Document jy3poOO4r611Jmy3XxZbkGZJk

FLUORINE CHEMISTRY EEddiitteedd bbyy JJ.. HH.. Suioxs SIMONS UUrniieverrislityy ooff FFilooriitdea,,11GGeainneesvtill,e, FFlloorriiddaa VVOOLLUUMME IIIIII BBiioollooggiiccaall EEffffeeccttss ooff OOrrggaanniicc FFlluuoorriiddeess bbyy HHAaRrOLoD GC.. FFRrAanNkK AA.. PPHuIrLIeP sS.. HHOoDpGeE SSwMiITmHm Cx CHEN TThhee UUnniviveerrssiittyyooffRRoocchhesetseterr,, SScchhooooll ooff MMeeddiicciinnee aanndd DDeenntitissttrryy,, RRoocchheesstteerr,, NNeeww YYoorrkk 11996633 AACCAADDEEMMIIC PPRREESSSS * NNEEWW YYOORRKK aanndd LLOONNDON EExxhhiibbiitt 3021 State of Minnesota v. 3M Co., Court File No. 27-CV-10-28862 33002211..00011 $i 1d in wbr - ie Soph R cad ge: i i a . 3 | Re fE 30211..000002 BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 30211..00003 | L ) 33002211..00000044 | | | | | THE | "ae ion roxicris or hTaOvXeICloITnIgESbeOeFn mEMENTAL kEnLoEMwnENaTnAdL sFFtLLuUdUiOOeRRdIINNiEnE aanndd tthhee iinnoorrggaanniicc detail; Roholm, for fflulouorrididee example, listedio listed nalhmaovset l almost o3n5g00bereenfekrneonwcens 3500 references ainnd in hsitsu his dcileadssiincadl classical ertaeivl;ieRwohpoublmli,sfhoerd review published eiixnna m119p93l35e5,.. | | cSSoyysmtspteoemumantaditscic, thtoooxwxieiccvooellorog,giicacaralel aliinnmvvoeessstttiinggoaantteiixooinnssstenootff. fflluuoorriinnee--ccoonnttaaiinniningg This situation is due oorrggaanniic c in large | ppcaoratmrttptoooutthnhedesn,neehwwonwneesesvsseoro,ffattrhheeesaselemmmoastateternrioiaanllessxaaissstaeancctll.aaTssssh;;isrreesllaiattutiviaveteilloyynlliiitsttltdeleuwewooinrrkklawrwgaaess ppuublbilisshheeddpprriioorr ttoo WWorolrldd WWaarr IITI iinn tthhee ffiieelldd ooff oorrggaanniiccffluluoorrinineecchheemmiissttrryy.. | WWitihthffeeww eexxcceepptitioonnss,, mmoosstt ooff tthhee ttooxxiicciittyy ddaattaa ssoo ffaarr ppuubblliisshheedd hhaavveebbeeeenn { oobbtataiinneedd iinn tthhee ccoouurrssee ooff ssttuuddiieess iinn wwhhiicchh fflluuoorriinnee aannaallooggss wweerree iinnccluluddeedd | oonnlyly iinncciiddeenntatallllyy aass mmeemmbeberrss ooff aa sseerriieess ooff ccoommppoouunnddss iinnvveessttiiggaatteedd.. "The toxic effects of the organic fluorine compounds are unlike those The toxic effects of the organic fluorine compounds are unlike those | oloifbfeiirnnaootrirggoanannioicfc ftflhluueoorrfiilddueeossr;;idiienn iggoenen.neerWraiallt,,htthhteewoeeffffoeercctttsshraaerreee nnnoootttabcclooennsseeexqqcuueepentnittoonosnn, thtthheee mleibcehraantiiosnmsofotfheacftliuoonriodfe tiohens.eWciotmhptowuondosr tahrreeeunnkontoabwlne.exVceerpytiofnesw, dthatea | amarreeecaahvvaaianliilasabmbllese dodefesscacrcritiibboiinnnggottfhhteehemmseeettaacbbooomlliipccoffuaanttedesooffarttehheeussneekmmnaoatwteernrii.aallVss..ery few data | view"TpTohhieentmmosaortset iitmmhpepoortfrltaaunnotrtoooarcrgegataanntiieccs,fflluutoohrreiinnefelccuooormmopppohoouusnnpddhssatffersor,ommtaahepphhfyyrsseiiooolnlosoggiiaccnaaldl | oovtithehewerrpfoflliuunootrrooaccreaarrbbthooenns,,flauanondrdoattchheeetafftlleuusoo,rriitnhneee--ccfoolnnuttoaariionnpiinhngogsspsttheearrotoeiidsd,ss..the freons and | FFlluuoorrooaacceettaattee AAccuutTeE HHUmMvrAANN PPoO1ISSOONNIINNGG "TThhee ttooxxiicciittyy ooff fflluuoorrooaacceettaattee ccoonnssttiittuutteess aa hhaazzaarrdd ttoo aannyy ccoommmmuunniittyy iinnwwhihcichh tthhiiss rrooddeennttiicciiddee iiss uusseedd.. IInn MMaarrcchh ooff 11995511,, ffluluoorrooaacceettaattee mmaaddee tthheehehaedaldilinneess--- "TTiniyny PPooiissoonn CCuuppss PPeerriill CCoommmmunuintityy.."" TThhee nneewwssppaappeerr ddeessccrriibbeedd aa ""ppuurrpplele,, jjeellllyylliikkee ssuubbssttaannccee"" ddiissttrriibbuutteedd iinn lliittttlele ppaappeerr ccuuppss lliikkeetthhoosseeuusseedd iinn rreessttaauurraannttss ffoorr mmaayyoonnnnaaiissee.. SSoommee ooff tthhee ccuuppsswweerreelolosstt aanndd aasseeaarrcchh ffoorr tthheemm wwaass sseett ooffff bbyy tthhee ddeeaatthh ooff ttwwoo ddooggss,, aa ccaatt,,aannddaa nnuummbebrer ooff bbiirrddss.. PPaarreennttss wweerree wwaarrnneedd tthhaatt ""ppooiissoonn ccoouulldd kkiillll aa cchhiilldd wwhhoo ttoouucchheess iitt aanndd tthheenn ppuuttss hhiiss ffiinnggeerr iinn hhiiss mmoouutthh"" ((BBoosstotonn PPoosstt,, MMonodnadya,y, MMararcchh 1122,, 11995511).). PPrroovviiddeenntitiaallllyy,, nnoo cchhiillddrreenn wweerree kkiillleledd.. TToo aavvooidid uunndduuee hhaazzaarrdd ttoo tthhee ppuubblliicc,, fflluuoorrooaacceettaattee mmuusstt bbee uusseedd oonnllyy bbyy qquaulailfifiieedd rrooddeenntt ccoonnttrrooll eexxppeertrtss.. IInnTTaabbllee II ((oonn pp.. 5555)) aarree lliisstteedd tthhee ffiirrsstt rreeccoorrddss ooffhhuummaannddeeaatthhss.. NNoonn-ffaatatallppooiissoonniinnggssaarree iinnddiiccaatteedd iinn TTaabbllee IIII ((pp.. 5566)).. AAsssshhoowwnn iinntthheessee ttaabblleess,, tthere have been att lleeaastt ttwwentty--tthhrreeeerreeppoorrtteedd iinnssttaanncceess ooff ppooiissoonniinngg bbyy ssooddiiuumm fflluuoorrooaacceettaattee ssiinnccee tthhiiss ccoommppoouunnddwwaass 1 1 30211..000005 22 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANND PPHHIILIIPP Ss,. CoHyEpNy iminnittnrrotodeduudcceefdadtaaalsslya,a rrooddeennttiicciiddee iinn 11994455..11 OOff tthheessee,, sixteen sixteen or two. or ttwoao--tthhiirrddss tteerre-d minFFalltuueodorrofoaaactcaeeltltyaat.tee ((FFAACc)) rreecceeiivveedd wwiiddeesspprreeaadd aatttteennttiioonn aass oonnee oofftthhee""gy totoonxxeii.ccossf""t(h(55e00bpagsg/i/kckggmeii.tss affbaaottalalil cfopratdhoowggsas)ysanfdurnllaaitsehrinags caelrrleeussleeaaarrrcechnhetrtogoooy]l, ~pe~ ttooFegejxoSl1oley o~e of the basic metabolic pa_thways furn!shin~ cellular energy. FA:pk~l~: eieinitthhoeterhrhebbrysy))cceoenrnttrbraayll m ot ers or by ccnnaaeerrrrddvv"iiooaauuccssffaaaicc1lttuuiiorroeenn ai ((ccoonnvvuullssiioonnss min ssoommee ssppeecciieess, ddeeppressi. ((vveennttrniccuul1aarr ffiibbnri1l1laattiioonn iinn ssoom'mee spreescs. iso).n C((ChCCahhhraeaerncnaotocewtwreeitensthstht,ii,ccaa11l919l14yy499tt))hheebbrreeeeccaiiassuusaasee""1lFFooAnAngCgc aaiinnttsddseelleeffssssiieessnntrtriieeaalllaIaIlttyyiivviiererrllryeyeddiiuunnccaaiiccbbttlliievevelelaatbbteeiinonottllopapegsesi~csorine:idtls" "TThhee ssttoorryy ooff hhooww tthhee bbooddyy ttuurrnnss FFAAcc iinnttoo aa hhiigghhllyy lleetthhaall ssuubbstsatnacn1~1 yo.t eexxcciPittoiilnniggshcchhcahapeptmteeirrstimsn (rrGeerccyeesnntztkbbi"i1eo0wccihhceemzmi-siTstrtrroyyw..kiemowski et al., 194: e 1s aonm ETTEnonogglPoloaauounnrlrdidskhkddnnucouorhwrwieilnnmleeggddigsgWWteseo,,or(GrlfflluddruoyorWsWrozoaakaarcirceeetwIItaIaIittceettzhh-wweeTarannsoseewwwnnkesesivveeooemrffrottuwuhhsseseeekddtitooeaxxatsisiccaiialat.ty,ycc1hhoo9eeff4mmf7R ili)cucaboallrroo owawucagaeshrte ttt tete0s. aEagngegenlntat;;nhdhooww(eMevvecerCr,o, mwwoborirk~e bbeeaggnuudnn ddSuaururininndggerttshh,ee ww1aa9r4r6bb2yy) SSaaanuundnddeebrryss aaCnnhddenccooolwllleeetaahgguueeas:nf:dn: GEGinillgmmlaaannnd((11(9M9444c))Coaatmt ttbhhieee AAarrnmmd yy SCCahhueenmmdiecicrasal,l 1946a) CCeenntteerr and by Chenoweth iinn tthhee UUnniitteedd Sttaatteess and uyllttii-e pmmpeaesatsttetieilcclyyiiddlleeeeddbbtyytoo TTttrhhreeeeiiciicnhnhlttlrereorordduauacncnttddiiooWWnnaooarffrddssooooddffiiututmhhmeefflUlUuu.o.oSSrr.o.oaaFFccieeiststahahtteeaananasdsdaaWWriroliolddddelelinnifftteieicciSiSddeeeerrvvaaiinnccddee. iinn 11994455.. SSPPEECCIIEESS VVAARRIIAATTIIOONNSS 3 smelTTlhhFeeAcccaannannnydy smell FAc and rraatt,, wwililll aallwwaayyss aacccceepptt ffddooiioofffdfdiiccccuuoolltntnttttaaooiinnppiinoonigigssoollennet,t,hhaaaallpppapaamamrrooeeununntnttlltsyy,. ccFFaaAnncnnc,oo, tthhoottawwassetetveveeeroor,rr hhaass iimmppoorrttaanntt ggeerroouuss ttooxxiicciittyy ddrraawwbbaacckkss aass aa rrooddeennttiicciiddee;; ffoorr ootthheerr ssppeecciicess ((TTaabbllee I1I11I,, tthhee mmoosstt ssttrriikkiinngg iiss pp.. 5566)).. TThhee ddoogg,, ffoorr tthhee ddaann~e eexxaammppllee,, iiss kkiilllleedd bbyy 11//110000 ooff tthhee lleetthhaall ddoossee ffoorr tthhee rraatt.. IInn ccaarreeffuullllyy ssttaaggeedd tteessttss aass aa rrooddeenntiticciiddee,, tthhee ee..gg.., iinn oonnee tteesstt aann ttoollll ooff ddeeaatthh uunnddiisscclloosseedd aammoonngg nnuummbbeerr ootthheerr ssppeecciieess hhaass bbeeeenn ooff rraattss wweerree kkiilllleedd aanndd iimmpprreessssiivvee;; aatt tthhee ssaammee ttiimmee aa ccaallff,, tthhrreeee ddooggss,, ffoouurr ccaattss,, ssiixx cchhiicckkeennss,, aanndd ttwweennttyy--ffiivvee wwiilldd bbiirrddss wweerree ffoouunndd ddeeaadd ffrroomm tthhee ppooiissoonn.. AAllll ssppeecciieess aarree nnoott eeqquuaallllyy ssuusscceeppttiibbllee;; tthhee SSoouutthh AAffrriiccaann ccllaawweedd ttooaadd rreeqquuiirreess aa ggrraamm aannddaa hhaallff ppeerr kkiillooggrarmam ttoo bbee lleetthhaall.. MMaann iiss ffaaiirrllyy rreessiissttaanntt.. LLoorrdd Addrriiaann ffoouunndd iinn hhiimmsseellff tthhaatt tthee llethhaall ddoosse for dooggs couulld be ttoolleerraatteed;; a lleetthhal rraannggee ooff 22--55 mmgg//kkgg iiss cciitteedd bbyy CChheennoowwetehth.. TThhee eexxttrraaoorrddiinnaarryy rraannggee iinn ttooxxiicciittiieess ((TTaabblleess IIVV*% aanndd VV#*)) pprreessuummaabbllyy iiss rreellaatteedd ttoo tthhee mmeettaabboolliicc ddiiffffeerreenncceessbbeettwweeeennssppeecciieess aanndd iiss aatt pprreesseenntt bbyy nnoo mmeeaannss aaccccoouunntteedd ffoorr iinn ddeettaaiill.. Addddiittiioonnaall rreeffeerreenncceess aarree aass ffoolllloowwss:: NNiicchhoollss eett aall.. ((11994499)),, SSaayyaammaa aanndd BBrruunneettttii ((11995522)),, Scchhnnaauuttzz ((11994499)),, aanndd TToouurtretelllloottttee aanndd CCoooonn ((11995500)).. 11MMr.r. JJ.. CC.. WWarardd,, UU..SS.. DDeeppaarrttmmeenntt off AAggrriiccuullttuurree,, hass assiisstteedd iinn ccoommppiilliinngg tthheessee ttabbuullaattiioonnss;; hhiiss ccooooppeerraattiion is acknowwlledged wwiitth tthhaankss.. * TTaabbllee IIVV iiss on pp.. 5577;; TTaabbllee VV,, on p.. 588.. 3021..000006 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 3 3 OccurrENCE IN NATURE OOnnee eeccoonnoommiicc aspectOoCfCFURAREtNoCxiEciItNy aspect of FAc toxicity hNaAsTbUeReEn has been iiddeennttiiffiieedd oonnllyy a a ddeeccaaddee saaghgoeo.e.pLLaafrrrggoeemaarrgeeraaasszoiofnfgtthhoeenTTrraaannsnsavvtaaiaavlle mmpuulsastnttb,beeDffieecnnhccaeepddetoofafffluttomo ppcrryeemvvoeesnnuttmcc,aattttkllene oaanwndnd lsloohcceaaelllplyy afarssoGmGiiffbgblrlaaaazarirnwwghhioiccnhh eaessppneeacctiiiaavllellyy piilnnantthht,ee ssDppirrciihnnaggpeaatnnaddluaamuuttucuymmmnnoshhuaamss,bbeekeennnowtthhnee tcchaaauutsseseooomffeddeetaaittmhheoo(ffhmomuaransny)y ahhfeetaaedrdocofaftssittnoogcckek.v. eTTnhhaeeshhliiissttttlooerriiaeesssoaofdfsosuuucbclhheddheeaaantthdhfssuiilnnddoiifccatathteee ltleehaaavvteesssoomoffetththieemppella(anhntotuaarnnsii)mmaaaflltssercceooanntvviunulglsseeevooerrnbbaeesccloiotmmtleee aiillsll,,aaadnnoddudbdiileee.. hMMaanardraafiuissl fofofouutnhnded tthheeAaacctctilivvoeseeplpryriirnneccliiapptlleeed ttsoopebbceiecsFF,AADccic((hMMaaparreaaitisas,l,u11m994t44o4)x).i.carium, or ratsbane, has been nnoottooArriiooculuosslsleyylyaassrsseoolcacitiaeatdteesddpwewicititehhs,ttDhheeicpphrraaapccetttiiaccleeussmooftfoccxeeicrrattaariiinunmww,iiottcrchhraddtsoobccattoonrress, hwwahhsoobeccaeannn pprroodduuccee ""bbrrookkee--bbaacckk"" iinn tthheeiirr vviiccttiimmss.. WWhheenn tthhee lleeaavveess aanndd ffrruuiitt ooff tthhee ppllaanntt wweerree iinnggeesstteedd,,aa ppaatttteerrnn ooff ppooiissoonniinngg ffoolllloowweedd:: ffiirrsstt vvoommiittiinngg aanndd ddiiaarrrrhheeaa,, ffoolllloowweedd bbyy ttrreemmbblliinngg aanndd tthheenn bbyy aa ppaarraallyyssiiss,, bbeeggiinnnniinngg wwiitthh tthhee lloowweerr eexxttrreemmitiitieess,, tthhaatt ssoommeettiimmeess pprrooggrreesssseedd ffaattaallllyy.. PPeetteerrss ((11995555)) eett aall.. ffoouunndd,, ssuurrpprriissiinnggllyy,, tthhaatt FFAAcc iiss nnoott tthhee ttooxxiicc pprriinncciippllee aalltthhoouugghh FFAAcc ccoouulldd bbee rreeccoovveerreedd aafftteerr ttrreeaattiinngg tthhee ffrruuiitt wwiitthh ppaannccrreeaattiinn.. AAppppaarreennttllyy ssoommeefflluuoorrooffaattttyy aacciidd iiss tthhee mmaaiinn ttooxxiicc ccoommppoonneenntt,, ppeerrhhaappss aa CC1s6 fflluuoorrooaacciidd (i(PnPeemtteaernrssyeettwaaalyl..,s, 11t99h55o99s))e.. oFFflluuFooArrocoffabatuttttyydaaiccfifidedrss cpphrraoorddacuutcceeerittsootxxiiicccalcclhhyaa(nnfggoeerssetxthhaaamttprlreees,seemtmhbbellreee aiarnreemccoaonnntyrtraawsstatssysiinnthtthhoeeserreeollafatitFvievAecccbiitturratattdeeifccfooennrccceehnnattrrraaactttiieoornnissstiiincnattlhlhyee (oofrroggraaennxssaoomffppplooeii,sstohonneeerded aanniimmalasl)s).. CCHHEEMMIICCAALL FFAACCTTOORRSS CChheemmiciaclalllyy FFAAcc iiss ssuurrpprriissiinnggllyy ssttaabbllee,, eevveenn wwiitthhssttaannddiinngg hhoott ccoonncceenn-- ttrraatteedd ssuullffuurriicc aacciidd.. FFiirrsstt ssyynntthheessiizzeedd bbyy SSwwaarrttss iinn GGhheenntt iinn 11889966,, tthhee ppootetentnitaialilittiieess wweerree rreeccooggnniizzeedd oonnllyy iinn WWoorrlldd WWaarr IIIT rrooddeennttiicciiddee rreesseeaarrcchh.. TThhee ssttrroonngg bbiinnddiinngg ooff FF ttoo CC iinn tthhiiss mmoolleeccuullee iiss aallssoo iinnddiiccaatteedd bbyy tthhee ttooxxiicciittiieess ooff fflluuoorrooaacceettaattee ccoonnggeenneerrss ((sseeec TTaabbllee VVII*)).. OOnnllyy ccoommppoouunnddss iinn wwhhiicchh FFAAcc iiss pprreesseenntt oorr ccaann eeaassiillyy bbee pprroodduucceedd bbyy ssiimmppllee iioonniizzaattiioonn oorr hhyyddrroollyyssiiss eexxhhiibbiitt tthhee eexxcceessssiivvee ttooxxiicciittyy ooff FFAAcc.. AAnnootthheerr iinnddiiccaattiioonn ooff tthhee ttiigghhtt bbiinnddiinngg iiss ffoouunndd iinn tthhee ttooxxiicciittiieess ooff ffaattttyy aacciiddss hhaavviinngg aann oodddd nnuummbbeerr ooff ccaarrbboonn aattoommss.. AAcciiddss ccoonnttaaiinniinngg aann eevveenn nnuummbbeerr ooff ccaarrbboonn aattoommss,, aassssuummeedd ttoo bbee bbrrookkeenn uullttiimmaatteellyy ttoo FFAAcc,, sshhooww ttooxxiicciittiieess aass ggrreeaatt oorr ggrreeaatteerr tthhaann FFAAcc;; oodddd--nnuummbbeerreedd aacciiddss wweerree nnoott ttooxxiicc oorr oonnllyy sslliigghhttllyy ttooxxiicc.. SSttrruuccttuurree--ttooxxiicciittyy rreellaattiioonnsshhiippss hhaavvee bbeeeenn ddiissccuusssseedd aatt lleennggtthh bbyy SSaauunnddeerrss ((SSaauunnddeerrss,, 11995577)),, PPaattttiissoonn eett aall.. ((11995566 aa,, bb,, c,, dd,, e,, ff,, gg,, 11995577 aa,, bb;; PPaattttiissoonn,, 11995533,, 11995544;; PPaattttiissoonn aanndd FFrraasseerr,, 11995555;; PPaattttiissoonn aanndd | HHoowwelell,l, 11995566 aa,, bb;; PPaattttiissoonn aanndd NNoorrmmaann,, 11995577;; PPaattttiissoonn aanndd SSaauunnddeerrss,, 11994499;; PPaattttiissoonn aanndd WWoooloflfoorrdd,, 11995577 aa,, bb)),, aanndd bbyy PPaarrkkeerr aanndd WWaallkkeerr ((11995577)).. Table VI is on p. 58. 302211..00007 a 4 HJ-AIARROOLLDD C. C. HHOODDGGEE, ' FFRRAANNKK A- A. SSMMIITTIH-I AANNDD PPHHIILLIIPP S. S. CHEN CHEN i' is an important point andd wiill 4 +TThhee ii.nnccrreoasssoe bbee mmeennttiiooned ooff ttoexxlieclittyy wwiitthh cchhaaii.nn lengthh lengt is a llaatteerr.. wi.th neatly equual cefefecctt bbyy n important a#n7y7 rroouuttee ooff pomt an w admin.Lios.trati. administratio n eexxecceeFppAEtt cdeiesrmmaaabalsl.bb.oar"TbnTehedhedei_nwssgkki~iinnchai~inss eaabaefraacri~ro;o(l(u~Hynanteegtfefefafnniinaccaniineeeccfnneettdad,lb.saarDDrr1riii9sse5ttr0rri)ibbb;buuuutttttihoinneonoon_lttiiivttssoeorrtt~ihrhsaeeeasnsoeooenntxxaattlebenlyt HtulroahnowaitFftooticmrneamderAFenilA2nec4scttshhhcceeohoouanttnrnitistsdseessnlnuauitfnetetssge((vrveeici~xdadaaaeednmmmiiii~?nnnnnefielersaddat))r;(,a.Hthhia.oo!wnwa,eenvvFFeeerAAtr,C,aclrr.ee,eevicc1idood9evve5neen0trrti)lil;eeyyssthiisooseffmmlei44evt0te0aa-rbb7-oio0sl7l%iin0zzoeWe%tdwdabe(alryes reported 24 iiissn ddsiiosscmcuuessssbeeuddt not all species. bheollouowrws.imanfddteeetrta~ia1l.dl))m.. TmTo1olsleetrrraaatnn1cc0een.oofafa ttrreeaattmmenntt can bbee ddeemmonosntsrtartaeted A in some but not all species. For reasons not now CCaAuUsSeE OOFF DDEEAATTHH clleeaarr, FFAAcc ppooiissoonniinngg pprreesseennttss a hh ppuuzzzzlliinnggvvarairaiabibliliitty a foarrrovvmFneE ontsrtpirreieeco cauilseloasrnr2tsofinE bsOrbpiitlellni acaottiieiwoosnnC,ii,noorttrhh' iieenn ssssyyoommmmppeettoos"mppmeeccccii_oeeomssmpbblpooeltetxhhx.,., aPPrrertoohffeoosuutnnrddi.k~cioonnngvvuul1s~acitiioorns ~re tsheevesrtenkcomnvgualcsti~oonns. 3D("bD)regiartrahldmuldaaly EcraerhsoduielatcfGrefoeamsil iu((raaee)) rrsoeerssppVviieerrnanattttroroiir:ccyyuulaalararrrrreessfftiit.bbffronoi_lllllllalaoott1~wi0imonnng,g, soerv or e(rce) (c) copnrvouglse1s0~s, progressd~i ve idepiriemssaigohniodf the ceinnaltraelnvenenertrv"voouu(ssChseynsottewememtwwhi,itthh19ee4ii9tt)hh.eerr rreessppiirraattoorryy or or carEdiac failure as the terminal event" (Chenoweth, 1949). AAfftteerr aa lag ee 11.. CCeentral lag period nr Nervous that may SSyysstteemm:: PPrroottoottyyppee SSppeecciieess---DDooggi; S be hourn s long, aaggiittaattiioonn,, hhyypeprearcaticvtiitvyi,ty,ana n d taonndicparnodtracclotendicco coonnvvuullssy iioonnss;: adpdepeaaetthaa hr.iissRnneeesvpva eierrratpporrriiymmapparaarirrilalaylylyysccsiaaissrrddffioioaalllccloowiiwnnssororerripeigpegienaait.ted After a lag S22e.. CaaordilCardiac: c: PPrroottoottyyppee ;SSppeectie.ess-pRRealb#ibtist sometimes precedes :1 5 relaxa a ttiJioonn,A, fggtaaessrppiainnglga,,gaal pnneddrior ddeaothi f. mBin ynauetcelg essc,ytnR raoccossaeperiiedzz(uiuoCrri gheereasnpoohmwyee,ttihccmooaennnsvvdaulpGlssrieiivlvceeemdabbenoos,uurtt19e4ss6 lacxaan- always3b3.e. WsMhiioxwrednetdRoefpooRlelnpoosnwsepe::cMearadnia:Mcan: PPsyrrontacoottyppoee(CSShppeeenccioe'lwse---eRtRhihaeenssdtussGMMilemodnaknee,sy194f6ea). r The lag a s a of nausea i The lag period is noted. "The first indication of poisoning in man is the onset of epileptiform convulsions after an initial period of nausea and S mmeennttaai ll aappppt rreehheens nssiioonn""Tr((FFeooassss,e,st1e948))-. h " ... ine man ... rreeppeeaatteedd aanndd fits indistinguishable from status epilepticus aarree oobbsseerrvveedd"" ((FFosss, sesevevere 191944 ). e MgMroaondnkukeaeylylsysl aarrreeegaaapipnppacatrrhoeeennnitrtlhlyyfneeiuuenintcceoioynnan:seacbsinooeuuphtsildd3deu0uprrtimiminnicigugnnsuuttthhteeees.pp.ee""rrGGiioeoedndneoeorfrfaalcclloolynynv,,vuulttshlhsieeoionasnannsiibmbm uatl r bbbueyutctVoiiemsnooetsffvia etenewtrnniecuasslkataraenfnrdidboiirvnnii: eglglraoottrrhioeontphaeenrrdiwodidseeoaftehxth"eer(tininCg nehgxethnofiheimwmvseestlefhhlo,fw,u1hrh9see4(n9ns)ess.uedudednca lydanredniilaycsssttsrtaircitdukse)n, by ventricular fibrillation and death" (Chenoweth, 1949). 4 30211..00008 - BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 5 5 44.. DDeepprreessssiioonn:: PPrroottoottyyppee SSppeecciieess---RRaatt "TToonniicc ccoonnvvuullssiioonnss aarree uussuuaallllyy oobbsseerrvveedd aafftteerr aa 11-- oorr 22--hhoouurr llaagg ppeerriioodd.. DDeeaatthh,, hhoowweevveerr,, ccoommeess iinn aa ggrraadduuaallllyy iinnssttiittuutteedd rreessppiirraattoorryy ddeepprreessssiioonn ooccccuurrrriinngg mmuucchh llaatteerr ((55--2244 hhoouurrss iinn ssoommee ssttrraaiinnss)).. SSuurrvviivvoorrss eexxhhiibbiitt aann iinntteennttiioonn ttrreemmoorr aanndd bbrraaddyyccaarrddiiaa.. PPHHAARRMMAACCOOLLOOGGIICCAALL PPRROOPPEERRTTIIEESS CChheennoowwetehth''ss rreevviieeww pprreesseennttss aa ddeettaaiilleedd ssuurrvveeyy ooff tthhee lliitteerraattuurree.. OOnnllyy aa ffeeww hhiigghh ppooiinnttss wwiillll bbee mmeennttiioonneedd hheerree.. TThhee eelleeccttrriiccaall aaccttiivviittyy ooff tthhee bbrraaiinn ddeevveellooppssaa ssppiikkee aanndd ddoommee ppaatttteerrnn ssuucchh aass iiss oofftteenn sseeeenn iinn cclliinniiccaall ppeettiitt mmaall eeppiilleeppssyy.. TThhee iinnttiimmaattee mmeecchhaanniissmm ooff tthhee oorriiggiinn ooff tthhee ccoonnvvuullssiioonnss iiss nnoott kknnoowwnn;; ccaallcciiuumm ddeepplleettiioonn bbyy cciittrraattee ccoommpplleexxiinngg iiss nnoott tthhee ssoollee ffaaccttoorr ((PPeetteerrss,, 11995555)).. IInnttrraacceerreebbrraall iinnjjeeccttiioonn ooff ssyynntthheettiicc fflluuoorroocciittrraattee pprreecciippiittaatteedd ccoonnvvuullssiioonnss aafftteerr aa sshhoorrtt ddeellaayy ((PPeetteerrss,, 11995555)) iinn aa ppiiggeeoonn eevveenn bbyy ddoosseess aass ssmmaallll aass 1111 ugg.. FFAAcc iinn mmuucchh ggrreeaatteerr aammoouunnttss ddiidd nnootthhiinngg.. TThhee bbuullkk ooff eevviiddeennccee ssuuppppoorrttss tthhee hhyyppootthheessiiss tthhaatt cciittrriicc aacciidd aaccccuummuulalattiioonn iiss nnoott tthhee ddiirreecctt ccaauussee ooff ccoonnvvuullssiioonnss oorr ooff ddeeaatthh H((KKeanandndederelsl haaonntddanCCdhheeCnnhooewwneoettwhhe,,th119,9552219aa5;;4;KKaAanwndadepelalreeatt,aall.1.,,9511299b55;11;;PPPetooettrttsee,rr eett aall..,, 1952; 11995511;; Fawaz aHanneddndFFeaarwwsahazzo,,t 1a19n955d33))C.. henoweth, 1954; Awapara, 1952b; Peters, 1952; Fawaz andAAcrrorrnhhdyyuttchhtmmiioiaanssmoeofcf httahhneeishhmeesaa.rrttPuiinlnsddiuiccsaatateelteaarnddaiinsssoorrhggaaasnnibizzeaaettniioornnepoooffrttthheeed eexxcciittaattiioonn in at least oaonnneed ciionnnssdttauanncccteeionoofmf effcaahttaaallnishhmuusmm.aaPnnulsppuoosiissaoolntneiirnnngga..ns""hVVaeensntbrteriieccunullraaerrpoffriitbberrdiilllilnaattiaiotonnl.e..a.s.t. aappppeeaarrss ttoo bbee iinniittiiaatteedd bbyy mmeecchhaanniissmmss ssiimmiillaarr ttoo tthhoossee.... .. ffoorr eelleeccttrriiccaallllyy iinndduucceedd vveennttrriiccuullaarr ffiibbrriillllaattiioonn"" ((CChheennoowweetthh,, 11994499)).. LLoossss ooff ccoonnttrraaccttiillee ppoowweerr pprreecceeddeess ffaaiilluurree.. AAddddititiioonnaall rreeffeerreenncceess aarree aass ffoolllloowwss:: AAllllssoopppp aanndd FFeellll ((11995500)),, AArroonnssoonn ((11995522)),, BBeennnneetttt aanndd CChheennoowweetthh ((11995511)),, BBuusscchh eett aall.. ((11995588)),, CChheennoowweetthh aanndd PPeennggssttrriittoonngg ((11995500)),, aanndd PPaarrddoo ((11995511)).. failuPPraaett.hhoollooggiiccaall cchhaannggeess aarree mmiinniimmaall aanndd pprreessuummaabbllyy sseeccoonnddaarryy ttoo ccaarrddiiaacc failuBBriieoo.cchheemmiiccaall cchhaannggeess hhaavvee bbeeeenn rreeppoorrtteedd iinn tthhee bblloooodd aanndd ttiissssuuee lleevveellss ofovf avrariioouuss ccoonnssttiittuueennttss,, ee..gg.., iinn sseerruumm iinnoorrggaanniicc pphhoosspphhaattee,, iinn ppllaassmmaa ppoottaass-- ssiiuumm,, iinn ccaallcciiuumm,, iinn bblloooodd gglluuccoossee,, iinn llaaccttiicc aacciidd,, aanndd iinn ppyyrruuvviicc aacciidd;; tthheessee ddoo nnoott aaccccoouunntt ffoorr tthhee ttooxxiicc eeffffeeccttss.. PPhhoosspphhaattee eesstteerrss iinn tthhee bbrraaiinnss ooff ppooiissoonneedd rraattss aarree nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy aalltteerreedd ((DDaawwssoonn aanndd PPeetteerrss,, 11995555)).. TThhee ccrriittiiccaall bbiioocchheemmiiccaall lleessiioonnss wwiillll bbee ddiissccuusssseedd iinn ddeettaaiill bbeellooww.. inflAAunentnticiddeootfteeasvsoaarvvaaabilillyaabbltleeheaarrceeounnroosttevvoeefrryypoppoiowsweorenfriufnlug.l. iAAncceveittvaaott.ee Tiinnheggeencneoernratalrloddlooeoesfs nntohotet ccinoofnnlvuvueulnlssciieoonnfssavbboyyrabbbaarlrybbiittthuureraatcteeossurddsooeeessonfnoopttoppisrroeenvveiennngtt ttihnheeveeivvvoeen.nttTuuaahllelleecttohhanaltlrooouulttoccofommtehe.e. MMoonnooacaceettiinn iiss aa ""pprraaccttiiccaall aannttaaggoonniisstt"" ((CChheennoowweetthh eett aall..,, 11995511)).. 33002211..00000099 rl 6 6 A HAROLD (, HODGE, tentHatAiRveotngoC,. HODGE, FFRRAANNKR AA. . SsSyMMrIImTTHyHy :AND PHILI CHHEEINNI doses, ~ chho0h0l1u.oIr-r-Ai.0sod5este,mnyCBtojlai/nktctigarvraeb((i6o6ndn--g3og3is00ceymmrss]elccqhhffoeeoordd,ruuallee(66@0)0rr-e-eikkcncggojomemmmcamtmanene)n)nddgae.vddtenffAoorraNtD.mTleaPaaHntsItpi.iehsosIPoto"ausSS-ds.s.syimuiCmHmaEaOnsmlal!r,l.ssoddeddoveiefiesurnemmBao! Soucuphsoieeluto.oarrrbst"ial.dITe"let,nCaddbyooogidecngysamtrrnaobmoogCtndaagn,prtcgeoea,ow,taeaandcca3geepPtatPpagarteaeeteegaa,,r(ra((bw)w8))anar1ddr1riireggaaicninttttat''aileeloi?,ddsns,.ssttAoAooonffntuuictrss,f.afeeii1bbcomorw\tthumeear,rtopmroyteaaddssrrsuuuirgguessms,,aa1rbtseseyfyoltohnyldl ~~ 3aasCrluechoanOhborog!ae]M(yan,aiuhdlriamssbiklineneigyi,)snct4ara1ia,nrtesgio"a5nn9d%oOFfgaca44esetmtmirilicocll/akkllcaggaivqvaaoog(gffVeei,.aan""nnegaeerqq)uuaall eti ,o . t ,. of 50%"/~aotlh Cateurroaenseoftaloo3n0n_e%]' SnYo BaaaeclrceeeotnTnihhnnooretlccoaaa(SvwvnnYainhnmionilypsatgktb|,beloeye(m,)Gsootlaobbenattanbdaasgiein5nrfeet%eeddrppeee(a(alaactfHttemoeeteytdidnccotihiannneocnf3i,3ds--f44(e+vthhiaanolleu.,gr,rass11r99)hh,44aa99sos))rr.b.beeec>iee.ttnnheessnrruuingggggeeshstateevdde ,irffecmmeoon!/cdolyyr hfchbuaeutenmaemtalnrTnaav,hlnreeennPpvesyoo,.ryeiyiymwssyjooepngndtioinnm(gGXg;sCilteotahaantesodisoooennnt,riieennatPcctillmoaulurldde.",eentvv11o9o9o55mfm77f)iy)lt.l.uiujnooAgAn,ro,oaa1alacc>ippseSeptpttrareootetheffeheenpp sa nsyoism,ows.onopnt,os ymf~ggcsaihnaiialgsscvetwegwgriioitrv'vctueeechscnnhie..!innn"etgdgy!' oM@ffcaoetnnaolttrahvaceleenntrteirrniecvuopjye]u,ays, effxWibebocfrrifiitoIlalrltlatYiatoitgonoiun,nn.eapTTbrirlseeeepopaatptttimiemffeqoeonrnrmttnthppacctrroeooorncncivaeeuldd,luussrriioeeoynnsssaw,,orceaannsd,dugaagGe~a-- ntege,de,rrssaottrurieoesssnss0minfg So(mafBC)oCclSnoOiton,hn'_aoVeiVfcucelurg asteli]sinmioonoiXnngvspaeabblrnyyioe_eDffabnfracoabrenribtytitutuorurgtaannehtngtae,tasba|,gsgooaaornnnnbiddiezzd((eed4))tgmhssheauutpfeflplpruoiuooarorrlrtt,ooiaav((ccbebee))ttthaattttheeeher_eawipoaanyndd,,.mm((inccmn))d,tththwee ocl coonfnatttrra0oor1 l| (e1Tct9ea5sae0lCs.)h,o(nbf1,cy9sa5oHJ5dairqeurxmipgeAfgniupueonoerrctooaeaalc,ciene(rt1yat9ythe5gee5i1sb1tt)r,r1aeel5aasa0ottmmddeeeennssttccrrooiipbfbeeoodgnievbpeyynntooGShnneaftfrajaadtutpauaylsl.eaaknadnHdt1 ,wrLLoruuisttfshhaoteeanr1] TOe(e1tIS9mpaSAeolOc.vt)e(,i1qnb9yi5fBr2yoban,b;))isbtsdrhdoaeeeiitntnree,errctmnaaiaugnn1ne.geeK(q1d4.95tpAh2eue;bt)foM,lupuaosonnryrddiddbppeeyyy,ccBBoornnmooigctcelkaknlm,mtaaoonnffeezaat ao7nnl,.uu((m1n199b5S5Sea)/-.nodfToodrrVggapaRnnesrs Utorrheirargntnaeo,ntvhi>2e:vnd0eVdlhfyrvs,oetm5ro, mtbtophrta,ea.li.nrCo,ofcnaa4tsnee5dntakiti7dd8annueOetfyyocpWoWsemyerp.,eeTJ1hpO0eOg0,mW11ia0lsl99ii;ggraraaannmmddss 2oo2 ff 22 m((ccbbbooooemttmrhhppookafuiddnnnndgeeayypnsses)h,r, ki o al. tbhtuorheendasnyptEeet,c7hWtaee0ivin0gvedihli0yccts.tt,tiioAmmBmrtmpoaot,cyuhak,slmctoaohfhpnaay4tyv,6eee5neptirmsnSgogaaensnoastaltfleeyycdzdzoeerdaand,ttp. olJIeJuetyagnesicirtsot'6eWsmmttaiisggmm'raraoteetfececdodocvvobebemrryyeepddHHoauaiirnnnmrdittsshhpsseeoeonnroor.Ike' gtgaJodyl)f &tbhoe d yPreW> sieeonignchet.oofBfIefrrfloueciorkermin.dcaeengonnnlelyytt Johnson gyChe 1iiaqn1lnl,.(otth(1h1ee9w95b5b5s5ijl))e,. wWeerre able Baoeot of ttoo cssohhmoopwwou((qnudalpietariuv.vehelyoI)If qualitati L | (195A2d),dJitoiohnnaslonreafenrdenCchesennaoreewyeast,hfo((1l1l99o55w00)s),:, anBnagdcSqSaeautunnaadtdl.e.er((c1s1s99((55117799,,5513139)9)5..588)),, FFFaaai,ilrrhaall C(he) mtFihlecuoaragFeeysgeyagr,chgPgEoEilsssesoasmdniii'lnnlg'gIA,L1. BBroorrcHooEIckVreercdA,L F!uToRroUaCcEetate Poisoningg 1h5as provoked aaLLnnEesseeiroxxoNctnitsstiin g series of bi~; me(cfbuhf)eecctmhth,,ecan7Japt,ruersseetaooorfrfcytthhhejeesg PresentSiUnSgPense gy, rrleeieaqna)[dhpPieonorigiessoontnnoy,, | t4hpe aonod idd((nicits))secctrtoohehvvseeeermrmyyeettooaapbfboo((la@li)i)cc tin aasint""eglleeogtsfhhgotahyleessSypunoatinfhsoesns,hosiu2,nsg site of t Chmpeef,mfueeisc(cc1eht)an.lstliTuTnyshhg,peeeiiPnttsr,i ((treoco,fsf,r.utyhma'.aa!isptsoy2ayiPPnMmeheottoeererrrerees,,n,ootp11lry99lJ55eos37so)s). hciSSnhreetorveovnerneorerolasaJolt[oigngffiaagigcccoaapta0 s)yJneepPdmmllaaettennhrhregegwweeiiuulddl]nlneffbbaooeerll]ddhfyfiioo,nnpllglgooliowshhwoaeaenssddou,~isnol chem(!i)caTllhy.e Pfrleusounmnaeb-tloy"-ctghaiir?sbobbnoonndbdbooijnnssgdnpiooiyntn bbfrrlououokkoreeronnnqaciicnenetttgaahrtheesbobiiodssdycyaa.a.pjssytt,aabbllee onei,n one, 4 Ii A 33002211..0010 Ti w BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 7 7 ((22)) TThhiiss ddeellaayyeedd ccoonnvvuullssaanntt iissaa hhiigghhllyy ttooxxiicc oonnee,, .iinn ssoommee ssppeecciieess aa ""`ssuu(pp3ee)rrttoToxxhiiecc..""toxicity resided in the (3) The toxicity resided in the FCII]CI F-C-C- Jind 1 I ggrroouupp.. CChhaararactceteririssttiicc ttooxxiicc eeffffeeccttss wweerree oobbsseerrvveedd iinn aanniimmaallss ffoolllloowwiinngg tthhee aaddmmininisisttrraattiioonn ooff mmoolleeccuulleess yyiieellddiinngg fflluuoorrooaacceettaattee bbyy hhyyddrroollyyssiiss oorr ooxxiiddaa-- ttiioonn iinn tthhee bbooddyy.. ((44)) MMaannyy iissoollaatteedd eennzzyymmee ssyysstteemmss iinncclluuddiinngg tthhoossee iinnvveessttiiggaatteedd iinn tthhee eeaarrllyy rreesseeaarrcchh wweerree nnoott iinnhhiibbiitteedd bbyy fflluuoorrooaacceettaattee.. TThhee hhyyppootthheessiiss tthhaatt FFAAcc ccoommppeetteess ddiirreeccttllyy wwiitthh aacceettaattee iinn ssoommee mmeettaabboolliicc pprroocceessss wwaass ssoo cclleeaarrllyy vviissuuaalliizzeedd bbyy tthhee eeaarrllyy iinnvveessttiiggaattoorrss tthhaatt ssppeecciiaall aatttteennttiioonn wwaass ddiirreecctteedd ffrroomm tthhee bbeeggiinnnniinngg ttoo tthhee qquueessttiioonn ooff iinntteerrffeerreennccee wwiitthh aacceettaattee mmeettaabboolliissmm.. BarrTTohhne'es ffsiirrtssuttdyeevvi(idd1e9e4nn7cc)ee ooff of mmeettaabboolliicc iinntteerrffeerreennccee ccaammee- ffrroomm in vitro systems utilizing pyruvate BBaarrttlleetttt aanndd and acetate. "TBTyaypprriioccanall'sddasatttuaadaayrree(1pp9rre4ess7ee)nnotteefddiniinnvTTitaarboblleesyVVstIIeILm.