Document kDOQN139wGem1LMaJmkgoZqa0

oir, {"2 M2";3 rin UUNNIITTEEDD SSTTAATTEESS EEWNNAVVSIIRHROIONNNGMMTEEONNNTTAAD.LLC.PP2RR0OO4T6T0EECCTTIIOONN AAGGEENNCCYY WASHINGTON D.C. 20460 M Maayy 3300,,22000066 OFFICE OF THE ADMINISTRATOR SCIENCE .ADVISORY BOARD EEPPAA--SSAABB--0066--000066 "ATTdhhmeeinHHioosnntororarataboblrlee SStteepphheenn LL.. JJoohhnnssoonn UAU1S2.dS.0m.0iEEnPnneivsvnitinrrrasooytnnolmmrveaennntitaaallAPPvrreoonttueeecct,tiioNonnWAA.ggeennccyy WW1a2as0sh0hiiPnngegtntononsn,y, lDDv.a.CCn.i.a 22A00v44e66n00ue, N.W. SSuubbjejecct:t: SSHeAAaBBltRhReeEvvfifieeewcwtsoofAfsEEsPPoAcA'i'asstDDerdraawffitttRRhiiPsskkFAAOsAssseeassnssdmmeIensnttSaoolfftPsPootteennttiiaall HHuummaann Health Effects Associated with PFOA and Its Salts DDeeaarr AAddmminiinsisttrraattoorr JJoohhnnssoonn:: the ScieIInnncrreeesAspdpovoninssseoerttyooaBaorraeerqqduuee(sstStAffrBro)ommcoEEnPPvAAe'n'ssedOOfafffniicceeexpooeffrPPtoolpllaluuncttilioonntoPPcrroeenvvdeeunnctttiiooann paaenneddr TTroeoxvxiiiccessw ((oOfOPPEPTPTA)'),,s tDDAhrcreaiafdfSttc(RRiPeiinsFskkcOeAAAA)ssssdaeevnssidsssmomlreseynntSBtaolootfafsrPPd(oodtt(aeeStnnAtetidiBaalJl)aHHcnouuuanmmrvayaennn4e,HHde2e0aaa0ln5ltt)heh.xEEpffPeffrFeetccOpttssAanAAeissslssatooocscicyiaanotttneehdddeutwwicictitt(ahhmpPPaeeenerr-rffmllruaeuodvorreioeo)wooccctthoooefnnmEooiiPciccaAl's uutAhssceeeidddblii(onnPotFtdhhOeeoAfmmt)aahnaneunufgdfaeacIncttestruuarSrleealUoots.ffS(.ssdeeavvpteeoerprdaaulllJaacctnooiummomanmreyraeclr4itc,ahi2alol0ull0gyyh5ii)mi.mtppiPosorFrntOtoaatnAnttflippslrryooaddusuucynctndtsets.hr. esPPttiFFocOoO(dmAAhahhonaaw-ssmibbaneeddeeeinnv)iddcdeheutteaeelmccsttieceadrdaeliinn tteehixxseppkoobtsslooeeoddhduttomooatfthnhteheheccehhageleemtmnihec,iarcaElal.Pl.UATT'.Soos. dddpreeoattfepetrurmmalaisitnnsieoeesnwwshamheleettnhththoeeuprrgreeohnnvivivtidiirresoodnnnamomnetenfentuvtalaalllyl ueeuaxxtnppidoooesnsrouusfrrtoaeevottadooihPlPoaFFbwOOlAeAinidmmniivfiggoihdrhtmutaapptloosissoaeenreaaon tthrhihuseekmhhateeonaalhlbttuhlhmoeeofafdffneelcchettevssaelalatsnnhddw, iEhhtuPuhmmAtaah'senn deeesrxxatppfiotomssaauutsrreseeedsttPsoomFPPeOFFnAOOtApAb.rl.oovoTTidhdheelededdvrareaanflfttetvaahaasstslsueeaassrstseimomneneonntottfaaanalltsvsiooaciicclpaooabmmtlepepdaairtnreoefdodprrmmmoeedaaautsiscouuenrr(eeooddnr chcaaunnmpparrnoobddluuoccoeedmmlieinnviiemmlsaalwl)) itttohoxxtiihccieittiieeessstibmbaaassteeeddd ooPnnFddOaaAttaa biinlnottoeedssttleeeddvellalasbboothrraaatttooarrryye animals. not anticipated animals. to produce (or ats and"TTthhseerSSeAlAeBBvawwnacaess faaossrkkeheddumttoaonccoohmmeammletenhntat noondn::th((aae))wEEePiPgAAh't'ss-oaafnn-aalelyyvssiiidsseonocffehhocoowwncPPlFFuOsOiAAonccaaauubssoeeuss tttuhumemoorrss iinn ptrpaioostttskeennaaintsiisdaaellistffssoomrrreePnPlteFF;vOOa(AnA)cetttoohfecocaarauudhsseueeqmuccaaaancnncycheeeorrfaaiilvnnthahhiauulnmmadabanltnhsese,;dwa((btbea))igttthhoheetp-ssoreeofll-veeieccdtvteiiioodinnennfoocfofherehmcaeaoaltnlittochhnlueeofsffinfoeecnecttxssapboeeosnnuuddprtpoetohiionenfttssthffeoorr kgrgiieesnnnkeeetrariaascllsemppsooosdpmpeuullelansattt;tiiooo(nnce)stttotohiPmPeaFFatOOdeAeAPq;;FuaaaOnncAddy ((boddlf))oaoEEvdPPaAilAl'eav'sbsellrersiisdsikkantaaaassvsstaoeeislspsasrmbmoleevennitdltaeaabppoinrppfarrotoooraamrccyhhaatiiinnonicncmllauouldndsiinensgxgtputtdohhiseeeus.uurseseeooofffthe kinetic models to estimate PFOA blood levels in available laboratory animals studies. inclusioIInnn oggfeennmeuerlraatlli,,plttheheenSoSnAA-BBcaPPnacanneerellheeeannlddtoohrrsseeendddpEEoPiPnAAt's'ssfrioisrskkriaassskssaeessssssemmsesenmntetnaatpp,ppraroonaadcchth,h,eppauarsrtteiiccouufllaaPrrlFlyyO,, Atthhee bbsintlluocodlooiueddssi.lloeenvTveehollessf maPasasunaaletlimmperleeaeassncuuoorrnmee-mcooeaffnneedcsseettdirimmhtaaehttaeeelddtihnddceolonussdseeipiioonnninppotllfsaacacfdeeodroiofrtftiisthohkneeaalaassddnemmosinsin-nmicisasettnneectrr,eeeraddnhdddeooatsslheetehiiunnesntetdoopxoxoiifcicPnootFllosoOggfAiioccr isk aastssussdeeissesssmm.eeTnntht,,e aaPnnaddnetthlheereuucssoeemoomftf thehneedBeBdeennthccehhmminaacrrlkkusDDiooonsseeofmmeaedttdhhoiotddiotntooalbbeenttottenerr-ceeassntticimemraattheeetathhlteehlloeonwwdeespstot ioonbbtssseefrrovvreerddisk Exhibit 3207 33220077..00000011 eeffffeecctt lleevveellss aanndd nnoo oobbsseerrvveedd eeffffeecctt lleevveellss ffoorr rriisskk aasssseessssmmeennt.t. TThhrreeee--qquuaarrtteerrss ooff tthhee PPaanneell jjhuuuddmggaeenddstthhwaaattstthhmeeorwweeeiiagglhhittg--nooeffd--eeavvniidddeecnnoccneesiccsootnenncctlluuwssiiitoohnn tffhooerr htthahezeapproodtteednnetstiicaarllipootffoPPrFFoOfOA"Alittkooelccyaauutsoseebeccaanncceerr iinn hccaaurrmcciiannnoosggweennaiiscc""maaossreddeeasslcicgrrniibbeeedddaiinnndtthcheoenAAsgigesetnencncyty'w'ssiccthaanntchceeerrhggauuziiaddreedlliidnneeessscr((iii..pet..o,, r22o0000f33"liEEkPPeAlAy GGtouuibiddeeelliinneess ffoorr CCaarrcciinnooggeenn RRiisskk AAsssseessssmmenetn)t.). TThheeyy aallssoo rreeccoommmmeennddeedd tthhaatt aa rriisskk aasssseessssmmeenntt bbee ccoonndduucctteedd ffoorr cpcoaatrreccniitnniooaggleecnnaiinccceeeffrffeechctatszs..arAAdbbooofuutPt FoonnOeeA--qqutuoaarhrttueemrraoonftfsthhaeenPdPaatnnheeelldaaeggsrrieegeenddatwwiioittnhhoEEfPPtAhA'e'sscaccnoocnneccrlluudsseiisoocnnrirrpeetggoaarrroddfiinngg tthhee p""ssouuteggnggeteisasttliivvceeaneecvveiirddheennaczceaeroodffcoacfracPricFniOnoogAegnetinocicihtiutyym,,abbnuusttannnoodtt tsshuueffffdiicceiiseeinngttntatootioaasnssseeossfssthhheuummcaaannnceccraarrdcceiisnncoorggipeenntoiiccr of ppootteenntitiaall"".. TThhrreeee qquuaarrtteerrss ooff tthhee PPaanneell ccoonnssiiddeerreedd tthhee aavvaaiillaabbllee hhuummaann bbiioommoonniittoorriinngg ssttuuddiieess aaddeeqquuaattee ttoo cchhaarraacctteerriizzee eennvviirroonnmmeennttaall rriisskk ttoo PPFFOOAA ffoorr tthhee ggeenneerraall ppooppuulalattiioonn.. HHoowweevveerr,, aaabsbosoueutstsoomnneeen--tqqouuafarrsttueebrropooffputthlheeatPPiaaonnneesllpbboeesllsiiieebvvleeyddmttohhraatet tthhhieegaahvvlayaiilelaaxbbplloeesessttduuddtoiieePssFaaOrrAee.iinnaTaddheeeqqusucaaitteeentffioofrricrriirssakktionales ffaoosrrsettshhseemsseeenvvtiieeowwfppsoouiibnnpttssopaaulloloanntggiowwnisittphhosssppseeicbcilifyfiiccmrroeercceoomhmimmgehenlnyddaeatxtiipooonnsssedoonntotthhPeeFssOee Aiiss.ssuuTeehsseaarrseeciddeenetttaaifiiillceeddraiitnniottnhhaeeles PPaanneell'' ss rreeppoortrt.. "TThhee SSAABB ssttrroonnggllyy uurrggeess tthhee AAggeennccyy ttoo ssttrreennggtthheenn iittss rriisskk aasssseessssmmeenntt bbyy ccoonnssiiddeerriinngg vveerriiffiieedd aanndd ppeeeerr rreevviieewweedd nneeww iinnffoorrmmaattiioonn ffoouunndd ttoo bbee rreelleevvaanntt aanndd ccrriittiiccaall ttoo tthhee aasssseessssmmeenntt. W Wee llooookk ffoorrwwaarrdd ttoo rreecceeiivviinngg yyoouurr rreessppoonnssee ttoo tthhiiss rreevviieeww aanndd aapppprreecciiaattee tthhee ooppppoorrttuunniittyy ttoo pprroovviiddee EEPPAA wwiitthh aaddvviiccee oonn tthhiiss iimmppoorrttaanntt ssuubbjjeecct.t. W Wee ssttaanndd rreeaaddyy ttoo aassssiisstt tthhee AAggeennccyy iinn aannyy ffuuttuurree eeffffoorrttss iinn uuppddaattiinngg tthhee ddrraafftt rriisskk aasssseessssmmeenntt. SSiinncceerreellyy,, J/ssiiggnneedd// DDrr.. MM.. GGrraannggeerr MMoorrggaann CCEhPhaaAiirrScience Advisory Board EPA Science Advisory Board /ssiiggnneedd/ DDrr.. DDeebboorraahh CCoorryy--SSlleecchhttaa CCPhFhaaOiirAr Risk Assessment Review Panel PEEFPPOAAASSccRiieiesnnkcceeAAAsdsdevvsiisssmoorreyyntBBRooaearvrddiew Panel 2 2 33220077..00000022 NNOOTTIICCEE (SAB), "TaThhpiiussbrrleeippcooarrtdtvhhiaasssorbbyeeeegnnrowwurpriittptterenonvaaissdippnaagrrtteooxftftrthahmeeuraacactltiivvsiicttiiieeensstoiofffittchhieenEfEoPPrAAmatSSiccoiineennaccneedAAadddvvviiisscooerryytoBBtoohaearrdd A(ASddAmmiBnii)n,sitsatrrpaauttoobrrlicaannadddvootitshhoeerrryoogffffriioccuiiapallssproooffvttihhdeeinEEgnnvevixirrtoroannmmmeuenrntatalallscPPirreoonttteeifccittciiooinnnfAAogrgemennacctyiy.o.n TTanhhdee aSSdAAvBBiceiissto the ssttrruuccttuurreedd ttoo pprroovviiddee bbaallaanncceedd,, eexxppeerrtt aasssseessssmmeenntt ooff sscciieennttiiffiicc mmaatttteerrss rreellaatteedd ttoo pprroobblleemmss ffaacciinngg tcthohenetAAegngetensncocyyf..thTTishhirisseprroeerpptoordrttohhnaaosstnnnooettcebbseeseeannrirrleeyvvriieeewpwreeeddseffnootrrtaahppeppvrroiovevawalsl bbayyndtthhpeeolAAigcgieeennsccoyyfaatnnhdde,,Ehhneevnniccreeo,,nttmhheeental PcPorroonttteeeccntttiisoononfAAtghgeiesnncrceyyp,,onnroot rrdoooffnooottthhenerercaaeggseesnnacrciiileeyssriiennpttrheheeseEEnxxteetchcuuettivivvieeewBBsrraaannnccdhhpoofotflithchieeesFFoeeddfeetrhraaellEggnoovvvieerromnnmmmeneentnt,t,annl oorr ddooeess mmeennttiioonnooff ttrraaddee nnaammeessooffccoommmemrecricaiall pprroodduuccttss ccoonnssttiittuuttee aa rreeccoommmmeennddaattiioonn ffoorr uussee.. RReeppoorrttssoofftthhee SSAABB aarree ppoosstteedd oonn tthhee EEPPAA wweebbssiittee aatt hhttttpp::///w/wwwww.eeppaa..ggoovv//ssaabb.. i 33220077..00000033 UU..SS.. EEnnvviirroonnmmeennttaall PPrrootteeccttiioonn AAggeennccyy SScciieennccee AAddvviissoorryy BBooaarrdd PPeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc AAcciidd RReevviieeww PPaanneell CCDrHH.AADIIeRRborah Cory-Slechta, Director, Environmental and Occupational Health Sciences DIInnrsst.tiiDttuuetteeb,,oRRroaobhbeerCrttoWWryoo-oSoddlecJJhoohhtann,ssoDonnirMMeecedtodiric,caaEllnSSvccihrhoooonolml,,eUUnntniaivlveearrnssidittyOyocofcfuMMpeadetidiocicniiannleeHaaennaddltDDheenSntctiiissettnrrcyyeosoff NNeeww JJeerrsseeyy aanndd RRuuttggeerrss SSttaattee UUnniivveerrssiittyy,, PPiissccaattaawwaayy,, NNJJ MMDrEE.MMErBBnEeEsRRtSSAbel, Professor ofObstetrics and Gynecology: Professor of Psychology; Director, RDReerp.prrEoodrdunucectstiitvvAeebTTeoolx,xiiPccrooollfooeggsyys,,orOObobsfstteOettbrrisictcesstraainncdsd aGGnyydnneGeccyoonlleoocggoyyloDDgeeypp;aarPrttrmmoefenentst,s,oSSrccohhfooPoolsloyocffhMoMleoedgdiyicc;iinDneier//eCCc.t.oSr., MMootttt CCeenntteerr ffoorr HHuummaann GGrroowwtthh aanndd DDeevveellooppmmeenntt,, WWaayynnee SSttaattee UUnniivveerrssiittyy,, DDeettrrooiitt,, MMII DDrr.. M Meellvviinn AAnnddeerrsseenn,, DDiirreeccttoorr,, DDeeppaarrttmmeennttooffBBiioommatahtheemmataiticcss aanndd PPhhyyssiiccaall SScciieennccee,, CCeenntteerrss ffoorr HHeeaalltthh RReesseeaarrcchh,, CCIIIITT,, RReesseeaarrcchh TTrriiaannggllee PPaarrkk,, NNCC DDSrcr.h.oGGoeleooorrfggPeehCCaorormrcacocoryraan&n,,HCCehahalaitirhrmmSaacnnieaannnceddsP,PrrEoofufeegssessnoorer,, ADDpeeppplaaerrbttmameuenmnttCoooffllPPehhgaaerr,mmaWacaceyeunutiteiccaSaltlaSStceciiUeennniccveeessr,,sity, DSDecethtrroooioitlt,,oMMfIPI harmacy & Health Sciences, Eugene Applebaum College, Wayne State University, DDRerrs..eNNaroocrrhmm, aaUnnnivDDerrriisnnikktwywaoatfteerWr,i,sPPcrrooonffseeissnssooMrreaadnniddcaCClhhaSaicirrhoooofflOO,nnMcacoodllioosggoyyn,,,MMWccIAArrddllee LLaabboorraattoorryy ffoorr CCaanncceerr Research, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI DDrr.. W Wiilllliiaamm LL.. HHaayyttoonn,, PPrrooffeessssoorr aanndd AAssssoocciiaattee DDeeaann,, DDiivviissiioonn ooff EEnnvviirroonnmmeennttaall HHeeaalltthh SScciieennccee,, CCoolllleeggee ooff PPhhaarrmmaaccyy,, SScchhooooll ooff MMeeddiicciinnee aanndd PPuubblliicc HHeeaalltthh,, OOhhiioo SSttaattee UUnniivveerrssiittyy,, CCoolluummbbuuss,, OOHH DDrr.. M Miicchhaaeell AA.. KKaammririnn,, PPrrooffeessssoorr EEmmereirittuuss,, IInnssttiittuuttee ooff EEnnvviirroonnmmeennttaall TTooxxiiccoollooggyy,, MMiicchhiiggaann SSttaattee UUnniivveersrsiittyy,, HHaasslleetttt,, MMII DDrr.. JJaammeess KKeehhrreerr,, HHeeaadd,, DDiivviissiioonn ooff PPhhaarrmmaaccoollooggyy aanndd TTooxxiiccoollooggyy,, CCoolllleeggee ooff PPhhaarrmmaaccyy,, UUnniivveerrssiittyyooff TTeexxaass aatt AAuussttiinn,, AAuussttiinn,, TTXX DDSrcr.h.oJJoaalmmoeefssMEeEd..iKKclilanaueun,niiIggn,,dPiParrnooaffeeUssnssioovrreraasnniddtyDD,iirrIeenccdtitooarrn,,apDDoelepipasa,rrttImmNeenntt ooff PPhhaarrmmaaccoollooggyy aanndd TTooxxiiccoollooggyy,, School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, IN DDrr.. M Maatttthheeww PP.. LLoonnggnneecckkeerr,, MMDD SSccDD,, DDiivviissiioonnoofIfnInttrraammuurraall RReesseeaarrcchh NNaattiioonnaall IInnssttiittuuttee ooff EHEennavvliitrrohonnSmmceienentntacaells,HHeeRaaellsttehhaSSrcccihieennTcrceiesas,n, gEElppeiidPdaeermmki,iooNllooCggyy BBrraanncchh,, NNaattiioonnaall IInnsstiittuuttee ooff EEnnvviirroonnmmeennttaall Health Sciences, Research Triangle Park, NC DDrr.. RRoonnaalldd M Meellnniicckk,, DDiirreeccttoorr ooff SSppeecciiaall PPrrooggrraammss,, EEnnvviirroonnmmeennttaall TTooxxiiccoollooggyy PPrrooggrraamm,, NNaattiioonnaall IInnssttiittuutteeooffEEnnvviirroonnmmeennttaall HHeeaalltthh SScciieenncceess,, RReesseeaarrcchh TTrriiaannggllee PPaarrkk,, NNCC iiii 33220077..00000044 DDrr.. FFrraannkklliinn LL.. M Miinnkk,, PPrreessiiddeenntt,, MMAALI, LLaakkee OOrriioonn,, M MII DDrr.. DDaavviidd MM.. OOzzoonnooffff,, PPrrooffeessssoorr,, DDeeppaarrttmmeenntt ooff EEnnvviirroonnmmeennttaall HHeeaalltthh,, SScchhoooollooff PPuubblliicc HHeeaalltthh,, BBoossttoonn UUnniivveerrssiittyy,, BBoossttoonn,, M MAA DDrr.. SStteepphheenn RRoobbeerrttss,, PPrrooffeessssoorr,, CCeenntteerr ffoorr EEnnvviirroonnmmeennttaall aanndd HHuummaann TTooxxiiccoollooggyy,, UUnniivveerrssiittyy ooff FFlloorriiddaa,, GGaaiinneessvvililllee,, FFLL DDorfr..RuAArnanlnneePuSSbwwleieecennHeeeyay,l,tAhA,ssssTooeccxiiaaastteeAPPr&roofMfeessUssnooirrv,,eDDrseeipptayar,rttmBmreeynnattn,ooffTEEXppiiddeemmiioollooggyy aanndd BBiioossttaattiissttiiccss,, SScchhooooll of Rural Public Health, Texas A&M University, Bryan, TX DDrr.. TThhoommaass TT.. ZZooeelllleerr,, PPrrooffeessssoorr,, BBiioollooggyy DDeepptt.,, M Moorrirlilll SScciieennccee CCeenntteerr,, UUnniivveerrssiittyy ooff MMaassssaacchhuusseettttss aatt AAmmhehresrstt,, AAmmhehresrstt,, MMAA SDSrCC.IIESEuNNeCCSEEhaAAllDDalVV,IIDSSeOsOiRRgnYYatBBedOOAFAeRRdeDDralSSTTOfAAfiFFcFFial, Science Advisory Board Staff Office, Washington, DDDCCr. Sue Shallal, Designated Federal Official, Science Advisory Board Staff Office, Washington, iiiooo 111 33220077..00000055 TTAABBLLEE OOFF CCOONNTTEENNTTSS EXECUTIVE SUMMARY ......................................................................................................................................... 1 ISSUE 1: RODENTPPAR-ALPIIA MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENESIS 1 ISSUE 1: RODENT PPAR-ALPHA MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENESIS ........................................... 1 ISSUE 2: DESCRIPTOR FOR CARCINOGENIC POTENTIAL. 3 ISSUE 2." DESCRIPTOR FOR CARCINOGENIC POTENTIAL ........................................................................................ 3 ISSUE 3: SELECTION OF ENDPOINTS . ; ; ; SE ISSUE 3: SELECTION OF ENDPOINTS ........................................................................................................................ 4 ISSUE 4: Risk ASSESSMENT APPROACH 3 ISSUE 4: RISK ASSESSMENT APPROACH .................................................................................................................. 5 ISSUE 41: PHARMACOKINETIC MODELING AND Usk OF AUC AS A MESURE OF INTERNAL DONE 5 ISSUE 4A: PHARMACOKINETIC MODELING AND USE OF AUC AS A MEASURE OF INTERNAL DOSE .................... 5 Issue 1b: CrossSpecies Extrapolation . - - 5 Issue 4b: Cross Species Extrapolation ............................................................................................................... 6 Issue dc: Human Biomonitoring Data 7 Issue 4c: Human Biomonitoring Data ............................................................................................................... 7 ISTRODUCTION somssmmsmsmsmsmssmmmm----y INTRODUCTION .......................................................................................................................................................8 Brckarouvsp 5 BACKGROUND .......................................................................................................................................................... 8 CHARGE QUESTIONS 5 CHARGE QUESTIONS ................................................................................................................................................ 8 RESPONSES TO THE CHARGE QUESTIONScovers RESPONSES TO THE CHARGE QUESTIONS ................................................................................................... 13 ISSUE 1: RODENT PPAR-ALPIIA MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENESIS AND LIVER TOXICITY... 13 ISSUE 1: RODENT PPAR-ALPHA MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENESIS AND LIVER TOXICITY ..... 13 `Question 1. Please comment on the weighof evidence and adequacy of the dala available to identify the key Question 1. Please comment on the weight ofevidence and adequacy ofthe data available to identify the key eventsfor the PPAR alpha agonist inducedrodent iver ticity andhepatocarcinogenesisfor PFO. Discuss eventsfor the PPAR alpha agonist induced rodent liver toxicity and hepatocarcinogenesisfor PFOA. Discuss whether the uncertainties and limitations ofthese data have been adequately characerized. 13 whether the uncertainties and limitations ofthese data have been adequately characterized. .......................... 13 ISSUE 2: DESCRIPTOR FOR CARCINOGENIC POTENTIAL. -. . os ISSUE 2: DESCRIPTOR FOR CARCINOGENIC POTENTIAL ..................................................................................... 15 Question 2. Please comment on the proposed descriptorfor the carcinogenic potentialofPOL. is Question 2. Please comment on the proposed descriptorfor the carcinogenic potential ofPFOA................. 15 ISSUE 3: SELEOCFETXDIPOIONTNS. 0 ISSUE 3: SELECTION OF ENDPOINTS ..................................................................................................................... 20 `Question 3. Please comment on the selection of hese toxicity ndpoinisfor he risk assessment. E Question 3. Please comment on the selection ofthese toxicity endpointsfor the risk assessment. ................... 20 Question 4. Given the available data 10 dat. please comment on the most appropriate Question 4. Given the available data to date, please comment on the most appropriate Ifestage gender speciesforassessing human risk 2 lifestage/gender/~peciesfor assessing human risk. ............................................................................................ 22 Question 5. Please comment on the appropriatenessof the available animal models. Please comment on Question 5. Please comment on the appropriateness ofthe available animal models. Please comment on whether additionalanimal modelsshouldbe investigated. andif s0, what information would better enable us whether additional animal models should be investigated, and ifso, what information would better enable us 10 ascertain potential human risks. 23 to ascertain potential human risks. .................................................................................................................... 23 ISSUE 41: PHARMACOKINETIC MODELING AND Usk OF AUC AS A MEASURE OF INTERNAL DOSE. 24 ISSUE 4A: PHARMACOKINETIC MODELING AND USE OF AUC AS A MEASURE OF INTERNAL DOSE ..................24 `Question 6. Please comment on use of the one-compartment pharmacokinetic model. 2 Question 6. Please comment on use ofthe one-compartment pharmacokinetic model. ................................... 24 Question 7. Please comment on the use of he AUC as a measure of nternal doseforratsand humans for Question 7. Please comment on the use ofthe A UC as a measure ofinternal dosefor rats and humansfor calculation of the MOE. 2 calculation of the MOE. ..................................................................................................................................... 25 ISSUE 4B: CROSS SPECIES EXTRAPOLATION J - n ISSUE 4B: CROSS SPECIES EXTRAPOLATION ........................................................................................................ 27 `Question 8. Please comment on the need 1 se or modify the default valueof 10for cross species Question 8. Please comment on the need to use or modify the default value ofl Ofor cross species extrapolation given the pharmacokinetic analysis 27 extrapolation given the pharmacokinetic analysis............................................................................................. 2 7 IsSUE AC: HUMAN BIOMONITORING DATA. 3 ISSUE 4C: HUMAN BIOMONITORING DATA .......................................................................................................... 28 `Question 9. Please comment on the adequacyof the human exposure datafor use in calculating a MOE ..25 Question 9. Please comment on the adequacy ofthe human exposure datafor use in calculating a MOE..... 28 REFERENCES .......................................................................................................................................................... 31 iv iv 33220077..00000066 EEXXEECCUUTTIIVVEE SSUUMMM MAARRYY AdvisorEEyPPBAAo''assrOOdffrffeiicvceeieoowfftPPhooellll"uuDttriiaoofnntPPRrrieesvvkeennAttsiisooennsaasnnmddenTTtooxoxificctsshe((OOPPoPtPPeTTnt))iarrleeqqHuuueessmttaeednd ttHhheaaattlttthhhee ESSfccfiieeecnntccsee AAAsdsssvooicscioiaarttyeeddBwowiaitrtdhh rEEexxvppioeoswsuurtrheeettoo"DPPerearrffftlluuRooirrsookooccAttasasnneoosiisccmAAeccniitddo((fPPtFhFOeOAAP)o)teaannndtdiaiilttssHSSuaalmlttssa""n ((HhheeerraeelatahffltEeerrffrreeecffteesrrrreedd ttoo aass tthhee ""ddrraafftt PPFFOOAA rriisskk aasssseessssmmeenntt ddooccuummeenntt"")) wwhhiicchh wwaass mmaaddee aavvaaiillaabbllee ppuubblliiccllyy iinn JJaannuuaarryy 22w00h00i66c..h TtTihhmeeePPnFiFnOOeAAchRRaerevgveiieeqwwuePPsaatnnieoelnlosoftrfathihseeedEEbPPyAAOSSPccPiieeTnnccweeerAAeddvvdieislsoiorbreyyraBBtoeodaa.rrddThmmeeestteiinnquFFeeesbbtriruuoanarsryyfo22c00u00s55edaatton wffoohuuirrchiissstsiuumeesse iinnniccnlleuuddciihnnaggr,,gaae ppqeeurreoosxtxiiiossnoosmmreeaippsrreoodlliibffeyerraOattoPorrP--Taaccwttiivevaraetteeddderrleiebcceeerppatttooerrd&.a T((PhPePPsAAeRR-q-aualelpspthhiaoa)n) smmfoooddceeusooeffd on aaoccftthiioeoannlt((M hMeOOffAAe)c)tffso,orrtroroxoiddceeonnkttinlliievvteeirrcttcuuommnosorirsds,e, rccaaatrriccoiinnnsoogagenendniiccrieittlyyiaddneecsseccrorinippttcoourrrssr,,enuutssleeyffuuallvammiolodadebellless hffoourrmeeavvnaalluuaattiioonn bobiifoohmmeoaonlnithittooerrfiifnneggctees,xxpptoooxssuiucrroeekddinaatetaaticffoocrroccnaaslliccduuellraaatttiiiooonnnsooffamnmdaarrrggeilininassnoocfeef xeoxpnpocosusururrreeen((tlMMyOOaEvE)as.i)l.abFFleuurrhtthuheemrran ddiissccuussssiioonnss oofftthhee eennttiirree PPaanneell wweerree hheelldd dduurriinngg aa ccoonnffeerreennccee ccaallll iinn JJuullyy 22000055. "TThhiiss EExxeeccuuttiivvee SSuummmmaarryy hhiigghhlliigghhttss tthhee oouuttccoommee ooftf thhee PPaanneell''ss ddeelliibbeerraattiioonnss.. IItt iinncclluuddeess tcthhoeencccloounnsttieeoxxnttsfforoerrattchhheeecdchhbaayrrggteeheqquuSeeAssttBiiooRnnsesvaainneddwiisPssasunueeelss. rraaTiissheeedd PffaoonrreccloonrnsesividdieeerrwaaettiidooannnbbdyydEEisPPcAAu,s,saaenndddttthhheeedraft risk caaossssneecsslsusmsmieeonnnttsaarnneddactthhheeedddabatytaatrrheeeffeeSrrAeenBncceeRddettvhhieeerrweeiinPnawwniiettlhh. ttThheheeuunnPddaeenrresslttaraennvddiiiennwggettdhhaaattnffduurrdtthihseecrrurrsiisssekkdaatsshsseeessdssrmamfeetnnrttisk wwiillll pprroocceeeedd aass mmoorree ddaattaa oonn PPFFOOAA hheeaalltthh eeffffeeccttss bbeeccoommee aavvaaiillaabbllee.. IInn iinnssttaanncceess wwhheerree tthhee vvexiietewewnsst oooffnPPtaahnneeelvlimmeewemmbeexbprerrsesdsdisivevdeerrbggyeedda.,botthuhtee stshuurmmeemmaqaurrayyrtaaennrddsoccfhhtaahrrggeeePqqauuneeeslsttiimooennmrrbeeessrpposonnsssieenssceffootcchuuessvttiooeaawggorrfeeaatteerr eaabxbooteuuntttooonnnee-t-qhqueuaavrrtiteeewrroofefxPPpaarnneeselslemmdeebmmybbeaerbrossucctootiihnnrcceiieddeeqdduawwritietthhrstthohaafttthaaellrrePeaaaddnyyeleemxxpperrmeessbsseeerdds iisnninEEcPePAAths'es vDDrireaawfftt oRRfiisskk AcAossnssseeissdssemrmeanteitno.tn.. DDTuuhrreiinnPggantthheeel rreeenvvciioeeuwwrappgeeerrsiiooEdd,,PnnAeewtwo iicnnoffnoosrrimmdaaettriioonnne1'wwwiaanssfopprrrmeeassteeinnottneeddthttaoottthhhaeesPPbaaenneeenll vffoeorrrittfhhieeeiidrrand pcpoeeeenrrs--irdreeevrviaietewioweendd. TpprrhiieoorrPttaooneuulsseeeniincnottuhhereaiirrgerresevvEiissPiiAoonnotoofftctohhneesDiDdrreaarffttneRRwiisskkinAAfossrssmeessasstmmioeenntnt.th. at has been verified and IIssssuuee 11:: RRooddeenntt PPPPAARR--aallpphhaa M Mooddeeooff AAccttiioonn ffoorr HHeeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiiss IInn rraattss,, PPFFOOAA iinndduucceess lliivveerr aaddeennoommaass,, LLeeyyddiigg cceellll ttuummoorrss ((LLCCTT)) aanndd ppaannccrreeaattiicc aacciinnaarr cctehelelll rtteuusmumlootrrsos (f(aPPAAPCPCTAT)R.)