HH..BB.,., BBiitttteennbbeennddeerr,, WW.. AA..,,WWeeeessnneerr,,WW..EE.,.,TToolalnadnd, , W- ., G-> HaRuasucshc,h,WW. .RR. .aannddFFrorosts,t, LL.. WW.. z. 265 Re uff, 0n . andBBrertestscchhnneiedideer,r, O0.. JIZnn.dduusastntrro..rgEE.nnCggCnhhngeegmmCC..hh2ee2m1m10..03(39(1919(931(33913)94)4717)7)1437403;09;9ChCehme.m.AbAsbstt.rr.. Ab2str: 727 #62466He(H1n9en3ne3n,)e,A21.A3.1LL, .UU.S.S.. PPata.t. NNoo.. 33,,002244,,229900 ((MMaarrcchh 77,,11996600)) 11122 3023.0002 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OOFF MMOONNOOFFLLUUOORROO-SSTTEERROOIIDDSS NN.. FF.. TTAAYYLLOORR BBrirsisttoollCColollleeggeeooffSScciieennccee aanndd TTeecchhnnoollooggyy,, EEnnggllaanndd aanndd PP.. WW.. KKEENNTT DDepeparatrtmmeennttoofBfiBoicohcehmeimsitsrtryy,, OOxxfoforrdd,, EEnnggllaanndd DIeIAnrtitervdoahdteiuvrcentsino)Cnarryoitng a FluorinaW ted SC ide-chainL (Priman ry Fluorosterofiods) 11111314 SDeceo(rani)Dvdaa2ltr1ivyF-eFlsuFluplCouraoorrorsrostytdeciernrroogiiivdiaasotFg.i,l.vu.eosrina.v .l.ed o Sid.e..-chain.o ..(Prir m.aa...ry Flu.oo .w.nrosto er.oe.i.eds) 111L1144d6 Se$(Z0c(aF}o)n3h2di--aoFFrriyluodoFtrrtloouensorttreceorirdoaaeidsrlisivaootnhivGe0s Hwneih BBoenrsn itme ititeeEE SNS 1111E66 0E 2(()cbA))T43-i-FFrlluunoore rroootssuttreererooiiilcdelss. w..o.... loeoes beset sas ore 1 ones amos Re11N21E08M) { 0(()ed))T1o62-PF F-lFloulruooroosrsottsT eetrreoraiociilddsosim ..n.... Lo v eed e etla0 Le CL 120 127 TeTr(etrit)aiar1ryy6F-FFlulluuooroorrodoceslrteeirrvioavitaditsivve.e.ss. ~~... oo. o. 111323080 I(a(a))9T9-F-FlouluorooorsotsetterrooaieiddSssrc...h...at t~~e.e oerhierf,ee Tmitos, so om LS.geniRc IS11O300)0 OOtht(ehbre) rP1Fl7il-uoFomlmruoeosrrtaoetrsdotaeitcrtolsids o.n.. eo LSE 11A3365 IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN IInn rreecceenntt yyeeaarsrs aa wwiiddee rraannggee ooff sstteerrooiiddss!1 ccoonnttaaiinniinngg ffluluoorriinnee hhaavvee bbeeeenn sysnytnhtehseiszizede.d. IInntteerreesstt hhaass cceennttrreedd mmaaiinnllyy aarroouunndd tthhee ffaacctt tthhaatt tthheehhoorrmmoonnaall acatcitvivitiytyooffcceertrtaaiinnsstteerrooiidds,s, nnoottaabbllyy ccoorrttiiccooiiddss,, iiss oofftteenn eennhhaanncceedd bbyyrreeppllaaccee-mmenetntbbyyfflluuoorriinneeooffaa hhyyddrrooggeenn aattoomm,, aass iinn 99--fflluuoorrooccoorrttiissoonnee,,oorroofafahhyyddrrooxxyyll ggroroupu,p, aass iinn 2211-d-deoexoyx-y2-12-1f-lfuluorooro-c-coortrtiissoonnee.. AAlltthhoouugghh tthhee bbiioocchheemmiissttrryy ooff stseteroroididssisisnnooww rreecceeiivviinngg ccoonnssiiddeerraabbllee aatttteennttiioonn?2,, iitt iiss nnoott ppoossssiibbllee aass yyeetttoto mmakaeke pprereccisisee ccoorrrreellaattiioonnss bbeettwweeeenn tthhee ssttrruuccttuurree aanndd aaccttiivviittyy ooff flfulouororo-anaanlaologugeuse.s. IIttisisnnoowwcclleeaarr,, hhoowweevveerr,, tthahtaa wawiiddteerr rraannggeeooffssttrruuccttuurraallmmooddiiffiiccaa-- | titioonsn,s,wwitithhrreetteennttiioonn oorr eennhhaanncceemmeenntt ooff bbiioollooggiiccaall aaccttiivviittyy,, isis ppoossssiibblleeththaann wwasas pprerevvioiouussllyy ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee tthhee ccaassee ((sseeee tthhee rreevviieeww bbyy FFrriieedd aanndd BBoromramna?n)3.). MMetehthooddss ooffssyynntthheessiiss ooff fflluuoorroosstteerrooiiddss hhaavvee bbeeeenn ssuummmmaarriizzeedd rerececnetnltylybbyy CChhaammbbeerrllaaiinn3n,. TInnooththerer ffiieellddss,, fflluuoorriinnaatteedd aannaalloogguueess ooff bbiioocchheemmiiccaall iinntteermrmeeddiiaatteess aanndd susbusbtsrtaratetess ((fflluuoorroossuuggaarrss'4=-7,7, flluuorocarboxxyylliic acciiddsss, 9? aanndd fflulouororohheetteeroro-- cyccylcilcicss'1~01-21)2,),wwhehrereefflluuoorriinnee rreeppllaacceess aa hhyyddrrooxxyyll ggrroouupp oorr aa hhyyddrrooggeennaatotomm,, mmayayuunnddeerrggooeennzzyymmicic ttrraannssffoorrmmaattiioonnss.. WWhheerree oobbsseerrvveedd,, tthheesseettaakkeetthheeffoormrm ofofeennzzyymmeeiinnhhibibititiioonn,, eeiitthheerr ddiirreeccttllyy,, ee..gg..,, ssooddiiuumm fflluuoorroommaallaatteewwiitthhmmaallaattee ddehehydyrdoroggeennaassee'1?3, oorr iinnddiirreeccttllyy,, aas inn tthe case of '`lleetthhaall ssyynthesis'' ooff flfulouororo-cictirtraateteffrrommfflluuoorrooaacecteattaete??1.4. EEllssewwhheerree,, iinnccorrporattiioonn oofftthheeffluluoororo-a-nanaalolgouguee 111s3 302233..000003 STRUGTURAL ASPEGIS OF MONOFLUOROSTEROIDS e(en.zg.ym5i-fcluionrhoiSubTriatRciUiolnCi.TUoWRriApt-LhflABuSroPurEcoeCplThlSeanOyablFoarltMaunsO,iNnweOh1FeL)rUemOaeRryOytoShcTrcEiuRtroOlwIDiitsShaonutobalpipgaarteonrty garctoe(iwenv.tzgihy.tm5y-i,fcflauTiconthrhooeriub,rifatuicro(itnl)h1.-5e2roW-redpixe-tpohfllxuoByor-rrau2otc-peiflhollaneunooayrbflooalreltuaruonsy,ritnowhe-rh1ai6ent)raoemlloaegyryueotexhcshcriiutbtorhiltuwssiistohafoafnneurttosiab-plnmipgeeaatwtraoebm.nroeytlaintcs of sgatcroutiwdvyittihyn1g7 f ahTcothromer,ofunra(tlh)e-ar2ce-tdxieopnolo,xryae-tn2ioz-fnylmuoiof cfrloueporarytoth-harwniataoyllosgouefexshmitebhtiutassbooflafienrstsim-nmeaewntad~beoraalitntieso nal cheToctmhfoeiststmuhhdoeoytrphianeeprgdeauphtteohiuarcmtticoatgnhaeeagnlewtnasitc.sdt.ieonva, reineztyymoifc npoavtehlwmayesthoofdmsetdaebvoellisompeadndforratt.ihoeniyanltro- dfiuecldtdusiIcoottnfiiosoonhrfogopfaflenfudiloucrtohifrnailentueotirhniientntoweoiscdsthteeeermvrooiaiisrdditssertyyww.ioilllflFnoaoasrsvssietislshttmeaeanptnudhrdospdtosismstdieuemlvouafeltlaetothpweiesodwrrokfeorevrkriseethrwiesn,"iotnihtnthre"oeot-rteherrm "tomof'nomieonlofdenlsuopoofalrfurootosriitg'coeausrnltoeiaicrrdofsilcd'uaso'rrreribnefoefeernrscshattetoomottimhhseetr(yffia.a.cec.ttFtotmhhroaanttthoofeonlnpluyluoyrroponoosensueefblsuoftolfiurttiohnuriestiinraeoetnvoa)imet,woias,mltahtitstheaaotctuehtgreamhdchtehe s9tae,tsr2oto1ei-rododniiedmftopmulaoerorctloieuchcluyueldlareromcmcaoayrartybiocscnooonnantetta)oa.iminn W(mmih.oeoe.rreremeotthnphaooanfsnlsuioobonrlnoee,seusbutsschutehictuhfftlliuoufoonlrru)i,oondreaeilrntaiehtvooauamtgtivhoe(mesth.geh(. aegv:e bee9ncx,c2l1a-sdsiiffliueodroahsydprroicmoartrisyo,nes)e. coWndhaerrye aponsdsibtleer,titharey flaunodroddeerailvtatiwvi~tshhianvethat ordbeer.en classified as primary, secondary and tertiary and dealt with m that order. DERIVATIVES CARRYING A FLUORINATED SIDE-CHAIN DERIVATIV(EPSRICMAARRRYYIFNLGUAORFOLDUEORRIIVNAATTIEVDESSI)DE-CHAIN (a) 21-Fluorosteroid(sPRIMARY FLUORODERIVATIVES) So(faa)r 2t1h-eFsleuohroasvteeroibdesen confined to cortisone or progesterone derivatives. A mofetSmtohheoeftahdrofoatdhcfteogsfeetgnheheanartevarleparlabipaepmpelapnirlcicycaoabniibfloiilidnitoteyy-ddhhetaaorssicvbboaeerteteiinsvnoednsdeeevaevorleroelppreoredopag1edseidwsltyehwrihocrinhecepthaldkaetecrasiekvdaeadstibvvayaednsvt.f~algnuAetoraigdee abnriooaomnfnii,tdohene!,(?ff)a(..ccft.ttIhhtnehaettfhpuferlouirrmoeiraanicrnatyatitioiiooon,ndnot-oodhffeerii22vo,,a3d3t,oi4,vs,8te6,es-6rte-aottirredea-tOrirena-aa-dmc0ioe-lityayscltr-ecetaxpyc-lleDa-tc-aoegn-dliDut-cbrgoyilpluyefclruaoisonproytisrrdyaeelantccsy witbwhriot5hm0i5dp0eep1r9e)cr. ecnIetnntatqahqueuereoeouauscstissoiilnlvv,eertrhffelluuiooordriioddeseteaartot3id300-i4-n04m0. .oSisitSlviaelcvreeitroodniiiodtdreiildpeeriespcritpreeictaiaptteiedtsates andandthetheflfulouroorsotseterrooiidd rreemmaaiinnss iinn ssoolluuttioionn.. InInthtishiswawya,y,3f33-apc-eatcoextyo-2x1y--21- i2o0d-iooonpdero,epgrwenhg-in5-c-5eh-new-n2a-20s0-o-doneneaecewwtayaslsatcceoodnnvwveierrtttheedmdettothoa3n3fo3fl--aiaccceteHotxCoyxI-y2-al2-tfllr-ufoolrouomoprrteoegpmnrpe-5eg-rnea-nt5-u-rcen-: By2B0ay-noannaen,aawnlaohlgiocoghuosuwsarsereadacetcaiticooennt,y, l22a11te--diioowddooitpphrroomggeeestshtetarenoronolenicewHawsaCscl oacntovnreovroetemrdtettedom2tpo1e-rf2al1ut-uofrrloeu.-oro- propgreosgteesrteornoene(I()I.). Using silver fluoride in methyl cyanide, 11p-hydroxy-21-iodo-6a- metmheyUtlhspyirnlepggrengs-in4lv--4ecr-necnf-el3u-3,o,2r2i0d0-e-ddiiooinnnee mwweaathssylccoconynvavenerirdteted2e0d,totlloft3h-ehthyed2r1o-x2f1ylu--2fo1lr-ouiaoondraool-ao6ngcauxle-ogue | 9H2F il 9=0 pgm 1 ke W Ry Hi Ry H C= O (1) R,, H; R2, H (11) R1, OH; R2 H \1 = <p (111) R1,R==0;0; R2,ROyH OH (IVM)W)Ri,Ry,OHO; HR2,RyO,H OH i \il s | whwichhichwawsasoxoixdidizizeedd wwiitthhoouutt ddeefflluuoorriinnaatitoinontoto2l2-f1l-ufolrou-o6rcox--Gmee-tmheytlphryelgpnr-egn- |i coAr-te4~in-oecer-ont3ls.ec,t-o13es1,rtl,eol2rn,0o2e-n0te2-rt12ir-1ioom-nnmeeetebhtbhayyannemmesesueauallnnppsshhoooonnffaatctcehehwrrowaomasmsiticrtcanracsaaficndoirsdmifneiodnar,cmvaecietvaiedcitt,ahiacecti2hade1c.-i2ido1.S-diiomosdStieoilrasmortilielydra,,orildy,, | i ionntamootnteao2t1e2-i1fn:lmtfuloutooorr2oo1--2-111f11-lBf/ul-3uoh-rohyorydo-dr-1rloo77xxacyycxpph-rhryooydggdreerossoxttxeyeyrpropronreeneggenn(--I44(II--)eIc,)nn,ece-o-3cr3,ot1,ir1s1to,1i2n,s0e2o-0ntr-e2ito1rn-2ime1o-entmeh(eIatInIh(e)aIsInuTela)psnhud-lapnh:d i If 11114 4 ii iifl ili 3023.0004 , DDEERRIIVVAATTIIVVEESS CCAARRRRYYIINNGG AA FFLLUUOORRIINNAATTEEDD SIDE-CHAIN SIDE-CHAIN hydrocortisone (cortisol) 21-methanesulphonate into 21-fluoro-116-17a- d~i1yhT:yhYrdiors~coromxoreyxtptiysrhpoerongedneg-nh4-a(-4sce-oensrneit-eins3-co3,el,2)2b00e--e2ddni1ioo-inmnmeeept(r(hIIoaVVvn)e)e..dsublyphdoinreactte into 2l-fluoro-11,8-17 cx- exchange of the methane- srsueuls~pephhmhobiosnlnaimatntegeetthghgorerdooOuhulpapdshsbbaiynymceffallbnuueoodreriinRddueeitmhapaennrriofioovonnredd ((brtteyhhauucdsstiiroeeencll.itimmeiTixnnhcaahuttasiinnngiggtehttoahhsfeetbheieioeodmndooeftohssutatnenepdpe2?))1-,, trh~astemtbreliantgmethnte OofldhhyadmroacnordtiRsuotnheer2fo1r-dmertehaacntieosnu.lpThhounsatiet hwaistbheeannhfoyudnrdous p(ftoDttaMaatSssss)tim.ruemamattmffll1euu1noo0rtriiddoefeforiihnny1ddd3iri-mom2ece4tothrhtyhiylslofffnuooerrrnmmi2saa1hmm-emididdeeetthha((eDnDeM2Ms1FuF-l)f)plhuoooorrnroaddatiiemnmaeelwttohhigtyyuhllesasu(nulIlhpVpyh)hdoorxxoaiidundesde (11V7D7I6IcM,xI2),S12.-)1a-ananhEthyxydt1dre1rono0-s-1i11o1fnof,rB-ho-fyh1dy8rtd-ho2rixo4syxpyhrrpeeragefcungt-nrin4o-4i-ns,-cheneneide-n-33,td,h2i2e0m0-e-ddt2iih1ooy-nnflleeusouraaolsspahnoaaaxlio_dgsesuii,dedeet(oIVpptr)rhooeddauu2ncc1dtt- mmh(eVtehIthIaIna)ne.seus~lEplxphthoeonnnasatioteenssofoo9ffa9-thcfxils-ufolrureooarhcoythdiyordnorc'oocirnotritdissioomnneee?t2h?2yaal nnsddulpl1-h-dodeexhhyidydedr,roo-t9-ocOxat-fhflleuuoo2rro1o--- hdyyddrorococr?trtiissoonnee ffuurrnniisshheedd tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg cchhlloorrooffoorrmm--iinnssoolluubbllee 9a-21- 9cx-21- dififlluuoorniddeess ((VV)) aanndd ((VVI)I),, aanndd tthhee ssiiddee pprroodduuccttss ((IIXX)) aanndd ((XX)).. es CHa a oS pg wo <0 co - CH2 ---oI JI i A | re T --- = | 0 NAN 0PF 0 | TM(V) xX,FFy; ,Y, FF V(V1IIl) XX,HH V(VDI) XX,, FF;V,Y, FF:; ddoouubbllee bboonndd CCi1--CC;2 V(VIINI) XX, FFv; , Y, a Cl a(JXm) XX, FF ((XX)) XX FF;i ddoouubbllee bboonndd CC1i---CC2z fflluToThr~iuduses i.n99acd-xif-ml~euuotorhoryohlhyydfrdoorrocmocaromtrtiiisdsooenneeat 2121010--mmeletethdha?a*nneetsosuultlhppehhoo9nana-a2tt1ee-diwwfilittuhhoriypdooett,aasossx~siuidmuam- Sttuii.cooucnnoesnosodfifevewwm.hihrdciceihmhplegagatcahveevym.el9eafn9o-trc2mx1-o-~2fd1mi-dtfidihtfeeluuooar2rto1o--1-1h107y07adc-rxlhoe-yxdhdy2yrl2dorxtogoyxrpytorhpueerpgen9g-cni4xn--4-2c-c1euon-erdeti-if53lc,u'o11os11nt.,de22re00o,--nttoerrxiiaooidnnncae,-. | | USlLul--cd~ceeehhsysydidvrroeoccorroetrptilicacocosestmteerreoonnnteeofbbyythecchhl2loo1rr-iihnnyee,d, robbxrryoolmmiginnroeeupaanniddn achicved32,3 the latter involving exchange of bromine. cflourotircionseterhoanse baenedn bflyuomrienaenshaosf sbielevenr | achi~ved ffeluroirtidee. , BByy the latt ssiimmililaarr emmreeaiannnsvs,o, l22v11i-n-igiooddeooxppcrrheeaggnnngeeennooollofonnbeeroaamcceeittnaaett.eebwwyaassmcceooannnvvseerrottefeddsiilinvntetoro tthheTehcceoorrirrneetssrppooodnnuddcitm'niggonffllouufoorrfool--uaaonnraialnlooegguiuene?t4o24..the 21-position was shown to enhance The introduction of fluorine tthhee ggllu~ccoococrotriticcooiidd aaccttiivviittyy ooff into tthhee the 21-position ccoorrrreessppoonnddiinngg w22la1-s-ddseehooxoxywyccnoorrtttoiiccoeoniiddhssanbcbyye: aa~apnp~pdpdrrololexesxisssimmeaeltaleeetcecltltyryroo3n3n-e-eg55gaattttiiiimmvveeeess.cc.hhlRlRooereripipnnlleeaaccaaeettommomemen,n,tttotoofotfggihtivhveeee22flflllcu-uohcohrlrilinoonerreooii-n9Snca((xVlV-f))uluobboryyroott-hlh1ele1,5Bll,a,a1r7rg7gaceexr-r mdieihthyhydadrnroeossxyuyplprperhegognnn.a4-4t--ceenneae-n-3d3,,22l0i0-t-ddhiiioounnmeech((lVVoIrIIiI)d)e ((ippnrreeappceaatrrieecdd afcfrirodom)m, rtthehseeul9tSceuxdv-ffillunuoorlrooos-2s211o-f ggmluluectcoh?caocnroteritsicucoloipidhdoanaccattitievviitatyyn,,d eelvivteehnniumaatt c1Iho0lorttiiidmmeeessintthaheceetmmiciinnaimicim.duu)m,mreeesfffufeelctcettidivveeinddlooosssees ooff of occobortRtrRaetiiic:ssnceooeennndnteeltalbyaycyceetaaatSatotnelne,ele. mwwancc,llaassEssltoooffnooraraanlldllyyDaaocctdtiivsveeonpprroowggieetsshttaatttii=hooennaapllreaapggaeernnattsts.ihohnaavvoeefbb1ee7ee0nn- 0 btamed by Sollman, Elton and Dodson25 with the preparation of 17 cx- aacceettooxxyy--221-l-ffluuoro-66-mmeetthhyyllpprreeggnn--44,,66--ddiieennee--33,,2200--ddiioonnee ((XXII)). 111155 30233..000005 | | | | | | i | I] Ny | |i 8 | | in | |i | | | II Hi | fl Bl i I 1IH i | I 1 Hi la | || | i| | i || |I | i i | I iI]l i I it iI| i] | | | | { | | ra STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS. STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS [0 ox Er ip ors | 7A CdhH, 3 TaTchheitisosniwwtarasisleoobbattanaidinneedd17abbcyyhyaadnnroxeeyxx-cc2hh1aa-nniggodee(o(X-xrrIGne)e-aamccetttiiohonynlpbbreeetgtwnw-ee4ee,nn6-sdsi1ii:le7vneeerr-3fe l,u2o00r--idddo ieon.ea. PoIaaItlttceeavwtnaolatsensvaieotsflrouislunpeurdnbo,dcdauutntthhcdaaainttneg1hwo7eauhcsrxe+s-nh2y((ddXXerTIog))xreywwe-aa2sos1f-ttigeoelsndattoene-ddd6u-oltmaratreltlyahysyblioopnmrrie_ovgthaneet-.i4CoC,n6l,-nad~iitbebwneeae:s-e!3t'1;27~tiamiym2e2eos0,r2ia1n~s Papotoo1tav7eenlvedtvaatecsolaspbtueribonacdguuvtceaDirn1nyegoaAacuhtsii+oppvrerr2oooogrdgreeeaGsgsluttrreeeirreomonnoeetef,,igyooltarron11rd,,a7u7g0l0a00rttaicimrrmboeenossnttzhhasaaty1ttn0otonffh,oeoisrrt~aiwllzeppd~on~~smtgtreirlaornlye,. a1ap1d9dr9m-no1-inivn7onaeoriebdtrsxte-otetsarnostacttoobteisisetototoeneanxrryov2o1nn-e2ereyi1n((-annfctoolrt~hrililvoeeerusuotetoiri-rnin6ae))slcixippann-rrpmoopttghgeheeaeeetsChrstCelyteedtalln~.aiunnrubto,,boege29erf0r0sgagttyt~itotmireumoseerentss2see6,a.aans.shspaplyIoonnnnttctteertehonnrdettdosaauiadzscscuet:lic|1.v7~t7ic~itaxoy-coefntfftohfofriyrlfunonloyruyarlo-l-lr ine at position administration 2b1utinntohtisfsoerriseusbacuptpaenaeroeudsltoy but not for subcutaneously favour enhanced activi iinnjjeecctteedd ccoommppoouunnddss.. Y SECONDARY FLUORODERIVATIVES T((aah))e22f--uFFloluurooirrnoosasttteeiterroaoniiSddsosEfCaOctNivDe AmeRtYhylFeLnUs OftRouOpDs EbyRIpVerAchTloIVryEl S Selo b n Ra Ten) debmTmdmoaehotalmhenloosnotfnitnlhiucrcseotarraataihccnetiyieaddddd,t,riobobaangynyndeod.nIIfnnttaamhhmcteetaaoivnnmrreeseaaaamccnnittnddeiitoohtccnnyhooel-hhew-aangows.erokbghererrokese2unesp,ra2sas0ppbppyliilniinepedetdthrhcetetohiiorrlo3Bssr-hyyykennlettttohfhfolseeulstssut~eiieosrnsrr'ooid~idoiefddefs~hd.