Document gb58QkL6g1LOOKebKneQ82wqL

Epid6miologie animate Methodologie du traitement des donnees de I'Etude du Professeur MALTONI Docteur TASSIGNON 7 PLAN DE L `ANAL YSE STATJST/QUE La statistiQue ne va pas donner une interpretation differente de celle qu'a donnee le Pr Maltoni mais va permettre de chiffrer plus ou moms les incemtudes. L'effort statistique a surtout portft sur les fttudes par inhalation et par ingestion chez le rat Sprague-Dawley. Je me iimiterai aux etudes par inhalation (fig. 1). Les biostatisticiens travaillent sur papier, sur la montagne de donnees en provenance des cahiers de laboratoire, qui donnent I'etat des rats a I'autopsie, mats aussi le deroulement de 1'expenence. cest-a-dire le poids a diverses etapes, le comportement des animaux, certaines tumeurs palpables. La presente etude a compone d'abord (fig. 2) une collecte de donnees a partir des cahiers de laboratoire, mais aussi a partir des coupes -lorsque necessaire- en fonction de ce code des tumeurs. Ceci a permis I'etablissement d une feuille standardise par rat. Les donnees de cette feuille ont ete transcrites sur des cartes perforees, I'ensemble des milliers de cartes perforees a pu donner comme soys-produit, en clair, le listing des chiffres inscrits sur les cartes. Ces cartes ont ete ensuite validees et on a pu commencer un travail selon trois lignes d'analyse (fig 3). a. Courbes de poids La plus simple, c est une analyse du poids des rats, puisque c etait un facteur qui pouvait fttre influence par le chlorure de vinyle On a vu evoluer les courbes de poids des ani maux avec les ecarts-type. et on a analyse recart de la courbe de poids dans les differents groupes exposes a diverses doses par rapport a leur temoin propre. Nous n avons pas observe d'effet du chlorure de vinyle administre a long terme sur le poids des rats. b. Analyse des Sges au deces et analyse du nombre de tumeurs. On a d'abord elebore des tableaux ou sont repr6sentes, en ligne, les differents rats, a commencer par le rat n 1 jusqu'au rat n 3.000 et quelque. Nous avons note, en colonne, les lesions que pouvaient presenter ces rats selon le code du Pr MALTONI, qui comporte plus de 160 lesions differentes. Sur ce tableau etait note I'age au dftcfts des animaux. Des tableaux initiaux, on a tire des tableaux de deuxieme generation ayant, en hgne, les lesions, comme par exempie une colonne a 30.000 ppm/males. A partir de ces tableaux, on a pu comparer le nombre de rats atteints d'une lesion donnee apparue, e une dose don nee, avec le nombre des rats atteints de la meme lesion dans d'autres groupes. Lorsqu'gn effet positif apparait statistiquement, on peut examiner alors des relations doseeffet eventuelles Nous avons dftveloppe cette ligne d'analyse en faisant une analyse des correspondances. L'analyse des eges au deces a permis d'etablir des cour bes de survie dans les differents groupes. On a observe qu'en fonction du temps, la survie des animaux ft partir de 100 % diminue progressivement jusqu'au moment ou le dernier rat meurt, et nous avons observe qu'en fonction de la dose, le dernier rat mourrait de plus en plus t6t. De telles courbes peuvent fttre comparees. On compare la courbe ft une dose donnfte $Ja courbe de survie chez les temoins pour ftvaluer s'il y a sur-mortalite du fait de la dose ou pas. On peut examiner si la sur-mortalite ftvolue parallftlement ou proportionnellement ft la dose, et alors on peut etablir des analyses de type actuariel qui tiennent compte ft la fois de la frequence des tumeurs, et du moment auquel les rats meurent de tumeur lorsque c'est un cancer Ifttal, ou sont atteints du premier signe de la tumeur (par exempie, pour les cancers mammaires, on pourrait savoir ft quel moment le cancer est pour la premiere fois palpable). ITIIII II11TSEE1 IIMUTIM IT t III II ID DID MU