**sWWuhthieleinnzkikniigddnnpeeyyyrsusllviiccaeetess wwaenerrdeeaaalcllleootwawteeedd. ttoo rreessppiirree iinn tthhee pprreesseennccee ooff ooxxyyggeenn iinn aa mmeeddiiuumm ccoonnttaaiinniinngg 00..0022 MM ppryeyrdruuuvcvaeatdtee wwiitthh oorr wwiitthhoouutt by fluoroacetate to 00..0011 MMm 52% fflluuoorrooaacceettaattee,, of the control ppyyrruuvvaattee uuttiilliizzaattiioonn wwaass value. Oxygen utilization wwreaadssucrreeeddduubcceeyddflccuooorrrrroeeasscppeootnnaddteiinntggollyy52bb%yy 66o00f%%t.h. eIInncottnhhteerossleeccvooannludde.eexxOppxeeryriigmmeenenntutti((lcciozolalutuimomnnn 3o3)f) iinn ox tthhee pprreesseennccee ygen showed ooff00..001144 M M aacceettaattee,, kkiiddnneeyy sslliicceess rreessppiirriinngg iinn tthhee a 629% inhibition of acetate oxidation following pprreesseennccee the addi- ottiifooonnxooyfgf e00n..00s00h55owMMedfflluauoo6rr2ooaa%cceetitanathtee.i.bi(t[iCCooonmmoppfaaarrceeettathhteee orrxeeiddduuaccttitoiiononnfoiilnnlowmmeietntagabbtoohlleiissammddooif-f CCl144--22--aacceettaattee iinn aa (Gal et al., 1954).] rraatt ggiivveenn FFAAcc;; The reduction eeixxnhhaoalxleeyddgeCCn1l4u00p;t2askseeerrvvaeenssd aass tthhee ccrriitteerriioonn the equivalent r(reGeddauulcctetiitooannl.,iinn19tth5hee4).oo]xxiTiddhaatetiioornnedoouffctaaioccenettaaittnee offxiittyssgetthnheeuiipddteeaaaketthhaaanttdffltluhuoeorrooeaaqccueeittvaaatteeleniisst ccoommppeettiinngg ddiirreeccttllyy bbyy bblloocckkiinngg aacceettaattee uuttiilliizzaattiioonn.. TThhee mmaarrkkeedd rreedduuccttiioonn iinn ppyyrruuvvaattee uuttiilliizzaattiioonn wwaass eexxppllaaiinneedd oonn tthhee ggrroouunnddss tthhaatt iiff ppyyrruuvvaattee iiss rnneeefccleeesscsstaaerrdiillayys ttarrabanlnsosfcfokorrmimneeddpyttroouvaaaccteeettaatutetei,,liaazabbtilloooncc.kk iinn aacceettaattee Bartlett an ooxxiiddaattiioonn d Barron wwoouulldd bbee concluded rttehhfaalttec""tffellduuooarrsooaaaccbeetltoaactteke ippnrroopbbyaarbbullvyyataaeccttusstilbbiyyzatiiinnohhnii.bbiiBttiiannrggtlettthhteeanffodorrmBmaaattriirooonnn coooffn`'caalccuttiidvveeed'' aacceettaattee ((tthhee ssoo--ccaalllleedd CCp2 ccoommppoouunndd)) wwhhiicchh mmaayy bbee aann aacceettyyll ddeerriivvaattiivvee oorr aann aacceettaattee rraaddiiccaall.."" TThhee iimmppoorrttaanntt ccoonnttrriibbuuttiioonn ooff tthhiiss ffiirrsstt ppaappeerr wwaass tsthihneeglccillneegaarrouiitnnddoiifccaatthtiieoonntraoonffsattchheeetyleeaxxsiiesssttee(nnaccseethooeffy aaartteooxxniioccwmmceaetltalabebdoo)lliiwccasll,eessaiiosonnw..ilTlThhbeee sssihhnoogwwlninn,,gaaobbulltiinonddf taahllleleeyyt.r.ansacetylases (as they are now called) was, as will oe ** TTaabbllee VVIIII iiss oonn pp.. 6677.. 33002211..00001111 | 88 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP S. CHEN HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP S. CHEN reecBBtarattrhlteeletptttosaasninbddilBiBatayrrrtrohonan't'sstheeexxpptereirrciimamreebnnotstssyliwwciittahhcidoottchhyeecrrleeenwnzazysymmieenssvolllevededdtthbheeemcmautstoeo | reject the possibility that the tricarboxylic acid cycle was involved because tthheeyy ccoouulldd ffiinndd nnoo eeffffeecctt ooff fflluuoorrooaacceettaattee oonn ooxxiiddaattiivvee sstteeppss iinnvvoollvviinngg iissoo-- ccititrriicc,, aallpphhaa--kkeetotogglulutatarriicc,, ssuucccciinniicc,, aanndd mmaalliicc aacciiddss.. NNeevveerrtthheelleessss,, tthheeiirr | ddaattaa aass iilllluussttrraatteedd iinn TTaabbllee VVIIII pprroovviiddeess eevviiddeennccee tthhaatt tthhee ttrriciacarbrbooxxyylliicc laaiccvieiddr cscylyiccclelees wrwaeassspiiirnniddnegeeeiddn iitnnhvveoolplvvreeedds.e. nAAcceceetotofoaaoccexetytaagtteeenff(oocrrmomlaauttimiononn4)ffrrowomams aamccoeerttaeatteethbbayyn liver slices respiring in the presence of oxygen (column 4) was more than ddoouubblleedd iinn tthhee pprreesseennccee ooff fflluuoorrooaacceettaattee.. IIff fflluuoorrooaacceettaattee aacctteedd bbyy iinnhhiibbiitt-- iinnggtthhee ffoorrmmaattiioonn ooff aaccttiivvee aacceettaattee,, wwhhyy sshhoouulldd tthheerree hhaavvee bbeeeennaanniinnccrreeaassee iinn aacceettooaacceettaattee ffoorrmmaattiioonn?? SSoommee llaatteerr sstteepp mmuusstt aallssoo hhaavvee bbeeeenn iinnhhiibbiitteedd.. iCCnohouiupbpiltleeiddonwwoiftithahceaatadtdeeeccorrxeeiaadssaeetiiionnn cbciiyttrrraaettesepiffrooirrnmmgaaytteiioaosnnt ffarrnoodmmbaaacdtddedreeiddalaasccueesttapateteen,,sitothnhees inhibition of acetate oxidation by respiring yeast and bacterial suspensions wfwlauasosrhoheaelcleddtabbtyye KKbalalolncnikittassdkkeyy oaafnnddthBBeaarrarrcooetnnat((e1199a44c77t))ivttaootibbneeg aaeddnddziiyttiimooenn.aall Keeavvliinddieetnnscckeey ooaffnada fluoroacetate blockade of the acetate activating enzyme. Kalnitsky and BBaarrrroonn pprreesseenntteedd wwhhaatt wwee bbeelliieevvee ttoo bbee tthhee ffiirrsstt iinnssttaannccee iinn vviittrroo ooffaa ddeellaayy iinn tthhee ddeevveellooppmmeenntt ooff tthhee fflluuoorrooaacceettaattee eeffffeecctt.. YYeeaasstt cceellllss ooxxiiddiizzeedd aallccoohhooll aatt aa nnoorrmmaall rraattee iinn tthhee pprreesseennccee ooff fflluuoorrooaacceettaattee ((FFiigg.. 11)) ffoorr oovveerr 3300 mmininuutteess bbeeffoorree aa rreettaarrddaattiioonn iinn ooxxiiddaattiioonn bbeeccaammee aappppaarreenntt.. 0 11550000 o 4 2Eg 11000000 w ~ i5<t fll. ::, 500 3S(\j 0 500 b ree? x---x fiXe ".X frxe-"" X"" p p J gd 00---00 CCpHHs0OHH XX--X-X CC,2 HHg5 O0HH ++ FFAAcc 25 3300 6600 9900 112200 TTIIMMEE IINN MMIINNUUTTEESS FFiGie.. 11.. EEffffeecctt ooff FFAAcc ((00..0011 MM)) oonn tthhee ooxxiiddaattiioonn ooff eetthhyyll aallccoohhooll bbyy bbaakkeerrss'' yyeeaasstt ((KKalanlintitsskkyy aanndd BBaarrrroonn,, 11994477)).. -_-- 302211..00012 | BIOLOGICAL BIOLOGICAL EFFECTS EFFECTS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 9 9 | CITRATE CONCENTRATION INCREASE | WWitithhiinn aa ffeeww CITRATE CONCENTRATION INCREASE mmoonntthhss aatttteennttiioonn wwaass ddiirreecctteedd ttoo cciittrraattee mmeettaabboolliissmm;; tthhee | | fffiiurrrsstntiisinnhddeidiccaabttyiiooKnnalttnhhiaatttsffkllyuuooirrnooaa1cc9ee4tt8aatt(eeTaiibnnlccerreeVaaIssIeeIss*)tt.hheeHfefoorarmtmtaarttiiiboounnteoodff tcchiiettrriaanttecerewwaaassse ifnurnciisthraetde in citrate bccyoonnKcceaenlnnttrirtaastktiiyoonnin tt1oo94aa8nn(TiiannbcclrreeeaaVsseIeIddI*ff)oo.rrHmmaeattaiiototnnribffurrotoemmd toohxxeaalilaanccceertteaaattseee,, vaaollltthvheooduu.gghhThhheee rreeccooggnniizzeedd tthhaatt marked increase ssoommee iinnhhiibbiittiioonn ooff cciittrraattee rreemmoovvaall wwaass iinn-in citric acid formation from oxalacetate in ttvhhoeelvkkeididd.nnTeeyyhehhoommmaorogkgeeendnaatitneecrwweaaassseccioonnnffciiirtrmrmiceeddacbbidyy fKKoaralmlnniaitttsisokknyy faarnnoddm BBoaaxrrarrloaoncnet((a11t99e4488in)) uuutnnidldeiezrratcicooonnn.ddiFitltiiuooonnrsosaicinnetwwahtheiiccihhnhittbhhieetrreeed wwaass the aa ccoommpplleettee oxidation of ssuupppprreessssiioonn ooff aacceettaattee citric acid but only after | auadtdielelilzaaayytioooffnaa.bbFooluuutot araonnahhcoeoutuarrtedduiunrrhiinnibggitwwehdhiitcchhheaaoppxppirrdooaxxtiiiommnaatoteefllcyyit11r0i0c%%acooiffdttbhhueetccoiinttrrliiyccaaafccteiidrd | hhaadd bbeeeenn ooxxiiddiizzeedd.. TThhee ssiiggnniiffiiccaannccee ooff tthhiiss ddeellaayy ssoooonn bbeeccaammee aappppaarreenntt.. KalnIIinntddseekppyeeanndndedennBttaroorfofn,aannLddicnnbeeeacarrqllyyanssdiimmPueultlettaransnecaoonuunssouwwniicttehhd tthhee in ppuubblliiccaattiioonn ooff 1948, and a year llKaatateelrnr idtdseekssyccrraiinbbeedddBiainnrroffuunll,ll,,Littehhbeeieirrcqwwoaonrrkdk Peeessttteaarbbslliiasshnhininnogguntthcheeedmmianarr1kk9ee4dd8,iinancncrrdeeaaasseeyeiainnr cciittrraattee ccoonncceennttrraattiioonn ((LLiiecbbeeccqq aanndd PPeetteerrss,, 11994499)).. TThheessee aauutthhoorrss aallssoo rBraeerpptoolrerttteetddanttdhheeBaddreerccorrneeaasbseuet iinn ooxxyyggeenn uuttiilliizzaattiioonn pprreevviioouussllyy showed that no change in acetate ddeessccrriibbeedd bbyy concentration nBecaerstlseatrtilayn necessarily dooccBccuaurrrrrreoednd,, bttuhhtuussshppooowiinnetdtiinntggh atttoo nssooommcheeanaaccgtteiiooinnn ooaffcefftllauutooerroocaaoccneecttaaettneetrooattthihoeenrr | stthihmaapnnletsthhteehy`dpdiiorrteehcctetsiccsoommepxepptelitaititiinooinnng wwainitthhinctthrheeeasaaecceeitntaatcteietraaatccettiivcvaoatntiicnneggntrssyaytsstiteoemnm..woTTuhhleed isinnimvvooplllvveeestaahbbyllpoooccktkheiinnsiscciiettrrxaapttleeaimmneietntagabboaolnliissimnmc,,reiia..ecs..e,, iiinnn ttchhiteeratttrreiiccacarorbnboocxxeyynlltiirccataaicociinddwccyyoccullleed.. wIIhnnettrhheee wwoorrddss ooff LLiicebbeeccqq aanndd PPeetteerrss,, below the citrate level." ""tthhee ccyycclleeiittsseellffiiss iinntteerrrruupptteedd ssoommee-- where below the citrate level." NNAATTUURREE OOFF TTHHEE IINNHHIIBBIITTOORR otheTTrhheeenrrzeeymmmaaerrkkapaobbillseeonppsoottweeennrccyey ooff FFAAcc wwhheenn made gave a qquuaannttiittaattiivvee clue as to ccoommppaarriissoonnss wwiitthh the nature of the ioinnthhhiiebbriittieioonnnz..ymFFooerr peeoxxiaasmmopnplslee,w, eLLriiecebbmeeccaqqdeaanngddavPPeeettaeerrssclu((FFeiigga..s 22t))offotohuuennddntathhtuaattreaassosfsmmtahallell aa ccoonncceennttrraattiioonn aass 00..88 mmMM FFAAcc wwoouulldd pprroodduuccee nneeaarrllyy aass ggrreeaatt aann iinnccrreeaassee itinnruceciititrrnaahttieebicctooonrnttmeeunntsttaassbeaa ammcatainnvyeyffoionllddvellraayrrggleeorrwcccooonnnccceeennntttrrraaatttiiiooonnns((.vviizzI..f,, t33h33ismmiMMs )a)..meTTthhaee- btborolulieicciananhntitaabggitooonnriissmmmu,,stiittbppeoosasscseetissvsseeessinaavhheiirggyhhloddweeggrcreeoeencooeffnstsrppaeectciioiffiniccsii.ttyyI..f this is a meta- 10 aTInmmeppweellallseesddumbbpyytiaaonbb,aafffofllniinenggthccaootnntptrrraaoddviicectdtiiootnno,,beLLiiaeebgboeelccdqqenaanngdduePPsese.tteeTrrsshewweecrroeentddrrraiidvvieecnn- tttoiioonna niiennwvvoolalvvsseeuddm((paa)t)iooonnn, otthnheee toohnnaeet phhraaonnvddedtththoee baaebbsaseegnnoccleedeoonff geeunnezzsysy.mmTeehbbellocococknkaatrddaeedibbcyy- FFAAcc iinn vviittrroo,, aanndd ((bb)) oonn tthhee ootthheerr hhaanndd tthhee iinnccrreeaassee iinn cciittrraattee ccoonncceennttrraa-- ttiioonn tthhaatt mmuusstt mmeeaannaa ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee bblloocckkaaddee.. TThhee ffoorrccee ooff tthhiiss ccoonnttrraaddiiccttiioonn iiss bbrroouugghhtt hhoommee bbyy rreevviieewwiinngg tthhee lliisstt ((bbeellooww)) ooff mmoorree oorr lleessss ppuurriiffiieedd eennzzyymmeess ffoouunndd nnoott ttoo bbee sseennssiittiivvee ttoo FFAAcc iinn vviittrroo.. ** TTaabbllee VVIIIIII iiss oonn pp.. 6688.. 30211..00013 1100 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN EnEznzyymmee IInnvveessttiiggaattoorrss IIssoocciittrraattee ddeehhyyddrrooggeennaassee BBaarrttlleetttt aanndd BBaarrrroonn alOOxpxahlaaol-osKsueuctccociginnliiucctadderecacasarerbbooxxyyllaassee LBaLirietcblbeeectctqq aaannnddd BPPaeerttreeorrssn Saulpcchian-oKxeitdoagsleutarase BBaarrttlleetttt aanndd BBaarrrroonn FuSFmuuacmcraianraossxeeidase LBLiiaeerbbtlceecctqtqaaannndddBPPaeerttreeorrsns MMalailicc ddeehhyyddrrooggeennaassee BBaarrttlleetttt aanndd BBaarrrroonn OOxxalaalacceettaattee ddeeccaarrbbooxxyyllaassee ~~ LLiieebbeeccqq aanndd PPeetteerrss AAccoonnititaassee LLiiecbbceccqq aanndd PPeetteerrss CCyyttoocchhrroommee ooxxiiddaassee BBaarrttlleetttt aanndd BBaarrrroonn | YYeeaasstt ccaarrbbooxxyyllaassee BBaarrttlleetttt aanndd BBaarrrroonn | AAmmininee aacceettyyllaasseess BBrraaddyy TThhiiooll aacceettyyllaasseess BBrraaddyy IIff tthheessee eennzzyymmeess wweerree nnoott aaffffeecctteedd bbyy FFAAcc,, hhooww ccoouulldd aa bblloocckkaaddee ooff | tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee bbee eexxppllaaiinneedd?? LLiieebbeeccqq aanndd PPeetteerrss ffoouunndd aa ' ssaattiissffaaccttoorryy hhyyppootthheessiiss:: tthhee rreeaall iinnhhiibbiittoorr iiss nnoott fflluuoorrooaacceettaattee bbuutt ssoommee-- | tthhiinngg ssyynntthheessiizzeedd bbyy mmeettaabboolliicc pprroocceesssseess ffrroomm fflluuoorrooaacceettaattee aanndd aaccttiivvee iinn | vveerryy ssmmalalll ccoonncceenntrtraattiioonnss.. 112.255 Na Fl Ac 33.3mM -'2~ 11..0000 0.!l >2"' or E 0 .75 NNao FFll AAcc 00..8833mmMM :=z Su0 005.500 2<l: ] gu er o0z.2s5 Suf-- NNoo NNoa FFIl AAcc ] 00 3300 6600 9900 112200 mmiinn. FF1r6c.. 22.. AAccccuummulualtatiioonn ooff cciittrraattee iinn tthhee pprreesseennccee ooff FFAAcc wwiitthh ssooddiiuumm ffuummaarraattee ((66..6611m1MM)) aass ssuubbstsrtraattee ((LLiicebbeeccqq aanndd PPeetteerrss,, 11994499)).. 3021..000014 | BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 111 AAssssooffrreeqquueennttllyy hhaappppeennss,, aannootthheerr iinnvveessttiiggaattoorr,, MMaarrttiiuuss,, iinnddeeppeennddeennttllyy abatitttethdhiisbsyttiifmmleueorffioirrassctteteeassttteaabb(llsiisushbhmeeiddttttheheed ffaacctt tthhaatt cciittrriicc for publication aacciidd ooxxiiddaattiioonn wwaass iinnhhii-- in 1948) (Martius, 1949). IIbnniteaadpprbreyeppafalruraaottriioooannceootfafthehee(aasrurttbmmmuuistsctcelldee fobbrrreepiiuiibnnliiittciiaaalltlilyoynccoionnntt1aa9iin4ni8in)ngg(M2255armmtigguso,off1c9cii4tt9rri)ic.c paaceciridid,o, dMMairantritituuhsse ffpooruuennsddenaacbbeoouuottf 22066.m0m4ggMooff fccliiuttroriirccoaaaccceiitddataaeff;tteerra aaco22n--thhroooulurr piirnneccpuuabbraaatttiiiooonnn cpcooenrntitaoaidinneeiddnoontnhlleyy aapbbroeousutetn11cmemggoofoff0cc.i0itt4rriicMc aacciifddlu((oTTroaabablcleeetaIIXtXe**;))..aIInncoccnootmmropplaannpiirooennpasstrtuaudtdiiioeenss uussiinnggaa sseerriieess ooff ddiiccaarrbbooxxyylliicc aacciiddss,, vviizz..,, ooxxaallaacceettaattee,, ffuummaarraattee,, ssuucccciinnaattee,, atainnvdedlymmaulaanlatietme,p, aMMiarraetrdtiiuubssyddfiilssuccooorvvoeearcreeetddatttehh.aattMatthrheetissuyysnn,tthheaessiipssiooonffececriittrriiicnc aacciidd wwaass rreellaa-- the studies of ttthihveeeeleynnzzuyynmmiemeapaccaooinrnietidtaassebe,y, wwfalaussoffrooorrattcuuenntaaattteee.llyyMiinnaraatippuoosss,iittaiioopnnitotoongegerrarassippntththheeessiigsgtnnuiidffiiciecasanncocefe ooff tthhiiss ppaaiirr ooff ffiinnddiinnggss.. HHee ooffffeerreedd aa rreeaassoonnaabbllee eexxppllaannaattiioonn bbaasseedd oonn tthhee aassssuummppttiioonn tthhaattaa cciittrraattee mmeettaabboolliizziinngg eennzzyymmee wwaass bblloocckkeedd.. TThhiiss wwoouulldd | nnoott iinntteerrffeerree wwiitthh tthhee ssyynntthheessiiss ooff cciittrraattee bbuutt wwoouulldd eeffffeeccttiivveellyy pprreevveenntt iittss uuttiilliizzaattiioonn.. TThhee iinnhhiibbiittoorr hhee ccoorrrreeccttllyy ddeedduucceedd wwaass nnoott FFAAcc bbuutt tthhee | ttrraannssffoorrmmaattiioonn pprroodduucctt,, fflluuoorroocciittrraattee.. ""...... d<alassss iinn ddeenn VVeerrssuucchheenn mmiitt GGeewweebbee ddiiee aallss ssoollcchhee wwaahhrrsscchheeiinnlliicchh ggiannzzlliicchh uunnggififttiiggee FFlluuoorreessssiiggssiauurree eerrsstt iinn <dlaass eeiiggeennttlliicchhee EEnnzzyymmggiifftt uumm-- ggeewwa"na.dn.e.dlegtllt awwuiribrded...i.c.h...mit Bestimmtheit sagen zu knnen, dass es sich bei " ... glaube ich mit Bestimmtheit sagen zu konnen, <lass es sich bei ddiieesseemm uumm eeiinnee FFlluuoorrcciittrroonneennssaiuurree ((ooddeerr ITssoocciittrroonneennssaiuurree)) hhaannddeelltt.. ...... ""......ceiinneerr KKoonnkkuurrrreennzz bbeeiiddeerr SSiauurreenn iinn ddeemm SSiinnnnee,, <dlaassss ssiiee bbeeiiddee iinn gglleeiicchheerr WWeieissee iinn ddeenn SSttooffffwweecchhsseell eeiinnbbeezzooggeenn wweerrddeenn,, dd..hh.. iuibbeerr ddiiee vveerrmmuutltliicchhee ZZwwisiscchheennssttuuffee eeiinneerr AAcceett---bbzzww.. FFlluuoorraacceett--- eessssiiggssiauurree iinn CCiittrroonneennssiauurree bbzzww.. FFlluuoorrcciittrroonnssaiuurree uibibeerrggeehheenn.. LLeettzztteerree bbeewwirirkktt ddaannnn eeiinnee kkoommpepteittitiivvee HHeemmmmuunngg aann ddeerr IIssoocciittrriciocoddeehhyyddrraassee,, wwaass bbeeii ddeerr FFeessttiiggkkeeitit ddeerr FFeerrmmeennttssssuubbssttrraatt--BBiinndduunngg ggeerraaddee ddiieesseess EEnnzzyymmeess ooffffeennbbaarr sscchhoonn bbeeii sseehhrr nniieeddrriiggeenn GGiiffttkkoonnzzeennttrraattiioonneenn mmoogglliicchh eesstt"" ((MMaratritiuuss,, 11994499).). TItt sis iirroonniiccaall tthhaatt MMaratrtiiuuss pprrooppoosseedd tthhee eennzzyymmee iissoocciittrriicc ddeehhyyddrrooggeennaassee aass tthhee ssiittee ooff tthhee iinnhhiibbiittoorryy eeffffeecctt,, aa pprrooppoossaall uullttiimmaatteellyy sshhoowwnn ttoo bbee iinn eerrrroor.r . TThhee iinn vviittrroo ffiinnddiinngg tthhaatt FFAAcc iinnccrreeaasseedd cciittrraattee ccoonncceennttrraattiioonnss wwaass aiaicmmcemetmetaadtetiedeaiptapeeteerlrlyykkieiellxxoottggeerrnnaaddmmeeddbboottododyyiinnwwveveiiiivvggoohhtsst yyeessxxttheheimmibbsis.itt. eeRRddaatpptssrr ooggmmiivvppeettnn aa55nndtdtoomm11a0a0rrmkkmeeggddooififnfncfcllrruueeooaarrssoeoe-s-s iinn cciittrraattee ccoonncceenntrtraattiioonnss ooff mmoosstt ooff tthhee bbooddyy ttiissssuueess ((BBuuffffaa aanndd PPeetteerrss,, 11994499;; PPootttteerr aanndd BBuusscchh,, 11995500 aa)).. TThhee mmaaggnniittuuddee ooff tthhee cciittrraattee iinnccrreeaassee cccaoannntabbieenessdeeeefnnroiinmn contained from t3thh1eetoddaa7tt5aa 31 to 75 uoogff g oPoPfofotcctttiieettrrrraattaaeennddppeeBBrruuggssrrccaahhmm.((.TTIIaannbbllcceeoonnXXtttrrt)aa)s..stt,,CCo1o1nnhthtrooroouullrr ttaiisfsstsueureesas after a **TTaabblele IIXX iiss oonn pp.. 6688.. 1i" TTaabbllee XXiiss oonn pp.. 6688.. 30211..00015 | 1122 HHAARROOLLDD CC.. 1H:OiODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN ddoossee ooff 55 mmgg ooff fflluuoorrooaacceettaattee ppeerr kkiillooggrraamm sseevveerraall oorrggaannss hhaadd ccoonncceennttrraa-- ttiioonnss ooff 220000 ttoo 11000000 pgg ooff cciittrraattee ppeerr ggrraamm.. TTwwoo ttiissssuueess iinn wwhhiicchh tthhee cciittrraattee ccoonncceennttrraattiioonn ddiidd nnoott rriissee ddeesseerrvvee mmeennttiioonn:: ttuummoorr aanndd lliivveerr.. FFoorr ttuummoorr,, tthhiiss wwaass nnoott uunneexxppeecctteedd;; ttuummoorrss mmaaiinnttaaiinn AATTPP lleevveellss bbyy ggllyyccoollyyssiiss bbuut:t ddoo nnoott ooxxiiddiizzee ooxxaallaacceettaattee tthhrroouugghh tthhee KKrreebbss ccyyccllee.. FFoorr lliivveerr,, tthhee ppiiccttuurree iiss ccoommplpiliccaatteedd.. IImmmmaattuurree ffeemmaallee rraattss sshhoowweedd nnoo iinnccrreeaassee iinn lliivveerr cciittrraattee aafftteerr fflluuoorrooaacceettaattee ((DDuuBBooiiss eett aall.,, 11995511));; hhoowweevveerr,, wwiitthh aaggee tthheerree iiss aann iinnccrreeaassiinngg aabbiilliittyy ttoo ddeevveelloopp hhiigghh ccoonncceennttrraattiioonnss ooff cciittrraattee.. IInn mmaallee rraattss,, ccaassttrraattiioonn oorr eexxppoossuurree ttoo XX--iirrrraaddiiaattiioonn ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd tthhee cciittrraattee ccoonncceennttrraattiioonn aafftteerr fflluuoorrooaacceettaattee ((OOrrdd aanndd SSttoocckkeenn,, 11995533)).. SSttaarrvveedd rraattss. | sshhoowweedd lleessss iinnccrreeaassee iinn lliivveerr cciittrraattee tthhaann ddiidd ffeedd rraattss.. TThheessee ffaaccttss ppooiinntt ttoo tthhee eexxiisstteennccee iinn lliivveerr ooff aa nnuummbbeerr ooff aalltteerrnnaattee ppaatthhwwaayyss ffoorr tthhee mmeettaa-bboolliissmm ooff tthhee aaccttiivvee ttwwoo ccaarrbboonn ffrraaggmmeennttss wwhheerreeaass ootthheerr ttiissssuueess ddeeppeenndd | ttoo aa mmuucchh ggrreeaatteerr eexxtteenntt oonn tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee.. AAss aa ccoommmmeennttaarryy | oonn tthhiiss ppooiinntt,, OOtttteeyy aanndd DDaanniieell ((11995555)) hhaavvee rreecceennttllyy rreeppoorrtteedd tthhaatt vviittaammiinn | BB1y2 rreevveerrsseedd fflluuoorrooaacceettaattee iinnhhiibbiittiioonn iinn EEsscchheerriicchhiiaa ccoollii ppeerrhhaappss bbyy pprroovviidd=- | iinngg aann aalltteerrnnaattee ppaatthhwwaayy tthhrroouugghh wwhhiicchh aacceettaattee ooxxiiddaattiioonn bbyyppaasssseess tthhee | ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee.. TThheerree iiss ssoommee eevviiddeennccee tthhaatt tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc | aacciidd ccyyccllee iinn lliivveerr ccaann bbee bblloocckkeedd bbyy fflluuoorroocciittrraattee.. LLiivveerr ddooeess ssyynntthheessiizzee | fflluuoorroocciittrraattee iinn vviivvoo ((GGaall eett aall.,, 11995544));; hhoowweevveerr,, wwhheenn rraattss wweerree ggiivveenn | fflluuoorroocciittrraattee iinnttrraappeerriittoonneeaallllyy tthhee lliivveerr cciittrraattee lleevveellss wweerree mmaarrkkeeddllyy eellee-- | vvaatteedd.. WWhheenn tthhee fflluuoorrooaacceettaattee ssttoorryy bbeeggaann ttoo uunnffoolldd,, tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc | ccyyccllee wwaass lliittttllee mmoorree tthhaann aann aappppeeaalliinngg hhyyppootthheessiiss aanndd wwaass uunnssuuppppoorrtteedd | bbyy ddiirreecctt eexxppeerriimmeennttaall tteesstt.. TThhee eelleevvaattiioonn ooff tthhee citrate conncceennttrraattiioon iinn ) lliivviinngg ttiissssuueess ffoolllloowwiinngg tthhee aaddmmininisisttrraattiioonn ooff fflluuoorrooaacceettaattee wwaass ssttrroonngg | ssuuppppoorrtt ffoorr tthhee ccoonncceepptt tthhaatt tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee iiss iinnddeeeedd aa rreeaalliittyy | aanndd aann iimmppoorrttaanntt ppaarrtt ooff tthhee mmeettaabboolliicc mmaacchhiinneerryy.. | | EEVVIIDDEENNCCEE FFOORR FFLLUUOORROOCCIITTRRAATTEE | MMaratrtiiuuss ssttaatteedd tthhee hhyyppootthheessiiss ((11)) tthhaatt fflluuoorrooaacceettaattee wwaass ccoonnvveerrtteedd ttoo | fflluuoorroocciittrraattee,, aanndd ((22)) tthhaatt tthhiiss mmoolleeccuullee wwaass tthhee iinnhhiibbiittoorr.. EEvviiddeennccee hhaass eessttaabblliisshheedd tthhee ssoouunnddnneessss ooff tthhiiss hhyyppootthheessiiss aallmmoosstt bbeeyyoonndd rreeaassoonnaabbllee ddoouubbtt ((aass wwiillll bbee iinnddiiccaatteedd,, aa qquueessttiioonn oorr ttwwoo rreemmaaiinn uunnaannsswweerreedd)).. TThhee ddaattaa ccaammee ffrroomm ttwwoo ttyyppeess ooff ssttuuddiieess:: | ((aa)) MMeettaabboolliicc SSttuuddiieess:: | 11.. LLiiecbbeeccqq aanndd PPeetteerrss ssuuggggeesstteedd eeaarrllyy iinn tthheeiirr wwoorrkk tthhaatt FFAAcc,, lliikkee | aacceettaattee,, iiss aaccttiivvaatteedd,, bbrroouugghhtt iinnttoo tthhee ccyyccllee,, aanndd ppeerrhhaappss mmeettaabboolliizzeedd ~ iinn ppaarrtt aass iiss aacceettaattee.. | 22.. TThhee iinnhhiibbiittoorr ccoommppeetteess wwiitthh cciittrraattee iinn cciittrraattee ooxxiiddaattiioonn ((EElllliioott aanndd KKaallnniittsskkyy,, 11995500 cc));; aa LLiinneewweeaavveerr--BBuurrkkpplolott ((FFiigg.. 33)) sshhoowwss aaclceleaarr--ccuutt dis i| L_ 33002211..00001166 | BIOLOGICAL BIOLOGICAL EFFECTS EFFECTS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 1133 biinnyssttaiannncccreeeaoosffinccgoommptephteeititctiiovvneeceiinnnthhriibabitititiiooonnn.. TThhee iinnhhiibbiittiioonn of citrate, viz, ccoouulldd bbee rreevveerrsseedd when the added ccbiiyttrraaittneecrwweaaasssiniignnccrrteheaaesseecddonffrcroeomnmtra11t00iottnoo o55f00 ucmmitoroallteeess, ttvhhieze.,ooxxwyyhggeeennn utuhppettaakkaeeddiiennd-- ccrreeaasseedd ffrroomm 1144 ttoo 6633 ull ccoorrrreessppoonnddiinngg ttoo aa ddeeccrreeaasseedd iinnhhiibbiittiioonn (m(fferrtooammbo88l33isttmoo 22(35P%e%t)e.)r.sTTahhneed iinnhhiibbiittoorr Wilson, aallssoo ccoommppeteitittiivveellyy iinnhhiibbiittss iissoocciittrraattee 1952 a, b) as shown both by kinetic amannaealtlayybsseoesslisaamnndd(PbbyeyteddriisrreeaccnttdddeeWmmoilonssnotsnrt,raat1ti9ioo5nn2 ooaf,f brre)evvaeesrrsssaahll..own both by kinetic 66 J_x!_ 1X 010 V 4 0CC0II0TT3RRAAMTTEEFA++c AA 0.003 M FAc 4 d 22rfriesy : s 8 CITRATE 22 4 4 6 6 (A(SsI)x) Xio10 195FF0ii.ce0.). 33.. CCoommpepteittitiivvee iinnhhiibbiittiioonn ooff cciittrraattee ooxxiiddaattiioonn bbyy FFAAcc ((EElllliiootttt aanndd KKaallnniittsskkyy,, 1950 c). ((bb)) CChheemmicicaall SSttuuddiieess:: 11.. TThhee iinnhhiibbiittoorr ccoonnttaaiinnss fflluuoorriinnee.. EElllliioott aanndd KKaallnniittsskkyy ((11995500 cc)) rree-ccoovveerreedd 3322 u,ammoolleess ooff cciittrraattee ffoolllloowwiinngg tthhee iinnccuubbaattiioonn ooff ooxxaallaacceettaattee aanndd FFAAcc ((220000 j/,tMM)) wwiitthh aa hhoommooggeennaattee ooff rraabbbbiitt kkiiddnneeyy ccoorrtteexx.. TThhee cciittrraattee,, iissoollaatteedd iinn tthhee ffoorrmm ooff ppeennttaabbrroommaacceettoonnee,, ccoonnttaaiinneedd iiddeennttiiffii-aabbllee qquuaanntitittiieess ooff fflluuoorriiddee.. CCoonnttrrooll eexxppeerriimmeennttss iinn wwhhiicchh tthhee FFAAcc wwaass aaddddeedd aafftteerr ddeepprrootteeiinniizzaattiioonn ggaavvee rreeccoovveerraabbllee aammoouunnttss ooff ppeennttaa-bbrroommaacceettoonnee ccoonnttaaiinniinngg nnoo fflluuoorriiddee.. 22.. TThhee iinnhhiibbiittoorr iiss aa ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd,, ttrraavveelliinngg oonn tthhee ppaappeerr cchhrroommaattoo-ggrraapphh wwiitthh tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ffrraaccttiioonn ((BBuuffffaa eett aall..,, 11995511)).. UUssiinngg kkiiddnneeyy hhoommooggeennaatteess ffrroomm vvaarriioouuss ssppeecciieess,, tthhee iinnhhiibbiittoorr wwaass ccoonncceenn-ttrraatteedd bbyy aann eellaabboorraattee ssyysstteemm ooff sseeppaarraattiioonn.. UUllttiimmaatteellyy tthhee aaccttiivvee ffrraaccttiioonn wwaass cchhrroommaattooggrraapphheedd iinn pprrooppaannooll--aammmmoonniaia--wwaatteerr.. TTrraacceess ooff 30211..00017 mle i" 1W4 mwow HAROLD c. C. Hobos, HODGE, FmRaANnK Aa,. SSMMIITTHH AANNDD PPHILIPPS.. CHEN ckkddaiiiidrdccbnanaoerrexbybyyoolxEhxiyyocllmiiacciocigaadeccniiddasstewwsseyeyrrsseetteemfmfoo..uunAAndldl.ll oobbffuutttt hwweeeeaarrcceett1iVvi.ini1nttaayyccttwHwii.ivavIvaLeeseIPiwwhSheloecanhnCdHtteEesnsNtteedtedheim.nhtn.-aa 33..icsTTanhrhobeetoxffFyluAu!osiorc.riianTnceehi-d-eccooffanrrndatatdccaaittiitiinnoioiinnonn,ng.gofmmoFolAleeccuullee h . min tthhee s locate 1 ttnriccgaarirlloosxypri.oSrt.r f tion chhrorma- tSloisopogogcnrtarosata,teppdFhhaAyynmdcu((.aacT))hhggaaeivvnaeedadrrdiiissyteeiaottnnooeoa5foFsSfppAoeocitctttthccooeoortntnhth.tteaaehiiaaenncciitntdn,i.igvgvceeaaofllrraSo4cfbtp'ttohrnecpl~ineadodabrecbdtiodFcolAriaeccaiaiocnnidmddd f rasloalptccoetatritseo,tdnha,enmdiun((ctb8eh))nsddi.iniitddyanndooovfttagniincgndeduuioccnefheieaab1c.citttthlioVevrirlyttyytahcm ietnivtdtihh'1tee-y alter the intensity of the inhibitory activity odSr'1caathrbebootxh uny.clha.ecr bffi roaaxccyyttiliioocnn ooff ththe tncar ox anmeotrr 'd # 4. ofTTrfahhc2eetioiibnnnahh.niibdbiittooatrr Frosent in the ijin9ssa75cat5ffillv,uuoorr"oionccaaorrbbroonan.c. tIIinnvfferraarrS eedd ssm ttuuddii.eeoss sS i howyHeg difythweitp'orens e nee noott hfioptilorfouennosasrseoncbootaaffrinnbdottthnhh,eeaectCicano9ara.mrbc7bpot5oionvnu,ee-fnffdf1lo.rrusnaaro,ccrtttiiihinos.oeennu,,cahbbaacononti.gnndav5ddeaatttt((crPrPhiieberbtotuueemttrreessaddteoettrtogoraattalhh,p.,eehI es1n d9trr5tefclrr.haahci.nL 1ggSlavec,ivbtearrtaea-,l fhc1li9aaut5ddor3ar'bbtobeeec)ee.aannrnbLdssaohhtnooeofwrwcntnoqhmtetdooiprohpeauaqtvgneedosmbb,paannasddrussichsiinnonattshhoeeffH99lutu..oh33orerot1oosa0ap.cc99eee..ct77ttaarttaeeroaaanngy de (phueowra osfa 'leutoarol.