-ada'1ifssluSdSobiienrnebeoccyen-e mfofblloeuuotoohrnn_oifnnteeheseu((ipim_tyrahrrcbyeshldspeecpcoecoBgptlenrio?evvcpeekaaitoroonfafmgtpPisracoogonipenponortt,tsht,iieoonnsaas()cu),a,ttibvr22eea--mmnmsooanneaotofhofyiyeluulsiooerncnJooesesttngreecscrooooe~i,ndydpssfraaisur,rcrsceeet ;m.sut;aeiTdlrdi:iez~eeddsyiSti(thbhnrhicesYie auarnesneaoocnntoeeifopnpsyuyriirnrtraoo.bltlhilideedyyblpleleronencapakmmaiinrinangeetioa((gnXXe1onIo1Ift)fs)...22ac-xGf-fualoubrobaracohrcdohloealesnstdtaarnJooemnnees.e(n(X30XIIfIIir)stffruortmoimizc~o1hoolest- al, TZor = | EY p1 l TyIAyrA F J i > ol] TU wo mrh on SKKia+issassnmmaeanin,n, gSSmmtahlaelllmea(aXtnnhIgIdo) xaWwleyielgig,sngntrousspuu.bbssaeeqaquu:eennttpllyyosmmtoododiinffiieedd (oXallnl)) ' tthhee crceaca~cioon?tni3To2 nhIbbu'yYs? ci2ntvt-rflouleuodnorue,ocodhihinyyogddnocytcoh2oceoromtcmeitrieshstooohnnnoeaexlayl((lyXX.l1VVg))rouwwpa1as7sa0t,2mmt1ha-aetdre2i-hpyvvodiisraaiotixoyttnhphereoeogffssnot-othd4hdei-eiucumsnsmtete-erssr3maoa,litd\. fTh2o0-s odfdiioonnee ethylenedioxy-2-methoxalyl-l l (3, l 7cx,21-trihydroxypregn-4-ene-3, 200 di 116 < 33002233..00000066 SECONDARY FLUORODERIVATIVES SECONDARY FLUORODERIVATIVES 5f~o~l)IVlo) wabaennyddd pbpeaersrcechhllcooarrtyyalllyffslleuudoorriciddleeeaivinnagmmeeetothfhaantnohoellii2cc-ssmooeddtiihuuommalmmyeeltthhgoorxxoiiuddpee at --10 aatnd-1a0ci,d | ;yYddroorlwoyleysdis_sisbooyfftbthhaeseerreecssauutllattliiynnsggedkkeetctaallel..avage of the 2-methoxalyl group and acid | Tra wear00 II Meo _,-C 2| HAH [o NN Hci=eO0H Ho + "on 3 3Y aw xv) 0 (XIV) (XV) mi~shuesccotohnenfifig3g-uufrlraautotiirooonnstoeofrfoittdhheeexffhlluiubooirritinneeed saaittmooimmlarwwaaesfsfeaacsstsssuuommneeddthfefrroiomnmfisspapxeeecctdtrraa(llshdidfaatttaao..f i| aatbahbsesoucorcsaprarptrtbti~hooeonnny2yls-lfpmlmeuacoaxtxrrioiammstueutmromo)i)tdahaonensxddehuuilbeltxtirrthaeai--dbvviiistooielmledetitla(b(nrnyooefsscfhhheiilcffotttsrooifofnetnthheetahncceadarribnbboofrrnnaoyy-mllriemmndaaexx(siiamhmtifuutmtlmho)i)fs | | | aPpcotsoiisvt..iiittio..oyn,3ni33o,33n,344,spe92cqet_xr-FaFlluutooorroothhhyoydsdreroocecoxorhrttiiib.ssiootnenede hhbaaydd cnnhoolorppirrnooennooauunnndcceebddroggm1luumccooecc0oar1tttiicctoo1i"i1dsd | activity . ii.n~JpJepyenyrnsriseidednininneaeanwnwdidtithchcoopp--ewewrrococrhrhlkkloeeorrrrsysy3l?l5 ffoouunndd fflluuoorriiddee ttahhtaat0t ttfrroeelaalttommweeendnttbyooffdi1ll-u-etetithohonoxxayynceydyacccllioodhhieefxxieecnnaeeaAtpp0lifcoaltloiwonedobfythdiislutrieoanctainodn atcoideifnioclai-c / iI etettiithooennersrgsgaaiv.nveett2hl2e--ffllsuutoeorrrooaicc.dyyccslleoorhhi.eeesxxaanpnorononeve,i.dedA Thhus 2macfl1ueorsotcehrooliedstsaennoense.pro(vXiIdIed) papnohtchaet1r0nrooutfethtios anwoatsherobrtoauitneedto f22rr-e-foaflmuchtou1or0or3nod-dceettnor.hvhoavext1ayn.tv-oySe11eas cs-. i| cPfpchollhoouuoluonuelnrdsesodsst-staa52nnawcw--i-x92ati--tn-hfehedlnunreopoepreseor(t(rccaXXchhnVhloVeIlol-o)eIr3r)s.y,yt.l1al7n-ToTffdrnllriuueeeoooaanrrtteii(mdmdXeeee(nInXItaatIVnn)IooddIff)wtstshuhuaeaebbsnssrreedeeoqqssubupp2eeteeoanncc-ittttfniilvevuhhedeoyyrdd3Sorr-f-dooreeilolttyhyhmhsysooiidxssxryyo3--yty-212eei-e-steehItcldnoondeexseedytdc-ec5or2oc2momxcanx-----e | i l aaccueetoatratote-5wchxhi-"acnhdroonstaancei-d3'h1y7d-rdoiloynseis (gXavVeIIt)heanaldco2hoclx-f(luXoVroIdDih.ydrotestosterone e w 1ch on acid hydrolysis gave the alcohol (XVIII) AL I| 0 or~rNa a X ooroltsunl [I|| EEOtO + "~ 5 I] I ((xXvVi)!) EA oh (xXViI)I) OH I | || I | ((XxVvlifI)) 11177 3023..000007 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OF OF MONOFLUOROSTEROIDS MONOFLUOROSTEROIDS `tTTahhneoenffelluuoo(rrXiinIneIeIaa)ttootmmo wwSaaass-csshhhooolwewsnntattnoo-bbl-eecaant-t3CC--o-n22e,bbyy iccdooennntvvieefrrisseiidoonnoaosff22taoh-:-efflluu2o,o4rro-odccihhnooillteersso--optpphahtenienocnyanyllelhhyry(oddXtrraaIatzIzooIorn)ynee,dt.oisp5TTeohrh:se-eicohnaao--looerrsaiiteaennnndt-tala-ntteuiinoco-nln3e-aooorffnemtt,hahegeidnfeefllntuuitooicrfriiinerndeeeswoawnsaaassntcheeees.stta2abb,Tl4li-hisdsheihenedisdtarbomby-ye coopmtipcoaulnrdostaatoreryaldsiospoebrtsaiionne3d6 farnodm npuecrclehalorrmylafglnueotriicdereasnodnatnhceec. orrTehseposnadmineg compounds are also obtained from perchloryl fluoride and the corresponding sastnteedrrooi2idd-heenynadamrmionixneyesms.e.thEEiddnwweaadrreddrsisvaaatnniddveRRsiinnfggoorolltddh3e7"--p3%srehhpaaavvreeatuuissoeendd popfeerrc2ch-hfllolourroyyrllosffltuleurooorriiddisde.e F(aFoXnorIdrXc)e2xx-a--hamympd(plrlXoeeXxy)iimnnheatttshhheeibneeaaednnndedrrmrioovassadttteaaiv.nneces ssfeeorrriieetssh,,e 22poar-:-effplluuaoorraroot-i-lo17n7oa:-o-mmfeet2th-hfyyllulttoeerssottosotssettreoeroridonsne.e (XIX) --+ (XX) has been made. OoHn eA T CH (7 - / 7 | oOHHeceH/y \ py ~ KoOH m HOHC._ | NF x(X0I)X) Fo oe T SA A~ ([X3X5)] p22aro-e:Fp-laFurlouerodordopidrhieyhvdyirdoourtosetlesyststo.osstteerroonnee pprreeppaarreedd bbyy tthhiiss rroouuttee iiss iiddeennttiiccaall wwiitthh tthhaatt prTeTrpreaearaettdmmepenrntetvoiooffus22layo33:,as3.-oe:-peopxoyx-y5-a5-oa:-nadnrdorsotstaann--1l 77--oonnee wwiitthh hhyyddrrooggeenn ffluluoorrididee giginanavvetetet2rr2aBa,h-8hfy-lfdluruooorffrouuo-rr-Sa5aanon-ee:a---anccndhhdrllorooosrrsototafafonnoreerm--m33,,la177n--dddiioosnnueeb3s9.equeTnTththiisscchhrreeooppmmiimimicceerriiazazcceeiissdd ioionxnxiidadaacactitiidiodioincnc ccoonndidtiitioonnss,, aatt rroooomm tteemmppeerraattuurree ttoo tthhee 22ao-:-fflluuoorriiddee.. BBrroommiinnaattiioonnoofftthheellaatttteerr iinnaacceetiticc aacciidd ggaavvee tthee 22ao-:f-flluuoorro-2/f:1--brroommo deriivatiivve.. ((XXIVIVnInIIbbI)i)ioolaalononggdidicc2a2aalol-t:tf-eelfssluutotionrirognod4gdi0ihihtyydwwdraaorsostteffesoostutuoonnssddtteettrrhooannteet 2((oXX-:-VfVfIllIuuIIooIIrr))oo--pp55oooass:-ss-aeaensnssdsdererdodossntntoaaonna--a3n3n,,dld1r7r7o-o-gdgdieeionnoniinecce aacctitivvitityy,, aalltthhoouugghh ((XXVVIIIIII)) sshhoowweedd pprroommiissee aass aann aannttii--tutmumoouurr aaggeenntt,, ssininccee iti,t mmararkkeeddllyy iinnhhiibbiitteedd rraatt mmaammmmaarryy ccaanncceerr iinndduucceedd bbyy ffeeeeddiinngg mmeetthhyyl-l cchhoollaanntthhrreennee.. ((bb)) S3F-lFulouroorsotseterrooiiddss TThheessee hhaavvee bbeeeenn oobbttaaiinedd by tthhe ffoolllloowwiinngg mmeetthoddss:: ((ii)) SSeeccoonnddaarryy eexxcchhaannggee rreeaaccttiioonnss,, iinnvvoollvviinngg tthhee uussee ooff ssuuiittaabbllyy ssuubbssttii-- ttuuttedd 33--iiooddoosstteerrooiids and sillvver fflluuoorriiddee iinn aaccettoonniittrirliel4e1. (((i(iiiiiiii)))) RTTRehhepepellaaaaccccteetiimmoennennototfoffohhofyydxodrxroooofflggluurrooooruruiippcssauucsisidinngog nSSF3F,,545.2--ccyycllooderiivvattiivveess ooffsstteerrooiiddss4*44 ((iivv)) RReeppllaacceemmeenntt ooff OOHH bbyy FFi4t4sa,, 4 11188 a 302233..00008 -- ------ SSEECCOONNDDAARRYY FFLLUUOORROODDEERRIIVVAATTIIVVEESS ofTTahnhuhusysdrwwohhuesennsi33lBv,-8eri-ioofddlouoaoanrndirddoreostsit-n-55-a-cenmn-i-1lx77t--uoornneee owfwaadssryttrrxeeyaaltteeendde wwainittdhhacaaetssounusisptpreeinnlsseiiooannt raornoofdoorammonshttyt-eed5mmr-poepeunre-sar1ats7tui-urlovrenee,e,r sfs(iliuXllvvoXeerIrriId,eiiooddiRini,ddeea--mffOooi)rrxmmtueewrddaesaaololfmbmdotosarsytitnxeiimydmlmmeefndereidoaimaatntetedlhlyyea..cseutpo33e,n-8rif-ntfrauliutolaeornroaot-.-t androst-5-en-17-one (XXII, R, = 0) was obtained from the supernatant. Sr Sye ey SE arRR ' \ HC 2 Fro iRRe |N FO TMoH OH ro L OH ((XXXX1I)) ((XXXX1I1I)) ((XXXJxIJ)) B1Bo7opr-roo0hlhyyd(drXriXiddIeIeIrr)ee.dduuIccnttiaioosnnimooiflfa(r(XXfaXXsIhIIiIonRR3,,-=--h0y0d))roggxaayvvpeerettghhnee-353-,f8-e-fnful-uo2or0ro-oaoannndedrroaosnsttd--55c--heeonnl--els7te,8r-oollw(eXrXe IcIoIn)v.erItneda,sivmiailtahrefiarsthoiolune3ne,8--shuylpdhroonxiycpreestgenr-s5,-teont-2he0-coonrereasnpdoncdhionl-g g3e3fes,-n8teia-roitoodildoodwonederoerifrevitvachtaoeitnivv3veeBess-rftaaelnndudd,orvtotihhaaeentdhiireoooiddsriitntn-oee5lu-eeeexxnncc-ehh1-aa7snnu-goglpneeheddogfnfaooivrrcefeflsluttuheooerrrsiina,nneeto.d. rtohCCseaattctaaaonllreyyrtetdiiseccproihhvnyyadddtirrinoovg--e abgaynendndtahbitbisooormrnooehohtyfyhdtdorhrdieiddwe3ea,8srr-eeffddlouuuucoctnrtiodiooantnnodttrbhhoeeesti-d115e77-nfe,8t-nio--ocl1la..7l-woTTinhtheehegtacchvhheeoolplteerhssotetdeeuarrcyyntlld,rffoollubsuottoarariniidedneeeddpperrrieinevppasaamtrriaveeldedl ymybieiyetelhldtdho,,xisfyfrr-mo3omaem,th5tt-ohhcedeyawcaclcatotsii-oo5fnnoau-oocnffhdoaaltnnoehhsyybtddearrniooeduuessn(thhXiycyXaddIlrrVoow,ggieethnnRt,ffhllueuoCopHrriri,dod)ede.uiincnt,aaBoccyeebtttiiaaccinnaaaeccldiioddginyoonnsmw66ia,8t8l-hlotomthtehehetehrfrolhuxhyoyyrd-dor3rsooctgxegr,ee5onn-icdyhhscaallolwii-dde5eercssex-wwchahhseoesrlrieeesgtnattehnhdieiss trr(heeXeaaXccttfIii-oVocnno,nppfRrriogo,uddruuCaccteeHisso3n)33..,p8--hhBaFaluyloorggtaehennneoaroslmsottogeerrryeoo,iidwdssti4t?h3h,e, 33tfh,8-ef-fufloluurooorraoonasdntredorrosotisd-t-s55--weenne--r11e77--aoosnnseeig((nXXeXdXIIItIheRR,, ,=--8-Oc0o))nfwwigaaussrarreteicocoonvv.eerreeFdduuurnnthccehhraamnngogeeredd,aafftttheeerr sbbouoipilplioinnrggtswwaiintthheqccuooalltlloiiddriiinnaeel ofo-rrcommnefetithghuaarnnaootliliioccn ppfooorttaatsshsseiiuumFm aaatccoeemttaa.ttee,,Thwwehhsiiecchhexffcuuhrratthnhegerer rsreeuaapccpttioioornntsss oaocncecuuerrq,,uttahhteeorrreeiffaoolrree,,8, -wwcioittnhhfooiguuuttraiintnivvoeenrrssifiooonrn..the F atom. These exchange <[ oy WA OORR x(XxXivIV)) ((XXXXVV)) (XXXXVVDI)) R,TTHhh)ee aiacscttciiooonnnsoiofdfehhryyedddrrootoggeeannffhhoaarlldiiddieesmsmooenndi33a,ctx5e-,5lc-yyccytlcholoe--55mac-excs-hcoohmloeelressittcaannc--6a6,tf8i--ooonll (((XXXXXXIVIVV),., BRByy, ssHuui)ittaaibsblleecoccnoonsntidtrroeolrleodofftttohheeaefeqfqouuirlidliibbirmriiaam,,ettdhhieeatccehhloyolleetsshtteeerryymllehhsaaollmiiddeeerssicmmcaaayytibobene oo(bbXttaXaiinVnee)dd. iaintnihhoinigghohfyyiiceehlloddslse42s3.teSSrhyhlooppfppleueeoeraaidnnedd (SSXuuXmmVmmIee)rr.ss4!4 6aa8pp-ppHllyiiededrdottxhhyiis-s3rraee-aa5cc-tticiooynnclttooo-tt5hhaee-ppprrreeegppnaaarr--2a20t0-i-ooonnneeo(f(XXcXhXIoI,l,esRRt,e,rCyClOOCflCHuHo;r)ideaann(ddX66Xf,8V--hhIyy)d.drrooxx6yy,-8-3-3Hac,xy5d,5-r-cocyxycycl-l3oo-c-x55a-c5-x-a-canyndcdrloroo-s5sttcaaxnn---pl1r77e--goonnnaee- 3) 111199 30233..00009 STRUGTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS t((hXXeXXIf,Il,uRRo,r,o==deO0ri))vawwthihvieiccshh, oo3nnptt-rrfeelaauttommreoenpntrtewwginitt-hh3-hhcyyndd-rr2oo0ff-llouunooerriicc(aaXccXiiIddIi,inn bbRee,nnzzeeCnnOeeCggHaa;vv)ee athned 3fpl-ufouroordoearinvdartoivsets-,5-e3n,8--1f7l-uoonroep(reXgXnI-I5,-enR,-20---Oon)e re(sXpeXctIiIv,elyR., RCedOuCctHio3)n oaaofnnfdd(r(oXX3sX,tX8I--II5fI,-l,ueonRR-r,o1,7a=a=ncdOor0lo))s(tX-ww5Xi-iItetIhhnI-)1lli.7it-thohiniuuemm(XaallXuumImIii,nnRiiu,umm= hh0yy)ddrrriieddseepeacaftffifvooerrdldyee.dd R33e,p8d--fufllcuutooirrooon-dainfSSdtuuruloolrpspihthd-ue5urs-rettnfee-rttlror7aamoffl:l-usuoooul rir(iitXddaeebXlehhIaaIssIo)x.bboeeeednneruuissveeadtdivsseuuscc.cceessssTffuhulullylsy42?Siainn-pttrhheeegnssayynnnett-hh3ee,ss2iis0s-oodfifoggneemem. wwdhihfeleunnorhhiedeaeatsteeddfroffoomrr 11s55uihhtaabattle4400oxowwiitdthherSSivFFa,tiggvaaevvsee. tthhTeeh33u,,s33--25200o,,:22-p00-r-tetcegttnrraaanfflleuu-o3orr,i2idd0ee-..dione 1,1AA,n2n-triiimmfplpouoorrrtotaeantnthtyln)needwwietfflhluyuoolrraiimnniaantteiin,nggpraa4oggveeinndtet suuasseedddirbbecyyt AAroyyueetrret4#4sfa,o, r NNr--e((p22l--accchhellomorerono-too1ff,1~-,O2O-HtHrifblbuyyorFFo,,etwwhiyittlhh) idinnievvetehrrsysiiloaonnmioonffecc, oopnnfrfoiiggvuuidrraeatstiiooann..dirTTerrceetaarttommueetnenttfooorff 3r3e,f8p--lhhayycdderrmooxexyny-ta2a.nn9dd5rroopssettr--55c--eeennnt--11y77ie--olodnneeofwwtiihttehhcttohhreererrseepaaoggneednnittngiinn3amm-efetlthhuyyollreeonn-eecoddmiipccohhullnoodrr.iiddeeThaatte 22r55eacgtgiaaovvnee, paprro9o5bbaapbbellryycpperrnootcceyeeieeddlidinngogfvvtiihaaeaacnnohhroroemmsopaoolalnllydyliliniccgcc3aaottii:o-ofnnl,u, ohhraaoss-cbboeemeennpoaauppnppdllii.eedTd thtooehhryyeddarrcootxixoyynlls,s iinn ootthheerr ppoossiittiioonnss.. ((c)) 44--FFlluuoorroosstteerrooiiddss fluPPoererircnchehllooirnryytlol ffclluuooonrrjiiuddgeeahthaeasds pporrxooovvseetdderoooffidppsaatrrt4tii%cc,uullaarrWvhvaaellunuee ffpooyrrrrtthoheleiidinyntltreronodaduumccittniieoosnn ooofff 3f3-l-u0ooxxr0oi-n-Ate.!4 isnsttteeorrooiicddossnjwwuegerareetedttrreeoaaxtteeoddstewwrioititdhhs4FF5CC,4I16O.0; Wiinnhecettnhheerrpyaarttro0l0idyffoloerrna55m--11i0n0esmmiinon,,f aa mmiixxttuurree ooff tthhee 44,,44--ddiifflluuoorroo--33--ooxxo0--tA.*5 ccoom3mppoouunndd aanndd tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg 44--mmoonnofolfluuoorriiddee rreessuulltteedd iinn 2255--5500 ppeerr cceenntt yyiieelldd.. 44,,44--DDiifflluuoorroopprreeggnn--55--ecnnee-o33f,,22p00r--oddgiieoosnnteeerooobbntteaa.iinneeDddimiinninttuhhitissiowwnaayyofhhahaoddr22m00onppaeelrr ccaeecnntittvooitffytthhweeappsrrooaggleesssottaanttoiiotonendaalliaanccttoiivtvihitetyry 4o4--ffflpluurooorrgiiennsaattteeerddoncceoo. mmpDpooiumunniddnssutaaissonffooorrf iihnnossrttmaannoccneeailinnac44t--ifvflliutuoyorrowo--a11s77,8aBl--shhoyyddnrroootxxeyydaanniddnrrooossttth--4e4-r= eteenns--t33o--sootnneereonpperroopppriiooopnniaaottneeatwwehhiiincchhcahhstaarddate88d ppmeeirrcecc.eenntt ooff tthhee aannddrrooggeenniicc aaccttiivviittyy ooff testosterone propionate in castrated mice. ((dd)) 66--FFlluuoorroosstteerrooiiddss MMuucchh ooff tthhee wwoorrkk wwiitthh 66--fflluuoorroosstteerrooiiddss hhaass bbeeeenn ssttiimmuullaatteeddbbyy tthhee ppoossssii-- bbiilliittyy ooffoobbttaaiinniinngg aaccttiivvee pprrooggeessttaattiioonnaall hhoorrmmoonneess ((wwiitthh ppoossssiibbllee aapppplliiccaattiioonn aassoorraallccoonnttrraacceeppttiivveess)) wwhhiicchh aarree cchheeaappeerr aanndd mmoorree eeffffeeccttiivveetthhaann'`NNoorrlluuttiinn'' 4#7? ((1199--nnoorr--l177--hhyyddrrooxxyypprreeggnn--44--eenn--2200--yynn--33--oonnce)) aanndd '`EEnnoovviidd'4'9*,50 ((tthhee 55((1100))-eennee iissoommeerr ooff `'NNoorlrluutitinn')').. FFuurrtthheerr ssttiimmuulluuss wwaass pprroovviiddeedd bbyy tthhee iinnccrreeaasseedd pprrooggeessttaattiioonnaall aaccttiivviittyy ffoouunndd bbyy tthhee iinnttrroodduuccttiioonn ooffaa 660a:--mmeetthhyyll ggrroouupp iinnttoo 1177aov:a-acceettooxxyypprrooggeesstteerroonnee6'1=- %523 aanndd aa wwiiddee rraannggee ooff 66--fflluuoorroosstteerrooiiddss hhaavvee nnooww bbeeeenn mmaaddee.. HHeennbbeesstt aanndd WWririgglleeyy6!4 hhaadd pprreevviioouussllyy eexxaammiinneedd tthhee aaccttiioonn ooff bboorroonn ttrriifflluuoorriiddee--eetthheerr ccoommpplleexx oonn ao:-- aanndd ,f8--55,, 66--ecppooxxyysstteerrooiiddss aanndd sshhoowwnn tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff 66--kkeettoonneess bbyy sstteerreeoossppeecciiffiicc hhyyddrrooggeenn sshhiiffttss.. TThhee aalltteerrnnaattiivvee rreeaaccttiioonn lleeaaddiinngg ttoo tthhee fflluuoorroohhyyddrriinn,, iiss ccoonnssiiddeerreedd ttoo iinnvvoollvvee tthhee dduuaall aattttaacckk oofftthhee LLeewwiiss aacciidd aanndd aann eexxtteerrnnaall fflluuoorriiddee nnuucclleeoopphhiillee rreessuullttiinnggiinnaaddiiaaxxiiaall pprroodduucctt.. TThhee mmooddeeofoaftatttaacckk ooff tthhee fflluuoorriiddee nnuucclleeoopphhiillee aannddtthheennaattuurreeoofftthhee iinniittiiaall rreeaaccttiioonn pprroodduucctt [[ppoossttuullaatteedd aass )YCCFF-CC((OOBBFF,)) (( ]] hhaavvee nnoott yyeett bbeeeennddeetteerrmmiinneedd.. IInn oorrddeerr ttoo iinnvveessttiiggaattee tthhee eeffffeeccttssooffnneeaar2rbbyyggrroouuppss,,HHeennbbeesstt aannddWWririgglleeyyeexxaammiinneedd tthhee aaccttiioonn