-.alTTphhheeaddraraagffottnddioosccmuummMeOenAntt.ccooInnncctllhuuiddseeMssOtthhAaa,tt ttahhceetssieevattutuimmoonorrossfccPooPnnsAsttRiittauulttepe haaattrriliaaeddadaasnntddo aacrreeell tpphrreoollriieffeseurraaltttiiooonfn aaannPddPAddeeRcc-rraeelaapssheeadd aaagppooopnptitososmsiissM,, ccOlloAonn.aalIlneetxxhppiasannMssiiOoonnAoo, ffappcrtrieevnnacetoiopoplnlaasosttfiiPcc PlfoAoccRii -aaannlddphssauubblessaeedqqusueetnonttcell ttPuuFmmoOorAsrs..isTTahheepoddtrreaanffttt pddeoorccouuxmmiesennotmt epprrpeermmoiilssieefsseiirttsastcciooonrnnccllliuuvsesriiooonnfssraaatbbsoouautntdtthhmiissicM MeOOanAAd,oonnlikssettuuoddtiiheeessrssphheoorwwoiixnniggsotthmhaaett PpprrFooOlliiAffeerriaasttooarrsps,,otiiennnddtuupcceeessrohhxeeisppoaamttooemmepegrgaoallliyyfeiirnnatrroaatrtss.i.nIInlnivaaedddrdioittfiioornna,t,srreaeqnquudiissmiittieeceddooasnseed--,rrleeiskspepooonntssheeearannpdderttoeexmmipspooormraalel aassssoocciiaattiioonnss ffoorr ssoommee kkeeyy eevveennttss ffoorr tthhiiss MMOOAA hhaavvee bbeeeenn rreeppoorrtteedd.. KCCeooymmmEmveeennntttsoofnnottrhhteeheW WePeiPiggAhhRtt-ooafflEEpvvhiiaddeeanngoccneeiaasnnt-ddiAAndddueecqqeuudaaRccoyydooeffnttthhLeeiDDvaearttaaToAAxvviaaciiilltaaybballeendttoo IIddeennttiiffyy tthhee KHHeeepypaaEttovocecanartrcscifinonoorggetehnneeesPsiiPssAffooRrr-aPPlFFpOhOAaA.a. gonist-induced Rodent Liver Toxicity and *1GrTThohiuisspiiRnneffovorirmemwaattiiooofnnMiiannmccllmuuaddreeddy., fGoolrraeenxxdaasmmpflpreloe:m: aAA)C)haavrroeenppioocrrFttetednitieitnldeg,dS,t""uPPdaaytthhoionllooRggayytsPPweeieetrrhRRePevvFiieOewwA: aRaennpddoPPratat"thhcoololoonggdyyuWWcotorberkkdyiinngg aEGEnxxrdpopeueBrrp)iimmRdeaeentnvtatiaaeallwnPPdaoatdtfhhoMooclluaoommggeyymnLtLaasraybbsooGurrbsaltamtoonirrdtiiseesdsf.,ro0IInnmcc.t.haeaaCnnSddhArssoBuunbbbimcmyiFitMttetreee.dddiRt0noogbttehShreettuSSdBAAylBBiontbbRyyoafDDtsrrT..awfLL.itaahrrSrPyycFtZZOioonAbbueelsRl eoo&pffo3H$rMotM"llcMMsoeetnddridicucLacaLltlPe.DdDeebppyaarrttmmeenntt and B) data and documents submitted to the SAB by Mr. Robert Bilott of Taft, Stettinius & Hollister LLP. 1 33220077..00000077 T"Thhee PPaanneell'ss cchhaarrggee wwaass ttoo ddeetteerrmmiinnee wwhheetthheerr iitt aaggrreeeedd wwiitthh tthhee wweeiigghhtt ooff eevviiddeennccee `ssuumpeppmpoborerttriisnnggagaarPePePPdAARtRh-a-ata,llppchohnaasMMidOOerAAedffocoorrlrrloeocddteeinnvttelliyivv,eeerrvttioodxxeiinccicitteyytaaonndddathheeeppwaaattsoocccaaorrnccsiiinnsootgegenentnesewisisits.h. PaPnaanneell iminnteteemrrppbrreeerttsaattaiiogornneetthhdaattthllaiivtv,eercrottunumsmiodorerriiennddduucccottliiloeocnntillviikekeelyllyy, erreevssiuudllettnsscfferrotoommdaaatPPePPwAARaR-s-acalolppnhhsaaistMMeOnOAtAw..ithTThhaiinss iiss bbaasseedd oonn tthhee oobbsseerrvvaattiioonnss tthhaatt PPFFOOAA aaccttiivvaatteess tthhee rreecceeppttoorr,, rreessuullttss iinn ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn,, icinoncncsrreiesaatsseeensstbbweeittatah--ootxxhiieddaaPttPiioAonnR-aaannlddppphrraooddMuuOccAee.ss hhTeehppeaasttooemmeeevgeganaltlysy,,, mwwoiirttehhoddvooessree, aadnneddpettenemdmppuooprroaalnl rraeefssuppnoocnntssieeossnal PcPoPPnAAsRRi-s-taealnlppthhwaaitrrheeccteehppettooPrrP,, AaannRdd-annloophooatthhMeerrOkkAnn.oowTwnhneMMseOOeAAv,e,neet..sgg,..,mDDoNNreAAovrreeeraa,ccdttiievvpiiettynydoorrupmmouutntaagagefenunincicciitttiyyo,,nahhlaass bbeeeenn iiddeennttiiffiieedd. alpha isHHtoohwewesevovelerer,,MwwOiittAhh rfreeossrppreeoccdttettnootuulnnicvceeerrrtttaauiinmntotiireessinaadnnuddctlliiimomniittaaatntiidoonntssoxrrieeclliatatyte,eddPttaooneccloonnvccilleuuwddsiinndggivttehhraatgtePPdPPAARR-- alpha is the sole MOA for rodent liver tumor induction and toxicity, Panel views diverged. AAbboouutt tthhrreeee qquuaarrtteerrssoofftthhee PPaanneell mmeemmbbeerrss bbeelliieevveedd tthhaatt aatt tthhee ccuurrrreenntt ttiimmee,, ssuuffffiicciieenntt ugunincvceeernrttaatihianntt:tiieess1)aannIndd clloiimnmtiirttaaasttitiootnnosswoohffattthheewoddauatltaadssbttiielllpeerxxeidissittctwweiidtt,hharrdeemssippneeiccstttrttoaotrrieeoaancchohfiinnPggFssOuuAcc,hh baaucctoonnncocltluutsshiieoonn,, pgprirvooettoonttytyhppaeet:PPPP1AA)RIR-n-aaclloppnhhtaaraaasgtgootnoniiwsstthW WaYt Y-w1-o14u4,l,6d644b33e,, piirnneccdrrieecaatsseeeddd, alliidvvmeerrinwwieseitirggahhttitossniinnoPPf PPPAAFROR-A-aal,lppbhhuaat nrreeoccteetpphtteoorr kknnoocckkoouutt mmiiccee,, ii..ee.,, iinn mmiiccee wwhheerree PPPPAARRa-lalpphhaa aaccttiivvaattiioonn wwaass pprreecclluuddeedd,, rraaiissiinngg tthhee ppoossssiibbiilliittyy tthhaatt PPFFOOAA-i-inndduucceedd lliivveerr ttuummoorrss ccoouulldd ooccccuurr bbyy PPPPAARR--aallpphhaa iinnddeeppeennddeenntt eeffffeeccttss.. TThhee sasiisggsnneiisffsiicmcaeannnctceeooofffhttihhsiitssoffpiianntddhiionnlggogccyuourrrrreernnettplllyyicrreaemtmiaaoiinnnsbsyuunnaccneoertrtthaaeiirnn liiannbotthrhaeetoaarbbyss.eennc2c)ee Toohffeaareccooirrsrraeesssppyoeontnddniionngg ppaususbbellsiissshmheeeddnteevvoiifddheeinnscctoeeptthahtaahttottlhhoeegiiynnddouurccrtteiipoolnnicooafftiPoPPnPAAbRyR--aaalnlpophthhaaerbbyylaPbPoFFrOOatAAorrryee.ssuu2llt)tssTiihnneccrlelooinnsaalal seeyxxpepatannnssoiioonn ooff pprree--nneeaoppllaassttiicc ffooccii wwhhiicchh iiss ccoonnssiiddeerreedd aa ccrriittiiccaall sstteepp iinn tthhee pprrooppoosseedd MMOOAA..3)3)TTheherree aarree nnoo ddaattaa ddeemmoonsntsrtraattiinngg iinnccrreeaasseedd cceellll pprroolliiffeerraattiioonn aanndd//oorr ddeeccrreeaasseedd aappooppttoossiiss iinn tthhee lliivveerr ooff PPFFOOAA-ttrreeaatteedd rraattss,, kkeeyy ccaauussaattiivvee eevveennttss iinn tthhee pprrooppoosseedd MMOOAA.. `TThheessee PPaanneell mmeemmbbeerrss aallssoo vviieewweedd ttwwoo aaddddiittiioonnaall iissssuueess aass rreeqquuiirriinngg ffuurrtthheerr ccoonnssiiddeerraattiioonn.. OOnnee iiss tthhee rreelleevvaannccee ooff tthhee PPPPAARR--aallpphhaa MMOOAA ttoo hhuummaanns.s. GGiivveenn tthhaatt hhuummaann eexxppoossuurreess ttoo PPFFOOAA aanndd rreellaatteedd cchheemmiiccaallss aappppeeaarr uubbiiqquuiittoouuss,, uunncceerrttaaiinnttiieess aanndd lliimmiittaattiioonnssooftf thhee addalatptaahaffooMrr OcchhAiillddirsreennnothhaaovvpeeernnaoottitvbbeeeeeinnntaahddiseeqqyuuoaauttneelglyyaccghheaargraraoccuttpee.rriizzAeeddstetoocobbneedaaabrblyleeittsoosucceootnnhccolluuugddheettththoaattrttehhqeeuiPPrPePAARR-aaaddlpddihittaiiooMnnaaOllAcchhiaasrranacocttteeroriipzzeaarttaiiotoinnveiinnintthhteheiPPsFFyOoOuAAngrreeassgppeoonngssreeouwwpaa.ssAtthhseeecppoootnteednnattiriyaallisrrsooulleee oothffoKKuuugpphfftffeteorr rcceeelqllluss,i,rerreessiiddeenntt `pmrmoaalccirrfooepprhahtaaoggreesss iinn tthhee lliivveerr tthhaatt ddoo nnoott eexxpprreessss PPPPAARRa-laplphhaa,, bbuutt aarree aaccttiivvaatteedd bbyy ppeerrooxxiissoommee proliferators. AA ddiiffffeerreenntt vviieeww eexxpprreesssseedd bbyy tthhee rreemmaaiinniinngg oonnee qquuaarrtteerrooff tthhee PPaanneell mmeemmbbeerrss wwaass tthhaatt tthhee oobbsseerrvvaattiioonn iinn PPPPAARR--aallpphhaa kknnoocckkoouutt mmiiccee ooff iinnccrreeaasseedd lliivveerr wweeiigghhttss iinn rreessppoonnssee ttoo PPFFOOAA,, bbuunutdt ennroomttittnooetthhteehepprvrooitteoowttyytpphaeetPPPPPPAARAR-Ra--alallppphhhaaaaaaggogononinissittsW WmYiY-s1-t14h4,e,66s4o43l3e,, MwwaOassAnnooftotrssuuPffFffiOiccAii-eennittnlldyyussciigegnndiiffriioccdaaennntttttoloiver uttuunmmdoeorrsrms.. ine the view that PPAR-alpha agonism is the sole MOA for PFOA-induced rodent liver hypothesIIninsssutuhmmamtmalariryvye,,r PPtaaunnmeeollrmmienemdmubcbeterirsosnaaiggnrreereeodddettnhhtaastt bccyoolllPleeFccttOiivAveelliyys mttheheediwwaeteieiggdhhtbtyooffaeePvvPiidAdeeRnn-ccaeelpsshuupapppoaorgrtotssnitthhsee.m MhMyOOpAoA.t.heMMsoiosssttthPPaaatnnleievllemmretemumbmeborerrss,i,ndhhouowwceteivovenerr,i,naarllossodoeffneeltltts,, bbbyaassPeeFddOooAnn ccisuurrmrreeenndttiaeetvveiidddeebnnycceea,,PtthPhaaAttRiitt-iaisslppphooassssaiigbbloleenittshhmaatt PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniissmm mmaayy nnoott bbee tthhee ssoollee MMOOAA ffoorr PPFFOOAA,, tthhaatt nnoott aallll sstteeppss iinn tthhee ppaatthhwwaayy ooff PPPPAARR--aallpphhaa aaccttiivvaattiioonn-- iinndduucceedd lliivveerr ttuummoorrss hhaavvee bbeeeenn ddeemmonosntsrtraatteedd,, tthhaatt ootthheerr 2 33220077..00000088 hheeppaattoopprroolliiffeerraattiivvee lleessiioonnss rreeqquuiirree ccllaarriiffiiccaattiioonn,, aanndd tthhaatt eexxttrraappoollaattiioonn ooff tthhiiss M MOOAA aaccrroossss tthhee aaabggoeeurrtaananggPeePiiAnnRh-huaumlmpaahnnass aiissgonnonotitsssmuupppMpooOrtrAteedd.f.oArAPffFeeOwwA-ppaainnneedllummceeemdmbrbeoerdressndtdiidldivnneoortttssuhhmaaorrrees.tthheessee rreesseerrvvaattiioonnss about a PPAR-alpha agonism MOA for PFOA-induced rodent liver tumors. IIssssuuee 22:: DDeessccrriippttoorr ffoorr CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaall but not "TsTuhhfeefiddcriraaefnfttt ddtoooccauusmmseeesnnstthrrueemaacachhneesscatthrhceeiccnooongnceclnluuiscsiiopoonnteoonfft'is`auslugoggfgeesPsttFiiOvvAee'.' eeTvvhiididesenncccoeencoolffuccsaairroccniinnwooaggseennbiaiccsiiettydy buuppuootnn:n:ot11))suaafPfPiPPcAiAeRnR-t-atalolppahhsaaseM MssOOhAAumffooarrnllciivaveercrrittnuuommgooerrnssiciinnporrooteddneetnnitatssl ttohhfaaPtt FwwOaasAs .ccooTnnhssiiisddeecrroeenddclnnuoosttiorrneellewevvaaasnntbt attosoed hhrouudmmeanatnnsss, bb2e)ecctaahuuessaeeboosffentthcheeeiirrodfhdeeeccprraeetaaissceeddcessleelnnspsirittoiilvviiiftteyyrattotoiPoPnPPAiAnRRaa-l6alpmphohanataahggoosnntiiussdmym owwfhhPeenFnOccAoommappdamarireneiddstttooration in rccoyydnneoonmmtoso,llo2og)goothuuess ammboosnenknkeceyeysso,,ftthhheeepssappteeiccciiceeessllccoopnnrossiliiddfeeerrreaeddtioccnlloosisneessatt 6iinnmppohhnyystshiiooslltouoggdyyy ttooofhhPuuFmmOaanAnss;a; d33m))ittnhhiesetaraabbtssioeennnccieen ooffaa ssttrroonngg aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn PPFFOOAA eexxppoossuurree aanndd ttuummoorrss iinn hhuummaann ssttuuddiieess aass iinntteerrpprreetteedd iinn tthhee ddrraafftt ddooccuummeenntt;; 44)) tthheebbeleilieefftthhaatt tthhee LLCCTT aanndd PPAACCTT tmuomrorss pprroodduucceedd bbyy PPFFOOAA iinn rraattss wweerree pplerruootbbiaanbbilzlyyinnngoohttorrreemlleoevvnaaenntt(ttLooChhTuu)mmaaannndsscbbhaaossleeeddcyoosnntotthkheeinllioonwwegerrrollewevtveehllssfaoocfftoeerxxpprrerecesespsstiiooornnsoo(ffPtthAheeCTmm)eeddiiniaathtoourrmssans, as wlweeeullltlinaaissziddniigffffeheroreernnmccoeessneiinn(LqquCuaaTnnt)tiitataanttdiivvceehtotoolxexoiicccoyodsdytyonnkaaimmniiinccssgbbroeewttwwtheeeefnnacrrtaaottssr raaenncddephhtuuommrasann(sPs,;AaaCnnTdd)55i))ntthhheuemvviiaeenwws,tthahsaatt m`maammmmaarryy ffiibbrrooaaddeennoommaass rreeppoorrtteedd iinn ffeemmaallee rraattss aarree eeqquuiivvooccaall bbaasseedd oonn tthheeiirr ccoommppaarraabbllee rraatteess ooff ooccccuurrrreennccee rreellaattiivvee ttooaa hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll ggrroouupp.. CCoommmmeenntt oonn tthhee PPrrooppoosseedd DDeessccrriippttoorrffoorr tthhee CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaallooffPPFFOOAA AAbboouutt tthhrreeee qquuaarrtteerrssooff tthhee PPaanneell mmeemmbbeerrss ccoonncclluuddeedd tthhaatt tthhee eexxppeerriimmeennttaall wweeiigghhtt ooff deevoviciddueemnneccneet,wwiaittnhhdrrseeussgppgeecectstttteoodtthhteheactcaaPrrccFiiOnnooAggeecnnainiccciiettyry dooafftPaPFFaOrOeAAcowwnasaissstssettrnrotonnwggieetrrhtththahaenn EpprProoAppoogssueeidddeiilnnintthehsee ddrraafftt dddeoesscccurrmiippettnootrr, "'allinikdkeellsyyugttoogebbseeteccdaarrtchciianntooPggFeenOniiAcc ttcooahhnuucmemarnadsn'as.t'a. aAArecccccooorrnddsiiinnsgtgenttoot wEEPPitAAh't'ssheGGuEuiPiddeAelliignnueeissdeffoloirrneCCsaarrcciinnooggeenn RtRoiissakkgeAAnstsssseetsshssammteehnnattv2'e((aatllesssootekkdnnpooowswinntiaavsseEEinPPAAm'o'ssreCCatanhncacneerroGnGueuidisdpeeelcliiinneeesss,)),,settxhh.iissstddreeassicncr,riisppitttooerroiirssettyxypppioiccsaaullrllyey raaoppupptlleii,eedd twwoiittahhgeoonrrtwwsitiththhaootuuhttaeevvveiidtdeeesnntcceeedoopffoscciaatrrivcciiennioonggeemnnioiccrieittyythiiannnhhouunmmeaansnsp.se.cCCieoosnn,ccslleuuxss,iioostnnrssaioonf,f ttshhiteeesseeorPPeaanxnepelol smmueermembrbeoerurtsse, wweerree bbaasseedd oonn tthhee ffoolllloowwiinngg: WhWihlilee human human ddaattaa aarree aammbbiigguuoouuss,, ttwwoo sseeppaarraattee ffeeeeddiinngg ssttuuddiieess iinn raattss ddeemmoonsntsrtraattee tthhaatt PPFFOOAA iiss aa mmulutliti--ssiittee ccaarrcciinnooggeenn. UncUenrctearitanitnitieess tsitillll eexxiisstt ((sseeee IIssssuuee 11 ccoommmmenenttss)) aass ttoo wwhheetthheerr PPPPAARRa-lalpphhaa aaggoonniissmm ccoonnssttiittuutteess tthhee ssoollee MMOOAA ffoorr PPFFOOAA eeffffeeccttss oonn lliivveerr.. TThhiiss wwaass bbaasseedd oonn tthhee ffaacctt tthhaatt PPFFOOAA,, bbuutt nnoott tthhee pprroottoottyyppiiccaall PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt,, W WYY-1-144,,664433,, iinnccrreeaasseess lliivveerr `awwbeesiieggnhhcttsesoiifnn lPPiPPveAArRRah-ilaslptphohpaaatkkhnnooolccokkgoyouuattnmmdiicrceeep,,laiacffaiitnnidodniinnoggfootffhiuusnnfccieenrrdttiaaniignn. ssFiiuggrnntiihffeiicrc,aannmccieetoiincnhttohhneedrial paprbrooslleiinffecerreaattoiiofonlnivwweaarsshsissuutggoggpeeasstthteeoddloiignnytthhaeendddoorcceuupmmliecenantttioaanss aoa fbbtaahssiiisssofoifnfldliiivnvegerr. ttFoouxxirictcihtieytyr, iimnn immtooocnnhkkoeenyydssrial TehexxeppooessxeecddluttosoiPPoFFnoOOAfA.m. ammary tumors in the draft document based on comparisons to hThiihssettooerriixcccaallluscciooonnnttrrooolfl mlleeavvmeellmss ffarrroyommtuoomtthhoeerrrs lliaanbbotohrraeattdoorrriaieeftss dwwoaacssumddeeeeenmmteebddasiienndaappoppnrroocpporrimiaatpteea,,risssiionnnccseetttohhee mmoosstt aapppprroopprriiaattee ccoonnttrrooll ggrroouupp iiss aa ccoonnccuurrrreenntt ccoonnttrrooll ggrroouupp.. UUssiinngg tthhaatt ccoommppaarriissoonn,, t March 2005, EPA plished fl CancerGuidelines and Supplemental Guidance which anbefound at the 2 In Maxch 2005, EPA published final Cancer Guidelines and Supplemental Guidmace which can be found at the following URL hipfp pagov nccaafecondislay cndeid 116283 following URL: http://cfpub.epa.gov/ncea/raf/recordisplay.cfm?deid= 116283. 3 33220077..00000099 3iinn0cc0rreepaapsseemss AiinnPbbFooOtthh(ffaiibmbrmroooanaddieenunomommpaaessrf((l22u22o%%r,o,o44c2t2a%%noaaanntedd o44r88%C%S,ffootrrrheraatatssmttmrreeoaantteieddumwwiisttahhlt00,o, f3300PFaaOnnAdd), rr3ee0ss0ppeepccpttmiivveeAllyyP))FaaOnndd(aaamddeemnnooonccaiaurrmcciinnpooemmrfaalsuso((r11o55o,, c33t1a1n%%oaaatnneddo1r111C%%8,,, rrtheesseppaeemccttmiivvoeelnlyyiu)) mwweesrraeeltssoeeeefnnPFiinnOttAhhee)., InsSSuiibbfifinnissckkiiieeenfttaadl..at((a1199a88r77e))cu22rryyerrnPPtlFFyOOaAAvaiffeleaeebddliiennggtossdttueuddtyye.rmine the MOAfor the observed Leydig cIcenelsllluttfufuimmcoiorersns,t, dppaaantnaccrareeraeatticiccuraarcceiinnntaalyrr ccaeevlllalittluaumbmlooerrtssoaadnneddtemmrmaamminmmeaatrhryye MggllaOannAdd ttfuoummrotorhrses..oIIbnnstethhreveeaadbbssLeeennyccdeeig ohouffmaaaddneesff,iinnaeesddsMMugOOgeAAstffeoodrrbtthyheeEsseePAttu'umsmooCrratntyycppeeerss,,Gutthihdeeeyylimmnueussst.t bbee pprreessuummeedd ttoo bbee rreelleevvaanntt ttoo humans, as suggested by EPA's Cancer Guidelines. GGiivveenn tthhee ccuurrrreenntt ddaattaa bbaassee,, tthheessee PPaanneell mmeemmbbeerrss wweerree nnoott wwiilllliinngg ttoo aassccrriibbee aann baasassssooeccdiiaaottneeddavpparrioolbbaaabblbieilliiettvyyivdvaealnluuceee tttooo ttdhhaeteep,poomtteoensntttiiaaPllaffnooerrlPPmFFeOOmAbA-e-irinnsddubucecleeiddevcceaadrrcctiihnnaootggerenincsicktiatyys..seNNseesvvmeeerrntththesellfeeossrss,e, ach boofafsttehhdee PoPnFFOOaAvA-ai-iilnnadbduluecceeeddvittduuemmnocorersstoaarrdeeaaatepp,pprmrooopprsritiaaPttaeenaaettl ttmhheeemccuubrrerreresnnttbtetiilmmieee.v.ed that risk assessments for each currenAAtlyddiiaffvffaeeirreleannbttlvveiieeewvwideeexxnppcrreeessdssoeeeddsbbnyyottthheeexcrreeemmeadaiitnnhiiennggdeoosncnere-i-qpqtuuoaarrrt"teesrruogofgfettshhteeivPPeaa"nneeollf mmcaeermmcbibeneorgrssenwwiacaisstytth,haatt bbcauassrreeeddnotolnny ttahhveeabibleeallbiileeeff etthhvaaitdt ePPnPPcAAeRR-d-aoalelspphhnaaotaaeggxoocnneiiessmdmtdhdoeoeedssessseecrrrvvipeetoaassr "tthshueegssgooelleestMMivOeO"AAofffoocrrarPPcFFinOOoAAg-ei-innniddcuiutcycee, dd rrooddeenntt lliivveerr ttuummoorrss ((IIssssuuee 11)) aanndd tthhaatt mmaammmmaarryy ttuummoorrss wweerree nnoott ddeemmoonsntsrtraatteedd iinn aanniimmaallss wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo hhiissttoorriiccaall ccoonnttrroollss.. TThhuuss,, tthheessee mmeemmbbeerrss ddiidd nnoott bbeelliieevvee tthhee eevviiddeennccee eexxcceeeeddeedd tthhee ddrraafftt ddooccuummeenntt ddeessccrriippttoorrooff ""ssuuggggeestsitivvee"".. IIssssuuee 33:: SSeelleeccttiioonn ooff EEnnddppooiinnttss "TThhee ddrraafftt ddooccuummeenntt pprrooppoosseess tthhee uussee ooff mmuullttiippllee eennddppooiinnttss ffrroomm sseevveerraall lliiffee ssttaaggeess,, pssppaerecaciimeeessteaarnnsddaggreeennsddteeirrpufflooarrterridisskaktaatsshsseeesscssummrerenetnn.tt. tNiNmooe ssppeecciiffiicc rreeccoommmmeennddaattiioonnss oonn tthhee mmoosstt aapppprroopprriiaattee parameters are stipulated at the current time. CCoommmmeenSnettleoocnntitthohneeo::f Toxicity Endpoints for the Risk Assessment STehleecMtoiosntoApfpTrooxpirciitaytEe nLi@feositnatgsef/oGrenthdeerR/SispkecAisessefsosrmAesnstessing Human Risk TTThhheee AM AppopprsrotopAprpripiaarttoeepnnreeissasstoeofLfittfhheeestAAavvgaaeii/llGaabbelnleedAAernn/iSimmpaealcliMMesoofddoeerllssAssessing Human Risk noted ab`TTohhveeePPwaainnteehll raaeggsrrpeeeeecddt wtwoiittchharttchhieenoccguuerrnrrieecnnitttaya,pppparrsooaawecclhhl ooaffsiintnchcleluuspsiaivuvicittiyyt,,yoggfiivvieennnfotthrhemeacctuuirrorrneennottnuunnpcoceterertntataiiinantltiieess PnPoFFtOeOdAAaeebffoffveeccettsswooitnnh nnroeonsnp--cecacantncctoeerrceeannrdcdpipnooionigntestsn..icSSiitiymmi,lilaaasrrllwyy,e, lnnlooaseexxthccleluupssaiiouonnciootyff ssoppfeeiccniifeeossrmsshhaootuiuolldnd bboeen ccpooonntsesiniddtieearrleedd aatt pprreesseenntt,, aanndd ddiiffffeerreenncceess bbeettwweeeenn ggeennddeerrss aass ddeemmoonsntsrtraatteedd iinn rraatt ssttuuddiieess aaggaaiinn ssuuggggeesstt mmuultltiippllee MMOOAAs ffoorr PPFFOOAA.. TThhee uussee ooff mmuullttiippllee aanniimmaall mmooddeellss iiss aapppprroopprriiaattee ppaarrttiiccuullaarrllyy iinn lliigghhttooftf thhee rrmeeoppsootrrttaeepddprddoiipffrffeieraretenenccpeeassriiannmettotoxxeiriccsookmkiuinnsetettiiaccwssaiiintn rraaadttds,i,tnniooonnna--lhhuruemmsaeaannrcpphrr,iimmbauattteetsshaaennpddrohhcuuemmsasannswis.l.lRRebesesoofllauuctitiilooitnnatooeffd by tmthheoesaatbbiailpliipttyyrottpoorimmaeteeaasspuuarrreeamiinnettteeermrnsaallmdduoossstee.a.wait additional research, but the process will be facilitated by PPaanneell mmeemmbbeerrss ddiidd nnoott rreeaacchh ffuullll aaggrreeeemmeenntt aass ttoo eennddppooiinnttss tthhaatt sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd ffoorr rrtiihssekk Paaassnsseeelssssmmmeeemnnbtteaarnnsddsttuhhpeepossiirggtnneiidffiitcchaaenniccneecoolfuofscoiccoucnpuoapftaimtiouolnntaaillplbbeiioocmmaononcnieitrtooerrniidnnpggodidanatttaas.. aAAnbbdoouluittvettrhhrrheeieestqqouupaaarrtttheerorsslooogffy taahssewwPeelallnl eaalssmccooennmssibiddeeerrsraatstiiuoopnnpooofrftetthhdeethddaeattiaanfcfrlrouomsmiooonccccouufppamattuiiooltnniapallleaacnnaddnecepepiriddeeenmmdiipoololoionggitsiccaaalnl dssttluuiddviieeesrs..hisWWthohipilaleethttohhleeogy ddrraafftt ddooccuummeenntt nnootteess tthhaatt tthhee ooccccuuppaattiioonnaall ssttuuddiieess ssuuffffeerr ffrroomm tthhee ffaacctt tthhaatt tthheeyy iinnvvoollvvee. 4 33220077..00001100 mmuultltiipplliicciittyyooff eexxppoossuurreess,, ootthheerr ssttuuddiieess hhaavvee sshhoowwnn aa hhiigghh ccoorrrreellaattiioonn aammoonngg fflluuoorriinnaatteedd `ccToohmmerppeoofuournnedd,ssthiinnesbbeiioohlluoomggiaiccnaallsstsuaadmmipeplsleecssofufrlrodommbetthhaeedggveaennneteraraaglleoppuoopspuuflloaarttiiaoosnnseaasnnsddinoogcccpcouutppeanatttiiiooanlnaaillntcceoorhhoaorctrtstis.o.ns among, ttThhheeessreeefccooormmep,potohuuennsddesshttuhhmaattamnmaasyytubbdeeiesaasscssooouccilidaattbeeded wawdiitvthhanaatddavvgeeerrossueeshhfuuommraaannssheheseasaillntthgh eepffoffeteecctntsst.i.aTTl hhineetsseeeraPPcaatnnioeelnls among `mmeemmbbeerrss aallssoo bbeelliieevveedd tthhaatt eeppiiddeemmiioollooggiicc aanndd ooccccuuppaattiioonnaall ssttuuddiieess ccoouulldd nnoott bbee ddiissqquuaalliiffiieedd wwiitthhoouutt ddiissqquuaalliiffyyiinngg vviirrttuuaallllyy aallll ssuucchh ssttuuddiieess iinn tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt pprroocceessss.. M Moorreeoovveerr,, iittiiss caclnleedaarrthttheharatetfoooccrcecuurppeaapttoiirootnneaadllllhyye-a-elextxphpooessfeefddecpptosoppiunulltaahtteiiosoennsssthhuaadvvieeeseemxxeppreeirrtiieecnnoccneesddidttehhreeathhiiioggnhheesstt lleevveellss ooff eexxppoossuurree and therefore reported health effects in these studies merit consideration. AA ccoonnttrraassttiinngg vviieeww eexxpprreesssseedd bbyy tthhee rreemmaaiinniinngg oonnee--qquuaarrtteerr ooff tthhee PPaanneell mmeemmbbeerrss wwaass tthhaatt tthhee oouuttccoommeess ffrroomm ssttuuddiieess ooff hhuummaann hheeaalltthh eeffffeeccttss ooff PPFFOOAA wweerree eeqquuiivvooccaall,, aanndd tthhuuss tthheessee eennddppooiinnttss sshhoouulldd nnoott bbee iinnccoorrppoorraatteedd iinnttoo tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt pprroocceessss.. PPaanneell mmeemmbbeerrss aaggrreeeedd oonn tthhee nneeeedd ffoorr aaddddiittiioonnaall rreesseeaarrcchh,, iinncclluuddiinngg PPPPAARR--aallpphhaa `amtmteeeddniitaaittoeendd faaonnrddseiinvneddreeappleenrneddaeesnnotntsee.ffffIeetccittsss nooofftPPyFFeOOtAAk.n. oNNwoonnn--wccaharerctcihinneoorggceeannricicciiinttoyygeeennniddcppiootiyinntwtssilmlmeerreriipttreaasdddedinitttiiootnnhaeallmost saseettnnessniitttiiiovvnee feeonnrddpspoeoivinnetrtaffloorrrePPasFFoOOnAAsS..sI.tIIimmsmmnuonutonytoeottoxixkcincioittwyynhhwaasshbbeeetheeennrrrceeapproocrrittneeoddg,, eaannniddcidtdyeerrwiivvialalttiirooennpssreoosffeM nMtOOthEEeSsmffooorrst ssuucchh eeffffeeccttss wweerree eennccoouurraaggeedd bbyy mmaannyy PPaanneell mmeemmbebresr.s. GGiivveenn tthhee pprreevvaalleennccee iinn bbrraaiinn ooff PPPPAARR rreecceeppttoorrss,, iinncclluuddiinngg PPPPAARR-a-allpphhaa,, eeffffeeccttss oonn nneerrvvoouuss ssyysstteemm ssttrruuccttuurree aanndd ffuunnccttiioonn wwaarrrraanntt aiasttttieemnntptiiooornnt..anMMtotororeeoeovvvaelerur,,atnneooeiifnnffefocortrmsmaaatctiirooonnssccauurgrrreeenngtrtlloyyupeesxx.iissTttsshewwioittbhhserrerevsspapetecictotnttsoo occfrriihttiioccraalml oppneearrliiooaddlsst;;etrthaheteirreoenffsoorrieen,, iitt ttirsreeiaamtteepddoraatnnaiinmmtaatlolsseaavllassolouaddteeesseeerrfvvfeeecfftuusrratthcheerorrssssttuuaddgyye ttgooroaausspsseesss.ssTtthhheeeiiorrbiimsmepprovorartttaainoncncese..of hormonal alterations in IIssssuuee 44:: RRiisskk AAsssseessssmmeenntt AApppprrooaacchh IIssssuuee 44aa:: PPhhaarrmmaacocokkinineettiicc MMooddeelliinngg aanndd UUsseeooff AAUUCC aass aa MMeeaassuurree ooff IInntteerrnnaall DDoossee T`Thhee ddrraafftt ddooccuummeenntt ccoommppaarreess iinntteerrnnaall ddoossee mmeettrriiccss ffrroomm aanniimmaall ttooxxiiccoollooggyy ssttuuddiieess aanndd `ihnhufumomraamnnatbbiiiooonm.moonAniritetooarriiunnnggdessrttuutddhiieeesscoffnoocrreppnuutrrrpaptooissoeenss coouffruuvllettiim(mAaaUtteeCll)yy ggweeannseercraaatltiicnnugglammtaeardrggfiirnnoomoffPeeFxxppOooAssuusrreeer((uMmMOOleEEv)e)ls iiinnnfhhourummmaaatnniobbnii.ooAmmoroneniaittuoonrridinneggr tsshttueuddciioeessncaaessnssuturmamtiiinnoggn aacussrttveeaeadd(yyAssUttaaCttee)..wIInnasssocomamleecuoolfaftttehhdee frrraaottmssttuPuddFiiOeessA,, ssseeerrruuummmPPlFeFvOOeAAls ccoonncceennttrraattiioonnss wweerree aavvaaiillaabbllee,, oorr iitt wwaass ccoonnssiiddeerreedd tthhaatt ssuuffffiicciieenntt pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc iinnffoorrmmaattiioonn wpwhaaassrmaaavvacaioillkaaibbnlleeetttiooceemssottdiimemlaa.ttee Ssspeeerrcuuimfmicllaeelvvelelyls,s..coFFmooprrattrhhtiimsseppnuutrrapploossmeeo,,dAAelUUiCCngwwoaafssseeessrttuiimmmaacttoeenddceffnrrtoormmataaions using spsiihnnaggrllmee addcooosskeeinrraaetttioocrraamll oeedxxepploo.ssuuSrrpeeecssittfuuiddciiaeelsslyww,eecrroeemuupssaeerddtmttooeneetssattliimmmaaotteedeiinlnittneegrrnnoaalfl sddeoorssuiimmmeecttorryyncffeoonrrtttrhaheteiollononsnggueesrrinttegerrmm ddoossiinngg ssttuuddiieess bbaasseedd uuppoonn tthhee pprreemmiissee tthhaatt pphhaarrmmaaccookkinineettiicc iinnffoorrmmaattiioonn ffoorr rraattss aanndd hhuummaannss iiss ssuuffffiicciieenntt ffoorr tthhiiss ppuurrppoossee aanndd tthhaatt tthhiiss aapppprrooaacchh ddooeess nnoott eexxcceeeedd tthhee lliimmiittss ooff tthhee aavvaaiillaabbllee ddaattaa. CCoommmmeenntt oonn tthhee UUssee oofftthhee OOnnee CCoommppaarrttmmeenntt PPhhaarrmmaacockoiknineettiicc M Mooddeell `TThhee PPaanneell ccoonncclluuddeedd tthhaatt tthhee eemmpipririiccaall mmooddeell uusseedd iinn tthhee ddrraafftt ddooccuummeenntt wwaass aaddeeqquuaattee ffoorr pprreeddiiccttiinngg bblloooodd lleevveellss rreessuullttiinngg ffrroomm rreeppeeaatteedd ddoossiinngg,, bbuutt tthhaatt tthhiiss ffiittttiinngg pprroocceedduurree iiss tsshppaeetcciuiffsiiecc ttooof ttthhhiiessdlleiimsmciirttieepddtoddraatt"aaosnseeett caaonnmddpttahhriitssmppeaanrrtttii"ccuutlloaadrreaasppcpprliliicbcaeattiPiooFnn.O. ACCoopnnhccaeerrrmnnacwwoakasisneeexxtppirrceesssssieenddt,,httehhdeerrraeeffftoorree,, tddhooacctuuummseeennottfiitsshmmeiidssleleesaacddriiipnntggo,,rgg"iiovvneeenn ctthoheme aapccattruutamalleccnootm"mptlpoelexdxietistiiceerssibiienn PmmFaaOnnyyAoopffhttahhreemaaavvcaaoiikllaainbbleleeticddasattiaansseetthtsse,, daanrnaddfttthhee tteerrmm sshhoouulldd bbee rreemmoovveedd oorr rreeppllaacceedd uunnlleessss ccaarreeffuullllyy qquuaalliiffiieedd. 