iiio t Ml III ZSO SO 1 IT I IS EDI ISO IDO D 4k |. S j MB . Mt St MB II IT 1 IT 1 il ITU II 11000 so D zs ID 1 1 0 II II II FIGURE 1 : plan des ttudes du Pr MAL TONI sur le rat SpragueDawley par inhalation 2. LES ORGANES-CIBLES SELON LE TEST DE FISHER Quels sont les organes cibles ou quelles sont les tumeurs spftcifiquement induites par le chlorure de vinyle ? II y a eu plus de 90 cancers tant chez les temoins que chez les ani maux exposes et plus de 60 tumeurs bftnignes chez les tftmoins comme chez les rats exposes, certaines en excfts chez les temoins. II fallait faire le partage, au moyen d'un test simple entre ce qui etait probablement du au chlorure de vinyle et ce qui etait probablement I'effet de la cancftrogenftse spontanee dans la colonie des rats fttudifts. Nous avons utilise le test de probabilite exacte de Fisher, qui ne retient que ce qui est statistiquement significant ft une seule dose, et dans un seul sexe. Ceci nous a permis de dftfinir la limite de ce qui est acceptable pour les biologistes et significatif avec une probabilite d'erreur infftrieure ft 5 %. D'aprfts le test de Fisher (fig. 41, le carcinoma de la glande de Zymbal, I'angiosarcome du foie, I'adftnocarcinome mammaire paraissent extremement significatifs. Au seuil ASI 000013608 de 5 %, seul le neuroblastome et le papillome doivent *tre retenus. On peut se demander jusqu'ou on peut aller dans cette ychelle de probability ? La rbponse appartient aux biologistes. Effectivernent, le Pr MALTONI, ce matin, soulignait 11hypatocarcinome comme significativement liy au chlorure de vinyle, contrairement a ce que proposait d'admettre le test de Fisher. II y a en effet, a cota de la statistique qui ne fait que dycrire d'une autre maniare, le raisonnement biologique. Ce raisonnement prime, mais la statistique aide et permet de chiffrer I'incertitude. On pourrait retenir aussi les angiosarcomes extra-hypatiques d'un point de vue biologique, mats le test de Fisher indique id une probability d'erreur si grande qu'aucun statisticien ne pourrait I'accepter. Ce test de Fisher est appliqua dans les expariences chroniques, long-terme, de routine, du National Cancer Institute aux U.S.A., mais il bute dyji sur un premier probiame : c'est qu'il se peut fort bien que des tumeurs, qui atteignent un niveau statistiquement significant, comme I'adenocarcinome mammaire, n'aient pas de signification pour un biologiste. D'autres, comme I'hapatocarcinome, qui n'atteignent pas un niveau significatif, peuvent, du point de vue du biologiste, avoir une signification. Nous ne pouvons done pas nous tier aveugiament 0 ce test simple de Fisher. 3. RELATIONS DOSE-EFFET APPARENTES En avancant dans les techniques statistiques et en exa minant avec plus de precision chacune des tumeurs, yventuelles cibles du chlorure de vinyle, nous avons essaya d'elaborer des relations dose-effets. Quand on a un effet qui est croissant d'une manifere continue en fonction de la dose, il est clair que la substance atudiae agit, et I'effet cancerogyne est propre a cette substance. Ce genre de courbe est relativement rare car elle ne s'applique qu'a des effet; cancyrogenes puissants. Nous allons examiner le profit qe diffyrentes tumeurs : Mint St itttri^ ImIIIm ttMterSlwti }. ;;,' ii MriM f*hr*u llttltu Ml I FIGURE 2 : plan de Vanalyte statistique tcollecte des donnSesi 3 Mints I'anaiyst analyst Its ctmptapii (tnmivrs it rats) \ H licit / Its ins analyst Its ats au licit rat ait/ 1 aa 0 analyst Its polls n; rtnpt It rats trfct ary la Itsitn atnbrt la rats 4 analyst *> aeartr lar rapport am eantulas 4txamtn it rtlatltns lasi-iftit analyst Its carrtsptnlaaeis tntrt lists at lisians 4 analyst Its warts par rapptrt tax ctntrtits 4*xa**i It rilatltns last-tflit 4Ctrlas I'lacllaaci 000013^ ASX FIGURE 3 ; plan de 1"analyse statistique /analyse das donntesl 4 analyst Its tetrts par rappart am etstriiis I . tout d'abord, I'angiosarcome du foie (fig. 5), Chez les temoins, I'incidence est nulle, puis, graduellement, I'effet devient de plus en plus prononce, la courbe va croissant de mamere continue avec la dose, ce qui nous renforce dans notre conviction que I'angiosarcome est bien lie au chlorure de vinyle ; ii y a relation dose-effet. Un autre argument qui permet d'attribuer un effet a la substance etudiee, cest que le temps de latence moyen du cancer dimmue avec la dose. I'angiosarcome du foie est une tumeur letale : on prend comme temps de latence le temps entre le debut de I exposition et le moment du daces des animaux. Si on inscrit en abscisse le logarithms de la dose, en ordonnee le logarithme de I'Sge au dacfes des ani maux, on a des points expenmentaux qui, ugrosso modow, evoluent lineairement (fig. 6). La regression Iin6aire illustre ce qui se passe. On trouve, fait classique en cancerognese experimental, un raccourcissement proportionnel de la survie des animaux en fonction de la dose. Ceci 6tait tr6s simple du fait de I'incidence spontanee extraordinairement rare de I'angiosarcome chez le rat. Pour /e cancer de la g/ande de Zymbal ifiy 7i. fmci dence evolue en fonction de la dose La courbe est tout a fait typique avec une proportionnalite entre I effet et la dose qui va croissant |usqu a 30,000 ppm Le nephroblastoma I fig 8l a une courbe differeme en dos d'ane , en effet. a 30 000 Dpm nous retournons a tin niveau deffet qui est nul, cest a due comparable a ce qu on observe Chez les temoins Malgre tout, du fait que ie neDbroblastome est extremement rare cbez ies temoins nous pouvons attribuer cette tumeur a i effet du cniorum de vinyle La difference entre males et femelles petit etrr, jtuoiee egaiement elle n est pas tres impundnm - Le neuroblastome (fig. 9) est aussi une tumeur tres rare dans les diffbrents groupes-t6moin, elle ne survient pas au cours des doses interm6diaires et puis tout doucement commence b s'exprimer pour de nouveau s'Svanouir aux trfes fortes doses. Que penser de ce type de courbe doseeffet ? Comme ia tumeur est extrSmement rare chez les temoins, on attribue neanmotns I'effet b la dose. t m ml I < Mca Mil I MM TUI IE MtlMIUTI EIIGTI It tlHEl cutiRiei it u iiiiii it rnut eiiiiimiibe n rm ifimhutibe EitiicuciMBt auamt P4MI atmiiitifat ruiuiat ii nttiiiait l,UP4l,tl iiidtu lEPITKiatllllt IIEIIBE It U ILIIIl It ZIBI1L HlltlllCIB! ElTlftllMTlflE FIGURE 4 :i partir da quel niveau de probebihti s'egn-H du chlo rure de vinyle ? ANGIOSAR COME OU FOIE BT9 DOSE INHALEE ( log,,, ) 10 FIGURE 6 : proportion de rets etteints d'angiosercome du foie en fonction de le dose (m AS1 00013610 - L 'ad&nocarcinome mammaire (fig* 10) qui avait 6t6 mis entre parentheses par le Pr MALTONI, est une tumeur d'une certaine frequence chez les timoins. On salt que c'est une tumeur qui fluctue ynormOment dans les mimes colonies. On observe une augmentation de I'effet aux doses trfcs faibles de I'ordre de 1 ppm, ce qui n'est pas significatif. A 5 ppm, c'est significant, a 10 aussi, a 25 6galement. A 50 ppm, nous avons un contrfile possible, puisque 2 experiences ont explore la dose de 50 ppm : dans I'une, on a eu peu d'adinocsrcinomes mammaires, dans I'autre, on en a eu beaucoup, et c'est significatif. La courbe dose-effet s'estompe et aux tr6s fortes doses, on ne voit plus apparaitre d'excds d'adenocarcinomas mammaires. Comment interpreter ce troisiSme type de courbe avec un excis important aux tris trte faibles doses ? En faisant appel au deuxiame argument pour une relation avec la substance cancirogOne, c'est-O-dire la diminution de la survie moyenne des rats. Dans ce cas precis (fig. 11), il ne va pas nous aider parce que le temps de latence entre la premiire exposition et le