ooffBBFF; oonn 33--ssuubbssttiittuutteedd 55,,66--ecppooxxyyddeerriivvaattiivveess aanndd ffoouunndd tthhaatt tthhee pprroodduuccttss wweerree eciit3thheerr 66--kkeettoonneess oorr aaxxiiaall ffluluoorroohhyydd.rriinnss,, tthhee pprreeddoommiinnaannccee ooff oonnee oorr tthhee ootthheerr ddeeppeennddiinngg oonn cceerrttaaiinn sstteerreeoocchheemmiiccaall ffaaccttoorrss.. TThhuuss,, a3-oa:-caecteotoxxyy--55xo,:6,6ao-:e-peopxoyxcyhcohloelessttaannee ((XXXXVVIIII)) ggaavvee aa hhiigghheerr 112200 | 30233..000010 f | SSEECCOONNDDAARRYY FFLLUUOORROODDEERRIIVVAATTIIVVEESS yyiieelldd ooff tthhee 66--kkeettoonnee ((XXXXVVIIIIII)) ((33cax--aacceettooxxyy--35f,8-c-chhoolleessttaannee)) tthhaann tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg 66--fflluuoorrooccoommppoouunndd.. ~AK ooLW Sh 20 PS > oe aco) 0 0 ((XXXXvViInIl ((XXx.VxIIvI) byTIttthwweaaseslsseuucggtgrgeoesnstteeaddttttrhhaaactttittnhhgee aiicooenntiiyzzlaattgiioroonnuoopff ttahhteeCCCy5;-a--n0Od bbthooanntddtwwhoeouulilnddcbrbeeeaiisnnehhdiibbciiottmeed-d by the electron attracting acetyl group at C3 and that the increased com- oppfrreestsshsiieoonndiooaffxittahhlee 3f3calx-u-oaarnnohddyd5Sraei-xna-,xaxiaialTl hsseuuibbsrsttiivttuiueeenwnttssrwwecooeuuilvlddedddiisssuccpoopuuorrraagtgeewtthhheeenffoortrmhmeaatt3iiofon-n aoaccfeetttohoxexyy--d55icuax,x,66iaacl-xc-feplpouoxoyxrsyotsheteyrrdooriiiddn. ((XXTXXhIIeXXir)) vggieaawvveerevvceeerriyyvelldiittttslleuepkpkeeottrootnneew,,hetthnhee thffleluuoo3rr,o8o--- | hhyyddrriinn ((XXXXXX)) bbeeiinngg tthhee mmaajjoorr pprroodduucctt.. AcO b- ((XXXXIIXX)) AcO | (XXX) TThhee ffoorrmmaattiioonn ooff tthhee kkeettoonnee iiss iinnhhiibbiitteedd ffoorr bbootthh eelleeccttrroonniicc aannddcocnonffoorrmmaa-- attiinoodnnaatllherrieenaastsoornonsds.u. ctiTTohhneeofrrteehaaeccattiicooenntowwxyaasssubaasllsstooitussettnuutddaiiteeddCswwfiiottuhhnd558t,8o,,66afl,8-t-eeerppopoxrxyoysftsoteeurrnoodiilddyss | tathhneedcctohoueurrissneetroooffdtuthhceetiorreenaaocctftiitoohnne..acTTehthouuxssy swwuhhbeesrrteeiataussen55t8,8a,,t66fC,8-3-eefpopoouxxnyydcchthooolaelelststetaarnnpeeroaafffoffouornrdddeeldyd | cchhoolleessttaann--66--oonnee,, 33B/3-a-cetaoxyc-5 e,88,,66t,p8--ceoppooxxxyycchyhoolle-essttaa5nnee ggaavvee 33f,8--aacceettooxxyy--55cax=- dffleluruoiorvoercohacsohslieosslttaeannsc-te6a,-bn8yo--ol6la.. cFFooonrrfmmoaratmtiaiootninooonfefaieltithcheherarnttghheee ffollfuuotorhroeohhayycdderrtiiannteoorrgttrhhoeeukpkeet(toaoxnnieealccaatnno derive assistance by a conformational change of the acetate group (axial to eeqquuaattoorriiaall)) aanndd ssoo tthhee ddiiffffiiccuullttyy iinn iioonniizziinngg tthhee OO---CC--55 bboonndd,, nneecceessssaarryyffoorr tthhee pprroodduuccttiioonn ooff tthhee kkeettoonnee,, iiss ddeecciissiivvee iinn tthhiiss ccaassee.. TThhee rraatteeooff rreeaaccttiioonn ooff tthhee sasugubrbsestetiiittnuugtteewddietephpootxxhiieddeegewwnaaessraaalllssosoussgllgooewwseterirottnhhaatnnhattthhaatthteooffsltthoheweeuurnnsrsueubabscstttiiittouunttelededcacodoimmnpgpotouounntddh,e, | ffaoogrrrmmeaeatitniigoonnwooiftfhtthhtheeefflgluueoonrreoorhhayylddsrruiignngebbseetcciooonmmeetshs aootffthiimemppsoolrortwtaaennrccereeaoocnntlliyyonwwhlheeeannditnthhgeetommootrhreee rraappiidd iioonniizzaattiioonn aanndd hhyyddrrooggeenn sshhiifftt iiss iinnhhiibbiitteedd.. BBoowweerrss and RRiinnggoolldd55--557 hhaavvee aapppplliieedd tthhiiss rreeaaccttiioonn wwiiddeellyy iinn tthhee cchhoolleessttaannee,, pprrooggeesstteerroonnee aanndd tteessttoosstteerroonnee sseerriieess ffoorr tthhee ssyynntthheessiiss ooff 66cax-- aanndd B,8--fflluuoorroo--ddeeririvvaattiivveess.. TThhuuss 66p,8--fflluuoorroocchhoolleessttaann--55cax,,33p,8--ddiiooll (X(XXXXXII)) oonn 121 33002233..00001111 | STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS | | oweoxwepixined_mitdanettaritidioz~oenaenhthwyiwi~dotrdinthaorhatfcticihtoohrnhnrooemmwwifiilccituthohaarcciiinHHddeCCaalafflatf/fcoaoocremrde,tdeteiid6dccatt-hhfaaeelccuii3do3d-r-koketcetothotooonlnyeeyeiise(etl(XldeXd,nX,XonXXweIwIiIiI(tt))hX.h.XcTXocThInohiIncis)ocsuom.mu~~indatdBneeayat\n-t& ep1menzat1on of the 5fluorine atom, 60:-fluorocholestenone (XXXIII) ~~ Y || 2 IhyA 3 I 1] HoHO | i HOihF I CR y(XXXI) oan Ga he) F :(XXXII) i Poi i i 1il F F ?((XXXXXXIIIII)) I|f swi"~tseimtmisiotliosalotsarterenrmromoanannaeeimlpaupanlpnudao1datttei6i6noo4{cn3n--yoooaafffnntdttdhhheee6G6a0iaapro-pr:fipp-flfppllurruuooooorprproroorip-ipara1rotto7egegveef-sfsltautleceuorreorootornnooheexhy.yydphdrrhraioanivigvnseeses6bt6JabeeJ-r-eeoenannnaaenmdnddmdae6ad0drSe6::ei-.af.vl.fuaToTltrhNohe5e-e0]Es a p(1Xr9oXgeXs"1tlIaVt"i7)e oa,n-((caXtx1hpXyyonXt)yelVn,tce)sy,t(o(oXfsXttXXhereXXon6VneVeo"I:I"-))fluaa(onn(`r`dNdoNoo-(rl(Xl7XuoXtXi:i-nXXna''V)cV)eIItIoIux))syhiupshnairnagvogvgeeembsmubetueleelrtentoinn-cedcoodmosemeprpiavaraertGdeilvda;e~usbrtehgr2 -nor-l 7o:-ethynyltestosterone47 ('Norlutin') using multi-dose Glau assays (Table 1). 2 I ((HXAXVIV)) DDouobulbele bboonnd aatt cc, I C4- C5 ((XXXXXXVV)) DDoubblel bbonds at Cs3CC, 2 OAc I ouble bondsa i CXRRVD) ou e ends at Cc Cs; C1-C2 H yt15 C-Cy; Cp-Cy (XXXVI) Double bonds at fe 7 ; RKXVID (XXXVII) DDoouublbele bboonnddss aatt CcC5; Cs- C7 C4-CCy5;; C1-CCy2 ;;CCs-o-C7C AA 4 AN : f 4x ' || eww F' ; | ns T`ATABBLLEE 1160% proOgeorsantlaltimal Compound Seti progestatio11al activity {| 191.9 Be Be | HS oaccoeonn..6h -dehyd Gar frome i on ne i J1aa-cctoxy-1-dehydro-a-fuoroprogesterone -NNoor-r1-l77aa-,.eththyynn,yltteessttoosstteroniee ~01:-acetoxy-601:-fluoroprogesterone cacetony, 160O1l::--aacceettooxxyy--l6--ddeehhyddro-6fu-fflluoroprogesterone TT I T I | 1653 17Ol:-acetoxy-1, G6b-biYitshhryyod-drroOo-I:6G0au1io:-urfooluprororopogprerosogtgeeernsotenereroonnee || 8 8 2 112222 | 3023.0012 | fi I SECONDARY FLUORODERIVATIVES SECONDARY FLUORODERIVATIVES ogo6ufn;-Fi~6lpoeGoa:up-:fooF~lr~nluuyoyoo-c33rrooa,Bhrccoto-yrhirt1ytcdcs~or0orio1oldxdxsysypahphrcaraeeevvtggaeennt-aa-e22lls0s0oo--(oobbnXneeeeeeXnnwwXmmaasVasaddItteheh,eebbyysstt6ttahaahrrii-tstsfiinlmmnuggeeotrtpphohoocoiooidnnrd5ttt,5.isffolo1orn7r7eoat:t--hhAA(eeccXeestsXtyoyoXnnxxtItyyhh--Xee55s)so2ii:,s,s, | 06ao:f-flluuoorfrlooupporrreoedcdnomirsts1oosl1ooolnneeac((XeXtLLa)t)e aann(dXd X660aX:--ffVluuIooIrrIoo)pp,rree6dd0nn:i-ifssloounnoeeroc((oXXrLtL1)Is)o..ne (XXXIX), | || : CfCHIoH 200AAc x(Xx:XXXVVIIIII)) RR,,OOHH: | R TrLcooYne (X(XXXXL)XXIXR),OMRR;,===dOouble bond Ci=Cz | r eA (LD) ( XL) (XLI) R, OH; double bond RR,==0O;;ddoouubbllee bboonndd CCi1=-C2C2 C1 - C2 | | AA TrTt"imhheeesffllutuhooerrooccaoonrrttti1iE-Fss' oionnnefesslaaamnnmdadtofulrouyrooraoprnpedreddntnihisysoomnoneleysstiwwceerreaectssihhvoiotwwynn to otfo have 10 and 20 choarvtieso1lOaacnedta2t0e I| || rgrueiemssoppeteescectntitit.hvvieeealltyy,ai. onnt1' -1o.1f1fl aamntmiiantoflryammaantdortyhyamctoilvyittiyc acti.vi.ty by the BacPf;ltueonroti-atoiron16oaf-maenttih-yinlflasmubmsatitotureyntacitnitvoitythebyintthacet of cort1.so1 acetate, introduction ionFtromdoduicftiioend of the hoyfdrthoe- ce6coooonrr:-ttt~ii.sucsooooiin:rideoe -hmmoooolrrlemecolcun6ul0elee:s-mppcrreoootmhmmbypipltn5teseiddnsguEEbdbdswowtaittarhurdedssnts,rt uRRcinitinutnorggaooltllhddfeeaaaitnnnuddrteasDDc,jtieeorTrarhasussmsis5,oi0dst1iotf0saiyersyntditnnhhtgheyesfdsirrizoozeme- | cort pBtheFe ic01d hormo acaccecs~ssisib'bllee n eS3saocc:o-aamtceebtC tionoxixnyyy o-5O--o5b:b,o6aot-h:e(-epXspoLtroxI'uyxIc-y)t1-u16wr6aaao-ls:m-fmeeoatbethttuhyar~leilpsnp.reJredeTggwnhnhaauin?s-c-,-2h2s00tas--erootrnnivneeegd faronmd aasnda | | a1~T<ceh~eeyyet3t'aalimtt6aneettottee:er-((rrfmXmXluceeLLododIirImioaIIap-It)t1)oe6uoanaii:nn-nndmddttwehhate6he6saoy,:lppo,c99rbro0oeet-r:ppatd-iaidaisrniforfaeafllutdutiioo(ooXfrronnooL--1m1Ioo66Iffoa)(:-6-6XmwmoaLef:atIe-lshfItulhy)uoolyorcblbrooctoy-rao-t1ir1Fnit6r6iseaisoood-e:ldlm-'mwestaaehhccgtieyheectltynhaapeltptrrseereaeeldrdmvn((neXeiXidstsLLoohIIlaloVVosod)nn)a,.ee. | || id~. nonvuvoebollllvve~imtntggebrodncedhoh.ymyddprfraooaltutliinooodwnnewdoofaf s((bXXoyLbLItIIapIIioIn)t),eadsaasdfdirdduoiimmtt iiooa(nnXceooLtffahIhtIyye)ppboo`ybbrrreFooarmtmiemoodeuun'ssst gaaecctiniodderttaaoofl fttmhohreeedt99h,,o1t1d1h1e--, gotble b?nd followed by pot~osfsituhme eapcoextiadtee wtirethatmhyednrtogteon afflfuoorr?idethteo | | gt~ih,~'.ve-:eelc-ppe((r:opeXXxdoLLinxIIidi_VdsYe)oe,).l,oaanITnnennddaoonffrriainddnlaeaeolrlrguootteopopeeccn(nooiXimmnnLpggpVll)eoetfteebtyhtthehseeeelsspeeeorrniixieeisusd,,me((d~wXiLoLixt~IhiVVd)eh) yowwdxa~riossdgaccet~oinnnovnvfeleurrotteeridddeiinntttooo I i pr edmsolone analogue (XLV ) by selenium d10x1de of oxidation. CH R i 21 fo | Ho < cI ==oOH ews lI =r f (((XXXLLLIIIII!))) RRR,..HHH;;iRRRy;1,,,00OHHAc; double bond Ci=Cz HE ST 1 al T Ii I (XL!ll) (XLIV) RRF, HR;;R1O,0AAcc; double bond C1-C2 Ce ( XL IV) R,F;R, , OAc 0 ((XXLLVV)) RR, F,FiR;;R,1,O0AAcc;;ddoouubbllee bboonndd CCi1---CCz2 | TABLE 2511 AAn1t1iti--ii1n1fjllaammmmaattoorryy | aitiy | gE activity Cortisol 5 ed aE| 1 re | I 69a-Difuore- Toa-methylcortisol acetate 65 66Caao--rFFtlilsuuooolr~oo--1l66za--mmeetthhyyllpprreeddnniissoolloonnee aacceettaattee 6&0 65 | CC. -- 6a,9a-D!fluoro- l6a-methylcortisol acetate 300 6a,9a-D1fluoro- J6a-methylprednisolone acetate [ perp 123 3023..00001133 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OOFF MMOONNOOFFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS hasRRebececeeennntltldyye,,veaaluouspseeeffduullbymmetethtehhoouddse60offfoohrr yttdhhreeogiinenttnrroofddluuuoccrttiiiodoennaoonffdfflluNu-oobrririnnoeemoiinantctooetssattemerrioodiideds,s ghiavsinbgeetrnandseovneilocpaedddbityitohneoufsberoofmihnyedraongdenflfuluoroirniedetoanundsaNt-ubrraotmedoascubestatamnicdees,. TgTgahihvvuuiesns,g,a trp2a2rnllos--daaiuoccceentttiocowxxahyyd-i-d11c7i7htaoio-:w-hnahysoyddrfforbooxrxryopmymrupelirngeanget-nea1d-n,14d,a4,s,f99l(2u(11o11-1r)ai)-nc-teetrrtitioeoexnnyuee-n--93s3a,a,-2t2b0u0r-r-odadmitiooeo-ndn1ee1sufb-(s(XftXlaLLunoVcVreIIos))-. 1g7aav-ehyadrporoxydpurcetgwn-h1i,c-hdiweanse-f3o,r2m0-udlaitoende l 7o:-hydroxypregn-l ,4-diene-3,20-dione a((sXX2LL1VV-IaIIcI)e).t.oxyHH-yy9ddor:ro-olblyrysosimisso-wwliiltt,hh8-fmlmueeottrhoh--- aannoolliicc ppeerrcchhlloorriicc aacciidd ggaavvee tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg 2211--aallccoohhooll.. S CH 2y 0Ac |cCI=o=onO ri bi] 0 rn ((XXLvV)I) CH| ,=00Ac Ae A me |) hE | 0 ((XXLLVVIII)) BBoowweerrss61 hhaass aapppplliieedd tthhiiss rreeaaccttiioonn ttoo aa wwiiddee rraannggee ooff uunnssaattuurr~atteedd sstteerrooiiddss asatnnedrdoiccdoson,nssiiTddeherursss ttahhdiissdittthhieeonbbeoesfsttthrreoouuettleeemtteoonttsthheeof bbBiirooFllooggtioiccaa1ll7llyay-aiimcmepptooorxrttyaa-nn3ttf-6h6-y-fdfluruoooxrroyo--psprtreeerggonni-d-5s5-.-eennT--h22u00-s-ooanndceditaaiffoffnoorroddfeeddthe 11e77loae:-m-aaeccneetttosoxxoyyf--5B5ora:F--bbrtrooomm1oo7--o66:,-f8a--cffellutouoxorryoo--33-3,,88f---hhhyyydddrrroooxxxyyy--pprreeggnn--2200--oonnee.. OOxxiiddaattiioonn wwiitthh cchhrroommiicc aacciidd iinn aacceettoonnee ggaavvee tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg CC--33 kkeettoonnee ((XXLLVVIII)I),, wwhhiicchh wwaass ccoonnvveerrtteedd iinnttoo 1177oa:--aacceettooxxyy-66p,-8f-flluuoorroopprrooggeesstteerroonnee ((XXLLIIXX)) bbyy ssooddiiuumm iinn mmeetthhaannooll.. chs oH 5 =o <ome Ny J O0 NANBr | rkF ((XXLvViJI)I) 0oN Se re AsCoHy CIc==3 0O J-.-.-.OoAacc fSeyo F F ((XXLLIIXX)) SSiimmilialarrllyy,, 33-,8h-yhdyrdorxoyxpyrpergeng-n5-5--eenn--2200--oonnee aanndd 1177o,:, 2211--cdliiaacceettooxsyy--33,f8--hhyyddrrooxxyy-- pprreeggnn--55--eenn--2200--oonnee ggaavvee tthhee 66,88 aanndd hheennccee tthhee 660o:--fflluuoorrooaannaalloogguueess ooff dppriroaogcgeeeststotexeryroopnrneeegna-a4nn-ddenecc-oo3mm,p2p0oo-uudnindodnsse).'`SS''--ddAiiaaccmeettuaactteeh ((660:a- oorr 66,f8--ffluuoorroo--11770x:,, 2211-higher degree of selectivity wwdaiaasscoeobtbottxaayiinnpeereddgwwni-it4thh-ettnhheee-3BB,r2rFF0-rrdeeiaaoccntteii)oo.nn,, eeAssppeecmciiaaullcllyhy iinhnitgthhheeecrcaassdeeegoorffeppeoolloyyfuunnssseaalettucutrriaavttieetdyd sstteerrooiiddss,, wwhheerree tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff eeppooxxiiddeess aanndd tthhee aaddddiittiioonn ooff HHFF oorr BBFy,, iiss uussuuaallllyy pprreecclluuddeedd.. FFoorr eexxaammppllee,, l1660a:,, l177oa:--ecppooxxyy--33,f8--hhyyddrrooxxyypprreeggnn--355 112244 I,; 30233..000014 SSEECCOONNDARRYY FFLLUUORROODDEERRIIVVAATTIIVVEESS 9p9(r(1e11g1)n)---dd9ii(ee1nn1--)22-00e--noo-nn2ee0-onggeaavvaeend 55taoh-:e-bnbrcroeommo1o-6-1al66,ac1x,7,11a77-aoe-:pe-eoppxooyxx-yy6--f66-,f8f--uffolluurooorrpoor--33eg,f8n---hh4yy9,ddrr(oo1xx1yy)--- pregn-9( 11 )-en-20-one and thence l 60:, 17 o:-epoxy-6 ,8-fluoropregn-4, 9 (11 )- ddiieeTTnnreree-e-3aa3,tt,mm22e0e0n-n-dtdtoiiooofnfneppe.rr.eeggnneennoolloonnee wwiitthh NN--iiooddoossuucccciinniimmiiddee aanndd hhyyddrrooggeenn fflluuoorriiddee uuuunnnnededxexeprpreecaactnnteeaaddllloolyyggoottuuoossbbceceoonttndhhdieeittiSi5ooaonn-:s-fs,f,lluullooeerrddoo--tt66oo,f8--aaiiooffddllououooaarrdodod-d-uiiuocodctd?oto6?2,dd eerArAiivvappatootiissvvsseiei,bb, lleewwhheeiixxccpphhllaappnnrraaoottvviioeeodndn mtmhaaeyySllaii-eeiiionndott-hh6eefn-nfoolnnu--obbrooidnnedd.eedd iiTnnhtteoerruaagccthtiioosnnsosmwwehhiidccihhffaairrceeulllteeysssshiainns ttbhheiiessnpperronoddcuoucuctnttttehhraaennd iiinnn | sstehelleeecc5ttiiovv:ee-illoyyddodi-i6sspp,8ll-aafccluiinnoggridttehh.ee ooTnnheeohhuaagllhiiddeesowwmhhieillssdttifppfrirceeussleetrryvviihnnaggs btthheeeenGCe---nFFcoubbnootnneddr,e, dtthihnee mmeetthhoodd hhaass lleedd ttoo tthhee ssyynntthheessiiss63 ooff 5Sao-:-hhyyddrrooxxyy--66-,8fl-fulouroiriddeess.. aanndIdtthhyiysddrrooooffggeeiinnntefflrlueusoostrrtiiddtteehaarrteteaaicicntt wwttihittehh ttcrraiiarrabcceeotthhyyyyllddggrrllaayytctceaallssseeggrriiivveiissn,n,gg ccNNii-ss-beerppoiimmmmoeeosrrsiuiucccccppcirrinooiiddmmuuicicdttess hhaavviinngg tthhee ssttrruuccttuurree ooff 22--bbrroommoo--22--ddeeooxxyy--hheexxoossyyll fflluuoorriiddeess6t4. HHoogggg aanndd hhiiss ccoo--wwoorrkkeersr6s6 hhaavvee aallssoo rreeppoorrtteedd tthhee ssyynntthheessiiss ooff sseevveerraall | 66--fflluuoorroosstteerrooiiddss iinn tthhee pprrooggeesstteerroonnee aanndd aannddrroossttaannee sseerriieess bbyy tthhee aaddddiittiioonn ooff 4488 ppeerr cceenntt hhyyddrroofflluuoorriicc aacciidd ttoo ecppooxxyysstteerrooiiddss.. TThhuuss tthhee aaddddiittiioonn ooff 4488 ppeerr cceenntt HHFF ttoo tthhee 33--cetthhyylleennee kkeettaall ooff mmeetthhyyll 55o,:6,6ao-:-ceppooxxyy-3-3,,1l1l--ddiiooxxoo-- | pprreeggnn--1l77((2200))--eenn--2211--ooaattee,, rreekkeettaalliizzaattiioonn wwiitthh eetthhaannee--ddiiooll aanndd rreedduuccttiioonn wwiitthh | ltliirttihhhiiyuudmmroaxayllupumrmeiignnnii-uu1mm7-ehhnyy-dd3rr-iioddneee gg(aaL)vv.ee 33--eetthhyylleennee kkeettaall ooff 66,p8--fflluuoroor-o5-o:5,lal,,81,122811,-- trihydroxypregn-17-en-3-one (L). CCHHo0HH oIn 2 CH Ho oly rye rT Sy 0. 