5 33220077..00001111 Comment on the useofthe AUC as a Measure ofInternal Dosefor Rats and Humansfor CCaolmcumlaetnitoononfthteheusMeOoEf the A UC as a Measure ofInternal Dosefor Rats and Humansfor Calculation of the MOE `TThhee PPaanneell oobbsseerrvveedd tthhaatt wwhhiillee ccaallccuullaattiinngg bblloooodd AAUUCC mmaayy bbee aann aapppprroopprriiaattee mmeetthhoodd ttoo eessttiimmaattee iinntteerrnnaall ddoossee,, iitt iiss iimmppoorrttaanntt ttoo nnoottee tthhaatt aatt tthhee ccuurrrreenntt ttiimmee iinnffoorrmmaattiioonn oonn PPFFOOAA hheeaalltthh eSeffuffceehccttasssiitsshlleiimmCiitsteed,d.. tAAhses iaanddtddeiigttriioaotnneaadll dddoaasttaae bbaeebcocovomemeea aamvviaainilliaambbluleem,, oocotthnhceeerrnmmtereaaatssiuuorrnee,ssemtmc.aayyReaagllsasorodbbleeesaasppopprfrooptprhrieiaattee,, ccsuhhocoihiccaeesfftoohrretthCheemammxe,eatashsueurrieentooeffgriinanttteeerdmnadallosddeoossaeeb,,oaaveccllaeeaamrreeirnr irrmaattuiiomonnaaclloeennnceeeeenddtsrsatttoioobbnee, epptrrcee.ssReennettgeeaddrdffoloerrsttshheoefaatpphpperrooaacchh ttaakkeenn,, aanndd,, iimmppoortrtaannttllyy,, ffoorr aannyy cchhooiiccee aaddoopptteedd,, tthhee iimmppaacctt ooff tthhee iinntteermnaall ddoossee mmeeaassuurree oonn tthhee mmaaggnniittuuddee ooff tthhee M MOOEE sshhoouulldd bbee ddeessccrriibbeedd.. TThhee PPaanneell aallssoo bbeelliieevveess tthhaatt ccaauuttiioonn sshhoouulldd bbee evexaxererircociuissseepddroiinnteaaissnsssuuommriilnniggpittdhhsaatitstthcheoenffsootrarmnmtoofifn PPsFFeOrOuAAm iianncrbbollsoosooddt,h, eii.e.p,.e,rffirroeedeeoccfooommbpspeooruuvnnadtdiooonrr,PPgFFiOOveAAn bbtooheuunncddurttrooent viinnaffroioorrmumsaattpiioroonnteooinnnsmmeoetrtaalibbpooildliisssmims. constant in serum across the period of observation, given the current IIssssuuee 44bb:: CCrroossss SSppeecciieess EExxttrraappoollaattiioonn IInn eexxttrraappoollaattiinngg ddaattaa ffrroomm aanniimmaall eexxppeerriimmeennttss ttoo hhuummaannss,, aa ddeeffaauulltt vvaalluuee ooff 1100 iiss ttyyppiiccaallllyy aapppplliieedd,, wwiitthh aa ffaaccttoorr ooff33 ffoorr ddiiffffeerreenncceess iinn ttooxxiiccooddyynnaammiiccss aanndd aa vvaalluueeooff33 ffoorr ttaoonxxiiimccaoolkkitinnoeexttiiicccolddioiffgffyeerrseetnnuccdeeisse..s IIannndtthheheuPPmFFaOOnAAbiddorrmaafofttnirritissokkriaanssgsseessstssummdeienenstt wddeoorcceuummceoenmntpt,a,riienndtte.ermnDaaellrdidvooassteeissoffnrrooomfmdata ffarnrooimmmaaalnntiiommxaailclottolooxxgiicycoosllotouggdyyiesssttuuaddniideesshiuinnmcclalunuddbeedidobbmoootthhnimmtoeeraiasnsugurrseetddudPPiFeFsOOwAAesrseeerrcuuommmllpeeavvreeelldss. ffDrroeomrmivnnaootnino--nhhuuommfaadnnata pprriimmaatteess aanndd ddeerriivveedd vvaalluueess ffrroomm pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc mmooddeelliinngg ffrroomm rraatt ssttuuddiieess.. TThhee rreelliiaannccee oonn iinntteerrnnaall ddoossee mmeettrriiccss wwaass ccoonnssiiddeerreedd bbyy OOPPPPTT ttoo bbee ssuuffffiicciieenntt ttoo rreedduuccee uunncceerrttaaiinnttiieess aanndd tcthrheoersreseffosoprreeecrriaaeiissseeedxdtttrhhaeepoqqluuaeetssittoiinoonnooftf thhee aabbiilliittyy ttoo eeiitthheerr eelliimmiinnaattee oorr rreedduuccee tthhee ddeeffaauulltt vvaalluueess ffoorr cross species extrapolation. CCoommmmeenntt oonn tthhee NNeeeedd ttoo UUssee oorr MMooddiiffyy tthhee DDeeffaauulltt VVaalluueeooffl10Offoorr CCrroossss SSppeecciieess EExxttrraappoollaattiioonn GGiivveenn tthhee PPhhaarrmmaaccookiknineettiicc AAnnaallyyssiiss `TThhee uussee ooff iinntteermnaall ddoossee mmeettrriiccss iinn tthhiiss aannaallyyssiiss wwaass ccoonnssiiddeerreedd bbyy tthhee PPaanneell ttoo bbee aa wssiiiggtnnhiiffiiincctaaennrttspssettecepipetstooewwxatarrraddporrleeaddtuuioccnii.nnggNuuennvcecerertrthtaaeiilnnettsyys,rreeilltaadtteieddd tntootoththbeeelttiooexxviieccootkkhiaitnneettthiiecc duuinnrcceecertrttuaasiinnettyoyfaabsslssooococidiaatteedd wccooinntchceeinnntttreraartstiipooennciiiennstthehxeetaraasspsseoesslassmtmioeennnt.t Nssuueffvffeiiccriitehennettllleyyssrr,eeiddtuudccieedddnttohhteebooevvleiereravalelll tuuhnnaccteetrhrtteaaiidnnillryyecttotoueeslleiimmoiifnnbaatltoeeooodrr mmooddiiffyy tthhee ccuurrrreenntt ddeeffaauulltt vvaalluuee.. SSiiggnniiffiiccaanntt uunncceerrttaaiinnttiieess ssttiillll rreemmaaiinn,, iinncclluuddiinngg tthhee mmeeaassuurreedd iinntteerrnnaall ddoossee tthhaatt bbeesstt pprreeddiiccttss aaddvveerrssee eeffffeeccttss iinn hhuummaann aanndd ootthheerr ssppeecciieess,, tthhee bbiiaass iinnhheerreenntt iinn mmdeeevaaessluuorrpeemmmeenentntat//lmmovouddleneleliirnnagbgileerirrtrooyrrssa,,ndtthhetehlleaacickmkpooaffctiinnoffoforrgmmeanatdtieioornn, aaabbnooduuttthnenoomnnu--lcctaainnpclceeerrPeeFnndOdppAooiienntntsvs,i,ronmental edexxepvpoeoslsouuprremessettnhhtaaattloovccucclunurerriiannbhhiluuitmmyaaannnssdvvsts.h.eaaninmiimmpaaallcsst,, oaafmmgooennnggdeoortt,hheaernrss.d. tTThheheemaausslsstuiupmmlpepttPiiooFnnOttAhhaatet nPPvFFirOOoAAnmsseeenrrutuamml lleevveellss aarree aatt sstteeaaddyy ssttaattee iinn cchhiillddrreenn 22--1122 yyeeaarrssooffaaggee hhaass nnoott bbeeeenn tteesstteedd aanndd mmaayy nnoott bbee vvaalliidd.. "TThhee PPaanneell lliikkeewwiissee ssttrreesssseedd tthhaatt bbeenncchh mmaarrkk ddoossee mmeetthhooddoollooggiieess wwoouulldd bbee pprreeffeerraabbllee ttoo tthhee rreelliiaannccee iinn tthhee ddrraafftt ddooccuummeenntt oonn LLOOAAELE-Ld-rdirivveenn M MOOEE ccaallccuullaattiioonnss.. 6 33220077..00001122 IIssssuuee 44cc:: HHuummaann BBiioommoonniittoorriinngg DDaattaa studies aCCusurwrrreeelnnlttllayys aatvvharaieilelaapbbolleepuddlaaatttaaiooonnn sPPtFFudOOiAeAs llweeivvteehllissniitnnhhheuuUmm.Saa.nnssThiinencclmlueuddaeesssurooceccmcuueppnaatttsiioofnnraaollmbbtiiohoemmopononipitutoolrariitnniggon ssstttuuudddiiieeesss accsoomwmeeelfflrroaosmm:t:hr11e))essapamompppluleelasstifforronommstu66dAAiemmserewriiiccthaainnnRRtheeeddUCCr.rSoo.sssTs hbbelloomooddeabbsaaunnrkkessm;; e22n))tasa fssrttouumddyythooeff population SSttrreeppttooccooccccaall AA iinnffeeccttiioonn iinn cchhiillddrreenn;; aanndd 33)) eellddeerrllyy vvoolluunntteeeerrss iinn aa ccooggnniittiivvee ssttuuddyy iinn SSeeaatttltlee.. `MTTOhheEe.ddrraaOffcttcEEupPPaAAtiddoooncacluummbeienontmtooonnnilltyyoruutitiinllgiizzdeeasstddaaawttaaerddeeerreiixvvceelddufdfrerodommfr11oaamnntddhe22 caaabbloocvvuleeaiitnnioiinttssbcceaacllaccuuusllaaettiiiotonnwaoosff ttshtheaeted M tthhaaOttEss.aammOppcllceeupssiiazzteeiossnwwaelerrbeeiossmmmaoalllnl,,itdodaartitnaagoonndaggteaennwddeeerrrewweeexrrceelunndooettdaavvfaraioillmaabbltlhee,e, aacnnaddlcutthhlaaatttiobblnloobooeddcmmaouonsnieittiootrrwiinnaggs ddsataatttaaed oobbttaaiinneedd ffrroomm 22000000 wwoouulldd oovveerreessttiimmaattee ccuurrrreenntt sseerruumm lleevveellss,, ssiinnccee PPFFOOAA eexxppoossuurree ooff tthhiiss ggrroouupp cceeaasseedd iinn 22000022.. MMeeaassuurreedd lleevveellss ffrroomm tthhee eellddeerrllyy ppooppuullaattiioonn wweerree nnoott uuttiilliizzeedd bbeeccaauussee vvaalluueess wswteeurrdeeieccsoonfnossriiddaeedrruaalbbtlslyyanlloodwwceehrri,,ldffrooerrn.uunnFkkrnnooomwwnnthrreeeoaatsshooennrss,,ttwthhoaannpottphhuoolssaeetirroeenppoosrrtttueedddieiisnn utththieelioozttehhdeerirnpptoohppeuuldlaartatiifotonn ddstoouccduuimmeesenfntot,r, ggaedeooummltestertariniccd mmceheaialndnsrsenaan.nddFr99o00mt~ ppteherercceoentnthtieillreesstwwwoeerpreeopccuaalllacctuuilloaantteesddtuaadccirreoosssssutggileeinnzdedederrsisnfftoohrreccadalrlccauuftllaattiioonn ooff M MOOEEs. CCoommmmeenntt oonn tthhee AAddeeqquuaaccyy oofftthhee HHuummaann EExxppoossuurree DDaattaaffoorr UUssee iinn CCaallccuullaattiinngg aa M MOOEE PPaanneell mmeemmbbeerrss wweerree nnoott iinn ffuullll aaggrreeeemmeenntt aass ttoo tthhee aaddeeqquuaaccyyooftf thhee hhuummaann eexxppoossuurree ddaattaa ffoorr iinncclluussiioonn iinn tthhee M MOOEE ccaallccuullaattiioonn.. M Maannyy PPaanneell mmeemmbbeerrss sshhaarreedd ccoonncceermnss aabboouutt tthhee aapppprrooaacchh aaddoopptteedd iinn ttMhhOee dEdrraacffattlcdduoolccatuuimmoene.nnttI.tOOwnanees ccnoootnneccdee,rrnnforrreeellaaxttaeemddpttlooe,tthhteehaggteennuesereraoalfliitttyyheooffbttlhhoeeoppdoodppuoulnlaoatrtiiooannnssd ccpuuerrdrrieeannttrtlliyyc iibnniccollmuuoddneeiddtoiinrnittnhhgee M ddaatOtaaEmmcaaayylcbbueelaaaticcoccnee.ppttIaatbbwlleeaisiftfnthohteeedpp,uufrropproosseeexaiimss ttpooleaa,ssstsheesassst uwwshheeetothhfeetrhretthhbeelrroeeoiidss daaoppnoootterennattniiadallphheeedaaillattthhrieecfffbfeeicocttmttooontthihteeoring ""ggeenneerraall"" ppooppuullaattiioonn,, aalltthhoouugghh tthheerree iiss ssoommee qquueessttiioonn aass ttoo tthhee ssiizzee ooff ootthheerr nnoonn--ooccccuuppaattiioonnaall ps`tpoaoptpeuullmaaattiiyoonnnssottthhbaatet mmviailggihhdttfbboeer cmmhooirlreedrhheiingghohrllyyfeeetxxusppeooss.seeddAbaanondduttthhteehraaessessuquummapprtttiieoornns tothhfaaPttaPPnFeFlOOAmAemsseebrreuurmmsllaeegvvreeellssedaarrteehaaattt sstteeaaddyy eesxtxaiitssettiimnnggayssuunbbopptoobppueulvlaaattliiioodnnsfsooorffctthhhieeldggreeennneeroraarllfepptuuubbsleliiscc. aaArreeblloiikuketelltyyhrtteooebbqeeummaorotrereershhoiigfghhPllayyneeexxl ppmoosesmeeddbtethhrasannagtthrheooessdee ptphrraeetvviioouussllyy rreeppoorrtteedd aanndd rreessuullttss ffrroomm ooccccuuppaattiioonnaall ssttuuddiieess sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee M MOOEE ccaallccuullaattiioonn.. AA ddiiffffeerriinngg vviieeww eexxpprreesssseedd bbyy tthhee rreemmaaiinniinngg oonnee qquuaarrtteerr ooftf thhee PPaanneell mmeemmbbeerrss wwaass tthhaatt tthhee hhuummaann bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa aarree eeqquuiivvooccaall aanndd tthhuuss nnoott uusseeffuull ttoo M MOOEE ccaallccuullaattiioonn.. `TThhrreeeedidfifffeerreenntt ssuummmmaarryy ssttaattiissttiiccss aarree pprreesseenntteedd iinn tthhee ddrraafftt ddooccuummeenntt aanndd uusseedd iinn tthhee ccaallccuullaattiioonnooff tthhee MMOOEE.. OOFf tthheessee,, tthhee PPaanneell qquueessttiioonneedd tthhee uussee ooff mmeeaann vvaalluueess,, ppaarrttiiccuullaarrllyy gt`hgeeeoom9m0eetTMtrriipccermmceeenaatnnissleiinnastthhaeesccuaalmlccmuuallarattyiioosnntssa.t.isAAtdiddcdi,tirtiiaootnnhaealrlllyyt,h,annnootrrhaaettiuioosnneaaollfee wwaaahssigpphrreoorvvviidadleeudde.ffoorrWhtthhaeeteccvhhoeoiriccetehooeff tahpepr9o0athchpeardcoepntteidle, jaussatisfuicmatmioanrymusstattibsteicp,rroavtihdeerdthfaonr tthhee cuhsoesoefnashuimgmhaerryvamlueea.suWrehaatnedvearnthe eaexpxppplrliiocciaitct hoobbajjdeeocctptiitvveeed,ffjoourrsttthihfeeicM MatOOioEEn aamnnaualslyytssbiiess dpderesosccvrriiidbbeeeddd..for the chosen summary measure and an 7 7 33220077..00001133 IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN BBaacckkggrroouunndd "TThhiiss rreeppoorrtt wwaass pprreeppaarreedd bbyy tthhee SScciieennccee AAddvviissoorryy BBooaarrdd ((SSAABB)) PPFFOOAA RRiisskk AAsssseessssmmeenntt RRToeexvviiiceesww(PPOaaPnnPeelTl)((ttthhoeer""ePPvaainneeewll""t))heiiinnrrrDeerssappfooinnRssieesttkooAaassrreeeqsquusemesesttntbbyyofEEtPPhAeA'P'ssotOOefnffftiiiccaeelooHffuPPmoolalllnuuttHiioeonanlPPtrrheevvfeeennctttiioosnn aanndd AATssossxooicccisiaa(ttOeeddPPWWTiitt)hhtoEExxrpepovosiseuuwrreethttoeoiPPreeDrrfr/llquufotorrRooioosckcttAaannssooeiisccsAAmcceiinddt q((PPfFFthOOeAA)P)oaatennnddtillatislsHSSaaulltmtss.'a. nAAHcccecoaorlrtddhiinEnggffettcootstt"hhee ddooccuummeenntt,, OOPPPPTT hhaass bbeeeenn iinnvveessttiiggaattiinngg PPFFOOAA aanndd iittss ssaallttss ttoo ttrryy ttoo uunnddeerrssttaanndd tthhee hheeaalltthh aanndd eennvviirroonnmmeennttaall iissssuueess pprreesseenntteedd bbyy fflluuoorroocchheemmicicaallss,, iinn tthhee wwaakkeeooff uunneexxppeecctteedd ttooxxiiccoollooggiiccaall aanndd bbiiooaaccccuummuullaattiioonn ddiissccoovveerriieess wwiitthh rreessppeecctt ttoo ppeerrfflluuoorrooooccttaannee ssuullffoonnaatteess ((PPFFOOSS).). PPFFOOAA aanndd iittss sdsaaellgttrssaaadrraeetiffouunllllyyorffllmuueootrraiinbnaoattleeiddsmoorroggfaannoiticcheccroofmmlppuooouruonncddhssemttihhcaaattlccaapnnrobbdueectppsrr.oodduuPccFeeOddAssyyinnstthhperetitiimccaaarllilllyyyoourrstethhdrroaousuggahh tthhee rdreeeaagccrttaiivdveaetiiionntnteerormmreemddieiaattateeb,,owwlihshimilleeoiifttssotsshaalelttrssfaalurreeoruuossceehddemaassicpparrlooccpeerssossdiiunncggtsaa.iiddPssFiinOn ttAhheeisppprrooriddmuucactrtiiioloynn uoosffed as a ffpleluruosoirrsootppeonoltlyyimmneetrrhsse aaennnddviffrlluouonormrooeeenlltaassttoommeerrss aanndd iinn ootthheerr ssuurrffaaccttaanntt uusseess.. PPFFOOAA aanndd iitss ssaallttss aarree persistent in the environment. OOPPPPTT iiddeennttiiffiieedd 44 iissssuueess wwhheerree tthheeyy wweerree sseeeekkiinngg tthhee SSAABB''ss aaddvviiccee aanndd rreeccoommmmenednadtaitoionnss.. TThheessee iinncclluuddeedd tthhee pprrooppoosseedd mmooddee ooff aaccttiioonn,, ccaarrcciinnooggeenniicciittyy ddeessccrriippttoorrss,, ttaoosxxsieiccsooslmlooegngiticc.aallOeePnnPddTppo'oisinntatsssssseeeslleseccmtteeenddtaafnnoddcutthsheeedppohhnaarrtmmhaeaccopooktkieinnnetetitaiilcc mmhouodmdeaelnliinnhggeammletehtthheooffddessctuussseeadsdsiionncittahhteeedrriiswskkith aeesxxsppeoossssuumrreeentttoo. PPOFFPOOPAATaa'snndadsiisttessssssaamllttses.n. t SSfeoevvceuerrsaaelldttoooxxniictchooelloopggoiiccteaalnlteieannlddphpouoiminntatssn aahnneddalhhthyyppeooftfthehecestssiizzaeesddsommcoioaddteeesds ofwith of apacchttaiiroomnnawcwoeekrrieeneccootninscsiiddmeoerdreeeddl..inIgInn,tteaernmndaallweddoorsseeeommbetetatririinccessdwwfereroreem eehssuttimimmaaantteebddioffomorornaainntiiommraaillngttoosxxtiiuccdoioleloso,ggyyassssttuuuddmiiieenssgwwiitthh pssttheeaaarddmyyasscttaoattkee.i.neMMtaicarrgmgiionndooeflfiEnExgxp,poaosnsudurrwee e((rMMeOOoEbE)t)aivvnaaellduueefssrowwmeerrheeuccmaalalccnuulblaaittoeemddoffnrroiotmomrttihnhege iisnnttuteedrrinneaasll, ddaoossssueemmmeitenrtgriiccss.. TThhee SSAABB PPFFOOAA RReevviieeww PPaanneell wwaass aasskkeedd ttoo ccoommmmeenntt oonn tthhee sscciieennttiiffiicc ssoouunnddnneessss ooftfhthiiss rriisskk aasssseessssmmeennt.t. `TThhee PPaanneell ddeelliibbeerraatteedd oonn tthhee cchhaarrggee qquueessttiioonnss dduurriinngg tthheeiirr FFeebbrruuaarryy 2222--2233,, 22000055 ffaaccee--ttoo-fftahaceceevmmieeeewesttoiinnfggthaanenddPaddnuuerlr.iinnggIaan ccaloolnncffaeesrreeesnn,ccetehcceaarlelll wooannsJJuuallgyyre66e,,m22e00n00t55.b. yTTahhemearrjeeossrppiootnynssoeefss ttthhheaattpaffonoellllloowmwerrmeebpperreerssseennatts tttohoeaavppiaaerrwttiisccuuollfaatrrhrreeecPcoaomnmemmle.nednIandtaiatloilonnc.a. seIIsnn, sstohomemreee ccwaaassesessa,,gttrhheeeerrmee ewwneetrrbeeyoonaneemooarrjommroiotryreeoppfaatnnheeell pmmaeenmmeblbemerressmtthbhaaettrshhaaadds aachddaiirffgffeeerriqinungegspptooiioinnnttsooftfovvitiheeeww,P;attnhheeelsseaeriiennasststaanfnoccleelssowhhsaa:vvee bbeeeenn nnootteedd tthhrroouugghhoouutt tthhee rreeppoortr.t. TThhee ssppeecciiffiicc charge questions to the Panel are as follows: CChhaarrggee QQuueessttiioonnss IIssssuuee 11:: RRooddeenntt PPPPAARR--aallpphhaa M Mooddee ooff AAccttiioonn ffoorr HHeeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiiss TThhee ppoossttuullaatteedd mmooddee ooff aaccttiioonn ((MMOOAA)) ooff PPPPAARR~a--aaggoonniisstt iinndduucceedd lliivveerr ttooxxiicciittyy aanndd lliivveerr ttuummoorrss iinn rrooddeennttss iinnvvoollvveessfofouurrccaauussaall kkeeyy eevveenntsts.. TThhee ffiirrsstt kkeeyy eevveenntt iiss aaccttiivvaattiioonn ooff PPPPAARR~ ((wwhhiicchh rreegguullaatteess tthhee ttrraannssccrriippttiioonnoofgf geenneess iinnvvoollvveedd iinn ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn,, cceellll ccyyccllee ccoonnttrrooll,, aappooppttoossiiss,, aanndd lliippiidd mmeettaabboolliissmm).). AAccttiivvaattiioonn ooff PPPPAARR~ lleeaaddss ttoo aann iinnccrreeaassee iinn cceellll pprroolliiffeerraattiioonn aanndd aa ddeeccrreeaassee iinn aappooppttoossiiss,, wwhhiicchh iinn ttuurrnn lleeaaddss ttoo pprreenneeooppllaassttiicc cceellllss aanndd ffuurrtthheerr 8 33220077..00001144 cclloonnaall eexxppaannssiioonn aanndd ffoorrmmaattiioonnoofflliivveerr ttuummoorsrs.. OOff tthheessee kkeeyy eevveennttss,, oonnllyy PPPPAARRa aaccttiivvaattiioonn iiss hhiigghhllyy ssppeecciiffiicc ffoorr tthhiiss MMOOAA wwhhiillee cceellll pprroolliiffeerraattiioonn//aappooppttoossiiss aanndd cclloonnaall eexxppaannssiioonn aarree `cocmommmoonn ttoo ootthheerr mmooddeessooffaaccttiioonn.. TThheerree aarree aallssoo sseevveerraall"a"assssoocciiaattiivvee"" eevveennttss tthhaatt aarree mmaarrkkeerrss ooff PPPPAARR~ aaggoonniissmm bbuutt aarree nnoott ddiirreeccttllyy iinnvvoollvveedd iinn tthhee eettiioollooggyy ooflfilivveerr ttuummoorsrs.. TThheessee iinncclluuddee ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn ((aa hhiigghhllyy ssppeecciiffiicc iinnddiiccaattoorr tthhaatt tthhiiss M MOOAA iiss ooppeerraattiivvee)) aanndd ppeerrooxxiissoommaall ggeennee eexxpprreessssiioonn.. IInnffoorrmmaattiioonn tthhaatt pprroovviiddeess eevviiddeennccee tthhaatt aannyy ssppeecciiffiicc cchheemmiiccaall iiss iinndduucciinngg lliivveerr ttooxxiicciittyy. aanndd ttuummoorrss vviiaa aa PPPPAARR~ aaggoonniisstt MMOOAA iinncclluuddeess iinn vviitrrroo eevviiddeennccee ooff PPPPAARR~ aaggoonniissmm ((ii..ec..,, peeevvriidodexeninsccoeemfferrsoo,mminaacnnreiinnasvveiisttrrioon rrteehcceeeappctttooirrviaatssyssaaoyyf)),,aiciynlvvCiivvoooAeevvoixididedeannscceee,ooaffnaadnnhiiennpccarrteeiaacssceeeliinln nnpruuommlibfbeeerrrataainnodnd. ssiizTzeeheooffin pvviievvroooxeeivvsiioddmeenneccs,eeissnhhcoorueulalddseddseeimmnoonthsnetsrtaraacttteeivdditooysseeo--frreaescspypolonnCssoeeAaannoddxittdeemamsppeoo,rraaanlldcchooennpccoaotrriddcaacnneccleel pbbreeottwlwifeeeeernnatpiporrnee.ccuurTrsshooerr in eevveennttss aanndd lliivveerr ttuummoorr ffoorrmmaattiioonn.. OOtthheerr iinnffoorrmmaattiioonn tthhaatt iiss ddeessiirraabbllee aanndd mmaayy ssttrreennggtthheenn tthhee wh`weeepiiaggthhittc ooCffYeevvPii4ddeeAnnccieendffouocrrtddieeomnmo,onpsnatslrtmraaitttiionnyggl ttChhaaottAaa aPPcPtPiAvAiRtRy~, aahggeoponanitisosttcyMMteOOhAAypiiessrootprpeoerprahatytii,vveeiniicnnrccellauusddeeeissnddlaaittvaaeroonn wwheeeipiggahthtitcss,,CddYeePccrr4eeAaa1sseeiininndutthhceetioiinnncc,iidpdeaenlnmcceeitoooyfflaappCoooppAttoosasicisst,,iviiinntyccr,reehaaesspeeaiitnnocmmyiitccerrohossyoopmmearatlrloffpaahttttyyy, aaiccniicddreooaxxsiieddaaitntiioolinnv,,eaarnndd eennhhaanncceedd ffoorrmmaattiioonn ooff hhyyddrrooggeenn ppeerrooxxiiddee.. of actioPOn PPfoPrTTthhheaasslippvrerroopptooussmeeoddrstthh(aaattnttdhheeprrreeeciisusrsssuuoffrffiieccfiifeeennctttsww)eeioigbghshtetroovffedeevviiinddeernantccseefttooolleesostwtaaibbnllgiissehhxptthhoaasttutrthheeetmmoooddee: oPfFaOcAtioins fPoPrAthReGliavgeorntiusmmors (and precursor effects) observed in rats following exposure to PFOA is PPAR~ agonism. QQuueessttiioonn 1| -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee wweeiigghhtt ooffeevviiddeennccee aanndd aaddeeqquuaaccyy oofftthhee ddaattaa aavvaaiillaabbllee ttoo iiddeennttiiffyy tthhee kkeeyy eevveennttssffoorr tthhee PPPPAARR aa:gagoonniisst-tin-diucneddruroocddeeenndtt lfiivveerr ttooxxiiccii(tyy aanndd hheeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiissffoorr PPFFOOAA.. DDiissccuussss wwhheetthheerr tthhee uunncceerrttaaiinnttiieess aanndd fliimmiittaattiioonnss oofftthheessee ddaattaa hhaavvee bbeeeenn aaddeeqquuaatetellyy cchhaarraacctteerriizzeedd.. IIssssuuee 22:: DDeessccrriippttoorr ffoorr CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaall similar CCtaoararccininnuoomggbeeenniriccoiitftyyotsshttueurddiiPeePssAiinRncSS:pprargaaoggnuuiseet--sDD.aawwTllheeiyys rr"aatttsusmssohhroowtwrittahhdaa"tt PiPnFFcOlOuAAdesiinnlddiuuvccereesstuaam""ottrusum,mooLrreyttrrdiiiaadgd"" ccseielmlllitltuaurmmtooorrssa (n(LLuCCmTTb)),e,raaonnfddopptahannecrcrrPeeaPatAtiicRc oaatcciianngaaorrnccieseltllsl.ttuuTmmhooirsrss"t((uPPmAACoCTrT)t.)r.iadOO"PPiPPnTTcluhhadassespprlrioovppeoorssteeuddmttohhraastt, ttLhheeerryeediiigss ssuuffffiicciieenntt eevviiddeennccee ttoo ccoonncclluuddee tthhaatt tthhee lliivveerr ttuummoorrss aarree dduuee ttoo PPPPAARRa-~a-aggooninsistt MMOOAA,, aanndd tthhaatt tthhhuiimssaMnMsOO. AAIniissauudnndliliitkkieeolnlyy, tttooheoocLcccCuuTrr iiannndhhuuPmmAaanCnssTbbiaanssdeeuddceoodnn iqqnuuatanhntetiitrtaaatttiibvvyee dPdiiFffffOeeArreenpnccreeossbabbbeelttywwedeeeonnnorratattsrseaapnnrddesent ahusmigannifsi. caInntacdadnictieornh, atzhaerLd CfoTr ahnudmaPnAsCbTecianudsueceodf qinuatnhteitraattibvye tPoFxOicAodpyrnoabmaibclydidfofenroetncreespresent bbaeesttiwwgeneeeifnnicttahhneet rrcaaattnaacnneddr htthhaeezahhruudmmafaonn.r.huOOmvveaernarsalllbl,,ecbbaaaussseeedd ooofnnqnnuooanaatddieteaqqtuuivaateteetohhxuuimmcoaadnnyssnttauumddiiieecssdaainnffddeuruennnccceerertstaaiinn hhuummaann rreelleevvaannccee ooff tthhee ttuummoorr ttrriiaadd ((lliivveerr,, LLeeyyddiigg cceellll aanndd ppaannccrreeaattiicc aacciinnaarr cceellll ttuummoorrss)) ffrroomm ttphhreeovrriaadttissnttguudd"iiseeuss,g,gOOePsPtPPiTTvehheaavssidpperronocppeoossoeefddcattrhhcaaittnttohhgeeenPPiFFctOOyAA, cbcuaatnnccneeorrtddsaautftaafimmciaaeyyntbb1ee bbaesessstetsddseeshsccurrmiibabeendd aass cpcaarorrccviiindnooingggeenn"iisccuppgoogtteeesnnttitiviaaell""evuuidnneddneercretthhoeefiicnnattreecrriiimnmog11e99n99i99ctEyE,PPbAAutGGunuioiddteesluliifnnfieecssieffonorrt tCCoaararccsisinenososggeehnnumRRiaissnkk AAsssseessssmmeenntt,, aass wweellll aass tthhee 22000033 ddrraafftt EEPPAA GGuuiiddeelliinneess ffoorr CCaarrcciinnooggeenn RRiisskk AAsssseessssmmeenntt. PQQuFueOesAst.tiioonn 22 --PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee pprrooppoosseedd ddeessccrriippttoorrffoorr tthhee ccaarrcciinnooggeenniiccppootteennttiiaall ooff PFOA. 99 33220077..00001155 IIssssuuee 33:: SSeelleeccttiioonn ooff EEnnddppooiinnttss POPPPTT hhaass pprrooppoosseedd tthhee uussee ooff sseevveerraall eennddppooiinnttss ffrroomm sseevveerraall lliiffee ssttaaggeess,, ssppeecciieess aanndd `ggeennddeerr ffoorr tthhee rriisskk aasssseessssmmeennt.t. FFoorr tthhiiss ddrraafftt aasssseessssmmeenntt,, OOPPPPTT hhaass nnoott mmaaddee ssppeecciiffiicc rbreeececonommpmmreeensndedantatetiidoonntoss poornnovtthhieedemmtoorssattnsaapppapprreroonpcpryri.iaattee eennddppooiinntti/fliefsetsatagge/es/sppeecciieess//ggeennddeerr.. RRaatthheerr,, aallll hhaavvee been presented to provide transparency. FFoorr aadduullttss,, eennddppooiinnttss wweerree sseelleecctteedd ffrroomm tthhee nnoonn--hhuummaann pprriimmaattee aanndd rraatt ssttuuddiieess;; tthhee eennddppooiinnttss iinncclluuddeedd lliivveerr ttooxxiicciittyy aanndd ppoossssiibbllyy mmoortrtaalliittyy ffoorr tthhee nnoonn--hhuummaann pprriimmaatteess aanndd ddeeccrreeaasseedd bbooddyy wweeiigghhtt ffoorr rraattss.. FFoorr ddeevveellooppmmeennttaall eennddppooiinnttss,, OOPPPPTT rreelliieedd uuppoonn tthhee ddeeffiinniittiioonnooffddeevveellooppmmenentatall ttooxxiicciittyy oouuttlliinneedd iinn tthhee AAggeennccyy''ss DDeevveellooppmmeennttaall TTooxxiicciittyy RRiisskk AAsssseessssmmeenntt GGuuidideelilinneess.. TThheessee e`ggiuutiihddeeerllipinaneresesnssttt,aattteehrtthhoaauttghtthhpeerpepneearrtiioaolddodofeefvxeexplpooospsumurerneetffoaorrndddeecvvoeenlltooippnmmueiennngttaaulnltttioolxxisicceixittuyyaliissmppartriiuoorrratttioooncc.oonncc(eeIpnpttciiooonnntrttaoost, ttehhiteehpepererrpiioaorddenddtuu,rrtiihnnrggouwwghhihiccphhreaanddaeetavvleeldlooeppvmmeeleonntptamalleeenfftffeeaccnttdmmcaoayyntbbineeumminaagnniuiffneetssitlteesddexiinunccallluumddeeasstutthrhaeetieeonnntt.iirree(Illniiffceeosspnpatarnnasootf,f tthhee oorrggaanniissmm).). BBaasseedd oonn tthhiiss ddeeffiinniittiioonn ooff ddeevveellooppmmeennttaall eexxppoossuurree,, OOPPPPTT ccoonnssiiddeerreedd iddneevvFee1lloomppemmaeennntptaaullpeebffffoeedccyttsswiiennittghhheetrr(aasttettxwweoso--cggoeemnneberiranatetiidoo)nn orrneepplrraoocddtuuactctitoiivnveedattooyxxsiicc1ii.tty5y sasttnuudddy8y,ttoaoniinniccnllcuurdedeaesrreeedidnuuccttiioonnss `imnmooFrrtt1aallmiitteyyaddnuuprriuinnpggbttohhdeeyffiiwrrssettiffgeehwwt (ddsaaeyyxssesaaffcteoermr wwbeienaaenndii)nnggon((bblooatcthhtasstieeoxxneessd)),a, yaasdd1ee,llaa5yyaiinnndtth8he,e attinmiinincgmroeoafifssesenexixnuugaall `mmaattuurraattiioonn ((bbootthh sseexxeess)),, aanndd aa rreedduuccttiioonn iinn mmeeaann bbooddyy wweeiigghhtt ppoossttwweeaanniinngg ((FF11 mmaalleess oonnllyy)). QQuueessttiioonn 33 -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee sseelleeccttiioonn oofftthheessee ttooxxiicciittyy eennddppooiinnttssffoorr tthhee rriisskk aasssseessssmmeennt.t. QQuueessttiioonn 44 -- GGiivveenn tthhee aavvaaiillaabbllee ddaattaa 1to0 ddaattee,, pplleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee mmoosstt aapppprroopprriiaattee Iliiffeessttaaggee/ggeennddeerr/s~ppeceiceiessffoorr aasssseessssiinngg hhuummaann rriisskk. cQQuouemesmstetiinootnn 5o5n--PwPhlleeeatassheeerccaoodmmdmimeteinnotnt aoolnnattnhhieemaaapplpprmrooopdpreriliaastteesnnheeossussldoofbftethheienaavevvsaatiiillgaaabbtlleeed,aannaiinmmdaialfl mmsooo,ddewleshls.a.tPPlleeaassee icinnoffmoormrmmeaantttiiooonnn wwwoohuuelMthdebbreetatttdeedrrieetinnoaanbballeel auunssim1to0aaalssmcceeorrdtteaaliisnnspphoootteuenMnttiibaaell hhinuuvmmeasatnnigrraiitssekkdss.., and ifso, what IIssssuuee 44:: RRiisskk AAsssseessssmmeenntt AApppprrooaacchh AA mmaarrggiinn ooff eexxppoossuurree ((MMOOEE)) aapppprrooaacchh ccaann bbee uusseedd ttoo ddeessccrriibbee tthhee ppootteennttiiaall ffoorr hhuummaann hhNeeOaallAtthhELeeffffoeerccttLssOaaAssssEoocLciiaafttoeerddawwsiipttehhcieefxxippcooessnuudrrpeeottioontaa tccohheetmhmieciacelas.tl.imTTahtheeedM MhOuOmEEaniiss eccxaapllccouuslluaartteeeddleaavsesl.tthheeTrrhaaettiioMoOooEff.tthhee NddooOeesAs nnEooLtt pporrrooLvvOiiddAee EaaLnn