-, ocaO1fi9nIftE5ddrtta3hhtieeebnp)pa.arrdneeLddssiaeettnnoieccforeentoahorfedfuitlggarheeecheqfctiityfvfgeluceu,yooommrmrayiiatnpnpteeeaere--rriicicasaaalomlrronbbgglooaoaennvvcfeebtbhoossetnntrrddsoopntniennggctttcShrhoaeenoomfifinrhs"C nty:ba 'natnttt';;e;'t;.m\og ois tdle!eeeccntuuhclleaee,t | 1 5 : an mAiSg ad in baeddc1'ot1monpraurleid hybteytbeuMcnooermxrpiplegtiintievge ofgoipnuntdtihonetghsbbeaarswsiiemssroeoolffeoscsubppultaa1etaetsiiisa,a,nllessdaSuurecrahhananagssegcmise-naatrcsso.nmdta ' Wwiilseonn 5. WiWaAninhhlsdi'1sbbbyoi1etnYtotorr(uM1aan9nnoe5gdxr2rp4igtsls,haooheibnnnyeSsgayydninnqntdfthihnetePPedttesiieittncctseegrffrsswlslu,,uwoowrwreoohrhcceeieittnnorraabttttteheaheeiwynoepeprdrrreeoopbbpca eyyeorrtmtPBii.peeegsstaeerreOosaddfe .tandPPeheedttfnneearrassmttuasaarnna(ldal ShhiinnooUhmtmi1Ssobgooi)etgn,oneran(,t1cael9tiee5.ae2oor."flfay,ppiibggg)e,eoooiennnbdrbtereeasiastnssttawmmiuiquttsuhhscaclnlaateeiccotOrrarrutuaiddveeperaef fcccaioippmiis tttaaattseee ffo1roo0nmtwta"ohmrmooroanntiuaurrnanl tsioniuoghlnfiabotriefet)os,cri,tcarlfiqet.gaeegrr.,l1yi0tnthschChueeisboawiitnniehhodiinbb,iiitntsooorrampijqennutaitgnihpvte,ieftlafrytraiavccitentiihoofiannbsishthseiieodopnn(aar)tahtteahdt a thee nnatthureasle from[orrn tmhSIo.ooWiodncxNmizts.LusoaY-frcaeocctsno.iiitnartm1.faattetaeteterem,t.ioonMMrccoeuoigsbrp--nraaiaiatccsgtiooooounnnnrniait,atalaacnnttoeided,nm,PPhagpeienbtetpieedttirrtoss((irb8v(())1e1vl9tt9yh5h5ee44inta4S hr))aiffbnooisutufR enondddrm(toaha), att.wtehaneprpoto.rrffraoooi~xisxss1oi.osmcmco1iallattuturtrebabealltllteeyye SyCatnwrctuoehdnniee.,tttytaaaissctec:oimnttfihhletaausqnnogrmegto,hhcoeiyrtgecorryrnutMdaeete,uAarccahoaollnnifinitthaaasssibeeipiitnonotrppeaawnrrttataiigsccgll6nneetsseeeehffdrderoeeomddm tka otdmnehy1bhe .iniothhmiiabboiigsttr oeoonrratoie:n- SScvceryorunnsdiit:htbaleasytcetcoin(nfFthtliaiugsoer,4o)wc;iatrsfaumter,otOhrheearaamlccfottriiavevs,ee af5ccotnsttaarsee a(tFigb.ir4e)q; bfuyrtthheermore tptsshohooaalltununebbnttllthheeeeaaasnncacaotttnhouuirrtnaaalsl:neami twpfuhrai1'baseld 1'tpd 0mairroctplonansJsfIo~oyululsuiuisrbribrrnlelegee- tcfviaethcrrtsaestibesa,!iryehsigantPhpipp,gbrqrioe)tgsepeeSdrnn0yetb0yua0mnaarrrt,heesseooBllssvsvyyeennddtD;hhaiieaenntitttiiooccpaafflrluccuoooorhsrhooeeccrireiteJtrnnrartattoteemd.d.eesFscTcrAnhicppetsbwi : nac.Fo;l"/"u/loa,eotrtihrrrhnaoaY,lgl 2"asy1r"on0atuUhtnneedd,sisttt.hh"hi,isT,sgehiaiem/mfpailpncechtsoicbnomfcnroeacr,rpes,spthhath,a.lall!, ttbhheeeemnmssepelrlovvedegsuciienndaafnnrouumnnddoFerArsstctaannbDdyhaa~blIee array ha. 3021.0018 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 15 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 15 3300 Jfiizo N_iJ_ 20 V 10 | | 10 / x 0 E2a 7s 3 4 | 1/S % | 8 677 X i 6 LN_1lJi_ tsa545 V d.,,r,x= / xxe 1 3 2:2 | i 00 22 44 66 8vs810101212 1144 i 1/S FiFcI.G.4.4.CComopmetpiettiitviveeiinnhhibibititiioonn ooffaaccoonnitiatsaes.e. UUppppeerr ggrraapphh,, iinnhhiibbiittiioonn bbyy nnaattuurraallflfulouroor-o- i fcilcturioatrtroeac,tiet.rOa,0te,c.ocnotn@r,torloc;lo;n@te,ro,lff;lluuXoo,rroofccliiuttorrraaottecei, t,3r.a32.t2 e,xx e, 110-05 2.4 sMM.. LLoowweerr ggrraapphh,, iinnhhiibbiittioionnbbyyssyynntthheettiicc x 10-5 M (Morrison and Peters, 1954a). i fluorocitrate. control; X, fluorocitrate, 2.4 x 10-5 M (Morrison and Peters, 1954a). TTuHeE SStITeEsS oOFF IINNHHIIBBIITTIIOONN i the IutIttislsciezeeammtsisonrreeoaafssoaoncneaatbbaltleee.tthhAaattdiffrllueucootrroofaalccueeotrtaaittdeee sshhoouulldd ssoommeehhooww iinntteerrffeerree wwiitthh effect can be ruled out. Because the utilization of acetate. A direct fluoride effect can be ruled out. Because I f FFAAccisisnnototbbrrookkeenniinn tthhee bbooddyy ttoo rreelleeaassee fflluuoorriiddee iioonnss,, tthhee eennzzyymmeessininhhii-- i b1i9b1t49ie7t4e)d7d.)b.AbyAcyecftflealututoaoerteiridodoexe,xi,didsastauuitcciohohnn,a,ashshooeewnwneooevllvaeaserser,e,,, iissaarrrreeeeddnnuuoocctteedaadfffpfpeerrccoottppeeododrrtt((iiBBooaannrraattttlleeeellttytty wawaniindttdhhBoBoxaaxryryrgrogoenenn,n, coconsnusumpmtpitoino;n; tthhiiss ffaacctt lleedd BBaartrltleetttt aanndd BBaarrrroonn ttoo llooccaattee tthhee bblloocckkaaddeeaatt ththeeiniintiitaiallaactcitivvaattiioonn ooff aacceettaattee ((bbyy aann eennzzyymmee nnooww ddeessccrriibbeedd aass aatrtarnanss-- acaecteytlyalsaes)e.).WWhihlielettrraannssaacceettyyllaassee bblloocckkaaddee mmaayy eexxppllaaiinn ssoommee oofftthheevvaarrioiouuss Oobs~esrevrveeddddeerraannggeemmenetnsts iinn fflluuoorrooaacceettaattee ppooiissoonniinngg,, sites of inhibition by fluoroacetate are known. ootthheerr mmoorree imimppoorrttaanntt sites of inhibition by fluoroacetate are known. | AAcecteattaete isis ooxxididiizzeedd pprriinncciippaallllyy vviiaa tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc ccyyccllee.. AAnn ecaarrlyly | stseteppisistthheeccoouupplilinngg oofftthhee ttwwoo--ccaarrbboonn oxoaxlaalcaecteattaetebbyytthheeccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee.. aaccttiivvee EElllliioott ffrraaggmmeenntt ((aacceettyyll CCooAA))wwiitthh aanndd KKaallnniittsskkyy oobbsseerrvveeddtthhaatt || oxoaxlaalcaecteattaeteccoouulldd rreevveerrssee iinn ppaarrtt tthhee iinnhhiibbiittiioonn ooff aacceettaattee ooxxiiddaattiioonn aanndd 3021.0019 16 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP . CHE conc1l6uded HtAhRaOt LtDheC.inHcOrDeGaEs,e FiRnA coKncAe. nStMraITtHioAn oDfPcHiItLrIaPteS.deCsHpEiNte the tion~oinnco!uxdyegdenthauttithliezaintciroenasmeuisntcodnecneontterataionnionfhicbitirtaiteondebspeilteowthecirtedruact-e cycltew. nTmhiosxybgleonckuatidliezactioounlmd ussetcdoenndoatreilayn isnohibrietidouncebeltohwe ccitornacteenitnrtahtei oxalcayccelte.atTe htishabtloacckeatdaetecowuoldulsdeconnodtariblye scoonreddeuncseedthetocofncoernmtratciiotnratoe,f deproexsaslaicnegtataecetthaatte aocxeitadtaetiwoon.uldLineobtecbeq caonnddenPseetdertso dforremw caittrtaeten,tithouns essendteiparlescsoinngtraacdeitcateioonxoidfattiwono. fLacitesb:ec(qa)atnhde Paectceurmsudlraetwioantteonftiocintrtaoteth;e of eevsisdenetnicalecofntrfalduiocrtoioanceotfattweoifnatcetsr:fe(ar)enthcee awcictuhmualnatyionofoftchietraeten; z(b)ylamckeo tricoarfbeovxiydleincceaocifdflucoyrcolaec.etaTtheeiinrtercfoenrecnlcuesiwointh waansv onfevtheertehnezlyemsess of tchleear: cycltericiatrsbeolfxyilsicinatceidrrcuypctlee.d Tshoemier wchoenrcleusiboenlowwast;heevecritthrealteesslecvleealr.:""theThe up tchycelehyitpsoetlfheissiisnte"rtruhapttedflsuoomroeawcehtearetebaelsowwelthle acsitraacteetaletveelc."anThbeey saecttiv and ubprothueghhtypiontthoestishe"tchyactlfel"uoaronadcestautgegeasstweedll tahsatactehtaete"fclaunorboeacaecttiavatteed M be maentdabboroluizgehdt inttoo stohemecycelxet"enatndassuagcgeetsatteed, thuanttitlhea"fcluoomropaocuetnatde misightreac like bfelumoertoambaollaizteed ftoor sionmsteanecxet,enwt haiscahcectaatnen, outntbile adechoymdproougnednaistereda.ch"ed, like fluoromalate for instance, which cannot be dehydrogenated." AACcoONIITTAASSE E i tionTchaeTmhefierisfntirsrttehcreeocgdonegimntoiitnoiosnnttrthahatatit oaacncoonnbiiyttaasEselelsiesoretvrevasenasds aasKsaaplenscpiifeticcsiktfayircgitenatro1gf9ei5nth0oi~fit-nhftl tranttsriaofnnosrfcmoaarmtmieaotininonothfoe fcdicetimrtaroatentestttrooatcicoi1sns--aabccyoonnEiitltaliatoettewanwasdascIcooammlnppieettstiktiiyvteiinlvye1i_ln9hy5i~bitt_~h~ahbt itbb.Yeee fluofrlouaocreotaacteetat(eEl(lEilolitotanandd KKalanlniittsskkyy,, 11959050c).c).InInthethseeriesseri0ef seqowfl1eqriuailt cataclaytzaelydzebdybaycoanciotnaistaes,e,ththiiss ccaann bbee ddeennootetdedasarsearcetaiocnti(o1n). (1): 4 citcritartaete=1.=(=1)c)icsis--aaccoonniitt:iatct.e(=3=)"i)sioscoictriattrcate @(2) (4*) ) d b these three TheTnhoernmoarlmtalentednednecnycyfoforrmmosostt molemcuolleacrulsaprescpieecsietsotobebehheelldd iin ttohhfeettchchiietetramrmateaattetfeoerfrrimaoilramlr(r8ep0e(r%p8ers0em%nsoteermneotorerYed1besOsyfti)'osnh#o8thualdtis u hy be rbeecarlelceadl.ledB. uBscushchanadndPPotottteerr ((11995522 aa) )cocnofni rfmi~rdmetdhtehopebhseirtrvaantsfosrma m reactrieoancti(o1n)i(1s) iisnhinihbiibtietdedaanndd aallsoo sshhoowweIeddt~htahtatredarcetaTicohtneio(o2nv),e(rt2-a)ell . actionretaoction' ie, d tion tioofncoifs-cazsc-oanciotnaistae etotocictirtraatete,, wwaass ll1ittteleaafefcetceted. The pa. rJlytpluyri.fiepurified the rthigeh~t,ighcit,trcaittrea~teot?isio_csiotcritartaete((rreeaaccttiioonns((!)1)plpulsu(s3)()3)b5y2)5 a ~~~~tachounsfirmcoinngfirms aconitase, was inhibited by FAc (Lotspeich ef al 1932) tg an aconitase, was mh1b1ted by , c (Lotspeich et al., l9 '. of Elliot and the tdheemodnesmtornasttiraotnionthathta,t,inintthhee ccrruuddee aaccoonnitiataeseprePprae~pata,~iftoiclked woicdl~ouwtithod KalniKtaslknyit,skcyi,trcaittreatoexoixdiadtaitoionn ccoouulldd bbee nneeaarrlylycomnpletle_ Ytse coonnitiatteattoeiso necesnseacreislsayriliyntienrtfeerrfeirnigngwiwtihth tthhee ttrraannssfofromrmaatitoinonobfaotcetds-awc1i_wthitthehtenhzeymteeen?" citrapctrietiora(rtreetoa(craetdaicdotniinog(n3s)(u3.b))s.WtrhWaethen,enthttehheeiniihnnihhbiiibbtiiiottonorrowfwaasthsien~iisunoccu'i.traBtdeetoEvditrd-oeancotclinysit-_arahceont priortratnosfaodrmdiantigonsu(bresatcrtaitoen, (4t)h)e inhibitionoft1hedeciretasie " as progr_essrve Y . f ing `Evide1notnly this cri~er f transformation (reaction (4) was progressively deCreitl ys cre enzyme-inhibit enzyme-inhibito r ocrocmophml'bpe'lxexrre(eaPaddiillyy ddiissssdooccWiiaatietlsdeod,n,thiu1si9s5a2tviasi)y2)T.heT. hkientehtaictnsetth0iecs tohfe actohicfteoramactpiceteortamtitoepteiittovsietoiicvsiieotncrhmiatitrbaei1tett1orttroraarn(nsPsfefooetrrteemmrrassattiiaaoonnnndppeeWrrimmlisittotten'de,. dtha"e(ld`)e0d)pduleucdstpwul(cunJt)si(o(P'n3e)tebrnes(Pye2 inhibitor competitively inhibited citrate in reactw~s ation also can inhibaintdorWcilosmopne,t1i9t5i2veal).y Tihnehiibsiotceitdrcaittertaotecitirantre etrans orm onalso G4" and Wilson, 1952 a). The isocitrate to citrate tran be a 3021.0020 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 1177 aiinnnhdhiibbtihitteeeddr;;evtthehurusss,e, iainnctttihhoeen wwooforraddcssonooifftaLLsooettssappreeeiiccihhnheeittbiaaltl..ed((11s99t55r11o))n,,gl""ybb.oo"tthh tthhee ffoorrwwaarrdd a n dThthee The frienvalerwsoeradctfioornthoef final word for the mamcooommneitenantsteooannretthhieenhiininbhhiiitbbeiidttiiosontnrooonff gaalccyoo.nn"iittaassee hhaass ccoommee affcrrooonmmittathhseee wwporoerrpkkarooafftiMMoonorrrroiifssooMnnoraarnniddsoPPnee.tteerTrsshe((1199a55c44tiaao))n uussiinngg tthhee hhiigghhllyy ppuurriiffiieedd of synthetic fluorocitrate rraeecmmoonovivteaessseaapnnryyeprraeearalaltiddooonuubbottf aaMss ottrooristtohhnee. ccThheehmmeiiccaaaclltionnnaattouurfreesyoonffthttehhteeiciinfnlhhuiiobbiriottoocrri..traAAtess cssohhmoopwwentniitinnivFFeiiggi..nh44ibbbioottothhrstthhoeef nnpaauttruuirrfaaileldiinnahhciiobbniiitttooarrseaa.nnddThssyyennttnhhaeetttuiicrcaflflluuioonrrhooiccbiiitttrraoartteeiasarreae _rreseQvve!er!rslspiiebbtlilteeivieinnhhiinibbhiiittbooirrtoaartts aalolllf ccpoounncrciefeninettrdraatatiicooonnnssitttaeesssett.eeddT.. hSSeyynnnttahhteeuttriiaccl fflilunuohorriobocciitiottrrraattiees iisas paaarrrteeivavelerlrsysiibiblrlereeviiennrhhsiiibbbilitteoorrataathtigcchooennrcceencntotrnrcaaettniiotornnasstiaaossnsll.oowwInaassth00e..66woxxrd11s00--o55f MMMorbbruuittsoiinss 4apinnadcrtCiPaPelteleyterrsis,r,re""ivitet rwwsoiobuullelddasstecheemimghaaessrtthchooonuucggehhnttthrhaeetiiiossnoosmm.eeIrrnss ppthrreeesseewnnottridinns ttohhfee Mssyyonnrttrhhieesttoiincc mmataetreiraiall,, bbuutt nnoott pprreesseenntt iinn tthhee nnaattuurraall fflluuoorroocciittrraattee,, aarree rreessppoonnssiibbllee ffoorr tthhee ddiiffffeerreenntt eeffffeeccttss.."" TThhee ssiittee ooff iinnhhiibbiittiioonn mmuusstt bbee iinnttrraacceelllluullaarr.. BBuuffffaa eett aall.. ((11995511)) rreeaacchheedd ntthhoiisws ccrooenngccallruudsseiiodonnaffsrroormemlattthhieveelooybbssseemrravvleeldd dlloaacsckeksooffofttootxxhiiecc rarecestspipvooennssfeerawwcthhieeonnn, wwihh.caa.t,t atarrheee nnnaoattwuurraarlel giinnahrhidibbeidittoorarsaassrepplrareetippvaaerrleeyddsbbmyyattlhlheedmmosiienns aaohhfootmmhoeoggeaencnatativteee,, wwfreearrceetioiinnnjj,eeccit.teee.dd, iintnhttoeo attwcweootartraeattsspoaainnsdodnittwnwgoo cmmoiniccveei..ncTTehdheethffaaeiimlluurrteehatttoo trrheeepprrioondhdiuubccieetorss,yymmhpoptwtoeomvmessroopffoftfleluunootrrooi--t mmaicgieghthatttebbeepoiinnisovvinittirrnoo,g, ccceeorrtntaaviiinnnllcyyedwwaatsshennmoott etehqquauatalltllhyyessooiniihnnibvviiivtvooor.., TThhhoeewiiennvhheiirbbiipttooorrt,,entththeeiyyt tthhoouugghhtt,, mmuusstt ppeenncettrraattee cceelllluullaarr mmeemmbbrraanneess wwiitthh ddiiffffiiccuullttyy.. AAtt aannyy rraattee,, tthhiiss ccoonncceepptt iiss ccoonnssoonnaanntt wwiitthh tthhee iinnttrraacceelllluullaarr llooccaattiioonn ooff tthhee eennzzyymmeess ooff tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee iinn tthhee mmiittoocchhoonnddrriiaa.. OOtthheerr eennzzyymmeess tthhaann aaccoonniittaassee mmuusstt bbee iinnhhiibbiitteedd ttoo ssoommee ddeeggrreeee iinn fflluuoorrooaacceettaattee ppooiissoonniinngg.. AAtt pprreesseenntt,, ooff tthhee ttwwoo ggrroouuppss ooff eennzzyymmeess hhaavviinngg ttoo ddoo wwiitthh aacceettaattee mmeettaabboolliissmm,, ttrraannssaacceettyyllaasseess aanndd aacceettookkiinnaasseess,, oonnllyy tthhee llaatttteerr hhaavvee bbeeeenn iimmppliliccaatteedd.. TThhee rreellaattiivvee iimmppoorrttaannccee ooff tthheessee bblloocckkeedd ffuunnccttiioonnss iinn tthhee cclliinniiccaall ppiiccttuurree ooff FFAAcc ppooiissoonniinngg hhaass nnoott yyeett bbeeeenn aasssseesssseedd.. TToo rreettuurrnn ttoo tthhee hhyyppootthheessiiss ooff BBaarrttlleetttt aanndd BBaarrrroonn,, ccoonnssiiddeerraabbllee ddeettaaiill ccaann nnooww bbee aaddddeedd.. SSuurrpprriissiinnggllyy cennoouugghh,, tthhee oorriiggiinnaall hhyyppootthheessiiss hhaass nnoott yyeett bbeeeenn ccrriittiiccaallllyy tteesstteedd.. SSttuuddiieess ooff ttrraannssaacceettyyllaasseess aarree aavvaaiillaabbllee aanndd Wwhheetthheerr tthheessee eennzzyymmeess wwililll oorr wwiillll nnoott ""aaccttiivvaattee"" FFAAcc hhaass bbeeeenn ddeetteerr-- mminineedd,, bbuutt tthhee iinnhhiibbiittiioonn ooff aacceettaattee aaccttiivvaattiioonn hhaass nnoott bbeeeenn iinnvveessttiiggaatteedd.. AAnn uunnddeenniiaabbllee iimmpplliiccaattiioonn ooff ssoommee eennzzyymmee eeaarrlliieerr iinn tthhee ccyyccllee tthhaann aaccoonniittaassee wwaass ffuurrnniisshheedd bbyy tthhee eeffffeeccttss ooff FFAAcc oonn aa kkiiddnneeyy hhoommooggeennaattee iinn tthhee pprreesseennccee ooff ffuummaararattee.. IInn tthhee kkiiddnneeyy,, ppyyrruuvvaattee iiss ooxxiiddiizzeedd oonnllyy tthhrroouugghh tthhee ttrriiccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ccyyccllee;; ppyyrruuvvaattee wwaass nnoott uuttiilliizzeedd aatt aallll wwhheenn FFAAcc wwaass aaddddeedd.. OOxxyyggeenn uuttiilliizzaattiioonn wwaass rreedduucceedd aanndd cciittrraattee ccoonncceennttrraattiioonnss iinnccrreeaasseedd wwiitthh ssmmalallleerr ccoonncceennttrraattiioonnss ooff FFAAcc bbuutt lleessss cciittrraattee wwaass ssyynntthhee-- ssiizzeedd wwhheenn tthhee FFAAcc ccoonntteenntt iinnccrreeaasseedd ((BBuusscchh aanndd PPootttteerr,, 11995522bb)).. OObbvvioiouussllyy ssoommee eeaarrlliieerr sstteepp wwaass bbeeiinngg bblloocckkeedd.. 302211..00211 18 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN a| The disccussiioonn of tthhe rreactiioonnss iinnvvoollvviinngg oorr iinnfflluueenncceedd bbyy FFAAcc ccaann | bbCeeoAmmooorrreeF-eeaaacsseiilltyyylppCrreeossAeennattreeeddpwwliaitcthhedtthcheeentaariiaddllooyffwaaitddhiiaadgogrnraoamrms,((FFii.igg..,. t55)r).a. nHHsaeecrreeetyalacacseeettsyy,ll | CoA or F-acetyl CoA are placed centrally with donors, i.e., transacetylases, on tthhe lefft, and accceeppttoorrss,, i.e..,, aacceettookkiinnaasseess,, oonn tthhee rriigghhtt.. * DDOONNOORRSS AACCCCEEPPTTOORRSS TTrarnasnascaecteytyllaasseess AAcceettookkiinnaasseess | Acetate + ATP ||| Acetate + ATP Acety1i1l Acetyl r P--0--e -----y ---0,..... ~ - - - - - - , Citrate | Citrate 4 PrPhosphotransacetylas~ _~ (@d)e -- nCosndiennsig ng eennzzyymmee | FF--AAPccelettaatttee ++.AATTPP =O _(7:\___,__ AAcceettyyll CCooAA --(@~ 274-di-FAA-ccAeetctoeoaatccoeetataactteeetate F-Sensitive \!:; - -\.::,I 2, 4- di- F- Acetoacetate Acet+aAtTeP Acetate + ATP ---@ @|- [41 F - Acetyl cCooAn|----G--)-----=-- AAmmiinnee aacceettyyllaattiioonn FF--AAcceettaattee Pigeon l+ +ivAerA T, P= TPa \.-V- - ~ =-D 1~ 4\ in TThhi1o'oll eesstteerrss Pigeon liver ~ ' - - - - - -- ~ Pyruvate ~ Pyruvate --------~ AAcceettooaacceettaattee FFiIGc.. 55.. RReeaaccttiioonnss iinnvvoollvviinngg oorr iinnfflluueenncceedd bbyy fflluuoorrooaacceettaattee.. CCoONNDDEENNSSIINNGG EENNZZYYMMEE F-acTTehthayaltt tthhee ccoonnddeennssiinngg CoA and acetyl CeenonzzAyymmweaes((11f,i, rsFFtiiggh..yp55o))thmmeisiggihhztet dddibissyccrrPiiemmtiiennraastteetobbeeexttwpwleeaeeinnn F-acetyl CoA and acetyl CoA was first hypothesized by Peters to explain tthhee ddeeccrreeaassee iinn fflluuoorroocciittrraattee ffoorrmmaattiioonn iinn tthhee pprreesseennccee ooff llaarrggee ccoonncceennttrraa=- ttiioonnss ooff aacceettaattee.. IInn hhiiss eexxppeerriimmeennttss,, hhoowweevveerr,, tthhee eeffffeecctt ccoouulldd hhaavvee bbeeeenn eciitthheerr oonn tthhee aaccttiivvaattiinngg ssyysstteemm ((ttrraannssaacceettyyllaasseess)) oorr oonn tthhee ccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee.. IInnddiirreecctt eevviiddeennccee oobbttaaiinneedd bbyy BBuusscchh aanndd PPootttteerr hhaadd ppooiinntteedd ttoo aann. eeffffeecctt ooff fflluuoorrooaacceettaattee oonn tthhee ccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee ssyysstteemm;; aa ddiirreecctt ddeemmoonn=- ssttrraattiioonn ooff tthhiiss iinnhhiibbiittiioonn,, hhoowweevveerr,, wwaass ffuurrnniisshheedd bbyy BBrraaddyy ((11995555)).. UUssiinngg aa ppuurriiffiieedd ccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee pprreeppaarraattiioonn aanndd cchheemmiiccaallllyy pprreeppaarreedd fflluuoorrooaacceettyyll CCooAA,, BBrraaddyy ffoouunndd tthhaatt tthhee ttrraannssffoorrmmaattiioonn ooff aacceettyyll CCooAA ttoo. cdcieittnrrsaaatteteiwwoanasspcrcooomdmpuepctteititptiirvvoeevlleyydiinnthhoiibbbieitteefddlubboryyocffilluturooarrtooeaa;cceettthyyell oCCxooidAAat((iFFoiingg..of66)).c. iTTtrhhaetee ccoonn=was idinnehhniisbbaiitttieeoddnbbpyyrotthdheeucpptrroopddrouucvctetdoofftotthhbeeeccfoolnundoderenonscsaiatttriiaootnne;rretehaaeccttioiooxnnid((atteteicochhnnniioqqfuuceeitoorfaf tBBeuufwfffaaa,s, PPeetteerrss,, aanndd WWakaekleilinn)).. UUssiinngg aa ssyynntthheettiicc fflluuoorroocciittrraattee,, tthhee ccoonnddeennsastaitioonn: [EE Ha 33002211..00002222 BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 1199 rrreeeavaeccrttsiioiobnnleoo.ff fflluuoorrooaacceettyyll CCooAA wwiitthh In partial confirmation, ooxxaallaacceettaattee wwaass sshhoowwnn ttoo bbee Marcus and Elliot (1956) o oonnllyy sslliigghhttllyy bserved that ffrleluuvooerrroosaaibcceleetty.yllInCCpooaAArtiaaannl ddcoaanccfeeitrtmyyllatCCiooonAA, MwweaerrrceeusssyyannnttdhheeEssililzzieeoddt (ee1qq9uu5aa6ll)llyyobttosoer""vcceiidttrraathtteea""t aalltthhoouugghh tthhee pprroodduucctt wwaass nnoott ffuurrtthheerr iiddeennttiiffiieedd.. 40 35 3300 2255 g, | .vl1 . XX11002- 2 2200 || V | 1155 | 010 | 5std I o | 10033 X f=0=O; O > i o 2200 4400 6600 8800 110000 112200 114400 4 | I 5s FFiice.. 66.. CCoommpepteittitiivvee iinnhhiibbiittiioonn ooff ccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee bbyy FF--aacceettyyll SS CCooAA;; [00:: aacceettyyll | SpSurCCiootyAA), ii0nn.0pp0rr7ee5ss-ee0nn.cc0ee85ooffuFFM--aa(ccBeerttayyldly,CCoo19AA55(()55.229%% ppuurriittyy)),, 00..003388 u,MM;; 0O:: aacceettyyll SS CCooAA ((7777%% | purity), 0.0075- 0.085 ,M (Brady, 1955). AACCEETTOOAACCEETTAATTEE FFOORRMMAATTIIOONN | "TThhee ccoommpplleexxiittyy ooff tthhee eevveennttss iinnvvoollvviinngg FFAAcc bbeeggaann ttoo aappppeeaarr wwhheenn tthhee | lliivveerr mmaalloonnaattee ssyysstteemm wwaass eexxaammiinneedd ((BBuusscchh aanndd PPootttteerr,, 11995522 bb)).. HHeerree ppyyrruuvvaattee iiss ddeeccaarrbbooxxyyllaatteedd aanndd ccoonnddeennsseedd ttoo ffoorrmm aacceettooaacceettaattee ((22,, FFiigg.. 55)).. FFAAcc rreedduucceedd bbootthh ppyyrruuvvaattee aanndd ooxxyyggeenn uuttiilliizzaattiioonn aanndd,, wwhheenn tthhee ccoonncceenn-- ttrraattiioonn ooff FFAAcc wwaass hhiigghh,, aacceet_tooaacceettaattee ffoorrmmaattiioonn ddeeccrreeaasseedd.. IInn tthheessee ssyysstteemmss eesssseennttiiaallllyy nnoo cciittrraattee wwaass ffoorrmmeedd;; iitt ccaann hhaarrddllyy bbee ddoouubbtteedd tthhaatt ssoommee aacceettoo-- kkiinnaassee ootthheerr tthhaann tthhee ccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee mmuusstt bbee iinnhhiibbiitteedd.. | UUnnddeerr BBrraaddyy''ss ccoonnddiittiioonnss,, bbootthh aacceettyyll CCooAA aanndd FF--aacceettyyll CCooAA ffoorrmmeedd | aann aacceettooaacceettaattee--ttyyppee mmoolleeccuullee.. IInniittiiaallllyy tthhee vveelloocciittyy ooff tthhee rreeaaccttiioonn wwiitthh | aacceettyyll CCooAA wwaass ffaasstteerr bbuutt aass ttiimmee wweenntt oonn tthhee rraatteess bbeeccaammee ccoommppaarraabbllee i aanndd tthhee ffiinnaall ccoonncceennttrraattiioonnss wweerree rroouugghhllyy tthhee ssaammee wwhheetthheerr aacceettyyll CCooAA | | | 33002211..00002233 E 2020 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIPS. CHEN 3 oraso rFoFiad-ceaenctteHyitflyAilReCOdCoaLoADsA 2wCw,.a4asH-sdOtitDhhfeGleuEsos, trtaaoFrraRttcAiienntggKoammcAaeat.tteaeSrtrMiieaa.IllT..HIInAnNtthDheePlHalatIttLetIrePrcaSc.saesCe]tHhtEehNepprroodduuctc2 hhaihwsataslsTolsiehdssiessFnmFtAroieAfCtaicecidttotihohnaanasnno2ofo,off4tfet-hehrdresesirfralauttiioppssrlslsoaauuauueecssssieibbtiionllneaecaaeeexpxtpapp~otllieiasa.snonoanantetmei.dioedontanahnfnof?iimordmraatolhtlfeh(HBe(faBuifnugsidcsanih.cdnnhiganenagttdtnhahldaP.atot(htP.1tvloe9iter5tvr,0eerr) ab 1w91t59a2e5s2.bse spb;.cHTiHahfiugacsgaf,foanornrieFfetFtAFaAalcA.lc.,Ca'an11nw9d9d5e50wrw0)oe).ou.uclTTloddhhneevnneooaatrtnntarareelelfdyyfltlt~ieiiccccntatatlfloflmuldu~eiortfrihdlioudeoedbrboooaoufcunHendtaodgaasacasendtidaefilttufealo,ulr.ootr(aho1ca9eec5teo0Ft-)oA= coancteetantte.woTuhluds,diefcrFeAasce.were converted mto d1fluoroacetoacetate, the F3Ac content would decrease. AMINE ACETYLATION 5 FAFcAT.cTh.ChehCeohalcoaieclniteenyt,eyl,alsatsutiuliofolnfanasos,o,fafaananrdrdyylplp-a-aaammAmmiiMinninneIieoNonssbbEt(e(e3h3nnA,,ezzCFoFopEiiirigTgcceY..saLa5ec5cA)n)iidTcidsiIewOswrNoereeferlraeleatFiftAvoficevuol,enuyldnyiudnubnbyinfnyiaBfnlcuaBftrealtrnlutecleteetsndulfatatcnbebdyaandn PBaBpAirAaBdrreBoArnnoAcnte(ot1(oo19af94a47gt7)grh)eerteatotaaovetbearbireelttaahhbacaiacelnentitytynnyllooaaortrtfememddamalloinrddeteehggearrceeepeetr..aetTsTeehh.niicsseffionifdnFdiniAgncg,wwiaanssfianictn3tetrsepurrlpferatesetdea3dnads s"ueBlvfraidsaBeadrnancyddey(ao(1lf1s99ot5h55fe5)o)raaapvn-nadnidliatMMbraiolarairctncyiuulsoisfnaaemnn.ddoTrEhEellelaliicoloeatttta((et1e1r9.95r56e6)a)c~tcoiononnffiraimcrtmeudeadltlhtyihsiissfimfniodndriniengg fo faopri pweiwsrtuimhltfihatFst-Fiaa-nncagedctetaytlhylseIoCCcfoooornAAcpl-tntuhhsiatairnnoonawwnitiithtlhihanteaa.ctceheTtetyyhllee nClCazootyAtAemre((rBBedrraiaacsddttyiyoi))nn..gEauEciqqtsuuuhiaielllidlbiybrbirieasitamawroaeerreeensseretatpauuicpdej aCcpCoeetoAryAmlaaitantitndiodnnFgF-wati-hcateechtecytFylo-lnaCccCleouotAsyAilo(n(CMMotahAarar,cctuuttsshheeaananedddndziEEytllmillioioeontt,d,oif1s19t9ai5nc56e6g)t)u.y.ilsIhnICneodaaAsbtsecettaaweudaesydeeynsdtsaattceaettfoeyurtflhe0 adceaaemcctoeeynttlyysallttaairttoiaionot.nni.nwWgWhitehhtenhFne-mamicomeorptreoyerl eteCannonzzAcyye,mmteehofewwaaaasdsndaaidtdeiddoneenzddyo,,mfemm-asoocuerretbeyslatacrCceaeottytAeylalctaciatoouinmsoepnodlceocfxcuuc.rrutrrheredeTr,hd acadecetemytlyoalntaistiotornanotiofnfhghyydtdrhroeoxxiaammmpiioccrataaccniiddcewwaaossflleeassnss eefefffniiczciyieemnnttew-wshhueebnsntFrFa--teAcceecttoyymllCpCloeAxo.(AFTA(hcFe)A wawsas ththee aacecteytylalattiinngg aaggeenntt.. CChheennoowweetthh ((11994499)) rreeppoorrtetded thtahtatrartastsandan rarbabbibtistsininvviivvooeexxhhibibiitteedd iinnccrreeaasseedd aacceettyyllaattiioonnooffssuullfafnainlialmamidiedeanadndPAPABBA:. TTiHoIOLL. EESSTTEERRSS a laltaetEdesEdt(s4e(t,4re,rFfiFfogoir.grm.ma55t)a)itwiowoinntithwhwaaasacsceeeetqtyqyululaalCClllooyyAArraaoopprriiddwwiwwitthhhheeFnFn--2aa2c-c-meemtteeyyrrllccCaaCpopottAooAee(tBth(haBraarndanoydoly,lw,1wa91sa59s5a55c)).ea.cteyty- InInssuummmamrayr,y, oofftthhee aacceettookkiinnaasseess oonnllyy tthhee ccoonnddeennsiinnggeneznyzmyemeclecaleralyrl isisinihnihbiibtieteddbbyy FF--aacceettyyll CCooA.. TThhiiss iinnhhiibbiittiioonn pprroobbaabbllyycoconntrtirbiubtuetselsittlliettl totothteheclcilninicicalal ppicicttuurree ooff FFAAcc ppooiissoonniinngg.. HHiigghh ccoonncceennttrraatitoinosnsofofFAFic inihnihbiibtitacaecteotoacaecteatatete pprroodduuccttiioonn bbuutt iinn lloowweerr ccoonncceennttrraattioinonssthtehesynstyhnethseissi ofof2,24,-4d-idfiflluuoorrooaacceettooaacceettaattee wwaass aaccccoommpplliisshheedd aabboouutt aasseaeassiliylyasasthathat ooff acaecteotaocaecteattaet.e.AAmmininee aanndd tthhiiooll aacceettyyllaattiioonn wweerreennoottbblolocckkeedd.. ; TRRAANNSSAACCEETTYYLLAASSEESS - d idrie.rBceatBcrattirln.methltehitt1b.tbiat1~nit~1doodnnBBoaofrafrrtrotohhnene aassssuummeed tth ffoorrmmaattiioonn at ooff FFAcc eeffffeeccttssccoouullddbbeeexexpplalianiendedbybya ""aaccttiivvee aacceettaattee,,""nnowowknkonwonwntotobe a be acaecteytlylCCoAo.A.TThheeeennzzyymmeess tthhaatt cataallyyzzee tthheesseerreeaaccttioionnss,,ththeetrtarnasnascaecetytylalsese,s, 3021.0024 BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 2211 aarree nnuummeerroouuss;; ssoommee ddeettaaiill wwiillll bbee pprreesseenntteedd ddeessccrriibbiinngg ssoommee ooff tthhee rreeaaccttiioonnss.. TThhrreeee ggeenneerraalliittiieess ccaann bbee ssttaatteedd aass ffoolllloowwss:: ((11)) NNoonnee ooff tthhee ttrraannssaacceettyyllaasseess aarree kknnoowwnn ttoo bbee iinnhhiibbiitteedd bbyy FFAAcc;; (((223))) SOSonomemeetrttarranasnnasscaaeccteeyttlyyallsaaesseedssoe""saaccnttoiivvtaat"teea""ctFiFvAAactce"jjuusFsttAcaa.ss eeffffiicciieennttllyy aass aacceettaattee;; (3) One transacetylase does not "activate" FAc. PPHHOOSSPPHHOOTTRRAANNSSAACCEETTYYLLAASSEE UUnnddeerr pprrooppeerr ccoonnddiittiioonnss,, iitt iiss ppoossssiibbllee ttoo sseeppaarraattee aacceettyyll PPO0,4 ffrroomm tthhee mmeeddiiuumm iinn wwhhiicchh aacceettaattee aanndd AATTPP hhaavvee rreeaacctteedd.. PPhhoosspphhoottrraannssaacceettyyllaassee ccoonnvveerrttss aacceettyyll PPO0y4 ttoo aacceettyyll CCooAA ((aa,, FFiigg.. 55)) aanndd ccaann ccoonnvveerrtt FF--aacceettyyll PPO0q4 jjuusstt aass eeffffiicciieennttllyy ttoo FF--aacceettyyll CCooAA.. TThhee rreevveerrssee rreeaaccttiioonn ((bb,, FFiigg.. 55)) wwaass ssttuuddiieedd bbyy BBrraaddyy.. FF--SSEENNSSIITTIIVVEE SSYYSSTTEEMM ""DDiiaallyyzzeedd eexxttrraaccttss ooff aann aacceettoonnee ppoowwddeerr ooff rraabbbbiitt kkiiddnneeyy hhoommooggeennaattee ccoonnttaaiinn aann aaccttiivvee fflluuoorrooaacceettaattee--aaccttiivvaattiinngg ssyysstteemm wwhhiicchh aappppeeaarrss ttoo bbee ssoommeewwhhaatt ddiiffffeerreenntt ffrroomm aann aacceettaattee--aaccttiivvaattiinngg ssyysstteemm aallssoo pprreesseenntt iinn ccrruuddee eexxttrraaccttss"" ((BBrraaddyy,, 11995555)).. BBootthh ssyysstteemmss sshhoowweedd aann aabbssoolluuttee ddeeppeennddeennccee oonn AATTPP bbuutt tthhee FFAAc-ca-accttiivvaattiinngg ssyysstteemm wwaass mmaarrkkeeddllyy iinnhhiibbiitteedd bbyy KKFF ((cc,, FFiigg.. 55)) wwhheerreeaass tthhee aacceettaattee--aaccttiivvaattiinngg ssyysstteemm wwaass nnoott ((dd,, FFiigg.. 55)) aanndd tthhee FFAAc-ca-accttiivvaattiinngg ssyysstteemm wwaass mmoorree ddeeppeennddeenntt oonn ssuupppplleemmeennttaall CCooAA tthhaann. wwaass tthhee aacceettaattee--aaccttiivvaattiinngg ssyysstteemm.. PPIEGEOONN LLIIVVEERR PPRREEPPAARRAATTIIOONN TThhee aacceettaattee--aaccttiivvaattiinngg ssyysstteemm iinn ppiiggeeoonn lliivveerr ((e,, FFiigg.. 55)) tthhaatt ccoonnvveerrttss PaaeccteetetaarttseereaapnnoddrteAAdTTtPPhat ttotoheaapcceietgtyyellon CClooivAAer pwwrieillpllaranntooittonaaccctotiiuvvlaadtteenotFFAAfcocrm((BBfrlraaudodyry)o).-. Pcciietttrreaarttees ffrreropomomrtFFeAAdccthaaanntddtohoxxeaalplaaiccgeeettoaatntee;;livpperrreesspuurmmeapabablrlayytittohhnee cffaaouuulllttdllaanyyoitinnfotthhriimss ssfyylussttoeermmo.-. OOrTiHEERR SSOOUURRCCEESS PPyyrruuvvaattee ((ff,, FFiigg.. 55)) aanndd aacceettooaacceettaattee ((gg,, FFiigg.. 55)) aarree aacceettaattee ddoonnoorrss tthhaatt hhaavvee bbeeeenn uuttiilliizzeedd ttoo ffoorrmm aacceettyyll CCooAA iinn vvaarriioouuss ssttuuddiieess ooff tthhee cmmeoecmchmhaeannniitssmomnootffhFFe AAfclcuoaarccottciiooannrsbs.o. nIIsn,n tnnheeeiittehhfeefrrecrrteesaaoccfttiiofolnnuoddroooeepssyrFFuAAvaccteiinnmtteearryffeerbreee.. AAss aa men- cttiiooomnneemddebbnrrtiieeoffnllyyt::he((aaf))luCCo1lr44o00c,arppbrrooonddsuu,ccttthiieoonnefiifnnecttthhseeoeefxxfhhluaaloleerddopbbyrrreeuaavttahhteooffmtthahyee rrbaaett mggiievvneenn- CCl1i4--22--aacceettaattee iiss rreedduucceed2d;; ((b8)) cciittrraattee aaccccuummuullaatteess iinn vviivvoo ((BBllaannkk eeft aall..,, 11995555));; ((cc)) ccoonnvvuullssiioonnss mmaayy bbee sseeeenn;; aanndd ((dd)) ppyyrruuvvaattee mmeettaabboolliissmm iiss ddeepprreesssseedd.. IInn vviittrroo,, fflluuoorrooppyyrruuvvaattee iiss aa nnoonnccoommpepteittitiivvee iinnhhiibbiittoorr ooff llaaccttiicc ddeehhyyddrrooggeennaassee ((BBuusscchh,, 11995566)).. WWhheetthheerr rreeaaccttiioonn ((ff)) iiss iinnvvoollvveedd iiss nnoott kknnoowwnn.. 33002211..00002255 y E 22 HAROLD C. HODGE, HODGE, FRANK FRANK A. A. SMITH 5 HTH i AND Lip A, TD PHILIP 5. CHEN A HA direct RiOnLhDhi"bittioonn of of findings 1trhactt ilnes1s 1ci1trate aiasccefttaoattreemeuutdtiillifizzraaottimoionnfhuhamasasrbabeteeeennpaopnsadts?utlated frTom e1t91f5ai9nl5Ea.d-;t,l-ah.;nLy1ilL9c51.be57tdbeh7iccaf)ccqlt)quiaJoinearnn.nodtadthhccPeepee1tttpropetraacrretcerscse,te,eiann11tc9ceef44,o99oro))mffeooteFFrhrdAAyffclrcfr.or.omofmmluoooxxrfauoalalmacacaecetretaatattateeet,eaanni aaddnnaadadccede.ittaattee((Weartnlaenr:d el 1 Oonxeoat.leaax1ca-.ecttmhaiyttatletoecdihi1n"fonhlnuhidb, irr1toiteaadcdc(ctWcoiiatatrtrcaalttateeant dfefo,oerrmfmtaaahtlt.ii:,o1onn1f9lfuf5ror7ormoom)a.coeoxxtaaalMltaaeiccte,teoatctaahentoednbdbsyd1reathbyb~i t fl ki ?oro- 1CbtM~ escterrtase. macittivcihty.ndria (\\ atland et ol., 1957 c). l1tochones dna appear to hi "il MehT:.,ABBOOLLIrCC MECHANISMS: IE H I :\t : SUMMARY M. IARY the "TTooththe well-cs nonnobnioichcehmimsit,t, tthhee tablished essentials. detailedstoryofFAc poison dThtaeilpidcttuorre moaf yFAbec psouimsonin g m a y o b s c u r e th \\' II- tabli h d ntials. 