5 rN | w (L) Ho Ta ; O0 ANA F (wLnI)) CH OAc ry Aon 3 TThhee 2211--aacceettaattee ooff ((LL)),, aafftteerr ttrreeaattmmeenntt wwiitthh hhyyddrrooggeenn ppeerrooxxiiddee aanndd ccaattaallyyttiicc aammoouunnttssoofofossmmiiuumm tteettrrooxxiiddee,, hhyyddrroollyyssiiss oofftthhee AAcceettaall ggrroouupp,, aanndd ddeehhyyddrraattiioonn ooff tthhee 55ao-:-hhyyddrrooxxyyll ggrroouupp,, ggaavvee 22l1--aacceettooxxyy--66--fflluuoorrooccoortrtiissooll ((LLLI)).. TThhiiss wwaass iissoommeerriizzeedd ttoo tthhee mmoorree ssttaabbllee 66a0-:-fflluuoorrooccoommppoouunndd wwiitthh hhyyddrrooggeenn cchhlloorriiddee iinn cchhlloorrooffoorrmm ccoonnttaaiinniinngg eetthhaannoolsl66, MMiiccrroobbiiaall ddeehhyyddrrooggeennaattiioonn ooff ((LLII)) ggaavvee tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg pprreeddnni.issoolloonnee ddeerriivvaattiivvee,. TThheessee ccoommppoouunnddss wweerree ttrraannssffoorrmmeedd iinnttoo tthheeiirr 99a0-:-,,66a0-:d-dii--fflluuoorrooaannaalloogguueess bbyy tthhee mmeetthhoodd ooff FFrriieedd the etivity of costisel andd SSaabbo1o0140:41,i0o55,, 99a0,:,66a0-:D-iDfilfluuoorroopprreeddnniissoollone the activity of cortisol. `wwas rrepoorrtted ttoo have 427 ttiimmes empCCllleoeayavveaadggeeinooftfh55e0o,:,s6y6n0at: heeeppsooixxsiiddoeefss6wwf-iifttlhhuBBoFrFo,3-Siinna-eehttyhhdeerrro--xbbyeenndzzeeernnieevmmaitixxittvuuerrseests,hhaassWbbheeeeennn S5eamo:6,p6alo-o:e-yepepodoxxiyyn--33th,p8e,,1111syaon-:-tddhiiehhsyyisddrrooofxxy6y,--811-66floau:--ommreoet-t5hhy0yl:1-pphrryeedggrnnoaaxnny--22d00e--roiovnnaeetiwwvaeasss67ttrr6e7eaaa.tteeddWwwhiietthnh tthhee rreeaaggeennttss aatt rroooomm tteemmppeerraattuurree ffoorr 33 hh,, 66f,8--fflluuoorroo--336,8,,55oa:,,1111oa-:-ttrriihhyyddrrooxxyy-- 1166aom:-emtehtyhlyp1prreeggnnaann--2200--oonnee rreessuulltteedd.. 125 30233..00015 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OOFF MMOONNOOFFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS fluSSoirimmiidlielaarirllnyy,,tet66rcaxa7,h7ay-cxdc-repopofoxuxyrcyaocnro-trctihisslooonnreoefor22ml1--atacoceetgtaaitvteee trrheeeaacc6ttpee-ddf6l8uorwwoi-it7thah-olhh,yyddwrrhooiggceehnn, ofolnnuottrrrieedaaettmmienenntttewwtiriatthhhyhhdyyrdodrfruoorggaeennn-cbbhrroloommrioiddfoeeriimnn aatccoeettgiicicvaaecciitddh,,egg6aavv,8ee-f66lu--fofllruouo-or7roco-x-7-7o--ld,deewhhyhyddicrroho--, ccoorrIttniissotonhneee 226118--aapccoeestitaatttieeo,n., fluorine exhibits considerable stability, and does not reaIdnilytheun6d,8erpgoositicolnim, ifnlautoiroinn.e exThhibeitsflcuoonrsiindeerianble3ps-taacbeitliotxyy,-6afn-dflduooerso-n5oa-t mreetahdyillychoulnedsetragno-3-e0llimiwniatthiostna.ndsThtehefluaocrtinioen inof3,a8c-eatciectoxayn-6hy,8d-rfliudoero-5aenxd- pmoettahsyslicuhmolehsytdarno-5g-eonl swulipthhasttaendast 6t5h-e75a,ct3io-naccotfoxya-c6epti-cfluaonrhoy-d5rai-dmeethaynld- p119o9-t-nanososrri--u55mp,-8c-chhhoylodelresosttg--e99-n-ecnnseeulprreehssauutllettiinnaggt69.65-7II5nn, oot3thh,8ee-rraccceiitrorcxcuyum-m6ss,tt8aa-nnfclcueeossr,,o-a5assexi-inmn et11h11y,f8l--- aacceettooxxyy--66B,-8-ffluuoorroo--1177aex-- hhyyddrrooxxyy--l1.66cxx-- mmeetthhyyllpprreeggnn--44--cennee--33,,2200--ddiioonnee,, aacciidd ccoonnddiittiioonnss lleeaadd ttoo rreeaarrrraannggeemmeenntt ooff tthhee fflluuoorriinnee aattoomm iinnttoo tthhee 66exx ppoossiittiioonn67=- 0677\. ~~ OOzzoonnoollyyssiiss ooff 66f,8--fflluuoorroo--1111,,l188--o0xxiiddoo--2200,,2211--ddiipprrooppiioonnyyll-- ooxxyypprreeggnnaann--33--oonnee rreessuulltteedd iinn cclleeaavvaaggee ooff tthhee aannhhyyddrroo rriinngg wwiitthh ooxxiiddaattiioonn ttoo tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg fflluuoorroopprreeggnnaann--1188--ooiicc aacciidd aanndd,, hheennccee bbyy ddeehhyyddrraattiioonn ttootthhee 1ll1,,1188llaaccttoonnee70, RRuutthheenniiuumm tteettrrooxxiiddee7TM1 iinn ccaarrbboonn tteettrraacchhlloorriiddee rreeaacctteedd. wwiitthh G6ac-xf-flluuoorroo--1l 1l,,1188--ooxxiiddoo ddeerriivvaattiivveess ggiivviinngg aannaallooggoouuss 1188--aacciiddss.. PPeerrcchhlloorryyll fflluuoorriiddee pprroovviiddeess aa vvaalluuaabbllee mmeeaannss7"2 ooff oobbttaaiinniinngg 66,p8--fflluuoorroo ddeerriivvaattiivveess;; 33,, 1177acx,,22]l--ttrriiaacceettooxxyypprreeggnnaa--33,,55,,99((1111))--ttrriieenn--2200--oonnee,, wwhheenn ttrreeaatteedd wwiitthh tthhee ggaass iinn ppoottaassssiiuumm aacceettaattee aanndd eetthhaannooll ggaavvee l177e0x,,2211--ddiiaacceettooxxyy--66,88-- fflluuoorroopprreeggnnaa~-44,,99((1111))--ddiieennee 33,,2200--ddiioonnee.. FFuurrtthheerr eevviiddeennccee ooff tthhee ssttaabbiilliittyyooff 66ae-xf-lfluuoorroosstteerrooiiddss ttoowwaarrddss ooxxiiddaattiioonn iiss ffoouunndd iinn tthhee wwoorrkk ooff BBoowweerrss aanndd ccoolllleeaagguueess7TM3 wwhhiicchh hhaass pprroovviiddeedd aa ggeenneerraall mmeetthhoodd ooff ccoonnvveerrssiioonn ooff tthhee 66eax-h-haallooggeennooccoorrttiissoonnee 2211--aacceettaattee iinnttoo tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg pprreeddnniissoonnee bbyy tthhee aaccttiioonnooffsseelleenniiuumm ddiiooxxiiddee iinn tteerrtt--bbuuttaannooll fccoronontmtaaiinntihinengg Gaao-ttrrhaaaccleeogooeffnppoyyprrriieddgiinnnaee.-.1 4SS-iidmmiiiellnaaerr-p3p,rro2o0dd-uudccittossnehhsaavveeasaallsswooelblbeeeeanns oofbbrttaoaiminneedtdh7?4e rfrreeoddmuucceetddheffoor6rmcmx7.5-haRlRoiignneggnooollpddreaagnnndda-hhl,ii4ss-dccooiellnlleeeaa-g3guu,2ee0ss-dhhiaaovvneeesddeeasssccrriiwbbeeedldl7?6 attshheefrssoyymnntthheetsshiiess ooffG6ac-xf-lfuluoorroo--1l 1l, e7x0, 1,72c1x-,2tlr-itrhiyhdyrdorxoyxpyrpergeng-n4-4-c-ennee--33,,2200--ddiioonnee bbyy mmeeaannss ooff CG--1111 hhyyddrrooxxyyllaattiinngg mmiiccrroo--oorrggaanniissmmss.. BByy tthhee nnooww ccllaassssiiccaall aapppprrooaacchh ooff eeppooxxiiddee cclleeaavvaaggee,, 66ac,x9,9ac-xd-idfiflluuoorroo ddeerriivvaattiivveess hhaavvee bbeeeenn oobbttaaiinneedd.. TThhuuss 221l--aacceettooxxyy-- | 66ac-xf-flluuoorroo--l177eax--hhyyddrrooxxyypprreeggnnaa--44,,99((1111))--ddiiecnnee--33,,2200--ddiioonnee wwiitthh NN--bbrroommooaacceettaa-- ! : mmiiddee ggaavvee tthhee 66ae-xf-flluuoorroo--99eax--bbrroommiiddee wwhhiicchh,, iinn ttuurrnn,, rreeaacctteedd wwiitthh ppoottaassssiiuumm | aacceettaattee iinn eetthhaannooll ttoo ggiivvee tthhee 994,8--1111g,8--eeppooxxiiddee.. TThhiiss wwiitthh hhyyddrrooggeenn fflluuoorriiddee iinn cchhlloorrooffoorrmm lleedd ttoo tthhee 66xex9,a9-edxi-dflifuluoorriiddeeTM74. UUnnddeerr aannaallooggoouuss ccoonnddiittiioonnss 55aex6,a6-ccxp-eopxoyx-y1-l77,,1177--cetthhyylleenneeddiiooxxyy--55cax--aannddrroossttaann--33,8-o-oll,, wwaass ccoonnvveerrtteedd7"7 ttoo tthhee 66p,8-f-flluuoorroo--33,p8,,55--ddiihhyyddrrooxxyy--55ac-xa-annddrroossttaann--1177--oonnee.. WWiitthh 55aex,,66ae-xe-eppooxxiiddeess o.off tthhee pprreeggnnaannee sseerriicess,, ttrreeaattmmeenntt wwiitthh BBFE lleedd ttoo tthhee 66,p8--fflluuoorroo--53eax--hhyyddrrooxxyy pprroodduuccttss"78. TThhuuss _33,8f,,1177e,x2,200,2,2]1--tteettrraa-a-ca3ecteotxoyx-y5-e5x,,66ae-xc-pepoxoyxpyrpereggnnanan-1-l1l--oonnee. rreeaacctteedd wwiitthh tthhee BBFFe-tehtheerr ccoommpplleexx ggiivviinngg,, aafftteerr 33 hh aatt rroooomm tteemmppeerraattuurree,, 66-,f8l-fuluoororo--55ac-xh-yhdyrdorxoyx-y33-3p,,81,7107,c2x0,,2201,2-1t-ettertraa--aacceettooxxyypprreeggnnaann--llll--oonnee.. TTrreeaatt-- mmeenntt ooff 66p,8-f-flluuoorroo--338,,81,17a7,c2x1,2-1t-trrihiydhroyx-ydp-rprercgognnax-a3-3y,,1l1l,,2200--ttrriioonnee wwiitthh ppoottaassssiiuumm hhyyddrrooxxiiddee ggaavvee 66f,8--ffuluoroorococrotrtiissoonnee,, wwhhiillee eeppiimmeerriizzaattiioonn wwiitthh hhyyddrrooggeenn cchhlloorriiddee/A/AccOOHH ggaavvee 66ae-xf-lfluuoorrooccoortrtiissoonnee.. EEnnoolliizzaattiioonn ooff tthhiiss ttyyppee ooff ddeerriivvaattiivvee pprroocceeeeddss wwiitthh ecaassee aatt CC--33,, wwhheerree ccoonnjjuuggaattiioonn iiss ppoossssiibbllee,, aass iinn tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff 66ex,9aex-,difl9uoroa- 3--cettdhhooxxiyy--11f11,,81,l6l 6,e1ux,71x7o,ex2,21r1--ttoeettrra-ahhyyd3drroox-xyy-= pprreeggnnaa--33,,55--ddiieenn--2200--oonnee ffrroomm tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg pprreeggnn--44--eennee--33,,2200--ddiioonnee bbyy tthhee aaccttiioonn ooff ttrriieetthhyylloorrtthhooffoorrmmaattee aanndd ttoolluueennec--pf--ssuullpphhoonniicc aacciidd7TM9, 112266 _ 30233..00016 SSEECCOONNDDAARRYY FFLLUUOORROODDEERRIIVVAATTIIVVEESS BeaSSle,elleeHcctotiigvvgee aooxnxididdJaaattciiooknnsoonoff80,ppooulslyyihhnygyddrSroeoxpxyly-ofm-flyluxuoaorraoofsfstnteeirsrooii(ddAss ThhCaaCss bb6ee7ee3n7n);rreeppGooarr-ttfeledudorbboyydB1li1leh8a/3y,l,1d,17r7Haoo,ox:,2yg21g1-a-tnatrraniil-d-hohgyJyauddecrroskoxsxwyoye--n2r2eao,-:-smumuesctiecnhtehgysylsSlpfperuprletelgogynmn-ycd-xo4-an-evenaene.fref.it-n33ei,s,d220(0i-A-nddtTiioooCnnteCeh,e, 61i7i,tts34s7-p)ee;rppeiig6mnm0ae:e-drrfileunaoaernnosdd.dihHHyaadllroooggxeeynnaeenxxacclhhoaagnnuggeees rrweeaaeccrtetiioosnnusscchheaassvvfeeulhhlyaaddcolliinttttvlleeersstuueccdcceeisnssstoaassthaaemm1ee,aa4nn-spsoroeffgiinnnattdrroieodndueucsc-. idiennrggivffalltuuioovrreiinneeofiinntt3oo,2ss0eepcc-oodnniddaaacrreyytoppxooyss-iitStiiaoo-nnpss.r.egnIIannneccoonnwttraraassstt,, obtt~theaein6Se0ad-:-fflluwuoohrreoomnmeetthhthyyell derivative of 3/3,20/3-diacetoxy-5 0:-pregnane was obtained when the 6SS6ia0im-m:i-iiliooladadrorommtterrteeethaahyttymlmleeccnnoottmmooppffoou11u11nn8/d3d,, 11ww77aaaos-s:-ddtitirrhheeyyaaddttrereooddxxyyww--i6i6ttahho-:f-ssfliilulluvovoeerrrroo--ff22llu11uo--oiirroiioddddoeeo--2ii2nona:--aammcceeeettttohhonyynilltiptprrirrieleleeggs8nn?1--,. 44--eeAnnnee--i33m,,p22o00-r-ddtiaioonnnteerggeaaacvvteeiottnhheefo66raot,:h2,2e11-s-dydiniftflhluueoosririisdodeef8c0..is-difluorides, devised by Bowers aanndAd nccoiom--wwpooorrrkkteearnrsst82,r,eahhcaatssioeenmmfpoplrlootyhyeeeddsyllneetaahddesttiseettorrafafcfliisuu-oodrriiifdldueeor((ihhdyyedds,rroodggeeevnniseffdlluubooyrriidBdeeowaaennrdds sllteeeaarddoitdtee,ttrera.agcc.eett(aatLteeLaii)nn, mmgeietvthihynyglleetnnheee dd5ioicc,hh6laloo-rrdiiiddfeel))uoiirnnidrreeeaa(ccLttiiLoo)nnss: wwiitthh aann uunnssaattuurraatteedd steroid, e.g. (LI.a), giving the 50:,60:-difluoride (Ll.b): fr JCKe3 CI ==0O ~~ r A| | = CoHrs ccI ==3oo -H -- H : fe pAacOnt AAccOo is E (( LLiI aa)) ((LLlibb)) `TThhee mmeecchhaanniissmm ooff tthhiiss rreeaaccttiioonn iiss pprroobbaabbllyy ccoommpplleexx iinn tthhaatt wwiitthh ssiimmppllee eaa.llgkk.eendneies-s,O, g-gaeecmmeddtiyifflll-uuDoo-rraiidrdeaesbsiaanrraeeloo,b1bt,taai1inn-deeiddf8t?3uoaarnnidddewwsiiattrhheuufnnossaratmtuuerdraa,tteewdditmmhoonanocoscsaaocccmchphaaarnriyiddieenssg,, e.g. di-0-acetyl-D-arabinal, 1,1-difluorides are formed, with accompanying rriinngg ccoonnttrraaccttiioonn ((11::55 ttoo 22::55))%844, ((ee)) 1122--FFlluuoorroosstteerrooiiddss chlTTohhreeossfeeormhhaacvvoeentbbaeieeneinnngppr5reepppaearrreedcde8sn5t bbeyythatthnhoeel aaacctttii0oo%nn) ooonff hhsuyyiddtrraoobggleeennepffollxuuyoosrrtiieddreeoid((isin.n TTchhhuluossro11f11o/r,3m, 11c22oB/n3-t-caeppionoxixynypgpror5oggepesestrteecrrooennneet ggeatahvvaeen11o22lao-a:f-tflluu0oor)roo-o-11n11 /fs3u--hihtyaydbdrlroeoxxyeyppproroxoggyeesstsettereorroiodnns~e. ((LLIIIi)) wwhhiicchh aafftteerr ooxxiiddaattiioonn wwiitthh cchhrroommiicc aacciidd ffuurrnniisshheedd tthhee 1111--kkeettoonnee.. AA ssiimmiillaarr rreeaaccttiioonn wwaass ccaarrrriieedd oouutt iinn tthhee ccoorrttiiccoosstteerroonnee sseerriieess86.. I CCHH,00A8cc A $5 0 FE cCI ==20O = Lge ih ((LLIIll)) XX,,OOHH ~~ A--, 1S (aLwIVy) rX,e= e0 AP5 F AF i ((LLVV)) XX,,bbOOooHHnnddddooCuu,--b-b--lCClee;z2 1 0 0 (( LLnII)) 221-A1cet-oxyA -l l 4/3c,, 1122f{e-3e-peot pxoyxpyorpergenx g-nt--4yc-nene-e-3-3,,221 00--ddii1oonnee aanndd HHFF yyiieellddeedd 1122-iffinlnluuooaarrccooeecctotoiirccrttiicacacoocissiddtte)e)rrooggnnaaeevvaeaecceet1ltalalt--tdeedee(h(hLLyyIddIIrirIoio)-)-11ww22ahho-ii:fc-cflhlhuuoooorrnnooccooooxxrrititddiicacaototiissoottennerro((osnnsoeeoddiaiauccumeemttadadttiiecechhr(r(oLoLmmIIVVaa)tt)e.e. 112277 30233..00017 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OOFF MMOONNOOFFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS MMicicrroobbiiaall ddeehhyyddrrooggeennaattiioonnooff ((LLIIITI)) aatt ppoossiittiioonn 11,, 22 uussiinngg BBaacciilllluuss sspphhaaeerriiccuuss8?7,, ggaavvee 1l--ddeehhyyddrroo--1122a0-:f-lfluuoorrooccoortrtiiccoosstteerroonnee,, iissoollaatteedd aafftteerr aacceettyyllaattiioonn aass tthhee 2g2ll1u--caaoccceeottraatttieeco((LiLdVV)a).c.tiTTvhhiteey 11(22rae0-l:af-tlfliuuvoeorrotocococorotrrtiitccioosssottneeerrooannceeesstaeetxxehh)iibbaisittedediddtthhteehessacamomreereeesnnphhoaannndccieenddg 9g9alou-:fc-floluucooorrrootiiicssooomimdeerarssct((ivvviiidtdyee,,(r99e--lffalltuuioovrreoostsotteercroooiirddtsiss))o..ne acetate) as did the corresponding FFlluuoorriinnee hhaass aallssoo bbeeeenn iinnttrroodduucceedd iinnttoo ccoorrttiissoonnee aannaalloogguueess bbyy tthhee aaccttiioonn ooff HHFF iinn cchhlloorrooffoorrmm--tteettrraahhyyddrrooffuurraann aatt ---3300 oonn 1111,,1122 oorr 99,,l11l--eeppooxxiiddeess8s8, 011118,8t,,o1122g6,i8-v-EeEppo1ox2yxap-yfrplorugooegrseots-et1er1roofnn-eeh8y9drrroeexaayccpttreeoddgewswtiiettrhhonHHe.FF iinn cchhlloorrooffoorrmm--eetthhaannooll aatt 0AAtoddigi--ivhheaalloo1gg2ee0nn:o-ofluccooormmopp-looluu,8nn-ddhywwdaraossxyoopbbrttoaagiinenseetdde9r?0onwwehh.eenn NN--bbrroommooaacceettaammiiddee aanndd. HHFF rreeaacctteedd wwiitthh 22l1--aacceettooxxyy--1l 77ao-:h-hydyrdorxoyxpyrpergengan-a1,-l4,,49,9(1(11)1-)-ttrriieennce--33,,2200-- ddiioonnee;; vviizz.. 