dices d'un animal avec adenocarcinome mammaire ne reprisente pas le veritable temps de latence de fa tumeur puisqu'il ne s'agit pas d'une tumeur letale. Prenons le cas d'un autre type de tumeur binigne qui, de temps i autre, apparalt chez les temoins, de temps en temps igalement dans les groupes exposes, qui ne decode pas de la ligne de base sauf & 30.000 ppm, le papillome du pr6-estomec (fig. 121. Li, nous ne pouvons mime pas pre senter de relation dose-effet, ni de raccourcissement du temps moyen de survie des animaux parce qu'il y a trop peu de risultats disponibles. Alors que penser d'une dose isolie e laquelle une tumeur parait en excfes, sans relation dose-effet ? - L'hdpatocarcinome (fig. 13) n'atteint pas, avec i$ de Fisher, le niveau de probability courant accepte en gie, mais on voit apparaitre ici une courbe trte vite em0 ` sie et puis, plus d'effet a tr&s haute dose. Le fait qUe des animaux nouveaux-nes exposte pendant 5 semaine$ ? puis observes pendant le restant de leur vie, on ait trouvl des hipatocarcinomes en excfes massif nous permet ql penser que cet effet est du au chlorure de vinyle. FIGURE 6 : rats avec angiosarcoma du foie, raccourcissement de la survie mtdiene CARCIKOME DE Control, m- 100 LA SL All DE -BT 15 DE ZVMBAL BT 9 -H BT 1 h-BT 2-m- -BT 1- BT 6 _ 80- J2 60* -= 40 " 20 0 ASI 000013611 i % 4* 12 3 DOSE INHALEE ( log ) 4 FIGURE 7 : proportion da rats attaints de cancer de la glende da Zymbal en fonction da la dose m o. f ephrdblastome IM S fc m U U /1i BATS ATT EIN TS ( % ) FIGURE 8 : proportion da rats attaints da nephroblastoma an fonetion da la dose MEUROB LASTOME 100 BT9 60 40 20 0 0 1 23 DOSE INHALEE ( log ,n ) 9 10 45 -m o- f FIGURE 9 : proportion da rats attaints da neuroblastoma an fonetion da la dose ASI 000013612 ADENOCARCIKOME MAM MAI H E (Q) -- flT 9 i DOSE 1NHALEE ( loglfl ) FIGURE 10 : proportion do rots attaints do coneor mommairo on fonction do to dose FIGURE 11 : rates avec adenocarcinoma mammaire : pas de raccourcissoment do le vie Le test de Fisher avait montri que le papillome du priestomac itait en excis chez les animaux exposis. C'itait la seule tumeur binigne en excis. On pourrait se limiter dans l'analyse quantitative aux seules tumeurs malignes, dans cette expirience-ci. L'ensemble des tumeurs malignes augmente avec la -1~se (fig. 14). ASI 000013613 L'analyse actuarielle (fig. 15 et 16) de I'atteinte cancireuse des rats montre aussi que la dose induit beaucoup plus de cancers au fur et 4 mesure qu elle augmente, pour les miles et pour les femelles. On peut en conclure que la force tumorigine du chlorure de vinyle augmente avec la dose. ) 4. ANAL YSE DE LA SURVIE DES RA TS La survie midiane (fig. 17) des animau* en fonction de la dose donne, chez les timoins, et les miles surtout, one trds grande dispersion ; au contraire, au fur et i mesure que la dose augmente, on note un raccourcissement de la survie midiane des animaux. C'est un facteur trfes impor tant i retenir pour I'interpritation globale du phinomine ; non seulement, d'une part, on a un accroissement des can cers, mais, d'autre part, une surmortaliti de plus en plus forte. On peut se demander si cette surmortaliti est due au fait qu'i dose croissante les animaux sont atteints de plus de cancers : plus il y aurait de cancers, plus il y aurait de mortaliti et par consiquent, cette diminution de la survie midiane en fonction de la dose en est le reflet. En rialiti, en examinant, en fonction de la dose, la survie moyenne, en tenant compte de toutes les tumeurs mali gnes et de toutes les tumeurs binignes (fig. 18), ou d'une tumeur pricise (fig. 19), par exemple une tumeur. Iiie au chlorure de vinyle manifestement, I'angiosarcome du foie, eh bien, nous constatons une diminution de la sur>^^ moyenne proportionnelle & la dose. Done, ce phinomt^Jf