'I h picture ma' be summarized as follc, 11.. BBaasiicc BBoacckkgrgor1o11u1ndd "The basic oxidation tricarboxylic acid cycle, mechanism for supplying a machine for burning cellul two-cark four-carbon acid, fragments (acetyl oxalacetate, is CoA) to form condensed with the a six-carbon acid, activ citra steps acids, uuslitnigmaotxeylgyenr,egceinterraatteiinsg degraded to oxalacetate. fiveA and then schematic High-energy phosphates are produced to serve as the cellular metabolism. Two enzymes of A blockade of this cycle the cycle, aconitase and causes cm t the condens blocked in FAc poisoning. Aconitase interconverts citr aacnodniitsaosceitrisatef,olltohwreeed bcoyntainguionucsreamseembinertsheofcotncheentrcycle blockade of the condensing enzyme prevents citrate forn acleotwoeadcetbaytei)n.creasing concentrations of other acetylattoeddd id - 2-. L/.etIhhaal/ Synthesis & c enters the pool of two-carbon fragments and cFiatcraettey.lMaCloatAe amnady salusbosesqeurevnetalsytcheonfdoeunrs-ecdarbon fragmae dcheannsgeedswairtehsFhAowcnbiyan thdeifafcerceonmtpcaonnydienngsiSncgheme. ne &. Fluorocitrate blocks aconitase; the tricarboxylic a function; citrate is metabolic death the real poison. ensues. Minute This is a concentrations of flu . 3021.0026 BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 2233 pprrooffoouunndd bblloocckkiinngg aaccttiioonn;; ffoorr eexxaammppllee,, 11mmgg ooff fflluuoorroocciittrraattee wwiillll bblloocckk tthhee ddiissaappppeeaarraannccee ooff 330000 mmgg ooff cciittrraattee iinn 3300 mmiinnuutteess.. FF--aacceettyyll CCooAA ccoommppee-ttiittiivveellyy iinnhhiibbiittss tthhee ccoonnddeennssiinngg eennzzyymmee bbuutt tthhee ssiiggnniiffiiccaannccee ooff tthhiiss iinnhhiibbii-- ttiioonn hhaass nnoott bbeeeenn eevvaalluuaatteedd.. 2- carbon 2- carbon }} CacVtiAvaUtiNnEg , acetyl CoA ffrraaggmmeentnst)s enzymes acetyll Co:ondensing aay trate oxalacetate ---------' - -- - - ~ - - citrate l enzyme cis -aci1o1rnitase | iinn pprroeefsseennccee 1 cis - aiclo~nitase | aconiotf ase aconitase ii socitrate t mmaallaattee <---------- 44-- ccsaaerrbbloonn ~------------55--ccaarrbboonn ------ acids ------ acids 2- carbon 2- carbon \ } r j acee tate } tfrraaggmmenetnst;s!; |1 FFaAcc activating activating eennzzyymmeess aCcCeVty!l CCooAA pF-- _-aacceettyy-- ll CCooAA ~ ! Hata oxalacetate ccooinnddeee nnssiinngg oxaliIacetate - - - - - - - - - - - - - - , enzyme iI I ( r - - -n - - - -r - - - , I I I F- acetyl CoA I I L---------_J I t : :I I mmaallaattee I!I |I I III| : aanonthoer ther cciiJttrraatteee FFAACc -~-cg-ionddeennssiinngg______ FF-- cciittrraattee eennzzyymmee ((??)) aaccoonniittaassee I F- citrate block \ I I |I I 0I 1 L----- -- 44-- eacccaasirrd.bbsoonn -a ------- 55--asccceaaiIwdrrsbbsoonn SSCCHHEEMMEE II 33002211..00002277 ---- r 324 mHAoRaOLnD oC. HmOoDnGsE,, me FRA K aA. sr SMITH ax AND pn PHILIP EiCE] s. caEN hy Ttheeccahracratctrereisiticc ddeellaayy beascribed to the iinn tthhee aaccttiioonn time required of foorf thi. s tFhAisc ""ddelIayeddccoonnvvuilsasnt" (a)e taoyediffffuisnetifinlntuto0ort1h7e e3 mcceiartlrrly,aalttn(eeTybho)eiiwnntio0ssbsuuerfrhffeefaiaiascccccciiohheernnnicbttttehhenqqeedtuuarmmatnaointtitittitoiothotcicineheehsossotninottmdofodreiriiciannair,hht,eiriqbaaabutinnietitddreaai((cdncccoo))fnnmoititorottosasstFebbeA.ee.Hcbsccloo(iaonnes)ddkheeteonndsscdeeha~da0~rincsat;coirtitfsleuteiiroccroo-fof FfDloEAnogcTgehprseofisisshoiddngaeihggnrrgcaa,odtneaeddrdcieusneosttrhebaeetsricoyaensonutosshuueeroscfwhiresashcniectms,onruuanppttttepphihlneelyyiuneccsoryymxaccalalloeenlisadetciistsettatihabstestleeouocenaikscn,ededdncthCraOa2r:tA3ci~o1\51nsnsrsaa~ltrewe~aancyohs s avigah11s ablelvee.lsT;Shtouhinss, icsitirnadteicsaytendthiensiSscchoenmtienuI1Ie..s d an h t e centrauo con high levels; this is indicated in Scheme i, te acetate l aceettyyll acetate } ~~~--'I~ pyruvate cor pyruvate CoA citrate emriior ~ {t } .+ f acone itase Hor wo | co, e--T | nsooxaxlaalacceettaattee [] : aspartate aa--kketeotoglgulutatarraattee i SSCCHEEMEE III 3 . d bYtbyhthee inuing high interest in the metaboli.cprorobblleermnss rmaiisse edur,einin Tptphriroi?esppTTeeGfrhrieteteel1il.ddeecc,s.soonnSSootftofoinmmffue\ueuionorrrgroeeoacchaceeciengnctthttaattppieenuubtbeiilsoslriinecceesnaavvttetiiiiridodoneennnnsasthccneeedaaddrremeTbbehaayYti~papttbmphheoeaeennlniddcsineteildP1d1:(-.11gg99rAAro55ow0w0wa)1a)i;pnnagpJgBr3raJr1aiatue5(1drLae59ydt50e2t~gbaaao)itlh",r, (BB(11ee9a9a5t5t2t2t)yy);; 957); aaBBBnnurddrsaacuuWhWnnessetesttestetiailnn((.1199(aa5n15n1d91d.)5);2;)A;zBBzaaoBsrunkksnhhcehr((11oat99n5a5d7l7.));;T(1hBB91umu5f7ffaan&n((la?D~o)35s;.2)~E;.lI 1B[ 3uusscchh ano{1i9s55s); J-IawarY (195s); (GEEG11lrllr9lai1?o0h7ttaa)aam;mnnBddauKnKsdacalhlnnFieiattatsrsrakaaklyhyh. )(((;1((111199999K555552u220))n;)a,;;,BebbtHHu))is;i;accclhkk.fFsrsere(t1e((e91m1a5e99l8a.55s)0n0()1);o;a9Ln5d!dT7ssssEFe e~ellkkluiouotttzzaa((nn11edd9t955L6Lao6)li).;eEbC G(Ee1fca9a]ql5sl(Jtm {appa,ueottbtBete)rI?r;s ((JJ(111oo999hh455nn977ss))o)o;;;nnLLLeieittficesaabboll.ene.cc(q(qa11n99daa550nn0Sdd)t;olLLIeiinuecnbb(ee1cec9tg5q2--a)HHl;u.utO(tt1t'ee9Brr5ri8((e)1;1n995L5S%ioea,db, cpcbbeq)t)_ie,rsLLii((ec1bb09ee53cc8qt3a,0aPn7bpd)'e_. pppeeoetteserriss e(((et111t999aa554ll7.7.9,,)((;111199L995555i228f8,s),)o;;11n99PP55eae9t9nt)ee)d;r;rssScaatoonntlddtenIHaIan(al1dll9l5C((211)99;5r577));';BhPPrieeettnee((rr11ass99n55aad00nn))~Pd;, eSSW;ae:e~krrieefflJ(aaii1nnnn9d5d{(71Wv,9~ii1cWk9ki\5g3si1a9,5s8b));; `TCWeearrrnndeerran((d1199P558e8)t);e;rsTTii((ee11tt99Szz55c77aao))nnt;;tddaaOnOndcdchhWoooahalel((n11eo99m\55a58en))t;n;h VVaanandn FddeoeueJB!3e'err((e1199(570). War d Peters and Wollemann and feuer 33002211..00002288 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 25 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 25 StruCTURE-TOXICITY RELATIONS Although the toxicSiTtRieUsCoTfURcEo-mTpOoXuICnIdTsY cRonEtLaAiTnIiOnNgSa F--C group are in generAallthunopurgehditchteabtloex,icicteiertsaoinf ccoommppoouunnddss cwoenrteaienainrlgyareFc-ogCnigzeroduaps ahrieghinly togxeincearanldunthperetdoixcitcaibtlye,wcaesrtraeinlacteodmtpooutnhedsfwlueorreoaecaertlyatreecsotrguncitzuerde.asBhyig1h9l4y3 Satouxnidceransdetthale. thoaxdicictyonwclausdreedlattehdattocotmhpeofulunodrsoaycieetladteinsgtrFucCtuHreC.OByin1v9i4v3o, bySahuynddroelrysseitsaol.r hbayd ocxoindcatluidone,d atrheattcoxoimc,poanudndtshaytiecldoimnpgoFuCndHs2CnOotincavpiavbol,e ofbbyehiyndgrdoelygsriasdoerd biyn voixviodattoiotnh,e afrleuotoroxaicce, taanted ftohnatacreomnopnotuonxdics,noort ccearptaabinlely ( muofcbheinlegssdetgorxaicd.edAitn vtihvaot ttoitmhee ftlhueorvoearcyetahtiegihontoaxriecintoynotofxiect,hoylr-c5e-rftlauinorlyo- If pemntuacnhcelaerssbotxoyxliact. eAat ntdhaotftim2-efltuhoerovetehryyl-h5ig-fhlutoorxoicpietnytaonfeceatrhbyolx-y5l-afltueoraon-d ft thpeent"afnleucoarrobaocextyaltaet-eliakned" osfy2m-pfltuoomrsoethlyedl-5-Sfaluuonrdoepresnta(n1e9c5a7r)boxtyolatseugagnedst ft thtahte fl"ufolruooarcoeatcaetetatwea-lsikper"odsuycmedptoimn vsizloedbySfa-uonxiddeartsion(.195T7h)e ttooxicsiutgigesesotf w-tchaartbfolxuyolroicaceestateterswoafs tphreodguenceerdalinfovrivmoulbay F/,(-CoHxzid)a,tiConO.RThfelutcotxuiactiteideswiotfh inwcr-ceaarsbiongxylviaclueessterosf o#f;thwehegreener#alifsoromdudlathFe(CcHo2m)pnoCu0n2dR ifsluhcitugahtleyd twoxitihc, Whinecrreeaassinwghevnalu7esis oefvenn; twhheetreoxinciitsy oisddcotnhseidecroamblpyoulnesds.isWhhiegnhly# tiosxoicd,d i B-/w,o-xhoiexdrieadatasitoiwonnhyeyineielnlddssisttheheveetntooxtxihicce ftfolluuxooircrooitaaycceeitstaattceeonbbsuuidttewrwahhbeelynn le7ssi. s n is Wevheenn tnheis coodmd- even the com- popuonudndisispprreessuummabalbylyooxxiiddiizzeedd oonnllyy ttoo tthhee nnoonnttooxxiiccfB,--fflluuoorroopprrooppiioonniiccaaccidid;; actoatmleplaeosatustnFdFAsAccccoconoutluadlidnninonotgt bbteehetthhfeeuenednnaddmpeprnrootdadulucctct aoorffb/fo,--nooxxciihddaaaittniioonno..f OOtottxhhieecrrmwwe--fmflubloueorrorso / ! bubctoumtwphwoihucinhchdsccocouolundldtaninonotint guunntdhdeeerrgfguoonBd/,-a-omoxxeiidndataattliioocnnarppbrrooonvveecddhattiono bobefe rtoerexlaliatcitvimeveleylmy nbnoeonrns-- f ftoltxouioxcri.co.-FAFoBro-driemexexatamhmpylplelb,eu,teyetrthhaytylel yy--fflluuoorroobbuuttyyrraattee was found to be iiss hhiigghhllyy nontoxic. ttooxxiicc bbuutt In other eeththyyll yy-instances | if thftehlueoo-rr:ox--afan,fnd,d-dB/-i,mc-caeartrhbbyoonlbnuaattytoorammtses oowffamsmefteohthuyynl-ld-yy-t-offllubuooerrnoobobunutttoyyrxraaictte.e Iwwneerroeethinienrccoiornrpspotoarrnaactetedesd fi initnotoa aririnnggssyysstteemmiinnccaappaabbllee ooff uunnddeerrggooiinngg /p,--ooxxiiddaattiioonn;; tthheesseeccoommppoouunnddss | alaslosowewreerennonotnotxoixci.c. The striking alteration in toxicity of members of an ascending homo- ii lologgouoTsuhsseesresirteiresiksiisnisgaalalsslotoearaapptpipaoarnreeninntttioinnxiooctitthhyeerrofsseemrriieecmss bpperrreesppaoarrfeeaddnmmasoocrreeendrerinecgceennhttloylmyboby-y i P1a9Pt5at5ti;tsisoPonantetteitsaolan.l.a((n11d99556H63o,wae, lbbl,,,c,1,9d5d,6, ,e, a, ff,, b; gg;; 11995577 aa,, bb;; PPaattttisiosonn aannddFFrraasseerr,, Pattison and Norman, 1957; Patti- i Il sos1no9n5a5na; ndPdaSttSaiuasnoudnnedraesnr,ds, H119o94w499e;l;l,PPa1at9tt5tii6ssooan,nbaa; nnPddatWtWiosoooolnlffoaonrrddd,, N1o199r5m577aana,,, b1b;9;5P7Pa;atttPitsaiotstnoin-,, I 1915935,3,1195975;7;FFraraseserraanndd PPaattttiissoonn,, 11995555;; FFrraasseerr eett aall..,, 11995577;; HHoowweelllletetaal.l,. l 1915975;7;O'ON'eNielilaannddPPatatttiissoonn,, 11995577;; SSaauunnddeerrss,, 11994477;; WWiillsshhiirreeaannddPPaatttitsiosnon,, fi 1915965)6)wwhhoo iinnvveestsitiggaatteedd ww-f-flluuoorroo aacciiddss aanndd eesstteerrss,, aallccoohhoollss,, aallkkyyllhhaallidideess,, nintirtirtietse,s, nintitrrooaallkkaanncse,s, aallkkyyllaammiinneess,, tthhiiooccyyaannaatteess,, mmeerrccaappttaannss,, aalklaknaneessuull-- fofnoynlyl chclholroirdideess aanndd fflluuoorriiddeess,, aacciidd cchhlloorriiddeess,, aacciidd aannhhyyddrriiddeess,, aammiiddeess,, aladldeheyhdyedse,s, alaklkylyl eessteterrss,, aallkkyyll eetthheerrss,, fB,--kkeettooeesstteerrss,, aallkkyynneess,,aanndd 1-1- flfuluorooraolaklkanaense.s. PPatatttiissoonn eett aall.. uusseedd tthhee cchhaarraacctteerriissttiicc totoxxiicc eefffefecctsts ooff FFAcAcasasththeebbasaissisooffddeedduuccttiioonnss aass ttoo tthhee pprroobbaabbllee mmeettaabboolliiccfafateteooffmmoollee-- | cucluelsesthtahtatuultltiimmataetellyyffuurrnniisshh tthhiiss ffrraaggmmeenntt.. i TTheheacacccuummulualtaitioonn ooffcciittrraattee iinn tthhee ttiissssuueess ooff ppooiissoonneedd aanniimmaallssoofffefresrs I cocnovnivnicnicninggpprroooofftthhaatt tthhee ttooxxiicc -wf-lfluuoorroo ccoommppoouunnddss iinnddeeeedd aaccttaassflfulouroor-o- acaecteattaetesosourucrceessiinnvviviov.o.PPaarrkkeerraanndd WWalalkkeerr ((11995577)) ccoommppaarreeddrreepprreesseennttaatitvieve 3021.0029 rmms--_-- having an even-numbered carbon chain are appreciably more oxic {4% 26 26 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIIPP sS. CCHHEENN HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHIL ' @fluoro compounds containing odd- or even-numbered carbboonn cChhaiEns:. (HHwSi-1e.gfgelhhuTottarooobxxiliccceioittmyyXIppp,aoarurpaan.lldll6ees9ll,eec)ddonhhitiaggihhniccniigttrraaottededcc-oonnoccreennettvrraaettn1i-0onnnussmiinnbetthrheeedkk1i~ddannreeyyss ooff mmicIe. (SeeCoTmapbalreiXngI, cpo. m6p9o.)unds Comparing compounds hhaavviinngg tthhee ssaammee ffuunnccttiioonnaal p those ggrrootuup~:ic ithian tpthtphhhrraeoooovsnsnmeec~oiguuthhrn~aiaacccvnveeim.addnecggviaadeccaanccnnl-uuenmmvooueuddmlulddslabatanetniifruuootemmnendrbbooecafefardrrccmbiiioottonffrrniiicccsctaacaarrrhccbabaiitoo.dmdnnssww.a.hhreeTTerrhheaeeapeaspseertvetvhhceeeeinnaobocclddooyddmmmppddooooouur/ennonodfdtt~so.s lIcCInafinuAfs- aetSchtea, entnchooerrmmecar1alltenrrcnaanncaggceeei,d.s D levels after administratiioonn in toxicity in members of a ooff oodddd ccoommppoouunndss fall it series, and between serieess HhaCvee boo een ip.fofei.rnetnecdesouitn pointed out toxicity in members of a series, andbetween. setrets o' f the bbyy PPaattttiissoonn eett aall.. WWiitthh ffeewweexxcceepptti.wonsS ttOoXxiIcCiItii eessp0!onndd- omi-iowfnff.i-gefufctlodhu)asrceosoirmdaow,-sla,-felfcdllwwsuoohhhoreoeoinrlr.ilnensesaeaewcwssaeaetttrytrhohoeeeemmffoeebossffueutototnneerrwrddrsseppttehhuuoonasasrubburmmaeea1lal8alcclc-ycyooofolmmwuwlopooepgeargriarroieecractaaabelblllelaelseseraassicctttcttto1ooio.vvxxtt1aii.hihtctcc~ooyi..ssdeeTi.iTssih(hoolifefelnLuttuhhshhsD~tiietgrgr~ahCatotS5eseSrO7.~r7dePNrcobniyfgESicp/etikhtREYgge, dDmii~rceeSra)eeunnadacenerdds inn99(ut1(o1r0x0)-ai-cfftliltuuyeoordrobosetslettieawnrakieraciec.gnesaa1cca8iip-ddpfelua((orLrsLDoDsn5to,eot,ar>>tioc44a00affc00eicdmtmlgt(Lkh/keDggss1,oO,mm.MiicCtcyeI):. Y'Tihyeg pFreCsSeanupcnedosefrsun((1s199a55tu77,r,atppeppd.. l11in33k33ageettessseeaqqp.))peccallaarsssssiniffoiieetsstoccooammffppeocotuuntnhddess toccooxnnicttaai1!.~ing the | hi FF-CCHuobgohnnegds aforanndthSeSaaubbunanasddsieiessrrssoof((f11tt9hh95ee54iir4rb)tt)ooxddxieeiccssiiccttriireeiisbsb..eedd aann eennzzyymmaattiicc bbreraekiat8kkeiinnCnzggyoomffeatthtihec 1 rFea:-ctCiobn,ond flwuoorrooaanniilliinnee aass tthhee ffiirrsstt kknnoowwnn iinnssttaannccee ooff ssuucchh aann fWfreeehnaattecITuutnprihoeees,n.. IDbnrramcnnopEcmohhupendoddusnuwodsf-fsflolufoottrhhrgooeecgcanearenbrerobraxaoylllfnfliiooyccrrmmaauucclliiaddaFss(FCpp(HrrCee2Hss)eea1nn1ttCCHHsseeMMvveeeerra(a(lCloCrui.hiEnp)tmsOeCrC,ienosoitlithn2n~Ilgeg:e{ B!owQ"e-hppneoorsseiittmiiooninstasohadadrp,ylttyhheeaalliittneenrrttsrsroodttdhhuueeccttiittoooonxnxiiccooooffllooooggnniiececaalloorrppamamttototreererrenn;;mmeettththhheeyyllbbrrgBarndOc'nYhgeSsdstwrcoaahipgtaithhlnltI h acids wk ere appprreecciiaabbllyy ddiiffffeerreenntt iinn ttooxxiicciittyy tthhaann tthhee ccoorrrreessppoonnn1 tthhee uwsuula.d / m= mcahaanannmPnePrearrTc+.1o'dyIxon0si..CmciQo"-oaOn-nOttxtrierxaad1sstatdth,taoitswwt.ooehhnneoerfooreeffthtmtnehheeuiisnsmmbeearvaviaieennnnnccctthhhhheeeaadimttncooxoxmm1im.ccupu1i.sotts1ti.uteenssnndooOostfft;tto0h.nhcceetecuurbDrrroda4uiNinfncicCthCiCoeydnooncc.ffhtatat1hhinese acids approximate those of the unbranched compounds; intro The point)! CcwwmCmeeoHeIletmIllMthlMpheyiiYolllelC1luuCuHggnssHrtr,tdroor2aCauutiCtppOesed0d,2dd2:woHwoH4iee.i2tsst.hhmnngtto`TohhtlTtheehkaaeegtltlw,ttweeL1oorrsDoatatDhchcm5ie0eieddggss((tmeemFFwninie(e(cecCnreeCrat)a)HHlyl y2oottto)ffo)sixxCym1tit.hecchCHooeeHl1MooMbbggreerii.aaccCnanaHHlcclahhzppCeCeaaddt.tOOtte2\2cerBbhHrhna:aia.i8nntn%d1tF((hnfeip niC(c=C,:c:~;BJoe oN=2rtd{ed7see) CpcpoooHmnnAddpCii.nnoHgugynCduuOnn1.bRbs rrH2aa.n4ni2ccnhhmeewddhgi/ckaahgcci,idd1s o(m1eDgtwy e=--nty5577t..i.77memssammkoeor)ree: (isLeDve5on, the LDsmogf1skg55)2i t1fm0o8nr5c 1CHM f(CB2):irnPatelY MFEogr/fkFga,Opapfy~ogr0nodonnlo4ef)ca qCuHa2lCH2tCha0t2Hof Pae-qmueatlhhtyolthgraot uopf ittinhnheew8-uuhfnnilcbbuhrroaarmnonoccichhsteeaeddnvoeaainccc,iiddathc((ie5d5d77L..w55Daassmmsogfgf/oio/ksukuggnn))d:d. 1 cy male T SLCC he Gh ~he subsututlto1'icitY to reduce th~g/kg ~o f o64 ''' gh o/o1"f1-f8mtthhemeetg/lylkaalgttttg;eerrrothuccepoomsmmuppboso8tuu-inf~tlduudtoi.raaoonohhcuuotnfnaddnarronee1ddcaffdooadlcli1dtdioffwnrraoolmmp~-_amane;teLhtLhyDDy!lsSog&rooup gyav"eeaarnesis gig1bi1bl8leeTmchchgeha/akntnggog;exei:t:chieLDtysDyuob5,0fs,t1w11t2-2u11ft1uoommnrggofoe/kfksggta..enrasdda1ntdwnwa-lfflluorrooaallucoolhioollss . which iTn ER 11 The toxicity of w-fluoroesters and w- uo 33002211..00003300 BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 2277 oodddd iinnccrreeaasseess wwiitthh iinnccrreeaassiinngg cchhaaiinn lleennggtthh ((TTaabbllee VVII)).. IItt wwoouulldd bbee eexxppeecctteedd,, hhoowweevveerr,, tthhaatt tthhee ttooxxiicciittyy sshhoouulldd ddeeccrreeaassee bbeeccaauussee ooff tthhee iinn-- ccrreeaassiinngg cchhaaiinn lleennggtthh wwhhiicchh mmuusstt bbee ooxxiiddiizzeedd bbeeffoorree fflluuoorrooaacceettaattee iiss pprroo-- tddouuxcicecedidt..ieIIsnnmi119g94h499t BBuucckkllee eett aall.. arise from a ((11994499 bb)) ssuuggggeesstteedd tthhaatt tthhee oobbsseerrvveedd hhiigghheerr higher lipid solubility of the longer chained mmtoexemmibcibetierersss maannidgd,h, ttthhaeerrirseeeffoofrrreeo,,muullattiimhmiaagttheeellyry lffirproiomdm shhoiilgughhbeeilrrityiinnttorrfaacctheellelluullloaanrrgcecroonncccheeannitntrreaad-- ttiioonnss ooff fflluuoorrooaacceettaattee.. HHoowweevveerr,, lloonngg--cchhaaiinn eesstteerrss ooff fflluuoorrooaacceettiicc aacciidd aanndd ooff 22--fflluuoorrooeetthhaannooll ddiidd nnoott sshhooww tthhee eexxppeecctteedd hhiigghheerr ttooxxiicciittiieess.. AAppppaarreennttllyy I ihhnyycddrrreooalslyyesssiissinoofttfrahtcheeelleeusslttaeerrr coooccncccuuerrnsstrbbaeetffiooorrnees.tthhee iinnccrreeaasseedd ffaatt ssoolluubbiilliittyy eeffffeeccttiivveellyy i1t incrTTehahseees11--ifnfllturuoaocrrooeaallllukklaaannreesscohhnaacvveeentpprrraootivvoeennns.ttoo bbee aammoonngg tthhee mmoosstt ttooxxiicc ww--fflluuoorroo | ccoommppoouunnddss.. TThhiiss ffaacctt,, ccoouupplleedd wwiitthh tthheeiirr vvoollaattiilliittyy,, ssuuggggeessttss ccaauuttiioonn iinn hhaannddlliinngg,. `TThhee ttooxxiicciittiieess ooff tthhee 11--fflluuoorrooaallkkaanneess,, eessppeecciiaallllyy tthhoossee wwhheerree n# iiss eevveenn,, aarree ssiimmiillaarr ttoo tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg aacciiddss.. TThhee rreellaattiivveellyy ffeeww ww=- fflluuoorrooaallkkaanneess iinnvveessttiiggaatteedd pprroovveedd ttoo bbee ttooxxiicc rreeggaarrddlleessss ooff tthhee nnuummbbeerr ooff ccaarrbboonnss iinn tthhee cchhaaiinn.. TThhee fflluuoorrooaallkkyynneess aallll ccaauusseedd cciittrriicc aacciidd aaccccuummuullaa-- ttiioonn,, rreeggaarrddlleessss ooff wwhheetthheerr an iiss oodddd oorr eevveenn;; tthhiiss pphheennoommeennoonn wwaass aallssoo | nnootteedd wwiitthh tthhee fflluuoorrooaallkkyyll mmeetthhyyll kkeettoonneess.. TThhee ww--fflluuoorroopphheennyyll kkeettoonneess iinnvveessttiiggaatteedd wweerree rreellaattiivveellyy nnoonnttooxxiicc,, ppoossssiibbllyy bbeeccaauussee tthhee pphheennyyll ggrroouuppss iinnhhiibbiitteedd ooxxiiddaattiivvee mmeecchhaanniissmmss.. TTooxxicicititiieess ooff tthhee aallkkyyll hhaalliiddeess ddeemmoonnstsrtraatteess tthhaatt tthhee hhaallooggeenn aattoomm ooff chchhihilgglohohrereirirddememsseemamabnnbedderrsiisooddiissiiddmmeeossorreaaerreellaabbmmiiolloeerretethhaattonnoxxittihcchaatttthhooaaffnntthhtteehhee22--bbffllrruouoommrrioiddeeeettshs..yyllTThhhhaaeleiiddsesusu.ll.ffoTonnhyyeell f cfflhluuooolririinddeeesssteirinnavsveeessttaiicggtaaitvteietddy aatpphppaaanrreenbntytllyyulaatrrieematttooexxiidccegmmroaordreaetibboyyn vvtiiorrttufuleeuooorffoatctheheteaiitrre,aannttii-- i i choTTlihnheeestwwe-r-faflsluueoorarooctiaavmmiitiynneetsshahhnaavvbeeyppurrolotvvimeennattteoo dbbeeegrnnaeedaaarrtlliyyonaasstottoofxxliiuccorwwohhaeceenntapptella.acceedd i oonn tthhee sskkiinn aass wwhheenn iinnjjeecctteedd.. i "TThhee 22--fflluuoorrooeetthhyyll ccoommppoouunndd iinn aannyy sseerriieess hhaass pprroovveenn ttoo bbee ccoonnssiiddeerr-- | aabbllyy lleessss ttooxxiicc tthhaann tthhee hhiigghheerr eevveenn mmeemmbbeerrss iinn tthhee ssaammee sseerriieess.. PPoossssiibbllyy | mtthheeteaibinnoffllliuuceennbcceeehaoofvfittohhreeo22u--tffwllueuioorgriihnnsee aattoomm oonn solubility ootthheerr ffuunnccttiioonnaall ggrroouuppss and steric effects. aanndd tthheeiirr metabolic behavior outweighs solubility and steric effects. il i AAdddidtitiioonnaall rreeffeerreenncceess aarree aass ffoolllloowwss:: PPaattttiissoonn ((11995577)) aanndd WWaallkkeerr aanndd Ii PPaarrkkeerr ((11995588)).. PPhhoosspphhofolfluuoorriiddaatteess!l TThhee bbiioollooggiiccaall eeffffeeccttss ooff cceerrttaaiinn fflluuoorroopphhoosspphhaatteess rreeccoorrddeedd bbyy LLaannggee aanndd KKrreeuuggeerr iinn 11993322 wweerree eexxppllooiitteedd iinn tthhee sseeaarrcchh ffoorr nneeww cchheemmiiccaall wwaarr-ffaarree aaggeennttss dduurriinngg WWoorrlldd WWaarr 1I1I ((MMccCCoommbbiiee aanndd SSaauunnddeerrss,, 11994466 bb;; 11WWee aarree ggrraatteeffuull ttoo DDrrss.. MMccGGeehheeee HHaarrvveeyy aanndd DDaavviidd GGrroobb ooff tthhee JJoohhnnss HHooppkkiinnss fMfMooerrdeidcccioocammalmlmSeScnechnthotsoosola,al,nnadadnndssduugtgtooggeeCCssototliiloooonnnnessellwwhMMhiiiliccllhhlarrhhdaavvBBeeaayybbllieeiseesnnaiinnndccoocrroopplloollrereaaaatgteeuddeess,ii,nnAttAoorrmmtthhyiissCsshheeeeccmmttiiioioccnnaa..ll CCeenntteerr,, 302211..00311 - 2288 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN CCoommrrooee eett aall..,, 11994466 group, diisopropyl bb;; HHaarrvveeyy eett aall.. 11994466)).. TThhee phosphofluoridate, DFP, pbbreeossvttekkdnnootwownnbmmeeeammnbbeeirnrhooiffbitththioissr. ogofrfoccuhhpool,liinndeeisissttoeerpraarssoeepyoolff eepxxhttorrsaapoohrrddoiifnnluaaorryyridppaoottteee,nnccDyy.F. PTT,hheeprddoeevvveeedllootppommebennett aoonff ttihhneehinnbeeirrtvoveer ggaasseess,, aanndd ooff tthhee pphhoosspphhaattee iinnsseeccttiicciiddeess,, hhaass mmaaddee tthhee ggeenneerraall ssuubbjjeecctt ooff cchhoolliinneesstteerraassee iinnhhiibbiittoorrss ooff mmaajjoorr iimmppoorrttaannccee.. IInn tthheessee nneeww sseerriieess ooff ccoomm- ppoouunnddss,, hhoowweevveerr,, fflluuoorriinnee iiss nnoott aann eesssseennttiiaall oorr eevveenn aa ccoommmmoonn ssuubb-- ssttiittuueenntt.. MMeetthhooddss bbeeeenn ddeessccrriibbeedd bbyy ffMooerrgrttehhgeeiaddenettee(cc1t9tii5oo4nn),aaGnnoddldeeessttniismmoaanttii(oo1nn95oo7f)f,nnaeenrrvvdeeGggeaahssaeeussfhhaaanvvdee Megregian (1954), Goldenson (1957), and Gehauf and GGoollddeennssoonn ((11995577)).. AAtt pprreesseenntt,, iinntteerreesstt iinn DDFFPP iiss aallmmoosstt llaacckkiinngg eexxcceepptt hhiissttoorriiccaallllyy aanndd bbeeccaauussee ooff ssoommee cclliinniiccaall uussee iinn tthhee ttrreeaattmmeenntt ooff eeyyee ddiisseeaasseess.. TTwwoo aassppeeccttss ooff DDFFPP jjuussttiiffyy ddeettaaiilleedd ccoonnssiiddeerraattiioonn:: ((aa)) tthhee vvaarriiaa-- ttiioonnss iinn pprrooppeerrttiieess ooff iittss ddeerriivvaattiivveess,, aanndd ((b5)) DDFFPP mmeettaabboolliissmm,, eessppeecciiaallllyy tthhee pprrooppeerrttiieess ooff tthhee eennzzyymmeess ccllaasssseedd aass tthhee DDFFPPaasseess.. ""TThhee pprroobblleemmss ooff cciivviill ddeeffeennssee aaggaaiinnsstt cchheemmiiccaall aattttaacckk...... ccaann bbee rreedduucceedd ttoo tthhee ccoonnssiiddeerraattiioonn ooff aa ssiinnggllee ggrroouupp ooff cchheemmiiccaall aaggeennttss,, tthhee nneerrvvee ggaasseess,, uunnttiill ssuucchh ttiimmee aass aann eenneemmyy mmaayy bbee aabbllee ttoo eessttaabblliisshh aa bbaassee aatt oorr wwiitthhiinn oouurr bboorrddeerrss.."" SSoo wwrroottee GGeenneerraall JJoohhnn RR.. WWoooodd iinn OOccttoobbeerr,, 11995500,, iinn ddiissccuussssiinngg tthhee mmeeddiiccaall pprroobblleemmss iinn cchheemmiiccaall wwaarrffaarree ((WWoooodd,, 11995500)).. NNeerrvvee ggaasseess aarree oorrggaanniicc pphhoosspphhoorroouuss ccoommppoouunnddss wwiitthh ooxxyyggeenn oorr ssuullffuurr,, aallkkyyll oorr aarryyll ssuubbssttiittuueennttss,, aanndd mmaayy hhaavvee aa hhaalliiddee,, ccyyaanniiddee,, aammiiddee,, oorr ootthheerr ggrroouupp.. EExxaammpplleess ooff nneerrvvee ggaasseess aarree ddiiiissoopprrooppyyll pphhoosspphhoofflluuoorriiddaattee ((DDFFPP)),, iissoopprrooppyyll mmeetthhyyllpphhoosspphhoonnofolfluuoorriiddaattee ((SSaarriinn,, GGBB)),, ddiimmeetthhyyll-- aammiiddoocetthhooxxyy--pphhoosspphhoorryyllecyyaanniidd (T(Taabbuunn)),, aanndd ppiinnaaccoollyyll--mmeetthhyyllpphhooss-- pphhoonnoofflluuoorriiddaattee ((SSoommaann)).. CCoommpapraarattiivvee ttooxxiicciittiieess ooff cceerrttaaiinn ooff tthheessee ccoomm-- ppoouunnddss aarree iinnddiiccaatteedd iinn TTaabbllee XX1I1I..** DDiiiissoopprrooppyyll pphhoosspphhoofflluuoorriiddaattee ((DDFFPP)) iiss aa ccoolloorrlleessss,, ooddoorrlleessss lliiqquuiidd,, ttooxxiicc bbyy aannyy rroouuttee ((sswwaalllloowweedd,, ssppllaasshheedd oonn tthhee sskkiinn oorr iinn tthhee eeyyeess,, oorr iinnhhaalleedd aass aa vvaappoorr)).. SSoommee mmeeddiiccaall uusseess hhaavvee bbeeeenn ffoouunndd ffoorr tthhiiss mmaateterriiaall:: bbeenneeffiitt ttoo ppaattiieennttss ssuuffffeerriinngg ffrroomm mmyyeesstthheenniiaa ggrraavviiss hhaass bbeeeenn rreeppoorrtteedd iinn cceerrttaaiinn ccaasseess.. TThhee pprroolloonnggeedd dduurraattiioonn ooff tthheerraappeeuuttiicc eeffffeecctt mmaakkeess DDFFPP oonnee ooff tthhee ddrruuggss ooff cchhooiiccee iinn tthhee ttrreeaattmmeenntt ooff ggllaauuccoommaa ((aann eeyyee ddiisseeaassee cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy aabbnnoorrmmaallllyy hhiigghh iinnttrraaooccuullaarr pprreessssuurree)) aanndd cceerrttaaiinn ootthheerr eeyyee ddiisseeaasseess.. "TThhee nneerrvvee ggaasseess iinnaaccttiivvaattee cchhoolliinneesstteerraassee.. TToo uunnddeerrssttaanndd tthhee ssyymmpp-ttoommss tthhaatt aaccccoommppaannyy nneerrvvee ggaass ppooiissoonniinngg,, aa wwoorrdd sshhoouulldd bbee ssaaiidd aabboouutt tthhee rroollee ooff aacceettyyllcchhoolliinnee iinn tthhee ffuunnccttiioonn ooff nneerrvveess.. WWhheenn aa nneerrvvee iimmppuulslsee. ccoouurrsseess ddoowwnn cceerrttaaiinn nneerrvvee ffiibbeerrss aanndd rreeaacchheess tthhee tteerrmmiinnuuss,, tthhee eelleeccttrriiccaall iimmppuullssee eelliicciittss tthhee rreelleeaassee ooff aa ttiinnyy bbuutt eesssseennttiiaall aammoouunntt ooff aacceettyyllcchhoolliinnee.. TThhiiss cchheemmiiccaall mmeeddiaiattoorr,, iinn ssoommee mmaannnneerr aatt pprreesseenntt uunnkknnoowwnn,, ttrriiggggeerrss tthhee rreessppoonnssee,, ii..ec..,, tthhee ccoonnttrraaccttiioonn ooff aa mmuussccllee,, tthhee oouuttppoouurriinngg ooff aa sseeccrreettiioonn ** TTaabbllee XXIITI iiss oonn pp.. 6699.. 33002211..00003322 1 BIOLOGICAL BIOLOGICAL EFFECTS EFFECTS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 2 fffirrbooemrm. aaIngglltaahnnedd,p,rooerrsettnhhceee ttorrfaananscsmemtiiysslssciihooonnlioonfef,tthhteehennceeorrnvvteeraiicmtmippluuellossree ttoo aa sseeccoonndd secretory or nneerrvvee trans- mfiibtetri.nIgnptrhoecepsrse mitting process scceoonnnctteiinnouufeesasctteoot yoolcppheeroralatitnee.e. , SSthooemmceeo nmmterecacchhtaailnneiisosmrm sffeoocrrr errteoemrmyoovvoiirnntggrattnhhsiis-s "ssTtthiimimsuulmluuesschmmaunusisttsmbbeeinppfrraoocvvtiididseeaddn ttoo mmaakkee enzyme, rraappiidd rreeppeeaatteedd cholinesterase, rreessppoonnsseess ppoossssiibbllee.. of exceptional capa- cTciithtyyi,,s wwmhheoocssheeanssippseemcciiffiiincc fffauucnntccittsiiooannn eiissnzttyhhmee ehh,yydcdrhrooolllyyinssieisssteoorffasaaecc,eettoyyfllccehhxooclleiipnnteei;;onttahhleecpapprrooa--- cdduoucmctptsso,,uanaccdee.ttaatTteeheaanndidnaccchhtooillviiannteei,,onhhaaovvfeechvvoeelrriyynellsiittttetllreeasooeff ltthehaeedsaacctttoiivvititthyye ooaffcctthuhmeeulppaaatrrieeonnntt ocofofmaaccpeeottuyylnlccdhh.oolTliinnheee iiinnnattchhteeivnnaeteirrovvnoouuossf sscyyhssottleeimnm.e.stTTehhraeeseeefflffeeeaccdttsss ootoff sstohomemeeacoocffutmthheuelammtoioossntt ppoowwerefrfuull nneerrvvee ppooiissoonnss tthhuuss ddeevveelloopp,, ee..gg..,, ooff nniiccoottiinnee aanndd ooff mmuussccaarriinnee prpoeoicissooomnniminneggndaaennddd,,aniitnnidsosteeevveerartee tpphooeiissmooonnmiinneggn,,teeiffsffeeacctttsrsoplliiiknkeee. tthIhnoossfeeactoo,ff sccouulrruaatrrieeo..nsTTfhhoeer ppraearcreoennmttemerraealnl diienndjjeeccattniiotoinndoaatrereeaaat vvtaahiiellaabbmlleeomcceoonmmmtmeisrecracitiaraollllpyyi,n1,e.ppaaIccnkkaafaggceetdd,,, saoannluddtiommnaasrrkkfeeoddr ""ffoorrUnnndeerervvree nggoaarssmappoloiisscooonnnidiningtgi..o""ns acetylcholine reacts with the cholinesterases iinn ssUuuccnhhdeaar wnwaoaryymttahhlaacttotnthhdeeiticcoaanrrsbbooanncyeyltlylggcrrhooouulppineooffrettahhceets aawcceeitttyhyllctchhheoollciinhneeolaianppeppsaatrereernantstellysy ffoorrmmss aa ccoovvaalleenntt bboonndd wwiitthh tthhee eesstteerraattiicc ssiittee ooff tthhee eennzzyymmee,, pprroodduucciinngg aann aacceettyyll eennzzyymmee.. NNoorrmmaallllyy tthhiiss ccoommpplleexx rreeaaccttss wwiitthh wwaatteerr iinn aa ffeeww mmiiccrroo-- sseeccoonnddss ttoo rreelleeaassee aacceettaattee aanndd rreeggeenneerraattee tthhee eennzzyymmee ssuurrffaaccee.. WWhheenn aann oorrggaanniicc pphhoosspphhaattee wwiitthh aannttiicchhoolliinneesstteerraassee aaccttiivviittyy rreeaaccttss,, tthhee pphhoosspphhoorruuss aattoomm ffoorrmmss aa ccoovvaalleenntt bboonndd wwiitthh tthhee ssaammee ggrroouupp oonn tthhee eennzzyymmee ssuurrffaaccee;; tthhee rreessuulltt iiss aa pphhoosspphhoorryyllaatteedd eennzzyymmee.. IIff tthhiiss ccoommpplleexx ddooeess nnoott rreeaacctt wwiitthh wwaatteerr tthhee aacccceessss ooff aacceettyyllcchhoolliinnee ttoo tthhee eesstteerraattiicc ssiittee iiss bblloocckkeedd.. FFoolllloowwiinngg rreeppoorrttss tthhaatt ooxxiimmeess aanndd hhyyddrrooxxaammiicc aacciiddss rreeaacctt wwiitthh cchhoolliinneesstteerraassee,, esterase compo aanndd und aallssoo rreeaaccttiivv s (Hackley aattee et acclhh.,oollii1nn9ee5ss5tt;eerraaWssieelsiinonhhniibbeiittteeaddl.b,byy1a9a5nn0tt,iicchh1oo9ll5iin5n;-- CeChshiteillrddassseeettcaaoll.m.,, p11o995u55n5)d),,saa(nnHuuammcbkbeleerry ooefft iinanvvl.ee,sstt1iig9gaa5tt5oo;rrssWhhaailvvseeonssooeuutgghhattl.,ccoo1mm9pp5o0ou,unn1dd9ss5i5inn; wwhhiicchh tthhee hhyyddrrooxxyyllaammiinnee wwaass ppllaacceedd aatt aa pprrooppeerr aattoommiicc ddiissttaannccee ffrroomm aa nniittrrooggeenn ggrroouupp.. TThhiiss nniittrrooggeenn ggrroouuppiinngg ccoouulldd bbee aattttrraacctteedd ttoo tthhee nneeggaattiivvee aanniioonniicc ssiittee iinn tthhee eennzzyymmee ssuurrffaaccee wwhhiicchh iiss llooccaatteedd aatt pprreecciisseellyy tthhee ddiissttaannccee ffoorr rraappiidd hhyyddrroollyyssiiss ooff aacceettyyllcchhoolliinnee.. SSttuuddiieess bbyy WWiillssoonn aanndd GGiinnssbbeerrgg ((11995555)),, KKeewwititzz ((11995577)),, KKeewwiittzz aanndd NNaacchhmmaannssoohhnn ((11995577)),, KKeewwiittzz eett aall.. ((11995566)),, KKeewwititzz aanndd WWiillssoonn ((11995566)),, aanndd DDaavviieess aanndd GGrreeeenn ((11995566)) hhaavvee sshhoowwnn Using a rat ppyyrriiddiinnee--22--aallddooxxiimmee ((PPAAMM)) ttoo diaphragm preparation, Kewitz (bb1ee95aa7)hhiihggahhsllyysphpoootwteennnttthaaanntttiiPddooAtteeM.. rrUeesggieennngeerraaattreeasst tthdheeiaccphhhoorlaliignnmeessttpeerrreaaspseearffauutnnicoctntii,oonnKaaellwggirrtoozuupp(1..9KK5e7ew)wihittazzs aasnnhddowNNanaccthhhmmaatannPssAoohhMnn 11 TThheerree aarree pprraaccttiiccaall rreeaassoonnss wwhhyy iinnffoorrmmaattiioonn aabboouutt tthhee ddaannggeerrss,, tthhee eeffffeeccttss,, aanndd tthhee ttrreeaattmmeennttss ooff tthhiiss ccllaassss ooff ccoommppoouunnddss sshhoouulldd bbee ddiisssseemmiinnaatteedd.. SSoommee ooff tthhee nneewweerr aanndd mmoosstt uusseeffuull iinnsseeccttiicciiddeess,, ssuucchh aass ppaarraatthhiioonn,, TTEEPPPP ((tteettrraaectthhyyllppyyrroopphhoosspphhaattee)),, aanndd EEPPNN ((eetthhyyllpphheennyyllppaarraanniittrroopphheennyylltthhiioonnoopphhoosspphhaattee)),, aarree ""ppoowweerrffuull tthhoouugghh lleessss ddaannggeerroouuss aannttii-cchhoolliinneesstteerraasseess.."'' TThheessee aarree nnoott fflluuoorriinnee--ccoonnttaaiinniinngg ccoommppoouunnddss bbuutt aarree mmeennttiioonneedd bbeeccaauussee ooff tthheeiirr ssiimmiillaarriittyy ttoo DDFFPP iinn tthheeiirr mmeecchhaanniissmm ooff aaccttiioonn.. 