eefssottriimamaasttpeeeocoifffippcoopepunuldlaapttoiiooinnntrrtiiosskkt,,hebbuuettstssiiimmmapptlleyydddheeusscmcrraiibnbeeessxttphhoeesrrueerlleaattliievvveee"l".ddiiTsstthaaenncM cee""OE bbeettwweeeenn tthhee eexxppoossuurree lleevveell aanndd tthhee NNOOAAEELL oorr LLOOAAEELL.. IInn thhiiss rriisskk aasssseessssmmeenntt tthheerree iiss nnoo iwinnhffioocrrhmmaaatrtiieooinnndooinncatththieevessooouufrrccceeussmuoolrrapptaaittvhehwweaaxyypssosoouffrehh,uummwaeanrneeeaxxvppaooissluuarbreel.e. fHHrooowwmeevhveuermr,,ansseebrruiumommolleneviveetllossrioonffgPPsFFtOOuAdAi,e,s wIInnhaaicdddhdiitatiirooenn,i,nssdeeircruaumtmivlleeevvoeefllscsuoomff uPPlFFaOtOivAAe wweexerpreeosaauvvraaeii,llawabbellereeffoaorrvammialaannbyyleoofffrotthmhee haanuniimmmaaanll bttooioxxmiiccooolnlooigtgoyyrissnttguuddsiiteeussdoioerrs. tthheerree wwaass ssuuffffiicciieenntt pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc iinnffoorrmmaattiioonn ttoo eessttiimmaattee sseerruumm lleevveellss.. TThhuuss,, iinn tthhiiss 1100 33220077..00001166 aasssseessssmmeenntt iinntteermnaall ddoosseess ffrroomm aanniimmaall aanndd hhuummaann ssttuuddiieess wweerree ccoommppaarreedd;; tthhiiss iiss aannaallooggoouuss ttoo aa M MOOEE aapppprrooaacchh wwhhiicchh uusseess eexxtteerrnnaall eexxppoossuurree eessttiimmaatteess.. IIssssuuee 44aa:: PPhhaarrmmacaockoiknineettiicc M Mooddeelliinngg aanndd UUssee ooff AAUUCC aass aa MMeeaassuurree ooff IInntteerrnnaall DDoossee AAss nnootteedd aabboovvee,, iinntteerrnnaall ddoossee mmeettrriiccss ffrroomm aanniimmaall ttooxxiiccoollooggyy ssttuuddiieess aanndd hhuummaann bbcoiionocmmeoonntniritatootrriiionnnggcssuttruuvddeiiee(ssAwwUeeCrr)ee ccwooammsppcaaarlreecuddliianntettdhhiifssrddorrmaaffmtteaaasssssueesrsssemmdeenPntF.t.OFAFoorsrehhruuummmaanlnsesv,,eltthsheeinaarrheeuaamuuannnddeerr tthhee bbcioioonmmcoeonnnititrtaootrriiionnnggcssuttruuvddeiiee(ssA,, UaassCssu)ummwiiannsggcssattleecaauddlyyatessttdaattefe.r.oFmFoorrmttehhaeesurraarttedttooPxxiiFccOoollAooggsyyerssuttmuuddiileeessv,,ettlhsheeinaarrheeuaamuuannnddeerr tthhee ccoonncceennttrraattiioonn ccuurrvvee ((AAUUCC)) aanndd (C2,__ wweerree eessttiimmaatteedd ffrroomm aa pphhaarrmmaaccookkinineettiicc mmoodedle.l. TThhee pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc aannaallyyssiiss ccoouulldd bbeemaddxoonnee uussiinngg aa nnuummbbeerrooff aapppprrooaacchheess iinncclluuddiinngg nnoonn--ppaarraammeettrriicc aannaallyyssiiss,, pphhyyssiioollooggiiccaallllyy bbaasseedd pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc ((PPBBPPKK)) mmooddeelliinngg,, aanndd ccllaassssiiccaall ccoommppaarrttmmeennttaall mmooddeleilinngg.. EEaacchh hhaass ssttrreennggtthhss aanndd lliimmiittaattiioonnss ggiivveenn tthhee aavvaaiillaabbllee ddaattaa.. NNoonn--ppaarraammetertriicc aannaallyysseess ppprrreoodvviiicddteeioaansddeeasscccrrroiisppsttiiosopnnecooiffettshheeorddatatotaaattchhcaaottuhnhtaavvfeeorbbeveaeernniacctooillollneesccttieendd,e,xbbpuuotstuhhraaevvsee. ffaaPiirrBllyPy Klliimmmioittdeeeddlaaibbniiglliititysy pttoeormmhaaapkksee tpthhreeediididceetaailol naaspppparrcooroaacscshh sffpooerrcaaiddedsdrroeersssstoiinnaggcPPcoFFuOOnAAt fffooorrrvppauurrirapptooiosseensssooifnfccreroxospssos-s-susppreeecsci.ieePssBeexxPttKrraappmoololaadttieioolninn..g EEisxxtpteeennrshsiiavvpees pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc ssttuuddiieess hhaavvee bbeeeenn uunnddeerrttaakkeenn iinn rraattss ddeemmoonnstsrtraattiinngg ccoommpplleexx pphheennoommeennaa iinncclluuddiinngg hhiigghh ttiissssuuee ccoonncceennttrraattiioonnss iinn lliivveerr,, kkiiddnneeyy aanndd sseerruumm aanndd eenntteerroohheeppaattiicc rreecciirrccuullaattiioonn ooff ttlhhieemipptaaerdreeinnnttfccooormmmapptooiuuonnndd.i.n mTTohhneeskseeeyccsoouuallndddbbheeuaamddaddnrresesswsseoedduluudssiienniggthPPeBrBrPPeKKquimmrooeddeselulbiisnntgganfftooirraltthhaeessrraauttmss,p, tbbiuuottnttshheeormmoorree lppirrmeeccitlleuudddeeinuufssoeermoofaftttihhoiinss aianppppmrroooaancckhh.e.ysCClalanassdssiihccuaalml ccaoonmmspwpaarortutmmledenentitatalhlemmrorodedeqeluliiirnneggsccuaabnnstbbaeentuuisaseleddasttsoouaamnnpaaltliyyozzneestthohree epexxhiaissrttmiinangcgoddkaaittnaaetooinncbbillonofoooddrmccaootnniccoeennntftrroaarttiirooantnsss aiinnndrraahttssu,,mmmaononsnkkieseyysssu,,ffaainncddiehnhtuummtaoansnsu.sp.poCCruutrrrcreeonnmttlplyya,r, ttthmheeenaatvvaaaliillaabbllee pmmohodaderlemilinangcg.o.kiCCnoeomtmipcapiranrifissooornmnssatooiffonsseefrrouurmmrapptrrsooatteeniidnn hbbuiinmnddaiinnnsgg iaasccsrruoosfsfssicssippeeencctiiteeoss siinunddpiipccoaarttteeddcoaamhhpiigagrhhtmddeeeggnrrtaeelee ooff bbiinnddiinngg iinn aallll ssppeecciieess bbuutt aallssoo iinntteerrssppeecciieess ddiiffffeerreenncceess iinn tthhee ppeerrcceennttaaggeeooff uunnbboouunndd PPFFOOAA iinn ppllaassmmaa.. IInn lliigghhtt ooff tthhee ddooccuummeenntteedd ddiiffffeerreenncceess iinn cclleeaarraannccee ooff PPFFOOAA aaccrroossss sseexxeess iinn rraattss aanndd aeacscrtrooismsssatssippneegcciiieensst,,emccaoolmmpdpaoarsrtitmmmeeentntrtayallwmimtoohddoeueltliinneggxcooeffessdeiernrugummthcceoonlncicmeeinnttstrraoatftiiotohnness appvrraooivvliiaddbeelses adaasstaoo,uunnsddo taahppippsrraoopaapccrhhoffaoocrrh wwesaatsismssaeetllieenccgtteeiddntffeoorrrntathhliisds orrsiisismkk eaatssrssyeesswssmimtehennottu.t exceeding the limits of the available data, so this approach QQuueessttiioonn 66-- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee uussee oofftthhee oonnee ccoommppaarrttmmeenntt pphhaarrmmaaccookiknineettiicc mmooddeell.. Question 7 - Please comment on the use of the AUC as a measure ofinternal dose for rats and hQuumeasntisonfor7 -cPallceualsaeticoonmomf etnhet oMnOEth.e use ofthe A UC as a measure ofinternal dose for rats and humans for calculation of the MOE. ITssssuuee 44bb:: CCrroossss SSppeecciieess EExxttrraappoollaattiioonn JJuuddggmmeennttss aabboouutt tthhee ""aaddeeqquuaaccyy"" ooffaa M MOOEE aarree bbaasseedd oonn mmaannyy ccoonnssiiddeerraattiioonnss iinncclluuddiinngg uunncceerrttaaiinnttyy aassssoocciiaatteedd wwiitthh ccrroossss ssppeecciieess eexxttrraappoollaattiioonn.. TTyyppiiccaallllyy,, aa vvaalluuee ooff 11001s icsocnosnisdideerreedd wwhhiicchh ccoonnssiissttss ooffaa vvaalluueeooff3 3 ffoorr ttooxxiiccooddyynnaammiiccss aannddaa vvaalluuee ooff33 ffoorr ttooxxiiccookkiinneetiticcss.. EEaacchh ooff tthheessee ccaann bbee ddeeccrreeaasseedd oorr iinnccrreeaasseedd ifftthheerree aarree ddaattaa ttoo wwaarrrraanntt iitt.. IInn thhiiss ddrraafftt aasssseessssmmeenntt,, iFinnottreerrhnnuaalmladdnoosss,eessthfferrooimnmteaarnnniiamlmaadllosttoeoxsxiicwcoeolrloeoggybyassstteuudddiioeenss maaennaddshhuuurmmedaannPbbFiiOooAmmoonsnieitrtoourrmiinnlggevssettluusddiiineesshwwuemerareenccoommppaarreedd. Fbbiiooormmhoounnmiittaoonrrsii,nngtghessttuuindditieeesrs.n.alFFodoror sttehhsee wnnooennre--hhbuuammseaadnn oppnrriimmmaeatateesuttoroexxdiiccPooFlloOoggAyy ssstteuurdduiimeess,,leiivnnettelesrmnaianll hdduoomsseeassnaassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee NNOOAAEELL aanndd//oorr LLOOAAEELL wweerree bbaasseedd oonn mmeeaassuurreedd PPFFOOAA sseerruumm lleevveellss.. FFoorr tthhee rraatt 1n1 33220077..00001177 ttooxxiiccoollooggyy ssttuuddiieess,, pphhaarrmmaaccookkinineettiicc mmooddeelliinngg wwaass uusseedd ttoo eessttiimmaattee aann iinntteerrnnaall ddoossee mmeettrriicc aassssoocciiaatteedd wwiitthh aa NNOOAAEELL oorr LLOOAAEELL.. QQuueessttiioonn 88 -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee nneeeed t0o uussee oorr mmooddiiffyy tthhee ddeeffaauulltt vvaalluuee ooff l1O0ffoorr ccrroossss ssppeecciieess eexxttrraappoollaattiioonn ggiivveenn tthhee pphhaarrmmaaccookiknineettiicc aannaallyyssiiss.. IIssssuuee 4dcc:: HHuummaann BBiioommoonniittoorriinngg DDaattaa FFoorr tthhiiss ddrraafftt aasssseessssmmeenntt,, hhuummaann bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa ooff PPFFOOAA sseerruumm lleevveellss wweerree aavvaaiillaabbllee ffoorr aadduullttss aanndd cchhiillddrreenn.. SSiimmiillaarr aannaallyyttiiccaall mmeetthhooddss wweerree uusseedd ttoommeaeassuurree tthhee PPFFOOAA llmeeavvleeellsss,ii3nn1bb3oottfhhemssaeelttesssoo)fffbbrllooomoodd20ss0aa0mmp-pl2el0es0s.1. ,TTahhgeeesaadd2uu0l-ltt6d9da,attoaabiitnnaccillnuuedddeedfdr66o44m55sUUixS.S.A.maaeddruuillcttabbnllooRooedddddCoornnooosrrsss b((l33o33o22d bmbaaannlkkesss,ll3oo1cc3aattefeeddmiinna::lesLL)oofssroAAmnngge2el0lee0ss0,,-2CC0AA0;;1M ,Mianignnenesaepa2op0lo-i6lsi9/sS,/Sto.tb. tPPaaaiunulel,,dMMfrNNo;m; CCshhiaxarlrAlootmttteee,,riNcNaCCn;;RBBeoodssttCoonnr,o, sMMsAbA;l;ood PPoorrttllaanndd,, OORR,, aanndd HHaaggeerrssttoowwnn,, M MDD.. EEaacchh bblloooodd bbaannkk pprroovviiddeedd aapppprrooxxiimmaatteellyy 1100 ssaammpplleess ppeerr 1100--yyeeaarr aaggee iinntteerrvvaall ((2200--2299,, 3300--3399,, eettc.c).)ffoorr eeaacchh sseexx.. T"Thhee cchhiillddrreenn''ss ddaattaa iinncclluuddeedd aa ssaammpplleeooff 559988 cchhiillddrreenn,, aaggeess 22--1122 yyeeaarrss oolldd,, wwhhoo hhaadd ppaarrttiicciippaatteedd iinnaa ssttuuddyyooffggrroouupp AA ssttrreeppttooccooccccaall iinnffeeccttiioonnss.. TThhee ssaammpplleess ccoolllleecctteedd iinn 11999944--11999955 ffrroomm cchhiillddrreenn rreessiiddiinngg iinn 2233 ssttaatteess aanndd tthhee DDiissttrriicctt ooff CCoolluummbbiiaa wweerree aannaallyyzzeedd ffoorr PPFFOOAA iinn 22000022,. QQuueessttiioonn 99 -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee aaddeeqquuaaccyy oofftthhee hhuummaann eexxppoossuurree ddaattaaffoorr uussee iinn ccaallccuullaattiinngg aa MMOOEE.. 122 33220077..00001188 RREESSPPOONNSSEESS TTOO TTHHEE CCHHAARRGGEE QQUUEESSTTIIOONNSS IIssssuuee 11:: RRooddeenntt PPPPAARR--aallpphhaa M Mooddee ooff AAccttiioonn ffoorr HHeeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiiss aanndd LLiivveerr TTooxxiicciittyy QQuueessttiioonn 11.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee wweeiigghhtt ooffeevviiddeennccee aannddaaddeeqquuaaccyy oofftthhee ddaattaa aavvaaiillaabbllee ttoo hiiddeeepnnatttiioffycyattrhhceeikkneeoyygeeenvveeesnnittsssfffooorrr PtthFheeOAPP.PPAADRRisaacllpupshhsaa waahggeootnnhiiessrttiitnnhddeuucucneecdderrrtooaddienentntitellsiivvaeenrrdttoolxxiiimcciiitttayytaaionnndds of these data hhhaaevpveeatbboeeceeannrcaaidndeoeqqguueaantteeeslliyysfccohhraarPraacFctOteerArii.zzeeDdd..iscuss whether the uncertainties and fimitations of these data AAss ddiissccuusssseedd iinn tthhee EEPPAA DDrraafftt RRiisskk AAsssseessssmmeenntt ooff tthhee PPootteennttiiaall HHuummaann HHeeaalltthh EEffffeeccttss dAAessfssiooncceiiaatthteeeddmwwoidittehhoEEfxxappcootssiuuorrnee(ttooMOPPeeArr)ffllubuoyorrowohooicctctaahnnooPiiPccAAARc-ciaiddlpaahnnadd aiitgtssonSSiaaslltttsss,,iaandssueecqqeuueernnoccdeeeonotffflfoiovuuerrr tkkueemyyoeervvseennttss AdAeccfccionorerddtiihnneggmttooodtthheiissoM Mf aOOcAtAi,o,ntthh(eM e iiOnniiAttiia)allbccyaauwusshaalilceehvvPeenPnttAiiRss -((a11)l)paahccattiiavvgaaottiinooinnstsooffinPPdPPuAAcReR-a-raollpdphehana,t, lwwivhheiirccthhumrreeoggruusll.aatteess tthhee eexxpprreessssiioonn ooff ggeenneess iinnvvoollvveedd iinn ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn,, cceellll ccyyccllee ccoonnttrrooll,, aappooppttoossiiss,, aanndd ldliieppciirddemmaesetetadabbocoelllilissmmde.a.tTTh.hheeTssheeettrrcaahnnrssoccnrriiipcpttiiiononcnraalelaeesvveeeinnnttsscellleelaagddrttooow(t(22h)) oiincncccurrereasasspeerddimccaeelrlllilppyrrooillniiffteehrreaattpiirooennneaaonnpddl//aoosrrtic fdfooecccaarlleallesesesidiooncnsselilinndttehhaeethll.iivvTeehrrerreecsshuurllottininnigcg i((n33)c)riiennasttheheeinccllcooennlaalllgeerxoxppwaatnnhssioioocnncuoorffsttphhreeimpprraeernnilceyooppilnlaastshtteiiccpllreeessniioeonnossp,,lawwshthiiiccchh uullttiimmaatteellyy rreessuullttss ((44)) iinn tthhee ddeevveellooppmmeennttooff hheeppaattoocceelllluullaarr nneeooppllaassmms.s. IInn aaddddiittiioonn,, tthheerree aarree ""aassssoocciiaattiivvee"" eevveennttss tthhaatt mmaayy oorr mmaayy nnoott bbee ccaauussaallllyy lliinnkkeedd ttoo tthhee PPPPAARR--aallpphhaa MMOOAA ffoorr hpheeeprpaoatxtooicscaoarmrcceiisnn,ooggaenennieenssciirsseawwshheiicicnhhpiiennrccolluxudidseeobbmllaoolcckkeaanggzeeymooeffcsce,elalllntodo lccieevllellrccaoonmmdmmuhneuipncaitacotacitiyootnne,,haaynnpeiirnntccrrroeepaahssyee. iinn peroxisomes, an increase in peroxisomal enzymes, and liver and hepatocyte hypertrophy. `TThhee PPaanneell aaggrreeeedd tthhaatt,, ccoonnssiiddeerreedd ccoolllleeccttiivveellyy,, tthhee wweeiigghhtt ooff eevviiddeennccee ttoo ddaattee iiss cacodonunslsitissrttaeetnnstttwhwaiittthhhatthvheee aabssesseeenrrttaiiosonsnottchhiaaatttePPdFFwOOiAAthiisPsPaaAPPRPP-AaAlRRpa-hlaalppahhcaatiaavaggtooinnoinis.stt aAannsdddcciaasnncuiisnnsddeuudccieen lltiihvveeerrdrccahhfaatnnPggeFessOiAinn rariidssukkltaassrassetessssstmhmaeetnntht,,avsseoommbeeeoeonffatthshseeokkceeiayyteeedlleewmmieetnhnttPssPttoAo eeRss-ttaaalbbpllhiissahhattchhtiiissvaMMtiOOonAA. Ahhaasvvdeeisbbceeueesnnsedddeemmionontsnhtsetrradatrtaeefddt bbPyyFOA aapppprroopprriiaattee eexxppeerriimmeenntsts.. IInn vviittrroo ssttuuddiieess ddeemmoonsntsrtraattee tthhaatt PPFFOOAA iiss aa PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt,, aanndd thtrreeepaaattmtmoeemnnettgoaoflfyrr,aattwssiaatnnhdd/d/ooorrsemmiaiccneed rrteeessmuuplltotssraiinln prpeeesrropoxoxniisssoeomsmceeopnprsroiolsliitffeeenrrtaattwiioiotnnh,, itinhniccsrreeMaasOseeAdd bbfeeottraa--looixvxieirddaatttuiiomonno,r, aanndd ihinneddpuuaccttotiiomonn.e.gSaStltyuu,ddiwieesisthccoodmmopspaearraiinnndgg tPPePPmAApRRo-r-aaalllpprhheasapnnouunllslleaasnncddowwnisililsddt--ettnyytppwee immtihiccteehissshhMoowwOeeAdd ttfhhoaarttlPiPvFFeOOrAtA-u-iminnoddruucceedd ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn,, bbeettaa--ooxxiiddaattiioonn,, aanndd iimmmmuunontootoxixciciittyy ddeeppeenndd oonn tthhee pprreesseennccee ooffaa ffuunnccttiioonnaall rreecceeppttoorr.. FFuurrtthheerr,, nnoo ootthheerr eessttaabblliisshheedd mmooddeess ooff aaccttiioonnoofflliivveerr ccaanncceerr--iinndduuccttiioonn hhaavvee bbeeeenn rreeppoorrtteedd ffoorr PPFFOOAA.. PPFFOOAA iiss nneeiitthheerr DDNNAA rreeaaccttiivvee nnoorr mmuuttaaggeenniicc,, aanndd tthhuuss nnoott iinnvvoollvveedd iinn aaheggpeeanntoootctooyxxtieiccdmmeaootddheeaoofnadfcactcoitimoopnne;;nnnsooartrioisrytthhreeelgliievvneeerrrannteeioooppnllaa(ssatticiccyteeofftffoeexcctitcdduumeeodttooeotthfhaeeciitnniddouuncc)t.tiiooNnnooofrfPerPepApeReaaattleepddha ihinneddpeeapptoeecnnyddeteenntdt eMMaOtOhAAanffdoorrctothhmeeprreaatnt slliaivtvoeerrryttuurmemgooerrniiennrddauuticcottniioo(nnahhcaaysstobbteeoeexnnicppmrroooppodoseseedod.f. action). No PPAR-alpha and limi`WtWaiitttihhonrrsee,ssppheeoccwttevttooertt,hheethwweeeiPiggahnhtetolofedfivedviidndoeetnncrceeeacaahnnddfuttlhhleeaaagrddeeeeqqmuueaancctyy.oofAfbccooounntssiitddheerrreaaettiiqoounnaorotfefruusnncoceferrtttahaieinnttiieess PaPnaandneelllimmmeietmamtbiboeenrrsss, bbheeollwiieeevvveeeddr,tththhaatet ddPaaattnaaeggl aadppissd ssnttioilltll reeexxaiicsstht aafnnuddll nnaoogttreaaellllmooefftnthth.eeAccbaaouuussatalltheervveeeenntqtssuaiinrntetthrhsee oPPfPPtAAheRR-aallpphhaa MMOOAA hhaavvee bbeeeenn ddeemmoonnststrraatteedd ffoorr PPFFOOAA.. TThheessee iinncclluuddee tthhee iinndduuccttiioonn ooff cceellll pprroolliiffeerraattiioonn hiinenpttahhteeocllyiivtveeesrr.aattTeehaaerryllyyattliismmoeessshffaoorllleloowtwhiiennbggelPPiFFeOfOAAthatttrreweahattimmleeennttthaaennPdd/F/ooOrrAmmooDdrduaulflatattRiioiosnnokofAfsaasppeoospptstomosesinisstiiinnn general ahappeppprarootpoprcriyiaattteeesll.yyTddhiiessyccuuasslssseeoss stthhhaeerueundnccteehrrettaabiinnetltiiieeessf taahnnaddt wlliimhmiiiltteaatttihiooennssPoFofOtf thAheeDddraaattfaat tRthhiaasttkssAuuppsppsoeorsrtstmaa ePPnPPtAAiRnR-ga-aellnppehhraaal MtMhiOOsAAMOffooArr PPiFFnOOsAuA-ffi-iinncdideuunccteedddetllaiiivvleerr ttuummoorrss iinn aadduulltt rraatts,, iitt ffaaiillss ttoo ccoonnssiiddeerrtthhrreeee iissssuueess ccoonnttrraarryy ttoo this MOA in sufficient detail. 133 33220077..00001199 dependeFFniircrssett,,oiifnnPaaFssOttuuAddyyimbbmyyunYYoaatnnoggxieecftiaatlly.,((2P20P000A22R))-accilittpeedhdaiinnnuttlhhlee mrrieepcpoeorrtetxiihnnittbhhieeteccdoon>nt2tee-xxftotloodffittnhhceererreaecsceeesppttioonrr lldiievvpeeerrnwwdeeeiinggchhett obbufutPt FnnooOpApeerriomoxxmiissuoonmmoaatlloxaaicccyyilltyCC, ooPAAPAooxRxii-ddaaalsspeehaiinnndduuulcclttmiiooinnceiinnexrreehssipbpooitnnessdee>tto2o-PPfoFFlOOdAAi.n.cNNreooasiinensccrrieenaassee iinn lliivveerr wweeiigghhtt wwaass oobbsseerrvveedd iinn PPPPAARR--aallpphhaa nnuullll mmiiccee ttrreeaatteedd wwiitthh tthhee wweellll--cchhaarraacctteerriizzeedd pprroottoottyyppee PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt,, WWYY~1-41,46,64433.. WWhhiillee tthhiiss ffiinnddiinngg iiss ooff uunncceerrttaaiinn ssiiggnniiffiiccaannccee,, dduuee ttnoeovttehhreethllaeaclckeksoosffhrhaiiissstteoospptaahttehhoopollososggiyybiaalnnitddyttthhheeataabbPssFeeOnnccAeeomofafyaa ssieenccdoounncdde sssttouumddeyyossfhhiootwwsiiennfggfesscutuscchhinaanmnoeeuffffseeeccttl,,iivitter by a PnPPePvAAReR-rtah-laepllpehhsasa--irianniddseeeppseetnhndedeepnnottsppsaiabtthihlwwitayayy.t.haTTthhiPissFooObbAsseermrvvaaatytiiooinnndaaunncdde ttshhoeemaaessssooofcciiitaastteeeddffueuncnctcseerirtntaamiinnottyyuswweeelrrieevennroobtty a mmeennttiioonneedd iinn tthhee ccoonntteexxttooflfilivveerr ttuummoorr iinndduuccttiioonn iinn tthhee ddrraafftt PPFFOOAA rriisskk aasssseessssmmeentn.t. SSeeccoonnddllyy,, uPunnPccAeeRrrt-taaaiilnnpttiiheeass aeegxxoiisnstitswwtiitMthhOrreAessppfeeoccrttittnoodttuhhceetirroeenlleeovvfaalnniccveeerttootueemxxopproossseeiddn affdeeuttluutssse.ess,,Hiiunnmffaaannnttsss aaannredd rccehhfiirlladdcrrteeonnryoofftotthhee PssooPmmAeeR,, -bbauultpt hnnaoottaaaglloll,,nPPisPPtAAMRR-Oa-aAllppfhhoaar iaanccdttiiuvvcaatttiiiooonnn oeefffffleeicvcttess.r. tDDuamattoaarsffrroionmmadssttuuuldtdsii.eessHuuussmiinnaggnsPPPParAAeRR-re-afalrlappchhtaaorrryeecctoeeppttoorr kknnoocckkoouutt mmiiccee hhaavvee sshhoowwnn tthhaatt tthheessee rreecceeppttoorrss aarree eesssseennttiiaall ffoorr tthhee rraappiidd iinndduuccttiioonn ooff lliivveerr nneeooppllaassmmss aaffteerr eexxppoossuurree ttoo WWYY-1-41,46,64433.. HHoowweevveerr,, hhuummaannss ddoo hhaavvee ffuunnccttiioonnaall PPPPAARR--aallpphhaa rmreeiccceeepptttooorrssP,,PllAeeRaa-vvaiinlnggphuuannaaanngossnwwiesetrrsee.dd Atthvhaeeiqqluuaebeslstteiioodnnataaasssttuooggwwehhsyyt ttthhhaeetyytrrheeesspdpioofnnfddesrsoeondcdieiffbffeeerrteewnnettellyyn ffhrruoommmanrraasttssaanannddd mrraattiscseoortrommPiicPceeAmmRa-aayylpbbheeaaaaccgooonnnssiseetqqsuu. eeAnnvcceaeilooafbfaalellodowwateearrsnnuuugmmgbebesetrrthoofaftPPtPPhAAeRRd-i-afalflepprhheanacrreeeccbeeeppttwtooerrssenssuuhccuhhmtthahnaatts ttahhneed PPPPAARR--aallpphhaa MMOOAA iiss nnoott ccoonnssiiddeerreedd lliikkeellyy ttoo yyiieelldd aa ssiimmiillaarr hheeppaattiicc ccaanncceerr rreessppoonnssee iinn aadduulltt hchouunmmcaaennnss... RHHaotowwestevuvederir,e,seesxxuppgoogsseuusrrteesssioomfifflefatertuusPsePesAs,,R-nneaeoolnnpaahttaeessreaacnneddptccohhriillldderrveeennlsttoionPPnFFeOoOnAAatrreeesmmaaaniidnn aaadppulootttsee,nntbtiiuaatll bbcoeeccnaacuuesrsnee. aaRdduaultlttshhtuuudmmieaasnnsssuhhgaagvveeestssoosimffeeiwlwarrreePccPeeppAttoRorr-ssa,,lpaahnnadd riienncffoeorprmtmoaarttiiloeovnneiilnsn fifneettunusseeeossn,,annteeesoonnaaanttdeessadaaunnlddtscc,hhbiiullddtrreenn iiss m`miinniimmaall,, tthhiiss ssaammee eexxttrraappoollaattiioonn ccaannnnoott bbee mmaaddee iinn hhuummaannss.. GGiivveenn tthhaatt hhuummaann eexxppoossuurreess ttoo PcPhFFiOlOdAAreaannnhddavrreeellaanttoeetddbccehheeenmmiaicdcaealqlssuaaatppeppleyeaacrrhuuabbriaiqqcuutieittrooiuuzses,,d uutnnoccbeererttaaaibinnltetiieteoss caaonnnddcllliiummdiiettaattthiiaootnnssthooeffPtthPheAeRdd-aaattaalpffhooarr MMchOOildAAreiinss nnhooatvt eooppneeorrtaatbtiievveeeniinnatdthheiqissuyaytooeuulnynggchaaaggreeacggtrreooruuizppe. d to be able to conclude that the PPAR-alpha "faletivSSateeiccooonnndod,f, ttPhhPeeAcRcuu-rrarrleepnnthtaddrrlaaeffattdPPsFFtOoOAaAnrriiisnskckraaessassseeessissnmmceeennltlt sspttraaottleeissfe((rppaaatggioeen77a66ndlliinnaeessde11c55r--e11a66s))e ttihhnaatatpttohhpeetosis, w"w[hhai]iccchhtiviinantttiuourrnnnollfeeaPaddPssAttoRo -pparrleepnnheeaooppllelaaasdsttsiicctocceeallnllsi.n..c...r""eaQQsueueesisnttiicooennlsls pwwreeorrleeiferraraaiistsieeoddnaaassnttdoo awwhdheeetcthhreeearrsttehheienrreeaipissoptosis, aavvaaiillaabbllee eexxppeerriimmeennttaall eevviiddeennccee tthhaatt tthhee iinndduuccttiioonnooff PPPPAARRa-lalpphhaa rreessuullttss iinn aann iinnccrreeaassee iinn tthhee nnofuummfobbceaerlroolfefpspirroeennneceolopoplnaalalsstteiixccpffaoonccis.ii.oTTnhh(eeKeelffaffueenccittogofefftthhaele,PP2PP0AA0R3R-),-aalhlppohhwaaevaacectrtiivvcaalttoiinooannl aaeppxpppeeaaanrrsssiottono bboeef aaftotcttahhlee lleevveell lloeefssifiooonncsas,,l wwlehhsiiicochhn iicsslonnnooattluuennxiipqqauuneesttiooonaa (PPKPPlAAaRuR-n-aiagllppehhtaaalMM.,OO2A0A0,,3h)h,aasshonnwoottevbbeeeerennclssohhnooawlwnenxiipnnarrnaasttissottnrreeoaafttefeoddcwwailitthh PPFFOOAA. 78 of th"TeThhdiirrraddflltyy,,dosscooummmeeenPPtaa)nneesllhmomueelmmdbbbeeerrssdiffseeclltut stthsheaatdt ttihhneetrrhooelleteeoxotffoKKftuuphpfefffeedrrraccfeetllllPssF((sOshhAoowwrinnskiinnasFFsiieggsuusrrmeeen11t,,.ppaaggee T7Th8heeorrfeetiihsseaadnnraeefxxttteednnossciiuvvmee ellinittet)errasathtuuorreueloodnnbtethhedeieesscsssueesnnstteiidaallinrrootllheeeootffeKxKtuuoppffffteherre ccdeerllallsfstiiPnnFssOiiggAnnaarlliiisnnkgg appseesrreoosxxsmiissoeomnmt.ee pprroolliiffeerraattoorr--inindduucceedd hheeppaattooccyyttee pprroolliiffeerraattiioonn.. SSttuuddiieess hhaavvee sshhoowwnn tthhaatt hheeppaattooccyyttee pprroolliiffeerraattiioonn aanndd ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn ooccccuurr bbyy ddiiffffeerreenntt mmeecchhaanniissmmss.. PPaarrzzeeffaallll eeft aall.. ((22000011)) aanndd HHaassmmaallll eeittndaalul..ce((2d200p00e11r))odxdieesmmooomnansltstrraaacttyeelddCtthohaaAtt ppoeexrriodoxaxisisesoomamcteeivppirrtooylliiiffneerrcaauttlootrrussrhhedaaddranntooaneefdfffeemccottuoosnneDDhNeNpAAatsosyycnynttthheesessitihssatbbuuhttassdttiillll bibneedeeunncppeudurripiffeiiereoddxttioosorrmeemamloovvaceeycclooCnntotaaAmmioinnxaaitdtiiannsggeKKaucuptpifvfffieteyrr cicneelllclss.u.ltKKuurupepfdfffreearrt ccaeenllldlss,,mwwohhuiisccehhhaaerrpeeartroeessciiyddteeennsttthat had mmaaccrroopphhaaggeess iinn tthhee lliivveerr,, aarree aa mmaajjoorr ssoouurrccee ooffggrroowwtthh ffaaccttoorrss ((ttuummoorr nneeccrroossiiss ffaaccttoorr aallpphhaa,, iinntteerrlleeuukkiinnss)) tthhaatt iinndduuccee DDNNAA ssyynntthheessiiss oorr ssuupppprreessss aappooppttoossiiss iinn ppuurriiffiieedd hheeppaattooccyytteess.. AA kkeeyy 144 33220077..00002200 ffiinnddiinngg rreelleevvaanntt ttoo tthhee pprrooppoosseedd MMOOAA iiss tthhaatt KKuuppffffeerr cceellllss ddoo nnoott eexxpprreessss PPPPAARR--aallpphhaa ((PPeetteerrss eeft gaalll..y,,c22i00n0e000)i)n,,hibbbuuittteaadrr,ee aaalccttthiivvoaauttgeehdd nbboyyt ppceeomrropoxlxeiistsoeomlmyee, pptrhrooelliidffeeervraaettloororsps..mePPnrrteevvoeefnntltiiiovoennrootffumKKouurppsfffbeeyrr tccheelelllpaaoccttteiinvvtaattiioonn bbyy gppleeyrrcooixxniiessoiomnmheeibppirrtooeldlii,ffeearrlaatthtooorru,, gWWhYY-no1-1t44,c,o66m4433pl(e(RtReoolsysee, teehfteaaldl..,e, v11e99l99o99p).)m. eTTnhhteeroreef laairrveeennr ootuddmaatotaarsaavbvayaiilltahabbellepeoootnnentththee eeffffeeccttss ooff ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorrss oonn hhuummaann KKuuppffffeerr cceellllss.. RReeccooggnniizziinngg tthhee rroollee ooff KKuuppfffeerr cceellll aaccttiivvaattiioonn iinn tthhee iinndduuccttiioonn ooff DDNNAA ssyynntthheessiiss aanndd ssuubbsseeqquueenntt nneeooppllaassttiicc ddeevveellooppmmeenntt bbyy PPPPAARR-a2all0pp0hh3aa-0aa5gg]oonninisostttsse,,d sstohomamteethmmeeemimnbtbeeerrrpssloaofytfbthheeetwFFeIIeFFnRRPAAPASSRcc-iieeannlccpeehAaAddavvgiiossnooirrsyymPPaaannnedellK((u22p00f00f33e))r [[cSeSlAAlsPPhMMaisinnunuottteessbeNNeoo.n. c2chh0aa0rr3aac-ct0te5er]riizzneeoddt.e. dTTthhhuausts,,thttheheeinrrteeessruuplllttassyffrrbooemmtwttehheeenPPPPPPAARAR-R-aa-lalpplphhhaaannuaulglllommnoiosumusseeanaadrreeKnnuoopttfddfieirrreeccctetlllyylsaahppappsllincioactbablbeetletooen tthhee hhuummaann ssiittuuaattiioonn iinn wwhhiicchh PPPPAARR--aallpphhaa iiss pprreesseenntt aanndd ccaann bbee aaccttiivvaatteedd. who fouAAndddiitffhffaeetrreetnnhtet ccwooenniccgllhuutssiiooofnenvwwiadassenrrceeaeaccwhhaeedsd bbayydettqhhueeatrreeemmtaoaiisnnuiipnnpggorootnneea qqPuuPaaArrtRtee-rraoolftfphthhaeeaPPgaaonnneeillsmmmeemmmobdbeeerrssof waacchttioioonnfoffuoonrrdPPtFFhOOaAtA-th-iiennddwuueccieegddhtrroooddfeeennvttidllieivvneecrrettuwummaosorsras.d. eIqInnuatththeiisstovviiseeuwwp,,pttohhreet aoobbPssPeerArvvaRatt-iiaoolnnpohofafiainngccorrneeiaasssmeeddmllioivvdeeerr of wwaleepiihggahhttkssnoiinnckrr-eeosspuptoonnmssieectteooaPPsFFrOOepAAorbbtueutdt nnionottYttaoonttghheeefpprarloo.ttoo(tt2yy0pp0ee2)PPPPdiAAdRR-n-aoatllppmhheraaiaatggsooinnginissittfWiWcYaY-n1c-1e44,b,6e6c44a33usiinne PPthPPeAARR-assttlupudhdyya wkwnaaosscnnkoo-tot uddetessmiiggicnneeeddasttooreeepvvoaarlltuueaadtteeinlliiYvveearrnttgooxxeiticcaiitlt.yy,,(2aa0nn0dd2tt)hhdeeiodobbnsseoertrvvmaatetiirooitnnsrrieegppnrrieefissceeannnttssceaabsseiincngagluleese the rreepplliiccaattiioonn wwiitthhoouutt ccoorrrreessppoonnddiinngg hhiissttooppaatthhoollooggyy aatt tthhee ccuurrrreenntt ttiimmee.. NNoorr wwaass tthhee ppoossssiibbllee rroollee: ooff KKuuppfffeerr cceellllss ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee ssiiggnniiffiiccaannt.t. BBaasseedd oonn tthheessee ccoonnssiiddeerraattiioonnss,, tthheessee PPaanneell mmeemmbbeerrss bbeelliieevveedd tthhaatt PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniissmm ccaann bbee ccoonnssiiddeerreedd tthhee ssoollee MMOOAA ffoorr PPFFOOAA-iinndduucceedd rrooddeenntt lliivveerr ttuummoorsrs.. IIssssuuee 22:: DDeessccrriippttoorr ffoorr CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaall PQQFuuOeesAst.tiioonn 22.