de raccourcissement de la survie midiane des animaux ` indipendant des tumeurs que prisentent ces animaux au dicis et doit 4tre attribui 4 la toxiciti syst6mique. II y a done deux phinomines qui agissent : des cancers qui sur- gissent dans diffirents tissus et une surmortaliti d'ordre toxicologique ginirale chronique, non encore difime. I % i S lH ia iiV SIVH PAPILLOME OU PRE-ESTOMAC BT9 43 1 2 3 4 DOSE INHALEE ( log ) 10 FIGURE 12 : proportion de rats attaints de papilloma an fonction de la dose 5 m o-f HEPATOCARCINOME BT9 ( % ) SIN 1311V S1VH FIGURE 13 : proportion da rats attaints d'htpatocarcmoma an fonction de la dose ASX 000013614 TOUT CANCER 6T9 FIGURE 14 : proportion da rats attaints da cancer(s) an fonction da fa dose m FIGURE 15 Methods acwarielle ; stirvie sans cancer chat fa rat FIGURE 16 : Methods actuana/lt: survie sans cancer chez fa rate Sprague-Dawiey expose par inhalation i diverse! doses de VC Sprague-Dawiey expos4a par mhalataion i divarses doses de VC fexpnmtasen 103 ppm, 4h/j, Sjtsem pendant lent. Oonniesde iexpnmees en 103 ppm, 4h/j. 5>/sem pendant fan). Donneas de * - - --MAL TONI. ASI 000013615 BT9 FIGURE 17 : reduction de la vie medians des rats an fonctton de la dose FIGURE 18 : diminution de la vie des rats Sprague-Dawley en fonctton de la dose. L 'effet toxique systematique est independent du type de tumeurlsl present au decis. A noter la plus courte duree de vie des animaux morts mdemnes de toute tumeur (signifi cant seulement pour les femelles, 0,05p 0,01, one-way analysis Of variance!. ,, , animaux morts sans tumours - animaux morts avec des fumeurs benignes uniquement e--c animaux morts avec des tumeurs benignes at mahgnes simultanement prSsentes *--* animaux morts avec des tumeurs mahgnes uniquement FIGURE 19 : Evolution, en fonction de la dose, de la survie moyenne des rats attaints de ........ angiosarcoma du foie a------ a tumeurs mahgnes non specifiques du VC ____ o cancer des glandes de Zymoal *----- * tumeurs benignes non speediques du VC L'effet de la dose est trbs sigmficetif /one-way analysis of variance). ASI 000013616 1 On peuf Stablir la correlation (fig. 20) entre la surmortalite at la surcancArisation a partir du nombre moyen da tumeurs par animal expose d une dose bien d6finie. ln ( survie exposes v survie timoins FIGURE 20 .correlation antra la surmortahte et I'accroissement das tumeurs dues au VC ir * - 0,941. md> est le nombre moyen de tumeurs par animal expose i la dose di; m. est le nombre moyen de tumeurs chat les temoms. On a ajustC une drone pas sant par I'origme. 5. ANALYSE DES CORRESPONDANCES ENTRp LESIONS ET DOSES Pour intggrer tant de notions (plus de 90 tumeurs ma|j. gnes, plus de 60 tumeurs bAnignes, et des surmortaiit& intercurrentes), seules des methodes informatiques nous permettent de le faire, et c'est done ici qu'eSt intervenue I'analyse des correspondances Ifig. 21, 22, 23). Cette analyse factorielle nous a permis d'identifier des facteurs sous-jacents a I experience dont deux sont relan. vement importants et constitueraient pratiquement 75 % de ('information retenue dans le tableau des connngences. Le premier facteur est probablement lie a la dose et au pou- voir initiateur du Chlorure de vinyle. Ainsi, le nephroblastome apparait aux doses relativement faibles : 200. 