30211..00033 3300 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AND AND PHILIP S. PH ILIP S. CHE i CHEN S(1a95n7)ehawveWeiaatllhssoocdrdieetmmiocaonlsnltsytrrcaahttoeesddentthheedorrseeecscoovvoeefrryayntooi!fchccohhlo~ilnliiensnetesestrteaersaresases,eaPcactAtiivvMiit~ in pptohowewerebfrrfuaulinl .aanWnttiiiddtohotteecriiitnnicammliliycceechaaoggsaaeiinnnsstdt oddsooessseeossfooaffntD1DcFFhPoPlmuueppsttetoroasffievisve,ePtti~mimMeess 1tshea uLuLsDseDsefsofuou.l-l (T(TLLhohoioisomsmirrsiaas,nn,gg11ee9955oo6f6)f).d.dooAAssseseskks,,eewwhhoo((ww11e99ev55ve66er))r,,hhiiaassssttottoeeoossttneneadadrrrttrowwoweewnnttttoyyo--mttmhhaarrkkeeeeee oiitoxtxgimigemeneenesesraalnlyd nniinnee hhyyddrrooxxaammiicc screened a series aaoccfiiddnssinaaesstpepoeosnsssioibbxllieemeaasnn.ttiiddCoohttieelssd..sDDeutulltatlzz. ee(tt1aa9ll5..5()(l19h95a577v))eaallssscoor|eheave 3ffs-oocrbrrtuetyyte--anoonennodeenseasiimms(ieilDrlaiaAerrsMcc)ooomfmphnpoaiosununenptderdseos.n.veOOonfxf itttmhhheeeesssee.mnonCiisnhnteielttdeyyfs-f-tetewcwttooiavccle.o.om(m1Dpp9ooA5uu5Mnn)ddhsspa,,rvo2te-eocs2txc-s0irxmeimeminneod- aa3gg-abaiiunnstsattn33onLLeDDg(oD'oAs'sMooff) SShaaarrsiinnparaonnvddenrraatttssheaaggmaaiionnsssttt 2e2f00feLLcDtDisvsoeo'.'ssD.. AM protects mice in tAAhdeddidftioitlioolnonawalil5nssgttuurddeiifeeessroeonnncettshh:ee tAtrrseekaaettmwmeen(nt1t9o5o7ff)pp,ooiAisssooknneiinnwggehhtaavvalee. bb(ee1een9n5p7prre)Bess,ieennted eaeitnntdaalt.hlM.ec((P11f9h9o5a5l7li7)ol),w, i(DDn1ag9av5vi7rie)ees,sfeaEarendnndedcreGyGsr:raeenAeednnskS((e1c1wh995a59t(91)z),9b,5eDD7ra)ag,vv-iPiAeeosssrkaeeetttwhaall(e..1t9((51a189l9.)55,99()1)F,,9l5eDD7iee)s,CChaeaBnrnrgdoowlne ((a11n99d5588Maa,c,Pbbh)),a, iGlGr(r1ee9ee5nn7)((,1199E55d88)e),r,yGGarrneedeennScaahnnaddtzSSbmmeiritgthh-P((o11r99a55t8h8aa(,1, 9bb5))8G)G, rrFoolbbeiasanhnderdJeothJol anls. (S(1t19a95g58g8),),(1HH9a5ac8ck)k,lleeLyyareetstsaoalnl.. (((111999555799,)),, HHoobbbbiiggeerr 1958 a, b) R((1a19j955a66p,,ur11k99a55r77 aaa,n, dbbK,,occe)),l, lJJeaagg(ee1rr and RRSututaltglaagnndd(1(9(11599855)7,7,,L11a99r55s88s)o),,nSSt(te1e9yy5nn7((,11991559885)),8, aWW,iilblss)oonRn a((j11a99p55u88r))k,, aWWriiallnssodonnIaanondedllGe iGn(i1nss9bl5u8r)g, ((11995555,, 11995599)),, aanndd WWililssoonn eett `The mechanism of action aall.. of a((n11t99i55c88h))o..linesterases has been descrTibue CCoohheTenhneaamnnddecPPhoaosnstitshhmuummouufssac((t11i99o55n55)o)..f aTTnhhteiechkkoiilnnieentteiiscctsserooaffsersreeahacactsitvbiaevteiaontnidoooeffsncirininhbhieibditbeyd cchhoolilinneesstteerraassee bbyy ooxxiimmeess hhaass bbeeeenn iinnvveessttiiggaatteedd iinn ddeettaaiill bbyy DDaavviies and GGrreeeenn ((11995566)).. po TThhee ttrreeaattmmeenntt ooff aaccuuttee ppooiissoonniinnggs bbyy DDFFPP ffoolllolowwss tthhee pprroocceedures irrneescceocotmmicmmiedenensdd.eedTdhfefoorrtoxttirrceeaaettfmfmeeecntnstt, oosfyf mpppootiiossmoosnn,iinnaggnssdbbryyecttohhmeemeoornrggdaaenndiicctrpephahtoomssepphate ddienetsateaiciltlihchaiadvveees.rrTeeccheeenntttlloyyxibbceeeeenfnfesscuutsmm,mmsayarmriipzzteeoddm((sGG, llaeenaadssoornneceeottmaamll..,,en11d995e57d7))t..reSSayytmmmypetnotmins pprrooggrreessss ffrroomm nnaauusseeaa,, vvoommititiinngg,, aanndd aabbddoommiinnaall ccrraammppss ttootthhee ffuullll galaxy oofftthhee eeffffeeccttss ooff oovveerrwwhheellmmiinngg ssttiimmuullaattiioonn ooff tthhee ppaarraasyymmppaatthheettiiccnenervous sasysyssatteermme,s,ueel..tgg..,o,fddiirffeffsiiccpuuilrlttayytoiirnnybbrfraeeiaalttuhhrieinn.gg,T,rmmeeaennttmtaaellncctoonnpffruuossciieoodnnu,,raaensnddadrdeeeaatthahipmpreridim. arily ttahhseearreeremmsoouvvaltallooofffrueunsnpaabibrsasootorrrbbyeeddfappiolouiirsseoo.nn,,T((rb5e))ataamtt cceoonnntttrrpoorllollciinengdguttrhheees ppaeerrreiippahhiemerraealdl ss (yam) pa-t ttoommss bbyy tthhee aaddmminiinsisttrraattiioonn ooff aattrrooppiinnee ((wwhhiicchh aallssoo aalllleevviiaattess iinnppa: rt the cceenntrtraall nneerrvvoouuss ssyysstteemm effffeeccttss)),, ((cc)) aatt tthhee mmaaiinntteennaannccee ooff respreispriratory eexxcchhaannggee,, aanndd ((dd)) aatt ssuuppppoorrttiinngg tthhee ppaattiieenntt.. i TTwwoo iinndduustsrtriiaall ccaasseess ooff ppooiissoonniinngg dduuee ttoo DFFPP hhaavvee bbeeeenn ddeessccrriibbed by MMoooorree ((11995566)).. Viissuuaall ddiissttuurrbbaanncceess,, nnaauusseeaa,, aanndd Yvoommiittiinngg wewerre ex- ppeerriieenncceedd iinn bbootthh ccaassees,, aanndd ppllaassmmaa cchhoolliinneesstteerraassee lleeveells wweererrreeeduced aapppprrooxxiimmaatteellyy 6666%%.. a AAdddidtiitioonnaall rreeffeerreenncceess aarree aass ffoolllloowwss:: BBeerrggnneerr aanndd DDuurrllaacchheerr((11951), BBiiddssttrruupp aanndd BBoonnnnelelll ((11995533)),, BBiiddssttrruupp eett aall.. ((11995533)),, FFrreeddrriikkssssoonn(1(19958 b), RRuubbiinn aanndd GGoollddbbeerrgg ((11995577)),, aanndd RRuubbiinn eett aall.. ((11995577)).. rid fh ; 33002211..00003344 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 31 31 `Toxicity TOXICITY oF OF DFP DFP AANNDD DDEERRIIVVAATTIIVVEESS The toxicity of DFP in relatTedhecotomxpiocuitnydsof iDn FTPabline several sXeIvVe*ra;l sisnppeeccciioeemsspioissunggidivvseennofiintnhTeTaatbbyllpeeeXXsIIhIIoIT*w,n, oiofnf threelastetrducctoumrepobuenldosw,intTheabmlyeoXtiIcV*e;ffienctcoamndpotuonxdicsitoyf the structure below, the myotic effect and toxicity tdheepteynpde depend usuphpooownnnthtinehe eROp. xX aRyS-c0i7 0) nmanytoautturierceoofpfrttohhpeeervvtaairreiisoouussarsseuubbsstptiritetusueeennnttts.s.. WWhheerree These XX iiss fflluuoorriinnee,, effects are hhiigghh totoxxiicciityty aanndd increased where Rm=yotiRc p=rop--eCrtHieys; arRe' R = R' = -CHs; R' p=resCeHnt,. = CHs, TRRh''es==e ---eCfCf2eycHHtss5;;areRRRRi'n' c=r=eascceyydcclloohwheehxxeyyrlle;; sRRho=u=ld---CCbeHHjua,n,suRbR's't=i=tu---tCeHdC,HhCy2HdCr(HoCc(HCasrHb)3os)n2.s., FFofoorrwhggirrceehaatteoernrettosoxhxioiccuiilttydy bReR aaanmndedthRyR'l' grgshorouopuu.pld.WWbheehrueernesuRR'b'sitissitHuHteaadnndhdyaadllrssooocwwahrhbeeorrnees,RR oiifss wuunnhssicuuhbbsstotinitteuuttseehddo,,uglgdrreeabatteeerartomtoxexiitchcitiyytly isisacahciheievvede.d. DDiipphheennyyll ssuubbssttiittuueennttss aallssoo rreessuulltt iinn llooww ttooxxiicciittyy.. IfIf --Cl, X--XNHiiss,r,reeppl--laaNccHeedCdHbbjyy3,---H H--,,NH---CCCgy2HHHs;5,,, ---OOCCHH:2CCHH:2CCll,, ---OOCCHH2;CCHH:2FF,, --CH:F, --CHyCHoF, --CN, ----SSCCClN,N,-,NoorHrmm2oro,prhp-ohNloiHlinnCoo,H, mm3yy,oto-itiNcc HeeffCffee6ccttHss 5aarr,ee -aaCbbssHeenn2tt,,Fa,annd-dCttoHoxx2iiccCiitHtyyi2siFslo,lwo-w..CLLNoosss,s ofofaactcitvivitityyaallssoo wwaass nnootteedd wwhheenn tthhee ssiinnggllee--bboonnddeedd ooxxyyggeennaattoommsswweerreerere-- Pplphaolacrceuedsdbbycyossmuulpflofuuurrnaadttsoommshs.a.vSeSttrrbuueccettunurreed--iaascccttuiisvvsiiettydy rreienllaattdioeitonansishlhiippbssyooffStathhueenodorergrgasannoo(p1ph9ho5o7ss)--, KKpohododaramumsaaceteotmaalp.l.o((u11n995d55s5),)h, aHHvoeollmmbsetseteenddttdi((s11c99u55s11s))e,,daannindd DdDeuutBBaoioliissbyaanndSdaCuConoodonenr(s(119(91559225)).7.), DDFFPP MMEETTAABBOOLLIISSMM TThhee ddyynnaammicic aassppeeccttss ooff DDFFPP mmeettaabboolliissmm iinn tthhee bbooddyy ccaann bbeeaappttlyly ddesecsrciribbeeddbbyy tthhee tteerrmm ""pprrootteeiinn iinntteerraaccttiioonn.."" TThhiiss iinntteerraaccttioionn isis rerespspoonn-sisbibleleffoorrtthheettooxxiicciittyy ooff DDFFPP aass wweellll aass ffoorr iittss eennzzyymmaattiicc ddeessttrruuccttiioonn.. IInnaaqquueeoouuss ssoolluuttiioonn,, ssppoonnttaanneeoouuss DDFFPP hhyyddrroollyyssiiss isis rreellaatitvievelylyslsolwow,, aabbouotut119%iinn 11 hhoouurr aatt 2255CC.. TThhee aallkkyyll eesstteerr lliinnkkaaggee iiss eexxttrermemeellyy sstatbablele aannddisisnnoottaaffffeecctteeddeevveenn bbyy bbooiilliinngg 1100%% NNaaOOHH.. TThhee pphhoosspphhoorruuss--fflluuoorriinnee bbonodn,d,hhoowweveevre,r, iiss eeaassiillyy bbrrookkeenn bbyy pprrootteeiinn iinntteerraaccttiioonn ((MMaazzuurr,, 11994466bb)).. UUppoonnrruuppttuurree ooff tthhiiss bboonndd,, fflluuoorriinnee iiss lliibbeerraatteedd aass tthhee FF ioionn aanndd thtehe pphhosopshpohroursu-sc-coontnataiinniinngg mmooleleccuullee eeiitthheerr bbeeccoommeess aattttaacchheedd toto aann eennzzymymee esetsetreartaitcicsistiete,, ccaauussiinngg iinnhhiibbiittiioonn,, oorr iiss rreelleeaasseedd aass ddiiiissoopprrooppyyll pphhoosspphhoorriicc * *TTabalbeleXXIIIIII iissoonn pp.. 7700;; TTaabbllee XXIIVV,, on p.. 71.. 3021.0035 3322 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SMITH SMITH AND AND PHILIP PHILIP S. S. CHEN CHEN 3 aacciidd ((DDIIPP)).. DDIIPP iiss nnoonnttooxxiicc,, eexxeerrttss nnoo aannttiieennzzyymmee action, action and and is is rapidly rapidl i etexixcocnrIrIeenntmttteeeeeddcrrahavvcaciitantaiiioottsnnhhmeeoo.fkfkiEiDDddnFnnFzeePPyyy.m.wweisitthhahhcycydodrmropolllyyizzsiihnniggngeenntzzhyiysmmehesysdirissoltthyheseirresef'fowoirrelelaabddeeettotoxexriicmcaaey-sd DhtDhiyFyoFdPdnrParooasmlsleyyeeszzcseehiaionnonttihhsttemhheriirs.s ffEldlduinuiossozccrryuouomspspsshehiiosooosnsnapp..chhcaTTaotthhemeessepyyilaaninsnaahaddrrineenioogmrrnnaggootlauhttnniistissceippsheesppyccuihhdieffoorsiiocssclppayfhhnfsoaodairrtsteemDwDieceFiFsslrPtltPoee,ob,rrrsse.g.bbatuuOnOettirccsmccamulessr.sdo-o rTrTeehhnnececiSBeiererecoconnafaafuautstDuDsuerFerFaPaoloPalffasssstuctuehhbsbsesesttiirrrrssaaaatpptwweeiiididddiisseeDDssuuIppInnrPPrkkeennaaffoooddowwrrmnimnn.a.attaiinooinnmaaanlnddtisuusrruiiinenasrryayneedxxccmsrrewiectiilfr;oostnltoyrfgforoallelnolmiowsowmiivno nseg.gd DDFFPP ffrroomm ththhhyyededrrboboloolyddysyysi.is.s,T,Thmhmeoeossssttmmaooalfflllaappnneerraaccddeemmnnittinaantigghisseaettteeoorrffweehd~DdiFFDcDPhPFFPPwhwahhsddiioocccsshheoelmleiiebsasai:vsenewsesidtfththl~tyeiogrohrertgmglaayonnviiseasmdnmd Frla~eeet:av:aevvaeveerevvstrteeishhrribeeybyllbbyysosollwdwdooiywywitthohorrnnaavlvlttayyaeerriiwwoiiohsshuuesseppnnrrttoioittssbbhhssaaeueubbeelpplyyrrppoorrtoottheettaieien~ininnmsmsw.o.ohlHlHeiececechluuldldliehe.manbbsiitntnchhdd~iiiissmnnDgfgbfoFomriiPrtmtem~dw,,iaanDDststiegFFdrdhPaePetcggltyrrwsawaooddauueewnlidldtddh.. In aaddddiittiioonn ttoo tthhee cchhoolliinneesstteerraasseess aanndd DDFFPPaasseess,, DFP interacts with kidney phosphatase, chy ma stystwrruuyyicectpphhhssihitnpnphe,r,reososaateteneneiddieennnnststzzrryyyyaappsmmssseeililsnsniivvrr(ee(eeJrrJsasauunenlslssttteeenniirnnaeesfttteehh,aa,eelli:mim,,rriil~1mlik9n9hh44lili?9ibibppi1~aaatt's,s.iioeeobb,,nn,,..kWWiadeernbcbebby8,, p1f1h9o9o4l4s8l8powahas))a..:taIDIsnneitt,exerrocaanhcctyteii~ootaonnOses- (O(M11E99ab55sttA8s8aiudbtaabd,a,iairbtboria)a)on,,naaaFFalnlnllededririeessNffhhieeeeirsrrsreehheneniiftccmmeeaaulsusl.r.rooaa((n1n1(9(91D1559900EF5)5)8,P,P))JJ,,mmaanenMMestsit~aieaccnbbnhhooeaaelllnnliisdds(m(1mB1B99aaa5l5rl2lle2ss)),a((s11MM99fo55oou22lul)n)on,,OtwtIoeKessrlr:!teeaeDvavnreenidbnxndasosaSnS((nh1h1eii99ptp55ell3ta3e)edl)y,,. ((((111199995555888)8),,,a,MMbbo)o)u,,unRRntateaepprrppeettaannaalddl.. S11t99i55w77inaas,,kibb)),(, 1N95ee0uu)r,raatathhndeetfWaailll..s((o11n9955e22t)),,alO. o(1s9te5r0b).aan Sliwinski (1956), and Wilson et al. (1950). et al. sett. The expest metabolite DIFSE was aloo infested (1.mefig) SSTtuUpDtIEesS oOFF DDFFPP3322 MMEETTAABBOOLLIISSMM pi tt1i.vve~BBcecehchceaeamumuis~cieecaaloolffm~tteehhtteehhoohhdidisggs,hh,. it~tooxxhiaiccsiittyybeooeffnDDnFFecPPesaasnnaddrytthhteeo 1t has b~en necess~ry to lulaasccekk use rooaffdissuouafffcfiticciiiveeennlttyllyylsaebsneenlssiei-d radioactively labeled DBD?uFiFtPPnm tottfhhoeelllovroaawwbbbbiititsst ffaattee aanndd imtnhetthheheuaamnnaiimnm.aallToohrreggsaaenniisssmtmu..diSettsuuddhiieaesvsehhaaevvmeephbbaeeseeinnzcecasdrrnieedtdwo _the human. These studies have emphasized two iimmppoartrantt Sfeamtusre,s, tthhe iimmppoorrttaannccee o`off pprrootteeiinn bbiinnddiinnggaanndd tthheeddeettooxxicatt'ioonn ttoo DJaInPd.DIP.orf and McNamara (1950), after administer , ica 10n i f DDFFi.P~~tdo;:r\a:b;b:i.titss,M, cffooNuuannmddaraaa or(a1Hp~i5d0)pd,.isuaafpttepreiaarnadnmgcienifsprtoeamriingbdotdoxiic. doses Fsiacnfice i experiments 65 1122, andd 1111o%1 off an .intravenously yinjtiesctueeds. oIf n Idonse E (0.5-2y .0 mg/kg) 1BD9 hfouors sin tthhee couid beb'e aacc, ccaoonuunntteedd/offooorr aaattn ssoofftt ttiissssuueess. KKi'ddney, l.iver, i11n55trammviiennuottuessl,y 55injhheocutresd,doasned and lunnug erse,tainedoutrhse, maonsdt ac.tivity. The expected met;boltttrii~~~er, and lu~g. retained the most rwaapipt1iAh'ddleeexscxsrcetrtiehontaa.iononnn.1 oT11Th190ehTrhreeeecchhooiihijvvggeehhrryrreem.ittenenntttth1h.iee0onntti.isoossffsuuDeDessFfpm.iPw3na321s188bbayyhlhsoookkuuiirudrdsrmsn,s,,eJyedd,cedtme1eldmuoonngn(,1sstt.1rraaanmttm.diigng/gkliigvtei)srt8s awas dduuetetoo ssttrroonngg prroottei.n bbi' nddi'ng. After 4 hours ensesye, nutniga,lalaynldoflivheerl p32 aaccttiivviittyy ooff tthheesseepoorrggcaanmnss wwamass bbmooguu.nnAddffftieirrrmm4llyyhttoooupprrsro,otteeesiinsneanantnidadlclcyoouuallldldnonofotttbhbeee |8 33002211..00003366 | BIOLOGICAL BIOLOGICAL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 3333 eexxttrraacctteedd ffrroomm ttiissssuuee hhoommooggeennaatteess bbyy ttrriicchhlloorrooaacceettiicc aacciidd.. AAss wwiillll bbee mmeenn-- ttiioonnPeelddasllaamttaeerr,r,attdhhieeossaecetooirvriggtaaynnssafaatrreeer ririinccjhheciitnnioDDnFFfPePallasseresasp..idly to 10% in 6 hours, nil iinn 66Pldadasaymyssa;; rppaldlaaiossmamcaativcchihtoyolliiannfeetsestrteeirrnaajsseeectiiinonhhniibbfeiilttliioornnapccidoolnnyttiitnonuue1ed0d%ffoorirnss6eevvheeorraaullrsd,daanyyissl aanndd rreeggaaiinneedd nnoorrmmaall lleevveellss iinn 66 ddaayyss.. EErryytthhrrooccyytteess ttooookk uupp rraaddiiooaaccttiivviittyy | rreellaattiivveellyy sslloowwllyy bbuutt rreettaaiinneedd iitt ffoorr aa lloonnggeerr ppeerriioodd tthhaann ppllaassmmaa.. UUnnffoorr-- ttuunnaatteellyy tthheessee aauutthhoorrss ddiidd nnoott qquuaannttiittaattee tthhee hhiigghh uurriinnee rraaddiiooaaccttiivviittyy.. CCoohheenn aanndd WWararrriinnggaa ((11995544)) aaddmmiinniisstteerreedd nnoonnttooxxiicc ddoosseess ooff DDFFPP3322 | iinnttrraammuussccuullaarrllyy ttoo hhuummaannss ((00..2244--11..9999 mmgg//hhuummaann)) aanndd rreeppoorrtteedd iirrrreevveerr-- ssiibbllee DDFFPP bbiinnddiinngg ttoo pprrootteeiinnss ooff bblloooodd ppllaassmmaa aanndd rreedd cceellllss.. WWiitthhiinn 2244 hhoouurrss,, 2255--3355%%,, aanndd wwiitthhiinn 99 ddaayyss,, 6600--6655%% ooff tthhee rraaddiiooaaccttiivviittyy hhaadd aapp-- ppeeaarreedd iinn tthhee uurriinnee;; aatt 22--33 wweeeekkss,, lleessss tthhaann 44%% hhaadd aappppeeaarreedd iinn tthhee ffeecceess.. PPaappeerr cchhrroommaattooggrraapphhyy ooff uurriinnee rreevveeaalleedd oonnllyy oonnee rraaddiiooaaccttiivvee mmeettaabboolliittee,, DDIIPP,, aanndd pprreessuummppttiivvee eevviiddeennccee wwaass oobbttaaiinneedd tthhaatt nnoonnee ooff tthhee iinnjjeecctteedd DDFFPP wwaass eexxccrreetteedd uunncchhaannggeedd.. | PPrreettrreeaattmmeennttooffaa ppaattiieenntt wwiitthh ooccttaammeetthhyyll ppyyrroopphhoosspphhoorraammiiddee((OOMMPPAA)) wwaass sshhoowwnn ttoo aalltteerr ggrreeaattllyy tthhee bblloooodd ddiissttrriibbuuttiioonn ooff rraaddiiooaaccttiivviittyy.. BByy ccoomm-- bbiinniinngg wwiitthh tthhee ssaammee ssiitteess ooff tthhee pprrootteeiinn aass DDFFPP,, OOMMPPAA pprreevveenntteedd tthhee bbiinnddiinngg ooff DDFFPP aanndd tthheerreeffoorree ffrreeee DDFFPP wwaass mmoorree rraappiiddllyy rreemmoovveedd ffrroomm tthhee bblloooodd tthhaann iinn nnoorrmmaall ppaattiieennttss.. =z gE eOI Q 11..0000 &acw::.: o0s.8o0 a&LaCL.l 006.600 --2 x--ex AB ogroallsD =OI A 0.40 ~ 0 .40 (!) 80 =.z.J 00..2200 N,., Bae. 00 33 66 99 1IE2E 155 1|8 gia2y1 2Ho4gi 2a77 DAYS FFiIcG.. 77.. PPllaassmmaa bboouunndd rraaddiiooaaccttiivviittyy aafftteerr iinnjjeeccttiioonn ooff DDFFPP932 iinnttoo ssuubbjjeeccttss AA,, BB,, CC,, aanndd DD.. FFrromm CCoohheenn aanndd WWararrriinggaa (11995544).). DDFFPP3?2bbiinnddiinngg bbyy ppllaassmmaa aanndd rreedd bblloooodd cceellllss wwaass ssoo ttiigghhtt tthhaatt ccaallccuu-llaattiioonnss ooff pprrootteeiinn ttuurrnnoovveerr ccoouulldd bbee mmaaddee.. TThhee pprrootteeiinn wwaass pprreessuummeedd ttoo bbee aa ppsseeuuddoochcohloilnineeststeerraassee.. FFrroomm ccuurrvveess ssuucchh aass tthhoossee sshhoowwnn iinn FFiigg.. 77,, 30211..00037 84 34 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP S. CHEN :| 34 Cohen anHdARWOaLrDri:Cn.gaHOoDbGtaEi:, nFeRdAhNaKlf-Al.i) vSeMs IfToHr pAlNaDsmPaHIpLrIoPteSiin.nCoHfofEN12,12, 1133,,1133,, anCdoh1e4ndaanysd,Wanardrifnograroebdtacienlledprhoatlef-ilnivheaslffo-~livpelsasomfa58prol teinoofa12, 13, C1h3e, c afilfaigbnguudurmerise1ns4,cdcsoaoemymrps,uapmraanregedlofffboaauvrvlooirrnreaa,dbblalcyynedllwwrpieirttdohhtbeliaanoccocchdeeapplcttfee-elldldisv.evvsLaaelolucufekes5ss8moaaobnbtadUanWdm.6Ie4SdEdCafofyohosrer.n sT(e1hr9seu5es6mce)ti,m tuosuatoilsbbniTbenugtegm8iss8i-sinim-9emi,9vldiisadladerayaerrsyunm.mstme.tefghtrholooodmbsdu,stl,hihnhea,avDvaeenFdssPhhr3oeodwwsntnbulttdohihoeeedsllicitfefehelalsstsp.pDaLanFneeoPokffsbi]mbslloaboooaodtndhpdplblaCaotoetuelhneletednststi(n1oi9nmt5Tio6amss)nsa,une pplrpiorstohetIeietdninsisbsyaeavnntiddhdeedndeDtegFgfrPrraaoadsmdecedsdth.bebyyDtFthhPee3mm2..stTTuhdhiiiesss eetnhnzazyytmmDaaFttiiPccidsdeebggorratahddaabttiooAiunonndisitsoactciasocsmc.uoem-: GlpaliAdsdAnhdeedirddtiiebtotiyonanatlhla.ler(re1Def9fFe5er8Pr)eea,nnscceaeessns. daarrSeechaaassffffeoorlllloeotwwsas:l: Cohen (C1o9h58e)n. and and WWaarrrriinnggaa(1(9195577 b), b9), Gladner et al. (1958 ), and Schaffer et al (1958 ). 4 EEnNzZyYmMeEsS HHyYpDrRoOLLyYzZiINnGg DDFFPP ((DDFFPPAASsEESs)) 8 Mazur (1946 b) reported 11.. the BBaacckkggrroouunndd existence of enzymes capableof hydrol 5 Mazur (1946 b) reported the ininggththeealaklkyyll fflluuoorroopphhoosspphhaatteess eaaxttisttthehenecPeP-o--fFFenbzboyonmndde..s AcAallpthtaohbuolegughohf DhDyEFPdProlwyazs- prpirmiamrairliylyssttuuddieiedd,, tthhee ddiimmeetthhyyll,, ddiieetthhyyll,, aanndd eetthhyyllmmeetthhyyllpphhoosspphhooffliuuoorri- dadtaetseswwereerealaslsoo ffoouunndd ttoo bbee hhyyddrrollyzzeed aatt rraatteess eeqquuaalltotooorrggrreeataerted r than tDotDFoPoFc.oPcc.ucUruUsrisbnibyngygtWthWhaiisrasbrrrbueeauracrgctgtiimomoanna:n:noommetertriicc tteecchhnniiqquuees,, DDFFPPhhyyddrroollyyssisiswwaas sfofuonud 4 CCH0O". 0 NF + HO ----b= CC,HH,07OO ,EN"OH up .:& ofo fhHhuyHudmymradonarlonyaltyanintdcidc raraacabctbbitibivvitiitttytytiiassagssguuaaeieisnsnssaattss DDFFPP wwaass sshhoowwnn iinn TTddaaeebbmmlloeoennXsXsttVrraa(ttp(eepd..d7f72of2)or).r.aawwidiedvea r i evarti y frfroomSmiSnoinctoechtheeretthrhiisiinsnvfveifesirrtsssttiitggararteetopoporrorsstr,t((,Afufuuuggrurttushhsteetiirrnnssssssttoouunndd,,iiee1ss199o5o5n44n;;tthAheuuessggeeuusesettniniznznyssymssomeonesnsahnahadnadeHvceHeoeimimre- HbouHbrsuogkresigkrn~,m,r,,1119199595565644aa;;aa,MM,ouobb,nu,tnetcce,r,r dd;; aanndd CCAAhdhadianieneu,,uttiin1n1,9,955116699553a3a,;;, MMbbo;o;uunnAAttdedeirireeaanendetdtDDaialei.ln,e,, n111,991559864;, a1p9a1p5p9a6p5r;6aer;nMetMonutaontauttntethtrhie,si:s, t1t1i9i_mm59e45e;4;tthh11aa99t5t55tt5;hh;eesMsMeeoouggunrrnototuueepprrsseeaattrreaaell..s,s,ttu1u1d9d9y5y5i33in,,ngg1t19ht95he55e5saasa,,mabmeb)e)..reIatIctsteireoaecsetnmiosrs. HoHwoewveevrertthheennaattuurree oofftthhee DDFFPPaasseess iiss ccoommpplleexx.. IItthhaassnnoottbbeeeennoobbttaaiined aasaapsarpaerppeupapruraerareatetien1o~z0nzynymtmtoeo.eh.hyDyDdFdrFProoPallaysyszezeeeiiDnnDFttFhhPPiiss aaddttiissttchchueuessPsPsiio---onFnFssibibmomopnpndlldy.y.ddeennootteessthteheabiaE lbiitlyityof 3021.0038 | | BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 3s BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 35 | 2. Occurence DFPase activity can be fou2.ndOicncutrheencteissues of practically all species. | InitiDalFlyPdaessecraicbtievditiyncraanbbbite afondunhduminant,heittihssausessuobsfepqruaecntitclayllybeaelnl sdpeemcioens-. sItnraittieadllyinderastc,ricbate,d ginuirnaebabiptiga,ndpihguemona,na, nitdhtausrtslueb(sMeoquunetnetlry ebteaen, d1e9m55onb)-, | csotrwataenddinpirgat,(Acuagt,usgtuiinnsesaopniga,npdigHeeoinm,baunrdgetru,rtl1e9(5M4 oa)u,ntaenrdetmaaln.,y19m5i5crbo),- ocrogwanainsmdspi(gMo(Aunutgeurstinetssoaln., an1d955Hea)i.mbOurrggaenr,s 1c9o5n4taai),nianngd hmigahny DmFiPcaros-e aoctrgivaintiysmarse (tMheoluinveterr(gerteaatel.s,t 1ac9t5i5viat)y. bOyrvgiarntsuecoofntiatsinlianrggehmiagshs),DFkiPdanseey | ((ahhciitggihvheiestytst aaacrcettiivtvhiitetyylpipveeerrr mm(igilrlleliiaggtrerasamtmappcrtrioovttieetiyinnbnnyiittvrroiorggteeunne)),,oflluuintnsgg,,lairingntteeessmttiiannsaasll),mmkuuiccdoonsseaay,, but varies rather in inverse proportion to DFPase activity. | aanndd aaddrreennaallss ((rraatt,, rraabbbbitit)).. CChhoolilinneesstteerraassee aaccttiivviittyy iiss nnoott ddiirreeccttllyy rreellaatteedd,, but varies rather in inverse proportion to DFPase activity. specPiPlelasassmmoraadeccroonntistaaiifnnossuneesdsssee(nntAtiuiaagllullsyytiaalnlllssoooffn,tthhee19bb5ll4oo;ooddAuDDgFFuPsPatasisenes..soTTnhheeanffdoollloHlweowiiinmng-g || bgsbuupuriegrncgeeireae,rs,pio1g1r9.9d55e44r aai)s)::forraaubbnbbdiitt(A>>ugdduoosggtin>>sshhooonrr,ssee19>>54h;huuAmmuaagnnus>>tinrrasatst,,onccaattan>>d cHcoowewim>>- gumea pig. | 33.. PPuurriiffiiccaattiioonn | RRababbibtit kkiiddnneeyy eexxttrraacctt hhaadd bbeeeenn ssuubbjjeecctteedd ttoo eetthhaannoolliicc pprreecciippiittaattiioonnbbyy FMMFuaurzatruzthhurererr((1i1i9m9m44p6p6rrobobv)v)eermrmeeesesnuuntlltttiioonnfgfg ttiihhnnee aaeett11hh33aa-n-nffoooolllliiddcc ppppuurrreeriiccffiiiippcciiaattttaaiitotoiinononnoofftteeDcDchFFhnnPPiiaqaqussueeee enabled aaccttiivviittyy.. enabled MMouonutneterreettaal.l. ((11995533)) ttoo oobbttaaiinn uupp ttoo oonnee hhuunnddrreedd ttiimmeess tthheeiinniittiiaallaacctt~ivviittyy ooffhPhologagskkmiiaddnneDeyyF..Pase (tabunase) has been purified by Augustinsson and HHeeiimPmblaubsrumgrgeaerrD((f11P995a544seaa))(tbbayybuaanmmamsmeo)onnihiauusmm bsseuuellnffaattpeeufrfrirfaaicecttdiioonbnayattiioAonnugaaunnsddtinbbsyysoCCnoohhannn''dss mmetehthoodd,, tthhee llaatttteerr aacchhiieevviinngg aa 44--ffoolldd iinnccrreeaassee iinn ppootteennccyy.. MMoosstt ooff tthhee aDaDcFtcFiPtviPavitisatysey,e. aIaIctctttiimvmviiitgitygyhhtwwtaabsbseeffommueennndttiiooinnneeFFddrrattcchhttaaiitotoncchhIIooVVll--iinn11eesswwtteieirrttahahsseelliittFFtlrrleeaacccctthihiooonllniinnIee1VssVtt-e-e6r6raasisesies hehenanatsistirnrenoelotlyyt yfyferreteeteebbeoeofeefnnDDFooFbPbtPataaasiisneneeedwdw.h.heerreeaass tthe rreeversse iiss nott ttrruuee.. AA ppuurree DDFPassee AAddieie hhaass ppuurriiffiieedd bboovviinnee ppllaassmmaa ssaarriinnaassee bbyy tthhee aallccoohhooll pprreecciippiittaattioionn mmetethhoodd ooff CCoohhnn eett aall..,, aanndd bbyy uullttrraacceennttrriiffuuggaattiioonn ((AAddiiee,, 11995566aa)).. TThhee aacctitivviittyy wwaass ccoonncceenntrtraatteedd iinn CCoohhnn''ss FFrraaccttiioonn VVII--22;; tthhee pprrootteeiinn ssoolluu-- wttiaioosnntohobebttaoairiningeeiddnawwlaaspsla11s22m55a00.ttiimmeess mmoorree aaccttiivvee ppeerr uunniitt wweeiigghhtt ooff pprrootteeiinntthhaann was the original plasma. 44.. SSppeeccifffiicciittyy aanndd MMeecchhaanniissmm EEnnzzyymmeess hhyyddrroollyyzziinngg DDFFPP ccaann hhyyddrroollyyzzee mmaannyy ootthheerr ccoommppoouunnddss ccoonntataiinniinngg tthhee PP---O0 ggrroouupp ((MMaazzuurr,, 11994466 bb;; MMoouunntteerr aanndd DDiieenn,, 11995544;; A(A(u11g9u9u5g54su4ts2iat)i)nnssssususgogogngneesasatntenedddd tHtHhheeeeiigmgmebenbuneruergrragaellerrnn,,aamm11e99e,55, 44pphhddo)o)..ssppAAhhuouogrgruyyusllsttppiinhhnososssssopponhnhaataataannssddee;;HHffeeooirirmmaabblllulusrrsugguceechrrh 30211..000039 3366 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEEN 2 eennzzyymmeess bbuutt uusseedd ""ttaabbuunnaassee"" ttoo ddeennoottee aaccttiivviittyy aaggaaiinnsstt ddiimmeetthhyyll aammiiddoo=- eetthhooxxyy--pphhoosspphhoorryyll ccyyaanniiddee.. 2 CCoommpapraarattiivvee ssttuuddiieess ppeerrffoorrmmeedd oonn ttaabbuunn aanndd DDFFPP iinnddiiccaatteedd thtehe iiddeennttiittyy ooff ttaabbuunnaassee ffrroomm ccooww aanndd ppiigg kkiiddnneeyy aanndd aaddrreennaallss wwiitthh tthhee DDFFPPaassee ooff MMaazzuurr ((11994466 bb)) aanndd MMoouunntteerr eett aall.. ((MMoouunntteerr eett aall..,, 11995533,, 11995555 aa,, bb;; MMoouunntteerr aanndd CChhaannuuttiinn,, 11995533;; MMoouunntteerr aanndd DDiieenn,, 11995544,, 1199554b4b;; MMoounutneterr,, 11995544,, 11995555,, 11995566)).. x OOnnee eennzzyymmee iinn rraabbbbiitt sseerruumm wwaass bbeelliieevveedd ((MMoouunntteerr,, 11995544)) ttoo hhyyddrroo=- llyyzzee DDFFPP,, TTEEPPPP,, PPaarraaooxxoonn,, aanndd pp--nniittrroopphheennyyll aacceettaattee.. EEvviiddeennccee foforr aa ssiinnggllee eennzzyymmee wwaass oobbttaaiinneedd bbyy iinnhhiibbiittiioonn ssttuuddiieess ((hheeaatt,, cchheemmicicaallss)),, eleelcecttrroo - pphhoorreettiicc ffrraaccttiioonnss,, aanndd eexxppeerriimmeennttss wwiitthh mmiixxeedd ssuubbssttrraatteess.. IItt wwaass ssiimmuull- ttaanneeoouussllyy sshhoowwnn ((AAuugguussttiinnssssoonn aanndd HHeeiimmbbuurrggeerr,, 119955442a)) tthhaatt sseevveerraall ddiiffffeerreenntt eennzzyymmeess mmuusstt hhaavvee bbeeeenn iinnvvoollvveedd.. Alltthhoouugghh ttaabbuunnaassee aanndd DDFFPPaassee aarree iiddeennttiiccaall,, TTEEPPPP wwaass hhyyddrroollyyzzeedd bbyy aatt lleeaasstt oonnee ootthheerrooffththee CCoohhnn sseerruumm ffrraaccttiioonnss pprreeppaarreedd bbyy AAuugguuststiinnssssoonn.. PPuurriiffiieedd hhoogg kkiiddnneey DDFFPPaassee ((MMoouunntteerr aanndd DDiieenn,, 11995544)) hhyyddrroollyyzzeedd ddiibbuuttyyll,, ddiieetthhyyll,, aanndd ddii- iissoopprrooppyyll pphhoosspphhoofflluuoorriiddaattee ggiivviinngg 11 mmoollee ooff FF~- ppeerr mmoollee ooff pphhoosspphhaattee eesstteerr.. TThhiiss eennzzyymmee pphhoosspphhofolfuluooririddaattee,, aallssoo aanndd hhyyddrroollyyzzeedd TTEEPPPP,, aass ddiiiissoobbuuttyyll,, ddii--nn--pprrooppyyll,, wweellll aass ootthheerr eesstteerrss aanndd aahnneddxoddsii-e-nn--paahmmoysyll hexose phos- pphhaattee ((MMoouunntteerr aanndd DDiieenn,, 11995566)).. 