99ao-:-bbrroommoo-1-l1lp,-8f-lfluuoorroo--1177-,8h-yhdyrdorxoyxaynadnrdosrots-t1-,14,4--ddiieennee--33--oonnee.. CCoommppoouunnddss wwiitthh ppoowweerrffuull aannttii--iinnfflalmammmaattoorryy aaccttiivviittiieess wweerree oobbttaaiinneedd?9!1 bb1yy18m,mi1ic7craro,ob2bi1ia-altlrhhiyhydydrdroroxoxyxyyllpaartteiiogonnn-doo-ffeffnlleuu-oo3rr,o2oh0hy-ydddirrooonxxeyyppwrraeesggnnfeeenrnemeses..nteTTdhhwuuisst,,h 1A12c2t0ai-:-mffolluumoyorcrooe--s ((l AlA,T8T,CC17CCo:11,2111,,00-00tr99i)h) yggdiirvvoiinxnggyp11r22eag0:-n-ff-l4luu-oeornroeo--l-31l,12,8-0-11-6d6a0io:,,n11e770wo,:,a22s1l--fteteretmtrraeahnhytyedddrrowoxxiytyhppArrecegtgimnn--o44m--eeynnceees-- 33,,2200--ddiioonnee.. FFuurrtthheerr rreeaarrrraannggeemmeenntt ooff 221l--aacceettooxxyy--1122ao-:f-flluuoorroopprreeggnn--44--cennee-- 33,,1111,,2200--ttriroinoen9e2 aanndd iittss 1111p,8--hhyyddrrooxxyy ddeerriivvaattiivvee93 ttoo tthhee ~A6 ccoommppoouunnddss ooccccuurrss wwhheenn tthhee 33--o0xxo0 ggrroouupp iiss kkeettaalliizzeedd wwiitthh bbuuttaannoonnee--22--ddiiooxxoollaannee.. ((ff)), 1166--FFlluuoororostseterrooidids.s RReecceennttllyy,, iinnddiirreecctt mmeetthhooddss hhaavvee bbeeeenn ddeevveellooppeedd ffoorr tthhee iinnttrroodduuccttiioonn ooff fflluuoorriinnee iinnttoo tthhee 1166--ppoossiittiioonn ooff cceerrttaaiinn ccoorrtticiociodisd94s,4*S.. AAlltthhoouugghh tthhee 1166,8- bb1rr6o,om1m7oo---c9p*5oxaayn-n2dd0-11o6x6fo,8-sc-tchehlroolorirodocscorowtritiitccohoiiddHssB96r hhaaavvneed bbeeeenn mmaaddee bbyy tthhee HCI, all attempts ooppeenniinngg ooff to prepare tt1hh6ee,17116-6e8,p8-fo-flxluuyoo-r2roo0ss-toteexrroooisiddtessrobbiyydstthhwiissithrroouuHtteeBrhhaaavvneed bbHeeeeCnnl,uunnassluulccccaeetstsessmffuupll9ts. toIInnpraaeppparrreee-- lliimmiinnaarryy ccoommmmunuinciactaitioonn,, AAyyeerr aanndd SScchhnneeiiddeerr04 ddeessccrriibbee 6tt.hhee ssyynntthheessiiss odofifon11e66p,8(-L-fflVluIuo)or.roohhyyddrrooccoorrttiissoonnee aacceettaattee ffrroomm 33p,8--hhyyddrrooxxyy--55ao-:p-prreeggnnaannee--1111,,2200-- dione (LVI). CHHa3 cI =o C(0O2sMee CI H C=O CH oF tT HHoO H} w(LVnI) ---Br AcOI ((LwViIJn) / o : 2 5 IcCo0 Mee or I 2 CH F nitnCCHHy200AACc I CH F 00 7 ((wLViIInJ) 0Lol J ((LLIIXX)) 112288 33002233..00001188 SECONDARY FLUORODERIVATIVES SECONDARY FLUORODERIVATIVES TrThehiaisrsrawwnagasesmeccnootnn,vveerartcteeedtdylatththirrooonuugghahndtthheethe22l1--aeecttthhioooxxnyyooxoxafallyyNll-bddreeorrmiivovaasttuiicvvcee,i, niFFmaaiwwdooerrsskktiio mmreeetathrhryaylnl gem33aec-xna-ta,cceetatcooexxtyyy--ll1a66tciaxo--nbbrroaomnmodo--1tl1hl-e-0oxxa0oc--t55iaoc-nxp-rpoerfgegnN-n1--7bl(7ro2(m200)o)-s-ouoacattceeinim((LiLdVVeIII)t)o.. R1Re6efpfl-lufuxlxiuinongrgottahhneealllaoatgtttueeerr wwwihittihhcshsiillvoveenrr ffsllouuloovrorliidydseeisiinnaaanccedettooonnixititrdriiallteeiggoanavvweeiggtoohooddchyyriieeollmddisscooffatcthihede gg1aa6vv,e8e-fttlhhueoero33a--nkkeaetltooognnueee ((wLLVhViIIcIh)I).o. n sKKoelevttaoalllyiiszziaasttiiaoonnndoooffx((iLdLaVVtIiIoIIInI)) wwwitiihtthhcheerttohhmaannieec--ddaiicooilld,, fhfyoodlllrlooowlwyeesddisbbyygaLLviieAAll2HHl,-4arrceeeddtuuoccxttiyioo-n1n,6,paa-ccfeelttuyyollraaottii-oo1nn1poo-ffhytthdheerorrxeeyss-uu5llatti-innpggreaagllcnco-o1hh7ooll (aa2nn0d)d-keknee-tta3al-l. oohnyneder(o(LLlyIIXsXi)s)..gaOOvxxeiidda2atlt-iiaoocnneotofofxttyhh-ii1ss6ww,i8itt-hhfluNNo--rmmoe-e1tt1hh,y8yl-lmhmoyordprrpohxhiyill-ii5nnceexoo-pxxriieddgoonpp-e1er7rooxx(ii2dd0ee)9-7enaa-nn3ddc1ca6at8taa-llfyylttuiicocraaomm-o5ouau-nnptrtssegoonffaooness-mm3ii,uu2mm0-dtteiettorrnooexxii(ddLeeX)gg.aavvee 221l--aacceettooxxyy--1111,88,,1177cax--ddiihhyyddrrooxxyy-- 16 ,8-fluoro-5cx-pregnane-3,20-dione (LX). [ CH 20Ac cCI ==0O HO. Sa-y -O- OHH HO. F _ _ _,_ OHy0e CH20Ac CeI ==O0 -"--OOHH F 50 7 L(LXX)) |j Epa ol A0 L ~ ((LLXXIl Dl ) 00 ~~ iTHi,OdAc C==0O a --- OH F 00 ((LLXX1I)) cHI , 0 c<=Q0 ! ((LXL!lxl) ((LLXX)) wwaass ccoonnvveerrtteedd ((bbrroommiinnaattiioonn,, ttrreeaattmmeenntt wwiitthh NNaal! iinn aacceettoonnee aanndd rreedduuccttiioonn)) ttoo 1166-,8f-lfuluoroorohhydyrdorococortrtiissoonnee aacceettaattee ((LLXXII)),, wwhhiicchh wwaass ppuurriiffiieedd tthhrroouugghh tthhee GGiirraarrdd rreeaaggeenntt.. AAllssoo,, ttrreeaattmmeenntt ooff ((LLXX)) wwiitthh SSeeO0, aaffffoorrddeedd-- 1166f,-8f-lfluuoorroopprreeddnniissoolloonnee ((LLXXIIII)).. ~TThhee ,f8--oorriieennttaattiioonn ooff tthhee 2 1166--fflluuoorroo ssuubbssttiittuueenntt iinn ((LLXX)) wwaass eessttaabblliisshheedd bbyy ccoonnvveerrssiioonn ooff tthhee 221l--aallccoohhooll ((vviiaa mmeseysylalattee aanndd iiooddiiddee)) ttoo tthhee kknnoowwnn 1166,,1177cax--eeppooxxyy--55acx--pprreeggnnaannee--33,,1111,,2200-- ttrriioonnee ((LLXXIIITI)I).. 1166p,-8F-Fluluoorroopprreeddnniissoolloonnee aacceettaattee ((LLXXIIII)) wwaass ccoonnvveerrtteedd bbyy tthhee mmeetthhoodd ooff FFrriieedd aanndd SSaabboo iinnttoo 99ac,x1,166-,d8i-fdlifulouroorporpereddnnisisoolloonnee.. IInn tthhee bbiiooaassssaayyss,, tthhee llaatttteerr ccoommppoouunndd wwaass sshhoowwnn ttoo bbee tthhrreeee ttiimmeess aass aaccttiivvee aass hhyyddrrooccoorrttiissoonnee bbyy ggllyyccooggeenn ddeeppoosistitiioonn?.99 TInn ccoonnttrraasstt ttoo 99ac-xf-flluuoorroopprreeddnniissoolloonnee aacceettaattee tthheerree 2 wwaass nnoo ssooddiiuumm rreetteennttiioonn.. 1166ac-xF-Fluluoorroopprreeddnniissoolloonnee aanndd 99cax,,1166ac-xd-idfiflluuoorroo-- pprreeddnniissoolloonnee hhaavvee aallssoo bbeeeenn rreeppoorrtteeddi100, PPrreelliimmiinnaarryy aannttii--ininflfalmammmaattoorryy 112299 30233..00019 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OOFF MMOONNOOFFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS aaacsstssiaavyyess tsshhhoaownw httyhhdaarttoctthohreetffiosorormnmeee.rr sstteerrooiidd iiss 1166 ttiimmeess aanndd tthhee llaatttteerr 7755 ttiimmeess mmoorree act1li9v9c,ex1,t16h6-a,D8ni-fDhlyiufdlourrooorchooyhrdytirdsoorconocero.tritissoonnee 22l1--aacceettaattee hhaass bbeeeenn ssyynntthheessiziezde1d0!1 bbyy memirciocrnroeobbiiaaacllethahtyyeddrroionxxyyltlahatetiioo1nn1 wwpoiisttihhtioPPne.essttoollMaaettiisaaylaootffio11n66caxa,,n1l 77dac-xee-septpoeorxxydyeeldoiexmoyixcnyaoctroitroitinccooslstet--d tetooron1le66c2xa,11c77eactx-a-eteeppooixxnyy--t22h11e--hhy1yd1drroopxxoyyspiprtireoegngn.naa--4M4,,99e(s(1y11l1)a)-t-iddoiineennaee-n-33d,,22e00s--tddeiiroonneeelimffrironomamtiowwnhhiilcechdh tthheeBe11r66g8,8--fafllnuudoorroohiwwsaasscooolbbltteaaaiignnueeeddstbbyy eehppaoovxxeiiddeealffsiisosssiiooonnbtbbayyinHHeFFd.. 16f-fluorocortisol by hhyydBdrreoorxgxyyllaaatntiidoonnhooifsf 11c66op,8-ll-feflaluugoourreooscc1oo0rr2tteexhxooallvooenneeauulsssoiinnggoCCbuutraruvinuulaeardriiaa1llu6un,n8aa-ttafalu((oNNroRRcRRoLrL-ti2-s23o38l800b))y.. TaTcrreeetaaitctmmaecenintdt foooffllttohhweeed99bcayx--bbarrnoohmmyoodroaaunnsaalloHoggFuueereswwuiilttthhed aaiccneetttoohnneee,,fottrrrmiiaeetthtihyoynllaamomfiin9neae,1aa6nn8dddadiciffelltuuioocrroaocccoiordrttiifssooollllo22w11-e-adaccebetytaattaee.n.h`TyTdhhriiossuwwsaasHs ccFoonnrveveserurttleteedddbbiyynssteehlleeennfiiouurmmm dadiitoiooxxniiddoeefaa9nncdxd, 1aa6cc,ii8d-d iinnttTooh99eae,x,111666pa,--8df-ildfuilfoluruooormroeoptprhreyedldnnidisesoorliloovnanete.i.ve of 11B-hydroxy-5 f-pregnane-3,20-dione wwaasTs hffeoorrmlm6eecddx-ffflurrooomrmomtthheeeth11y66lcaxd--ehhryyiddvrraootixxvyyemmeoetfthh1yy1ll,8cc-hooymmdpproooxuuynn-dd5 ,bb8yy-prttoeogssynyllaaantteiio-o3nn,2aa0nn-dddioKKnFFe eexxcchhaannggee iinn eetthhyylleennee ggllyyccooll,, iinn tthhee uussuuaall mmaannnneerr ffoorr tteerrmmiinnaall ggrroouuppss!10%3.. TTEERRTTIIAARRYY FFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS ((aa)) 99--FFlluuooroosstteeraoiiddss TThheessee wweerree tthhee ffiirrsstt fflluuoorroosstteerrooiiddss ttoo bbee rreeppoorrtteedd.. TThhee rreessuullttiinngg eennhhaanncceedd bsbitiooilmloouggliaicctaaelld aasccuttbiivvsieittqyyueoonbbtsseearrnvvdeeddrawwpiiittdhh dsseoovmmeeleopoomffenttthhsee iccnoommtphpeoouusnnyddnstsheuusinnsddooouufbbttoeetddhlleyyr fsflltuiumoorruooslsatteteerroodiiddsssu..bsIInneiqittuiiaaellntiinntateenrrdeessttriainnpittdhheedsseuuvbbjejeelocctpt mwwaaessntppsrrooinmmpptttheeedd sbbyyynttthhheeesoiosbbssoeefrrvvoaattthiioeonrn `tthhmaaatrtke99d--hhgaallluoocggoecenonorodtdeiercrioivivadattiaivvcieetssivitooyff!10%4cc,oorrTttiihssoeonnfeeactaannthddat hhthyyiddsrrooacccotoirrvttiiitssyoonnweeas ppioonssvsseeerssssseeelddy ppmrroaoprpkoorertdtiioognnlaualclottcooorttthhiceeossiiidzzeeacooifftittvhhiteeyhhaall.ooggTeehnneaafttaoocmmt tllheeaddt tttoohitsthhaeecsstyiyvnnittthhyeesswiissasooiffnttvhheeers99ecalxy-fflluuoorroo--ddeerriivvaattiivveess.. BByy tthhee aaccttiioonn ooffaannhhyyddrroouuss HHFF,, iinn aallccoohhooll--ffrreeee cchhlloorrooffoorrmm,, oiosnnol2atl2e-1da.-acce9etatocoxfxylyu--o99r8,o8,,h1ly1ld,fr8-o-eceopprootxxiyyspoprnereeggnn-ad-c4-e-etenanctee--33,(,22L00-X-dIdiVioo)nn,ee,, frFForrmiieeddwhiaacnnhdd9a-SSfaaibbuooor1l0os5cicsooorrlttaiitsseoodnnee9aacccxee-ttfaaltuteeoro((LhLyXXdVVr)o)cowwraatisssooonbbettaaaiincneeetddatbbeyy (ccLhhrrXooImmViic)c, aafccriioddmooxxiwiddhaatitciioohnn.9. cx-fluoro- CCHHa00hACc CI ==2oO Ho. OH CGHo0tH CcI ==2 0O orp - OH o ((LxXiIvV)) iy J ((LxXvV)) TaTlhhliiossw immngeettthhhooedd 98oo,ff11mmpa-akekipionnxggyst((eLLrXXoiIIdVV))to hhaass ssiinnccee react with bbeeeenn iimmpprroovveedd11065.,11o0oma hydrogen fluoride in bbyy the paprlrleeossweenninccgeeofothfaea 9ssuu,8ii,tt1aa1bb,l8lee-epLLoeexwwyiissstebbraaossieed ((teeo..gg.r.,e, attceetttrrwaahihytyhddrrhooyffuudrrraaonng))e..n fTTluhhoeerikdkiienneeittniiccssthooeff tthhiiss rreeaaccttiioonn hhaavvee aallssoo bbeeeenn ssttuuddiieedd bbyy tthhiiss mmeetthhoodd aanndd wweerree sshhoowwnn ttoo bbee ffiirrsstt oorrddeerr110086, 113300 _ 330233..00002200 TTEERRTTIIAARRYY FFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS wasIInnfotthuhinissdsseteroriieepsos,,ssttehhsese ammpoopssrttoxaaiccmttiiavvteeelmmyeem1mb0beterir,m,es99aat-:-hffelluuaoocrtrooivhhiyytddyroroofcccooorrrtttiisisosononeneeaaaccceeetttaaatteet,e, iwinnattshhefeorruaanttdlliitvvoeerrpggolslyyseccsoosggeaenpnpaarssossxaayiym1"0a7..teIIlynn aa1dd0dditiittmiiooenns tttoohebbeeaiicnntggivppitooytteeonnfttcggollruuticcsoooccnooerrttaiiccceooitiaddstse,, tthheessee ccoommppoouunnddss aarree eeffffeeccttiivvee iinn ccoonnttrroolllliinngg eelleeccttrroollyyttee bbaallaannccee aanndd iinn mmaaiinnttaaiinniinngg lliiffee iinn tthhee rraatt!10%8,, ddoogg1!09%,!1100 aanndd mmaanni1%019,11%11,. FFrriieedd aanndd ccooll-lleeaagguueess?11122,, tthheerreeffoorree,, iinnvveessttiiggaatteedd tthhee iinnfflluueenncceeooffvavrairiaattiioonnss iinn tthhee ssiiddee--cchhaaiinn opounnrpttohhseee,aaddrtreehnneoyoccoorprtrtieiccpooaiirddedaacctttiihvveiittyy9aoo-ffflssuuuoccrihhnafftllueudoorriidnneaarttieevddatdidevererisivvaaottfiivvee1ss1..f-hFFyoodrrrottxhhyiis-s pppruroorgpgeoessstteee,rrootnnheeey ((LpLXrXeIIpVVa)r),e, d 11th11,8e8,,11977aaa::---ddfliiuhhoyyrddirrnooaxxteyydpprroodggeeresisvttaeetrrioovnneees o(fL(1LX1XV,V8II-IhI))ydroaaxnnydd- ccoorrttiiccoosstteerroonnee aacceettaattee ((LLXXVVIIIII)I).. [c=CHrI He3 C=O CcCI[ HH=,o3 0 cC[ H=,o00Ac C=O -OH Laknee ((LxXvV)I) La LY==i 0 0 - (( LLXavViIIn) ot ((LXxVvIIiI) TThhee ssyynntthheessiiss ddeeppeennddeedd,, aass pprreevviioouussllyy,, oonn tthhee aaddddiittiioonn oofhf hyyddrrooggeenn fflluuoorriiddee ttoo tthhee 996,8,,1111f,8-c-eppoxoyxsytsetreoroiiddss.. OOxxiiddaattiioonn wwiitthh cchhrroommiicc aacciidd ffuurrnniisshheedd tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg 1111--kkeettoonneess.. 99aa:--FFlluuoorroo--l1l1,g8--hhyyddrrooxxyypprrooggeesstteerroonnee ((LLXXVVII)) aanndd tthhee 1111--ooxxoo--pprrooggeesstteerroonnee,, aalltthhoouugghh llaacckkiinngg tthhee 1177 aanndd 2200--hhyyddrrooxxyyll ggrroouuppss aapppprrooxxiimmaatteellyy eeqquuaalllleedd ccoorrttiissoonnee aacceettaattee iinn gglluuccooccoorrttiiccooiidd aaccttiivviittyy.. TThhee mmoosstt ppoowwerefrfuull mmiinneerraallooccoorrttiiccooiiddss ooff tthhee sseerriieess wweerree 99aa-:-fflluuoorrooccoorrttii- ccoosstteerroonnee aacceettaattee ((LLXXVVIIIIII)) aanndd 99aa-:-fflluuoorrooddeehhyyddrrooccoorrttiiccoosstteerroonnee aacceettaattee,, wwhhiicchh ppoosssseesssseedd aaccttiivviittiieess ssiimmiillaarr ttoo aallddoosstteerroonneel121?3.. hyd`TrThoheceoirinntttirrsoooddnuuecctltieioaodnnsooftfoaaa ddtoohuurbebleleetobboofnonuddrfiionnlttdoo ittnhhceere11a:s:22e ppionossbiiottiitoohnngoolffucccooorrcttoiisrsotonineceoaain1nd1dd!4 hydrocortisone leads to a three to fourfold increase in both glucocorticoid aanndd aannttiirrhheeuummaattiicc ccoonncceerrnneedd wwiitthh tthhee aaccttiivviittyy!1!16.. aaccttiivviittiieess ooff sstteerrSSoouiiuddbbsssseeppqqooususseseeennssttssiinniiggnnvvbbeeoosstttthihiggaaaattii11oo,,nn22ss--!1d1!d77oo--uu1bb1l8lee bwwoeenrrede bond aanndd aa 99aa-:f-flluuoorriinnee aattoomm.. SSttaarrttiinngg ffrroomm 99aa-:-fflluuoorroohhyyddrrooccoorrttiissoonnee aacceettaattee ((LLXXIIVV)),, ccaattaallyyttiicc hhyyddrrooggeennaattiioonn ggaavvee aa pprroodduucctt wwhhiicchh wwaass ffoorrmmuullaatteedd aass tthhee aallllooddiihhyyddrroo--99aa:--fflluuoorroohhyyddrrooccoorrttiissoonnee aacceettaattee ((LLXXIIXX)).. TThhiiss wwaass ttrreeaatteedd een Tor I AT o J 1T4 0 Y4 o6Y l=o CCHH,00AAcc 2 io Jeo --- OH J ((LXXIIXX)) ((LLXXXX)) ((LLXXXXDI)) ((LXLXXII) HHaattC, ffoorrmmuullaatteedd aass ct. 5 DDHoouuabtblCleesabboosnnddoaatt CGi,--CC;2 H at C5 as oC DDoouubbllee bboonnddss aatt CC; 1 --CC2; aanndd CC,--CCg 4 5 DDaoonuudbblClees bb-ooCn7nddss aatt CC,--CCss 4 and Cs -C1 wwiitthh bbrroommiinnee ((11 mmoollee)) aanndd tthhee rreessuullttiinngg bbrroommookkeettoonnee ddeehhyyddrroohhaallooggeennaatteedd vviiaa tthhee sseemmiiccaarrbbaazzoonnee.. RReemmoovvaall ooff tthhee sseemmiiccaarrbbaazzoonnee wwiitthh ppyyrruuvviicc aacciidd ggaavvee tthhee kkeettoonnee ((LLXXXX)).. BBrroommininaattiioonn ooff ((LLXXIIXX)) ((22 mmoollee)) ffoolllolowweedd bbyy 113311 302233..00211 SSTTRRUUCCTTUURRAALL AASSPPEECCTTSS OOFF MMOONNOOFFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS ddeehhyyddrroohhaallooggeennaattiioonn wwiitthh ccoolllliiddiinnee aaffffoorrddeedd tthhee ddiieennoonnee ((LLXXXXII)) aanndd tthhee iissoommeerriicc ddiieennoonnee ((LLXXXXIIII)).. l1--DDeehhyyddrroo--99aa-:-fflluuoorroohhyyddrrooccoorrttiissoonnee aacceettaattee ((LLXXXXII)) ppoosssseesssseedd aabboouutt 2255 ttiimmeess tthhee aaccttiivviittyy ooff hhyyddrrooccoorrttiissoonnee aacceettaattee.. TThhee 22--mmeetthhyyll--99aa-:-fflluuoorroohhyyddrrooccoorrttiissoonnee aacceettaattee,, mmaaddee bbyy tthhee aaccttiioonn ooff hhyyddrroofflluuoorriicc aacciidd oonn212-1a-acceettooxxyy--99p(3,,1111 (B3--eeppooxxyy--l177aa:--hhyyddrrooxxyy--22--mmeetthhyyllpprreeggnn-- 44--eennee--33,, 2200--ddiioonnee,, hhaass aallssoo bbeeeenn sshhoowwnn ttoo ppoosssseessss ccoonnssiiddeerraabbllee aaddrreennooccoorrttiiccooiidd aaccttiivviittyy!1!1?0. TThhiiss eennhhaanncceemmeenntt ooff aaddrreennooccoorrttiiccooiidd aaccttiivviittyy,, rreessuullttiinngg ffrroomm tthhee ssuubbssttiittuuttiioonnooff aa fflluuoorriinnee aattoomm ((aanndd ootthheerr hhaallooggeennss)) aatt tthhee 99aa-:-ppoossiittiioonn ooff 1111 g(3--hhyyddrrooxxyy aanndd 1111--kkeettoosstteerrooiiddss iinn tthhee pprreeggnnaannee sseerriieess hhaass bbeeeenn iinntteerrpprreetteedd bbyy HHeerrzz,, FFrriieedd aanndd SSaabboo'120. TThheeyy hhaavvee ssuuggggeesstteedd aa ccoorrrreellaattiioonn bbeettwweeeenn tthhee eelleeccttrroonneeggaattiivviittyy ooff tthhee ssuubbssttiittuueenntt aatt tthhee 99aa-:-ppoossiittiioonn aanndd aaddrreennoo-ccoorrttiiccooiidd aaccttiivviittyy.. TThhuuss eennhhaanncceemmeennttooff aaccttiivviittyy mmaayy bbee aa rreessuulltt ooffaann iinnccrreeaassee. iinn tthhee aacciiddiittyy ccoonnssttaanntt ooff tthhee iimmppoorrttaanntt 1111 (83--hhyyddrrooxxyyll ggrroouupp ((oorr tthhee ddeeggrreeee ooff ppoollaarriizzaattiioonn ooff tthhee 1111--kkeettoo ggrroouupp)),, bbrroouugghhtt aabboouutt bbyy tthhee iinndduuccttiivvee eeffffeecctt ooff tthhee nneeiigghhbboouurriinngg 99aa-:s-suubsbtsitittuueenntt.. TThheeiirr tthheessiiss rreecceeiivveedd ssuuppppoorrtt wwhheenn tthheeyy sshhoowweedd tthhaatt bbootthh tthhee 99a: aanndd 1122aa-:s-suubbstsitittuutteedd hhaallooggeennooccoorrttiiccooiiddss hhaadd ssiimmiillaarr gglluuccooccoorrttiiccooiidd aaccttiivviittiieess ((TTaabbllee 33)).. Spey TTAABBLLEE 331120 GGlluuccooccoortrtiiccooiidd AAcctitivviittiieess ooff99a-.- aanndd 1122aa.--hhaallooggeennoo--l1114P--hhyyddrrooxxyypprrooggeesstteerroonnee (Cortisone acetate= 1) oi nirgotcrone | Bromo-1 lP-hydroxyprogesterone FCFllhuulooorrrooo---1111llPP/---hhhyyydddrrroooxxxyyyppprrrooogggeeesssttteeerrrooonnneee Positio11 12a 03008 025-035 000656000---000996000 Position 9a bi? 0 1 - 02 000838555 BBeerrggssttrroomm aanndd ccoolllleeaagguueess1'2!1 hhaavvee rreecceennttllyy rreeppoorrtteedd tthhee ssyynntthheessiiss aanndd aaccttiivviittyy ooff 1177aa:--aacceettooxxyy--99aa:--fflluuoorroo-l-l1(13--hhyyddrrooxxyypproroggesetsteerroonnee.. WWhheenn tteesstteedd oorraallllyy iinn tthhee CCllaauubbeerrgg aassssaayy,, tthhiiss ccoommppoouunndd wwaass 22,,550000 ttiimmeess aass ppootteenntt aass Ban progesterone. EExxtteennssiioonnss ooff tthhee ffoorreeggooiinngg mmeetthhooddss hhaavvee lleedd ttoo ootthheerr,, ddiiffffeerreennttllyy ssuubbssttii-ttuutteedd,, hhoorrmmoonanlalllyy--aaccttiivvee fflluuoorroosstteerrooiiddss.. WWhheenn 1166aa:,,1l 77aa-:-eeppooxxyy--2211--aacceettooxxyy=33f/3-h-hyyddrrooxxyypprereggnn--55--eenn--2200--oonnee wwaass ssuubbmmiitttteedd ttoo tthhee ttrriieedd rreeaaccttiioonn sseeqquueennccee aanndd ffoolllloowweedd bbyy aaddrreennaall iinnccuubbaattiioonn,, 66aa-:-fflluuoorroo--1166aa:--hhyyddrrooxxyyhhyyddrrooccoorrttiissoonnee rreessuulltteedd.. TThhiiss ccoommppoouunndd,, aass wweellll aass 66,, 99aa-:-ddiifflluuoorroo--1166aa:--hhyyddrrooxxyy--pprreeddnniissoolloonnee aanndd iittss aacceettoonniiddee ppoosssseesssseedd hhiigghh lleevveellssooffaannttii--iinnffllaammmmaattoorryy aaccttiivviittyy wwiitthhoouutt ssooddiiuumm iioonn rreetteennttiioonn11?2?2 ((TTaabbllee 44)).. TABLE + TABLE 4 cogs Activity of noo hydeoxgeorticoide's Biological Activity of 6a.