250, 500 et 2.500 ppm. L'angiosarcome est fortement.induit a des doses plus importantes. On en trouve aux faibles doses, mai$ c'est aux fortes doses que le neurobfastome s'exprime le mieux, de meme que le carcinome de la glande de Zymbal. Le papiltome du pre-estomac, du fait qu'il est lie exclusivement a la dose de 30.000 ppm apparait egalement dans I'analyse tout prte de cette dose de 30.000 ppm. On pourrait pousser peut-Atre plus loin ce genre d'analyse. Du c6t6 de la cinetique biochimique, on a dAcouvert que les enzymes hepatiques responsables de la detoxification du chlorure de vinyle travaillent avec un seuil qui se trouve tre de I'ordre de 200 ppm : les voies m6taboliques secondaires sont induites a ce moment-ia (voir ia grande distance entre TM et NpB sur la fig. 23). L'autre facteur, c'est la surmortalite. Lorsque la surmortalite est 6)evAe, on ne voit pas beaucoup de nephroblastomes, qui ont un temps de latence long. Par contre, le carci nome de la glande de Zymbal continue a s exprimer de mieux en mieux avec des doses croissantes. ASX 0000X3617 <t90 -0,60 belle des correspondences entre les pomts-images des doses et points-images des tumeurs. tarique ; AZ * adenoma de la glande de Zymbal; CZ carcinome des glandes de Zymbal; HC = bepatocarciastome; NrB neuroblastoma , PE = papilloma de t'estomac ; TB * ensemble des autres tumeurs bimgnes , tree tumeurs malignes. Les doses sont exprimCeS en 103 ppm, 4 hij, S/lsem, pendant 1 an. i us je es ti% s j- 5- D, s e e e a a i! a -2,10 -1,75 -1,40 -1,05 -0,70 FIGURE 22 : analyse factorielle des correspondences entre les pomts-images des doses at les points-images des tumours. AM = addnocarcmome mammaire: ASH * angiosarcoma du foie: AZ = adbnome de la glande de Zymba!; CZ - carcmome de la glande de Zymba!, HC - hdpatocarcmome; PE = papilloma de I'estomac; NpB = ntphroblastome; NrB - neuroblastoma; TB ~ tumeurs oenignes ; TM - tumeurs mahgnes. Les doses sont exprimdes en ICO ppm, 4 h/j, Sj/sem, pendant 1 an. ETUDES BT 1,2.0,9.15 F2 FIGURE 23 . analyse des correspondences entre doses (reprtsenties par les concentrations an ICO ppm) et les tumeurs. Ratsmiles. La sepa ration des tumeurs btnignes et malignes I* droitel et des cancers espicifiquesa du VC I* gauchel est peut-ttre le reflet du changement de cmitigue biochimique aux alentours de 200 ppm. ASI Q00013618 mm in - On peut eh conciure que la dose touche des organes avec des seuils d'initiation de plus en plus Alevas, et le seuil d'initiation de la glande de Zymbal est plus AlevA que celui du rein. Mais la surmortalitA vient egalement de la toxicitA systAmique. 6. CONCLUSION II faut done une analyse complete par diffArents moyens statistiques. dont certains peuvent Atre trAs puissants, pour avoir des chiffres ou une quantification. DISCUSSION PR LATARJET : Je suis trAs intAressA par ce qui vient d'Atre dit et mAme ce qui n'a pas AtA dit. On touche IA un des problAmes fondamentaux, comme celui du seuil et de la relation dose-effet -linAaire ou pas. GrAce A cette analyse statistique, on a pu mettre A profit I'exceptionnelle expe rience de MALTONI pour approcher de$ rAponses A ces questions fondamentales puisqu'alias touchent aux bases mAmes d'une legislation. II y a ici une notion qui m'est chAre, e'est la notion de dose. Las ppm n'ont jamais AtA des doses, ce sont des concentrations. Les doses sont proportionnelles aux ppm quand le temps d'exposition est constant et que les condi tions d'inhalation sont constantes, mais si I'animal est exposA pendant toute sa vie, et si la survie varie avec la concentration, la dose n'est plus parallels A la concentra tion. Done, ce que nous avons vu, ce sont des courbes concentration-effet, pas des doses-effets, et je vous prie de voir IA tout I'intArAt que j'ai portA A cette communication et la nAcessitA absolue pour les cancArologues, chimistes et pour les toxicologues, de comprendre maintenant qu'ii y a une rigueur d'expression, qui n'est pas toujours observAe dans la littArature anglo-saxone, mais qui est devenue indispensable. II faut Atre extrAmement strict parce que I'on joue avec des consequences considArsbles, philosophiques, sociales, lAgales, etc... Mme HURST : Pour essayer de faire une comparaison avec d'autres substances cancArigAnes connues, je voudrais poser une question prAcise : adans les expAriences