4 TThhee mmeecchhaanniissmm ooff tthhee eennzzyymmaattiicc hhyyddrroollyyssiiss ooff DDFFPP ((aass wweellll aass ththaatt ooff tthhee ootthheerr oorrggaanniicc pphhoosspphhaattee eesstteerrss)) hhaass bbeeeenn ssuuggggeesstteedd ttoo bbee ssiimmiillaratrto tthhaatt ooffcchhoolliinneesstteerraassee iinnhhiibbiittiioonn ((AAuugguussttiinnssssoonn aanndd HHeeiimmbbuurrggeerr,, 11995544 aa,, bb)).. IInn bbootthh rreeaaccttiioonnss tthhee ssaammee cchheemmiiccaall bboonndd iiss bbrrookkeenn,, ii..ec..,, bbeettwweeeenn pphhooss- pphhoorruuss aanndd tthhee aacciidd ggrroouupp--- hahlalooggeenn,, ccyyaanniiddee,, oorrggaanniicc rraaddiiccaall.. T`Thhee ddiiff-- ffeerreennccee tthheenn this portion lliieess iinn tthhee ffaattee ooff tthhee becomes irreversibly pphhoosspphhoorruuss ccoommppoouunndd.. IInn bound to the esteratic site; iinnohhtihibbeiirttwiiioosnne, ttthhheeis llipibboeerrrtaiaotteendd bcceoocmmomppooeusunniddrreiisvs ennrosoinnbttlooyxxiibccouaannnddd iitsos eetllhiiemmiiennsaattteeerddatibbcyysittthheee; ooorrtgghaaennniissmims.e. HHoosskkiinn ((11995566 2a)) sshhoowweedd tthhaatt iissoopprrooppyyll mmeetthhyyllpphhoosspphhoorriicc aacciidd wwaass tthhee oonnllyy pphhoosspphhoorruuss--ccoonnttaaiinniinngg pprroodduucctt ooff tthhee eennzzyymmaattiicc hhyyddrroollyyssiiss ooff ssaarriinn.. "TThhee hhyyddrroollyyssiiss iiss aappppaarreennttllyy aa ssiinnggllee ffiirrsstt--oorrddeerr rreeaaccttiioonn ((Addiiee eett aall..,, 11995566)).. 55.. TThhee CCoommpplleexx NNaattuurree ooff DDFFPPaasseess 3 AAcctitivvaattiioonn,, iinnhhiibbiittiioonn,, aanndd ssppeecciiffiicciittyy ssttuuddiieess ooff DDFFPPaasseess ffrroomm varivaoriuou s sosoofofuueerrncncezzessyymmiiennedsdsiiccppaaoottsseessededsisisffsfifienenrrggeenntthccheeeessaaiibbnniillbbiietteyhyhaattvovoiioohhrryy..ddrTTroohhlleeyysszzeeee ssDDttuFuFddPPii.ee.ss ppooiinntt ttoo aa nnuummbbe3err aa grAAesasteoornneeexeetxxeaanmmtppltehle,a,nrraabttykkiCiddonnteey,y greater extent than by o++, aanndd lliivveerr wwhhiicchh iiss DDFFPPaassee iiss aaccttiivvaatteedd bbyy MMnn+++ ttoo tthhee rreevveerrssee ooff tthhaatt ffoouunndd ffoorr ccaatt aanndd hhuummaann lliivveerr ((MMoouunntteerr eett aall..,, 11995555 bb)).. FFuurrtthheerrmmoorree,, rraatt aanndd hhoogg lilviveerr aaapnppdpeeCaaror*tt*oo and Co++ acconondnttahaiyinndrttowwlooyzddiiniffgffeeDrreeFnnPtt and hydrolyzing DFP DDFFPPaasseess:: oonnee aanndd ddii--nn--bbuuttyyll ssoolluubbllee,, aaccttiivaatteedd bbyy MnM+nt++ pphhoosspphhoofflluuoorriiddaattee ((DDBBEFRP)) aatt eeqquuaall rraatteess;; tthhee ootthheerr iinnssoolluubbllee,, aaccttiivvaatteedd bbyy Caa*+*+,, iinnhhiibbiitteedd bbyy MMnn+*+, 302211..0040 | BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 3377 rCCeaood+i,+l,yaatnnhddanMMgDg*F++P+,., aaKnnidddnhheyyyddrrooofllyyrzzaiitnnaggndddiibbhuuottgyyllcoppnhhtooassippnhshoofoflnluuloyorariiddasatoteelummbluueccehhnmmzoyormreee asratcecatattiiduvvisaalyttoeefdtdhDbabFynyPDMMansFne+P+s+.+Kr((eMiMmdoanouieunnyntsteoecrfrormaaapnntlddeaxnCC.dhhahanonugutticinno,,nt1a199in55s33;;onMMloyouunanttseeorrl,,ub11l99e5555e))n..zTyTmhheee | statAushoifghDDFFPPaasesse raecmtiaviintys icsopmrpelseuxm. ably andAPsheiugdhoDmoFnPasasaeeraucgtiivniotsyaiscapnregsurmowabilny t1th0heemrreMeaassooDnnFPtthh.aattNPPurrmooettereuuossuvvsuulloggtaahrreiisrs maincdroPosreguadnoimsomnsascaaneraulgsionohsyadrcoalnyzgeroDwFiPn microorganisms can also hydrolyze DFP ((1M0MomouunMntteeDrr FeettP.aallN..,,u11m995e55r5oaau));s; momteehtteaarll ( aDacFctPtiiavvsaatetiisoo.nn aanndd cchheemmiiccaall iinnhhiibbiittiioonn ssttuuddiieess iinnddiiccaattee aa nnuummbbeerr ooff ddiiffffeerreenntt DFPases. 66.. SSiiggnniiffiiccaannccee ooff DDFFPPaasseess m ec"hTTahhneeisDDmFFPPaaagsaseiesnsstmmuusDstFt Ppp.llaayyW haainnleiimmpipnootrrettraaanncttt iroroonlleewiaatsshaa pprriimmaarryy ddeettooxxiiccaattiioonn other tissue proteins cicmseererptctraahioiannblnalyyibslrmryeemmtaohogvevaeeimsnsassjstooomrDmeeFfaPcccii.trroccrWuullihaanttiilinlenoggwiDneDrtFFeiPrnPa,g,cttttihhoheeen pbpwlrreoeisostehdennccloeeetvheooelffraoafttitisfissrssuesueeueeDpDDFrFFoPPtP.eaaisnsese | is pCCrooonbnsaisbiddleyerratathtieioonmn aoojfofrttfhhaeectossrppeeiccniieelssowddeiirffiffneergreentnhcceee biilnnoobbdllooloeovddelddoiisfsaafprppepeeeaaDrraaFnncPcee. ooff D1D9FF4P6P?3b2; wwainlilldl ppJoaoininndtot roofuutatndtthhiMisscNffaaaccmttaoorrr a((,CCoo1hh95ee0nn). aanndd WWaarrrriinnggaa,, 11995544;; Thus in the rabbit, a MMaazzuurr,, species h1a9v4i6ngb;hiagnhd whhaivlienginhitghhe pJlaansdmoar hpluamsmana fDDaFFnPPdaasMsee,c,Nccahhomolliainnreaes,stt1ee9rraa5ss0ee).hhTaasshuaa srraaipnpiidtdhfefaallrllaoboffbiPPt33, 22aaasccpttiievvciiitteyys,, with less DFPase, cholinesterase P32 activity falls at a swsllohowiwleeerrinrraatttehe..e human with less DFPase, cholinesterase p32 activity falls at a IInnffoorrmmaattiioonn aabboouutt tthhee eennzzyymmaattiicc hhyyddrroollyyssiiss ooff DDFFPP hhaass ggiivveenn ssoommee || atarppepparrteeeccdiiaahttiuioomnnaonoff sttehhreeurrmoollgeereooafftlDDyFFPaPfaafseseceteiidnn essxttupuddeiireeissmeoonfftDsDFFofPP DaaFccttPiioonnc..hoUUlissneeesootfferuuanns--e si~11inr:hme1iua-bhlteiitbtdaiitniohocnnuomuiinnsanvvDiitstFrreooPru((mAAiunuggtgeururesasatcttiitlnnyissossanoofsfnneocaactnencduddrerHHxeeedpi,iemmrbifbmuiurrsergtng,etersrt,,hoef1199DD55F4F4PPc)),,chibbnoeehlcicianbauieutsssieteeonrttawswooeof cshiomluinlteasnteeroausse cholinesterase DaannFddPsseeiccnootnendrda,,ctttihhoeenshhyydodrcrooclulyyrssrieissd,oofffiDDrsFFt,PPthbbeyy DDDFFFPPPaasseien.. hibition of AAdddidtitiioonnaall rreeffeerreenncceess ddeeaalliinngg wwiitthh tthhee eennzzyymmaattiicc hhyyddrroollyyssiiss ooff pphhooss-- pphhoofflluuoorriiddaatteess aarree:: AAddiiee ((11995588)),, AAddiiee aanndd TTuubbaa ((11995588)),, AAuugguussttiinnssssoonn aanndd HHeeiimmbbuurrggeerr ((11995544 aa,, bb,, c,, dd)),, BBeellll aanndd MMoouunntteerr ((11995588)),, BBeerrggmmaannnn eett aall.. ((11995577)),, CCoohheenn aanndd WWaarrrriinnggaa ((11995577)),, aanndd MMoouunntteerr eett aall.. ((11995588)).. AAccuuttee EEffffeeccttss ooff OOrrggaannoofflluuoorriinnee CCoommppoouunnddss iinn EExxppeerriimmeennttaall AAnniimmaallss acti.BBvueurrpggheeyrsri((o11l99o5g51i1)c)alcclhhyaarratachctateenrriitzzheeess ctthohreerfefllsuupooorrniindnaiatntegedd dcceoroimmvpaptooiuuvnnesddsscoaansstammiuuniccnhhg lleessss the ooatcthhteievrre hhpaalhlooyggseieonnlssogaainncdadlleeyvveet hnnallneesstssh eaaccttciiovvreerettshhpaaonnndtthihneegnnoodnnefrflilvuuaootrriiivnneaastteecddoncctooamminppioonuugnndtdhsse.. The d1i:shtea nsstctaaebbibilleiitttyyweooeffnffllcuuaoorrrbiinnoeen ddaeenrrdiivvfaalttiuivoveresisnheheeataaottttmrrsiibbuautnteedss ttoo to tthhee the rreellaattiivveellyy sshhoorrtteerr strong resonance. Sdoismtaen Some cyeeabrset years awgeoe,nthcea ago, the riibnnoeenrrttnaneenssdss foolfuf occreeirrntteaa iiannt ossamattusurraaantteeddd tfofllutuohoreroocscatarrrobbonongnssr ellesedodnttaoontcthehe.e 302211..00411 38 38 HAROLD HAROLD C. C. HODGE, HODGE, FFRRAANNKK AA.. SSMMITTH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN shhayytppuoorttahhteeessdii.ssfltuthhoaratitnammtaeadrrkkceeoddmppohpuhynysdsiisoo,lloogpgiiucct pdpoiottseenncgcyeynerwwaolouiutllydd hbabsee n1loiimtmiibtteeededntoctuuaUnbi7 mclschai~oasls1lthlh1ueeercaaddatu.t.tttleeeAAednnsttttifp.iboploruynrneoesfsrtteloieonunnoatpptrotoiesttsnshdhsaieeitbcbiiloliloiliinmsist,tttiiipienenossgguoonoofffdf smmcc,oooodbmmdiupifpftoyoyutiiuhnnnniggdsdssttghheaaeennneddpprhhattyylhhssieeti1~.ioi0rrl1hooeegagffisffi.ceceanccaltt1osstpp!mrr:ooaeppnyYeearrat;tt~1iieeessa5osft molecules by fluorination. PLAN oF REVIEW So So many many organic organic fflluuoorriidPdeeLAccNoommOppFoouuRnnEdVdssIEW((aanndd ssoo mmaannyy ttfyppee~s f these 0oFanod eso ummccnaooaimnmnffpyyypoiKounkiungm.nndddpdssrss)e)sooefhhfnaateevvaffefetfeiccotbbtnsseeeehhhnnaaasvveaaebddebbmmeeienineeninnifssotddtueeiinsrrsdceec.oddovveetStrorooeeddmeeexxtthphpgeaaetrutriiinmnmdooeaennnmmtctaaeaalnlnvnanaen.ienririlbmmbooleaffalHchSsseoElnp0hDfsl.i01tsC1tet5enint euxnaimyi~nni?ngpretsheentcaotimopni_lahta~iobneeonf ~ionufnordm. at~ioonmethgauti"dfaonllcoewsw.ilTlThheee f0ollowing pelxaanmhmasmgbeethneevcoolmvepdil:at10n plan(1h)aTshbeeeancuetveoelvffeedc:ts are of mformation described and a that fo llows. table rlisting acuttee ddooSssOeess,ooffIFan ltlaharirgsg(ee1t)nanbuuTlmmehbebaeerarercuooctffeoffmellpufufoooeurrciintnsndeesa--crceootnhndatteatasiincnhirianinvbggeedoobrraeggneaandnniiccaditccsaoocbmumlseppsooeiudusntnmdpdssgrei.ai~scvupPirRseolEysSeunsstuecdFh.opeagnsrs | Attthhhueieosrffitllnauubeoo-lrreocoaaoaccneretettiaanttceieossnmgaapnncoddoumnpppdhhoososusptnphhdhoasoftifluhnuoaoorvtrieiddparabteteeevsesi,n,oubbdsu"ulitstycuttrhhseseeferreeedrraaeprrddreeev1aa011l:ossou(o(Airn))paTnTYheheeotdhaapedr - cppflroruoomoxxprii.mommuaeant-tcedeosllneet(ttaahh)maallam saagtttmmhcoeoossmpuphnphedoereruii.cnccodmccsoopnnnoccoseetenndtptrrraavettav1ipi0ooonnrusssalooYnfdraae(fn8ne)uurrmm5ebbehehrtroo.rOrdfnaahlllaYllyogddeeencJcaotJoe1TMl cppcoooosmsmede(p2pd)o)ouvvuaAnAanppddoossllrreo(hnaaaangrr)seetghasbnnyseeexetxtthtnathebplplureeprernesepdllseiaieesnrsnctttetioeiendndmd.gg.. pSttohohseeme deeeffvoffafecpectttosshre ooaefnffdfmmeca(atbnsn) y~haasavffvlt~elouebDroeiienenreenei--lctncho"oeennttaoo{ii.bo~rdpidn:icrege:t (ocof4of)mccpooConnesunsintiddrdeeasrrlaahbbalnlseeerbvssettoeuunuddsyyp..sreypTTsathhreeeemssdee.efSaaforreeecmtse,ddiioss(fccau)tu)hsssesgeeeeddnfef~r1iac0naltlstthaahneenesefftohslleltosOiwha,ien. g(bo)0rl\Vo0Oacd,"a,ksl 4 saa(nAynese)ststethhCmeesesineiafat,fr,eac((ltccs));nedd(erevCpp)roreuesMsssseaatsnnayttbsssoteloomiffc tthechffeeffeesscctpptsisi,,nnaal((laa)ccootrrgydder;;onse((i.rBBn)ee) SSyYmMlPpgaAstTheH(btYi)c sentee~ro~doss, aannaalOog%' "0nin1sSwm' (sey)steenmzymeeffse,cts(;d)(Can)tMiteutmaobrolcicomepfofeucntds,s;(a)(Dt)yrEofsfmects on mMiictroOo%rCgya cal ((ca)) (a) aenntziymmaleasr, ia(dl,) antimalarials, (a(b5n))t ifftuuunnmggiio,r ((ccc))ovvmiirrpuuossueesns;;d s((E;5))(DMM)iissEccefeflelllcaatnnsceoooun~s~p: hhaarrnacoJoggai ;cls pprrooppeerrttiieess;; ((FF)) RRooddeenntt rreep;eelllleennccyy;; ((GG)) IInnsseeccttiicciiddaall aacctuivviit~y:~ variedi ttooPp'nis rtthheapatrt((e38sh)h)eaanCCvvtheehsrraooccnlnlbiaaiacicimlmaeeeenffddfcfeeeccdtttthshsa.ee.pTTpiihrnhniottieesasrrceecchsslltatatssossooiitffffhiicerrcaeaeptstsiriecoooaanpnrrecceerhhvvtioowelwlvsvooeerorddkfkefeftrrhrrsoesomfmaaU lnnttddheO BbnYyYiaCtFeneodT orocgrrFnpgneea~iahhitece rccreeoopvmmirpeepowsouesunnnadtdnssds.a. tbFFaaboolurarlnammcteiaadonnnyasypapoorfrfeoottahfhceehvssaeetloutteotohppoeiincclpssyrottihphneeegritssvi.tteiuusnddgioi.eefassnthaaeeerrnneettrrufyfyroartnogamtghetentreaecrcyoor.'rddtedd daretvai,ews and tabulations are of value only in giving an data. ber offoorrgga"no? fflluoIIrnni. nTTeaacbbollmeepXXoVuVInId((spp.. gatuoorrsm,e compounds a77s22))deaatreeerllmiisisttneeedddtthhieen as determined in aasscceeuuvvtteeeerraaddlloosssseeppsseeccffoiio.eerrssaa bbnnYyuumvma3brTM1e0 ues itnevesstt!i no gatoMMrasr. kkedd ar e ddi.fferences ifferences are are observed observed iinn tthhee aaccuuttee ttooxxiicciittiieess oObfFlethheie(nooo0rrrgg1gaal81i1.Aec, fflluuoorrimnee ccoommppoouunnddss;; tthhee rraannggee iiss ggrreeaatteerr tthhaann ffoorr tthhee ssoo1luuble 33002211..00004422 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 39 fluorides. Of BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC the compounds investigated to date, FLUORIDES fluoroacetamide, 39 ethyl-5- dffflillu~uuooomrrrooiadhheneexdsxo.oamOtaeettfe,ht,hye2l2--cfffollluuumooorprrooooaeeucttnehhtdyyalstl--ei55,n--vffaellnusudotoirrgdooaihhtieeesxxdoooptnaortteoed,p,aytelee,ftthufhlyoyulrloorp9o9h--afofclslueupotoahrrmaootdidedeececao,oraaeettteeah,,ymlos-son5o--g- tttdhhheeieuammmvoeroarneraedgtetmooxaxiencitci.h.myalLlLfele(sussIosrDottshhaac)anentoaf11teamm,tgag/ln/ekkadgsgtdooioiffsnoeeepaasrccophhepcyooiflfefslttuhh(oeeTsrsaoeebplchceooomsmVpIpph)oo.auutnenddassrewwaiimllllokkniilglll the average animal (LD50) of at least one species (Table VI). IINnHnaALLaATTIIOONN TToOxXiIcCrITrYy " the IaInnppTrTaoabxblilemeaXtXVeVIlIIeI*t*haalarreecoggnicivveeennnt,,rafftooirronaasnniuunmmbmbieelrrlioogffrahhmaaslloopggeeernnaalttieetdedrccaoonmmdppoionuunnpddpssm,, i f t((t@hah)e)eromofaafpltplthyhreoedxueiumcnnoddameteepccooolsmemetphpdoaoslvseeacddpoonvvrcaae(ppnaototrrr8a0tiiin0nonaCasnn)inceeoxxompplooielssdluuigrtrreoearmccohhsoaapmmmebtbreeelmrripteaearnrndaadtnu(d(br5)e)inobofefpfptothmrheee i oetbXhxtpepaor~misnsi_renandglglybtydthheeeecxoprmroaatsptssio..nsgeTTdhohvneeaeparoaapprtpp(riarnootxx8cii0ammc0ahattCeet)escltleoetttohholaaelald stccoeoorirnnoeccsoeemnnotftrrtiaaenttmiciorponenearsa((iAtnuAgLrLeCCcob))necfwoweaarness- i i crtooarnbtactit~eioonrnnntsersdawwtibitiyothhneaaxp5p5r0o0o9sd%%iuncgiiinnonccrgnreeeaadssreeaeattiinnihnccieoonanncccaheenntt1etr5rsa-attmttiiiooonnnuaftfsrereoormiemexstpteeoosssfttuittrnooectrteeewssaatts..siTnTgchhaeelclolelondowcweteenhss-tet b if paacoppouppnnrrcdooesxxn,iitmmrnaaotattiteoaebnllleeyptthhrCaoalFdl4uccCocolninnccaegennntddrteraCaatFttiihoo,nni.nh. aIIvatteii1ssr5eoo-mmbbavvirinikoouauutbsselyttehhxlaapottowsssouaomcrmeueetewooatffosxttihccheaiestlsileeeesdc.cootmAhmle--l | i vooapfrfoiut_ohntuhedsesssel,eenvcecoolotsamm,bplpMoyoouuCsnntdFds3soCf lpptrarhoonedddduuCeccaeeFtdd4h,siihrrrarreviistetaualtrtiteioeomndn afrttrokooambtthlhypeeulolrrwemesospapnciiarurraattyetoorteroyydxeisscmyiyastsiteetasmen.mdAailatlnt i il tssVhooemamneaoeneuccsasatsshleeesevsteifflcrrsoo.ammcMtippoounus.ltlmmooBofonnttahahreryytdhhheeeeaummtnohodrsrerrrchheoasamgugpeleot..esdAAedffrfaeoewnmwdrrptaahuttseslmdpdyiioerendodalraiaypzpeppedaadrreveemannpttaollyraysnffrdporrmoionm- it if cddtouhnucecceeeadndntreppasututlhilmoemnotsionc,naaarTcrytyhioeiinrrprr.iiaBtttaahottoitilhooonntghiwwechahuelennndcehaacadodnmmmgiepnisonisisiestndteetarrheneedddotitihnnheellrpeetytohhrraaoglllaizanaensndddwvenanreepeaaorrnrsolletpeattrhbhoala-lyl fi i II~nnnsosiu~iggmcnniebfi~efiticrrcaaantontifo.t.nfIsIln.nuTToTharaboeblcplaeeartXbXhoVoVnlIoIgIIiIIctalaarrceehallniissgtteeesdd ittnhheethtteooxsoiitccheeerffffoeecrcgttssanbbsyywiinenhhraeallanatotiiotaonbnoloyff pi a number of fluorocarbons. fluo"rTTohheetehpyprlrieinnncceiippaaalnl diinntteeersrepesestctihahlaalssy bbeeteeonn tddhiierreecctttheeeddrmttoaowlwaarrdddecttohhmeeppoposolilytymimoeenrrss poorffotdteeuttrcrata-s- if ifl ((fAAlunnooornonyeymtmhoyuoslue,sn,e1199a55n55d;; especially CChhaalllleenn eett to aall..,, the thermal decomposition products 11995555;; SShheerrwwoooodd,, 11995555;; TTrreeoonn eett aall..,, i b11y9955S55ebnb)d.)r. oOOythteheterral,ffllu(u1oo9rr5oo2hh)yyddarrnoodccaabrrybbooTnnreddeoeccnoommetppoaosl.isitt(ii1oo9nn55pprrboo)d.duuccttss aarree ddiissccuusssseedd by Sendroy et al. (1952) and by Treon et al. (1955 b). i i EEffffeeccttss ooff AAccuuttee DDoosseess ooff FFlluuoorriinnee--CCoonnttaaiinniinngg I OOrrggaanniicc CCoommppoouunnddss PantIInnpactcotonetnrrtnarastsotfttoototxthihece ieinnffooerrcggtaasnnidiccepffelluunoodrriiidndegess wwhhiicchh,, mostly iinn on ggeenneerraall,, ggiivvee aa the ability to ccoonnssoo-furnish affnlnluuiao_mnroatin.lddpseeafititoooenlnsrls,no,waoaifvnvagatroritxieheitetcyyoaefocfuffbetibceoitolsaoldogdmgieiicpcnaaiellsntederffifafneetgccittossmnhhooaasfsstlyobbreegoeeannnnonntfhoolettueeodadrbiiiinnlneiteeyxcxpoptomeerrpifiomumureennnndittssaah.ll animals following the acute administration of organofluorine compounds. *H*taTTTabbaallbbeelleeXXXXVVVIVIIIIILIIiIisisissooononnnPpp.pp. 8.89898.9.9.. 302211..00043 40 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP S. CHEN 40 HAROLD C. A number of these HODGE, FRANK A. S effects are recorded MITH AND in Table XPIHXIL.*I PMiSs. cCeHllEaNneous bio- lBoAlegoihgncriaucmlamalpbnrpeorraponepordfetrtiStheiteesassieonofeefrfofoer(rcg1gta9san5n7oao)frfe,iluurBooeercrriionngreeedreccdoeotmimnapplTo.oauu(bnn1ldd9es5sX7a)aI,rrXeeB.a*ualsulMos-oiHtsootc_oiebllbeeaetnfeoaflou.ounus(dn1bd9~m4o9i-:)n:, DaBeDnGdeeahGrJroiamurllaihllnheieeaente(dt1a9alS5l8(t)a(11,i9n955eH1r1e),)l(,i1EEn9d5dae7enn)n,daaBVnneaddrngRRdeereenrnenwnteeerarrflffe.el(l(1tt19(9(155197294))4,6,6)B),,HuFeuFar-abHmbrraoeeni(n1e(9t149aa47nl7.)d),(,1FM~iFus4ihh9sle)h,ere-r EanEd Jaoull!ie (1K9n5i8g),htHealnind aYnodunVgan(d1e9r5w8)e,rfL(a1n9d52s),etHaelr.m(a1n95n8)a,ndanMd uM~illel-er etmaaln. n (19(519587).), Knight and Young (1958), Lands et al. (1958), and Miller et al. (1957) . ;1 AngstigTic Brrects `The low toxicity of manAyNEoSfTtHhEeTIfCluEoFriFnEaCtTeSd organic compounds, their highTdheeglroewe toofxicsittaybiolfitmy,anayndof tthheeifrluroerliantaitveed onrognafnliacmmcaobmilpiotuyndhsa, vteheiern- choiugrhagdeedgrtehee soefarsctahbailimtyo,ngantdhestheeicromreploautinvdesnfoonrflanmewmaabnielsittyhethiacveageennt-s: Krcaonutrazgeadndthheissegarrocuhpahmaovnegbteheensepacrotmicpuolaurnldysafcotrivnee(wKraannetsztheettical.a,ge1n95ts3.): AKmroanngtz atnhde hifslugorroiunpe-hcaovnetabieneinngpaerttihceurlsarlythaectivteri(fKluroarnoteztheytlvailn.,yl195e3t)h.er (fAlmuoornogmart)hehasfluroercineei-vceodntmaionsitng (fluoromar) has received most atettehnetrison attention t(h(DeDuunntrddiefeeleuoaranondedthDyDrlrvipiinppypsls, , 1e9t1h59e75r;73 tMhuMesussensreerwetetacla.ol,.m, 1p19o95u57n7;d; P,Paarrk1k,ee1tt,1aal-l.t.,,ri11f99l55u77o;;rSoS-aa2dd,oo2vv-eebreeottmaoallc..,h,l1o19r95e56t6,h,1a91n95e577))(. .FRluReoectechneantlntyel,y HtaotHhleatohltoehntaheMnaween)de,i)cc,.ohahamlasspRboebeuseeneendan,ruucssh1ee,d1dC,o1uuu-nnntdrdcieeifrlrlucocbaaryroree-ffa2uu,ll2cll-yoybmromoobibmstsetoerecrvheveledodhrececoatohndnaeddndiitetioibnoy(nsFs.Jl..uAoAHtr.hearpenBopueror,trttt (tAonothneymMoeudsica"lFlRueosetahrachncC"o--uAncRielpboryt,a c1o9m57m)itsteuemmhaeraidzeedsbtyheJ. pHh.arBmuarcno= lo(gAi~caolnyamctoi~onss."FClul~int~icaanle'_i'n-vAestiRgeaptioornt,s 1a9r5e7)susummmamrairziezeds bthye aphcaormmm~ictot~ee : hOlehtoahegdaeidceraedldrbeabfycyetDriDoernn.rcs.B.eBsuCurarnlrniesns:ic((BaAArlnniomnodnnvlyyeemmsteooifuguaasslt,i""oF(Fn1lls9uu5oao7rt)teh;hasaCnunhemea"m"n---AgaAreiRtzReeeapdpl,oorrb(tty,1,9p3a.p7.4)c84;o38m3G, ,am1i9i1n5t9t75ea)7n)d: EOPa~lotehltee_ztrz(1r(e19f95eet75r)7ea;)n.;cGGe(i1svi9vae5ern7ne):e;ettBRaarlali..vn((ed11nl99et55o7e7st));;a(lH1H. 9uu(51dd69)oo5;nn7)Bee;trf aCyallc.h.e(a(1-n19Sg95m5e7i7t)t);ah;Jl.auJnu(n1ndk9ki50ni'7neB)te;rtaiGla.nlae.(i1n(9(115a997n655)d6;7)3: P.ittmL_ihgteeirraenttuadrel.i(o1n95th7e);S pRraovpeenrttie oess (a1n9d56u)u;sseeBssroyofcfeF-FlSlumuootiththhaananenedhhaOas'sBccrooinnntteini(un1e9u~5ed~)~9 mcrease , as indicated by thhe following .references: Beaton (19595), 9), BoiBvoiivni eteatla.l.(1(199585)8,),BBrroowwnn(1(913995)9), Berowinnand WS oods (19i 58) Bums:et al.2(1(915975)7,), I BEBuprsuttrotionn~((1(191959585)87,)),,DDeFelelaalnnedeymya((n119955a88)n,)d, ~pstem (1957), Feldman and DDMMeevvooiirnmreis.et(1a(9lt.5o8(sa 1)e,9)5.G8c)r,i'ofDhfiiotinhbkaientof(a1al91.l5.09(15a(9,92O5,b85))b5,, )) I SooGusutasetresrosno.n ((1(1919595850)9),,),KrHHaanaltllzl. aaetnnddalN.oN(ro1rr9ri5is8s a(o)1,95Ly8o) ngHHeutoddoalon.n(e1to9f58a)la,.l. M(1a(91c593K5)a,5y) Johnstone (1958), Krantz et al. (1958 a), Lo~g et al. (1958), MacKay (a 1(M9l59c75G)7,r)e,RgMeovraaceceKKtaaayyl. aBa(nn1d9dn5K8Ka),allooNNwewgaaii((11ee99tt5588aa))ll,,.. M(M(1a1a99pp55ll88ee))s,,sooPnnPaay(y1(nn19e9e557e7)et),t,aMal.Ml.aa(rr1r(r9e1e5t9tt95t9)(,)l,(9P15o9P95pO)9e,P):" a(an1d9d5W7W)e, lRa(v1e9n5t7osa and D2ee o(195y9), RRoobbssoonn aanndd SShheenr'didanan(1(9159757)),,Ronbsso)n5) Snni_per (e11t95(81)957ala,lby), Seciiffllooww ((11995577), SSeevveerriinngghhaauussaannddCCuulllelnen(1(91935)8 ' ? etSnailper(1(951958)w, bStrepehenn et a ai~(19585)8,), W"a':taltlaanndd eett eett aall.. aal.l.- ((11995577, 11995858aa, bb)), SSuucckkllinigng(1(9159757),),ViVritrute' ((11959(179557b1'7b,,,c)),, aa~nadd dWWWyyaannttetetaal.l.(1(91598559)8.). t anesthetsi~onotefrefstemngto "no1te tthhaatt hheexxaaffliuuoorrooddieitthhyylleeththeerrhhaasscocnovnuvulslasnatn, t110 anesthetic, effects. **TaTbalbeleXXIIXXiissoonn pp.. 9922,. 3021.0044 r BIOLOGICAL, EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 4 satuTrhaTtehedelfolowlwuwoawrtBoaeItcOreLarsOrosGbloIuol(CbuunAibplLsiiltiEttyyoFFaCEagCnn)TddSsurrOegeFllgaaettOsiivtRveeGelldAyyNthIohCiigSgFhthLrUulilOcpikRipdIiDadEnsSsodolPlulubabitiltiltniyetryo(fo1ft9h44t1e0h)e I ptehretsthaiepteuos~srsaoits(besTidialbibfitllluiyetoytrhotXhactXaatr)tbth.ohenessseDe(ceuccopoammftpolpouCouou6rn)nodsdbsuusgtmmgaienigsgeht,hettdssdthoheocowSawftrvlvuuaacollukruaoaabcbnlyledcelaPoanlpneaeestnsttthntaheenetritec(i,1cp94rpoa0r-)nod- idno?pdte0ehrcdetaeiemfcsalofuulo(usTroeoarcobayclnceydlcolXothhhXeeex*xac)an.onemeDpwweeocreuareneflduiisnnovvrpeoersbstotuiivtggaeaandtteeet,ddo;; daencsatfhleusoirsoacywcalospennottanper, odauncded baensttohxeisci.saPawtahsolnoogticpreoxdaumcienda- Ttihot1ei~nontoehffefoeftmchtteoshueaosfneaintamihnmaeldashltishgieinhndecdiroicmcabatopteieodlduinnttdghhasaCttpsdrFdoeievaoaetthdhcotwwomaapbssoedudtunouexdeictwot.oePraaanetnhm"o"iolriorrrgiertiiactstaieentvxigeanrmggeaigntsaa.hs"-a.n" | faonrfTdohrttehhteeheiefrCfeu4CcsFt4esyFgao1sf0crtohceofmermpihogpiuegornhuadennr.dts.boWaWiinlidtinthghacCtrthho5eseFo1lii0nnpcccrorroemepaaespsleoelddeunnitidnsnt,tweerLereeersesstttmeinrionrafelnfudsloeurGvoorercroeaecerabntrhobbaneonsrngs | f m(1e9(atl5nh90da5)n0the)ien.ivianrenvsudetssietegitaaghstaaetrnedeedf.trihtghOeeeFrtatotonxhxitescicianitntiyydnoeoaffecaraoomsnnopuulommpubbrneoedprrseololffteenhhstataslel,odogL,geeevnsniatnaetyterledadnaddndeedrGirvivraveitaneitvynielbvsieedsroegfnoef i J f1u2of-mlrdueiiotdfhnel'a,dunoee,r1oa,c1n1t,,d1h1a,,1en2t,e-h2,ta-etnetertd.raiacdOchhlflonotrhoroeto--2n2,is2n2-he-dodiciwffolluumoaoprnrooeoesuetttnhhhdaeasntneiet.cestaaepndnrd,odpve1irn1t,y1,i1l,el,sa,1.2n,-d2t-eTtvtrehiantecryahlcildholelarnototre-eor- i fl $olm,Zpo-duinfldu,oraosetwhealnle,as d1i,d1-dnioftfu'osrhoocwthanaen,es1th-cehtilcorop-r1o,p1e-rdtiiefsl.uorTochtehanlea,ttearnd 1 1c-odimfplouuornod-,1a,s2w-deillbraosm1oe1t-hdainfleu,oroweetrheanpeull-mcohnloarroy-1i,r1r-idtiafnltuso.roNeothnaene,ofantdhe i fi oclm,oplm-odpuiofnluudnosdrosa-pa1pp,2ep-aedraiebredrdotrroto:odedatahmmaanagege,e twthheeerelliivvpee~rr.l.monary irritants. None of the ft LOCAL ANESTHETICS ii ytriCoau.Cmspaamalipkgaainmgeinneeeteetaslta,el.rs((119o94f41L1f))OuoCiirAnnvovLebesesAtntNiizggEoaaSittTeecHddEaTtcthIihCedeS; lloaoclclaallbuaantneesdstithehetethticyicleafmeffiefnceotcsettsohfyolf ifi Plo-cPf1Val-lafulnoiuorv~uiorstboaebtaneilzkononaza.motaeiDtnieepcprteorhsovytveelreadsdmisosunfupopefclretuirhoioyorrlorbtpteoo-nfzpplorruooiocccraaoaiibcnneieedn;saaonanadldtl epbprpurorotdodudduciuceetecdhdeycdlocaolnminstisinldieoedereratrrhbaiylbtelal-e I fi tteisottin?Soc.ananYladoinrudaripntaapgptepiaoaernnae.rddeDdZsibisemaitmihrlysiallkraayrmtto(oin1ppo9rr4eoo4tcch)aayiiilnnsepeo-liifannltuebbodoortotphhb-eftthnlhezueooggarootolledpdhfpfieisrnsohyhdaluanmcndeedrddcdealeripmrtttmlauealrlwiircwrhiheateaacla-ild f li 1B2ein~ntzehsettensh.eeu;YruiortnuihenneegsoefoafnraadrutatsZthsboinrianjsrjseekctctyhteeud(ds1s9su4cuob4bn)ddceielrsruommslaiaalvtleleldyylypoo-rrdflesusmuouobbrncoesuputttharaenannetcyoeoludmussleltyrhycawatwpiitthautlhrlfilcufmloaourcnooirdo-o-- [i i halhboaeglnoezgneeannteae;tdetdhbeebsneeznezaneuentsehsoararsreesthsiimumislialcarorllnyycclcuoosnnivvveeerlrytteedddeiinmn ovvinivsoot..rated that all mo4 no- i SuorAinAen-uncmoubnmtebarienroifnogfadaoddridgtaiitniooincnalalcroreemffpeeorreeunnnccdeesss ttfoooltlthohewe:aannEeesssqttuhhieebttieiclc pperforoppaeelr.rtitei(se1s9o5f7o,f fluorine-containing organic compounds follow: Esquibel et al. (1957, Ii i 1958)5,8),JoJnoensesetetala.l. (1(199585)8,), KKrraannttzz eett aall.. ((11995577 aa,,bb,, LLiinnggetetala.l.(1(915995)9,), Lu uet eqt,al.(1(915935)3,),aannddTTruriutittt eett aall.. ((11995588)). i MMEEPPHHEENNEESSIINN AANNAALLOOGGSS | MufolrLuiio~nnreiidnn-eedcn-oescnntotrsntautraituinhntnhiengtgetaal=aa.-l.a(an(1n1d99d550y0y)-)-sshuhubaabsvvtseetiittppuurrtteeeeppddaarrggeelldydyccaeeanrrnododll iienentvthvheeeessrrtstis.gi.gaIatnIetndetdhateahsseeessreeirceioscemsoom-fo-f | Popuonudnsdsthtehememtehtyhlyl ggrroouupp ooff 33--((22--mmeetthhyyllpphheennooxxyy))pprrooppaannee--11,,22--ddiiooll, ,oror mempheepnheesniens,in,jsisrerpelpalacceeddbbyyaattrriifflfuuoorroommeetthhyyll ggrroouupp oorrththeeflfulouroirnieneataotmo.m. | Lh!ehecocmopmopuonudnsdswewreereccoommpapraarbabllee iinn ddeepprreessssaanntt eeffffecctt totoththeecocrorrerspeosnpdo-nd | 11ingbrbormoimnieneanadndchclholroirnineeaannaallooggss bbuutt wweerree sslliigghhttllyy lleesssseefffefcectitvievethtahnanthtehe I * T*abTlaeblXe XXXis isononp.p.11141,4. 'I I 3021.0045 ---- 242 HHAAROOLD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP 5. S. CHEN CHEN ppaarreenntt ccoommppoouunndd.. a eTThhene ooy-:,dyi-asduisb]usbtsitatituluttgeeded ,eetthhpeearrrsstissuhhlooawwceleydd oownnhl1eYyniinnGsshii2g"gnniiffir0icoa3aur2npst effects, wwaass was iinn the ttwmhhoehesilmmteeeptttoaahweepporotsfrsiiuifttlliiuooconn,or,omwwmpeeoerrtueehnydeelxxotatrfrneeatmmlhoeeegllsyyf,lueepoffarffeeroctc-ittsciiuvvubeels.a.triTTltyhhuetewedhooe--sffnleulr_utiooerrsioos ag alog an was the most powerful compound of the fluoro-substituted series. J SSYYMMPPAATTHHOOMMIIVMEETTIICC AA.MMIINNEESS . me Suter FFlluuoorriinnaatteedd ssyymmppaatthhoommiimmetetiicc aammiinneess hhaavvee bbeeeenn iinnvveessttiiggaatteetd eli byeneral, aanndd the cWWoeemsspttooounnn((d11s99441s1)h),,owbbeyydMMaparrressshhso((r1199a44c88t)i).,v,i.aatynndd.inbbyyddoBBguusrrggaeenrrdd((11gg99uu55i1_rln)e)e:.'annpPi_eggEs' anbdy tpfdfdhlloeeuueuppootrrrrieceiidsonsnsssmeeoomrpriionnonuaappcscnthhtdiieesvvsneniitettesiyytthvhheoyyiiwnlnvlaaaemmdrrsiaaiybnnbpmbeebripeitaaatssstnsn..ohddreRRpmpeaehihpcpemetllneinaaveteccititteehhycmmyyellaemnmmmnteitenttehhooosyyfgf;llsaattmthmahheeinienneeppfauarrrorearas-ei-~hvhylglYtdtedisiodog0iegTnaendncaoloGrbgny0s pwweoerureendnnsootmt aaossreeeffaffceectcittviiveveeasaasssppy--mhhpyyaddtrrhoooxxmyyppimhheeennteiectthhayymllaainmmeiisnn;ee(th(tteyyrrfaalummoi_nmreine))a-.te MMeEtTaAsBoOLLiICc EEFrFsEeCctTsS OoFF TTYYRROOSSIINNEE ANALOGS ANALOGS i been SSeevveerraall vestigated fflluuoorrpiionnseeibaalnneaallfoosggstsapooeffunttyiyreroossaiignneeentaasnnddin phelnl yilne pthheeney aean t hhaave roid'd 0Gfuthpyproly i id1n9ivs5oe0rs;dtieMgraasty.e,E Wd Wha.sil,ep1oco 9lsi4sn2iib)claetlhttehrsieearlasapgheeanuvttseica bhaaevgeeennrrrteesecpeiopnirveteetrdhdelinentsrsGCeafoeatnmrvroaenrnnaabtt~le(C1aYtltaoeYn,ityiRco-nh, 1950; May, W., 1942) these agents have received less favora . e ents with iinn tthhiiss ccoouunnttrryy.. TInn these agents on the ffaacctt,, basal mBBeootyyaeebrroleeittcaalrl..at((e119o94f411t))h,,effrooalltl,loowswuiingngggeseetxpxt~haprt~,euJnrdoeiernr ttthh"ee tccihonoenddnsdi'deic1.tatait1goeoendnnssbtseoocffoantuthhsteeehiierrofbeeatxxsphpaeeelrrrimimmheeietnganthbtsso,t'loixtctihhcreieatytuue.ssoeeTfhootefhf ettbhhareaessast,eellsmccueoogtmmgtaepbpbsooootluuhtin.nccddarsEsa' t(iesupwcopaasntnrtaot8ot0 amaffffee1cccttaeetddedbbybyec33a--uffllsuueoororooftttyyhrreooissriinnheeigaahnndtdox33i--cffilltuyuoo. rrToohpphheeenbnyaylslaaallaamnniiennea a&t ddoosages up3355 . d with ' oodinnfeelvhhoaarllofftyttrhhoeesimmnieinnaitimmaaapllprlloeextthihamalal tddeoolssyee;;thaaresselliifggohhuttrtddhrrsoooppf twWhaaess Moo~btI.ainT~ lreEthhaellde~0t5set, i TdTViehhfreleuyo1lgaraotottttoeeydrrrocacsgooinrmmeeppeoaomtueuannnptddpiraasoppxvppioaamrtreeaendtntetlsllyyyotiinhssrgetthheteehfoelleueaaarscsttuht tstteoooxxtfiiocctshimmeeeemommibnSbeiemrraaOoffdFt(ehit1ee9rnrs4nee01rn1)e6des:d. VNbby~ieerLLymiitatgzznokknoaad(((p1a1e9g9r33rse66oenbbma))l,e, nBBctoooyimysemernuroneeitttecaadall.t.ai((mo11n99o4)4n11g)s),t,tahaateennsddactNNuhaitieteemt3moa-axnfincnuadaononrdsdoehp~eah~s~eplnaolyCarnttnoiin(tntee9w4~i1al:s)h; Ntaahbbaiooetumuttraettnphhnoeer(tsspeaaedmmrsebeoynttoaoBxlxoiicyccoieittmryy m(aas1su9n334i--c)ffa.lltuuioooArrcnooc)ttoyysrrrtdooasitsieninnsgee,t,htoaaatffN3ii~i-nfddelii~nmnoggra~iinPn agrreeeernoepnht eWn'1 ay so ;~fiuorophenJn- ttaahlolaaxanniticmnreeet,po, o2m2r-i-tfefclldeuu;oobrrytooottxyByirr.coooisy.tsieii.nnerese,('1a9raae4nn1dds).o44mA--efftclluic.uoomoerrrodsopipnhh5gee0nn0yt-yolflfaoalNlllaaddinneim1lmneeesassna2ntt7rhh,eaannretblhhaifoorssveeeflYfoor5arnertni1.t9e..e5 mtmoofeextt5iaac00cctooocmmampspoeiosucuneon;dfdstso,h.xy1pCCceaairsts1ttteehesryrtrraaaorie((d11is99so44mm77))eitnhhimaamsseasnrree5ppw0ooi0rrt-ttheeodd3ltthhueeeostHrreoO~-:GD;+~Yrpot xoYfhcPadheoenli1)e o3aacc5fee0t5t0ii0.cc0maagccc/1ia'dkds;eg;sttwhhoieeftllhheeyttnhhpaoaellrtdedhfooyfssereecotioodfofinstthhmiitsshiemmnaatbmetoeranrineiaaslwl ffaiootnrrhdwW3hth-efi.ilettutehom:mr~iiEc-cueel1.iies$rireepto"artl.ed((11ti9o9A"%'9) r3ree5pp0oo0hrrtmet ttghh/eekhgssaawmmaieeth.lleeentthhoaalleddffoooesnsceect.u ointostheofboanesnuamnbderteetohff. Eu er t i.n1.flg iepceoes fluort.... e-conOa) aJld ccoommTpphoeurnidthssy, rioinxvvmeesestlgiigkuaeetedadctbbivyyitiCCeosorrtteoelflll a(19n4u9)m,beMrastOin (1949), l\/Iarun eet eall (1 95 ' 30211..00004466 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 3 Barker ef al. (19B5I1O)LO(GcfI.CATLabElFFeECXTISX)O,F OhRaGveANbICeeFnLUrOeRvIiDeEwSed by Selen4k3ow fafaenrad;sBenataaAdsresktifsApfeeerefkscfrpnteeeiotcvr(twiea1vn9(l.e1,5a59n(a)51hd.n59ad)5lr.Ao1erpg)Aqeepuqp(naiucparrfitae.reeirnTeottntnhahltebyleiylnpeptrtrthheXeheseseIeeXfnfn3llc)c,uu,e5eoorrhoopiianoffnveseieiiootaadbidnnioieanannelelosenogigonsirsfenvtothtoifheehfwyethr3teyo,3h5dmry5oirpbnnooypiensnoiiseS1tniieoetaleinersoesnasn.rkesetnoA;htwestiAahsle Tfohr;eaotrrhsyatarhsomyixersionkxoe~mrloidewkeher?k,eaohcfataciltovriiegvtleiyatn;tyai;vttiethoheneacoiotrnirdvdteiherteryoo3fhf,5aeesffpffoeebcsceittiteviinovenennsfeesoossusfnistidhsIyIfro>or>niBhnaBrelr>oisg>eeCnslCaslet>nito>iFnal.Fo.f theT3he5sapmoseitoirodnesr the 3' 5' ionf creolmaptioveunadcstivailtyrehaadsy b3,e5e-nhafloougnednaftoerd.halogenation of 0 , pos1t10ns m compounds already 3,5-halogenated. 