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee pprrooppoosseedd ddeessccrriippttoorrffoorr tthhee ccaarrcciinnooggeenniicc ppootteennttiiaall ooff PFOA. describeT"dThhaeesddrprarafofttviPPdFFiOnOgAA"srriuissgkkgeaassstssieevssessmemveeinndtteppnrrcooeppooofsseecsasrttchhiaanttogtthehneeiPPciFFtOOy,AAbccuaatnnnccoeetrrsdduaaftftaaicmmieaanyty 1bb0eeabbseessesttss Ihduemsmacarninbeccdaarraccsiinnpooroggevennidiicicnppgoot"teesnnuttgiigaalel""stuiuvnneddeeervrittdhheeenicinnetteoerrifimcmar11c99i99n99ogEEePPnAiAciGGtyuu,iidbdeuelltiinnneeosst sffuoorfrfiCCcaiarercnciitnntoooggaeesnnseRRsiissskk AAAsssssseeessssssmmmeeennnttt (((UUUSSS EEEPPPAAA,,, 211099099399)).),, aTasshiwwseelolllpiaanssittohhniees22b00a00s33edddrraaoffntt EEthPPeAAviGGeuuwiiddtehelalitinnheesusmffaoorrnCCsaatrurccdiiinensooggoeennnPRRFiissOkkA do Annoosttseppsrrsoomvviieddneet aa(ddUeeSqquuEaaPtteeA,ssuu2pp0pp0oo3rr)tt. ooTffhcciasarroccipinnionogigeoennniicicsiitbtyya,,seaasds wwoenellltlhaaessvooinnewtthhteehqaqutuahannuttimittaaatntiivvseetudddiiiffeffseerroeennnccPeesFs.OA do btbheeettww"eeteeunnmorrraatttssriaaannddd" hhruuemsmpaaonnnsssetthh(aalttivOOerPPtPPuTTmobbreesll,iieeLvveeeyssdrriaagiissceeesslluunntcucemerortrtaasii,nnttaiineedss aapbbaonoucutrtettahhteeichhuaucmmianananrrrceeelllelevvtaaunnmccoeeroosf)f otohffePP"PPtAuARmR-o-aarlltpprhhiaaada"aggrooennsipissottnaasccettii(vvlaaivttiieoornntuiinmn roraarttsss.,. Leydig cell tumors, and pancreatic acinar cell tumors) T`Thhee ddeetteerrmmiinnaattiioonn ooff aann aapppprroopprriiaattee ddeessccrriippttoorr ffoorr tthhee ccaarrcciinnooggeenniicc ppootteennttiiaall ooff PPFFOOAA wmweaacsshaddniiisscscutuisscsseeoddrbbMyyOtthhAee PPdaaatnnaee,ll aiinnndtthgheeuiccdooannnttceexexttooonffhtthoheewaaEvvaPaiiAllaabbalpleeplcciaaerrscciivnnaoorgigeoenunisiccdiiettysycrddaiatptaat,,oraasnnfeeovvraalluuaattiioonn ooff mssuuemmcmhmaaraniriizsztiiinncggowwreMeiiggOhhtAtoodffaeetvavi,iddaeennndccgeeuddiadattaaa.n.cePPaaonnneellhommweemmEbbPeeArrssaddpiipddlinneoosttvaaaccrhhioiieuevvseedffeuusllcllriaapggtrroeereesmmfeoenrntt oonn tthhee aPaappnpperrloopprmrieiaamttbeeeddreesssccrwriiapptstoortr.h.aBtBaatshseeedddeoosnncrttihhpeetoaarbb"oolvvieekecclooynnstsioiddbeeerraacttaiioorncnsis,n,ottghheeenvivciie"ewwwaoosff aambboooruuett ctthohnrreseeiesqqtueuanartrttweeirrtssohoftf thhee cPcuuarrnrreeelnntmtllyyemaavvbaaeiirllsaabbwlleeasddatathtaaa,,t wwthhheiilldeeettshhceeriprreetommraai"inlniiiknnegglyoontnoeebqqeuuaacrrattreecrrinoooffgtthehneeiPPca"annweellasmmmeemmobrbeeercrssonrreseiaasccthehneeddt wtthhieteh 1155 33220077..00002211 cccaoornncccillnuuossgiieoonnnictthihtaatyt tthhee ccuurrrreenntt eevviiddeennccee ffaaiilss ttoo eexxcceeeedd tthhee ddeessccrriippttoorr ""ssuuggggeessttiivvee"" ooff carcinogenicity. CCaanncceerr ssttuuddiieess oonn PPFFOOAA CCaarrcciinnooggeenniicciittyy ssttuuddiieess iinn SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy rraattss hhaavvee sshhoowwnn tthhaatt PPFFOOAA iinndduucceess nneeooppllaassmmss aatt mmuullttiippllee ssiitteess.. IInn mmaallee rraattss eexxppoosseedd ttoo 00 oorr 330000 ppppmm aammmmoonniiuumm ppeerrfflluuoorrooooccttaannooaattee (v(sAA. PP1FF1OO%))),iinnpatthnhecerffeeeaeetddicffooarrci22nayyreeaacrressl,l, iitnnuccmrroeeraasssee(ddPiiAnnCccTiidd)een(ncc0ee%ssoovfsf.ttee1ss1tt%iicc)uu,llaaarrndLLeelyyidvdeiirggaccdeelelllntotuummmaosorrs(s3((L%LCCvsTT.)) 1((030%%%) vwwsee.rree11oo%bbs)s,eerrpvvaeenddcriiennatttrireceaaattecedidnaaarnniicmmealalllsstuccmooommrppsaa(rrPeeAddCttooTcc)oo(nn0tt%rroollvsss.((BB1ii1ee%ggee)l,l eaefnt daalll..,iv22e00r001a1)d.)e. nIIonnmaaa22s--yy(3eea%arr vssttsu.udd1yy3i%inn) wwhhiicchh mmaallee aanndd ffeemmaallee SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy rraattss wweerree ffeedd ddiieettss ccoonnttaaiinniinngg 00,, 3300 oorr 330000 ppppmm AAPPFFOO,, a(aSddiobosisene-s-rkreielleaarttaeeldd.,iinn1cc9rr8ee7aa)ss.ee iiTnnhLLeCCdTTrafwwtaaPssFooObbsAseerrrvviseekdda((s00s%%esiisnnmeccnoontnttrdrooolelsss,, n44o%%t aaadttd33r0e0sppspptmmh,e, e11f44f%e%ctaastt i33n000t0hepppplmmiv))er (ooSbbissbeeirrnvvseekddi eiinnt atthlh.ee, SS1i9ibb8ii7nn)ss.kkiiTeehfteaaldl..ra((1f1t99P887F7))OssAttuudrdyiys..kIIannsstthehaaststmsstteuunddtyy,d, otthheees ininnocctiidadedendnccreeessssootffhehheeeppfaaftetooccctesellillnuulltaahrre liver ccaarrcciinnoommaa iinn mmaallee rraattss wweerree 66%%,, 22%%,, aanndd 1100%%,, aanndd aalltthhoouugghh nnoo aaddeennoommaass wweerree ddiiaaggnnoosseedd,, tthhee biinenccpiidadreetnnccoeefsstooheff hchyoypnpeterirppnlluaasustmtiiccofnnoporddouulllieefsseriianntittvhheeellleiivsvieeorrnwwseeirrneet00he%%,l,i0v0e%%r,,caaarnncddin66o%%g.e.nHHiycyppeperroprcplelasassst.tiicc nnoodduulleess mmaayy be part of the continuum of proliferative lesions in the liver carcinogenic process. IInn ffeemmaallee rraattss,, aa ddoossee--rreellaatteedd iinnccrreeaassee iinn mmaammmmaarryy ggllaanndd ffiibbrrooaaddeennoommaass wwaass rreeppoorrtteedd ((2222%% iinn ccoonnttrroollss,, 4422%% aatt 3300 ppppmm,, aanndd 4488%% aatt 330000 ppppmm)) bbyy SSiibbiinnsskkii eeft aall. ((11998877)).. IInn aaddddiittiioonn,, tthhee icinoncnctiidrdeoelnnsccee(1oo5ff%mmaianmmcmmoanartrryyolggsl,laan3ndd1%aaddaeetnn3oo0ccaaprrpccmiin,nooammnaadss 1ww1aas%s ggartree3aa0ttee0rrpiipnnm)tth.hee Tllohowew dddrooassfeet gPgrrFooOuuppAtthrhiaasnnk iinn caaossssneetsrsossmlmsee(nn1tt5dd%iiddinnnoocttoccnootnrnossliisdd,ee3rr1tt%hhee ammtaa3mm0mmpaparmryy, ggallnaadnndd11nn%eeooapptllaa3ss0mm0sspttopomrr)ee.ppTrreehsseeenndttraaaftccooPmmFpOpoouAundnr-idsr-kerellaatteedd eeffffeecctt bbeeccaauusseeoofhf ihigghh bbaacckkggrroouunndd rraatteess rreeppoorrtteedd ffoorr ffiibbrrooaaddeennoommaass iinn SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy rraattss iinn hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll ddaattaa ((3377%%)) rreeppoorrtteedd ffoorr ffeemmaallee rraattss iinn tthhee HHaasskkeellll LLaabboorraattoorryy iinn 11998877 ((SSyykkeess)).. TrTehhlrrieeaebe-l-qequuaaasrrtcteeorrnsscuoorffrttehhneetPPcaoannnteerllolmmse.emmbAbeernrsusdmdibiddernnoootftpbbaeerllaiiemevveeetetthrhaasttmhhaiissyttoocrrioiccnaatllriccboounnttterrootllo ccionotmmeprpa-arlriaibssooornnasstoaarrryee aass rddeiilffiffaeebrreleennccaeesssciionnnttcuuummrrooerrntrreecssoppnootnnrosslees.iinnAcclluundduiimnnggbeddriiffoffeferrpeeannrccaeemsseiitnnerddsiieemtt,,aaaynniicmmoanalltriaabggueeteaatttotthhieentssettaar-rrlttaaabnnoddratory tteerrmmiinnaattiioonnoofsftsutuddieiess,, aanniimmaall ssuuppppllyy ssoouurrcceess aanndd bbrreeeeddiinngg pprraaccttiicceess,, eennvviirroonnmmeennttaall ccoonnddiittiioonnss,, vsvueerhhviiiccvllaeelss, aaannndddrrtoohuuetteeusssoeoffofaadddmmiifnfiniesristetrnrtaattsiiuoobnns,t,raaanniniimsm.aallThccuaasrree, pipnrrootccheeeiddruurrveeissewtth,haattthmmeacayoynaacffuffreerccettnwwteeciioggnhhttrtogglaaiginnroaaunnpddis ttshuheervmmivoosasltt, aaappnppdrrotohppreriiuaastteee ggorrfooduuippffefforoerrneetvvasaulluubaastttriiaooinnnssso.ofTfchchhueesm,miicniaclath-l-rereierllaavttieeedwd ,eefftffheeeccttscs.o. nMMcouorrrereoeovnvetercr,o, niintnrotthlheegroup is hhiissttoorriiccaall ddaattaabbaassee ooff CChhaannddrareeaft aall.. ((11999922)),, tthhee iinncciiddeennccee iinn ccoonnttrroollss ooff mmaammmmaarryy ggllaanndd fDfiiabbwrroloaeadydeenranotosm.maaTsshewwraaessfo11r9e9,..00a%%naaeonnpddlatthsheteiiicnneccfiidfdeeecnntccieenooftfheaaddmeeannmoocmcaaarrrccyiinnogomlmaaanssdwwisaasasp88p..a8r8%e%ntiinnifnfeetmmhaeallSeeibSSippnrrsaakggiuuee-Dssttuauwddyyleiiynn rccaootsmm.ppaTarhrieissrooenfnottroeo,CCahhananendodrpraalaeesfttiaacll..ef((f11e99c99t22)i.)n. tTThhehoomsseeamPPaamnneaelrlymmgeelmmabnbederrisss atthhpeeprraeerffeoonrrteeibbneetllhiieeevvSeeitbthhianattsktthihee eelleevvaatteedd ttuummoorr rraatteess oobbsseerrvveedd iinn ffeemmaallee rraattss iinn tthhee SSiibbiinnsskkii eeft aall.. ((11998877)) ssttuuddyy rraaiissee ccoonncceerrnnss ffoorr nneeooppllaassttiicc eeffffeeccttss iinndduucceedd bbyy PPFFOOAA iinn tthhee mmaammmmaarryy ggllaanndd tthhaatt sshhoouulldd nnoott bbee ddiissmmiisssseedd.. IInn aSadiddbdiiitntiisooknni,,swwthuhidilyl,ee annebewowuiinntffhororermemaaqttuiiaoornnt3'erwwsaaossftsshuuebbmmPiatitntteeeldd mttooemtthhbeeeppraasnneuelrl gqqeuudeessttthiiaootnnaiinnnggintthdheeepffeiinnndddeiinnntgg,ss iinn tthhee aaSppibpprirnoosppkrriiiaasttteeulldyyy--,ddeaesbsiioggunnteetddhrhheiiessttoqopupaaatrththeoorllsoogogyyf trrheeevvPiieaewnwoeolffmtthheeemmmbaealrlese urraartgt elliidvveethrrssataananndd ittnhhdeeeffpeeemmnaadlleeenmtm,aammmmaarryy `ggllaannddss ffrroomm tthhee SSiibbiinnsskkii ssttuuddyy bbee ccoonndduucctteedd ttoo rree--aannaallyyzzee tthhee rreessuullttiinngg ttuummoorr iinncciiddeennccee ddaattaa.. >C3ahairroeenppioocrrttFneenicitdititlnlegdd,,St""PuPadatsthhoiolnloogRgyaytPsPewesiettrRhRePevvFiiOeewwA aRaennpddorPPtaa"tthhcooollnoodgguyyctWWeodorbrkkyiinnEggxGGpreorruopiumpReenRtveaivlieePwwaothofoflMMoagaymmmLmaabaroryryatGGolrlaiaennsdd,ss fIfrncor.moaamnad CsuhbrmointicedFe0edhinegSSAtuBdybyinDRr.atLsarwryithZaPbFeOlAofR3epMoMrte"dciocnalduDcetpedarbtymeEnxtperimental Pathology Laboratories, Inc. and submitted to the SAB by Dr. Larry Zobel of 3M Medical Department 1166 33220077..00002222 `TThhee rreemmaaiinniinngg PPaanneell mmeemmbbeerrss bbeelliieevveedd tthhaatt tthhee ccoommppaarriissoonn ooff tthhee SSiibbiinnsskkii eert aall.. ((11998877)) m`domacamummmmeaanrrtyy wttuaumsmoovrarlddidaa.ttaa oto tthhee hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll ddaattaa ((SSyykkeess,, 11998877)) iinn tthhee ddrraafftt rriisskk aasssseessssmmeenntt document was valid. M Mooded-eo-off--aaccttiioonn aannaallyyssiiss,, uunncceerrttaaiinnttiieess,, aanndd hhuummaann rreelleevvaannccee `TThhee PPFFOOAA ddrraafftt rriisskk aasssseessssmmeenntt pprrooppoosseess tthhaatt tthheerree iiss ssuuffffiicciieenntt eevviiddeennccee ttoo ccoonncclluuddee tthhaatt lliivveerr tmuomrorss iinndduucceedd bbyy PPFFOOAA aarree dduuee ttoo aa pprrooppoosseedd PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt MMOOAA ((KKllaauunniigg eeft aall..,, 22000033)),, aanndd tthhaatt tthhiiss MMOOAA iiss uunnlliikkeellyy ttoo ooccccuurr iinn hhuummaannss bbaasseedd oonn qquuaannittitaattiivvee ddiiffffeerreenncceess iinn ttrhihseek nnauusmmsbebesersrmssoeonftfPPpPPrAoARpRoas-laepslphthahaatrreetccheeeppLttooerryssdibbgeettcwweleeleennturrmaaottsrs saann(ddLChhTuum)maaannnsds.. paIInnncaarddedaditittiiicoonna,,cittnhhaeerPPcFeFlOlOAAtuddmroraarffstt r((iPPsAkACCaTsTs))esiinsnmdduueccneetddpirinon ptthoheseerrsaattthbbayyt PPthFFeOOLAAeyppdrrioogbbaacbebllllyytuddmoo onnorostt (rrLeeppCrrTeess)eeannnttdaapssaiigngnnciirffeiiacctaainncttacccaainnncacererrcehhlaalzztaaurrmdd offorosrr hhuummaannss bbeeccaauusseeooff qquuaannttiittaattiivvee ttooxxiiccooddyynnaammiicc ddiiffffeerreenncceess bbeettwweeeenn tthhee rraatt aanndd tthhee hhuummaann. "tTTyhhpuuesss,, itthnhedeuppcaaenndeelbl yeexxPaaFmmOiinnAeeddiniisrssasutuseessanrrdeellatahtteeeddittmoopaoocuutrrouufnnaddveearrisslttaaabnnlddeiinniggnofooffrttmhhaeetiMMonOOoAAn ffdooerrtetthrheemimmnuiulntlgtiipptllheee ttuummoorr thhyuupmmeasanninrrdeeullecevevadannbccyee PoofFf tOthhAee aainnniimrmaaatlsl ttaunumdmootrhrerreeismspppoonanscsetess.o.f available information on determining the LLiivveerr aaddeennoommaass. with theA`AhssynpnoootttehededsuuinsnddoeerfraIIssPssPuueAeR11a,, ltthhpeehPPaaananegeollnccisootnnccMuurOrrreAedd ftthohraattPtthFheeOAccoolwlllieetcchttiivavseeseeocvviiidadteeenndcceepeiisrsoccxooinnsssoiimsstateelnnt-t wooxxiitihddaattthiioeonnhyaaccpttoiivvthiitteyys,,isiinnoccfrreaeaaPssPeessAiiRnn -aaabblspsoohllauuttaeegoaannnddistrreeMllaaOttiivAveeflloiivrveePrrFwwOeeiAigghhwtt,i,thaannaddsslloiivvceeiarrttteuudmmpooerrrssoiixnnisSSoppmrraaaggl uu[3ee--DaDlaapwwhlaleeayygorrnaatitsss..tIIMssssOuueeAss oofnnorwwlhihivieccrhhtttuhhmeeoPPraanineneldlummcteeimmobnbeiernrssraootppsiinnmiiioognnhsst ddoiicvvceeurrrggeeindd hrreuellmaaatteenddsttoaonwwdh/heoetrthhweehrretaahPPePPrAARR-aaaddlpddihittaiiooanngaaollnMMisOtOMAAsOs Ammiigfgohhrttlbbiveeeiirnntvvuoomllvvoeerdd.i.nduction in rats might occur in humans and/or whether KKeeyy eevveennttss iinn tthhee PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt M MOOAA.. T"Thhee PPFFOOAA rriisskk aasssseessssmmeenntt ddiidd nnoott iiddeennttiiffyy ddoossee--rreessppoonnssee ddaattaa sshhoowwiinngg iinnccrreeaasseess iinn hmheeeppmaabtteoocrcyystteebepplrriooellviieffederratahttiiiosonntoaanbneddassuucpprpiptrrieecsaslssiidooennfioocffieaanppcooypp,ttoobsseiicssaiuinnserraatttshseeesxxeppaoorsseeekddettyoo ePPvFFeOOnAtAs..inM MatahnneyypPrPoaanpneoelsled M mMeOOmAAbellirinsnkkbiinenlggieaavccettdiivvtaahttiiisoonntooobffePPPPaAAcRrRi-t-aicalalpplhhdaaefttoiocittehhneecllyiiv,veebrretctuaumumsooerr trrheeesssppeoonnassreee..key events in the proposed relevancAAennoootfthhteehrre oorbbessseeprrovvnaastteiiooinnn ttrhhaatatst iiisnnftflhlueueeonnbccseeeddrvmmaotosistotnPPaatnhneaetll tmmheeemmsbabemererssewwairitlthyh errfeefsseppceetccsttattcootuppaoolttleeynntotiicaalcluhhruuimmnaann rmmeolonenvkkaeenyycsseeeoxxfpptoohsseeeddrettsoopoPPnFFsOOeAAi.n. raTTthhseeissseetheefefffeeoccbttssseiirnvnccalltuiuoddnee ttthhhaeetiitnnhddeuucsctatiimoonenoeofapfreplyreoreoxfxifeisscootmsmaaalcltpu[3-a-ololxyxiiddoaacttciiuoonrn in aracectltiaivvtiiittvyye ((l22iv..6e6rffwooellddi))g,,hstsiisggn(ni1if.fii6ccfaaonnlttd)iin,nccarrneedaassteehsseaarnneddtuppomoossifittiirvveeeladdtooisvseee--lrrieevssepproownnessieegtthrrteenntdodsscoffnootrrraaoblbsslooellvuuettleesaaannfddtera r11e33la--wtwieveeeekklirrveeeccroowvveeerriyyghppteesrrii(oo1dd..6. fCCoeleldll)l,pparrnooldliiffteherreaattriieootnunrwwnaaossfeervevalaalltuuiaavtteeeddliviinenrmmwoonenikkgeehyytsstobbuuctot nootnnrlloyyl alaeffvtteerel6sr6ammfotoennrttahhss ooff eexxppoossuurree.. UUnnffoorrttuunnaatteellyy,, nneeiitthheerr tthhee rraatt nnoorr tthhee mmoonnkkeeyy ssttuuddiieess pprroovviiddeedd ddaattaa oonn hheeppaattooccyyttee pprroolliiffeerraattiioonn dduurriinngg tthhee ffiirrsstt 11--22 wweeeekkssooffeexxppoossuurree,, oorr ddiirreecctt mmeeaassuurreemmeennttssooff aappooppttoottiicc cceellllss dduurriinngg oorr aafftteerr eexxppoossuruertteoo PPFFOOAA wwaass ssttooppppeedd.. TThhee llaacckk ooff ddaattaa oonn cceellll pprroolliiffeerraattiioonn aanndd caappoonopcptotoorssdiiassniicnneaabnneiitmmwaaellessneexxthppeoossseeeddkettyoo ePPvFFeOnOtAAs ammnaadkketesusmiiott riimmippnodosusscsitibbiloleen ttfoooraannPaaFllyOyzzAee iddnoossreee-l-arrteeissoppnootnnosseeother PPARacalloppnhhcaaoraadggoaonnnicsitessts.b.eBBtweececaeaunussteehetthsheee kaavevayaiilelaavbbellneetsddaaattnaadffotourrmPPoFFrOOiAnAdiuinnctrriaaottnss aafonnrddPmmFooOnnkAkeeyiynssriiennlddaitiiccoaantteetossiimomitihlleaarrr PPARrreessppoonnsseess iinn tthhee lliivveerrss ooff rrooddeennttss aanndd pprriimmaatteess ((iinnccrreeaasseedd lliivveerr wweeiigghhtt aanndd iinndduuccttiioonn ooff hheeppaattiicc phpeeurrmooaxxniissoromemlaaellvaeennnczzeyymfmoeer laaiccvtteiirvviiettfyyf))e,,catasbbooiuunttdutthhcrreeedeebqqyuuaaPrrtFteeOrrssAoofbftythhaeePPPPaaAnnReel-lammlepemmhbabeearrgssosnshhiaasrrmeeddMttOhheeAvviiceaewnwnttohhtaattbe hddiuissmccooauunnnrtteeeldde.vance for liver effects induced by PFOA by a PPAR-alpha agonism MOA cannot be 1177 33220077..00002233 "TThhee rreemmaaiinniinngg ppaanneell mmeemmbbererss,, hhoowweevveerr,, ccoonnssiiddeerreedd tthhee iinnccrreeaassee iinn lliivveerr wweeiigghhtt iinn rraattss eexxppoosseedd ttoo PPFFOOAA aanndd tthhee rreettuurrnn ttoo ccoonnttrrooll lleevveellss ffoolllloowwiinngg aann 88--wweeeekk rreeccoovveerryy ppeerriioodd ((PPaallaazzzzoolloo,, 11999933)) ttoo bbee ccoonnssiisstteenntt wwiitthh aann iinnccrreeaassee iinn cceellll pprroolliiffeerraattiioonn aanndd ssuupppprreessssiioonn ooff aappooppttoossiiss bbyy PPFFOOAA dduurriinngg tthhee eexxppoossuurree ppeerriioodd.. IInn aaddddiittiioonn,, tthhee llaacckkooffaann iinnccrreeaassee iinn hheeppaattiicc ccceoelnlllspiprdrooelrliieffdeerrcaaottniiosoinnstiinnenrrtaattwssiaatffhtteeorrbs1|emmrvooannttithhonoosrrommofaorretereeanxxsppiooesnsuturrieencttoroePPaFsFeOOiAAn h((eBBpiiaeetggoeecllyeetfteaapllr.,,ol22i00f00e1r1a))tiwwoaansswith ocotothhneesrridppeeerrreoodxxicisosoonmmsieestpperrnootlliiwffeeirtrahattooorrbss.s.ervations of a transient increase in hepatocyte proliferation with PPPPAARR--aallpphhaa --iinnddeeppeennddeenntt lliivveerr eeffffeeccttss.. the viewAAssthnnatoottseeiddgniiinnfirrceeassnpptoounnnssceeerttotoaIiIsnsstsuiueees11s,,taailbbooeuxuittsttthhwrreieetehqquruaearsrtpteeercrsstootfof ttthhheee mmpreeemdmbicbeterarbssilooifftytthhoee fPPaaannPeePllAssRhh-aarreedd taahllpephhvaaieaawggoontnhiiassttt sMMigOOnAiAficffaoonrrthhuuunmmcaaennrtacciaannntciceeesrr srrtiiisslklk eaaxsssissootccwiiaaittteheddrewwsiiptthehceetxxtppoootsshuuerreeprtteoodPPicFFtOOaAbA.il.itIIynn aof a ccaooPmmpPpaAarRraat-tiivvee ssttuuddyy ooff PPFFOOAA aanndd tthhee pprroottoottyyppee PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt W Wyy--1144,,664433,, aatt ddoosseessooffeeaacchh cchheemmiiccaall tthhaatt tppyrrpooedduumccieecdde,iinnoccnrrleeyaassPeeFss OiinnAllicivvaeeurrswweedeiiagghhstitmaainnladdrpp2ee-rrfoooxxliidssoiomnmcaarlleaffsaaettttyiynaalcciiivdderaawcceyyill-g-ChCtooAA(booutxxiinddoaassieencaarccettiaivvsiiettyyiniinnacwwyilil-ldd-- tCCyoopAAe mooxxiciided,aassoeenlaayccttPiivvFiiOttyyA)) iicnnaPPuPPseAAdRR-a-aasllippmhhiaalanrnuu2lll-lfommlidicceein((cYYreaaannsgge eeifnt aallil.v,,e22r00w002e2)i.)g. hW Wth(hibillueet ttnhhoiissinssctturueddayysewwaianss notacyl- not ddeessiiggnneedd ttoo aasssseessss lliivveerr ttooxxiicciittyy,, iitt ccoonnffiirrmmss tthhaatt PPFFOOAA iiss aa PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt ffoorr ppeerrooxxiissoommaall eennzzyymmee iinndduuccttiioonn,, aanndd aallssoo iinnddiiccaatteess tthhaatt lliivveerr cchhaannggeess iinndduucceedd bbyy PPFFOOAA iinn rrooddeennttss ccaann ooccccuurr bbtyyumaaormmerecechshapaonnniisssmemittnhhaaPttPAiissRi-innaddleepppheeannddneuenlnltt mooiffcPPePPAeARxRp-o-aaslleppdhhaatoaaWcctytii-vva1at4tii,oon6n.4. 3TThhfeoerllaa1c1ckkmoooffntlliihvvseerrheeannsllabarergegenemmceeintntetdoorr tffurremeqqouureennrtetllsyypoaasns seeevviiinddeePnnPccAee Rtthh-aaattlplliihvvaeerrnccuaallnnccmeerircieinneddxuucpctotiisooenndbbtyoy W ppeeyrro-o1xx4iis,so6om4m3ee fpporrrooll1ii1ffeemrraaottonorrtshs siisshmmaesedbdieiaaettneeddcibbteyyd PPPPAARR--aallpphhaa aaccttiivvaattiioonn ((PPeetteerrss eeft aal/..,, 11999977).). TThhee ssttuuddyyooffYYaanngg eeft aall.. ((22000022)) nneeeeddss ttoo bbee prrerepepldliiicccaattteealddl,, obbfuuttthaaepppppoeetaaerrnsstittaoolssluuiggvgegeressettffttehhcaatttsrroeesfsuuPlltFtssOwwAi.itthh W Wyy--1144,,664433 iinn PPPPAARR-a-allpphhaa nnuullll mmiiccee ddoo nnoott predict all of the potential liver effects of PFOA. FFuurrtthheerr,, wwhhiillee nnoott ddiimmiinniisshhiinngg tthhee ccoonncclluussiioonn tthhaatt aa PPPPAARR--aallpphhaa M MOOAA iiss ooppeerraattiivvee iinn tthhee erroxodpdreeenntstslleiivdveecrroccnaarcrcceiirnnoooggveeennreestsihisse iainsnddyuueccteedidnbbcyyomPPpFFlOeOtAAe,,uaanbbdoeourutsttttahhnrrdeeieenqqguuoaarfrttteehrress roooffletthhoeefPPKaaunnpeefllfmemreemcmeblbelersrssin the cecaxarrpccriiennsoosggeedennciicocnppcrreoocrcneesssos.v. ePPrPPtAhAReR-a-asailyppehhtaainiincnoddmeepppeelnneddteeennuttnssdtteiimrmsuutlalanattdiiioonnngooofhffehtpehapetarotooclcyeytoteef ggKrruoopwwfttfhherffaacccettlolosrr in the pprroodduuccttiioonn iinn KKuuppffffeerr cceellllss aappppeeaarr ttoo bbee eesssseennttiiaall ttoo tthhee mmeecchhaanniissmm ooff hheeppaattooccyyttee rreepplliiccaattiivvee DDprNNolAAifessryyatnnottrhhsee.ssiiUssn,,issiulupptpphrreeessissniitooernnplooaffyaabppoeoptptwtooesseiinss,,PaaPnnAddRllaiivlveeprrhttuaummaoogrronddieesvvmeellaoonppdmmeKenuntptfbbfyyerppeecrerloolxxiaiscsotomimveeation is cpchhraoarlraiafccettreearrtiiozzreesdd.,,UnnneetggialatttiihvveeeirnreetsesuurlplttlssayffrrobomemtwtthheeeenPPPPPAAPRAR-Ra-al-lapplhhpaahannuuallgllommnoiosuumsseeamnmdaayyKnunoopttffbbeeer rcreeelllelevvaaacnnttitvttaootittohhnee is hhuummaann ssiittuuaattiioonn iinn wwhhiicchh KKuuppffffeerr cceellllss aanndd hheeppaattoocceelllluullaarr PPPPAARR--aallpphhaa aarree pprreesseenntt aanndd ccaann bbee aaccttiivvaatteedd. "TThhee rreemmaaiinniinngg mmeemmbbeerrss ooff tthhee PPaanneell bbeelliieevveedd tthhaatt tthhee ffiinnddiinngg ooff iinnccrreeaasseedd lliivveerr wweeiigghhttss pprroodduucceedd bbyy PPFFOOAA iinn PPPPAARR--aallpphhaa kknnoocckkoouutt mmiiccee,, aass nnootteedd ffoorr IIssssuuee 1I,, wweerree nnoott ssiiggnniiffiiccaanntt eennoouugghh ttoo uunnddeerrmmiinnee tthhee PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniissmm MMOOAA,, nnoorr ddiidd tthheeyy ccoonnssiiddeerr tthhee aabbsseennccee ooff iinnffoorrmmaattiioonn aabboouutt KKuuppfffeerr cceellll aaccttiivvaattiioonn ttoo bbee rreelleevvaanntt ttoo aa PPPPAARRa-lalpphhaa aaggoonniissmm M MOOAA ffoorr PPFFOOAA--iinndduucceedd rrooddeenntt lliivveerr ttuummoorrss. LLCCTT,s, PPAACCTTSs,, aanndd mmaammmmaarryy nneeooppllaassmmss.. a triad MPPaaOnneAell tmmoeebmmebbjeuersrtssifddieiiddd. nnoTotht eccyoonnbsseiilddieeerrvttehhdeetcchooantnssaoovlaliiiddlaaattbiilooennoeofvlfiildivevenecrrettuiusmmoiornrsas,d,eLLqCCuTaTtsse,, taaonnsddupPPpAAorCCtTTas iinnttoo a triad MOA to be justified. They believed that available evidence is inadequate to support a 1188 33220077..00002244 PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniisstt MMOOAA ffoorr tthhee iinndduuccttiioonn ooff LLCCTTss aanndd PPAACCTTSs ((KKllaauunniigg eeft aall..,, 22000033)),, aanndd,, aatt pprreesseenntt,, aavvaaiillaabbllee ddaattaa aarree iinnssuuffffiicciieenntt ttoo cchhaarraacctteerriizzee tthhee MMOOAA ffoorr PPFFOOAA--iinndduucceedd LLCCTTss aanndd PPabAAoCCuTtTS.st.hreAAessqssuuuacrchth,e,raasossfppteechciieffiiccPaMMneOOlAAmennmeebeeeddrsssttoofebbleet wtwhoaortrkkteehdde aoopuupttrffoooprrrieeaaatccehhcttouummmpooarrrittysyppoeen..foIIrnn maadadddmiitmtiiaoonrn,,y nnabeeoooppulltaatshsmrmessewwqaaussartttooerccsoononcfcuutrhrrreeenPntat nnneoolttmttooemhhiibssettoorsrriicfceaalllt ccthoonantttrrtoohlless,,aaapnnpddroiipnnrttihahtaaett cvvoiiemewwpassruuibbssosccnrriifbboeer ttmooattmhheemary iinntteerrpprreettaattiioonn tthhaatt PPFFOOAA ddooeess iinnccrreeaassee mmaammmmaarryy ggllaanndd nneeooppllaassmmss,, aanndd nnoo MMOOAA ddaattaa aarree: aaavvbasaieillnaacbbelleeofffoosrruttfhfhieecmimeanatmmmdmaatararyytottueumsmtooarbrlrrieessshppoaonnMsseOe..AAA,sstddhieissaccnuuissmsseaedld iitnnumEEoPPrAA'r'sessCCpaoannnscceeesrr aGGrueuiidpdereleliisnnueemss,e, diinntttohhbeee rraeebllseeevvnaacnnett ottoof hhsuuumfmfaiancnsies.n. t data to establish a MOA, the animal tumor responses are presumed to be compari`TsThohene rroeefmmPaaFiiOnniAinn-gginPPdaanunecelledmmememmabmbemerrassrbbyeelltiieuevvmeeoddr,, liiennveccloosnntttrroaashstitstttooorttihhceealaabbcooonvvteerovvliiseewww,a, stthhvaaattltithdh,ee and thus dcdoeeememmpeeaddristthohene eeovvfiiPddFeennOccAee -ffioonrrdmmucaaemmdmmmaararymy mnneeaoorppyllataussmmmssorttoolebbveeeliisnnstsouuffhffiiiscctiioeernnittcattolo dcdeoemnmotronosnltssrtrwaatatees ssvuuacclihhd,ttuuammnodorrtsshuiinns rreessppoonnssee ttoo PPFFOOAA.. TThhiiss sseerrvveedd ttoo ssuuppppoorrtt tthhee vviieewwooff tthheessee mmeemmbbeerrss tthhaatt PPPPAARRa-lalpphhaa aaggoonniissmm rreepprreesseenntteedd tthhee ssoollee MMOOAA ffoorr PPFFOOAA--iinndduucceedd rrooddeenntt liivveerr ttuummoorsrs.. AApppplliiccaattiioonn ooff ccaanncceerr ddeessccrriippttoorrss to be ca`TrTchhieenommgeeeaannniicinntggooohffuttmeearrmnmsss"ssmuuccahhyaadssif""fsseuurggaggemesosttniivvgeeseeovvmiidedeeinnnccteeohoeffgcceanarerccriainnloopggueebnnliiicccppaoonttdeennttthiieaallE"" PooArr ""lliikkeellyy tbboeeccbaaeuucssaeeorocfifdndiofigfffeeenrrieecnntccoeesshuiinnmppaeenrrscc"eeppmttiiaooynndaainnffdderiinnattmeenntot..ngHHeesnoncmcee,e, iEEnPPtAAherregececonomemrmamleepnnuddbssliaacwwaeneiidgghththt-e-ooEff--PeeAvviiddeennccee nnaarrrraattiivvee tthhaatt eexxppllaaiinnss tthhee ccoommpplelexxiittyy ooff iissssuueess iinnfflluueenncciinngg aann aaggeenntt''ss ccaarrcciinnooggeenniicc ppootteennttiiaall iinn hhcauurmmcaiannnsos.g. eDDneiescsccrprioitppettnootrirassl.aarreeInaadppeppvlleiieledodpttioonppgrrotohvveiiiddreecccaoonnncsseiirssttreeinnsckcyyasaasccerrsoosssmsseaanggteengntutssidttehhlaaittnaaerrsee(eeUvvSaallEuuaaPttAeedd 1ff9oo9rr9t,thheeiirr 22c0a00r0c33i))n,,oEEgePPnAAichhpaaosstnneonotttiapplrr.ooIvvniidddeeeddveddeleoffipinniinittgiivvteeheccrirriittceearriinaaceffoorrrriccshhkoooaossssiinensggsmaa ddeenesstccgrriuippitdtooerrl,;inhheoosww(eUevveSerrE,, PeeAxxaamm1p9pl9le9es,s ooff tthhee ttyyppeessooff eevviiddeennccee tthhaatt wwoouulldd bbee ccoovveerreedd bbyy aa ddeessccrriippttoorr aarree lliisstteedd.. EEPPAA aallssoo ccaauuttiioonnss tthhaatt ttqeuerarmnmissfssiuuaccbhhleaasspr""ollbiiakkbeeilllyyi,t,""y.wwhheenn uusseedd aass aa wweeiigghhtt--ooff--eevviiddeennccee ddeessccrriippttoorr,, ddoo nnoott ccoorrrreessppoonndd ttoo aa quantifiable probability. AAbboouutttthhrreeee qquuaarrtteerrssooff tthhee PPaanneell mmeemmbbeerrss sshhaarreedd tthhee vviieeww tthhaatt wwhhiillee hhuummaann ccaanncceerr ddaattaa oaosnnsoPPcFFiaOOtAiAonaa,rreethiiennaaaddneeiqqmuuaalattedeatttooa ssauurppeppmoorurttcaha ddseetffriionnniigttieivrveethccaoonnncctllhuuessiieooxnnaomofpftlthehsee sppurreemssmeeannrccieezooerrdaaibbnssteehnnecceeEPooAffa'asccaauussaall CaCsaasnnoccceeirartGGiouuniid,detehllieinnaeenssimuunnaddleedrrattthaheeaddreeessmccrruiicpphttoosrrt""rossuungggggeeresstthtiiavvnee teehvveiiddeeexnnaccmeepoolfefsccaasrruccmiinnmooggaereinnziieccdppioontteetnhntetiiaaEllP."