-fluoro-16a-hydroxycorticoids122 HyHdyrdorcoocrotritsisoonnee | A1A1ntti-ii1vi1n//faammmmaattoory | 2 a"ctiivity id 1 99aa-.-FFlluuoorroo-- l166aa--hhyyddrrooxxyypprreeddnniissoolloonnee | 6a.-Flouonro- lo6ea-hpyrdoronxyibhyyda rocoartisa one 5555 662a-.-FFlluuoorroo-- 1l 66aa--hhyyddrrooxxyyhhyyddrrooccoorrttiissoonnee 1166,, 1177--aacceettoonniiddee 2211--aacceettaatte 4 Cot one 2 6a.-Fluoro- l6a.-hydroxyprednisolone 20 en | i 6f62ua,.,, 9992aa---DDDiiifffllluuuooorrrooo---111666aaa.---hhhyyydddrrroooxxxyyyhhhyyydddrrrooopcproreredtdinsnioissnooelloonnee 331555 Opp tooo 6a., 9a.-Difluoro- l6a-hydroxyprednisolone 1166,, 1177--aacceettoonniiddee 110000 132 30233..00022 `TTEERRTTIIAARRYY FFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS DDereirivvaattiivveess ooff 99ae-xf-lfluuoorroohhyyddroroccoorrttiissoonnee hhaavvee bbeeeenn eexxtteennssiivveellyy ssttuuddiieedd112239,112244,, FFeerrmmenetnatattiivveehhyyddrrooxxyyllaattiioonnooff99ae-xf-lfluuoorroohhyyddrrooccoorrttiissoonnee bbyy SSttrreepptotommyycceess rriimmoossuuss ggaavvee1l25 tthhee 66p,8--hhyyddrrooxxyy ddeerriivvaattiivvee wwhheerreeaass,, l11l p,8,,221l--ddiihhyyddrrooxxyy--99eax--fflluuoorroo-- 1l66eex,,1177ae-xi-siosoprporopyplydldiiooxxyypprereggnn--d4--eennee--33,,2200--ddiioonnee wwiitthh TTrriicchhooddeerrmmaa ggllaauuccuumm wwaass aacceettyyllaatteedd iinn tthhee 2211 ppoossiittiioonn1!2?6,. HHyyddroroxxylyalattiioonn iinn tthhee 1144exx ppoossiittiioonn hhaass bheeeenn aaccccoommpplliisshheedd!1#2"7 iinn 99eax--fflluuqorroo-- i1ln1l87,8,0,1l77p0ee,xr2,21cl-e-ttnrrtiihhbyyedderrrooxwxyoyrpptrr,eeggann-n-44d--eetnnheee--331,,622a00---hddyiidoornnoeexbbyyydmmeereiaavnnasstoiovffePPloleefooss9pp-oofrrlaauggoaarccouuhmmyadanrnnoni-i ccionorrt7tii0ssoopnneeerhhcaaessnbtbeebeeenneroobwbttoaariitnn,eeaddnbbdyythtthheee1aa6ccettxii-oohnnyodofrofSxS.y. rrdoaessereoiovcchahrtroiomvmeooggoeeufuss91'2-8f.luorohydro~ SSyynnththeettiicc vvaarriiaannttss ooff 99ae-xf-flluuoorroo--1166eax--hhyyddrrooxxyyhhyyddroroccoorrttiissoonnee aanndd. 99ae-xf-lfluuoorroo--l166eax--hhyyddrrooxxyypprreeddnniissoolloonnee ((ttriraimacmicnionloonleo)n11e22)9 iinncclluuddee 99eax--fflluuoorroo-- 1l1l8,8,,11664e,x1, 1772ex1,-2t1e-ttertarhayhdyrdorxoyxpyrpergengan-a4-,46,-6d-dieiennee--33,,2200--ddiioonnee aanndd ~ 66--ddeehhyyddrroo-- ttrriiaammcciinnoolloonnee.. IInn tthhee lliivveerr ggllyyccooggeenn ddeeppoossiittiioonn tteesstt,, tthhee ffoorrmmeerr pprroodduucctt hhaadd aann aaccttiivviittyy eeqquuaall ttoo tthhaatt ooff hhyyddrrooccoorrttiissoonnee,, wwhhiillee tthhee llaatttteerr wwaass 22:33 | ttiimmeess mmoorree aaccttiivveel12"9.. AAccyyllaattiioonn ooff 99ae-xf-lfluuoorrooccoorrttiissoonnee 22l1--aacceettaattee bbyy mmeeaannss | ooffttoolluueennee gp--ssuullpphhoonniicc aacciidd iinn aacceettiicc aacciidd--aacceettiicc aannhhyyddrriiddee lleedd ttoo tthhee 1177eax,,2211-- ddiiaacceettaattee--33--eennsoll--aacceettaattee wwhhiillee 99ae-xf-lfluuoorroohhyyddrorococrotrtiissoonnee,, ttrreeaatteedd ssiimmiillaarrllyy,, ggaavvee tthhee 11116,8,,1177a,e2x1,-2t1r-itraicaecteattaete-3-3-e-ennolo-l-aacceettaattee,, bbootthh bbeeiinngg ppootteenntt lloonngg aaccttiinngg aannttii--iinnffllaammmmaattoorryy aaggeennttss1!so,. UUnnssaattuurraatteedd aannaalloogguueess ooff 99ae-xf-lfuluoorrooccoortrtiissoonnee,, ee..gg.. l1--ddeehhyyddrroo-9-e9xa--fflluuoororo-6-e6xa-- `mmeetthhyylhlyhdyrdorcoorctoisrotnies1o3n1e,a!alls1so,o sshhooww hhiigghh aannttii--ininflfalmammmaattoorryy aaccttiivviittyy.. DDeehhyydd-- rraattiioonn ooff 99ae-xf-lfuluoorroopprreeddnniissoolloonnee 22l1--aacceettaattee hhaass bbeeeenn aaccccoommpplliisshheedd wwiitthh-- oouutt lloossssofohfahlaologgeenn aanndd wwiitthh tthhee pprroodduuccttiioonn ooff tthhee pprreeggnnaa--1l,,44,,1166--ttrriieennee11a322,. OOtthheerr uunnssaattuurraatteedd ddeerriivvaattiivveess iinnvveessttiiggaatteedd iinncclluuddee 99eax--fflluuoorroo-l-1l 1,8,,1l66eax,, 1177aex,, 22l1--tteettrraahhyyddrrooxxyypprreeggnn--44--eennee aanndd tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg pprreeggnnaa--11,,44--ddiieennee aanndd pprreeggnna-a1-,l4,4,6,6--ttrriieennee!1?3%31,13314 aanndd 99aex--fflluuoorroo--l1l1,8g,,1177aex-d-diihhyyddrrooxxyy--66--mmeetthhyyllpprreeggnnaa-- 1l,,44--ddiieennee--33,,2200--ddiioonnee ((OOxxyylolnoen)31e3%)5,, wwhhiicchh ppoosssseessss bbootthh gglluuccooccoorrttiiccooiidd aanndd aannttii--iinnfflalammmmaattoorryy aaccttiivviittiieess.. EEnnhhaanncceedd gglluuccooccoorrttiiccooiidd aaccttiivviittyy hhaass bbeeeenn ffoouunndd iinn ssoommee aallkkyyllaatteedd fflluuoorroosstteerrooiiddss.. 1l 66eax,,221l--DDiiaacceettooxxyy--9Jeax--fflluuoorroo--l1l1,88,,1177eax--ddiihhyyddrrooxxyy--22eax--mmeetthhyyll-- pprreeggnn--44--cennee--33,,2200--ddiioonnee hhaass aann aaccttiivviittyy aapppprrooxxiimmaatteellyy eeqquuaall ttoo tthhaatt ooff hhyyddrrooccoorrttiissoonnee!136.. TTrreeaattmmeenntt ooff 1177aex--aacceettooxxyy--99eax--bbrroommoo--l1l1,g8--hhyyddrrooxxyy--22exa-- | mmetehthyylplprreeggnn--44--eennee--33,,2200--ddiioonnee wwiitthh ppoottaassssiiuumm aacceettaattee iinn aacceettoonnee ggaavvee tthhee | 998,,81,111p,8--ceppooxxiiddee wwhhiicchh wwaass ccoonnvveerrttede1d3!7 iinnttoo tthhee 9ae-xf-lfluuoorroo--l1l1,B8--hhyyddrrooxxyy ddeerriivvaattiivvee bbyy tthhee aaccttiioonn ooff HHFF iinn mmeetthhyylleennee ddiicchhlloorriiddee aatt ---7788. TThhiiss ccoommppoouunndd iiss rreeppoorrtteedd ttoo bbee uusseeffuull iinn ttrreeaattiinngg sseevveerree ffuunnccttiioonnaall uutteerriinnee bblleeeeddiinngg.. OOtthheerr 22--aallkkyyllpprrooggeesstteerroonneess aarree rreeppoorrtteedd bbyy NNaatthhaann aanndd SScchhnneeiiddeerr!13,8. WWhheenn 99ae-xf-lfluuoorroo--22ae-xm-emtehtyhlyhlyhdyrdorcoocrotrtiissoonnee wwaass iinnjjeecctteedd iinnttoo rraattss,, iinn tthhee aabbsseennccee ooff ddiieettaarryy ssooddiiuumm cchhlloorriiddee,, oovveerr aa ppeerriioodd ooff eeiigghhtt mmoonntthhss,, aallll aanniimmaallss ddeevveellooppeedd mmyyocoacradridtiitiss,, nneepphhrroosscclleerroossiiss aanndd ppeerriiaarrtteerriiss nnooddoossaa aanndd bbeeccaammee hhyyppeersrseensnistitiivvee113?9.. TThhee iinnfflluueennccee ooff tthhee 66eax--mmeetthhyyll ggrroouupp hhaass bbeeeenn eexxaammiinneedd iinn 11118,8,,1177ae-xd-idhihyydrdoroxxyy-9-9ae-xf-lfuluoorroo--66ae-xm-emtehtyhlyplrpergegn-n4-4--eennee--33,,2200-- ddiioonnee1i4o,, ((oobbttaaiinneedd bbyy tthhee aaccttiioonn ooff HHFF oonn tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg 99,58,,1111,86- I eeppooxxiiddee)) aanndd 1166ae,x2,211--ddiiaacceettooxxyy--99eax--fflluuoorroo--l1l1,88,,1177eax--ddiihhyyddrrooxxyy--6Geax--mmeetthhyyll-pregn-4-cnc-3,20-dioneitL, 5a-Pregnane derivatives, some having methyl pregn-4-ene-3,20-dione141. 5ex-Pregnane derivatives, some having methyl I 113333 30233..00023 STRUGTURAL ASPEGIS OF MONOFLUOROSTEROIDS STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS g3gr1ro-ouaucppesstoiixnn.y-tt9hhBee, 1111l1fac--tpe-oppsooisxtiytii-oon1n,7,a-hhhaayvvdeerobbxeeyee-nn11ssayy-nnmttehhteehssyiizlze-ed5da-bbpyyrettghhneeanCcG-II3BB,A2A0-ggdrriooouunppe;,; t2r1e-aatceedtowxiyt-h94,88, 1p1e,r8-ceepnotxya-q1u7eco.-uhsydHrFoxiyn-1t1hae-pmreetsheynlc-e5co.f-pmreetghnyalneen-e3,d2i0c-hdlioornied,e ggtraaevAvaeet enttdohhveewel9i9tachm-.-ef4ftl8luhuopoordero1ro-1-lc311e1,n8o4tf,,1a17iq7,nu2,te12ro-1otu-dristuocrHli1i4noF42g2l,ian the pres methyl ence of group methyle into the n e dichloride 168-position hasAbneoevneldemveelthopoedd1.43 oTfhientarcotdiuocninogf adimazeothmyetl hgarnoeuponinttohethceon1j6ug,8a-tpeodsiAtil1oe6n. kkheaetstoonnbeeee(n(LLXdXXeXvIeIIlTIo)Ip),e,dgg.iivviTinnhggeaaannctiiinonttneerrommfeedddiiiaaazrryoymppeyytrrhaaazznooelliinoneen ((tLhLeXXcXXoIInVVj)u),g, agtgeaadvvee11oonn- ddeeccoommpopsoistitiioonn iinn aallkkaalliinnee ssoolluuttiioonn tthhee tA.'1%6--1166,88--mmeetthhyyll ddeerriivvaattiivvee ((LLXXXXVV)).. co 0. obHows CH, bo AAccOo" = Ei ((LLXXxXimIJl) ((LLXXXXIIVV)) ((LLXXXXVV)) AA sseerriieessooff 1166f,8--mmetethhyyll sstteerrooiiddss,, ssoommee fflluuoorriinnaatteedd,, hhaavvee tthhee aaccttiivviittyy rreeppoorrtteedd in Table 5. in Table 5. TABLE 5 Biological ActivityToAfB1L6fE-M5ethylcorticoids!t3 Biological Activity of 16P-Methylcorticoids l4 pnp: RD l6P-metlryl derivative of: = Cortisone msn Hydrocortisone ns Prednisone PrPerdendinsisoolloonnee DS opoanns 999acccttF--lFFullouurooorroophrpyeredddnrnoiicssooorlltooisnnoeene LLihveerrgglyicooggeen | Lrg | Sa, assay | SSytsetewmiice granuloma We04 2 oe i 06 4 572 25 | wm |W lO 26 | 1155 2233 85 23 11 0 70 AAddjjaacceenntt ssuubbssttiittuuttiioonn ooff ((LLXXXXVV)) bbyy hhaallooggeenn aatt tthhee 1155--ppoossiittiioonn ((aacchhiieevveedd bpbryyodtthuhecetaascctwtiihooinnchooffphhryyodddrruoocggeeednnahhaahllyiipddseeooocnhnrttohhmeeicl166schati,,f11t77ica.n--eetpphooexxiiaddbeesooorffptLLiXXoXnXImIIIaIIx))iggmaauvvmee products which produced a hypsochromic shift in the absorption maximum ononfeefggattathhiteeivviAi1tt11yy166-oo-2f2f00tt--hhkkeeeetthhooaallccoohhggrreeoonnmm::oopphhoorreess,, tthhee eeffffeecctt iinnccrreeaassiinngg wwiitthh tthhee eelleeccttrroo-- r t"' or1HH3 co ape b= ' RR AApmnaex ((mmpp.)) RH 20 R,H 249 a 29 Br 249 a 2 Cl 244 FoF 24 0 "(TT(qqhhuiuiassassiwwieeaqaqussuataccotooorninrsaisailild)d)eerhhreeaaddllooggttooeennabbateeteeddiinnccooaammccpccpoooourruddnnaaddnnsscc..ee wwiitth tthhee ssttrruuccttuurree ooff tthhee 1155aa 134 3023..000024 TTEERRTTIIAARRYY FFLLUUOORROOSSTTEERROOIIDDSS dihOOytdthrheoerxry-aa9cctati-ivvfeelucocrooomm-p1po6ouaun-nmddessthrryeelllpaartteeegddnatt-oo1,tt4hh-iidssiettynyppce-e,3, ,ec2..0gg-..d2i2o1l-n-aeacceehttoaoxvxyey--1b11e1,8e8,,n1177ooab:=-- Ttdtaahiiihennyeedddsryonbbxtyyyhe-9sttiohhse:e-folUUufpopjrjGoooa-hhl-n6fnolu:GG-ormrroooeu-utph1p!6y1!al4!p-4rmeeaagtnnnhddya-llbb,yyR4e-diMMciaehannsnetnne-h3iha,na2rr0dSd-tdt sioauanbnnesddtahcncaocov-e-ewwohobrarekskeeernsrb1soe4!be5,-n. aiTancchcccueoobmmapstpyliolniintssh.hheeesddis5?9 offrfroom6mo:1l-66fla0u-:o-mmreote-1hth6yyoll:pp-rmreeeggtnnhoyollloonnReeeibbcyyhsaatessieenqquuSeennsccueebisintnvavonolclveviinnhggaasaddrrbeeenneaanll inc66uao-b:F-aFltiulouoonrr.oo--1166ao-:m-metehtyhlyplprreeddnniissoolloonnee iiss rreeppoorrtteedd ttoo hhaavvee hhiigghh aannttii--inifnlfalmammmaa-- attcootrriyyviaatcycttiiavvinitdtyy5t9,h,etthh9eea-ppfalaurroeernnott d11e66ra0i-:v-ffalltuuioovrreoopparrbeeoddunntiisso7ol5loontneiemaaecsceetttaahtteeeahhctaaissvi11t66y totifimmheeyssdtrthohe-e c4aco-ocrerttntiiivessio-to3nyn,ee21al00n-0.dd. itohnTTeehhhe9eaos:-66faa0l,ul:,s1olo6r6oaob-:edd-edienimrmievrteaehtthpyiyvlo-lre-9t9aaeo-bd:f-!ofluluu,toorr7oTo5--hl1te1limB,B9,,ea11s-77faotl,h:u,22eo1rl--aottc-rr1tiih1ivhyfiytd-ydrhroyooxdxfyryhpopyxrreydeg-gronAn---- n4no-mrepnpreroo-g3ge,e2ss0tte-edrriooonnneee hhhaaasss bbaeelseeonn bseyennthreepsoirzt1e1e44dd661oboay. synthesized by ccTlleehaaevvaa9ggoee:-ooflffutothrhoee-l99l8,8,,B,11-11h,ygBd--reeoppxooyxx-iiAdde-e wwitiAthh HnHuFFmbiiennrcchhloloforro9ofafo-orfrlmmu-ot-reteottrraaahnhyaydldroorgofuufeuisrraaonnfaattth44e affoonrrdr55oshh.t. ane series are known. TThheAe rrnoouuutmteebtetoor ttohhfee9ssoyy:n-nfttlhhueeossriioss1!a4"7naoolffog99auo-e:f-sflluuooofrrootahanenddraroonssdtt--r4o4--sectnanene--e33,,s11e11ri--eddsiiooannreeeiinknvnvooollwvvened.d tathcheeetafftooerrmmaanattdiioonints oocfflettahhveeag99e8,B,,w11i11tB,h8--ceHppFoox.xiiddeeThfferroomfmlu11o77raoo:-p-hhryoydddrurocoxtxyycaconordrttiitcchooesstte9eraro-onfnleeuo22r11o--- dadeceoeoxtxyayctocerotaritniccdoossittteserroocnnleeeavhhaaagdde 1w122itthtiimmHeesFs .tthheeThsseooddfiiluuumomrorrepetrtaoaiidnnuiincntgg appnoodtteentnhcceyy 9oooff:-ddfleeuoooxxryyo--- ccoorMrttiiicccrooossbtteeirraoolnne~e~aacoceexttiaadttaeet1!i47o,7n' of 9a-fluoro-11p-hydroxyprogesterone by CCy_lyMilnindidcrrorococaabrrippaeelmm rraaoddixiccioodllaaati((oAAnTT1C4C8CC-1-11o,1f0,019111o):)-fggluaaovvreeo-99laol-:,-Bffll-uuhooyrrdooraaonnxddyrrpoosrsottg--44e--sectennreeo--n33e,,1111,,22b00y-- ttrriioonnee.. TTrreeaattmmeenntt ooff 998,8,,1111B,B-e-eppooxxyyaannddroroststaa--1l ,d4--ddiieennee--33,,1177--ddiioonnee wwiitthh HHFF ggaavvee 9a9-of:l-fulourooro--1l1lf,B-h-yhdyrdorxoyxaynadnrdorsotsat-a1-,l,d4--ddiieennee--33,,l177--ddiioonneel!4%9.. OOtthheerr rreellaatteedd ccoommppoouunnddss wwhhiicchh hhaavvee bbeeeenn ssttuuddiieedd iinncclluuddee l1l1,8B,,l177,pB--ddiihhyyddrrooxxyy-- 99ao-:f-flluuoorroo--l177ao-:-mmetethhyyllaannddrroossttaa--1l,,44--ddiieenn--33--oonnee1i50 aanndd 99ao-:-fflluuoorrootteessttoosstteerroonnee aacceAetatatnetue!m?115b1,e. r of authors have sought to improve the solubility of the corticoid aannaaAlloongguuuemessbebbryyofffooarrummtahatotiiroosnnhaoovffeiisooonniuiccghddteertroiivviaamttiipvvreeossvessuutcchhhe saaosslu9abo-if:l-liftulyuoororofo-t-1h16e6aac--ommretetitchhoyyilld-pprreeddnniissoolloonnee 221l--ssuullpphhaattee!15522 aanndd 99ao-:-fflluuoorroo--l177oa:--hhyyddrrooxxyy--22oa:--mmeetthhyyllpprreeggnn--44-eennee--33,,1111,,2200--ttrriioonnee 221l--pphhoosspphhaatteel1353,. TThhee 22l1--mmeerrccaappttoo ddeerriivvaattiivveess ooff 99oa:-fflluuoorroosstteerrooiiddss aarree aallssoo kknnoowwnns15!4 aass wweellll aass tthhee l1660a:--ccaarrbbooxxyymmeetih:hyylltthhiioo ddeerriivvaattiivveess ooff 99ao-:f-flluuoorroopprreeddnniissoololnoenle515,. ((bb)) 1177--FFlluuoorroosstteerrooiiddss TThhee iinnddiiccaattiioonn tthhaatt 1177ao-:c-chhlloorroopprrooggeesstteerroonnee,, iittss 66oa:--fflluuoorroo--l 717oa:--bbrroommoo ddeerriivvaattiivvee aanndd rreellaatteedd ccoommppoouunnddss wweerree aallll oorraallllyy aaccttiivvee pprrooggeesstteerriinnss wwiitthhoouutt aannddrrooggeenniicc eeffffeecctst1s5!6 lleedd ttoo tthhee eexxpplloorraattiioonn ooff l177--fflluuoorroosstteerrooididss15i6a,. DDeegghheenngghhii aanndd GGaauuddryry'15"7 ffoouunndd tthhaatt 1177ao-:-bbrroommoopprrooggeesstteerroonnee ttrreeaatteedd wwiitthh ppoottaassssiiuumm ccyyaanniiddee,, ffoolllloowweedd bbyy ppoottaassssiiuumm aacceettaattee,, ggaavvee 2200--ccyyaannoo--1l 77ao,:,2200-ceppooxxyypprreeggnn--44--ecnnee--33,2,200-d-idoinoen1e5!6a,. TThhiiss wwaass ccoonnvveerrtteedd bbyy tthhee aaccttiioonn ooff hhyyddrroofflluuoorriicc aacciidd aatt rroooomm tteemmppeerraattuurree ((iinn 11 hh)) ttoo 1177oa-:-fflluuoorroopprreeggnn--44--eennee-33,,2200--ddiioonnee 2200--ccyyaannoohhyyddririnn,, wwhhiicchh iinn ttuurrnn ggaavvee 1177ao-:-fflluuoorroopprrooggeesstteerroonnee.. TThhee fflluuoorriinnee ccoouulldd bbee rreemmoovveedd wwhheenn tthhee llaatttteerr wwaass hheeaatteedd wwiitthh aa mmiixxttuurree ooff lliitthhiiuumm bbrroommiiddee aanndd lliitthhiiuumm ccaarrbboonnaattee iinn ddiimmeetthhyyll ffoorrmmaammiiddee ((iinn aann aattmmoosspphheerree ooff nniittrrooggeenn)) ttoo ggiivvee tthhee 1166--ddeehhyyddrroopprrooggeesstteerroonnee.. IInn aannootthheerr mmeetthhoodd,, 33ao-:-aacceettooxxyy--l177oa:--bbrroommoopprreeggnnaannee--1111,,2200--ddiioonnee hhaass bbeeeenn ccoonnvveerrtteedd iinnttoo tthhee 2211--aacceettooxxyy--1l77a-of:-lfuluoroorporpergeng-n4--4c-enne-e3-3,1, 111,2,200--ttrriioonnee.. RReeppllaacceemmeenntt ooff 113355 30233..00025 3 STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS the 17a-hydroxy group by cothied 1a7cteixv-ihtyiedsr,oxays gmreoauspubrye a da bhhayallootghgeeenneoaasttioonmmoprrheeissluulltttsesstiinnidndiimmmiiicnneii.sshheeLddaaradgdrereennnooeccgooartrttiiiv-=e ocpotiidcalactriovtitaiteosr, yasdimsepearssuiroend befyfetchtse edouseinotpohitlhete porepgtincaanle-ro20ta-toonreys dsuisbpsetristiuotnedeafftecCt-s16d,uehatvoe atlhseo st17inx b1e7eexn msiidcee. chLaianrsg,e ansegiantivtehe sriedpeorctheadinbsy, Satsruincktahned Hparuetgmnaann!e-2*0.