92-FLUOROCORTICOSTEROIDS fh 9,5In Ign1r9o15u935p3ForfFiredideerdiavnaadntdiSv9eSacsxab-bFoooLfUrrcOeeopRproOotrCirttsOeeoRddnTeImmCaaOanrrSdkkTeeEhdRdy0dgIgrDllouSucccooorcctooirrsttiocinoceio,didiancatcwivthiiitvyicthfyotrfhoer | ) Ju-; hnyedwroggreonupatoofmdeirsivraetpivleasceodf bcoyrthisaolongeena.ndThhyedroacctoirvtiitsyonwea, sinfwouhnicdh ttohebe ! d{ewreii.nrvevsax~te-ilhrvsyyedlsyrp,orgpoetprnhooepratotaiorcotmitnoianvilsiatlryteotpowltaathcsheeedfssoibizuzyere hootaffliomttgehheseen.hthThaaallhotoeggeoeanfcntitavahtiotetymomp;w;aarfsoefrnoftortuhthnehoderctmhocolhonblreooesr.o SFaobl:doale,lorlwiov1iwa9nt5gii4vn;etgsh,iFthsritishleeedlaedaac,dtc,ttaihvtlhei,teyf1fl9lwuu5ooa5rsrooa)fdodeauernrriidvvataiitmtniivveseeesssvetwrwhaeealtrteeionaaftllsaostnheepeperresppeaopararueernndetdd(hFt(oorFrirmbeidooendmaenisadc.nhd ii ef{m2foesremcfoetafodeibrcaivoetce,uitnvam1ieecv9sntrei5seve4setto;sehfnFtoahtrnafiaieoanntndunhtaeheumtnembpdaebaplr.rega,elrro1neuo9ftcn5fott5ccthcohoeaorem)stmsepaieponcffooudlliunuuidnodnodrrsasisic.ne.tnvaiaTTvetteiraaetdabdbyl,llccieenooNsrrXtXttioaXicXncoIcIsos*iest*gsetnsrefhiosrofoihouidwiocnsdawsdsnwstttwhiottiedhhbtieerhrfeefmrIrseaepertul1seeacvpnctheecticevtse fl | TTphTme~CoUs9aoacidxtti.i-vuy.fimtlywureoewrrtoeee-rne1tf1ioo8foun-unhayndndddrbobegxetlyutwwceoaeecnenondrt1i1c111o81,8iB-d--hhkyayecddttrrioovoxixtydyye.raaNinnvdoadtsi1i1v1ge1,n8sfi-f-kikceetaotnotddedirefifrveiarvetainvtcieevsse.s. i i Ebootp~hrpohpaxerrioemx9ali~mta-ecfallktuyieonlyregoq-etu1qha1uel,a8el1-deh7dycdocarroontrxditiysso2on1nae-nehdaayccdee1trt1aao,tt8xee-ykiiengntroggolluudupccesoor.iccvoo9arrtttii-vicFecolsoiudiodoraofcoaftcciptovirrpivottriygiot,eycg,stoehtssetottrhuoeeogrnruhooegnnehe i| amcisnatecaro~tatethlaotaacenroeradtnliad9ccqok9-iicfndxlsg-u,fotlhuraoeopdrpo1erd7hoe-yxhdaiyrnmdadacroto2cri1otn-rightciycotdoshrsteoteexrrayooctnngieervoiaautccypeestto.aaftt9eecawxlwd-eeForrsleuteoethrrtooehcneoem.rmtoiocsstotspteoprtooetnneetnt If fl mi.inSedwraei.nlogcleoetretaitcl.oali(.d1s(9,159a55p)5p)frofooxuuinmnddatttihhnaagtt atahdderreeanncaatllievecictttyoomomiifzzeaedldddodosotgegsrsoccnooeuu.ldldbebemamiani-n- I I 13.;7;5mpuerd in aSYsmypmtpotmo-mfr-ferceessttaattee bbyy tthhee ddaaiillyy oorraall aaddmmiinniissttrartaitoinonooff66.5.-5 If hydhroYocm7do5rgrotmciogcorotfisoctof9esurt9-eocfrnxole-unfoelaurcooaecrctooeacrttaotetir.etci.coTosThtstheeereroonfnfeooerrmmaaeccereerttaactcteeoo,,mmppooororuu2nn27d7d..55wwmamasgsgaopafoppfrp9or(x9)o(aix-m-filfuamlotauertoloeyr-loy- ii If Hiatst;tnewral,etgen]ytyytiem4tq1'e1musae1ls0astoaasleadflefodfesofctestectiretviorveoneena)esa)sidinndeeommoxaxyiaynicnctootararititnniiciciononsgsgttetetrhroheonenetetees(s(tDtDaOanOnCiCmi)m)aal(l,a(,nwadnwhdheaerperapaeprspaorsxtho1ext-ihe- i I aaccteaiatcvtt~yiie)v~i,tOy8tFhoo1afuldgaolhmdsotomersroteeornrepoeo.npteoe.tnLetLanrattgrthgehaeanonorDraDalOlOCddC,oo,ssehehsasassooofofnn99ll(yay)-(of-ofnlnleuueoofrfroooouhhuryyrthdtdrhrtoooctcoooorrnottiencieocfisofftsteihtfrtoethrnhoeetnhee f aacnedaatnacstedcetarstogcetaroyvgtmeau,vmeri.sreisetotopoployldyidpispisaiaaanndd ppoollyyuurriiaa wwiitthh eeddeemmaaooffthtehehihnidndleglsegs I ii n 1~tcheetLaPtiededrpleee4tr0eadtl8.oagWl(.1aw(9s15a9s425).244).r-4er9-ep.9po2.ro2ttrtetiiedmmdetesthshaaatasts22ee5f5ff-f-ee1cc0tt0iivveme agassooDDff9O9OcuCxC--Afillniuunosorosrodoohihdyuyidmdurromorcecortoreetrtnitsetoiinosntnoienoen cire~ultyhgeroarderneanlaelcetcotommiziezdedanainmimala.l. TThheessee ddoossaaggeess wweerree wwiiththoouut tefeffefcetctono | 20~0~c0u0la5tingSCseionsoinphoiplhsi,ls,ororoonntthhee gglloommeerruullaarr ffiiltlrtartaitoinonraratete..AAttlevleevlselsofof 0-80m0gm/dgo/gd,og,coesoisninopoepneinaia aanndd tthhee gglloommeerruullaarr ffilitlrtartaiotinonrartaetebobtohth * Ta*bTlaebXleXXTXiIs iosnonp.p1. 2J02,0. 3021.0047 444 HAROLD C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP 5. CHEN : HAROLD C. HODGE, re were FRANK A. losses of SMITH AND Na and K PHILIP in the uSr. inCeH;ENthe latter iek i:nolaecdemrieureamsny etrrdreewe'sttaoeaesrnnnptdtltiioioosontnthneaaaorntnfeddaswlollledoodsrsiessousmiilessosisneesii ecxxnsrppvelleaoaasa siiftnenisgNeeaddal attebbldayyon. wdtTtThdhhlKeo1eeseaaaipsgspnsaesaursurtma,hmadepdpoatottxiuixohrowniinwngiitehttthhe;hharattrt,hrel,eegetvgahtearlholardsoudtutgtteghohtrheo eitnucbrued laasredresffolitlrtvpraattitoiioonnnofrraasttoeedippurrmeessieennncttrsseaaasenns eaexxt ccleeosswssiivdveoesallegevevesel,l aot fhisgohderiulemvetlso of sodium to ththee the cCtcouosobstuto9elrotrea:ohs-nno.Feeulugaaohccereotstahaortytmeederniiwonnhcoapiprrtrtooinsmmmooonotretiiennaaggcceefeggtftrraeaoctotetewwitvtwwhehaasastanhnladdleenssssssuutrrheevveffiiffvevreacacellttfiiveoovrefefeantatchddheraraenenncnaodaldmleeeoecpocxtxootyyumoccmnooiizrdrztteieidi-dan BErefeafetftueswt~eitetinnhnggotusshogoedhsdieiusutommwmorreeewptterehnonatpttieioormnnt.i.oerTTsehh(uuesBfs,fo,ercttmthhiaevenrreeeettiihssaanlnn.oo,ttth1aae9l5lw4wra)ea.yfyessTreahanidcdsieirrceeccocottmmcpcopoororurruenelndladatitaoilinnsoon t`wbhaeeastswbrroeeedeppnoyortrtthteeeeddmseptteootrwabboteeuprmmreoooproreefertaeeifedfffsreeecc(ntBtaiivovleeremcttthahonaamnnieztcceaoodlrr.tt,imis1iso9con5neee4)ga.aiccTveeetthanaittseeBrciiunoncmemmlplaaoaiiunnntstadoaiminaanilntisinogcg aatnhntetiSiggibeneongnde(yr(HHaataelnlmbdbeeprBreggoraraatnmnudadrenSSpo(pif1in9nak5kd,5,r)e11ni9?na55v5l5e)e)c.s.tto.imgaitzeeddthmeicaentg.i=i-.viennflBarmumcaetlolrayspormopaetirc= t1ti3ieesstSoiofimnfesgsseeevrveaersaarnaledlffffBellcuuotoorirmrvooecaconoarrst(ti1icc9hooy5ssd5ttr)eeorricoonioivddrestss;;itsi99gooaan-:te-effdulauoctorehtroeoahthyaeynd,drt1ro9o-camco-orffrllttauiimsosoromnonecaeotoararctcyieecttpaoatrsteoteepwrweoaarnss-e. 13 times as effective as hydrocortisone acetate, 9o:-fluorocorticosterone 0.4 times as aacceteatattee 44..11 0.4 times as etetfiiffmmfeeececststiivvaeaes,s, and 9a-fluoro-118-hydroxyprogesterone was without eeffffeeccttiivee,, 9ao-:-fflluuorroo--111,1BB,,1177oa:--ddiihhyyddrrooxxyypprrooggeesstteerroonnee. and 9o:-fluoro-11,B-hydroxyprogesterone was without effefceBtBco.tol. laanndd the use of taahnneddseHHecenondmdlpleeoyyu(n(11d99s5544i))n aarnnhddeuWWmaaartroddiedett aaarllt..hr((i11t99i5s5,44))Thhhaaevveelartretepepororrittenevdedsotonine ggtahateotorurssseffooouufnndtdhetthsheee ith 4-8 mg/day crrohhemeuupmmoauattinicdc for 12-28 sdssayiyynmmsp;rphttioeonummcmsrseattatoooseibdbdeesarorretdehdidruuuictmcie,sed.dcTihinlhnoeprpiaaldttaieiet,etnentartsnsidtnrtverweaeasattettiede-rd rwreetitetehnntti4ioo-n8n mwwagas/sdannyoottfeeoddr,, (1954) found that 0.5 1mtt2oog-gg2eeo8ttfhhdee9raray-swwf;ilitutihhonarcoraehayllsodoerssdsos csoooorffdtiippusoomottnaa,essscsiahiuculmeomtr..aitdLeeLi,igddiaddvnlleeden ewoettraatalealll.ry: ct(troo1is9ti5tsww4.o)oGfpoopaluatditnfiedeinnettntshs aeccttoor0arrl.r5e.eccmt(tee1gdd95o5wwf)ii9tthohail:i-snnfolu44hoarhhvoooehuuyrridssnrvottechhsoeetritsigssyayotmmnepedpttoatocmhmeestsaetofoefffegcAiAtdsdeddnoiisfsooortnnahiilaelaysnne cccoromimspispo.ouunGndodslsdfiiinnenppaaetttiieeannlt.tss(1ww9iit5th5h) aaaddlrrseeonnaahllaviinenssuuinffffviicecisieteningccayyt..ed No explanations are yet available as to how the the effects of these fluorocorticosteroids bbrriinnggoaabeboxouputltantthaheteiioirrnseeffafferececttsys..etTTahhveeailappbooslsessiibabisilliittotyy httohhwaatt thttheheefyyluoaarrroeecomrmtooicrroeestseslroloowiwdllysy. hmmaesteatbbaeobeloinlizzdeeiddspiinonstethhdeeolfliivvbeeyrr,,Twwohhdiidcchhaniissd aaHeppcrrhiimtmeaarrryy(1ss9iit5tee5)ooffwshsttoeerrosoihiddowmmeeedttaatbbhooalltiisSmsam,s, ffhllauusoorrbooehheyynddrrdoociscopororttsiiessdoonnoeef hydrocortisone. biissy Tddeeossdttdrrooyayeneddd Hoonnelclyyhtessrlliig(g1hh9ttl5lyy5) mmwoohrroee sshsloolwowwellydy tththahatann9oi:s-is hydSSrtortcruuocctrtutiurseroe-n-aeac.ctitivviittyy rreellaattiioonnss iinn tthhiiss ggrroouupp ooff ccoommppoouunnddss hhaavvee bbeeeenn tctcoooomtmtphherpeeprhpehehhanaersrnmmiasvicaveocellolyoylogigrrcieecavvaliileeaawwnneeddddtthhbbeeyyrraaFFpprereiuiueettddiicc ((aa11ss99pp55ee77cc))tt..ss oRoRffeetccthheeeennsstteeiminmnafaftoteoerrrrmiimaaaallttsisioiosinsninirrnececllalulatduitndeiegdndg iinnaAadmmdoinotonigoongraraalpphhreeedfdieitrteeedndcbebsyy Additional references MMddieeinaanleleiirnrnggaannddwwiiJJttaahhiilleettrrhh(ee(1199f55fl55lu)u)o..orrooccoorrttiiccoosstteerrooididss aarree: : eAAtedtdaealey.ly.mm(o(11o99e5et57t7)aa,l),.l.BB((i11is9s9c5c5h7h7o)of,)f,ffAAeretrttthahall.e.ett((aa11ll99..553((31)1),99,55B8B8ooaall,,aabbnn))dd,, BB((1aa1r9r9gg55ee66rr))e,,ettBBaaooll.w.w(ee(1r1r9s9s558a8a))n,n,ddBBeReRrrininnnssgtgtoeoelilidndn ,_ 1 a. 302211..00048 BBIIOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 4455 ((11995588)),, BBrroowwnn aanndd AAnnaassoonn ((11995588)),, BBuusscchh aanndd MMaahheesshh ((11995588 aa,, bb)),, CCaammeerr-iinnoo eett aall.. ((11995566)),, CCooppee aanndd HHaarrrriissoonn ((11995555)),, DDuulliinn eeft aall.. ((11995588)),, EEnnggeell aanndd NNoobbllee ((11995577)),, FFeeiinnbbeerrgg eett aall.. ((11995588)),, FFiittzzppaattrriicckk eett aall.. ((11995555)),, FFrriieedd ((11995577,, 11995555)),, FFrriieedd eett aall.. ((11995555,, 11995588aa,, bb)),, GGaarrrroodd ((11995555)),, GGrreeeennee ((11995588)),, GCuurrlliinngg eett aall.. ((11995588 aa,, bb)),, HHaallbbeerrgg ((11995555)),, HHeerrsshhbbeerrggeerr aanndd CCaallhhoouunn ((11995577)),, HHeerrttzz aanndd TTuullllnneerr ((11995566)),, HHoogggg eett aall.. ((11995555 aa,, bb,, cc,, 11995577)),, JJeennkkiinnss aanndd SScchheemmmmeell ((11995588)),, JJeennkkiinnss aanndd SSppeennccee ((11995577)),, KKiissssmmaann eett aall.. ((11995599)),, KKlleeeemmaann eett aall.. ((11995588)),, KKuuppppeerrmmaann eett aall.. ((11995588)),, LLeeiitthh aanndd BBeecckk ((11995577)),, LLiiddddllee ((11995588)),, LLiiddddllee eett aall.. ((11995566)),, LLiippsscchhuuttzz eett aall.. ((11995566,, 11995577)),, MMafafffiiii aanndd BBiiaanncchhii ((11995588 aa,, bb)),, MMaaffffiii aanndd VViirrggaa ((11995566)),, MMecAAleleeerr eett aall.. ((11995588)),, MMccGGaavvaacckk aanndd SSeeeeggeerrss ((11995588)),, MMililllss eett aall.. ((11995599)),, MMuunnrroo ((11995588)),, NNaayylleerr ((11995577)),, OOlliivveettoo eett aall.. ((11995588 aa,, bb,, cc)),, PPoouuttssiiaakkaa eett aall.. ((11995577)),, RRiinnggoolldd eett aall.. ((11995588)),, RRoosseemmbbeerrgg aanndd DDoorrffmmaann ((11995588)),, SSaallaa aanndd BBaallddrraattttii ((11995577)),, SScchhrreeiieerr eett aall.. ((11995588)),, SScchhrriiceffeerrss aanndd KKoorruuss ((11995588)),, SSeeggaalloofftf eett aall.. ((11995588)),, SSeellyyee aanndd BBooiiss ((11995566)),, SShheewweellll ((11995577)),, SSiillbbeerr aanndd MMoorrggaann ((11995566)),, SSiinnggeerr aanndd BBoorrmmaann ((11995566)),, SSppeerroo eett aall.. ((11995566,, 11995577)),, SSttuurrtteevvaanntt eett aall.. ((11995577)),, SSuullzzbbeerrggeerr ((11995555)),, SSwwiinnggllee ((11995555)),, SSwwiinnggllee eett aall.. ((11995577,, 11995588)),, TTaannzz aanndd WWhhititcehheeaadd ((11995577)),, TTaannzz eett aall.. ((11995566,, 11995577)),, TTaauubbeennhhaauuss eeft aall.. ((11995566)),, TThhoorrnn eett aall.. ((11995555 aa,, bb)),, VVeellaarrddoo ((11995566)),, VViillllaa eett aall.. ((11995566)),, WWaakkaaii aanndd PPrriicckkmmaann ((11995544)),, WWaarrdd aanndd HHeenncchh ((11995555)),, WWeesstt ((11995588)),, aanndd WWeesstt aanndd CCeerrvvoonnii ((11995555)).. EErFrFErCerTsS OoFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIINNEE CCOOMMPPOOUUNNDDSS OONN EENNZZYYMMEE SSYYSSTTEEMMSS TThhee eeffffeeccttss ooff fflluuoorriinnee--ccoonnttaaiinniinngg oorrggaanniicc ccoommppoouunnddss oonn cceerrttaaiinn eennzzyymmee ssyysstteemmss aarree iinnddiiccaatteedd iinn TTaabbllee XXXXIITI**.. TThhee eeffffeeccttss ooff tthheessee iinnhhiibbii-ttoorrss ccaannnnoott bbee aattttrriibbuutteedd ttoo tthhee fflluuoorriiddee fioonn,, ssiinnccee tthhee iinn vviivvoo rreessuullttss pprroo-dduucceedd bbyy tthheemm aarree ddiissssiimmiillaarr ttoo tthhee iinn vviivvoo eeffffeeccttss ooff tthhee FF iioonn.. TThhee rraannggee ooff ccoonncceennttrraattiioonnss rreeqquuiirreedd ffoorr 5500%% iinnhhiibbiittiioonn iinnddiiccaatteess tthhaatt ddiiiissoopprrooppyyll-fflluuoorroopphhoosspphhaattee aanndd iittss ddeerriivvaattiivveess aarree eeffffeeccttiivvee aaggaaiinnsstt cchhoolliinneesstteerraassee iinn eexxttrreemmee ddiilluuttiioonnss.. "TThhiiss iinnhhiibbiittiioonn hhaass bbeeeenn uusseedd aass aa bbaassiiss ffoorr ddiiffffeerreennttiiaattiinngg bbeettwweeeenn ttrruuee aanndd ppsseeuuddoo cchhoolliinneesstteerraasseess;; tthhee llaatttteerr eennzzyymmee iiss iinnhhiibbiitteedd aatt lloowweerr ccoonncceenn-ttrraattiioonnss ooff DDEFPP tthhaann iiss tthhee ffoorrmmeerr ((AAllddrriiddggee,, 11995533)).. AAllddrriiddggee eett aall.., ((11994477)) hhaavvee pprreesseenntteedd eevviiddeennccee ssuuggggeessttiinngg tthhaatt oorrggaannoopphhoosspphhoorruuss ccoommppoouunnddss aarree ssuubbssttrraatteess ffoorr cchhoolliinneesstteerraassee aanndd aarree hhyyddrroollyyzzeedd,, bbuutt tthhaatt tthhee ssuubbssttii-ttuutteedd pphhoosspphhoorriicc aacciidd rreessuullttiinngg rreemmaaiinnss aattttaacchheedd ttoo tthhee eennzzyymmee TThhee mmoorree ssttaabbllee tthhee ccoommppoouunndd iiss ttoowwaarrdd hhyyddrroollyyssiiss,, tthhee lleessss eeffffeeccttiivvee iitt iiss aass aann iinnhhiibbiittoorr.. TThhee nnaattuurree ooff tthhee aallkkyyll ggrroouuppss aattttaacchheedd ttoo pphhoosspphhoorruuss aallssoo ddeetteerrmmiinnee tthhee eeffffeeccttiivveenneessss bbyy aaffffeeccttiinngg tthhee ""ffiitt"" ooff tthhee ssuubbssttrraattee oonn tthhee eennzzyymmee ssuurrffaaccee.. AAccccoorrddiinngg ttoo MMaacckkwwoorrtthh aanndd WWeebbbb ** TTaabbllee XXXXIIII iiss oonn pp..112211.. 33002211..00004499  HAROLD. C. HODGE, FRANK A. SMITH AND PHILIP S. CHEN 46943 HAROLD C. HODGE, FRANK eyDotent estersare A. SMITH AND PHILIP S. CHEN J those with short, branched-chain alg] iT(gn1hrv9oee4us8ptf)iso,g.ratmhtTeeehdremyboryeesaataicptcoioontnnecnlootffeasccnthhdeoorlslKiinnarereoesspttteehrr(aoa1sss9eee51www)i~itttahhhnsPdPh3oo2b2r-y-tI,aabbJb~eear~llnaesesndedec~nhDDeFedFtt-PPcaahllh.a.haia(nss1(19ab95blek52eey2)sn.;h hiandvecsotimgbaitendedbya Michel anfdouKndrotphat(19co5m1p)leatnedlyb!inJhibited \cohloilniensetsetrearassee tThhaehdelactfootmerrmbwienorrekdinewvresitshstigh2a.1torxs fl1Oo0u- 1InO9dmmtoholaleet oocffoDmDpFFlPPetpepleeyrr muumnhi,ttbor;fe~eznczyymmweeaasacctitinvicivtoiyrt;y patpohoreraantltaeetddtedirinn(wttToooWorttskhheeeerpsiiennscahbicooetwwiaveethaddetedttdhhaaeettnnzttahyhyeemmpepehhttoooossppthhhheeoorreeuuxxsstt7eoonnfftttthoh!efe_0i0iOn.nOh0hO0,i2b3~itt%%o(.r1. wBBaosouurisrnncneolelr gm ofliver eWasentledlrWaistee,bhbwti(h1to9hs4e9a )osfhrowced ttChhtaattl1aggmtmooonff DDoFFfPPtchcoeommebbniiannyeemdde0w.wiittThhh9e962s6',e0000r0essugullmttssoaf1gi8rve1ee6r imewnosheltielelbrsiawotsieifot,phnwhtoohiftoshHsgeeciooomfrtJrpalenLtsee2ni5neat1tcaatlibl.v.ya((t1DD1i9o9EF4n49PP9oaafr,,ets1h1u99el55t00ee))ndzwwiynhhmooteh.ses~hToiownhwceeoerd;pttoh~rea\attoticcnooonmmopopflfle1e1.tt1ee dimnuocheIiebdsitpoioefrnp hmooof sjepte. -hcgohfryuymseoptrerry pOmsloinleebooyff eennzzyymmreee..s uTTlwwteood 1.iinssootpphrreooppmyyllc ogrrpoourpa s grou. ps aarreeiinntrtoe-" t protei.n, HodHFyudyacrdbeorodfoutfptluueoor1rrimimccolaaleecciioddfpvwe,enarSzsyhfm--oi-renom,rmbbeeudduttddnnuuoorriifnfnllgguuoottrrhhiieneneerrewewaaaaccssttiioffoonnou,,unnhhddoo.wwmieenvvttehehrere,, mittneo-erntrthtteheperpreEorxteteEteeinndTts 0Wtoioftmmahebeatoahnunettteh1haatmvt DoDaleFplPpeLrrecamoocootlssle"wiOoitFtfhhoete-ct..c--hcchyhhymyymmoomttoorrtytryrypyppspssiisninm..n TTbhhyyeeaasseeccooddnnaadttaeanasarareet.i1iodnntrGereraeiplcmirtiecoatnnh (Ow1F9iDt4h9E)tPhheaiveevhoeclaultpieaonrnlsaeogdf1 ftleuaortri.infeeolaalssowhhinyygddrrtoohggeeennad.fmflliuunbooirrsiidtdreea..tKiKodoonecenllolslfeaeta1aa~0nlnedththaGallild4om0saen% B(o1of9dD4y9F)wPahtarenvrethyceai_lcmuoplnaektee)dy (2that (0.2 mgfolgl/klko)wg,)i,ntgthheethcceoonnacdcemennittnrriaastutiroaontn10offn DDoaFfEthpPa tm.hienetthcheheoto(ht0na8l d eDbessoEttdeePryraasfsweoeraaatccecthrtioivvfwiiit,tg1yy1eroorbffge1thapepphDbrrroaaxiininAmiiasCs tevvYliiyrrttuuI1aa.7l7lllyyxxzsee11rr00-oo6,. 6MT`MT.hh.ee AAmmttaarrddkkeeeea~dthssppteehcfceiifDifchiFitcoPyilt19ytn tDheFPrafbobri_tchhoalginpeseteerarse is Cclleeaarrllyy eevviiddeenntt.. TThhee iinn viivvo aacctt'.i0ofnd0o(f19D47E)F; iftf 3th8e craobnbcl,tudheads cbheyen 2inv0est8igatded bbyy NNaacchhmmaannssoohhnn aanndd FFeeld e(n1t94i7s)t3h dite res gf po 1 C8USe of death in poisoning by this agent i w_as c SdiRreEct oncluded that brreseualtkodfotwhne the cause gcromDpilcette iionnfhhiidbbeiiattiitohonn i nooffpcochhisooollii~nnieenssgtteebrrayasseeth,,1Swwii~tth a 2 c0on7se7- 8qu etKnIhotee0blbrl1e1aeagekitdaoo,wl n(o19in5)0t)h r e e et a. (1950) eAttrYraannusstmmiilissiszeiiodonnthooeff have utilized the annneetrrivvceehoiilmmipnpueulslstseersa..ssee ant1cholmestera. .aacctt1.ivvifttYytyoopffeDDsFoPEfP hWaoaslsOitnh~feeosutbneadrsgissieygocfoyrnaygghyisot1ocche1me0micailcaialzlatmmieoetntshhooiddn ftfoiorsrsuddeiisff.ffeeSrrepeenncttiiiafatitwcionnchoo1fl.iSensePtseEtraesred ' mEwcuShasescr[la'ifneso,eeustnwaedanraggsmeJjsycaoeynrtdoagm.rtoh1r1eei8rg1Mi0loUo0nSc8sCalloiOezffaitttinhhoeencseccreeitnnnattirrntaailsl srunengeeeisrro.vvnoosSu.upsseNcssoyi'fynsissettpeerecnmch,,ioffm1iiiiennc scKkchehoClo1eltaIi-l- uemlsutaesrrcalgseae,ngWalnaids, gh co HEY in in smooth muscle localized chiefly in ttihnhee csseeernntssaooinrryy rggeaagnnigoglnliisaa.,, tNthhoeenasadpdrreeecnnraaIlscpPleeerifrcrio,Pta-,? ostuhlearr ~sintegs!,iaB,othye ghPep2a4tiCc Gceelllss,, tthhee ccaarroottiidd bbooddyy,, aanndd ssmmooootht::m:uiscclgeanghGEa = otheerffserctetsor. Bceolltsh, t{ypresiokf eennzzyymmee wwemre ffoouunndd iinn mmoosstt aauuttoonomdiicmwethYl" arbamogl fyi vor 1 Kemp (1954) have suggested that dimer 5canatrdbtaeamfcfehocyitlonfrgluc1oelrlisdg.eManyderaslekannaendSeKsuulelffmoonpnyy(l1ff9lou5ro4ir)idhdeeassveaallsssuooggiinenshh_iitbbc.iidttctchhh:\oitnlebisontueenrtadesert1osy by parttoaciho.'mnlgytostiheeenezrymmee aanndd lleeaavviinngg aann hhyyddrroollyyssriss pprroodduucct D2! . r the th' hii prevr,ooluyssi!sy oafctive . center. HydrwoalsysSis oif eslteras o*fFfuluoroorossaecreitoic aacciidd bbyy cchhoolliinneesstteerraassee d dog w 1,ve ~annfdoudongd10i) ienstgearaisem1Waals irnavgeesgtifgaytegd by BBeerrgEmmaannnn aanndd SShhiimmoonnii ((11995533))wwhhoolif nested ra~e t . h e 3m5ax5 mWia tI hr aitnee r eoggfi ehg y d r o3ly-s5is 1ncreases With increasiinngg cchhaaiinn oOlleffennn2gg--ttaahhll,.kkyyBBll rrfafallnunucocohrhroeeoadadcceeaattllaIackttyyeel1ssccbhbhyayam.icncshsOorleeisstuullftted 1niy 33002211..00005500 L BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 47 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 47 much lower hydrolysis rates by both enzymes, the cffect on cholinesterase be:i~ncghgrloeawteerr htyhdarnoltyhsaits roantelsivbeyr eAidndgitgireonaatelr rthefaenretnhcaetsoinn ltivhiesr beefsoistetteehlrdraaesasnere.ze.y:mCeos,hethne effect on cholinesterase and Posthumus (1955), CoCmbAaddaintidonCalosrteafer(e1n9c5e4s),inDtehCisanfideoldleareet: Cal.ohe(1n95a3n)d, PGolsathdnuemrusan(1d95L5a)k,i M(1y9ie59r6m5)s6,b)(,aJ1aJ9aan5nns1des,ennC1et9eo5tsa2lta,a.l.(((1111999945547647,),a,,1199D4b4,8e)8,,C, a11M9n94yd49eo9,r,lesbb,,e))atMMnaidlli.lllKee(rr1e9ama5nnp3dd),V(V1Gaa9nn5l4aV)dV,ununneMaraykkaeiisnrsd(s1(19Le95t5a66k)a),li,. (1(9l5r75)r7,s},O(oO1s9ot5se1tre, brb1aa9aa5nn2,eet1t a9al5.l6. ((1a1,9955b55,,),, 1M956y)e.rs 1956). and Kemp (1954), Myers et al. i AnTi-TumMOR ACTION sib'lbAe AmuosmenofgnulgntehthesesccfooomrmptpohoueunndcAdshNseT(m(ITTo-atTabhUblelMeerOaXXpRXXyIAIIoICIfI*T*c)I)OantNthchaaetrt hhaaarvveee: bbfeeleuenonrtietnesastteteedddfofproyrrpipomosis--- if sdi. le dines usefuIness for (Bolla, 1957; Htheiedeclhbeemrogtehreertapaly., o1f9c5a7nbc;erWaoren:gfalunodnnBeantesdonp,y1n9m571)-; I aPny~rditunuvSevashtaa(eptBei(orB\loBlu,asugc,s1ch91h59e6fe5;ta7la;.Pl,.oH,t1et19ie9d5r5e77labbnbe)d)r;;gefLfrlleuuePootarragooleaa.,,ccee1tt19aa95tt4e7e9)b((a;a;llsWsfoolouffolnlurguooocarrohnococdliittiBrrnaeaetntees)()oL(nuD(,hDi1riees9ttr5ria7cin)hc;dh || BoBtoh~e,Sh19a5p6ir)o;, f1l9u5or6i;_naPtoetdtedri_maentdhyLleaPzaogbee,n1z9e4n9e);(Mfli~lolreocehtolailn.,e 1(9L5u3h;rsMi_lalnedr | t al,he,1194995;6);Prfliucoerinetateald,,d11m95e0th,yl1a9z5o2b)e;nzaennde (mMisilcleelrleatnaeol.u, s19c5o3m; pMouilnledrs i (See(Sltleail.'.et 1q91,4,9;19P53r)ic.e et al., 1950, 1952); and miscellaneous compounds Aedllde1iteitonaal.l, 1r9e5f3e)r.ences are: Ansfield and Curreri (1959), Bosch ef al. i1! (C1u(C9rl5ru98e;)A8r,i)d,d.CeithCtiaaholu,nadua(hld1uh9rr5eui8fr)ei,reeteDntcaaalen.lsn. e(a(1b1r9ee95:r588g)A),,netsCCfaoiloe.hlhdee(n1na9n5ee8dtt),aCall..Duar((rv1e1e99rr5i588n())1,,a9n5CCd9rr)aaB,nnosBsnttoonosnencrh(1((e191t995559a98)l)),.,, fii DuDschrienr.s1keyt aelt. a(l1.9(5189)5,7D),anindeebnerogfeett aall..((11995587)),,DEalvioenrnetanald. B(1o9n5n8)e,r G(1o9r5d8o),n If anadn~Sstcahcihneslkiyn. e(t1a9l5.8()1,95H7e)i,dEelidbeenrogeffreettaall..(1(9159578)), ,ElKioennneet dayl. ((11995578)),, GMoerldn_iocnk i et <Ral~. Staehehn 1(1(915985)8,), (1958), Heide MMonotngtgoommereryy l berg aanndd eHHr eeewtwsasloo. nn(19((15199855),77))K,, eNnNneeemmdeeytth(h19ee5tt7a)a,ll..M(1(e19ln955i7c7)k),, i Resitc~hhaardrdeertg,al. ((1199595)9,), RRiicchh eett aall.. ((11995588)),, SSiirroottaa aanndd WWiisshhnnooww (1(9195588)),, I Skol0d d(1(915985)8,),SStotonneeaanndd PPootttteerr ((11995566,, 11995577 aa,, bb)),, TThheerreett ((11995577)).. i fi EFEFFEFCETCSTSorOFO0RRGGAANNOOFFLLUUOORRIINNEE CCOOMMPPOOUUNNDDSS OONN MMIICCRROOOORRGGAANNIISSMMSS fi 2rBaTnhTie~smesefeffaefcretecstsloiofstfeodorgriganannoTfotaflubuoloreriinnXeeXccIooVmmppo(opu.unn1dd3ss1);oonnthaae nanucutmmibobneesrrroaofnfgmemiicfcrrrooo-m- i il i~ni:engfeaffneficestcmitvisev"ea''rteoto"li"bsabtcetdetriinc.idT'daalb.1"l,e, XXIV (p. 131); the actions range from fi hi.hb'ibKtaeI{ldnalibntyi.stskkythyeaananddddBiaBatcrairorernnoocnn1of((1a19s.94m47a7)l)lffooauumnnoddunttthhsee ooofxxiiddsaaottdiioionunmoofffyuyoeeraaossattcetottoatbebe.em.iIn-n- | ONt1raitsetd, bsyevethne maodrdeiticoonmpolfesxmamlolleacmuoleusntsinovefstsiogdaituemd bflyuoEroiachcleetartee.t Ianl. | (f(1S94~9~)a)wstew,reesreevffoeonuunndmdotrtooe bbceoemwwiptilthehoxouutmt oeeflffefececcuttleoosnninyyveeaeassstttigffeaertrmemdeennbttayat1t~i0ioncnhplprerorocceeestssseaesls... byPSuhte~entroelrasnatdnodbWeWeseetnsoctonhnan((1c19e93d399)s)offmooeuuwnnhddattthhbeeybbtaachcteteerrriieccpiilddaaaclleeemffeffneectcttsosfooaffrccieenrrgttaahiniyndaralkolkygylel-n- SbuYbsbfteli;uto~oulrtosiinn:oonen;ebo;efmmeocnhrolceroheraipnnprcereoodnonrosouobunmrncoceemewdidhneaee.tffffbeeByccattctsstheerwwiereoerrspeetlaatcooiebbcmttaap~iirnnnoetepddeo,,rftaihheorosiwwnoeegvvfhaeeyrr,,dnruuomupgbpoeeonnrn ofs0ufaraosrtmoitamutt1aitcoicnacaoicfdidscshwwleorenernececooommrpbpararoreemddmbbeyy. HHBaaaggceteerrnaaonnstddatSS1ttcaarprkkreoeypye((1r1t9i9e44s33))o;;finiangngeuenmneerbraaellr,, * T*aTbalbeleXXX1X1I1IIisisoonnp.p. 11228.8. 3021.0051 t4h8e mn HAROLD nom HODGE, FRANK A. SeMsITsH introduction Co.fa nuclear fluorine AaNsD PSeHILIP s ' CHEN a. elethifffnfeeseTcctiathnrooetervvoedebdrerisutothcschryataiinttobtnoeohfdefsottihfhseeaappnranurducecencnlthetaaccrrooamcfmtlppueroooiuruzinnandiedt;oaaaanttggooaaomifmm. nsib.ibennvrrcceoorrrmmeeeai:an.sns1efeeedldwuottarChhsoeebhmzarbbo?garzceyate1erfpisefoeescntitaiincvt1ie1c. !KUUininninsviTgveakehrraresesdiidetbtyyeios(c1sPPr9yrrie4nbes8tses)hsd,,esbbI1i1nsyy9944agCC99ne)l)nlda"eraarkcknanheeldg,aeerfbtbagyychagetqle..eBBr.e(i(eTzhhTcahrhroieeeetmonnpCnCssolhoueeeetfntnmidsaasieslsli.v.frrey(y(r11a9oo9l4f4ff88PlPueaeao,,nnrc~?ii)fl.lt;,teihvPBerraeeigannaagcsmiaeaintanonssndntt mAmKibiicbncrSrogooektvooaerr(drgg1eaaa9ln4n(5ii1so)s9mtm4hfss8eo)rua.ansscIdnioissmgbbpeeeonnnuzeznyryadllls,ppeethnhnaieivecseiielllipicnnro.omnptoeusntdeds aarree nnoott aass ecffeec agai;nst a h er rgaorngiasnmismss.: fA(fll1ubu9oob4Srr7ooeo)tvaacec(f1ereot9atuaa4ltnt5eeod)thafa3otet-urua5nocdroccomooPP-nnhhbpcciyyeoe.ssnuna-tanrtpreredhaaltsetltaginiohoyoonnalbbavlloloeoofafnnnbgg0(ieaa..ne77eMnM55ootmmrerggsgg]taa/emmnnld,lt.taoogMMbabim~eittc~mcihtnhehheolii.l~lbtiittae2eefnrdd0Ob.0yN0N44iisseomemomdmdgmaia/unmnmmnnl tt$S(o1i-a9olrn4ueus7oodr)cufocfteoe0yur4ttonhhsdeein3gge-rrfooilwunwhottihrhboi-ootDffedLNN-egepuurhrreooonsgsypp,looarrlcagarncoitnrphaeeisssseiiasnonr5Sccg0ooa%nnyncices;emnmnDttr,rbaaLy1tt,iwoaunnnsdsd Od DvLnOl:m Soon nmceeE gnrs/trmaol-f 3(ti1-o9fnl5guis8)do,rioftBt0iya.or4ko1ne1a,sr,iln00e..r11e5i5fn,,ehraaiebnnndidctee0s(d.22ag53rreomm:wggA/t/gmhmallos,,wfrarteethsssippseeccottirigvoveayelnlyyi.A s. mY by 5500%%afats c anndd RRoozzeeee ((H11o999r555Ao778w)d)),i,,dtiBstEEialobeksnreddaraeel,nneerfte(7faaa1eln,n9.r5dde(3(n1)1c,99OOe55rsr8M8mm)a),ae,nerrDrelDoo,ayaddggAelltgee((1yya1a9lr9,wa5a56nn6a()ddl)1,a,9W5We9Fat)aolo,lawkwkllee.!erre(rr1((1919aa5n55n466dd)),),, AWDUldeuorrnkuns7 a:a(nnld95((1S719)m95.52i2t)h), Horowitz et al. (1958), Manly et al. (1959), aanndd TThhoommWaaereeltt aa1 l. (1957): | tm ; SacusrpeIoienncneeTTsdaaobbiflnleethXXeXXsVuVr*yeddyaattoaefaaanrrteeiAAmggNaNrilTvTeaIeeIrMnMniAAaffLolLoArrAdRRttrhIIueAAegLLsfSSSluuoorriinne--ccoonnttaaiinnii;nngg compcpdoroeutnsntdthds,es satecduhri~etoepo_rricn,seesd11f99ooi44nrf66tt)t)ahhh.deeei1pgOOs,iuffpfocfinivcgcgeee)ypoooffXfSSXacnViiteIinmo*tiafnliaacrreRiRaelelissdseetraaeurdrgccshshimaddainnoolddnnareeDDdiieeannvvte1ea1ll99ooo44bpp11t"m-a-"11ei.e99nnne4t~dW((bi:slseclvllaaootrgigioollnueesss, ePaduroitthmo0ir:s,se promise faosr as ccaaadnnIdidni.gtiiyd.Toganaetea,blleaac<nnoXottiimmmXmpapoaVloluaauIrnrnidiadaasllsr..eaagNgNleieoosnnttnntesseed,. similar data obtame .Y ooff tthheessee ccoommppoouunnddssggive much OFgaDDhuiurcrii.)nncggottmhhpee appneerryii.oodgsy11n99t5h50e0s--i11z99e5F5FdU44uaNNacGissISseeTrraiiAreeTsssS,ooff fSluuorr.mine-ecmonstsai.i? 'aornSgg aprormoatmic otfe Geo o1Hlooregggii.accanaagli1aciS8nuucsrrotvymfeeoyypuor((uFPpniindnggspeersrpyeentrtgahf]lue,nsgi11zi99e5(5d2s5ebeb11yyT99a55cc5b5hh)l)eeewwmmeieirsrsteetsstteeoossfftteetdtdhhffeeoorrIHfllf1uim.nonogogitt.sss1stattttC.iaacrppbbirrG1oto'trperpaaeerorrYry :~Tbra.aeHVtt~iiennrhaggygahoWw.miagcahsssetpfygg0ooiivtuv(ee1ern0ncn-oc2ttm0oyo0miiT1nnoo0ddn~iiyccpfapaumt.)t,nee--gDttiihhn(eeiset'rcecoooTfnniassutbotiirltteguubtXXetinioXXzonVenV-nI-pcpIsoo!,t,teeoonnnnccyPp.rree11ll44aa85ttw.)i)onAnAssonn: ar ] piesgulfhpidiogeotehenPcyt<((n12c09y-02-(04A<00o0oP10pPmpppm)-m)Fl)u-FeDolursioonrnpiotiptmerhoefpnl,oholemsn,oblemsno, n,ffeollunnuioeotr.,roroobbfiipfphuhoeernnooolblsse,,n aanndd fflluuooorr,ooobbiijppihhe"n'1 d f!uoro Fair potency (200- L5obenwn1 ztrPoooqatnue1i.nhn.cngyens(e4,09-.r100,PPPPmM))- F--Fl ulouor orpobheennzoolis ,c monomtrofluorobenzzeenneesess,,, ac aannddi f!uofurro _ Low potency (400 1000 Seheo,oquinone, - PPm)-Fluorobenzoic aciiddss, ' fflluuoorroomni.ttrroottoolluueenneess,, an an di"~"; Benes (< 100P9 OTFluoroanisoles, uorohydroguinones, 3 Vedryeril.voawt1.vpeostency ( < 1000 PPm)-Fluoroanisoles, . ones, fluorohydroqum aanndd diacett * Table * Table XXV XXV ig is on 0n P- P, 114400;; TTaabbllee XXXvV,I, on pp.. 114477.. (- 33002211..00005522 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 49 The most effectBiIvOeLOcGoICmApLouEnFdFECtTeSstOedF wOaRsGA1N-ICfoFrLoU-O3R-IbDrEoSmo-k6-dinit4r9o- g{bvre~bTenorenzwhoneetewznsheestmnh,oeofio,wnsfAthw.Amiehac.finifhcinnehgictegatarteai.ivrtnea.SaiSecnvecogoevonmrenctarepchalneoeltnuorotbfnrafrdattettihhiatooeekenniscctnoeooogfdmfmpsoopwtonnoralulueysynnndgd010tss..