~ATT'shhee ddeessccrriippttoorr ""ssuuggggeessttiivvee"" iiss ttyyppiiccaallllyy aapppplliieedd ttoo aaggeennttss tthhaatt sshhooww aa mmaarrggiinnaall iinnccrreeaassee iinn ttuummoorrss boonanlclyykgiinrnoaaunssiidnngrgallteee.aannTiimmhaeallassnttiuumddayyl oodrarataasslfliioggrhhPtt FiinnOccArreeaaassreee iicnnonaasittusutmmeonortr wrreiestsphpootnnhsseeeeaaxttaaampssilitteeeswwliistththeaad hhbiiygghhEPA buunandcdkeergrrttohhueendddeessrcacrtreiip.pttooTrrh""elliiakkneeillmyyattloodbbaeetaccaaforrccriiPnnFooggOeeAnniiccartteoochhouunmmsaiasnntsesn""taawpppiptllhiieetdhdettooexaagagemennpttlssetsthhlaaittsttteeedssttbeedyd pEpooPssAiittiivvee iinn mmoorree tthhaann oonnee ssppeecciieess,, sseexx., ssttrraaiinn,, isittee,, oorr eexxppoossuurree rroouuttee,, wwiitthh oorr wwiitthhoouutt eevviiddeennccee ooff ccaarrcciinnooggeenniicciittyy iinn hhuummaannss;; oorraa ppoossiittiivvee ssttuuddyy tthhaatt iinnddiiccaatteess aa hhiigghhllyy ssiiggnniiffiiccaanntt rreessuulltt aanndd wwhheerree tthhee rreessppoonnssee iiss aassssuummeedd ttoo bbee rreelleevvaanntt ttoo hhuummaannss.. TThheessee mmeemmbbeerrss ccoonncclluuddeedd,, aass ddeessccrriibbeedd acabbaorovcveie,n,ottghheaantt ddinaattraaatsff.rrooSmmigttnwiwfooicssaeenpptaariraanttceereffaeeseeeddsiinnigng tsstutuumddoiireessinddceeimmdoeonnsnctsetrraaatnteedttdhhoaasttePP-FrFeOOsApAoniissseaa tmmrueulntlditis--sswiiteteere ocoabbrssceeirrnvvoeegddeniinnimmnaarlaleets.aannSddigffneeimmfiaacllaeentrraaittnss.c. rSSeaoosmmeeseoionfftttuhhmee otturumminoocrridrreeesnsppcooennassneesds wwdeoersreee-rooebbssspeeorrnvveseedd taarttenssiidttesesswwweiirttehh llooww bbaacckkggrroouunndd rraatteess;; tthhee iinncciiddeennccee ooff PPAACCTTSs aanndd LLCCTTss iinn ccoonnttrrooll rraattss wwaass 00%% aatt bbootthh ssiitteess. BPBeAecCcaaTuuSss,ee oaarvvaamiiallaambbmlleearddaayttaatuaamrreoeriisnn,ssuutffhffeiiccriieeesnnpttottnooseccshhaaartraatccthteeersriiezzseeittthehseeaMMreOOpAAreffsoourrmPPeFFdOOtAoA-bi-ienndrdueulcceeevddanLLtCCtToTSSh,u,mans. PUUnAncceCreTtrtasai,innottriieemssaaamllssmooassrttiyilllltueexmxiisosttrsff,ootrrhttehheereMMspOOoAnA(ss(es)s) afftoorrthlleiivsveeerrsttiutuemmsooarrrsse iipnnrddeuuscuceemddebbdyytoPPFbFOeOArAe.levant to humans. 1199 33220077..00002255 `member`WsWhhwieillreeeoopnpotttiinnwggilffoloirrnttghheteoddseetssacctrreiippatntoorars""slloiikckieeallytyettdoopbbreeobccaaabrriccliiintnoyoggveeannliiuccettofoohrhuuPmmFaOanAns-s""intthdheeussceeePdPaanneell cmcaaerrcmciinnbooeggresennwiicceiirtteyy;;nonntoorwr ddiloolintthhgeetoEEPPsAtAatgeguuaiinddeeallsiisnnoeecssiarreteeqqduuipirerroaeabaqqbuuaialnintttyiiffviiaaabblulleee ppfroroorbbaPabFiblOiiltiAtyy.-.inTTdhhuiicsseggdrroouupp aallssoo eennccoouurraaggeedd aa ccaanncceerr rriisskk aasssseessssmmeenntt ffoorr eeaacchh ooff tthhee PPFFOOAA-i-inndduucceedd ttuummoorrss wwhheerree ddaattaa ppeerrmmiitt. `TMThhOeeArriissfkkorcchehaaarcraahccttteeurrmiizozaarttiisoiotnne nnaaanrrdrraaattiirvvaeenssghheooouufllddapaapddrddorraeecsshssettshheeshssottaauttleeodofbfekkcnnooonwwslileeddderggeeedaainnnddtuuhnenccceearrtntacaieinnrttiideeossseiin-n tthhee M resOpAonfsoeraesascehsstumemnotr site and a range of approaches should be considered in the cancer dose- response assessment. strong e`TnThoheeugrrheemmtaoaiiennxiincngegeoodtnneeheqquudaaersrttceerrripootffottrhhe"esPPuagagnneeeslltimmveeem"m.bbeTerrhssesddeiiddPnnaoontetlffiimnndedmtthbheeerwwseeiiaggghhrtteeoodff eewivvtiidhdeetnnhcceee EsEtPProAAn''gss errinissokkuaagsshsseteossssemmxeecnnettedwwhthihicechhdeppsrrcoorppioopsstoeedrd "ttshhuaatgt gtthehesetiPPvFFeO"O.AATchcaaennsceceePrraddnaaettlaammmeaamyybbbeeersbbeeassgttreddeeedssccwrriiibtbheeddthaaess. pprroovviiddiinngg ""ssuuggggeessttiivvee eevviiddeennccee ooffccaarrcciinnooggeenniiccttyy,, bbuutt nnoott ssuuffffiicciieenntt 1to0 aasssseessss hhuummaann fccoaarrrmccaiintnioooggneeonnificclpipovoteterenntttiuiaamloF"rsTThhiinissrvvatiiseewcwownwsaaissdebbraaessdeeddnouutpprooennltethhveaeinirtr cctooonnhccullmuusasinioosnn,ss2tt)hhaaltt:i:ve11r)) caaelmmleepcrchohlaainnfieisrsmamtiffooonrr wwfoaarssmaaabbtsisoeennnttoiifnnlimmvoeonrnktkeueymysso,,rs33))inaa rssatttrrsooncngognaasssissdooeccriieaadttiiononontbbreeettlwewveeaeennntPPtoFFOhOuAAmeeaxxnppso,oss2uu)rrleeivaaennrddctteululmmpoorrrossliwwfeaarssatnnioootnt ddeemmoonsntsrtraatteedd iinn hhuummaann ssttuuddiieess,, 44)) tthheebbeleilieeff tthhaatt tthhee tteessttiiccuullaarr aanndd ppaannccrreeaattiicc aacciinnaarr ttuummoorrss iinn rraattss wweerree pprroobbaabbllyy nnoott rreelleevvaanntt ttoo hhuummaannss,, aanndd 5$)) tthhee vviieeww tthhaatt mmaammmmaarryy ttuummoorrss rreeppoorrtteedd iinn ffeemmaallee rraattss aarree eeqquuiivvoocacla.l. FFuurrtthheerr tthheessee ppaanneell mmeemmbbeerrss aallssoo bbeelliieevveedd tthhaatt tthhee ssoollee MMOOAA ffoorr tthhee rrroeolddeeevnnattn--tiinntdoduuhccueemddanlliisvv.eerr ttuummoorrss wwaass tthhrroouugghh PPPPAARRa-lalpphhaa aaggoonniissmm wwhhiicchh tthheeyy bbeelliieevvee wwaass nnoott relevant to humans. IIssssuuee 33:: SSeelleeccttiioonn ooff EEnnddppooiinnttss QQuueessttiioonn 33.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee sseelleeccttiioonn oofftthheessee ttooxxiicciittyy eennddppooiinnttssffoorr tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt.. and dev`TeTlhhoeepPiPnaagnneemllulggteeinnpeelrreaallmllayyraagggirrneeoeefddewwxiipttohhsttuhhreeeAA(ggMeeOnncEcyy) aavppapplruroeosaaccahhtotofhfisccoosnntsasiigddeeeirrniinntgghemmuaulsltstieippsllseemeeennndtdppooofiinnttss ppaonotdteenndtteiiavalel lhhouupmminaagnnmhheueaalltlittphhleeeffmffeeaccrttgssinaassossoofcceiixaaptteeoddsuwwrieitthh(MPPOFFOOEAA).v. aW Wluieittshharrteetgghaairsrddstttaoogttehheeinssteehlleeeccattisiosonenosofsmefneednnpdtopoionfitnsts,, tthhee iinniittiiaall oovveerraallll pphhiilloossoopphhyy sshhoouulldd bbee oonneeooffiinncclulusisvivitityy.. TThhaatt iiss,, eennddppooiinnttss sshhoouulldd bbee ccoonnssiiddeerreedd uunnlleessss eevviiddeennccee ffoorr aann eeffffeecctt bbyy PPFFOOAA iiss eeqquuiivvooccaall oorr tthhee ddoossee aassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee beeefffifenecgcttiissncssluuuffsffiiivcceiieeinnsttllnyyothhiitggohhgetthnhaaettraootttehheearrneeeffxffeehccattussstwwiiilvllel cccllaeetaaarrllloyygobbeefooPffFggOrrAeeaatteeefrrfecccootnnsc,ceerbrnun.t. rTTathhheeerrreteaoassioonnnsuffrooerrthat bsseeenninssigittiiivvneecleeuffsffieevccettssis((ii.neo,.,t eetoffffgeeccettnsseooracctcceuurarrrniinneggxhaatat urrseetlliaavtteiivvceeallyytalllooowgw oddfoosPseeFssO)) Aaarreeefnnfooetct toosvv, eebrrullotooroakkteehdderoortroppirrneesmmuaartetuurtrheeallyty eexxcclluuddeedd ffrroomm tthhee aasssseessssmmeenntt. `TThhee PPaanneell aaggrreeeedd wwiitthh iinncclluussiioonnooffaallll ooff tthhee eennddppooiinnttss iinn tthhee ccuurrrreenntt ddrraafftt ooftf thhee rriisskk aasssseessssmmeentn.t. NNoonnee wweerree rreeccoommmmeennddeedd ffoorr ddeelleettiioonn.. HHoowweevveerr,, ccaavveeaattss rreeggaarrddiinngg tthhee uussee ooff oorrggaann aanndd bbooddyy wweeiigghhttss aass eennddppooiinnttss wweerree ooffffeerreedd.. OOrrggaann aanndd bbooddyy wweeiigghhttss aarree oofftteenn aammoonngg tthhee dlleeeaavssettlssoeepnnmsseiinttiitvvaeeleesnnyddspptoeoiminsnt.tss ffNooerrveccrhhteehmmeilicecasalsls,s ttihhnaatttheeexxeaerbrttsessnppecececioifffiiccineefffoffeerccmttasstooinnonpphhwyiystsihioolwloohggiiiccchaalltooorrselect more sdsppeeevcceiilffoiicpcmeenneddnpptoaoilinnsttyssst((eem..2g.s.,., bbNiiooeccvhheeermmthiiecclaaellssoo,rrinhhiitsshttoeolloaogbgisicceaanllcecchhoaanfngigenesfso)),r,mbbaootddioyynaawnndditohorrwggaahnnicwwheeitiogghhstet lccehhcaatnnmggeoessre aarree lliikkeellyy ttoo bbee iinnddiiccaattiivveeooff ttooxxiicciittyy.. MMaannyy mmeemmbbeerrssooff tthhee PPaanneell aallssoo bbeelliieevveedd tthhaatt aaddddiittiioonnaall eennddppooiinnttss sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt,, aalltthhoouugghh rreeccooggnniizziinngg tthhaatt tthhiiss mmaayy nnoott bbee ppoossssiibbllee ffoorr ssoommee eennddppooiinnttss 2200 33220077..00002266 bbeeccaauussee ooff tthhee aabbsseennccee ooff ssuuffffiicciieenntt iinnffoorrmmaattiioonn:: BaBsaseedd oonn ddiissccuussssiioonn iinn rreessppoonnssee ttoo QQuueessttiioonn 22,, PPFFOOAA hhaass tthhee ppootteennttiiaall ttoo pprroodduuccee ccaarrcciinnooggeenniicc eeffffeeccttss iinn hhuummaannss aanndd tthheerreeffoorree aaddddiittiioonnaall ccaanncceerr eennddppooiinnttss ((lliivveerr,, Litteevssettiirccuulhlaairrs,,topppaaanntcchrroeelaaottgiiycc,aaoccitinnhaearrr,, aanndd than mmaammmmararyy)) sshhoouulldd cancer, should be bbee inc iinncclluuddeedd iinn tthhee rriisskk luded as an endpoint aasssseessssmmeenntt. since it could Lnoitvebrehcisotnocplautdheodlowgiyt,hoctohnefritdheanncecatnhactera,llshliovuelrdebffeecintsclaurdeemdeadsiaatneedntdhprooiungthsPinPcAe Rit-aclopuhlda anaggooot nnbiiessmcmo((nssceeleeudrreeesdsppwoonnitsshee cttooonQQfuiudeesestnticiooennth11a)),t, aaalnnlddlittvhheeerrreeefffooferrecetllsiivvaeerrer hhmiissettdooipapaatetthdhootllhoorggoyyugffrhroomPmPPPAFFROO-aAAlpha `mmaayy bbee rreelleevvaanntt ttoo hhuummaanns.s. TThhee PPaanneell rreeccooggnniizzeedd tthhaatt iinntteerrpprreettaattiioonn ooff ssoommee lliivveerr cchhaannggeess aass aaddvveerrssee eeffffeeccttss mmaayy nnoott aallwwaayyss bbee aappppaarreenntt ((ee..gg..,lilivveerr eennllaarrggeemmeenntt wwiitthh nnoo ootthheerr ppaatthhoollooggyy)),, aanndd tthhiiss sshhoouulldd bbee ddiissccuusssseedd iinn tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt. + IImmmmuunontootoxxiciciittyy sshhoouulldd bbee ccoonnssiiddeerreedd aass aann eennddppooiinntt aaddddrreesssseedd qquuaanntitittaattiivveellyy iinn tthhee rriisskk aasssseessssmmeentn.t. TThhee PPaanneell rreeccooggnniizzeess tthhaatt iinn oorrddeerr ttoo bbee iinnccoorrppoorraatteedd iinnttoo tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt,, iimmmmunuontootoxxiciciittyy ddaattaa wwiillll nneeeedd ttoo bbee ddeerriivveedd iinn rraattss,, oorr aapppprrooaacchheess ddeevveellooppeedd ffoorr tthhee eessttiimmaattiioonn ooff sseerruumm PPFFOOAA ccoonncceennttrraattiioonnss iinn mmiiccee.. CoCnsoindseidreartaitioonn sshhoouulldd bbee ggiivveenn ttoo aaddddiittiioonnooffeennddppooiinnttss rreellaatteedd ttoo lliippiidd mmeettaabboolliissmm ((sseeee `ccoommmmeennttss uunnddeerr rreessppoonnssee ttoo IIssssuuee 33,, qquueessttiioonn ##55)).. IInn tthhee vviieeww ooffaa ffeeww PPaanneell mmeemmbbeerrss wwhhoo bbeelliieevveedd tthhaatt ddaattaa ffoorr PPFFOOAA wwaass ccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee ddeessccrriippttoorr ""ssuuggggeessttiivvee"" rraatthheerr tthhaann ""lliikkeellyy"" ttoo bbee ccaarrcciinnooggeenniicc iinn hhuummaannss,, tthhee ccaanncceerr edenneddeppmooeiidnnttnssonntootttoeedbdeaabbioondvveeepwweenedrreeennntooPtt FrreOeccAoommemfmfeeencntddseedd ffoorr iinncclluussiioonn iinn tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt aass tthheeyy wweerree deemed not to be independent PFOA effects. in the ar`TeThahese PnPaoantneeeldl baaegglrreoeewed;d tththhaaett aaPddadndieittliiooannlaasllo rreeenssceeoaaurrcrchahgooennd PPexFFpOOloAArawwtaiaossnonneefeemddeeedtd,h, oaadnndds eteonnccioodeuunrrtaaiggfeeyddcrssitttuuiddciaileess ttianarrtggheeettssaffroeorarsPPnFFoOOteAAd bbbeeeyylooownndd; aathPPePPPAAaRRn-e-alallapplhhsaoa MOA: encouraged MOA: exploration of methods to identify critical OtOhtheerr tthhaann aattaaxxiiaa,, nnoo ddaattaa oonn nneeuurroottooxxiicciittyy eennddppooiinnttss ffoorr PPFFOOAA aarree aavvaaiillaabbllee.. NNeeuurroottooxxiicciittyy eennddppooiinnttss,, iinncclluuddiinngg bbeehhaavviioorraall mmeeaassuurreess,, sshhoouulldd bbee aaddddeedd ttoo tthhee rriisskk aasssseessssmmeentn.t. PPPPAARR--aallpphhaa rreecceeppttoorrss,, aass wweellll aass ootthheerr PPPPAARR rreecceeppttoorrss,, aarree ffoouunndd iinn bbootthh rnneeetuuirrcooulnnassraafnnoddrmggaltliiiaao,,n)aa.nnddItaarrheeasffoobuuenneddn iipnnrommpuulotlstieippdlleethbbatrr,aaiiinnn rraeedggdiiiootnnisson((fftrroootnnhtteaaillrccrooorrltteeesxx,,cbboaamssamalloggnaantngogllioiata,h,er ttrieisstssiucueuessl,a, rtthfhoeessrmee arreteiccoeenpp)tt.oorIrtss hiinansbbbrraaeiiennnmmparaoyyphhoaasvvedee stshppaeectc,iififniiccaffduudnnicctittoiiononntssoiitnnhtethhiree rrroeelggeuusllaacttoiimoonnmoooffnggeteonneeossther iinnvvoollvveedd iinn nneeuurroottrraannssmmiissssiioonn ((MMoorreennoo eeft aall..,, 22000044)).. TThhiiss wwoouulldd ffuurrtthheerr ssuuggggeesstt tthheeiirr iimmppoorrttaannccee iinn bbeehhaavviioorraall ffuunnccttiioonn. TThhee ttwwoo--ggeenneerraattiioonn rraatt ssttuuddyy ((BBuutteennhhoofffeeft aall.,, 22000044)) iinnvvoollvveedd bbootthh ppeerriinnaattaall PPFFOOAA eexxppoossuurree aanndd ddiirreecctt PPFFOOAA ddoossiinnggoofftthhee FF11 ooffffsspprriinngg bbeeggiinnnniinngg aatt wweeaanniinngg.. TThhee PPaanneell rreeccooggnniizzeedd tthhaatt tthhiiss aapppprrooaacchh iiss ccoonnssiisstteenntt wwiitthh UU..SS.. EEPPAA gguuiiddaannccee rreeggaarrddiinngg ddeevveellooppmmeennttaall ssttuuddiieess.. HHoowweevveerr,, ccoonnssiiddeerraattiioonn sshhoouulldd bbee ggiivveenn ttoo uussiinngg ddeevveellooppmmeennttaall eeefnnfddeppcotoisinnattssssoiinnciFFaIt1eggdeewnnieertrahattpiioeornninaaanntiiammlaaellxssppporrsiiuoorrrettocoaiinnniibttiieaattmiiooonnroeoffdcilderiareerclctyt ddidooessniitnnifggie5sdo0. tthhaatt ppootteennttiiaall CueCrfurferercentsnttaddsasatotaacissauutegggdgeewssttittthhhaapttePrPiFnFOaOtaAAl mmeixigpghohtstupprrreoodcdauuncceebehhoomrrmmooroennacallleeeaffrfflyeeccittdssettnhhtaaitftiwewdoo.uulldd bbee iimmppoorrttaanntt ttoo ccoonnssiiddeerr,, bbuutt iinn mmoosstt ccaasseess tthhee ssiiggnniiffiiccaannccee ooff tthhee oobbsseerrvvaattiioonnss aarree uunncclleeaarr.. FFoorr eTexxSaaHmmppwllaee,s, iisnnliaagh22t66ly--wwbeueetekksissgttnuuiddfyyicooanfftPPlyFFOeOlAAevaaadtdmemidniininsistatrlrlaatttiirooennatttomoeccnytynngoormmoouolplsgguuossnmmtohonenkkfeieynyasls,,dssaeeyrrouufmmthe TSH was slightly but significantly elevated in all treatment groups on the final day of the 2211 33220077..00002277 eIetixsxppeernriiommteecnnltet,,araannwddhessteehrreuurmmttthhheyysreroooxxbiisnnerwwvaaasstissollniigsghhattrllyey bpbhuuyttsssiiiogglnnoiigffiiicccaaalnnlttyllyymrreeeaddnuuiccneegddfu((lBBuoutrteewnnhhhoeoftffhf,,er2200t00he22y)).. wIwteeirsreenssotttrriiccclttellyayrddweeppheeennthddeeenrnttthuueppseoonnobttrrseeeaartvtmmaeteinnottnppseearrresseep,, hssyiinsncicoeelohhgooirrcmmaololnnyeemlleeevvaeenllissngaafppuppleeaoarrreewddhttoeothcchhearannthggeeey iinntthhee ccoonnttrroollaanniimmaallss dduurriinngg tthhee ccoouurrsseeooftf thhee eexxppeerriimmeenntt aass wwelell.l. TThhee aannaallyyssiiss ooff BBuutteennhhooffff ddaattaa ddiidd nnoott iinncclluuddee aa rreeppeeaatteedd mmeeaassuurreess AANNOOVVAA,, ssoo iinntteerraaccttiioonnss wweerree nneevveerr pptuhurersscuuoeedud.r.seoEEfvvteennhetthhaeattx,,phherooiwwmeeevvneetrr,,inwwcooouunltlddronnlootatnhhimaaavvlees.rreevvOeenaaleleeddstwwuhdhyyyrhheooporrmrmtooenndeePllFeeOvvAeel-lssicnchhdaaunncggeeeddd oovveerr tddheeeccrrceeoaaussreessseiinonfpptiihttueuiitetaaxrrpyyewwriemeiigeghnhttt iiinnn ctthoheentFFro11l ggaeennniemerraaatltsiio.onnOffneememaasltlueedrryaattrss,e, pbbouurtttetthdheePffFuuOnnccAttii-ooinnnadalluced ssiiggnniiffiiccaanncceeoofftthhiiss oobbsseerrvvaattiioonn iiss uunncclleeaarr.. OOvveerarallll,, tthhee PPaanneell tthhoouugghhtt tthhaatt MMaarrggiinnss ooff EExxppoossuurree ((MMOOEEs)) sshhoouulldd nnoott bbee ccaallccuullaatteedd ffoorr hhoorrmmoonnaall eennddppooiinnttss aatt tthhiiss ttiimmee,, bbuutt tthhaatt aaddddiittiioonnaall rreesseeaarrcchh ttoo ccllaarriiffyy tthhee hhoorrmmoonnaall eeffffeeccttss ooff PPFFOOAA sshhoouulldd bbee eennccoouurraaggeedd. AAadmdumulolttnmmiaaullmee rrpaaettrssfeelxxuhohiribboioittceetddanaaomamtuuecc(hhAssPlloFowwOeerorreeClli8im)mi,inntaahttaiiononndioodff ttfhehemeaaalemmsm.moonTnhiiuiusmmapssaapllettaoorfsf PPtFFoOObAeA,d, uii.e.ee..,, ttaoomggmoononanaddiaualml hhpooerrrmmfolounnoeerssooiincnataassnmmouuacctehh (aaAss PccaFassOttrraaottriioConn8ii)n,nccthrreaeaanssededdidAAfPePmFFOOaleeesll.iimmTiihnnaiasttiiaoopnnpaaennaddrs to be due trteeesnstatolossteteleriromoninneearrteeipoplnlaacwceaemsmeebnnlttorcreektteuudrrnnbeeydd pttrhhoeebeeelnliiemmciiinnda,attaiioosnnelrreaactteteittvoeowwaaanrrtddagnnooonrirmmstaalol flleeovvreelglsas.n.icIImmapnpoiorortntaannttllyy,, trtreranannasslppeoolrrittmeerrissna((tOOioAAnTTwPPsas)s) b((SSlohhicittkaaerrdaa,,b22y0000p44r)o.).beTTnhheucusis,d,,ggaeennsdedeleerrcdtdiiivffeffeearrenentnaccgeeossniiinnstrreeonnfaalol rOOgAaAnTTiPcPSasnmmioaanyy aaccccoouunntt ffoorr tthhee ggeennddeerr ddiiffffeerreenncceess iinn rreennaall cclleeaarraannccee ooff AAPPFFOO.. LLiikkeewwiissee,, tthhee sslloowweerr pccllreeoaadrruaacnneccdee aoodffvAAerPPsFFeOOefiifnnecmmtasallieenssmmmaalaeyysaacccoccmoopuunantrteffdoorrtttohhefeeoombablsseeesrr.vvaattFiiooornn etthxhaaattmplloloeww,eerrthddeoosNseeOssAoofEf ALAPPfFFoOrO pAArPPoFFdOuOceiinnd aaad1Iv33e--rwwseeeeeekkffssettcuutddsyyinooffmmmaalaellsee cCCoDDmprraaattrssedwwaatoss f00e..m5566almmegsg.//kkFggo--ddr aaeyyxawwmhheperlreee,aatssheffeeNmmaOallAeessEL for eexxhhiibbiitteedd aa NNOOAAEELL ooff 2222..44 mmgg//kkeg--ddaayy.. TThheessee rreessuullttss ssuuggggeesstt tthhaatt ssppeecciiffiicc oorrggaannss ((ee.2g..,, lliivveerr,, kkiiddnneeyy,, aanndd ppeerrhhaappss aaddrreennaallss)) aarree ttaarrggeettssooff AAPPFFOO bbeeccaauussee oofftthhee ppaatttteerrnn ooff ieedxxeppnrrteeissfssyiiotonhneoorffetlthaheteiOOonAAsThTiPpPssbetthhtaawttetterrnaannOsspApooTrrtPt iittanaacdcrroPossFssOtthAheetccoeexllillcssit((yOOAAmTaTPyP11o--f44feirinnirrnaastti)).g.htRRienestseeoaartrhccehh ttoo im`dmeoosnstttiiifmympptohorerttaranentltatttiaaorrnggseethtssipffoobrrePtPwFFeOOeAAn OeeffAffeeTcctPtss aaannnddd PtthFheeObbAeesstttoeexnnicddipptoyoiinmnttassyffooorrffeeevvraalilunuasatitigioohnnt..into the QIQiufueeessstttaiigooennge44..ndGGeirivveesnpnetcthhieeesaafvvoaariillaaasbbslleeessddiaanttgaah0toumddaaattnee,,rippsllke.eaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee mmoosstt aapppprroopprriiaattee lifestage/gender/~pecies for assessing human risk. IInn ggeenneerraall,, tthheerree wwaass ccoonnsseennssuuss tthhaatt aat tthhiiss ssttaaggee iinn tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt pprroocceessss,, nnoo lliiffeesstataggee//ggeennddeerr//ssppeecciieess sshhoouulldd bbee eexxcclluuddeedd ffrroomm ccoonnssiiddeerraattiioonn iinn pprreeddiiccttiinngg hhuummaann rriisskk.. MPMoForOreeoAovvemerar,,yaaebbxsseeernntccaeedoovfefriisnneffooerrfmmfeaactttiisoonnoniidddeeennvttiiefflyyoiinpngmgeaant""ccrrrieittqiiucciaarllesppeeirrniicoolddu""siiionnnoddefevvaeellllooplpfmmeeensntttagddeuusrr,iinniggncwwlhuhidiiccnhhg PffeeFttaaOll Addeemvveeallyooppemmxeenertnt.ta. dBvBieioorsmmeooneniftfiteoocrrtiisnnoggnddadatetaaveiinnloddpiiccmaatteeentcchhrieillqddurrieernnesaaninnddclaauddsuuilolttnss aaollfiikakeell eelxixfhheiibbsititatgmmeesea,assiunurcraalubbldleeing lleevveellss ooff PPFFOOAA iinn sseerruumm,, aanndd tthhee hhaallff--lliiffee ooff PPFFOOAA aappppeeaarrss ttoo bbee aarroouunndd 44 yyeeaarrss.. TThheerreeffoorree,, ottfhheedrraeetaiiss onnnoo irrneetaaessmooannlttodooeesxxecclilusuddaeen aainnmypyoddretevavenetllooepplmmeemenentntaatlloppfeetrrihiooedddafftrroaosmmeteefxxoaarmmiPninaFtaOitioAonn.w.hiFFciinnhaalslllhyyo,,uttlhhdeeeiinnnlccillguuhsstiieoonnn occoofnndccaeetrarnnossnaabbinootuuetrtntthahlee duuossseeeooiffs ffaeenmmiaamlleeporraartttssa,,nddt iiesslcceuumssseseneddt below. of the dataset below. for PFOA which should enlighten TTwwoo ccoonnssiiddeerraattiioonnss aarroossee iinn eevvaalluuaattiinngg tthhee ccuurrrreenntt ddaattaasseett ffoorr uussee iinn aasssseessssiinngg hhuummaann rtliiosskwk.e.stIInnmgagerengneierrnaoall,f, etthhxeepoEEsPPuAArepprrbooavvsiiedddeessonaa ommbaasrreggriivnnedooffefssfaaeffceetttyylebbvyyeluus,ssiiunnsgguaeelxxlppyoosNsuuOrrAee EvvaaLllSuueeossrtthhLaaOttAppErroLoddSuu,ccee tthhee liinoncwcllueusddtiinmnggattrhghooinsseeoiifnneaaxnnpiiommsauallremmobodadesleeslds..oTTnhhoeerbreesewwrvaaessdggeeenfnfeeerrcaatllleaavggerrelesee,mmueesnnuttalttlhhyaattNttOhheeAmmEoLossStt aaopprppLrroOoppArriiEaaLttees, ccrriitteerriioonn ffoorr aasssseessssiinngg hhuummaann rriisskk iiss oonnee tthhaatt pprroodduucceess tthhee lloowweesstt mmaarrggiinn ooff eexxppoossuurree ((ee..gg.,, 9900t"h,, 9955th", oorr 9999t"h ppeerrcceennttiillee)) bbaasseedd oonn aa LLOOAAEELL iinn aanniimmaall mmoodedlesls.. TThhee sseeccoonndd ccoonnssiiddeerraattiioonn rreellaatteedd 222 33220077..00002288 t1o0 tthhee aapppprroopprriiaatteenneessssooftf thhee nnoonn--hhuummaann pprriimmaattee aass aa mmooddeell,, ggeenneerraallllyy ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee mmoosstt ccoommppaarraabbllee ttoo hhuummaannss. WWiitthh rreessppeecctt ttoo tthhee ffiirrsstt,, tthhee eemmpphhaassiiss iiss oonn hhaavviinngg ddaattaa bbaasseedd oonn tthhee iinntteermnaall ddoossee rreellaattiioonnsshhiippss ((ii..e..,, sseerruumm PPFFOOAA lleevveellss)) iinn ssoommee ooff tthhee aanniimmaall ssttuuddiieess ssoo tthhaatt iinntteerrssppeecciieess ddiiffffeerreenncceess iinn mmeettaabboolliissmm aanndd cclleeaarraannccee aarree ttaakkeenn iinnttoo aaccccoouunnt.t. IInn aaddddiittiioonn,, tthheessee ddaattaa aallssoo caaolllnlosowiwduuessriiinnnggg bbeomotpthihrmmicaaallleessmeaaannsdduffreeemmsoaaflleeessxpddeoesssppuiirtteeesaa iddnrraacmhmiaalttdiirccenddiiafffnfeedrreaendncucleetsiin,n tcchllieesaarrvaainneccwee erramattpee.h.asAAillzssoeo,s, a cccooonnncscieedrnenrittnhhagattebbmoottphhirdidceeavvleemllooeppammseuenrntetasalloaafnneddxpaaoddusululttreeesnnddinppoociihnnittlssdbrbeeenccaaanppdttuuarrdeeudd,l,tsaa,nntddhittshhevessieeeweenneddmppoopiihnnattsssizhheaasvveea nnoott bbeeeenn eevvaalluuaatteedd iinn nnoonn--hhuummaann pprriimmaatteess.. TThheerreeffoorree,, tthhee ffiinnddiinnggss ffrroomm aadduulltt mmaallee rraattss iinncclluuddiinngg ttthhheee F11I33 wwmeaeleeekksssittnuuddtyyhebbtyywoGG-ooglleddneeennrttahhtaaillon((11r99e77p88r))odiinuncwwthihviiecchhtollxiiivvceeirrtwyweseitigguhdhtyt w(waBasustsseiiggnnnhiiffoiiefccaafTnntatlllyy, ii2nn0cc0rre4ea)assieendd,,whaainndcdh tbbhooeddyFy 1wwemeiiagglhhetst wwinaassthrreeedtdwuuccoee-dgdessnhheooruualltdidobbneereccpoonrnossdiiddueecrrteeivddeiintnoffxuuircrttihthyeerrsaatunnadalylyys(siBissuootfefnhhhuuommfafanenthhaeela.a,lltt2hh00rrii4ss)kk.in which humans"TTfhhoeer srsieescckooannsddsevvsiiseemwweneetmm.pphThahasisisizzeeissspttahhreetibbciiuoolllaoorggliyiccaialmlpssoiirmmtiilalanartriittiiineessthbbeeecttwawseeeeennofnnPooFnnhhOuuAmmabaenncappurriismmeaatttheeessreaannaddre ahaunnmuummanbbseerfrooorffriiissssskuueaesssswweisisttmhh eaanrrto.oddeTennhttismmoisoddpeeallrtffioocrruPlPaFFrlOOyAAimeepxxopporotssauunrrtee;i;neet..hgge.,, cssaeesxxeuuaaollfddPiiFmmOoorArpphhbiiesscmmauwwsieittthhhere are rreessppeeccttttoo eelliimmiinnaattiioonn ooff PPFFOOAA,, aanndd ddiiffffeerreenncceess iinn sseennssiittiivviittyy ttoo PPPPAARR--aallpphhaa ssiiggnnaalliinngg bbeettwweeeenn rraatt aanndd hhuummaann.. HHoowweevveerr,, mmoonnkkeeyyss aallssoo eexxhhiibbiitt aa ddiiffffeerreenntt hhaallff--lliiffee ooff PPFFOOAA tthhaann ddoo hhuummaannss,, aparnniddmaiinrniffoloyrrmmfaarttoiimoonnadaaublbtoosu.ut tthhee ppootteennttiiaall ttooxxiicciittyy ooff PPFFOOAA oonn nnoonn--hhuummaann pprriimmaatteess aarree ddeerriivveedd primarily from adults. cQQuouemesmstetiinootnno55n.. wPPhlleeetaahsseeerccaododmmimmteieonnnttaloonnantthiheemaaaplpppmrrooodpperrliiasattseehnneoesusslsdoofbftethhieenvaaevvsaatiiillgaaabbtleleed,aaanninimmdiaalflsmmoo,oddewelhlsas..t PPlleeaassee icinnoffmoormrmmeaantttiiooonnn wwwoohuuelMthdebbreetatttdeerdrieetninoaanbballeel auunssimttooaaalssmcceeorrdtteaaliisnnspphoootteuenMnttiibaaell hhinuuvmmeasatnnigrraiitssekkdss.., and ifso, what humans`TwThhieethaavvraaeisillpaaebbcllteetaaonnPiimmFaaOllAmmotododxeielclisstyaa.rree Tuuhssueefsfu,ull,,mobbsuuttt aaPllallnaaerrlee mcceoonmnsbsiieddreesrreesdduupunpncocerertrtetaadiinncommnatatitccnhhueeessd ffuoosrre of `hmmuuumllttaiipnpllseewaanintiihmmaraellspmmoeocddteetlolssPaaFnnOdd Atthheetonnxeeiecedidtyff.oorrTaahdduddisit,tiimoonnoaasllt mmPoaodndeelelsls.m. eAAmssbpperrreesvvsiiuoopuuspslolyyrtnenodotteecddo,,ntssionomumeeed use of rreessppoonnsseess ttoo PPFFOOAA mmaayy ooccccuurr vviiaa mmooddeess ooff aaccttiioonn nnoott