-ones substituted at C- 16, have also been reported by Struck and Hautman159 Other Fluorosteroids 0FthliuroFrilunoeroshtaersoidbseen successfully introduced into the 116-position of the satsceteerFtrooliaudimdoinrdniuencuelcelauehnsua,dss, bbbyHeyFetn,trreesaaugttcimmcveeiesnnnstgftuool9flfya99-(i(bn11r11tor))om--oddd-uee1hch1eyyfddd-rrfoiolnpputrroooorggoteehpsserttoeegr1ro1eons,n8ete-epwrwooiisntithtchi!oNn-.-bborrfoomTmthhooei--s caocmeptaomunidde waansd07HFt,imegsiviansg ac9teixv-ebraosmpor-lolg,e8s-tfeluroornoepriotgseelsfteirnonteh1e60.McPhTahiilss acssoamyp.oundCowmapsar0i7sotnimeosf atsheacbtiivoelogaiscaplrogacetsitveirtoyneofitsevlafriinousthe11M-hcaPlhogaeilnso dearssiavya4tio.ves CisommapdaerisionnTaobfleth6e. biological activity of various 11-halogeno derivatives is made in Table 6. ST ichioropreghact Fen 20-dione | 80 TABLE 6 Progesational ActivTiAtyBoLfEDi6haloprogesterones! Progestational Activity of Dihaloprogcsterones160 999:99a,aa-1b-,br1b1ror1poom/-1mmoD-o-Doi1-c-i11c1h/1h1l-/lo/oc-rJhr-uooclpohporrlrrooooogrpgeporesrpostortgegocerergososentniseeetcerrrooonnncee | 5150150570*% 9a-bromo-l l /J-fluoroprogesterone 07 1291a0--D,i1e1Doh/1yn-deDeriohc-h9layo-rcodhplrorergoon-1al -l-/1Jf,-4Gful-uodaroieorno-pepr-rc3ee,gg2nhn0ia-cd-l]ilo,do4n--ecdriieenonec-:-33,, || 30 20 20-dione ((*"PPrrooggeesstteerroonnee 11)) | 20 MagOOetrhtlheereirn,iinnvvBeeisstrtikiggeaanttmiioeonnysserhhaaavvneed llKeedad gattoonitthheefossuyynnndtthheetsshiisast oo2ffl-22a00c--effltluouoxoryroo-ss1tte1er8ro,oi1id6dsas;-; dtMdriihihabyygudtderyrrololxeaxyimnypi,prnereegBgnitarnok-aeg1-in,lv,,m4e1,e712y(71e2-(r0a2)c0-ea)ttn-ortdrxiiyee-nnK2--0a33-g--caoohnnnl1eeo0r0orr-ee1afa1occuttgene-dddhywwdtirihttoahxhtytpth2rhileio-ogannncyyaell-to1cc,xhh4yllo,-o1rlril6d,i-8det,er1ai6aneexndn-d= 3pt3-oro-nionbdneuietnywgwlhaih2mc0ihc,inh,2,e1-ootcnonpogtxtiiiivttderreaa2.ttiiloo-nCnalcweweitaoitvtxhhayg-0Oe2-10lo-fcNNht-l-hosseorooded-ipi1uou1mxm,i8d-hhheyyyddodrrcroocoxxuxiiryddrpeeer,,degggrnaaevava-ede1i,t4lhty,he1ew6ci-cottorrhirrereHness--E: gpigpviovirnnindg,gien, gaaf4g2tf,et01er6,r2n-1atac-rceeaiepteytonyl-x-la3iatd-tieilooo.nnne,,Caalaenadmmviaixtxgthteueuroreef16toohaf-fef2l2eu1p1o--oraaxocci-ede1tte,oo4xox,ycy1-7-c2(2u020r0-r-f)efl-dultuorrorieoreao-ndlc-il.1l,1y8f-w-hAhytiytdthdreromHoxpxyFty--s c0ptoormeeexpgxcnochauh-an1annd,g4geb,e1ut6tthh-etewri2i2e0t0n-h--cc3shh-lolooomnrreeoooaaafttnotodhmme tuumhssieiixnnegg1d6AAex2gg-0fFF-luraroeenrssoduu-lllt1t,e46edad,-lmmf7laa(ui2ionn0rll)iy-ydtierinsinetanhtsehe.er2e2s00Au-l-htthyteeyddmdrrofpoxrtxyosym tcthheoemeepppoooxuxindiddeebeexuxptpewerriiitmmhenestno.mt. e of the mixed 20- and l 6ex-fluorides as resulted from RREEFFEERREENNCCEESS +L1P2I.nInMtohthissiesrtretevgvi,ieewwE,., t(thhEeeLn)nooPmPmreronoecccn..lc44allatthhtuurIIrnneett..ooCCffoonttnhghgreer..IIBBUUiioPoPccAhAhCeeCmm,R.RuuVVllieieesnsenn1a1a9955477(isi1s9u5us8se)edd.. #3*3FJPrF.Ji.r.eiWMed,d.o,JsJ.Ce.htataaingmnd,bdeEBBr.olor(arEmmiadnna.)n,i,nAA.S.teVVriiittoaadmmiRinnessacaatnnoddrsHHoo(rrEmmdoo.nneeCss.116D6je((r11a99s5s58i84))) 3(3110909464538.) San Francisco; 4 aHHaHeollofdleWderein.cn-h-CD,DhaaBayym,nIbcGner.cri.lianilner,in 4 Steriod S. and Reactions (Ed. Gnuchtel, A. C. z2.. Djerassi) 1963. San Francisco; PPhhyyssiiooll.. CChheemn..224488 (1937) 85, *#6BOHBl'aBlekarlekfileeeyrln,yi,c,EhER.,..BRR..D,..aGanarndtndidnBBloePoyreye,treeS,rr.,sP,Pa..nRdDD...GABB.niiuooBcccihhhoeetcmmeh.l.e,mee.Att bh.Piihooapprhhmyyssa..coAAlcc,ttaa1116(61(9(1519895)555)3);55(717B69i63o7c)he8m5. J. 70 * 6T(aO(11y9'9l5B58or)8ri),en1N18,.88R8F.. D. and Pet and Kent, ers, P. R. W. A. JJ.. Biochem . chen. So. Pharmacol. 1 ( (1956) 2150; 1958) 3; JJ.. chem. Biochem. ]. 70 Soc. (1958) 872 * 78sPTesaeetaetyailalsoslosorno,,rNreFfe.s.f,sF.L6..64a4,n,MBd8.44KTTeoonxxiti,cc PAA.lliWipphh.aattiicc cFFhleluumoo.rriiSnnoeec.CG(oo1mn9pp5oo6uun)ndd2ss1,,501;959, chem. Soc. (1958) 872 Amsterdam, Elsevier * 0P1PeP17t;a7eet;trteiAsrsA,lso,dlRnodR.,uos.FuA,As..,,J.LJ,.H..HaGGlMa.ll.,l.B,BiRRioo.cc.iJhJee,.nm,..WWPaPharharadrdrn,m,acaPPoc..lo.lFF...11VV22.. (aa1nn9d6d3S)Shh6ee2pp7pp;aarr1ddG9,a,5lN9,N,..EEAB..BimiooMcsch.the,emerrd..Da]rJm.e.7,w77eE7s(l,s1(e91Pv69.i06e0A)r). (1963) 627; Gal, M., Drewes, P. A. aannddTTayalyolro,r, NN.. FF.. AArrcchh.. BBiioocckheenm.. BBiioopjJhhyyss.. 9933 ((11996611)) 11 113366 i 30233..000026 REFERENCES REFERENCES 110Duschinsky, R., Pleven, E. and Heidelberger, C. J. Amer. chem. Soc. 79 (1959) 4559 111121 SMDMkoiunopstnpcgethgroi,onmsmekHre.yyr,y,ER,.J.J,.,. PMAA.loe.nvaatenngnddo, mEHHee.rewawysn,sodonJnH.,, eAKKi.d.,.e7JlT.b.heAAormgmmeeserrro.,. nCcc,hh.eeJ)mm.... ARSSmoo.cce..ar8.8n2c2dhe((Sm11c9.9h66Sa0o0b)c)e. l447,66933F(.19M5.9) 4559 Cancer 1132RKReSrseka.sis.p1n1p9a9e,r((,1A19.H9559.19).E)J4..4,225Mb5iool.ntCghoemm.er2y3,6J.(1A96.,1)Th7o4m9 son, J. R. and Schabel, F. M. Cancer 111434PKetrearssn,aR, .AA. .I.AJd.e.biEonl.zCymhoelm.. 21386(1(199567)1) 171439 1156 19 ACPCrhemahtsuaetdurrshd,ouhnrRugi.r,,iA, MN.N..A. KdKD.v.,.., EaMMnnozdno,ytnmLatoaeglgw,.,i1BB8s.J. ,J.J(.1.9Daa5.nn7d)Jd.HH1e1beii3oidld.eelClbbheeermrgg.eerr1,,9C0GC..(C1Caa9nn5cc1ee)rr 4RR6ee1ss.. 18 18 ((11995588)) 33118 8 16 17 SAmirtmhs,t rHo.n,g , T iMm.m iDs. , aGn.d aLnedwiKse, nJt., DP..J'.W.bioBrl.itC.hePmat.. 1N9o0. (1392521/6) 246(14 Ja n. 1962) 11198THTSaemalnfnniehntrhahi,ucashHu,es.re,B,r.T, iPaPm.n,.,mdPPirGsrao,atottGt,t,.zRR,a..nRJJd...KaBaenenrndd.tJJ,dee.Pnn.ssCeeWhnne,m., .BEE.Gr.ieVVts....JPJ6.a.2t.AA(Nnm1e9oer2r...93)cc2hh22eem/5m6.0.25SSoo(c4c..J'7a788n.((111999556662)))22665588 #10 20 SHpeerlofe,r iBc.h ,aBn.d aTnhdoGmposootzn,,RJ.. BLe.r. Ud.t.S.ChPeamt.. GNeos.. 622,9(6189,2695)5 25(1075 Jan. 1961); Chem. * HAASbosbprtsesrt.rr,o. 5J,5.55B.((1,1a99n66F1dr1)i)Te1d1h,11o44Jm77,55psGorna,hJo.wiLc.hU, .PS.. Pat. and No. 2,968,655 (17 Jan. Sabo, F. J. der chem. 1961); Su. 78 Chem. (1966) 21 Herz, J. F., Fried, J., Grabowich, P. and Sabo, F. J. Amer. chem. Soc. 78 (1956) 22222m M4Ma8t1ah2tthieiessoonnC-CGhheGemm... CCoUorSrp.p.. BBPrairtitt... PPNaatot... NNo2o.0. 688533996,,56649988 (((222099JJDuuenncee,,, 111999666000))); ha n. Abs. 55 #23J(Be11ne9sr6eg1ns),tro1Em0.5,1V2.C.U.GS.. U.S. Pat. Pat. No. 2,965,654 (20 No. 2,953,581 (20 Sept., Dec., 1960); 1960); Chem. Chem. Abstr. Abstr. 55 55 (1961) *245SJ55oe59ln97ls7meann,,EP..VB. ,UE.Slt. oPn,at.R.NoL.. 2,953,581 (20 and Dodson, Sept., 1960); Chem. Abstr. R. M. J. Aner. ch. Suc. 55 81 (1961) (1956) 2526844S4B4e5o3rl6lgmstarno,m,P. B., Elton, R. L. C. G., Sollman, and Dodson, R. M. J. Amer. chem. Soc. P. B., Nicholson, R. T. and Dodson, 81 R. (1956) M. J. 26A"AnBemree,rrg. cschthreeomm.m. S,SoocC,,..882G2.(,(119S966o00l)l)m223a32n22,2. P. B., Nicholson, R. T. and Dodson, R. M. J. #220BCCultalaeuunbbaenredgrgt,,,CCA...D,DiWieeewsweteipibhblliaicclhh,eennUSS.eexxauunaaldlhhooHrrmomolonwneee..g,1199W3333... 27 Butenandt, A., Westphal, U. and Holweg, W. BzB2.e.errppllhhiinyynss;.. JJCC..hheeSSmnpp..rrii88nn44ggee((rr11993344)) 22227 7 28I1I4nnmm(a1na9n,38, )CC.3. 5EE.5,., TTyycczzkkoowwsksik,i, EE.. AA..,, OOeesstteerrlliinngg,, RR.. EE.. aanndd SSccootttt,, FF.. LL.. EExxppeerriieennttiiaa *20(I1I1nn49m5ma(81an)9n,56,85C)C3.3.35EE.5,., OOcsetseterlrliinngg,, RR.. EE.. aanndd TTyycczzkkoowwsskkii,, EE.. AA.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm.. SSoocc.. 8800 %3 #1 0 GKG(ai1bsa9bsb5amb8ar)andr6,d,5,3HRR3..,. BBS.m. aaalnnldd,'JJeAen.nsseMen.n,, aEEn..dVV.W.e7Ji..ssoo,rrgg..MCC.hhJeJe..mm..JJ..2233Am((e11r99.5588c))he1m14.400S66oc. 81 (1959) 1262; 32318N8K2a2ti(sh(s11am99n66a,0n0)A), .2H233H.11.,22,SmBaablcl,ocAk.,MJ.. and Weiss, M. C. and Hogg, .JJ.. A. Amer. chem. Soc. 81 (1959) 1262; J. Amer. chem. Soc. 82 (1960) 1436 333323JJNoonaneteshs,a, nRR,..AMM..H,.,.,RRBaamamsbacsaoyyc,k, ,DDJ...CAA...,,aHHnederrlHliionnggg,g, ,F.. aaAnn.dd].DDAoobmbreruru.eercrh,,emKK... SJJo..c.AA8mm2eerr(1..9c6chh0eem)m..1S4So3oc6c.. 31 7E7l4l4i(s(,119B95,522)a)n22d6822P88etrow, V. J. chem. Soc. (1956) 1179 34 33t36 NENalkaliaksn,ainBsih.siha,in, d.S,.P,eMMtorrooiwrti,ata,V, .KK.].,., caahnnemdd.JJSeeonncss.een(n1,,95EE.6.) Djerassi, C., Fornaguera, F. and Mancera, VVO1...1JJ"7J..9.. AAdnmmeeerrr.. . ccdhheeemmn... SSSoooccc... 888111 ((1(19199555999))) 5252325859 39 #387oEEDddwjewarraadsrssdi,s,,JCJ...,aaFnndodrnRRiaingngugoeolrldad,,, FHH...aJJn..d7J..MAAammneecrr.e.racchh,ee0mm... SSoocc..A88m11er(.(11c99h53e9m9)). 2S2o88c33.3381 (1959) 2383 #38ECEdoduwnwasraedrlsdl,s,,JJD..,., RREi.inngagonolddld,,KHlH.im.JJs.t.raaann,ddPDD.jjeeDrr.aasssUsi.i,,S.CC..PJJa.t..AdNmeore.r..2cc,hh9ee8mm0..,S7So1occ0..,881228t((h1199A66p00r))i2,23311189861. 39CChCheoemum.n. sAAeblsblt,srtr.D. .5555E.((11a99n66d11))K22l4i4m8833s88tra, P. D. U.S. Pat. No. 2,980,710, 18th April, 1961. 440410JMMaccPcohPbashiealni,l,, MTM...NKK...aJJn..dPPJhheyynsssioielno.,8l83.E3.((1V199.334C4)h)em11.4455& Ind, (Rev.) (1957) 172 441 42 TJTaaadcadonabinsciee,n,,JJ.T. .aanNndd. aCCnooldeleJ,,e nWWs.e. nJJ,..Eoo.rrggV.. .GCCehehmme.m. .2266& ((I11n99d66.11)()R22e44v33.)66 (1957) 172 4433B1B4e5ne9ynoyno,nJ,J.. HH.,., HHeielilbbrroonn,, II.. MM.. aanndd SSpprriinngg,, FF.. SS..JJ.. cchheemn.. SSoocc.. ((11993366)) 990077;; ((11993377)) 4444S1Sh4ho5op9ppepee,e, CC.. WW.. aanndd SSuummmmeresrs,, GG.. HH..RR..JJ.. cchheemm.. SSoocc.. ((11995577)) 44881133 44484"NAaAvkeyarne,ir,sDhD.i.,EES...,TTeMettorrraahhgeeaddnrroo,nnRLL.eetttLtee.rrssaNnNodo..Je22n33se((n11,9966E11.)) V11.0066C55hen. & Ind. (Rev.) (1960) 1136 444866JJNoolalyyk,,aRnR.is.haainn,ddS.WW,aMranronarnagtna,nt,,JJ.R. .BBuLul.l.l.aSnSoodcc..J ecchnhiismme..n,FFrrE.. . ((V1199.66C11h))em55.6699& Ind. (Rev.) (1960) 1136 #47DDjejrearsassis,i, CC.,., MMiriraammonotnetess,, LL..,, RRoosseennkkrraannzz,, CC.. aanndd SSuunnddhheeiimmeerr,, FF.. JJ.. AAmmeerr.. 448cMchMcheeGmcm.iG.nSitSonocyt.cy,.,77DD66..(A(A11.99.5a5a44n)n)dd44DD00j99ej2er2arassssii,, GC.. AAnnnn.. NN..7T.. AAccaadd.. SSccii.. 771 ((11995588)) 550000 44460PCPCiointoncttcuotuosn,sn,,,GFG.F.,..,BBC.C.hhUaUa.n.SngS.g,.,PPMMaa.t.,t.., NZNZoaoa.r.rrr22oo,,ww77,22, 55MM,,3.3.8899YY..,, HHoobbeezz,, EE.. SS.. EE.. aanndd MMererrirlilll,, AA.. SScciieennccee.. 112244 ((11995566)) 889900;; EEnnddooccrriinnoollooggyy 5599 ((11995566)) 669955 #61BBababccoocckk,,JJ.. CC.,., GGusutsetlell,l, EE.. SS,.,, HHaarrrr,, LL..EE..aanndd DDuubibnin,, WW.. EE.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm.. MM.. SSoocc.. SS..,, HHoogggg,, JJ.. AA..,, 8800 ((11995588)) 22990044 SSuukkii,, .JJ.. CC..,, BBaarrnneess,, 113377 30233..00027 STRUGTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUORO 'TEROIDS 55522BRBairnatgrtooonln,d,,SS.H. .PP..,J,.E,ElllPliiess,r,eBBz.. RaaunndddesPP,eettJrr.oo,vv,,BaVVr.t.eJJs.., ccEhh.eemma..nSSdoocc..Dj(e(1r19a9s55s99i)), 44C77.88J. Amer. chem. Soc. 53 8R1in(g1o95ld9,) H57. 1J7., Perez Rudes, J., Bartes, E. and Djerassi, C. J. Amer. chem. Soc. 5#544 H8e1nb(e1s9t5,9)H.37B1.2 BHoweenrbse,stA,.Ha. nBd. and Wrigley, RainndgoWldr,iglHe.y,J T. .T7. .FF.A.nJJe.r..cchhceehmme..m.SSooScco..c.((1189905577())1944577866)55 4423 555 56 BBoowewresr,s, BBowoewresr,s, AA.., aFnldanRczi,ngLo.ldC,.Ha.nJd. AA..,anFdlanRienzg, oLl.d,CH..aJn.d JRRT.ieitnnArggamoholeeldrdd.,r,ochnHHe.3m.JJ.(..S1oJ97c5...8A8)A0mme1e(r4r1..9c5chh8ee)mm.4. 4SS2ooc3c.. 81 81 (1959) ( 1959) 5991 5991 557ABrtohw,erGs., AE..,anJdohRnsintgono,ld,DH. .BJ.. RT.e,traFhreiderdo,nJ3.,(1S9p5e8n)ce1r4, W. W., Hoff, D. R. and 58 68 SESAadarwrrtatehrt,,td,GsLL,... JHEH....,AJ.JJ.,.o hARAmnimensrgteo.ro.nlccd,hh,eeDmmH....SSBoJo.c.c.. Ra88n.00,d F((D11rj99iee55rd88a),)ssJi33,.11,66CS00.p7e.n cer, W. W Amer. chem. . , S o H c. off, 82 D. R. (1960) and 2318 5 6 9 0 8RRE1odob(wib1nia9nsr5osd9ons)n,,,J2C.C1.9A. HH.,.,.R, iFFniignnocclkkdee,nnoHorr,.,J .LL..a,,nOOdlliDivvjeeettrooa,,s sEEi,.. CPP... Jaa.nnddAmGGeooru.ulclddhe,,mDD. ..SoJJc... A8Am2mee(rr1..9c6chh0eem)m..23SSo1oc8c.. 1621BB8Boo1wowewe(rr1es9sr,5,s,9AA)A..,2.J1JD.9.eAnAmometre,r..Ec.chhaeemmn..dSSBoocec.c.e88r11ra(,(1199R55.99J)),44A11m00e77r. chem. Soc. 82 (1960) 4007 #6623BKBBoeoownwwetr,eesrr,ssP,,.AAA.W,...,,,DDDeeRennonoobotts,t,,oEEnE..,.aaaFnn.ndddOB.UUercraqequnruirdiazz,aWa,Re, l.RRcJ.h..,TTAeVemtt.rreaarhh.Aee.cddhrrJeoo.mnn.cLLSheoeettcntt..eerr8ssS2o22c(00.19(((61110999)6660034)))00333744273 46645PHKHeotoegenggrgts,,o,JnPJ.,.. ADAW..,.,.,LSS.pR,peoerSrboeo,sb,oeGnGk.,,. FBBO....,,0TTK..hh,aoonmmMdpupsrWsoronaenr,l,cyhL,L,..HVJJ.... MCMA.a,a.ggJeBer.arlclebehiicennmo,,.cBBSk..Joi,cJJ...L,,C(.1SS,9cc6hPh3enn)deeeii3drd2ese7ror3,,n,WWR...PPL..,., " aFPanlneoddtreeCrCysa,oamnmpK,b,peDbal.elnlL,dl,.J,JE..hSrAAee.b.nesCCktlh,eeeim0mn..,. &&KM.. ,IInnJMdd... uo((rrRgRr.eaevrvG.yl.)),emH((.11.99155C988.)),(1B1190a050b042c2)o ck, J 1331 . C., Pederson, R. L. #6676ADDbFiseljtorerarr.seasy5sis,5,i,K(CC.1.9.a6ana1ndn)ddE2R1hRi1rine7ngn2gosoltelddi,n, ,HHM...JJ.J. .UUo..rSSg... CPPhaaettm.. .NN1oo9.. (221,,999588433),,7713337731((99 MMaayy,, 11996611));; CChleemm.. #670RABoBbasstaetrtrner.kes5rs,,5aEnE.(z,.1,,9BB6oG1ow.w)erGe2ser1,sr1,.7AA2.F.,a, tDDjjeNeroraa.ssssiLi,,07CC.8.,,, 6KK0ii7nncc(hh1,,5 FFF..eAAb.,.,, MM1a9a6nn0cc)e;erraaC,,heUUn..:,, RRbiirnngg.oolld5d,8,JJ1..1a9a6nn1dd). Rosenkranz, G. Ger. Pat. No. 1,075,607 (18 Feb. , 1960); Chem. Abstr. 55 (1961 ) #6M8Bi1Brb1ir4iuc7nck2knaen,re,rJ,.KK.S,.., HUHaSam.mpepPlea,li,.BB.N.oaa.nndd29JJoo8hh4nn6ss7oo5nn,, (UU1.6. BBMeearry.. ,ddit..1C9C6hh1eem)m;.. GGCeehsse..n99.44d((b119s96.611))551122(22159561) 679K2Me11r11iw7h73ii3nna,,JJ.. S. U.S. Pat. No. F. and Woolf, M. 2,984,675 (16 May, 196 1); E. U.S, Pat. No. 2,989,526 Chem. Abstr. 55 (196 1) (20 Feb., 1961); CChheemm.. AKKAbesbertsrrwtw.ri.ni55n,55,'JJ(.(.1199FF66..11)aa)nn22dd2233WW88o44oo))olflf,, M. M. E. E. UU..SS..PPaatt. .NNoo..22,9,89.98,25,27667(2(02 Feb., Feb., 196 1); 1961); Glam. 715AAKb5sbets(rrt1.wr.9i65n516,6)J((.11159F9566.4228)a)nd11551W155;o;olUUf,..SSM.. . PPEaat.t..UNN.oSo... P22a,,90t7.755N,,1o177.442,(9(181442,M7M6aa7rr..(,,2 1F199e66b11.)),;;19CC6hh1ee)mn;.. CAAhbbessmttrr... 772AB5Bbo5sgotegr(r.1et9r,5t6,61VV.).(.11V9V56.5.24)aa8nn6dd06BB1lloooomm,, BB.. MM.. UU..SS.. PPaatt.. NNoo.. 22,,996611,,444411 ((77 AAuugg..,, 11995599));; CChheemm.. *73BABabtasrtterrse.,s5, 6EE.,.