-8h8fwlwpupoeepofprrrmeeomc-totc3etceos-tosbtmoetmrndepopdlmlfeteofthoteorre-lr4eyltha,ty6dehin-eiidrihenirihxenbifpififbtotferiesocetde-c-ed-d PtrototoitvMeeycMncteyois~vtseohteihancegicemuinumtamsinvtaevarreierrnruiucinacngradiritaicha.ae.teTTbdhrheeieankcciTnooagmmbplpsoetoruueXnnnXddgVssthIssIhohLofow*cwioinTtngthgoenmmiotohnssrctteoaprdpproorremoaxmitpisioesoseneadsoasf f0e.0pr2r.r25eo5dt9e%ccotofiovmfe1p-ll-afefgltluueeonortrpsoor--oa33tr--eebbcrrtionoimmdoonioc--a4a4t,ge,6a6d-i-nddisinitnniTiAttra.roboblbneeiengnXezzreXe,nnVeeAI.iiInnIf.pl*paoovTllyuyhsvv,eiinniyTnylrlcicocchrhhplolooodrrireadirtedimoeacnocsnoop-nfy- If anfderPreednicciolmlipulmetleutperuomt,ection against A. niger, A. jlavus, Trichoderma sp., AearniTcdhuTPlehteeunPrirPceeirlavellievusneomtnihtloaiuonstnetuoeomfsft.DeDedteaeterniruioomrrabatetiiroonnofCCceeonnmtteperrouoonffdttshhefeoUrU..fSuS.n.gDiDsetepaptaairrctmtbmeeehnantvtoioforf Iftl I tWeatAeotrgwortdaiocrlduul4it.udAir.deweinapliwesgraoe.srh.atOshOFetefmstttohheesdestseae,e,nffuwoemccAt-bi((epver-p;coh-4floc3croo%mhphpilenonhouoinbrxdiysto)iofopco-norhcwf3u,oaoncs3ng,oipecosr3dta-oyttdrieyicuficlbeueleodeuhraoctav-trmiioto-rhe-e ; tesatcectoontocelunitdriadteiownasofth2e5m0 opsptme.ffective; 43 % inhibition was produced at the MutAoerdsidt~nicdetodicniotocinemoanpnltoarraluetnifrodeenrfseeornaefrcnee2c:s5e,0Dsipdsdepceamhallei.irnnggtwwaifi,tthh(1f9fu5u8nn)gg,iiccHiiddaaallmpmprrooappneedrrttSiiepeseszoioaffloeor(gr1ag9na5on7-o),- i II JefnleuyonannedcZosmoplnoauind(s19a5r7e):,DainsdchJeorhentsatlo. n(19et58al),. Jeney and Zsolnai (1957), and Johnston et al. H((11a99m5577m))..and Speziale (1957), If b~. The effects of sodium fluoroacVVeiItRRauUtsSeeEsSon growthand infectivityofseveral II if sVniyVreu.ilrsiuetTssi~sh~hevahivearfevufseebcwebtsaeesenonfdiesninocvvredseeituasitsmigegadatflteueidndo..rmoTTiahccheeeetapggtrrereoovowwintothhgusrooolffwyEatthasrsetataneetdrrendninewfeqeiquctuithiinvnefielteyuenooncrfcoesaepecphvehatealarolta-oel,anmdytehhetissurvviriuvsalwtaismdeeocfretahseedhoisntmwaicse pprroelvoionugseldy;trtehaetecdouwrsiethofflutoheroiancfeetcattei,on I fi 4Jiu~adsnandnsoonttthoeaotftsofhuetehcrvtrewirvewiiasitleshteeiarmfaffetefsecotcfetiedtnhd.fee.PcPhtriroiviosoirttrwyttarroeseraapttirmtmoseeleonnftntfgeoocefftdstt;hhiteehn evvmiicirroucuusesrwsw(eiiWtothahftftalfhunleouaroibonreaofecaecceftetiatoataenlt,e Ii I i I1N9!d5m92iid5).c2nJe.o"ttTTrhaeehfafeteeecaedtraleprylirytehgvegrirrooowiutwstslhtihynpfwpehihcatatshisevesifstlyuooooffrroppaiotocsleliiteooafmmtfyeeyeclewtsileittriiiness Peianramniccee otrfeattheed fpirrsetvisoiugsnlsy owfitihllfnleusosrowaecreetadteelwaeyreed mvviiircrueuss,(,WLLaaatnansnsianibngegsetstrtaraianli.,,n, dd(eeAppirrneesslsseseeed,d,,1a9an5nd2d).thtAehgeaaapipn--, i iIf poper~rtarnecaetmoefntth prior treatmen teoofffitrsthhteesvivigrinrusussowwfitiilthlhn ettshhsee wccooermmeppodoeuulnnayddewdwaa(ssAwiwniisttlhehoeou,ut1t9eef5ff2ef)ce.cttAognoaniintsi,ts infectivity, Multiplication ofinfluenza viruses i dedilneaflyeaecydteidvbiytbyy.fufMlourouorlnotciapectleiacttaaetteio((nMMooogfgaianbbfglguaaebbnzaaannddvirHHuoosrersssffaAaAllll,a,ann11d9d955BB22))a,,arrewewhrheriileplepoeogrrgtretordewodwttoththoboebfoef I i GGrUGmomwrutopmhwS)pthsVofifvorifuhrsutehseafnarpnidnedespupenmnneoetuunmamio:anoTvinhiaeirasussvvioiorrfuufssamgoiocfefe mmwoiriaccessee nmiisoesttooaSnnfllfyceycistsleilodgihgbhtbytlyolypdordrieoeipoprrnretesrHsseoesatdet-td. .. | | Memntenwt iWthithflfuluorooraocaecteattaet,e. SoSmoemestsutduideises ofof tthhee uussee ooff fflluuoorroohhyyddrrooccaarrbboonnss iinn } rrememoovviinngg anantit-i- | cocmopmlpelmeemnetntininththeepupruirfiificcaattiioonn ooff vvaarriioouuss vviirruuss pprreeppaarraattiioonnsshhaavveebebeenen ((1i(9rb;5o~8r)5ot,8ret)d,eHduHbmybumymEepmElspeetselrteiernianan(nd(1d1995HH85a)8ma,)mp, aGpGeraseirssialsanlenerr((11eef99t55a7a7l)l.).,, ((P1P19ee95aa56rr6ss3oao,,nnbbee))t,t, aHaHll.oo.ll(tt1(19a9a5n5n2d2)d),E,EPppPossotrterteeitnirenr h(1a9v5e96V5)eb,6eb)e,aenneadnnddidMsi_MacscunasusnssoessendodnbebtyeytaFraFl,lil.ic(c(1k1k99(5(517197)95.)5.44)FF.)l.luuoorriinnaatteedd hhaallooggeenn hhyyddrrooccaarbrboonnssalasloso f i * T*aTblaebleXXXVXIVIIIIIisisononp.p.11550.0. II 3021.0053 50 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN AAddddititiioonnaall rreeffeerreenncceess oonn tthhee ttooppiicc ooff mmiiccrroooorrggaanniissmmss aarree:: AAllddoouuss aanndd RRoozzeeee ((11995566)),, BBeerrrryy aanndd MMititcchheellll ((11995533)),, EEllssddeenn aanndd OOrrmmeerroodd ((11995533)),, WIIningngrrdaafmmuhraann(dd195SS2aa)l,lttooannnd((1S1c995h57e7)i),,neMrMaeagtgeaelrr. (ee1tt95aa7ll)... ((11995555)),, TTaanneennbbaauumm ((11995577)),, Windfuhr (1952), and Scheiner et al. (1957). MMIISSCCEELLLLAANNEEOOUUSS PPHHAARRMMAACCOOLLOOGGIICCAALL EEFFFFEECCTTSS OOFF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS FFrroomm ttiimmee ttoo ttiimmee rreeppoorrttss aappppeeaarr ooff tthhee bbiioollooggiiccaall aaccttiioonnss ooff cceerrttaaiinn fflluuoorriinnaatteedd ccoommppoouunnddss.. AA ddiivveerrssiittyy ooff ssuubbjjeecctt mmaatttteerr hhaass bbeeeenn iinncclluuddeedd,, aass tthhee ffoolllloowwiinngg lliisstt tteessttiiffiieess:: ((11)) AA bblloooodd pprreessssuurree eeffffeecctt ((LLaannddss,, 11995522));; ((22)) AA mmeemmbbrraannee ttrraannssffeerr ooff tteettrareatchtyhlyalmammmoonniiuumm ddeerriivvaattiivveess ((FFaarraahh aanndd FFrraazzeerr,, 11995577;; FFaarraahh eett aall..,, 11995500,, 11995533,, 11995555));; (3)) AA ddeepprreessssiioonn ooff aaddrreennaall aassccoorrbbiicc aacciidd ccoonntteenntt ((LLiittttllee eett aall..,, 11995544));; ((44)) SSyymmpaptahtheettiicc nneerrvvoouuss ssyysstteemm bblloocckkaaddee ((UUllllooyytt aanndd KKeerrwwiinn,, 11995566));; ((55)) FFlluuoorriinnee ddeerriivvaattiivveess ooff ccuurraarree ddeerriivvaattiivveess ((AAddaannkk eett aall.,, 11995533;; AAssmmiiss eett aall..,, 11995544;; BBiicckkeell eett aall..,, 11995544;; KKeebbrrllee eett aall..,, 11995533;; WWaasseerr,, 11995544));; (66) AA lloossss ooff hhyyppnnoottiicc eeffffeecctt iinn baarrbbiittuurraatteess ((BBrruuccee aanndd HHuubbeerr,, 1195533)).. RROODDEENNTT RREEPPEELLLLEENNCCYY RRooddenetn-t-rreeppeelllleenntt pprrooppeerrttiieess ooff aa nnuummbbeerr ooff fflluuoorriinnee--ccoonnttaaiinniinngg ccoomm-ppoouunnddss hhaavvee bbeeeenn iinnvveessttiiggaatteedd bbyy tthhee FFiisshh aanndd WWililddlliiffee SSeerrvviiccee ooff tthhee UU..SS.. DDeeppaarrttmmeenntt ooff tthhee IInntteerriioorr,, aaccccoorrddiinngg ttoo tteecchhnniiqquueess ddeessccrriibbeedd bbyy BBeellllaacckk aanndd DDeeWWitittt ((11994499,, 11995500)).. RReessuullttss oobbttaaiinneedd aarree lliisstteedd iinn TTaabbllee XXXXIIXX,, oonn pp.. 115511.. AAddddititiioonnaall rreeffeerreenncceess aarree:: CCuurrccuulliioo ((11995511)),, HHoorrssffaallll ((11995577)),, HHiuitteerr ((11995522)),, RRoobbiinnssoonn ((11994488,, 11995533)),, WWaarrdd ((11994466 aa,, bb)),, aanndd WWeellcchh ((11995511)).. OOrReGaANNIICC FFLLUUOORRIINNEE CCOoMMPPOOUUNNDDSS UUSSEEFFUULL AASS IINNSSEECCTTIICCIIDDEESS IInn TTaabbllee XXXXXX** aarree lliisstteedd tthhee rreessuullttss ooff nnuummeerroouuss iinnvveessttiiggaattiioonnss ooff tthhee aaccttiivviittyy ooff 22,,22--bbiiss((pp--fflluuoorroopphheennyyll))--11,,11,,11--ttrriicchhlloorrooectthhaannee ((DDFFDDTT)) aaggaaiinnsstt vvaarriioouuss iinnsseeccttss.. SSiimmiillaarr iinnvveessttiiggaattiioonnss ooff tthhee aaccttiivviittyy ooff mmiisscceellllaanneeoouuss: oorrggaaSSnnuuoomfmflmluumeoorerrfirifnnooeerrddccoo((1mm199pp55oo00u)u)nnhhddaassss ppaarrrreeeeppiiaannrrcceelldduuddaaeennddeeiixxnncceeTTlllalaeebbnnlltteerreXXevvXXiieXeXwIwI,oo, ffoottnnhheepp..cchh11ee55m4m4i..sisttrryy,, iinnsseeccttiicciiddaall aaccttiivviittyy,, aanndd ttooxxiicciittyy ooff oorrggaannoofflluuoorriinnee ccoommppoouunnddss.. TThhee ccoonnttaacctt aaccttiivviittyy ooff DDDDTT--ttyyppee ccoommppoouunnddss aappppaarreennttllyy iiss aassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee pprreesseennccee ooff oonnee oorr ttwwoo pp--ssuubbssttiittuutteedd pphheennyyll rriinnggss oonn oonnee ccaarrbboonn ooff aann. eetthhaannee cchhaaiinn,, wwiitthh aa ddii-- oorr ttrrii--hhaallooggeenn ggrroouupp oonn tthhee sseeccoonndd aallkkyyll ccaarrbboonn aattoomm.. TThhee lliippiidd--ssoolluubbllee ---CCXXj3 ggrroouuppiinngg hhaass bbeeeenn ssuuggggeesstteedd aass bbeeiinngg nneecceessssaarryy ffoorr ppeenneettrraattiioonn ooff tthhee mmoolleeccuullee.. KKiirrkkwwoooodd aanndd DDaacceeyy ((11994466)) ** TTaabbllee XXXXXX iiss oonn pp.. 115522.. | | 33002211..00005544 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 5511 aiinnnvdveesfsttioiguganatdteeddthttahhtee tiihnnossesececttiicccioiddmaaplloaauccnttidivvsiittiiceeossntooaffintthihrnregeee tffhllueuoo--rriinCneFe yaannaagllroooggusspoiofnfgDDwDDeTrTe parancdtifcoalulnyd practically itnheafft ecthtiovsee ineffective aacggoaamiinnpsstotuDnDrdrosossocopophhniitllaaainmimneegllaannthoogegaas-sttCeerr,,Fw3whhgeerrroeeuaapssin1g1,,11w--bbeiirses-- (X(pXp-X-ffl)luu.oorrAoocpphcheoenryndlyi)ln-)g-22,t,22o,,2t2-h-tetrrsiiecchhillnovorerosoeteitthghaaatnnoeersww,aatsshesssoeommreeeswwuhlhatastt weeeffrffeeecctttioivvebee((cecffx..pTeTcaatbbellde,e sXinXceX)C. HAFc;corhdaisngbteoenthessheoiwnnvetsotigbaetorpsh,ytshieosleogriecsaullltys since CHF3 has been shown to be physiologically wiinneeerrrett..toAAbennueumxmpbbeeecrrteodo,ff crceoosmimpdopuueorsuindcdsosrrcceoosnntptaoainindniiinnnggg tttohheein11h,,a11l--a((tppi--occnhhlloaonrroeosppthhheeenntiyycll)s)eetoththahanenere bbrriiddggee,, bbuutt wwiitthh than chloroform, wreerseidiunevsesctoirgraetsepdoannddinfgoutondintohaslhaotiwonacatniveisttiheestircosugohtlhyerprtohpaonrtciholnoarloftoormth,e were investigated and found to show activities roughly proportional to the pparatritittiioonn ccooeeffffiicciieenntt ooff tthhee ppaarreenntt aanneesstthheettiicc.. AAlltthhoouugghh KKiirrkkwwoooodd aanndd PPhihlillilippss((11994466)) sshhoowweedd DDFFDDTT ttoo bbee tteenn ttiimmeess mmoorree ssoolluubbllee tthhaannDDDDTTinin effaqatu,ta, lSSuiunmmmeemffreefcrtoforardsd ipnposoieincntttisscioodueutst attnhhdaattsubbgoogttehhstsccootmmhapptoouutnnheddssdiasartrereibaaupptpiproronoxxbiimemtaawtteeelelyny faetquaanldinweaftfeerct fat and water maas yinsbeectimcoidrees may be more aiimnmdppoosrruttgaagnnettstttshhatahnnatssoothlluuebbiidlliiitstytyriibinnutfifaoattn.. bBBeuutwssvveiinennee (oi(1l1994w46a6)s)aalnlsosoot tteeesssstteeenddtiaaalsseetrroiieesasctooiffviDDtyD.DTTPicaaannraadlloogagssndaannKddeassrhhnooswwee(dd19t4thh9aa)tt sfseooellluubbtiihlliaittytytihnien oil was not essential to activity. Picard and Kearns (1949) feel that the lliippiidd--ssoolluubbllee ---CC---CC---CClly3 ggrroouuppiinngg aanndd tthhee eelleeccttrroonneeggaattiivvee cchhaarraacctteerrooff tthhee pp--pp'-' -ssuubbstsitittuueennttss aarree nnoott ssoolleellyy rreessppoonnssiibbllee ffoorr iinnsseeccttiicciiddaall aaccttiivviittyy,, bBburutotwtnthhiaatntgtthheete eaeln.ntti(irr1ee9s4st8teerbrii)ccapplrrsoooppecerortntiiseeissdeoorff sttthheeerimmcoofllaeeccctuuorllese tmmouusbstet bobefe cicomopnnossriidtdeaernreceded... BroMMwetnecitnaclgaflfe(t(11a99l4.488(1aa9))4b8beelbli)ieevvaelessso ttchhoeenbbsiiidss(e(prp--fsfltuleouriorcoropfpahhcetenonyrysll)jmtomeetbthheyyloleefnneiemllipnioknraktaagngeecteot.o bbeemmoroerettooxxiicc tthhaann tthhee bbiiss((pp--cchhlloorroopphheennyyll))mmeetthhyylleennee ssttrruuccttuurree;;hhoowweevveerr,, bbeeccaauussee ooff tthhee ggrreeaatteerr vvoolalattiilliittyy ooff tthhee fflluuoorroo ccoommppoouunnddss aann aappppaarreennttllyy lloowweerrttooxxiicciittyy mmaayy rreessuultlt,, dduuee ttoo tthhee lleesssseerr aammoouunntt ooff rreessiidduuee.. MMaratritinnaannddWWaiainn ((11994444)) hhaavvee aaddvvaanncceedd tthhee tthheeoorryy tthhaatttthheeiinnsseeccttiiccididaall aactcitivviittyyooffDDDDTT aanndd cceerrttaaiinn rreellaatteedd ccoommppoouunnddss iiss rreellaatteedd ttoo tthheeeeaasseewwiitthh wwhihcichh hhyyddrorocchhlolorriicc aacciidd iiss rreelleeaasseedd,, wwhhiicchh tthheenn pprreessuummaabbllyy aaffffeeccttss vviittaall cceennteterrss iinn tthhee iinnsseecct.t. DDDDTT aanndd DDFFDDTT,, hhoowweevveerr,, sshhooww vveerryy ddiiffffeerreenntt rraatteessooffddeehhyyddrorohhalaologgeennataitioonn,, tthhoouugghh tthheeiirr iinnsseeccttiicciiddaall aaccttiivviittieiessaarreeccoomm-- pparaarbalbel.e. BBrroowwnniinngg eeft aall.. ((11994488 bb)) ccoouulldd sseeee nnoo rreellaattiioonn bbeettwweeeenn ttooxxiicciityty aanndd eeaassee ooff ddeehhyyddrroohhaallooggeennaattiioonn iinn tthhee sseerriieess ooff ccoommppoouunnddss wwhhiicchh tthheeyy ccoommpapraerded.. BBrroowwnniinnggeettaall.. ffeeeell tthhaatt tthhee aattttrriibbuuttiioonn ooff ssppeecciiffiiccpprrooppeerrttiieessttoossppeecciiffiicc ppoortrtiioonnssoofftthheemmoloeleccuullee iiss aatt pprreesseenntt uunnjjuussttiiffiieedd.. PPiiccaarrddaannddKKeeaarrnnss((11994499)) ssuuggggesetst tthhaatt tthhee ppootteennccyy ooff rreellaatteedd ccoommppoouunnddss sshhoouulldd bbee ddeetteerrmmiinneeddinin mmoroeretthha~nnoonneessppeecciieess bbeeffoorree rreellaattiioonnsshhiippss bbeettwweeeenn ssttrruuccttuurreeaannddffuunnccttioinon aarree ppoostsutulalatteedd.. RRelealattiioonnss bbeettwweeeenn ssttrruuccttuurree aanndd aaccttiivviittyy ooff llaarrggee nnuummbbeerrss ooffininsseeccttii-- cciiddees,s,iinncclluuddiinnggfflluuoorriinnee ccoommppoouunnddss,, hhaavvee bbeeeenn rreevviieewweedd bbyyRRiieemmschneiiddeerr ((RRiieemmscshcnheniediedre,r, 11994477 aa,, bb,, cc,, dd,, e,, ff,, 11995511,, 11995544,, 11995555;; RRiieemmsscchhnneeiiddeerraanndd KSKSeuiehufilehf,erllr,lee119(9(141497947;47;7)R.)R.iieemmscschhnneeiiddeerr and RRoohhrrmmaannnn,, 119500)), aanndd bbyy FFrreeaarr aanndd 3021..0000555 5522 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP s5,. cCHpEpN | . BBiiss[[22--((22--fflulouororeoethtohxoxyy)e)tehtohxoxyy]]mm~etthhaannee ((QQuueesstteell aanndd Bradley, 1951), bis(2E-fEluoroethoxy)methane ((~Maarrttimn,, _11994499)),, aanndd osotdium fleuoproa1c5e5tate (a(DDbasavoviriddb,e, d absorbed 11b995y500))plaaanrrtees by plants ~uimnnnuussccuuooaannllcclleyeynnttirmrnaatttt~1eir0roeennssssttmissnguugffffCicicc~oiimemennppttoouttuononddkkssiilllliinn.ffeeettehhddaiaitn.ntgg tthheeyy aree innessecttss. | HcHeoermreepttooofufoonrrdees,, oohnnalvlyye eessshtteeorrwssnooffthccieesrrttpaariionnpepprootllyyy.pphhoosspphhoorriicc aacciiddss aanndd ssoommee sseelleenniiuumm | c.omAApddodduiitntiidoosn~ahalal vrreeeffseehrreoe?wncc.neessthddieesaalpliirnno~gpewwrititythh. iinnsseeccttiicciiddaall aanndd ppeessttiicciiddaall pprrooppeerr=- | ttiieess ooff ((11995588)),, fflluuoorrminee--ccoonnttaaimnmingg oorrggaanniicc ccoommppoouunnddss AApppplleeggaattee eett aall.. ((11995577)),, AAsscchheerr ((11995577,, aarree:: AApppplleeggaattee aanndd HHoowweellll 11995588 aa,, bb)),, BBoorrnnsstteeiinn eettaalls. | || (D(11a99v55i77)d),, etCCooahhl.eenn(1aa9n5n8dd),TTaaMhhaonorerifiic((11l99d5577)a),n, dDDaMavcviDiddouaagnnaddllGGa(ar1rd9di5i1nn)ee,rr M((11e99n551o1,n, 11e99t5533o)f),., || ((D11a995v511i)d),, eSStmmaaalll.llmm(a1an9n5aa8nn),dd FMFiissahhneeerrfie((1l1d99558a8)n),,dTTaMahhocorDriioueettgaaalll..l ((1(1199955588)1),,),aannMddeWWnionitnnetreeirtinngagsl.-. | hhaamm eett aall.. ((11995577)).. | tthhee CCppolloaammnnpttpoonnuuoonrnrddrrsseettaaaaccrrdccdeeiipptttstsaabggblrlreoowwattshh iiwwnnshheeeecntntiiccaaidippedppesll_siieemmddu~misnstt cconononoctcteenentxxtrcrcaeaetstsiissooiivnnesslytthhaadtta mmaagge sshhooww || fafalldduueeooqqrruiuinanateeteeccaaooccmtmtiipvvpoiiottuyuynnaaddggssaaiinnttesestsstttveveadadrriiaaoossuusspplpplaaeesnnsttttss..ggrT`rooThwhwteehth.eeffffrreeeeccggttussullooaafttfaooarrssnnuuaammrrbeebeeiirrnnddooiiffccooaarrtteggedadannoiion=-n|| TTaabblAAldeedddiXXitXtXiiXooXInnaIIalIl,,rreoeoffnneerrppee..nncc11ee66ss77..iinn tthhiiss ffiieelldd aarree:: MMccLLaannee eett aall,. ((11995533)),, MMccIInnttoosshh | ((11995555)),, MMiinnaarriikk eett aall.. ((11995511)),, OOlliahh ((11995500)),, OOllahh aanndd PPaavvilaatthh ((11995544 | aa, bb,, 1995555)),, and RReeaady and MMiinnaarriik ((11995544)).. | CChhrroonniicc EExxppeerriimmeennttaall IInnttooxxiiccaattiioonn | froTTmhhoeergeeassnssoeefnntltiuiaaollriffnaaeccttsscoccmoopnncoceuerrnnndiisnnggarsseeevvleeirrsaatleldeexxinppeeTrraiibmmleeennttXssXooXnnIccIhhIrroo(nnpii.cc 1tt7oo0xx.ii)cciiIttyny | TfTraaobbmlleeoXXrgXXanXXoIIfVlVuo((rppi.n. e117c78o8))m,, pttohhueendoorsrggaaarnne listed in ssyysstteemmss Table XXXIII (p. iinnvvoollvveedd,, ttooggeetthheerr 170.) In wwiitthh tthhee cchhaannggeess eennccoouunntteerreedd,, aarree ggiivveenn.. | AAccccoorrddiinngg ttoo BBooyyeerr eett aall.. ((11994411)),, lleevveellss ooff 33--fflluuoorroottyyrroossiinnee aass llooww aass | l00e..t0h00a00l50i%5n lethal in 11ii--nn22hh22iibbdiditaatyyttsshh..eeIInggnrrorroeewwaattsshhoonnooaaffbbllyyeeoouuaangngrggreeereramamttessen;;nttlleewwvvieeittllhhss ooff 00..000044--00..000055%% wweerree tthhiiss lleevveell iiss tthhee ddoossaaggee | ooff rat 22--2200 mmgg]/kkgg s survived 1 ssiixx ttiimmeess -156 days. ppeerr wweeeekk uusseedd Boyer et al. ind bbyy EEuulleerr icate that aanndd EEiicchhlleerr ((11994422));; tthheeiirr a dietary level of0.0025% rpparrtoosddsuuuccreevddivgegdrroo1ww-t1thh56rreedttaaayrrsdd.aaBttiioooynnereeqequtuiaivvl.aalilneednntitcattoote00t.h.1a1%t%a sdsooieddtiiauurmymlefflvluueoolrroiidfdee0,..0WW0h2hi5il%lee EEuulleerr aanndd EEiicchhlleerr rreeppoorrtt ttooootthh aanndd bboonnee cchhaannggeess iinn tthheeiirr rraattss ssiimmiillaarr ttoo tthhoossee ccaauusseedd bbyy iinnoorrggaanniicc fflluuoorriiddeess fluoride, Boyer et al. found skeletal aanndd fluo ggrreeaatteerr cchhaannggeess ppeerr uunniitt ride concentrations lower ooff in oorrggaanniicc treated | frrlaauttossrittdhheaa,nnBiionnycceoronnetttrraoolll. frroaattussndffrrosokmmelwewthahiliccfhlhuotthrhieedyye cccooonnnccclleuunddteeratttihhoaanttsttlhhoeeweeeffrffeeincctttssreooaffte33d=- | fflluuoorroottyyrroossiinnee aarree nnoott tthhee rreessuulltt ooff tthhee fflluuoorriinnee ppeerr ssee.. MMaayy aanndd LLiittzzkkaa ((11993399)) ffoouunndd tthhee mmoouussee ttoo bbee mmoorree rreessiissttaanntt ttoo fflluuoorroo=- | tttyryerroaotsseiindnee;m;immcoeorreweoaovsveerir,n, httihbhieeteffdoo.rrmmNaaitteiidoonnneraann(dd19gg4rr1oo)wwtctohhuloodff tstrrhaaonnwssppnllaaonntteeefddfectttuumomnoorrthiinen || treated mice was inhibited. Niedner (1941) could show no effect on the ttuummoorr vviiaabbiilliittyy bbyy ddaaiillyy iinnttrraappeerriittoonneeaall iinnjjeeccttiioonnss ooff fflluuoorroottyyrroossiinnee.. | 4 33002211..00056 BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES BIOLOGICAL EFFECTS OF ORGANIC FLUORIDES 5533 andEEufuloleuernrdeettthaalel.. a((d11r99e44n9a9)l)s,iinnvvtehesystrtiioggiaadt,teeddaanad sspeearriireeassthooyffroooirrgdgaatnnoooffbllueuoosrrliiningeehtccloyommappffooeuucnntedddss, wahnidlefotuhnedkithdneeya,drelinvaelrs,, while the kidney, liver, aathnnyddrottieedee,tthhanwwdeerrpeearnnaoothttyssriiogginndiifftiioccaabnntetllyysliiingnjhjuutlrryeedda..ffTTechhteeessdee, | aauutthhoorrssuusseedd aahhiigghheerr ddoossaaggee ooff 33--fflluuoorroo--55--iiooddoottyyrroossiinnee ((1155--2200 mmgg//kkgg//ddaayy)) tthhaann BBooyyeerr eett aall.. acidKKaenemdmpfpflfuaaonnrddobNNeenelzlsseoonnne((t11o99b336e6))inffeoofuufnnecddtppi,v,pep''t--oddwiiffallruudoorrtoohbbeiiprpahhtee'nnsyytlle,,eptph--f,flluauosorwroaobbseen3n-zztooriiicc- ffallcuuioodrraoonmmedetfthhlyuylol--r44o--bccehhnllzooerrnooepphhtoeennbooell in((euufnnfpepucubtbilvliiesshthoeewddardddaatttaah,,e SSratteet'rrsllitniengeg-thW-W, iiannstthwhrraoospp3-RtRreei--- sseeaarrcchh IInnssttiittuuttee,, DDrr.. CC.. MM.. SSuutteerr)).. fluoOOrfofpththohesephtthahrtreeeeewssappseeccisietesusdiiiennd,wwhthihiccehhrattthheeapccphherraoornnsiicctottooxbxiiecciitttyhyeooffmoddsiitiissoropeprsroiospptyyalln--t fluorophosphate was studied, the rat appears to be the most resistant | p((aKKroaoelleyllsleies,aannaddndGGiuillrmmiananan,r,y 11i99n44c66onbbt)i)..neTTnhcheee. ddIoongg bssohhtoohwweethdde ccdaarordgdiiooasspnpadassmmm,,onhkhiiennydd--ltlehegeg | ffpooarrrmamleyeddsisee,lleeammneednnttsusroionffattrhhyee ibbnllcooooodnd,t,inbbellnoocooedd. ssuIunggaarrb,,oppthrroottteheiienn daaonngdd nnaoonnndpprrmoototeeniiknnenyniitttrhore-o | i | ggeenn,, aanndd hheeppaattiicc ffuunnccttiioonn wweerree nnoott ddiirreeccttllyy aaffffeecctteedd.. TThhee mmoonnkkeeyy wwaass predisposed to bronchopneumonia, | | | predGGrisrepeeoennsbebederrgtgo aabnnrdodncLLheesostpteenrreuhhmaavvoeeniaii.nnvveessttiiggaatteedd tthhee iinnhhaallaattiioonn ttooxxiicciittyy ooff | | ssoommee ddiifflluuoorroocetthhaanneess ffoorr tthhee rraatt ((GGrreeeennbbeerrgg aanndd LLeesstteerr,, 11995500;; LLeesstteerr aanndd | GGrreeeennbbeerrgg,, 11995500)).. TThhee ssyymmmmetertiriccaall tteettrraacchhlloorrooddiiffluluoorrooeetthhaannee pprroovveedd ttoo 1 bbee aa ppuullmmoonnaarryy iirrrriittaanntt;; nneeiitthheerr iissoommeerr wwaass eeffffeeccttiivvee uuppoonn iinnggeessttiioonn.. 1 11,,11--ddiifflluuoorrooeetthhaannee aanndd 11--cchhlloorroo--11,,11--ddiifflluuoorrooeetthhaannee,, aatt aattmmoosspphheerriicc ccoonn-- cceennttrraattiioonnss ooff 1100 aanndd 11%% rreessppeeccttiivveellyy,, pprroodduucceedd oonnllyy aa mmiilldd ddiiffffuussee rroouunndd ! cceellll iinnffiillttrraattiioonn ooff tthhee lluunnggss uuppoonn 22 mmoonntthhss'' eexxppoossuurree.. TThhee llaatttteerr ccoomm-- i ppoouunndd,, hhoowwevevere,r, aatt 1100%% iinn tthhee aattmmoosspphheerree pprroodduucceedd aann eexxtteennssiivvee hheeppaa-- i ttiizzaattiioonn aanndd ccoonnssoolliiddaattiioonn ooff tthhee lluunnggss,, aanndd wwaass lleetthhaall ttoo aallll aanniimmaallss wwiitthhiinn 1 99 ddaayyss.. 1 | more closely resembles that of benzene than it does that of the other | I SSeevveerraall aaddddiittiioonnaall cchhrroonniicc ssttuuddiieess aarree ddeessccrriibbeedd iinn:: JJaaccoobbssoonn eett aall.. ; ((11995A59z9),)o,uOOzbbeeretsrastlt.eet(t 1aa9ll.5.2(()1199h55a66v)),e, PPinuuvnnetsteetieegttataaell.d. ((t11h99e5588m))e,,taaanbnoddlTiTsrrmeeooonnf eebtteanallz..e(n(11e9955a44n))d.. I Azouz et al. (1952) have investigated the metabolism of benzene and ooff fflluuoorroo--,, cchhlloorroo--,, bbrroommoo--,, aanndd iiooddoobbeennzzeenneess iinn tthhee rraabbbbiitt.. RReellaattiivveellyy ililnaanrrtggtheheeeaaemmexoxhouhaunalnlteetsdds oaoafifirr,b,beewwnnhzhzeeeernrneeeeaassaannllededssssooeeffrrffaallummuoooorurouonbnbtetessnnzzooeeffnnetethhweweeeoorrtteehheeeerrxxcchhrraaeellttoeoegdgdeenunuananttcceehhddaanbnbgegeenend--d 1 zzeenneess wweerree ssoo eexxccrreetteedd.. AAbboouutt 33009%%, ooff fflluuoorroobbeennzzeennee wwaass ooxxiidiizzeedd iinn vviivvoo;; i aoaosfsf ettehthtihhiseseraraeebbaaololuuststuuloolfnfnaaetetee.tt.hhOiOirnrnddllyywwaa11ss--2ee2xx%9ccrraeaeptpteeppddeeaaaarrsseegddglluiiunnccuuttrhrhooeenniuiuddrreeiinssneeaanininnddttaahhbeeofuufottorrmttwmwoooofftthmhmiiererdrrds--s |1 ccaappttuurriicc aacciidd.. AAbboouutt 22559%% ooff tthhee ootthheerr hhaallooggeennaatteedd bbeennzzeenneess aappppeeaarreedd iinn i tthhiiss ffoorrmm.. TThhee aauutthhoorrss ccoonncclluuddeedd tthhaatt tthhee mmeettaabboolliic ffaattee off fflluuoorroobbeennzzeennee i hhmaaloloorgegeencnalaottseeeddlybbeernenzszeeenmneesbs.l.es that of benzene than it does that of the other | BBrraayyeett aall.. ((11995588)) iinnvveessttiiggaatteedd tthhee ffaattee ooff oo--,, mm--,, aanndd pp--fflluuoorroo--,, bbrroommoo-- I aanndd iioddoonniittrroobenzenneess inn tthe rabbbbiitt.. AAllll tthhrreee fflluuoorroo ccoommpoundss wwerree I | sshhoowwnn ttoo uunnddeerrggoo hhyyddrrooxxyyllddeehhaallooggeennaattiioonn ttoo ssoommee eexxtteenntt;; iinn tthhee ootthheerr | | | | 33002211..00005577 5544 HHAARROOLLDD CC.. HHOODDGGEE,, FFRRAANNKK AA.. SSMMIITTHH AANNDD PPHHIILLIIPP SS.. CCHHEENN 3 hhaallooggeenn nniittrroobbeennzzeenneess tthhee hhaallooggeenn ggrroouupp wwaass nnoott ssuuffffiicciieennttllyy llaabbiillee ttoo bbee rreeppllaacceedd bbyy hhyyddrrooxxyyll.. OOvveerr 3300%% ooff tthhee ddoossee ooff tthhee oorrtthhoo aanndd ppaarraa fflluuoorroo ccoommppoouunnddss wwaass eexxccrreetteedd aass mmeerrccaappttuurriicc aacciiddss;; tthhee mmeettaa ccoommppoouunndd ddiidd nnoott fcfooorrmmmpottuhhniissdsmmetewataabsboloiletixteec..reAAtbebodouutats 3300p--he66n00o%%l,s oofcfottnhhjeeugddaootsseeed oowffittthhhee goolrrutthchouoraoannniddcmmaeenttada compounds was excreted as phenols conjugated with glucuronic and ssuullffuurriicc aacciiddss;; lleessss tthhaann 1100%9 ooff tthhee ppaarraa ccoommppoouunnddwwaassssoo eexxccrreetteedd.. ThTehe mmaaiinn pphheennoolliicc mmeettaabboolilittee ooff pp--fflluuoorroonniittrroobbeennzzeennee iiss pp--aammiinnoopphheennooll.. LLeesss s ptthhoaannndi11n00g%%anooiflfittnhhesee. ddoossee ooff aallll tthhrreeee fflluuoorroo iissoommeerrss iiss eexxccrreetteedd aass tthhee ccoorrrreess- -i ponding anilines. MiMsicseclelllaanneeoouuss he lizeOdOcaccscaasasiiiodonsnaailnlllyyunffrllauuvooerrliiinnneeg--ccmooenntttaaabiinonliiningcg pooarrtgghaawnnaiiyccs.ccooEmmxpapomoupunlneddsss ohhfaatvvheeisbbaeepeepnnrouutatiic--h lized hhaavvee babseeeeanniddsdeeisnsccruriinbbreeaddveeelaairnrllgiieemrr eiintnabtthhoeelicwwoporartkkhwooffayPPsaa.ttttEiisxsoaonmn peettleaasll..o fwwtiihttihhs wawp--pfflrluouoarocorh-o= llaabbeelleedd ccoommppoouunnddss.. AAnnootthheerr iinnssttaannccee iiss ttoo bbee ffoouunndd iinn tthhee ccaallcciifficiactaitoinon ssttuuddiieess ooff SSoolloommoonnss eett aall.. A SSoolloommoonnss aanndd IIrrvviinngg ((11995588)) hhaavvee rreecceennttllyy uusseedd l1--fflluuoorroo--22,,44--ddiinniittrroo-= bbeennzzeennee aass aa rreeaaggeenntt iinn eessttaabblliisshhiinngg ddiiffffeerreenncceess bbeettwweeeenn tthhee rreeaaccttiivviittyy ooff cceerrttaaiinn aammiinnoo ggrroouuppss ooff ssoofftt ttiissssuuee ccoollllaaggeennss tthhaatt ddoo nnoott ccaallcciiffyy aanndd hhaarrdd ttiissssuuee ccoollllaaggeennss tthhaatt ddoo ccaallcciiffyy.. TThhee kkeeyy aammiinnoo aacciiddss aarree llyyssiinnee aanndd hhyyddrrooxxyyllyyssiinnee.. TThhee eeppssiilloonn llyyssyyll aanndd hhyyddrrooxxyyllyyssyyll aammiinnoo ggrroouuppss iinn iinntatcatct ssoofftt ttiissssuuee ccoollllaaggeenn rreeaacctt wwiitthh fflluuoorrooddiinniittrorobbeennzzeennee ttoo tthhee eexxtteenntt ooff aabboouutt ttwwoo tthhiirrddss ooff tthhoossee ggrroouuppss pprreesseenntt,, wwhheerreeaass,, iinn tthhee hhaarrdd ttiissssuuee ccoollllaaggenesn,s, aass ddeeccaallcciiffiiccaattiioonn pprroocceeeeddss tthhee rreeaaccttiivvee eeppssiilloonn aammiinnoo aacciidd ggrroouuppss ssaattiissffaacc-- ttoorriillyy aaccccoouunntt ffoorr aallll tthhoossee uunnmmaasskkeedd.. IInn ddeeccaallcciiffiieedd ddeennttiinnee ccoollllaaggeenn ssmmaallll aammoouunnttss ooff NN--tteerrmmiinnaall aassppaarrttiicc aanndd gglluuttaammiicc aacciiddss wweerree pprreesseenntt.. UUssee ooff tthhiiss tteecchhnniicc iinnttrroodduucceedd bbyy SSaannggeerr ((11994455)) hhaass lleedd SSoolloommoonnss aanndd IIrrvviinngg ttoo ppppaooasrrsttttuuoollfafatttteehheetthhttaaeettmmpttphlhlaeeatteeeeppososinnilloowwnnhhilliyccysshhyylhhl yyaaddnnrrddooxxhhyyylyladdaprrpaooatxxtiyyitltleeyyssccyyrrlyylssaattmaamllisisnnddooeepgpgororsoosiuiuttppiissnnmmtthahaeeyybbbboeoenenaae oorr ootthheerr hhaarrdd ttiissssuueess wwhheenn ccaallcciiffiiccaattiioonn bbeeggiinnss.. i (195AA5p,pppr1or9op5pr6iriaaa,tteeb).rreeffeerreenncceess (1955, 1956 a, b). aarree SSaannggeerr ((11994455)) aanndd SSoolloommoonnss aanndd IIrrvvinigng by: hi X 33002211..00005588 BIOLOGICAL BIOLOGICAL EFFECTS EFFECTS OF OF OORRGGAANNIICC FFLLUUOORRIIDDEESS 5555 TTAABBLLEE I I Acute ACUTE FATAL FATAL INTOXICATION INTOXICATION CAUSED CAUSED BY BY SSOODDIIUUMM FFLLUUOORROOAACCEETTAATTEEa Year Cause Year Cause Age Sex Total Age Sex Total 11994466 AAcccciiddeenntt 88mmoo - 1 1 11994477 SSuuiicciiddee MMiiddddllee MM 3 3 Suicide a--aggee M -- AAScuccicicididdeeenntt 1155 yyrr MMM -- 11994488 AAcccciiddeenntt 111immoo FF 2 2 AAcccciiddeenntt 11yyrr F F -- 11994499 AAcccciiddeenntt Suicide 1144yyrr -- M M M 7 7 -- SSSuuuiiiccciiidddeee -- MFF -- AAAcccccciiidddeeennnttt ~~ Y118o8ummnoog ~~ FMF -- -- Accident Yoaauddnuulgltt M AAcccciiddeenntt 22yyrr Suicide? 49 yr F F M -- -- Suicideb 49 yr M 11995511 SSuuiicciiddeec YYoouunngg MM 2 2 aadduulltt AAcccciiddeenntt 1199mmoo FF --- 11995555 SSuuiicciiddee<!I 1177yyrr M M 1 1 R. "aUUnpnupbulbilisshheedd ddaattaa ffrroomm Moore and W. W. Dykstra, JUJ... SCC.. . WWaarrdd,, UU..SS.. DDeeppaarrttmmeenntt Fish and Wildlife Service, ooff AAggrriiccuullttuurree,, unless otherwise aanndd ffrormom indicated. R. MHHoaorarrreriisasoonnnd eW ett aa.l.W l. ((.11D9955y22ksbbt)r.)a., U .S . Fish and Wild life Service, unless otherwise indicated. cbUUnnccoonnffiirrmmeedd eessttiimmaatteeofodf odsoese,, ssoommeewwhhaatt lleessss tthhaann 1144ggmm.. "'1BBrroocckkmmaannnn eett aal.l. ((11995555)). 30211..000059