rreellaatteedd ttoo PPPPAARR--aallpphhaa aaggoonniissmm.. W Witithhoouutt kknnoowwiinngg hhooww tthheessee PPPPAARR--aallpphhaa iinnddeeppeennddeenntt eeffffeeccttss aarree mmeeddiiaatteedd,, tthhee aabbiilliittyy ttoo iiddeennttiiffyy tthhee dssppeeevcceiilffoiiccpmaaennniimtmaaallnmdmooudsdeeelolssftthahdaadttiwwtoioouunlalddl bbaeenimmmoaoslsttmuuossdeeeffululsl iiwssilltiihmmoiiuttteedd.P.PASSRoo-mmaelepPPhaaann,eellsummcehemmabsbeertrrssansssuugggeggneiescstteoedrd tthhee SdsieIRvRNeNlAAoprTmaattses.n. tUUasnseed ooufsfetthhoeefsseeadaadnniiitmmioaanllamml oaodndeiemllssalwwmoouuolldddelbbseeowofiafthsasosiusiststPtaaPnnAcceeRff-ooarrlpmmhoaor,reesuccclleheaararllsyytriiaddneesnngttiieffnyyiiicnngogr PPPPAARR--aallpphhaa iinnddeeppeennddeenntt eeffffeeccttss ooff PPFFOOAA.. OOvverearallll,, tthhee PPaanneell tthhoouugghhtt tthhaatt rreessuullttss oobbttaaiinneedd iinn mmooddeellss uussiinngg ffeemmaallee rraattss wweerree iisnpnfefocoirrmfmiacattiitvoveefebbmeeacclaaeuusssee(ett.hhgee.yyrcceuuprrrrroeednnuttcllytyipporrnooavvniidddeedttehhveeelooonnpllyymeiinnntddaiilccaaettfiifooenncotosf,fppmootaetmenntmitaiaarllyeefftffueemccottrsssoo).nn eeHnnoddpwpoeoivinnettrss, sssopomemceeificccoonntocceefrrennmssawwleeesrree(enn.goo.tt,eerddeprreergogadarruddciitnnioggntthhaeendddiidfffefeevrreeelnnoccpeemiinenntttooaxxliieccfoofkkeiicnnteset,tiimccssaomoffmPPaFFrOyOAAtumiinnoffreesm)m.aallHeeovvweerressvuuessr, mmaallee rraattss aanndd mmoonnkkeeyyss,, wwiitthh ffeemmaalleess eexxhhiibbiittiinngg mmoorree rraappiidd eexxccrreettiioonn. AAss ppaarrtt ooffaa ddiissccuussssiioonn ooff aaddddiittiioonnaall ssoouurrcceessooffininffoorrmmaattiioonn aanndd aanniimmaall mmooddeellss ttoo hheellpp aasscceerrttaaiinn ppootteennttiiaall hhuummaann rriisskkss,, tthhee PPaanneell ccoonnssiiddeerreedd oobbsseerrvvaattiioonnss ffrroomm ssttuuddiieess iinn hhuummaannss.. TThhee ffoolllloowwiinngg ssppeecciiffiicc oobbsseerrvvaattiioonnss iinn rreeggaarrdd ttoo iinncclluussiioonnooff tthhee eeppiiddeemmiioollooggiicc ddaattaa aass iinnffoorrmmaattiivvee rreeggaarrddiinngg eennddppooiinnttss wweerree sshhaarreedd bbyy mmoosstt PPaanneell mmeemmbbeerrss: 223 33220077..00002299 TThhee PPFFOOAA DDrraafftt RRiisskk AAsssseessssmmeenntt ddiidd nnoott uussee tthhee ooccccuuppaattiioonnaall bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa bbeeccaauussee ""ddaattaa aarree nnoott aavvaaiillaabbllee ffoorr ssppeecciiffiicc ooccccuuppaattiioonnaall eexxppoossuurreess.."" TThhee PPaanneell ppooiinnttss oouutt tthhaatt nneeiitthheerr aarree ddaattaa aavvaaiillaabbllee ffoorr ""ssppeecciiffiicc eennvviirroonnmmeennttaall eexxpposousruerse."s." TThhee ffuurrtthheerr cacrllaeaiimnmottthhaaavttaiiinlnaffobolrrmemafatotiriootnnheoonnwo""recrkrieittriiccpaalolpffuaalccatttooirrossn""sllidikkoeeesggeennnoddteersr,,esseaammmprpellliiennvgagntmm.eetGthheoondddssearanndddifoofcceccruuepnpacatetisioonn aaarrreee nnnooottt cacovonansisliiaddbeelrreeeddfoiirnnthtthheeewPPoFFrOkOeAAr pDDrorapafufttlaRRtiiiossknksAAdssosseeesssssnmmoetennstteeddmooccruuemmleenevtna'nt'sts. MMGOOenEEdeccraalldcciuuflfleaatrtieiononncsses (`(cgceoonmmdbebriinndeeiddffmmeraaellneeceaasnnddinffePemmFaaOllAee vveaallliuumeeissnaaatrrieeonuussieenddh))ubbmeeaccnaasuu,sseea,,tuulnnelaliisktkeeiniinnthrreaattsss,,patthrhseeerreepuaabrreelinnsooheaadpppdpaaartreaenntt agavveanaiidllaeabbrlldeeifaafttettrhehenectteiimsmeeionfoPfhFtihOissArreeevvliiimeewwi.n.ation in humans, at least in the sparse published data InInththee PPFFOOAA DDrraafftt RRiisskk AAsssseessssmmeenntt ddooccuummeenntt,, lliimmiittaattiioonnss ooff eeppiiddeemmiioollooggiiccaall ssttuuddiieess aarree eemmpphhaassiizzeedd,, wwhhiillee ssoommee aassssoocciiaattiioonnss ((cceerreebbrroovvaassccuullaarr ddiisseeaassee,, ttrriiggllyycceerriiddeess aanndd cchhoolleesstteerrooll)) aarree: ddeeeemmeedd lleessss ccoonnvviinncciinngg,, bbaasseedd oonn ssmmaallll nnuummbbeerrss oorr iinnccoonnssiisstteenncciieess iinn tthhee rreessuullttss.. IItt iiss uuthnneddeelneniaisaatbbloleef ttwhhhaaittctthhheeareeeppiiudndeceemmritiooalilonotggiyyesssttruueddgiieaesrs,d, illniikgkeeextthpheoesttuoorxxeii.ccooHllooogwgieiccvaaellrao,nneteshs,e,rhheaaivvseelisstotolmme eedolluiimbmtiittaatthtiaiotonntssh,,ensnoeott tw`hwoeorrlkkeeearrssst aaorrfeewmmhooircreeh hhaiirgeghhullynyceeexxrptpaooisnseetiddestthhraaenngatthrhdeeinggegenneeerxrapallosppuoorppeuu.lalHattioioownn.e.vAAer,sspptehececiiraaellisssttrlrieetntnlggetthhdooouffbt that these eeppiiddeemmiioollooggiiccaall ssttuuddiieess iiss tthhaatt nnoo ccrroossss--ssppeecciieess eexxttrraappoollaattiioonn iiss nneeeeddeedd:; hhuummaannss aarree tthhee mmoodedle.l. IItt ciissanaanllsosoot ttdrriuuseequtthahlaaittfttyhheetrrheeemmmaawyyitbbheeoummtuulstlitiimppullleeteaenxxeppooousssuulrryeessdiiisnnqttuhhaeelioofccycciuunpgpaavttiiirootnnuaaallllssyttuuaddliieeessp,,ibbdueutmtittohhliiossgffiaacccattlaalloonnee scsttauunddniieoesst,,dwwishhqiiuccahhliddfyooeetshsnne'm'tt ssweeeietmmhoaaupptpprsroiopmpriurailattetae.n.eIIoffuttshhleye qqduuiesesqstutiiaoolnnifyaaiddnddgrreevssissreetuddabbllyyyaaannllMMepOOiEdEemaanniaaolllyyossgiiisscaiissl ""hhooww. ffaarr"" aarree aaccttuuaall hhuummaann eexxppoossuurreess ffrroommeexxppoossuurreess tthhaatt aarree aassssoocciiaatteedd wwiitthh aa hheeaalltthh eeffffeecctt,, aannyy ahheceatalulttahhl eesffeffreecucttmiivnnaltthuheees.eeppiiddeemmiioollooggiiccaall ssttuuddiieess iimmppllyy tthhee aannsswweerr iiss ""zzeerroo ddiissttaannccee,,"" rreeggaarrddlleessss oofftthhee actual serum values. W `Whhiillee ccoonncceeddiinngg tthhee ssmmaallll nnuummbbeerrss aanndd sshhoorrtt ffoollllooww--uupp iinn tthhee aavvaaiillaabbllee eeppiiddeemmiioollooggiiccaall ssttuuddiieess mmaakkee tthhee ppoossiittiivvee rreessuullttss lleessss tthhaann ccoommpeplellliinngg,, tthheeyy aarree nnoott,, ccoonnvveerrsseellyy,, rreeaassssuurriinngg.. TThhee epeovvsiisddieebnnilccieetysshhooofwwiiinnncggreiiannsccerrdeeaarssiesekss oiinfncccehhrooelbleerssottveeraroosllcuaalnnaddrttdrriiigsglelyaycsceeerrimidodreetavvlaailltuuyee.ss iinn wwoorrkkeerr ccoohhoorrttss ssuuggggeesstt aa possibility of increased risk of cerebrovascular disease mortality. IInn rreessppoonnddiinngg ttoo cchhaarrggee qquueessttiioonn ##33,, tthheerreeffoorree,, mmaannyy PPaanneell mmeemmbbeerrss sshhaarreedd tthhee vviieeww tthhaatt hhuummaann ccaanncceerr aanndd aalltteerraattiioonnss iinn lliippiidd mmeettaabboolliissmm ddaattaa bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee rreelleevvaanntt eennddppooiinnttss ffoorr cococoncnsusipiddaeteriraaottniioaonln..biTTohhmiiossniiimmtpoplrliiieenssgttdhhaaatttatthhteoe brriiecchhcoddnasatitaadebbraaessde.eooTffhooecccycuuaprpaetatiniooontnaanlloeewxxppioonscsuulrureedssedbbeeinaatddhddeeeddPFttooOtAthheeDraft RRoicissckkupAAasstsisoeenssasslmmebeninottmddoooncciuutommreeinnntgt bbdeeacctaaauutsoseebttehheecowwnoosrirdkkeeerrredeepp. iiTddheemmeiyioolaloroegginiccoaatllnssottwuuddiiienessclwwuederereed nninoottthcceoonnPssFiiddOeeArreeddDraft ssuuiittaabblleeffoorr qquuaannttiittaattiivvee rriisskk aasssseessssmmeenntt. data on AAheacclootnnhttrreaafssftteiicnntggs ccooofnnPcclFluuOssiiAoonnwerrereaeaccehhqeeuddivbboyycassloo,mmteehuPPsaantnehelelrmmeewemmabsbeenrrosstwwcaoasnssttehhnaasttuttshheethppaeeteeerrn--drrepevoviiienewtwseeddsuhhguugmmesaatnned bbdyyatassooommneeheeeppailitddheemmeififooellcootggsiioccfssPttuFuddOiieeAss swshheooruuellddeqbbueeivuuossceeaddl,aastsheeunnsddtpphooeiirnnettsswiianns ttnhhoeetrrciisoskknsaaessnssseeusssssmmtheenanttt.endpoints suggested IIssssuuee 44:: RRiisskk AAsssseessssmmeenntt AApppprrooaacchh IIssssuuee 44aa:: PPhhaarrmmacaockoiknineettiicc MMooddeelliinngg aanndd UUssee ooff AAUUCC aass aa MMeeaassuurree ooff IInntteerrnnaall DDoossee QQuueessttiioonn 66.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn uussee ooffttlhwe oonnee--ccoommppaarrttmmeennttpplh~aarrmmacaockoikninetetiicc mmooddeell.. u24 33220077..00003300 `TThhee ppuurrppoossee ooff ddeevveellooppiinngg aa mmaatthheemmataiticcaall mmooddeell ttoo ffiitt tthhee sseerruumm PPFFOOAA ttiimmee ccoouurrssee ddaattaa effrsrotomimmatththeee tsshiinenggAlleeUddCoossaeendrraatCt .oo,rra,allvddaoolsusieinnsggdussttruuiddniigeessthiienn ltthohneegPPerFFOtOeAArmDDrtraoafxftitcRRoilissokkgyAAssstssueedssissemmseewnnittthddoodccaiuulmmyeednnotstiwwnaga.ss ttoo `eTTshhteiemiinanttteeerrtnnhaaell AddooUsseCe mmaenetdtrriiCccmssaccxaavllccauulullaaettseeddduwwriiitnthhg ttthhhiiess lmmoonodgdeeelrl twweeremrreetttohhxeeinncocclooommgpypaasrrteeudddiwweisittwhh ihhthuummdaaaninlysseedrrouusmimng. ccoonncceennttrraattiioonnss ttoo eessttaabblliisshh aann MMOOEE.. TThhee eeqquuaattiioonnss uusseedd ttoo ddeessccrriibbee tthheessee ddaattaa sseettss aarree tthhee ssaammee aass tthhoossee uussuuaallllyy eemmppllooyyeedd iinn oonnee--ccoommppaarrttmmeenntt mmooddeellss ffoorr uuppttaakkee aanndd eelliimmiinnaattiioonn aanndd wweerree rreeffeerrrreedd ttoo tthhrroouugghhoouutt tthhee ddrraafftt ddooccuummeenntt aass aa oonnee--ccoommppaarrttmmeenntt mmooddeell. HHoowweevveerr,, tthhee PPaanneell wwaass ccoonncceermneedd tthhaatt uussiinngg tthhee ""oonnee--ccoommppaarrttmmeenntt"" nnoommeennccllaattuurree wwiitthhoouutt ccaavveeaattss aanndd qquuaalliiffiiccaattiioonnss wwiillll ggiivvee rreeaaddeerrssooff tthhee DDrraafftt RRiisskk AAsssseessssmmeenntt DDooccuummeenntt tthhee iimmpprreessssiioonn tthhaatt PPFFOOAA pphhaarrmmaaccookkiinneettiiccss ffoollllooww aa oonnee--ccoommppaarrttmmeenntt ddeessccrriippttiioonn wwhheenn iinn ffaacctt ttthhheeryyouaagrrheeomumtuucachhvommloourrmeeeccooofmmpdlpielsextx.r.ibuIItnnioaanootnnheea-t-ccioosmmiptpsaearlrfttmmineennrtatpmmiododdeeqelul,,iltthiheberccihhueemmmiwiicctaahll bddliiossottdrr.iibbuuEtteelssimeeivvneeanntlliyyon tkKhiirnnoeetutiigcchssoaaurrteeaffiivrrsostlt-u-oomrrddeeerrofaanndddistddrooibnnuoottitoccnhhtaahnnaggteeiswwiiitttshhelddfooisnseeralleepvvieedll eooqrruwwiliiitbthhrittuiimmmee.w. itHHhoobwwleoevoveder.r,,Etthlhieemddianatataation iminnoddniickcaaettyeestthhaaasttfiiottliilssoccwllieenaagrrllyay siininamapppplprerooopprnrieiaa-ttceeottmoopaddreestsccmrreiinbbtee ttmhhoeedeoolb.bsseeTrrvvheeeddrkkeilinnaetetitviiceclssyoocffoPPmFFpOlOeAAx iinn rraattss oorr `mpphohaanrrkmmeaayccsookakisinnfeeottliilccowbbeeihnhagavviaioosrrimooffplPPeFFoOOnAAe-ciissormerefpfllaeercctttmeeddeniitnnmsseeovvdeeerrlaa.ll Toofhftethhreeelppahhtiaavrremmlayaccocokokiminnepetlteiixcc ddaattaa sseettss.. FFoorr eexxaammppllee,, eelliimmiinnaattiioonn ffrroomm bblloooodd aafftteerr iivv ddoossiinngg aanndd ttiissssuuee ddiissttrriibbuuttiioonn kkiinneettiiccss aafftteerr oorraall ddoossiinngg aarree ppoooorrllyy cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy tthhee oonnee--ccoommppaarrttmmeenntt mmoodedle.l. IInn bbootthh rraattss aanndd mmoonnkkeeyyss,, bblloooodd lleevveellss aarree rreellaatteedd iinn aa ccoommpplleexx mmaannnneerr ttoo ddoossaaggee aanndd tthhee dduurraattiioonn ooff ttrreeaattmmeenntt. AAlltthhoouugghh tthhee oonnee--ccoommppaarrttmmeenntt mmooddeell iiss nnoott aapppprroopprriiaattee,, tthhee eemmppiririiccaall mmooddeell uusseedd iinn tthhee ddooccuummeenntt aanndd rreeffeerrrreedd ttoo aass aa `'oonnee ccoommppaarrttmmeenntt mmooddeell"' iiss aaddeeqquuaattee ffoorr pprreeddiiccttiinngg bblloooodd lleevveellss prreressouucllettidinungrgeffrriosommsperreceippfeeiaactteetddo hddoiosssiinnlggi.m.itHHeodowwdeaevtveaerrs,,ettthhaeendddoouccseuufmmuelennfttornneeteheiddsssottnooemmaaapkpkleeiciiatttccilloeenaa.rr tthIhtiaatt tthshteeroffinittgttliinyngg rpreercococomemdmmuereennddiseeddspttehhcaaittfittchheetottetehrrmimsiinlnioomlloiotggeyyd '*dooannteae--scceootmmapnpadarrtutmmseeenfnutlt"' fmmoorodtdheeills ssohhnooeuulalddppbbleeicssatttririoicnckk.eennItffirrsoomsmtrttohhneegly ddooccuummeenntt uunnlleessss ccaarreeffuullllyy qquuaalliiffiieedd. QJQuuueaessnttisioonnfo77r..caPPlllceeuaalssaeeticcooonmmomfmetenhntetMoonnOttEhhee uussee oofftthhee AAUUCC aass aa mmeeaassuurree ooffiinntteerrnnaall ddoosseeffoorr rraattss aanndd humans for calculation of the MOE. CCaallccuullaattiinngg tthhee "'bblloooodd"' AAUUCC ((aass aa mmeeaassuurreeooffaavveerraaggee ddaaiillyy ccoonncceennttrraattiioonn ooff PPFFOOAA)) iiss aann aapppprroopprriiaattee mmeetthhooddooffeessttiimmaattiinngg tthhee iinntteerrnnaall ddoossee,, aalltthhoouugghh iittiiss nnoott tthhee oonnllyy ppoossssiibbllee tmmheeeaasCsuurpere,.. tIInhnetthihenetaaebbgrssaeetnneccdeeodooffsceclleaeaabrrouuvnnadedeermrssittananinddmiiunnmgg oocfofnmmcoeonddteerssaotoiffonaa,ccttoiiroonnso((MmMeOOAoAt)h),,eriittisqiusaanaltlssiootyppoomssassyiibbblleeettahhaatt t`mhmeoorrCeemppallxaa,uutsshiiebbllieentmmeegearaasstuuerrdeedooofifsnienttaeebmronavalel ddaoosmsee.i.niFmFoourrmeexxcaaommnppcleleen,,triiafftttihoheen,MMoOOr sAAomwwaeassotrrheeeccreeppqttuooarrn--bbtiaatssyeedmd,,aaayssbmmeiigaghhtt bbee eexxppeecctteedd ffoorr iinntteerraaccttiioonnss ooff PPFFOOAA wwiitthh PPPPAARR oorr ootthheerr rreecceeppttoorr pprrootteeiinnss,, oonneeooftf htheessee ootthheerr mmeeaassuurreess ooff ddoossee mmiigghhtt aallssoo bbee aapppprrooppriraiattee.. TThheessee aalltteermnaattiivveess iinncclluuddee rreecceeppttoorr ooccccuuppaannccyy oorr ttrheheqeuccioornnecdceetnnottrriaantitiitoioannteaababcootvvieevasstooimomneoe fmmitinnhieimmrueumcmepcctooonnrcc-eemnentdtrriaaatttiioeodnn s((CiCgmuniian)l)iwwnhgheeprraeethCCwmaoyin.iiss Ittnhheethcciosonnlccaetentnetrtrracatatiisoeon,n the MrMeOqOuEEirewwdooutuollddinbbiteeiabbtaaessaeecddtioovnnatttihoheeniionnftteetgghrreaallroeocffe(pCto-rC-amine)dirraaatttehhdeerrsittghhnaaannlijjnuugssttpttahhteehwiinnatteyegg.rraaIlnl oothfficcsoolnnaccteteenntrtrrcaaattsiieoo,nnthe (Ct-Cmin) ((c)o.. IInn lliigghhtt ooff tthheessee ootthheerr ppoossssiibbllee iinntteermnaall ddoossee mmeeaassuurreess,, tthhee EEPPAA ddooccuummeenntt wwoouulldd bbee ssttrreennggtthheenneeddiiff aa cclleeaarr rraattiioonnaallee ffoorr tthhee cchhooiiccee ooff tthhee AAUUCC wweerree iinncclluuddeedd.. SSiinnccee tthhee iinncclluussiioonn ooff tthhiiss eexxppllaannaattiioonn mmaayy iinnvvoolvlevaea ddeettaaiilleedd ddiissccuussssiioonnooftfotoxixcicookkinineettiicc aanndd ttooxxiiccooddyynnaammiicc iissssuueess,, 225 33220077..00003311 ssuucchh aa ddiissccuussssiioonn wwoouulldd bbeesstt bbee iinncclluuddeedd aass aann aappppeennddixix.. WWhhiillee tthhee rreeppoorrtt ddooeess pprroovviiddee aann heeexxlaapmmfpuplllieeftoohffehhooiwmwpttahhceetMMonOOtEEheddiimffaffegerrnssitwwuhhdeeennofbbaatssheeeddMooOnn EtthheeofCCumasayixnaagsseccaoocmmhppoaafrreetdhdesttoeo tothhteeheAArUUiCnC,t,emiittalwwooduuolsldde bbee hmmeeelapassfuuurlreeissf twwhaaessimeexxpppallcootrreeoddn iitnnhemmomorraeegnddeiettatuaidli.le. oCCfaatlhlcceuulMlaattOiiooEnnssooofffuMsMinOOgEEesacbbhaassoeefddthooennsttehheoesstheeeoorttihhneetrrermmneaealasusduroersese.s wwoouulldd pprroovviiddee aa bbeetttteerr iiddeeaaooftf thhee eexxtteennttooffppoossssiibbllee vvaarriiaabbiilliittyy iinnttrroodduucceedd bbyy ddiiffffeerreenntt iinntteermnaall ddoossee mmeeaassuurreess tthhaatt mmaayy rreefflleecctt aa vvaarriieettyyoofpfopsossisibbllee MMOOAASs. WWhheenn eessttiimmaattiinngg aann AAUUCC,, iittiiss iimmppoorrttaanntt ttoo nnoottee tthhee ssaammppllee tthhaattiissbbeeiinngg aannaallyyzzeedd iinn tthhee vvaarriioouuss ssttuuddiieess.. AAUUCCss ccaann bbee ccaallccuullaatteedd ffoorr sseerruumm,, ppllaassmmaa oorr wwhhoollee bblloooodd.. TThheessee aarree vveerryy ddiiffffeerreenntt bbiioollooggiiccaall mmaatrtriicceess.. TThhee ddooccuummeenntt sshhoouulldd cclleeaarrllyy ssppeecciiffyy tthhee bbiioollooggiiccaall mmeeddiiaa m`meeaassuurreedd iinn eeaacchh ssttuuddyy iinn wwhhiicchh AAUUCCss aarree rreeppoorrtteedd.. AAnnootthheerr iissssuuee ttoo bbee ccoonnssiiddeerreedd iiss tthhaatt tthhee aannaallyysseess ooff sseerruumm ttiimmee ccoouurrssee iinn tthhee ddooccuummeenntt faarrreeeebbcaasoseemddpooounnnttdhheeinaassbssluuommopdpttiiisooncnottnhhsaatttantththeetaahnnraoalulyygttheeouiinnt stseheerruupmmeriiissodiionn ftthheoebsssaearmmveaetfifooonrrm.m Taahnndidsttahhseesppurrmooppptoorirtotiinoonndoooeffs fnnrooetteaacllwowmaayypssouhhnooldlddinttrruubeel..ooFFdoorirseecxxoaanmmsptplalene,t, twwhirittohhugssohomomueetsstiihlleooxxpaaennreeisos,,dttohhefe obbbllosoeoorddvacctooinoncnce.enntTtrrahatitsiiooannssssuddmuurrpiintniggonaanndddoes aafftteerr iinnhhaallaattiioonn eexxppoossuurree aarree pprriimmaarriillyy ffrreeee ssiillooxxaanneess tthhaatt aarree aavvaaiillaabbllee ffoorr eexxhhaallaattiioonn aanndd mmeettaabboolliissmm.. AAfftteerr aa ppeerriioodd ooff ttiimmee iinn tthhee bbooddyy,, tthhee ssiillooxxaanneess iinn bblloooodd aappppeeaarr ttoo rreessiiddee iinn tthhee lliippiidd ppooooll wwiitthhiinn tthhee bblloooodd aanndd aalltthhoouugghh tthheeyy aarree eeaassiillyy aannaallyyzzeedd aarree nnoo lloonnggeerr aavvaaiillaabbllee ffoorr ttwhhheeessreeeoottthhheeerrPccFlleOeaaArraaninncceeblpporrooodcceeasstssmeessuc((ssheeeeloAAnngndedererrtssieemnneseeftafaatlle.,,r 22e00x00p11o;;suRRreeeddiddsyyineeftaaadlli.,,st22i00n0c03t3)l).y. diAAffsseiirtteuunaatttiioonn wbbiihooleloorgegiitcchaaell PppFooooOllAwwoionuullbddlolloeeadaddatttoomdduiifcfffhiiccluuollnttiigeeessriitnnimccooesmmpapafartreiirnneggxrrpaaottsAAurUUeCCisaainnnddahhduuimsmtaiannnctAAlyUUdCCifvvfeaarlleuuneetss ttoo oobbttaaiinn aa MMOOEE.. IInntteerrssppeecciieess ddiiffffeerreenncceess iinn PPFFOOAA ffrreeee ffrraaccttiioonn iinn ppllaassmmaa mmaayy aallssoo ccoommplpilcicaatete: tthhee ccoommppaarriissoonn ooff AAUUCC vvaalluueess ttoo oobbttaaiinn aa MMOOEE.. `TThhee ddiirreecctt uusseeooffiinntteermnaall mmeeaassuurreess ooff ddoossee bbyy UUSS EEPPAA iinn tthhiiss ddooccuummeenntt rreepprreesseennttss aa pprroommiissiinngg aanndd rreellaattiivveellyy iinnnnoovvaattiivvee aapppprrooaacchh ffoorr rriisskk aasssseessssmmeennttssooffeennvviirroonnmmeennttaall ccoommppoouunnddss cacdoommmipnpiaasrrteerddatttiooontt.hheeTmmhoiorsreenuuesswuuaaallpppprrraaoccattciichceerbebdaaussceeeddsootnnheccoonmmepepadarrtiionngginddcaaliiulldyyedduoonssceeerrrtaaattieensstibbeyys vviaanrrtiirooouudssucrreooduuttbeeyss otohffe uuasdseemooifnfaiasddtmrmaitniiinosinst.teerrTeehddisoornr eaawmmbbaiipeepnntrtoddaoocshseesrseaadssucmmeeesaastshuuerreensseoeofdefxetopxopisnoucsruluerde..e uTTnhhicisesrtttyaypipneetiooeffsrriiinsstkkroaadssussecesessdsmmbeeynnttthe mmeetthhooddoollooggyy iiss lliikkeellyy ttoo bbeeccoommee mmuucchh mmoorree wwiiddeesspprreeaadd dduuee ttoo aaddvvaanncceess iinn aannaallyyttiiccaall cchheemmisisttrryy aanndd tthhee rraappiidd eexxppaannssiioonn ooff hhuummaann bbiioommoonniittoorriinngg aaccttiivviittiieess tthhrroouugghhoouutt tthhee wwoorlrldd.. BBeeccaauussee tthhiiss. rriisskk aasssseessssmmeenntt iis lliikkeellyy ttoo sseerrvvee aassaa pprroottoottyyppee ffoorr ffuuttuurree ttiissssuuee--ddoossee bbaasseedd rriisskk aasssseessssmmeennttss,, scsooonmmseeidiiemmrppeodorrtataannndttaiidssessuquueeasstrreaaliiysseecddonbbtyyratthshtiisesdttiiwsssisutuhee--dtdhooesseemobbraaesseecddoaamppmpporroonaaccahhssnneeeseesddmettnootbbseebmmaosoerrdee offunulllclyyomparisons ocofofnaasddimmdieinrnieisdstteearrneedddadddooessqeeuss.ately contrasted with the more common assessments based on comparisons explainiTTnoog aatddheddirrreessrssatttihhoeenssaeeleiissgssuuuieedssi,,nttghheethEEePPuAAseossfhhtoohuulelddsebbeetieesnnsccuooeuu-rdraoasggeeeddbattsooedddeervvieesllkoopapsddsooecscusummmeennettnataatptiipoornnoaches SeSxuupcchlhaiddnooicncugummtehneetniatratrtiaiootinnonsshahlooeuulgldduiccdooimnmpgpaatrhreee cucuusrerrreeonnfttthmmeeestethhtooidsdsssubbeaa-sdseeoddseoobnnaddsaaeiidllyyriiisnnkttaaakkseessseswwsimitthhentththeeasspeeproaches. aalltteermnaattiivvee,, "'ttiissssuuee--bbaasseedd"' aapppprrooaacchheess ttoo mmoorree eexxpplliicciittllyy aaddddrreessss tthhee rriisskk cchhaarraacctteerriizzaattiioonn iissssuueess tthhaatt aarriissee iinn mmoovviinngg ttoo tthhiiss nneeww aapppprrooaacchh.. SSuucchh aa ddooccuummeenntt mmiigghhtt iinncclluuddee ddiissccuussssiioonnooff((11)) tthhee ccchhhoooiiiccceee;sso(fo2)tftitihsssesuuieemddpooascseetsmmoeefaasusutuirrleeisszibbnaagssdeeiddreooctnn msseeerarusumumreccosonnoccfeentntitrsrasatutiieoodnnosssaaennoddntththheeerriimssakkginimmiptpluliidcceaasttiiooofnnss ooff eeaacchh iicnnhttoeeirrcssepp;eecc(2iiee)ssthaaennddimiinpnttaeecrrtiisnndodiifvvuiiddtiuulaaizllinuungnccederirtrteaaciinntttmyy effaaasccuttoorrersss;; o((f33))tistthshueeeiimmdpoplsliieccaaottniiootnhnsse oomffaddgiinffffieteurredennetts mmoefettrriiccss ffoorr cchhaarraacctteerriizziinngg ddiissttrriibbuuttiioonnss ooff hhuummaann ttiissssuuee ddoossee mmeeaassuurreess oonn eessttiimmaatteess ooff MMOOEE;s; aanndd ((44)) tthhee 2266 33220077..00003322 iipmrmoppvooirrdttiaannngcceethooeffirrnoofuuottriinmnaeetaainnoanallyyfsosirissmoooffsatapppaprporpoprproipriraaittaeetebblllyooooaddppcclooynniccneegnntttrrhaaettiitooinnssss;u;eee.d.gg.o,.s,esseaerprupumrmo,,acpphll.aassmmaa,, eettcc.. iinn providing the information for most appropriately applying the tissue dose approach. IIssssuuee 4dbb:: CCrroossss SSppeecciieess EExxttrraappoollaattiioonn QQspuueecesistetisiooennxt88r..apPPollleeaaatssieeonccogoimmvmmeenenntthteoonpnhttahhreemanneceeoedkdi1tn0oetuuisscee oaonrralmmyosodidisi.ffyy tthhee ddeeffaauulltt vvaalluuee ooffl1O0ffoorr ccrroossss species extrapolation given the pharmacokinetic analysis. T"Thhee iinntteerrnnaall ddoossee aannaallyyssiiss uusseedd iinn tthhiiss ddooccuummeenntt iiss ccoonnssiiddeerreedd bbyy tthhee PPaanneell ttoo bbee aa ssiiggnniiffiiccaanntt sstteepp ttoowwaarrdd rreedduucciinngg uunncceerrttaaiinnttyy rreellaatteedd tto0 ccrroossss ssppeecciieess eexxttrraappoollaattiioonn.. AAlltthhoouugghh rurenedcdeuurccteeaddi,,nthhyoowwreeevmveaerir,n,,ccrrioonsscsslussdppieenccgiieetsshettoolxxaiiccckoookfkiiinnneefttoiicrcmuuanntccieerorttnaaiiannbttyyouiisstnnhooettmeeellaiimmsiuinnraaettededd.i.nteSSroonuaurlrccdeeosssooeffthat best upprnreecddeiirccttatssinaatddyvvereerrmsseeaieenff,ffeeiccnttcliiunndhhinuumgmatahnneaalnnaddckoottohhfeeirrnssfopperecmciieaests,i,oaannnaddbttohhueetbbtihiaaessmiinnehhaeesrrueernnettdiinninternal dose that best mmeaesasuurreemmeenntt/mmooddeelliinngg eerrrroorr.. W Whhiillee iitt iiss ddiiffffiiccuulltt ttoo aassssiiggnn aa qquuaannttiittaattiivvee vvaalluuee ttoo tthhee mmaaggnniittuuddee oowfoftuthhliidss uufannlclceewrritttaahiinnitntyythrreeeddruuaccnttigiooenno,,foiittncceaanntbboeethssrtteaaett,eeddbattshheaadtt ttohhnee tttohoexxiicccuooskktiinonemetatiirccyuusnncccaeelrrettoaafiinntatyyvvvaaalluluueeeofffo3orr PPfoFFrOOeAAach awassoppueeclcdttofofaflclcrrwoosistsshissnppeetchcieieessraeenxxgtterraaoppfoololaantteiiootnno,, tpphhhraeaerr,mmabacacosokekidnineoetntiitcchsseaacnnuddstppohhmaarrammryaaccsoocdadylyennaoamfmiacicsvs.a.lue of 3 for each PPhhaarrmmaaccooddyynnaammiiccss aassppeeccttss ooff PPFFOOAA ccrroossss ssppeecciieess ssccaalliinngg aarree nnoott aaddddrreesssseedd iinnaa ssuuffffiicciieenntt mmaannnneerr ttoo aalllleevviiaattee tthhee aapppplliiccaattiioonn ooff ssoommee ttyyppee ooff uunncceerrttaaiinnttyy ffaaccttoorr//ss ((aaddddrreessssiinngg tstotoxexiaicdcoyoddsytynantaaemmiiinccceehqqiuluidivrveaanllee2nn-cc1ee2aayccerraoorsssss osspfpeeaccigieeess)h).a.sTTnhhoete baaesssesunummtpeptstiitooendn atthhnaadttmPPaFFyOOnAAotsseebrreuumvmalillede.vveelTlsshaearree aatt aasdtdeddaiidttiiyoonnsataallteccooinmmpcplhleeixlxiditrtyeyonof2f-mm1u2ultlytiieppallrees CCo--f88ageennevvhiiarrosonnnmmoetennbtteaaellneetxxeppsootessudurraeenssdiinnmhhauuymmnaaonntssbvveeevrrassluuissd.aaTnniihmmeaall eexxppeerriimmeennttss iinnvvoollvviinngg eexxppoossuurreess ttoo PPFFOOAA ssppeecciiffiiccaallllyy,, ffuurrtthheerr cclloouuddss tthhee oovveerraallll uunncceerrttaaiinnttyy aannaallyyssiiss. W Whhiillee tthhee pphhaarrmmaaccookkiinneettiicc mmooddeelliinngg tthhaatt iiss pprreesseenntteedd iinn tthhee PPFFOOAA rriisskk aasssseessssmmeenntt iiss uusseeffuull,, aa mmoorree ccoommpprreehheennssiivvee wwaayy ttoo aaccccoouunntt ffoorr bbiioollooggiiccaall pprroocceesssseess tthhaatt ddeetteerrmmiinnee iinntteermnaall ddoossee iiss wwiitthh tthhee ddeevveellooppmmeenntt ooffaa pphhyyssiioollooggiiccaallllyy bbaasseedd ttooxxiiccookkiinneettiicc mmoodedle.l. TThhee PPaanneell eeansnscceoosuusrrmaaeggneetss bEEyPPArAevttoeoacclooinnntgtiiannnuudee ttdooesddceervvieebllioonppg nttoooxnxliiccioonkkeiainnreetrtieicclammtoiooddneselhlsispaasssbttehhteewyyecceaannnaiipmmplppirreoodvveaendddoossieen--trreeemssapploonnssee adosssee.ssment by revealing and describing nonlinear relationships between applied and internal dose. AA ddiissccuussssiioonn ooff ccoonnffiiddeennccee sshhoouulldd aallwwaayyss aaccccoommppaannyy tthhee pprreesseennttaattiioonn ooff mmooddeell rreessuullttss apanneddrfiionnrccmlluaunddceeeoccoofnnsstiihddeeermraaotdtiieoolnn.ooffTmomoxoidcdeoelklivvnaaelltiiiddcaattmiiooonndeaalnniddngsseernnesssiiuttliitvvsiittmyyaaaynnaabllyeyssipisrs,e, sssettnrretesesssdiinnaggs ttthhheee ppprrreeedfdieicrctrtiievvdee pmmeeerttfhhooormdd aoonffceeessttoiimfmtaahtteiinnmgg oeedqqeuulii.vvaaTlleeonnxttichhouukmminaaenntiddcoomsseeossdooerlriniinngppraaerrsaaulllllteesll mwwiaittyhhbddeeeffpaaruuellsttepnprrteoodcceeaddsuurtrheeess p((ssreeeeefeSSrereeccdttiioonn 33..11..33)),, ddeeppeennddiinngg oonn tthhee ccoonnffiiddeennccee iinn tthhee mmooddeleilinngg.. SSttaannddaarrdd ccrroossss--ssppeecciieess ssccaalliinngg pprroocceedduurreess aarree aavvaaiillaabbllee wwhheenn tthhee ddaattaa aarree nnoott ssuuffffiicciieenntt ttoo ssuuppppoorrtt aa ttooxxiiccookkiinneettiicc mmooddeell oorr wwhheenn tthhee ppuurrppoosseeooff tthhee aasssseessssmmeenntt ddooeess nnoott wwaarrrraanntt ddeevveellooppiinngg oonnee.. TThhee aaiimm iiss ttoo ddeeffiinnee ddoossee lleevveellss ffoorr hhuummaannss aanndd aanniimmaallss tthhaatt aarree eexxppeecctteedd ttoo bpperrotodwduuecceeen ttthheesetssaaanmmiemeaddleesggrareeneed oohffueemffaffeenccstt i((nUU.s.SiS.z.eEEaPPnAAd,,in1199l9i9f22ebbs)p),a,ntt.aakkIiinniggsuiisnnettfoouaalccctcooouurnnetct oddgiinfffifezerereentnccweeoss iinn ssccaallee bccoeotmmwppeooennneentntetssstooaftfnhtihmiissaleesqqauuinivdvaalhleeunnmcceae:n: sttooinxxiicscioozkkeiinnaeenttdiiccineeqqliuufieivvsaapllaeennn.cceIet,, iwwshhuisiccehhfuddleetttoeerrrmemciionngeesnsiaazddemmtiwninioisstteerreedd ddoosseess iinn aanniimmaallss,, aanndd hhuummaannss tthhaatt yyiieelldd eeqquuaall ttiissssuuee ddoosseess,, aanndd ttooxxiiccooddyynnaammiicc eeqquuiivvaalleennccee,, wwhhiicchh ddeetteerrmmiinneess ttiissssuuee ddoosseess iinn aanniimmaallss aanndd hhuummaannss tthhaatt yyiieelldd eeqquuaall lliiffeettimimee rriisskkss ((UU..SS.. EEPPAA,, 119999220b).). 