(,1BB9o6ow2we)res6rs,0,6A1A..,, DDijeerraassssii,, CC..,, KKiinncchh,, FF.. AA..,, MMaanncceerraa,, 0O..,, RRiinnggoolldd,, HH..JJ..,, RARbosostsere.nn5kk5rraan(n1zz9,5JJ1..)aan1n5dd5Z5Za2affffaarroonnii,, AA.. GGeerr.. PPaatt.. NNoo.. 11,,007799,,004422 ((77 AApprriill,, 11996600));; CChheemn.. S74yASnbysnetrte.,x5,5SS.(.1A9A.6.1F)Fir.1.5P5Pa5at2t.. 4,836 NNoo.. 1L,221155,,55664 ((1199 AApprriill,, 11996600));; CChheemn.. Abbrstr.. 5355 ((11996611)) 24,836 TM75 76 RCRCirniranagbgbobolbedle,d,, ,PP.HH,.., .RRJiJ.in,n.,ggoRoRloldods,se, enHHnk.kr.raJJa.n.nzaza,,nnddJJ..ZZoaaolnnleeddrriiccCC,,aaJJnn..ppiAAli.ll.looB,B,uulClCll.... SSCCooc.c. .. GcGchheeiirmrm.... PBBPeeaallttgg.... N7N70oo0..((11191,96,0601818)8)8,42,2748718717 M((88iSiSeeappt,t,.,J119S966.00));U; SCCh.heemm.P.atAA.bbstsNtrro...555520((91199266.114))21155(51514466July, 1961); Chm. dbs. 55 (1961) 77 2M600i4h400ina,J. S. U.S. Pat. No. 2,992,242 (11 July, 1961 ); Chem. Abstr. 55 (1961) *78 RRininggolodld,, 1,096,357 HH.. JJ..,, BBoowweresrs,, (5 Jan., 1961); AAC.h.,,emMM.aanAnbcsceterrr.aa,5, 50O.(.19aa6nn1dd) RRoosseennkkrraannzz,, 27,420 GG.. GGeerr.. PPaatt.. NNoo.. 779RR1i,ni0ng9go6lo,3dld5,,7HH(.5. JJJ.a.,n, .DD,jej1er9raa6ss1ssi)i,;, CCC..heaamnn.ddAbBBsootwrw.eer5rs5s,, (AA19..6UU1.).SS2..7,P4Paa2tt9.. NNoo.. 22,,998855,,665522 ((2233 MMaayy,, #Be119a96l61,1));P;.CCFhh.ee,mm.H. oAAgbgbs,tr.sJ5.566tA(.(1r199a66.n22d)) J11a55c11k33son, R. W. U.S. Pat. No. 2,989,523 (20 June, 80 1B199e66a11l),);;P.CChFhe.em,m.H. AAobbsgtsgrt,r..J55.55A((.1199a66n11d))J22a22c38k77s99on, R. W. U .S. Pat. No. 2,989,523 (20 June, #811NNuussssbbaauumm,, AA.. LL.. UUS.S.. PPaatt.. NNoo.. 22,,999966,,552222 ((1155 AAuugg..,, 11996611));; CChheemn.. AAbbssttrr.. 5555 #8*2 (B(1o19w96e62r2)s),552A200, Bowers, A., HHooltlteenn,, PP.. GG..,, DDeennoott,, EE..,, LLoozzaa,, MM.. CC.. aanndd UUrrqquuiizzaa,, RR.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm.. SSooc.c. 8844 ((11996622)) 11005500 #83 BBoronrsntsetieinn,, JJ..,, BBoorrddeenn,, MM.. RR..,, NNuunneess,, FF.. aanndd TTaarrlliinn,, MM.. II.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm.. SSoocc.. 88448K8e55nt((1,19966P33.)) W11.66,0099Barnett, J. E. G. and Wood, K. R. Tetrahedron Letters No. 21 (K(119e96n63t3),) P11.3344W55 ., Barnett, J. E. G. and Wood, K . R. Tetrahedron Letters No. 21 113388 -- 30233..000028 REFERENCES REFERENCES #86THHearuesrb,z,,JJ.D..,RR.H,.o, FfFrfrisieeodd,m,mJJe..ra,annRdd.SSDaa.bbooa,,ndEE..WFFe..ndJJl..eAArnm,eerNr... ccLhh.eemmJ...SSAoocmc..er77.88d(i(1e19m95.566S))oc2.200171787 (1956) 8629T1a2ub, D., Hoffsornrner, R . D. and Wendler, N. L. J . Amer. chem. Soc. 78 (1956) #87mS2Sta9otno1nn2nd,td,tR, T.T.F..H,H.,M.,arMMlcaActlAte,!eerVe,.r, aWWn.d. JJM.i.,,lnCCehhre,emmeRer.rddAaar,c,hJJ...BMiMo..c,,hnKK.oossBlliooowwpshskyksii.,, 5MM9.. (A1A9..5,,5H)Hii3rrs0sc4chh-- #88CHHmhierianrsn.scnchAh,bmmsRatan.rn.nFn,.5,,5RMR.(.a19rFFl6.a.1t)ata,nn3Vd6d5. M7MainlildlleerMr,,ilRRn.e. r,GGeRerr...APrPcaahtt... BNNioooc..he1m1,,.003B35i5o,,p11h33y33s. ((533911 (JJ1uu9ll5yy5,,) 13190954588));; #85FCFr6hireei(med1d,.9,6JA2J.b).sata6rn.n0dd4555HHe(re1zr9z,6,1JJ).. 3EE6.5. 7UU..SS.. PPaatt.. NNoo.. 22,,906633,,449922 ((88 NNoovv.. 11995555));; CChheemn.. AAbbssttrr.. #00G15G9o65uo0lu()d1l;,d9,6CD2Dh.)e.m6H.H0.4,.A,5bRsRterei.imma5a6nnn(n,1,9HH62a)ann7dd3FF9iinncckkeennoorr,, LL.. UU..SS.. PPaatt.. NNoo.. 33,,000099,,993388 (I(1 JJuunnee,, t012H1H4e98re53zr94oz)go;,g,CMMh.em. L.L.A. UbU.stS.rS... 5PP6aatt.(.19NN6oo2..)227,,399977699,,551177 ((1I1I AApprriill,, 11996611));; CChheemm.. AAbbssttrr.. 5555 ((11996611)) *2025F2F5r4ir8e(id31e,94d6J,1J.). aa2nn6d0d3HH9erezr,z,JJ.. EE.. UU..SS.. PPaatt.. NNoo.. 22,,908888,,555555 ((1133JJuunnee,, 11996611));; CChheamn.. AAbbssttrr.. #031M5M1e54re7(cr41ck9k6&1&)CC2o6.o0.3II9nncc.. BBrirti.t. PPaatt.. NNoo.. 884477884444 ((1144 SSeepptt..,, 11996600));; CChheemm.. AAbbssttrr.. 5555 ((11996611)) #*404JAu1Ayl1eyi4rea7,nr4,,DD.P..EE.L..a,anndCdoSlScech,hnneWie.di,deerr,M,eWWy.e.r,PP.. E7J... AAWmm.eerr.a. nccdhheemmR..eSgSooaccn..,8822B.((11M996.600))J.112A24m49e9r. diem. Soc. 2 0 % 67B7J7y7ul(lei(1ar19,n95,55R5)P.).44E6L.600.1a,1nCdoHleo,ffWma.,n,MFe.y er, J. E. org. W. and Regan, Chem. 21 (1956) B. M. 572 J. Amer. chem. Soc. 0#0970SPSBcahtceanhyke]nieie,rdi,edJrR.e,,r.,WREWo..s.aePnnP.dk.raaHannndodzf,fHHmaGana.nznze,ae,nF,d.AA]..D.jRRoe.rr.gas.UUsC..iSSh,.e.mCPP..aa2tJt1... NN(A1omo9.e.5r622.),,77d56i679e92m,,8.822S33oc. 77 (1955) 4601 *9080SSoPStcaat.aftffaEfokxorpidr,.d,J,B.Ri,Ro.lR..oO0Ms.ee,.nd, .kBBraaNran.nrnzTes,e.s,G,8.9LL.a.(n1EEd9..,3,D5)BBjeoo3rwaw7sm1msai,annC,,. BB]... JJA..meaarnn.ddchMeMmeei.inSnzozicin.ngg7ee7rr,,(1M9M5..5)MM4..60PP1rroocc.. 1910001MSMa2og5cae2.grEelxrelpie.nin,B,ioBB.l..JJ.M.,,eBdBi.irrNkke.eYnnm.me8ey9yeer(r,1,9RR5.5. )DD.3.7aa1nndd KKaaggaann,, FF.. JJ.. AAmmrer.. cchheemm.. SSoocc..8822 ((11996600)) 101101CBh1Bee2rem5gr.2g,,ARbRs.t.rG.G.5.5aan(nd1d96LL1a)auub1ba8ac8ck1k,6, GG.. DD.. GGeerr.. PPaatt.. NNoo.. 11,,009055,,882244 ((1188 MMaarrcchh,, 11996611));; 110202aMCMnohdreoemrLl.eaalAuanbbndas,dtcr,k.WW,5.5.GT.(T.1,.D9,6.B1BeG)erlrge1g,n8,.8RR1.&6. GG.In,.,d.CCa(amRmeever.roo)nn,(,1D9D6..0)PP..,,10MM8a4axxwwelelll,, CC.. EE..,, BBuucckklleeyy,,JJ.. SS.. 11030aBaBenaelda,lL,PPa.u. FbF.a.caaknn,ddGPPi.iDkkee,.,CJJ.h.eEmE...JJ&.. ooIrrngg.d..CCh(hReemme.v. .55)66(1((19196966022)))188077899411 111905044FFFrriireeieddd,,,JJJ... 1 Fried, J. aaannnddd SSSaaabbbooo,,, and Sabo, EEE... E. FFFF....J7JJ.... AAAmmmeerrer.,. Amer. ccchhheeemmm... chem. SSSoooccc... Soc. 77776565 (((111999555334))) (1954) 2121242475753535 11060067HH8iri(rss1hh9r5ma6)annn4n,9,5RR6.. FF.,., MMilillleerr,, RR..,, WWoooodd,, JJ.. aanndd JJoonneess,, RR.. FF.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm.. SSoocc.. 1100%6a7MM8ulu(l1lel9re5,r6,)GG.4.9a5an6ndd BBaarrddoonnesecschhi,i, RR.. FFrr.. PPaatt.. NNoo.. 11,,222244,,113399 ((2222 JJuunnee,, 11996600));; CChheemm.. 10177APAbPasbbatssrbtt.rs,.t,55M6M6,.,.66L0L.04,.43,3SShheeppppaarrdd,, RR.. aanndd KKuuiizzeennggaa,, MM.. HH.. EEnnddooccrriinnoollooggyy4411 ((11994477)) 5555 10l0%08BBorormmana,n,AA.,.,SSiinnggere,r, FF.. MM.. aanndd NNuummeerroof,, PP.. PPrraocc.. SSoocc.. eexxpp.. BBiiooll.. NN..Y.. 8866((11995544))5577()0 110900LLididdldel,e,GG.. WW.,., PPeecchhete,t, MM.. MM.. aanndd BBaarrttlleerr,, FF.. CC.. SScciieennccee 112200 ((11995544)) 449966 111010SSiwnginlgel,e, WW.. WW.,., BBaakkeerr,, CC.,., EEiisslleerr,, MM..,, llee BBrriiee,, SS.. JJ.. aanndd BBrraannnniicckk,, LL.. JJ.. PPrrooic.. 111 SuSco.c. eexxp.p. BBioilo.l. Goldfein, A., NNT.h..ro.r8n88,8 ((11995555)) 119933 G. W., Beigelman, 111 Goldfein, A., Thorn, G. W. , Beigelman, PP.. MM.. aanndd LLaaiiddllaaww,, JJ.. CC.. JJ.. CChheemm.. EEndnodcorcirninoollooggyy 1144 ((11995544)) 778822 111212FFrireiedd,,JJ.,., HHerezrz,,JJ.. EE.,., SSaabboo,, EE.. FF..,, BBoorrmmaann,, AA..,, SSiinnggeerr,, FF.. MM.. aanndd NNuummeerrooff,,PP.. J]..AAmemre.r.cchheemm..SSoocc.. 7717 ((11995555)) 1l006688 11191"3DDeseasualullelse,s, PP.,., TTrriippoodd,, JJ.. aanndd SScchhuulleerr,, WW.. SScchhwweeiizz.. mmeedd.. WWscch.r. 8833 ((11995533)) 11008888 111144HHerezrzoog,g, HH.. LL.,., MMoboibliele,, AA.,., TToolklkssddoorfrf,, SS..,, CChhaarrnneeyy,, WW..,, HHeerrsshhbbeerrgg,, FF.. BB..,, PPeerrll-- mmana,n,LL..aanndd PPeecchhete,t, MM.. MM.. SScciieennccee,, 112211 ((11995555)) 117766 111616AAxexlerlorodd,, JJ.,., CCataetse,s, JJ.. EE..,, JJoohhnnssoonn,, BB.. aanndd LLuucettsscchheerr,, JJ.. AA.. EEnnddooccrriinnoollooggyy 5555 111916(B(B1u19ru95r5r4ir4)im)m,55,6J6J.88.JJ..,, PPeecchhete,t, MM.. MM.. aanndd BBaalllleett,, AA.. JJ.. AAmmeerr.. mmeedd.. AAssss.. 115577 ((11995555)) 331111 114717HHirirsscchhmmaannnn,, RR.. FF.,., MMilillelerr,, RR..,, BBeeyylleerr,, RR.. EE..,, SSaarreetttt,, LL.. HH.. aanndd TTiisscchhlleerr,, MM.. 118JF.]Fr.irAieAmedemd,r,eJ.rJ..,.c,chhFeFelmmol.or.reSeSoyoyc,.c,.KK77.7,7., (S(S11a9a9b5b5o5o5,),) EE33.1.166FF66..,, HHeerrzz,, JJ.. EE..,, RReessttiivvoo,, AA.. RR..,, BBoorrmmaann,, AA.. aanndd 111199SHSiHonignogggegr,eg,r,,JTJ.'F...AMAM..,.,.JLJ.Li.inAnAcmcomeolrenl.rn,.,cchFhFe.e.mm.H.H.SS,o.o,cc.J.Ja7a7c7c7kkss((oo11nn99,55,55R)R)..4411WW88.11. aanndd SScchhnneeiiddeerr,, WW.. PP.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm. .SSico.c. 7777 ((11995555)) 66440011 139 30233..00029 STRUGTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS STRUCTURAL ASPECTS OF MONOFLUOROSTEROIDS 11313120HBHeerrezgr,szt,JrJ.o.EmE.,,.,CFF.rriieGed.d,,,JJ.N.iaacnnhdodlSSsaoabnbo,o,,REE... TFF...,JJ..ElAAimmoener,r.. cRchh.eemnL...SSooaccn..d7788D(o(1d199s55o66n)),220R01.177M. J. Amer. 12121cMhcBiheemlem.reg.}SsSot.cro.oc5.m8.8,11BCo((.1w19eG93r59.9,,))NA44i,44c33hD22olisoens, ,R.C.Ta.,ndElRtionng,oRld.,LH.L.aJn.dJ.Ddomdesronc,hR.. M. Soc. J. 82 Amer. (1960) 122 M99ills,J. 123 H3e3r9y9, J. S., E. Bowers, A., and Fried, Djerassi, C. and Ringold, H.J. J. Amer. J. U.S. Pat. No. 3,000,915 (17 June, chem. Soc. 82 (1960) 1955); Chem. Abstr. 113235T56Hh6o(em(1r1a9z96s,63],2).)EG44..883a3H3n3.d Fried,J. U .S. and Fried, J. Pat. No. 3,000,915 (17 June, U.S. Pat. No. 2,963,496 (5 1955); June, Chem. 1957); Abstr. Chem. 11224ASAbTmsbtihsrtot.rhm.,55a66sL,.((1G1L99..66,22H)G).o66o0a04dn43dm3aFnr,ieJd., J. J., U.S. Pat. No. 2,963,496 Mendelsohn, H., Dusza, (5 J. June, 1957); Chem. P. and Bernstein, S. 21225JHJ.So.omlromgir.ltgh.uC,nChLdehem,.m.LC. 2..2,66EG.((,1o19o9F66de11ml))da9m9n7a7,4n4J,. J., L. Mendelsohn, I, Rigler, N. H., E., Dusza, J. P. Nielsen, B. E. and Bernstein, and Evans, R. S. H. 11#26JJ.GH.IAoBAmleAmmrel,Gru.encrchd.he,emmP,Ca..tSS.oEocc..N,. o8F8.33el1(d(,11m099466a911n,)),85L2235.588I(66.5, Rigler, N. E., Feb, 1959); Nielsen, B. E. and Evans, R.H. Chem. Abstr. 55 (1961) 3657 11%27SCmiItBhA, 128(1S9m61it)h GL.erL. .P, aMt.enNdoe.ls1o,0h4n9,,8H5.3, ,28L5.9L., Mendelsohn, H., (5FoFelelb, Foell, . ,T.19a59n)d; T. and GCohoemdm. aAnb,strJ..5J5. Goodman, J. J. J(J1..9o6or1rg)g.. 36C5h7em. Chem. 26 26 1121%029GB(Beo1rue9slr6tsde1t,ie)nin,2D,8.S5S.H9..aannaddndLLeeSnnhhahaparirdrd,o,,RR.E..HHL...7JU...AASm.meerPr.a.tcc.hheeNmmo...SSo2occ,..9858922,6((101939660(08)) N33o66v88.00, 1960); Gen. 13 131 0ASbAGpsbetosrrtu.orl.,d55,5G5D.((.11U9H9.66S1.1.)a) nP88ad44t88.S11hNaop.i r o, E. L. U 2,964,542 .S. (13 Pat. N Dec., o. 2,95 1960); 9,603 Chen. (8 Nov Abstr. ., 1 55 960); (1961) Chem. 10510 131123312TTTSaapuuaebbur,,bo,,BDDG.a,..,nHUHod.ofSff.WfisePoonammdtm.mleNrre,r,o,.RRN2...,9DD6L..4. ,a5aU4nnS2dd.W(W1eP3aentndD.dleleNcer.or,,,.1NN92.6.90L6L)..6; 5J.C.0h4eoo;mrrgg...ACCChbhheseetnmrn....5b2525t5(1(.1(99169631605)0))1(201225952160851)8 138 Taub, D. and Wendler, N. L. U.S. Pat. No. 2,966,504; Chem. Abstr. 55 (1961 ) 131434B1e1r4n7st7ein, S. and Allen, AbBsterr.ns5te5in(,19S6.1a)n2d60A3l7len, GG.. RR.. UU..SS.. PPaatt.. NNoo.. 22,,999900,,440011 ((2277 JJuunnee,, 11996611)); ; CChleemm. . 113315%35AMAMambgesaertgrri.elcer5lai5enni,n(G1,9ByB.6a.1JnJ).a. 2maa6inn0ddd3e7KKaCagogarapnn.,, BFFr..itJJ... Pooarrtgg,.. CCNhhoee.mm..8522255,6((181909661(1)2)611O66c77t55., 1960); Chem. Abstr. 1517365H55Ao5gm(g(11e,99r6iJ61c.1)a)nA1.1C8,88y8L1a1i4n4nacmolind,e Corp. F. H. Brit. and Pat. No. 852,680 Schneider, W. P. (26 Oct., 1960); Chem. Abstr. U.S. Pat. No. 2,092,244 (11 11337JNuJHaluytol,yhg,ag1n,19,J95.59A)9.A;);.H, C.CLh,heienmSm.cc.ohAlAnnbebs,itsdrtFr.e..r55H,55.W((.a11n99d6P6.11)S)ac22nh66dn00e33Hid66oegrg, ,WJ.. P. A. U.S. Ger. Pat. Pat. No. No. 2,992,244 ( 11 1,048,916 (22 13139J8BaJoNnar.nia,st.,h, 1a1P9n9.6,,611)AB;)e;.zHCnCha.hek,em,mS..McAhA.bnbstesartinr.d.de55rJ5,5aWs((m11.i99n66P1,1.)) Ga1.1n11dC44a77Hn11aodg,gJ,.J . A. Ger Biochem. . a Pa nd t. No. Physiol. 1,04 39 8,9 16 (1961) (22 335 11143490UBUpojprojiosh,hnPn.,aanBndedznCCaoko.., MGGe.re.ra.ndPPaaJtat..smNNoion.., G11,,.00C8822a,n,22a66d11."J.((22B55iocMMheaamyy.,, an11d996P600h))y;;sioCl.Chh3eem9m..(1A9Ab6bs1sttr)r..3355555 141 (B(1e19r96n61s1)t)ei22n22,3388S3.3, 141 Bernstein, S., HHelellleerr,, MM.,., MMccEEl!vvooyy,, FF.. JJ.. aanndd SSttoollaarr,, SS.. MM.. JJ.oorrgg.. CChheemm..2266 142 (I(119B9661A1))5G5e00r55. Pat. No. 1,078,572 (31 March, 1960); Chem. Abstr. 55 (1961) 22362 14214 14 23TTCauaIBbu,bA, DGD.,e.,r.HHoPofafftf.ssooNmmomm.ere1,,r0, 7RR8.,.57DD,2.,, (3SSl1laattMeessa,, r cHHh.. , LL1..9,,6K0K)uu;oo,,ChCCe..m.HHA..basatnrnd.d5W5Wee(nn1dd9ll6ee1rr),,2N2N.3.8L2L.. 1443UJ.p.AjAmoemhren.r.cachnheedmm..CSoSo.oc.c.Br88i22t.((11P9a9t66.00))No44.001182269,511 (24 April, 1950); Chem. Abstr. 56 (1962) 144224U9489p,8john and Co. Brit. Pat. No. 869,511 (24 April, 1959); Chem. Abstr. 56 (1962) 141545MManannhnahradrtd,t, HH..JJ..,, VV.. WWeredrdeerr,, FF..,, BBoorrkk,, KK.. HH..,, MMeettzz,, HH..,, BBrruicckknneerr,,KK.. TTeetrtar-a- 141846JWehedeidrorsonennLbLetoetrtetenrrs,s NNFo.o..L1.166U(.(11S99.6600P))at22.11 No. 2,050,289 (23 Aug., 1950); Chem. Abstr. 56 ((1W1996e62i2)se)6n60b05o57r7n, F. L. U.S . Pat. No. 2,950,289 (23 Aug., 1959); Chem. Abstr. 56 141747BBeregrgststrroomm,, CC.. GG.. aanndd DDooddssoonn,, RR.. MM.. JJ.. AAmmeerr.. cchheemm.. SSoocc.. ((44 OOcctt..,, 11996600));; CChheemm.. AbAsbtsrt.r. 5555 ((11996611)) 33992266 11448ATbThsthorom.ma5,a5, R(R1.9.6W1W.) .3aa9nn2d6d FFrriieedd,, JJ.. UU..SS.. PPaatt.. NNoo.. 22,,995555,,007755 ((44 OOcctt..,, 11996600));; CGhhemam.. 11449MAMublsultrlel.re,5r,5GG.(1. 9aa6nn1dd) FF3u9ur2rl6leennmmeieeierr,, AA.. EE.. FFrr.. PPaatt.. NNoo.. 11,,222222,,442244 ((99JJuunnee,,11996600));; CChheemm.. AbAsbtsrt.r. 5555 ((11996611)) 2266004411 11%50WWesetsotno,n, GG.. O0.,., BBuurrnn,, DD.,., KKiirrkk,, DD.. NN.. aanndd PPeettrrooww,, VV.. BBrriitt.. PPaatt.. NNoo..885544,3,43343 ((1166NNoovv,., 11996600)) 116511125521BGBGreirercgirebsgbstscsrtrchooh,mm,,,EEC.C.. .aaGGnn.d.daaGnnGaddarrDnDno,o,ddsWWso.on.n,,GGRRee.r.r..MM.PP.aatGGt..eerrNN..ooPP..aatt1..1,,0NN09o9o00..,,212010,8,080881(1(6,6,888O8O88cctt(.(1.,,1991M19M96aa60y0y));1;9196C6C0h0h)e)men.. AbAsbtsrt.r. 5555 ((11996611)) 2266004444 161353MMerecrckk && CCoo.. BBrirti.t. PPaatt.. NNoo.. 885500,,773344//885500,,773355 ((55 OOcctt..,, 11996600));; CChheemm.. AAbbssttrr..5555 ((11996611)) 2222337788 114400 30233..000030 - - ----, I | REFERENCES REFERENCES 11155544RSScechihamauaubnb,n,,RR.H..EE,..aaannndddSWWheaiepsiissrs,o, ,MM.E..JJ.L..JJ..U.ooSrrgg... PCCahhtee.mm.N. o22.66 2((,11999866811,))551172222(3319 Jan., 1961) 1111565%565 MRMLaireansircmhsoahlalannl,ln,l,,FDD.H...HJ,J...aanaanndndddSGGhHaaoanpgndigdrr,oryy,,J,E.RR..A.L.CC.aaUnUn.aaS.ddS.... JJPP..aatCC.th.heeNNnmo.o...332288,,98((81113899,,66580056))70 11(4(419199595 Jan., Nov., 1961) 1957) 111m556%%7aHDDeeLrgeizhgnoehcgneo,gnlnhgHi,h,,iF, . RLR..H,. .aGaneanndndtdlGGeaHsau,oudgdrMgry.y,,,JJ..RR,.A. M.CCaaraUnsnaah.dSda...llJJP,..a tHCC..hheNemmMo.... 332a99,8n1d((1319,9H866e611r0))sh1(1b15e595r53g3N, ov., E. 1957 B. J. ) A m e r. 168chHeem.rzSougc,. H82. L(1.,96G0)en3tl6e9s1, M. J., Marshall, H. M. and Hershberg, E. B. J. Amer. 1115%699RScStherteirmuumc.cakkS,no,ncW,W..8.H2A.A.,(.1aa9Onnl6di0dv)eHHt3aoa6u,9ut1tmEm.aannB,.,,RR.N.eLLr.i.,JJ..R.oor,rgg..ECCishhleeemmr.,. 22M66.((11a99n66d11))P33e88r88l33man, P. J. Amer. 100chReem.imSaocn.n8, 2H(.1, 96O0l)iv2et3o0,8E. P., Neri, R., Eisler, M. and Perlman, P. J. Amer. chem. Soc. 82 ( 1960) 2308 | | 114411 | 302233..00311