2277 33220077..00003333 scaling IIatrtiessneeoqqtuuaaaldllldyyreiismmsppeoodrrtitaannnatt sttouofnnfioocttieeentththaamttappnhhnaaerrrmmtaaoccooalddlyyennviaaammtieicctssheaassapppepeclctitsscaootffioPPnFFoOOfAAsoccmrrooesssstysspppeeecocifieess uusncncaceleirnrttgaaiiannrtteyynffoaactcttaoodrr/d/ssre((saasddedddrreeissnssiiannsgguttfofoixxciiiceconodtdymynnaaanmmniieccreetqqouuaiilvvlaaellveeinnaccteee taahccerrooasspsspslsippceeaccitiieoess)n)..ofTTshhoeemsseee fftayaccptteoorrossfmmaayy bbee ddiiffffeerreenntt ffoorr eeaacchh ssppeecciieess eexxttrraappoollaatteedd.. BByy tthhee llaanngguuaaggee uusseedd iinn tthhee UU..SS.. EEPPAA CCaanncceerr GsGcuuaiilddieenllgiinnfeeascs,t,oiirttssseweehemmesns eeivvnitiddereennnattltthdhaoatst esssttaainnnddhaarruddmaddeneffaasuuellrttuvvmaallauureeesscwwoemerpreearnneeedvveetrroiiannntteienmndadleeddinttotoeaamccattlaadssoccsooemmsppalcleerxxoss m`smcuualllttiinippglleefappcaatttohhrwwsaawyyshs,e, nggeeinnndtdeeerrrnss,a,lssdtteoeaasddeyys--sisnttaahtteuemsseearrnuumsmerlleuevmveellassrewwiicttohhmlloponangrgehdhuutmomaaannnihhmaalalffl--lliniivvteeerssnaaannlddd//ooorsres across ddiiffffeerreenntt lliiffee ssttaaggeess. IInntthhee ccaasseeooff PPFFOOAA tthhee ssttrroonngg rreelliiaannccee oonn LLOOAAEEL-Ld-drriivveenn MMOOEE ccaallccuullaattiioonnss iinnsstteeaadd ooff m`tomooarrseeseaasppsppirrnoogpprhriiuaatmteeaBnBeeennxccphhosMMuararerkkanDDdoossreeiskmm,eetwthahosoddocololonogsgiiiedeses,r, eaadnnddbytthhmeeosaatbbssPeeannncceeel oomffeppmrrboobebarabbsililiaisssttaiiccnoaatpphpperrroosaaoccuhhreecsse toooff addsyysnneaasmmsiiniccguuhnnuccmeerrattanaiinnettxyyp.osure and risk, was considered by most Panel members as another source tradition"TaThlheescuuassleeionogff faaannctuuonnrccseergrttiaaviiennnttyythffeaacckttioonrer/tssibbcsaassaeenddalooynnsiddsaastttaarvveanargritiaahbbiaillniidttyyinmmalaiyyghbbteeofaannthaaellttleearmrnagatetriivvceeonttocoettrhhnees toorffadoovivteieroraanllallluusnncccaeelrirtntaagiinnftatiiceetssorrrseellgaaittveedednttoothddeyyknniaanmmeitiicccsaannaaanllayylssyiisssis((aassstrrreeenffglleetchctteaeddndiinnintthhleeigMMhtOOoEEf taahppepprlraooraagccheh)r.)c. onTTchheiirssns mmaayy pprroovvee mmoorree pprroodduuccttiivvee wwhheenn ccoommppaarriinngg rreellaattiivveellyy rroobbuusstt ttooxxiiccookkiinneettiicc ddoossee rreessppoonnssee m`mooddeellss iinnvvoollvviinngg sseerruumm ccoonncceennttrraattiioonnss aanndd//oorr tthheeiirr ssuurrrrooggaatteess.. IInn ccoonncclluussiioonn,, wwhheerreeaass ttooxxiiccookkiinneettiicc uunncceerrttaaiinnttyy iiss ppoossssiibbllyy rreedduucceedd iinn tthhiiss aannaallyyssiiss,, ccaarree m`muusstt bbee eexxeerrcciisseedd iinn tthhee eessttiimmaattiioonnooff tthhee oovveerraallll ccrroossss ssppeecciieess uunncceerrttaaiinnttyy,, wwhhiicchh ffuurrtthheerr ddyynnaammiicc aannaallyysseess mmaayy sshhooww ffaallllss bbeellooww oorr aabboovvee 1100.. IIssssuuee 44cc:: HHuummaann BBiioommoonniittoorriinngg DDaattaa QQuueessttiioonn 99.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee aaddeeqquuaaccyy oofftthhee hhuummaann eexxppoossuurree ddaattaaffoorr uussee iinn ccaallccuullaattiinngg aa MMOOEE.. FFuullll aaggrreeeemmeenntt wwaass nnoott rreeaacchheedd bbyy PPaanneell mmeemmbbeerrss wwiitthh rreessppeecctt ttoo tthhee uuttiilliittyy ooftf thhee hhuummaann bhbiiuoommmaoonnnieittxooprroiinsngugrddeaatitaanfffooorrrmttahhteeioccnaallscchuuolluaatltiidoonnboeofufttthihleeizMMedOOEiEn..thMMeososesttcaPPlaacnnueellaltmmieoenmmsbbweehrrissleeexxapprfreeesswsseePddanttehhlee mvveiiemewbwettrhhaastt tthhee bhbeeullmiieeavvneeddextthphaaottsutthrheeessieenfddoaarttmaa awwteieorrnee eeshqquouiuivvlodoccbaaell uaatnniddliztthehduussinnnoottht eaasppepprcrooapplrcriuiaaltateetioffoonrrsttwhheehiMMleOOaEEfeccwaallccPuuallnaatetiiloonmnss.e.mbers PPooppuullaattiioonnss uusseedd ffoorr MMOOEE ccaallccuullaattiioonnss describeITndn taahddrddeiiettiiosoennptatoorattthheeesootccuccduuyppapatotipioounnlaaaltlibboiinoosmmfoonrnioitmtootrrhiinenggUnddiaatttaea,,dttShhteeatPPeFFsOOwiAAthDDraravafafttilRRaibisslkke AiAnssdssieevssissdmumaeelnntsteddroouccmuummPeFennOttA lldeeevvseelclsrs.i.beOOdnnteehrcceooennsssieisspttassroaotffesssaatmmupdplyleespsoffprrouomlmatssioiixxnsAAmfmreoremriicctaahnne RRUeendditeCCdrrooSsstssatbbellsooowodditbhbaaannkvksas,i,laaabnnoloetthhienerdriffvrriodomumaaal ssstetuurdudymy ooPffFOA SSttrreeppttooccooccccaall AA iinnffeeccttiioonn iinn cchhiillddrreenn,, aanndd aa tthhiirrdd ffrroomm eellddeerrllyy vvoolluunntteeeerrss ffrroomm SSeeaattttllee wwhhoo ppaarrttiicciippaatteedd iifnnoaratsshtteuudrdiyyskoofafsccsooeggsnnsiitmtiievvneet ffuunnccttiioonn.. OOnnllyy tthhee ffiirrsstt ttwwoo ssttuuddyy ppooppuullaattiioonnss wweerree uusseedd iinncaclaclcuullaattiinngg tthhee MMOOEE for the risk assessment. AA qquueessttiioonn wwaass rraaiisseedd aabboouutt rreelliiaannccee oonn tthhee ffeemmaallee bblloooodd bbaannkk ddoonnoorr ppooppuullaattiioonn ffoorr ccaallccuullaattiinngg pprreennaattaall MMOOEESs,, bbeeccaauussee tthhee iinnfflluueennccee ooff pprreeggnnaannccyy oonn sseerruumm PPFFOOAA lleevveellss iiss nnoott kknnoowwnn.. LLiikkeewwiissee,, uussee 2288 33220077..00003344 ooff tthhee ssaammpplleess oobbttaaiinneedd ffrroomm tthhee cchhiillddrreenn ffoorr tthhee aaggee ssppaannoof2f 2--1122 yyeeaarrss ffoorr tthhee ppoossttwweeaanniinngg ppeerriioodd MMOOEE mmaayy nnoott bbee aapppprroopprriiaattee bbeeccaauussee tthhee aassssuummppttiioonnoofsftsteeaaddyy ssttaattee uusseedd iinn tthhee MMOOEE aannaallyysseess mmaayy nnoott bbee vvaalliidd ffoorr cchhiillddrreenn.. HHaallff--lliiffee iissssuueess iinn hhuummaannss,, eessppeecciiaallllyy wwhheenn ccoonnssiiddeerriinngg tthhee iimmppaacctt ooff aaggee aatt eexxppoossuurree ((oorr tthhee ccrriittiiccaall wwiinnddoowwss ooff eexxppoossuurree mmooddele)l),, ccoonnttrriibbuuttee ttoo tthhee qquueessttiioonnss aabboouutt aaddeeqquuaaccyy ooff uussiinngg tthheessee ssaammpplleess ((PPrryyoorr eeft aall..,, 22000000;; SSeelleevvaann eeft aall..,, 22000000;; SSwweeeenneeyy eeft aall..,, 22000011).). TThhuuss,, tthheerree aarree aa vvaagarrriieeeettdyy toohffatppootshssseiiybblwleeerpperroolbbillkeeemlmyss1ww0iibttehh uruessiainnsggonttahhbeelssyeerddeaapttraaesttoeonrtreeapptrireevsseeeannnttdtthhaeereggeebnneeterreaarll tpphooappnuuldlaaatttiiaoonno,f,tbbeuunttattvhhaeeilPPaaabnnleeellfor agreed that they were likely to be reasonably representative and are better than data often available for eexxeerrcciisseess ooff tthhiiss nnaattuurree.. environImIttewwntaaassl)ssuubggeggeeisnsttceelddudttehhdaattibnbiitoohmmeooMnniOittooErriiannnggalddyaastetaas.iinnIthhiwiggahhsllyynoeetxxeppdoostsheeaddt ggtrrhooeuueppxssis((tooeccncccuuep,paatstiiizooennaaallndaannlddevels of eeexxnppvooirssouunrrmeessoenoftfpapol)oppubluealiatntiicoolunnsdsewwdhhiiincchhthmmeaaMyyOddiEiffffaeenrrafflryrosomems.tthhIoot ssweeasssttuunddoiiteeedddhhthaassatyyteehttettooexbbieesteffuunllclleyy, ddseeitzteeerrmaminindneedlde..veUUlnsnitioillftthhiiss hhaass bbeeeenn ddeetteerrmmiinneedd,, iitt iiss nnoott cclleeaarr wwhhaatt ppeerrcceennttooff tthhee ggeenneerraall ppooppuullaattiioonn iiss ccoovveerreedd bbyy tthhee MMOOEESs tthhaatt hshaaamvvpeelbbeeeseenfnorccaaMllccOuulElaatteecdad.l.cuTTlhhautusis,o,nttshheedeaapppeppnrrodopsprrsiitaarttoeennngeelssyss ooonff rtrehelelyypiinungrgpssoooslleeelloyyfootnnhetthhMeeObbllEooooeddxebbraacinnskke,aanni. dd.,ppeewddhiaieattrthiricec:r itis ttsooa:maasspssleeesssssfttohhreeMlliiOkkeeElliihchoaoolocddulttahhtaaittonaannsyydepppeeeoonppldlees ccsootruuollnddgbblyee ossunufftffheeerriinpngugrhhpeeoaaslletthhoeeffftffheeeccttMss fOfrroEommexPPeFFrOcOisAAe,ooirr.eoo.n,nllwyyhttehhteeher it is ""ggeenneerraall ppooppuullaattiioonn..""IIff tthhee llaatttteerr ccaassee,, tthhee bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa tthhaatt wweerree uusseedd mmaayy bbee aapppprroopprriiaattee,, bbuutt tthhee ssiizzeess ooffmmoorree hhiigghhllyy eexxppoosseedd ppooppuullaattiioonnss rreemmaaiinnss uunnkknnoowwnn aanndd tthhiiss sshhoouulldd bbee aacckknnoowwlleeddggeedd.. AA ffeeww mmeemmbbeerrssooff tthhee PPaanneell hheelldd tthheevviieeww tthhaatt tthhee hhuummaann ddaattaa wweerree eeqquuiivvooccaall,, bbaasseedd oonn tthhee lliikkeellyy mmuultlitipplliicciittyyooffeexxppoossuurreess ooffooccccuuppaattiioonnaall ggrroouuppss,, aanndd tthhuuss sshhoouulldd nnoott bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee ddrraafftt PPFFOOAA rriisskk aasssseessssmmeenntt ffoorr MMOOEE ccaallccuullaattiioonnss ffoorr tthhee ggeenneerraall ppooppuulalattiioonn.. DDeeppiiccttiioonn ooff tthhee bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa "TThhee ttaabblleess aanndd ssuummmmaarryy ssttaattiissttiiccss tthhaatt wweerree uusseedd iinn tthhee ddrraafftt PPFFOOAA rriisskk aasssseessssmmeenntt aarree `sosommeewwhhaatt uunniinnffoorrmmaattiivvee aanndd uunnssaattiissffaaccttoorryy.. IItt iiss ddiiffffiiccuulltt ttoo ddeetteerrmmiinnee tthhee ddiissttrriibbuuttiioonn ooff ppooppuullaattiioonn eexxppoossuurreess ffrroomm tthheessee ggiivveenn tthhee mmeetthhoodd ooff ddaattaa pprreesseennttaattiioonn.. AA pprreeffeerraabbllee aapppprrooaacchh wwoouulldd bbee ttoo uussee aa nnoonn--ppaarraammeettrriicc ddaattaa--ddrriivveenn mmeetthhoodd ttoo ddiissppllaayy tthhee ddaattaa ((iinncclluuddiinngg tthhee ooccccuuppaattiioonnaall ddaattaa)),, uussiinngg,, ffoorr ewexxoaaummlpdplleae,l,lssooowmmaeecddleeenanrsseiirttyyuneedssettiirmmsatatatiinoodnninppgrrooofcceetddhuuerrereelooarrtissommnosoohotihtpheser.r..EIIvnneccnlluusssiiiodoenn-booyff-ttshhieedewwobororkxkeeprrloddtaasttaawioinnultthhdeeshseeavddeiissbpplelaeayynss. would allow a clearer understanding of the relationships. Even side-by-side box plots would have been pprreeffeerraabbllee ttoo wwhhaatt wwaass pprroovviiddeedd.. TThhiiss rreeqquuiirreess hhaavviinngg aacccceessss ttoo tthhee rraaww ddaattaa,, hhoowweevveerr.. BBeeccaauussee ssuucchh aa rreeqquueesstt iiss eeaassyy ttoo ssaattiissffyy,, tthhee PPaanneell rreeccoommmmeennddss tthhaatt EEPPAA pprroovviiddee mmoorree iinnffoorrmmaattiivvee ddiissppllaayyss ooff tthhee bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa. AApppprroopprriiaattee ssuummmmaarryy mmeeaassuurreess ffoorr MMOOEE ccaallccuullaattiioonnss AAttlleeaasstt tthhrreeee ssuummmmaarryy ssttaattiissttiiccss aarree mmeennttiioonneedd iinn tthhee DDrraafftt,, tthhee ggeeoommeettrriicc mmeeaann,, tthhee aarriitthhmmeettiicc `mmeeaann,, aanndd tthhee 9900t"h ppeerrcceenntitlilee.. `means w`ThThhieechrraasttiieooennmaaslleetfhfooerrlttehhaesetuusssaeetioosfffa""cmmtoeeraayn,nsss""insschheoouiutllddisbbaeeboeeuxxtppll2aai5inn%eeddl,,oeewsseppreectcihiaaalnlllyythttehheearuuissteehmooefftitthcheemggeeeaoonmmeitenrtrtiihccese dmateaa.nsUswehoichfasgeeeommesttrhieclemaesatnsaftoisrfapocptourlya,tisoinncienifteirsenacbeou(tto2t5r%anslofworemr athlaongnthoermaarlithtmo aetnicormmaelan in these dddiaissttatrr.iibUbuustteiiooonn,f, affoogrreeeoxxmaammeptrplilcee))mmmeiaiggnhhtftobbreepjjouupsstutiilffaiieteiddo,,nbbiuunttfennrooettnffcooerr(ttthoheetrppauunrrsppfooossreemoofacfaclolacglcunulolaratmtiinanlggtaoannaMMnOoOErEm..aMlMoorreeoovveerr,, tthheedidsitsrtriibbuuttiioonn ddooeess nnoott eevveenn sseeeemm ttoo bbee llooggnnoorrmmaall,, aass jjuuddggeedd bbyy tthhee SShhaappiirroo--WWiillkk tteesstt.. TThhee iiddeeaa tthhaatt aa ffeeww cceennssoorreedd ddaattaa ppooiinnttss aarree rreessppoonnssiibbllee ffoorr ffaaiilliinngg tthhiiss tteesstt sseeeemmss hhiigghhllyy uunnlliikkeellyy,, aanndd ccoouulldd hhaavvee bbeeeenn aaccccoouunntteedd ffoorr iinn tthhee tteesstt iittsseellff.. 2299 33220077..00003355 MMeeaannss ooff aannyy kkiinndd ddoonn''tt sseeeemm aapppprroopprriiaattee ffoorara uubbiiqquuiittoouuss eexxppoossuurree.. OOFftthhee tthhrreeee cchhooiicceess,, tthhee 9900t"h ppeerrcceennttiillee sseeeemmss tthhee mmoosstt aapppprroopprriiaattee iinn tthhaatt ccaassee.. AAtt lleeaasstt oonnee PPaanneell mmeemmbbeerr wwoonnddeerreedd wwhhyy ssoommee eevveenn hhiigghheerr ppeerrcceennttiillee,, ssaayy 9955t"h oorr eevveenn aa mmaaxxiimmuumm vvaalluuee wwoouullddnn't't bbee bbeetttteerr.. TThhee mmaaxxiimmuumm vvaalluuee iinn aannyyooff tthhee ssaammpplleess iis ssttiillll aann uunnddeerreessttiimmaatteeooftf thhee mmaaxxiimmuumm vvaalluuee iinn tthhee ppooppuulalattiioonn.. EEvveenn tthhee uuppppeerr 9999..9999t"h ppeerrcceennttiillee rreepprreesseennttss 3300,,000000 ppeeooppllee iinn tthhee UUSS.. IInn ssuummmmaarryy,, tthhee PPaanneell ffiinnddss tthhaatt: aUUsssseeeososffwtthhheeebtbhlleooroodtdheddrooennoiosrraaanpnoddteppneetddiiaiaalttrrhiieccabbltiiohommeofonfneicitttoor0riinntggheddaa"tgtaaenmmearayaylbb"eepoaapccuccleeapptttiaaobbnll,ee aiiflfttthhhoeeuppguuhrrtpphooessreee iiisss ttoo sasososmmeeessqqwuueehssetttiihooennraatshs ettoroetthihseeassiipzzoeeteoonfftoioattlhheehrreannlootnhn--oeocfcfcceuucpptaattotiioothnnaeall"gppeoopnpueulrlaaatlt"iioopnnosspttuhhlaaatttimmoinigg,hhattltbbheeoummgoohrreethhheiirggehhlilsyy feeexxtppuoossessee,ddnaaennoddnattthheeesaaossrssuucmhmippltdtiirooennn;tthhaatt PPFFOOAA sseerruumm lleevveellss aarree aatt sstteeaaddyy ssttaattee mmaayy nnoott bbee vvaalliidd ffoorr ` MMfeootsuststePPsa,annneeellommneaetmmebsbeoerrrsscbbheiellldiiereevvnee;dd tthhaatt ooccccuuppaattiioonnaall bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee MMOOEE ccaallccuullaattiioonnss,, eessppeecciiaallllyy rreeggaarrddiinngg aaddddiittiioonnaall eennddppooiinnttss ssuucchh aass aalltteerraattiioonnss iinn lliippiidd Ammeefttaeabwboomllieissmmmb;;ers did not favor this inclusion based on the equivocal findings; TAThhfeeewbbiioommmeoomnnibitteoorrrsiinndggidddnaatotaat sfsahhvooouulrlddthbbiees ippnrrceelssueesnnittoeendd biiannsaaedmmooornreethiinenffeooqrrmumiaavttoiicvvaeel mmfaiannndnnienergr,,s;ffoorr eexxaammppllee,, tthhrroouugghh ssiiddee--bbyy--ssiiddee bbooxx pplloottss oorr ssoommee ootthheerr mmeetthhoodd tthhaatt wwoouulldd bbeetttteerr ddeeppiicctt tthhee rraannggee ooff vvaalluueess aanndd Tddhiissotturrigibbhuutttiisoohnnoss;u;laadnnbdde given to what appropriate summary statistic for the biomonitoring Tddahattoaaussegetthsst uusssheeodduliidnn bMMeOOgEEiveccnaalltccouullwaatthiiaootnnsaspssphhrooouupllrddiabbteee.. sSSuoommmmeeappryaanneseltaliitssittssstibbceeflloiierevvtheeetthhbaaitto9m0o"nippteeorrrccienengnttiilleess oorr hhiigghheerr,, ppeerrhhaappss eevveenn mmaaxxiimmuumm vvaalluueess mmiigghhtt bbee mmoosstt aapppprrooppriraiattee.. IInn aann9yy0teehvveenntt,, jjuussttiiffiiccaattiioonnffoorruusseeoofftthhee cchhoosseenn ssuummmmaarryy mmeeaassuurree sshhoouulldd bbee mmaaddee aanndd rreellaatteedd ttoo tthhee eexxpplliicciitt oobbjjeeccttiivveeooff tthhee MMOOEE aannaallyyssisis.. 33O0 33220077..00003366 RREEFFEERREENNCCEESS AAnnddeerrsseenn MMEE,, SSaarraannggaappaannii,, RReeiittzz RRHH,, GGaallllaavvaann RRHH,, DDoobbrreevv IIDD aanndd PPlloottzzkkee KKPP.. 22000011. PPhhyyssiioollooggiiccaall MMooddeelliinngg RReevveeaallss NNoovveell PPhhaarrmmaaccookkiinneettiicc bbeehhaavviioorr ooff IInnhhaalleedd OOccttaammetehtyhlyclyccylcoltoettertraassiillooxxaannee.. TTooxxiiccoollooggiiccaall SScciieenncceess,, 6600-:221144--223311. BBtiuieemggoeerlliLLnBBd,u,cHHtuiurortntttbMMyEEp,,erFForrxaaimmseeomSSeRR,p,rOOol''iCCfooenrnanntooorrrsJJiCCn,, maaannlddeCCCooDookkraJJtCCs... T22o000x01i1.c.olMMoegecichchaaalnniiSsscmmiessnocofefsee,xxt6trr0aa-hh4ee4pp-aa5tt5iicc tumor induction by peroxisome proliferators in male CD rats. Toxicological Sciences, 60:44-55. BBuutteennhhoofffJJf,, CCoossttaa GG,, EEllccoommbbee CC,, FFaarrrraarr DD,, HHaannsseenn KK,, IIwaaii HH,, JJuunngg RR,, KKeennnneeddyy GG JJrr,.,LLieieddeerr PP,, OmOlolssneeknneyGGsaaafnntdderTTohhrooammlffdooorrsddinPP.g.f22o00r00226..mTToonoxtxihicsci.ittyyToooxffiaacmmolmmoogoinnciiauulmmScppieeerrnffcllueusoo,rroo6o9o:cctta2an4n4oo-aa2tt5ee7.iinn mmaallee ccyynnoommoollgguuss monkeys after oral dosing for 6 months. Toxicological Sciences, 69: 244-257. BBuutteennhhoofffTTf,, KKeennnneeddyy GGLLJrJ.r.,, FFrraammee SSRR,, OO''CoCnononrJJnCCaoannrdd YYoorrkk RRGG.. 22000044.. TThhee rreepprroodduuccttiivvee ttooxxiiccoollooggyy ooff aammmmoonniiuumm ppeerrfflluuoorrooooccttaannocaattee ((AAPPFFOO)) iinn tthhee rraatt.. TTooxxiiccoollooggyy,, 119966::9955--111166.. CChhaannddrraa MM,, RRiilleeyy MMGG,, aanndd JJoohhnnssoonn DDEE.. 11999922.. SSppoonnttaanneeoouuss nneeooppllaassmmss iinn aaggeedd SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy rraattss.. AArrcchhiivveessooffTTooxixcicoollooggyy,, 6666::449966--550022.. GFGoCol-ld1de4en3nt,thhaIalnltEeErLIn.aFFtiiinnoanalallrreeRppeoosrrtet,a, rnnciihnneeattynydddDaayeyvsseuulbboaapccmuuteteentrraaCttottroopxxoiirccaiitttyyiossntt,uuddSyytuoodnnyFFNllooo.uurra1ad3d7-0FF8ll9uu,oo3rrooMcchheemmiiccaall FRReCeff-ee1rr4ee3nn,cceIenNNteoor.n. aTTt-i-o331n14a41l1,,RNNesooevvaeermcmhbbeaernrd66,,D11e99v778e8.l.opUUmSSeEEnPPt ACAoAArpRRo22r2a26t6i-o-00n44,44S11t.udy No. 137-089, 3M HHaassmmaallll SS,, JJaammeess NN,, HHeeddlleeyy KK,, OOllsseenn KK,, RRoobbeerrttss RR.. 22000011.. MMoouussee hheeppaattooccyyttee rreessppoonnssee ttoo pppreeorrlooixxfieisrsoaotmmoere appcrrtooilliviffaeetrreaadttoorrress:c:epddteeoppreeannlddpeehann.ccyyAroocnnhhihevepepasatotiifcc Tnnoooxnnippcaaorrleoengncych,hyym7m5a:al35cc7eel-lll6ss1,aanndd ppeerrooxxiissoommee proliferator activated receptor alpha. Archives of Toxicology, 75:357-61, KKllaauunniigg JJEE,, BBaabbiicchh MMAA,, BBaaeettcckkee KKPP,, CCooookk IJCC,, CCoorrttoonn JJCC,, DDaavviidd RRMM,, DDeeLLuuccaa JJGG,, LLaaii DDYY,, MMrocdcKeKneeteetRuRmHHo,r,sPP:eettmeeorrssdeJJMsM,o, fRRoaobcbteeirrottnssaRRnAAd,,haaunnmddaFFneenrnnenleeerrv--aCCnrcrieis.sppCPPrAiA.ti.c22a00l003R3.e.vPPiPPeAAwRsR-ia-nallTppohhxaaicaaogglooonngiiyss,tt--i3in3nd:du6ucc5ee5ddr77o88d00,e, nt tumors: modes of action and human relevance. Critical Reviews in Toxicology, 33:655MMprooorlreiefnneoor,a,tSSo.,r.,sFFaaracirtoiiolvliai-t-VVeedecrccechchieoipoltiloi,,rsaannaddndCCerererutu,i,nMMo.i.PdP.X. 22r00e00c44e..ptIIommrmsmuinunonltoholecoacaldaiulizlztaattriiaootnnCNooSff.ppeeNrroeouxxriisososomcmieeence, p11r22o33l::i11f3e31r1a--t11o44r5s5..activated receptors and retinoid X receptors in the adult rat CNS. Neuroscience, P(PaaCllAaaSzzzzNoooM.MJ.J3.82115999-9323.6.-1113)3--iWWneemeeakkleddiireeatttaas.rryyLtatoobxxoiirccaiitttyyorssyttuuPddryyojwweicittthhITdTe--n55t11if88i00caaatmmiommnooHnnWiiuIumm63pp2ee9rr-ffl1lu0uo0or.rooooHccattzaaennlootaaottnee WW(CisiAsccSoonnNssioinn.,,3II8nn2cc.5.-UU26SS-1EE)PPiAAn mAARaR2le2226r6a-t-0s04.44L49a9.b. oratory Project Identification HWI 6329-100. Hazelton P2P0aa0rr1zz.eeffaaPllellrWWo,x,iBBseoermrggeeeprrrWoWl,i,fKKeraaaiitnnozzrbsbaaduuoeerrnoEEt,, iTTneecurufefeaelslhheooDffeeNrrAOO,,sySSnccthhhuuelslttiese--HiHneerprmumraainnfinnedRR,,raaatnnhddepTTahhtuoucrrymmtaeasnn. RRGG.. 2CCa0ar0rc1cii.nnPoogegerenonexesisisisos,m, 22e22p::55ro119l9i-f-22e3r3a,,tors do not increase DNA synthesis in purified rat hepatocytes. 3311 33220077..00003377 PPeetteerrss JJMM,, CCaattttlleeyy RRCC,, aanndd GGoonnzzaalleezz FFJJ.. 11999977.. RRoollee ooff PPPPAARRa-lalpphhaa iinn tthhee mmeecchhaanniissmmooff aaccttiioonn oo1ff8:tth2hee02nn0oo-nn2gg0ee3nn3oottooxxiicc ccaarrcciinnooggeenn aanndd ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorr WWy-y1-41,46,64433.. CCaarrcciinnooggeenneessiiss,, 18:2029-2033. PPeetteerrss JJMM,, RRuussyynn II,, RRoossee MMLL,, GGoonnzzaalleezz FFJJ,, TThhuurrmmaann RRGG.. 22000000.. PPeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorr-faaoccrttiitvvhaaetteemddreercechceaepnptitoosrrmaoallfppahhcaatisiisornreesosttfrriipccetteredodxttiooshhoeemppeaatptiirccolppiaaferrereanntccohhrysymmianallheccpeeallltlsso,,cannroocttiKKnouugppefnfffeeesrriscce.ellllss:: iimmpplliiccaattiioonnss fCCoaarrrctchiinneoomggeeenncehessaiisns,i,sm2211::o88f22a33c--t88i2o26n6. of peroxisome proliferators in hepatocarcinogenesis. PcPhrriyyloodrrreJJnLL',,sHHhueuagglhthhee:ss tCCh,,eFFrooesspttreeorrdWuWc,t, iHHvaeallesesyssBBtFFemaainnnddaRRnoiobmbaaailirrseeaBBn..d22h00u00m00a..nsCC.rriittEiiccnaavllirwwoiinnnmddeoonwtwasslooHffeeeaxxlpptoohssuurree ffoorr PPceherrislsdpperecectntii'svveehsse,,al11t00h88: t((hSSeuupprpeplpl r33o))d:-4u49c9t11i--v55e003s3y. stem in animals and humans. Environmental Health RReeddddyy MMBB,, DDoobbrreevv IIDD,, PPlloottzzkkee KKPP,, AAnnddeerrsseenn MMEE,, RReeiittzz RRHH,, MMoorrrrooww PP,, aanndd UUtteellll MM.. 22000033.. AA PP(hDhy4ys)siionolloohgguiicmcaaallnllysy BBduaarssieenddgPPrhheasatrrmmaanacdcookexkienirnecetitsiiecc. mmToooddxeielclofflooorrgiiincnhhaalallaaSttciiiooennnocofefso,occt7ta2am:me3te-ht1yh8lyclcycylcolotetettrraassiillooxxaannee (D4) in humans during rest and exercise. Toxicological. Sciences, 72:3-18. RRoossee MMLL,, RRuussyynn II,, BBoojjeess HHKK,, GGeerrmmoolleecc DDRR,, LLuusstteerr MM,, aanndd TThhuurrmmaann RRGG.. 11999999.. RRoollee ooff KKuuppffffeerr cceellllss iinn ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorr--inindduucceedd hheeppaattooccyyttee pprroolliiffeerraattiioonn.. DDrruugg MMeettaabboolliissmm RReevviieewwss,, 3311::8877--111166.. `SSAAPP mmiinnuutteess 22000033--0055,, UUSSEEPPAA,, DDeecceemmbbeerr 99,, 22000033,, AA SSeettooff SScciieennttiiffiicc IIssssuueess BBeeiinngg CCoonnssiiddeerreedd bbyy tthhee EEnnvviirroonnmmeennttaall PPrrootteeccttiioonn AAggeennccyy RReeggaarrddiinngg:: PPrrooppoosseedd SScciieennccee PPoolliiccyy:: PPPPAARR--aallpphhaa AAggoonniisstt--MMeeddiiaatteedd HHeeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiiss iinn RRooddeennttss aanndd RReelleevvaannccee ttoo HHuummaann HHeeaalltthh RRiisskk AAsssseessssmmeenntt. SSeelleevvaann SSGG,, KKiimmmmeell CCAA aanndd MMeennddoollaa PP.. 22000000.. IIddeennttiiffyyiinngg ccrriittiiccaall wwiinnddoowwssooff eexxppoossuurree ffoorr cchhiillddrreenn''ss hheeaalltthh.. EEnnvviirroonnmmeennttaall HHeeaalltthh PPeerrssppeeccttiivveess,, 110088 ((SSuuppppll 334):5415-14-45555.. SSiibbiinnsskkii LLJJ.. 11998877.. TTwwoo yyeeaarr oorraall ((ddiieett)) ttooxxiicciittyy//ccaarrcciinnooggeenniicciittyy ssttuuddyyoofffflluuoorroocchheemmiiccaall FFCC--114433 iinn rraattss.. VVool.l. 11--44,, 33MM CCoommppaannyy//RRiikkeerr EExxpp.. NNoo..00228811CCRRO0001122.. SSwweeeenneeyy AAMM,, SSyymmaannsskkii EE,, BBuurraauu KKDD,, KKiimm YYJJ,, HHuummpphhrreeyy HHEE aanndd SSmmitithhccii MMAA.. 22000011. ECCnhhvaainnrggoeenssmeiinnntssaeelrruuRmmesPPeaBBrBBchaa,nn8dd6:PP1CC2B8B-1lle3ev9v.eellss oovveerr ttiimmee aammoonngg wwoommeenn ooff vvaarryyiinngg aaggeess aatt eexxppoossuurree.. Environmental Research, 86:128-139. UUSS EEPPAA.. 11999999,. DDrraafftt RReevviisseedd GGuuiiddeelliinneess ffoorr CCaarrcciinnooggeenn RRiisskk AAsssseessssmmeenntt ((EExxtteerrnnaall DDrraafftt,, JJuullyy 11999999).). UU..SS.. EEnnvviirroonnmmeennttaall PPrrootteeccttiioonn AAggeennccyy., RRiisskk AAsssseessssmmeenntt FFoorruumm,, WWaasshhiinnggttoonn,, DDCC.. UUNCSSEEAEP-PAFA.-.022600400433.A..DDrrUaa.ffStt. ffiiEnnnaavlliggruuoiinddmeeellniintneaessl ffPoorrrotcceaacrrtcciiinonnooggAeegnnenrricissykk, aaRssissseekssssAmmsesennetts.sEEmPePnAAt//66F33o00r//uPPm--,003W3/a/0s00h01i1AnAg.ton, DCNCEA-F-0644A. DC. U.S. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, UUEnSSviEErPPoAAn.m.e22n00t00a55l.. PGGruouitidedeceltliiinonneessAffgooerrnCCcayar,rcciRininosokggeeAnnssRReiisssskkmAAesnsstseesFsssommreunemtn.,t. WEEaPPsAAh/i6/n63g30t0/oP/Pn-,-003D3/C/0.00011FF.. UUS.S.. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, DC. 3322 33220077..00003388 YYaanngg QQ,, XXiiee YY,, AAlleexxssoonn SSEE,, NNeellssoonn BBDD,, aanndd DDeePPiieerrrree JJWW.. 22000022.. IInnvvoollvveemmeenntt ooff tthhee pppeeerrroooxxxiiisssooommmeee ppprrrooollliiifffeeerrraaatttooorrrs--aaiccnttiimvviaactteee.dd BrreiecoceecpphtetoomrricaalalpplhhaaPhiiannrttmhhaeecoiimlmommguyun,noom6mo3:do1ud8lu9al3at-ti1ioo90nn0cc.aauusseedd bbyy peroxisome proliferators in mice. Biochemical Pharmacology, 63:1893-1900. 3333 33220077..00003399