par ingestion qui ont AtA faites chez le rat, quelle est la dose qui a provoquA le plus fort pourcentage de tumeurs malignes du foie, et, dans ces conditions, quel a AtA le temps de latence le plus court ?. Pr MALTONI : La dose qui nous a donnA la rAponse la plus grande, e'est SO mg par kg de poids corporel. On a obtenu, sur 80 animaux, 17 angiosarcomas du foie, soit une incidence de 21 %. On a observA aussi, sur des ani maux non porteurs d'angiosarcomes, S dysolasies et 7 hyperpiasies des cellules sinusoidales. Le ter- -noyen de latence des angiosarcomas a AtA de 78 semam, mais bien sur des tumeurs sont apparues plus tdt. Mme HURST : SO mg par kg de poids corporel Atait-ce la dose totale ? Pr MALTONI : Non, une fois par jour, 5 jours par semaine, pour 52 semaines. Pr VIOLA : Je voudrais ajouter que I'expArimentation de Maltoni est magnifique mais que I'extrapolation de I'animal A I'homme rests, pour moi, difficile pour beaucoup de rai- ``-A.diffArentes concentrations, il y a des rAponses cel'***sniies. II y a tout le monde des enzymes que --a bien AtudiA. ASI 000013619 Aetion quantitative. 10 ou 50 ppm ALTON!, on obbent des rAponses i sur I'animal qui n'a rien A voir avec i ont une importance pour I'homme, alors je me demande pourquoi il n'y a que 100 personnes qui sont mortes jusqu'A aujourd'hui. Je connais trAs bien la situation d'exposition d'il y a 2t( ou 30 ans avec 1.000 A 3.000 ppm tous les jours. En dehor, de ces concentrations, il y avait des milliers de personnes qui respiraient 100 ppm de chlorure de vinyte, et 300.000 personnes ont respirA 3 ou 4 ppm. Alors, pour moi, une extrapolation quantitative A partir de 1 ppm, de 1.000 ppm... C'est une expression de recherche limitAe aux ani maux. Quand, pour la premiAre fois, en 1971, je suis allA aux Etats-Unis pour discuter de tous les problAmes du chlo rure de vinyls, j'ai dit: ail y a des principes fondamentaux que nous devons avant tout Atudier et rechercher : y a-t-il ou non un seuil de sAcuritA ?. C'Atait il y a 10 ans et la recherche sur le chlorure de vinyls est devenue une mAthode de recherche en cancArologie aujourd'hui. Je doi$ dire que I'analyse de toutes les recherches de MALTONI soulAve une sArie de problAmes trAs intAressants. Dr TASSIGNON : Je voudrais rApondre au Pr VIOLA parce que les questions qu'i! a posAes : relation dose-effet chez I'animal, extrapolation des donnAes de I'animal A I'homme. sont trAs importantes pour le dAbat de cette aprAs-midi. Le choix d'un modAle est dAjA trAs difficile. II en existe des milliers (voir ex. dans la fig. 241. Lorsque vous avez cette petite relation dose-effet (fig. 25) dans la zone des doses examinAes, et que vous voulez extrapoler A des doses qui sont trAs faibles mais qui correspondent A Is maniAre dont I'homme est exposA de facon permanente dans I'environnement ou dans son alimentation, vous fai tes un saut terrible, et toute regression se faisant avec des intervenes de confiance, votre intervalle de confiance devient extrAmement large dans la mesure oil vous qutttez le domaine de I'expArimentation. En outre, parmi plusieurj espAces animales, quel est le bon modAle pour I'homme fl (fig. 26). 1 FIGURE 24 : examples ole modHes de relation dose-madence appiicabtes aux donndes de t'ttude BT 1 de MALTONI sur rets Sprague-Dewley. En grisaille, I'intervalle de confiance IBS %ide is proportion de rets spontanCment cancireux. n* MMCEIEOI FIGURE 2E : extrapolation i partir d'una drone da regression defi ne poor des incidences da 10 i 100 % d'animeux cancereux. Bn grisaille, I'intervalle de confiance i 95 %. D'aprds SHUBtK at CLAYSON. 1976. Pr MALTONI : La r6ponse n6oplasique depend du tumorigramme de base, du profil enzymatique et, cela va sans dire, de la dose. Nous savons qu'il existe, tant pour I'homme que pour I'animal, une relation entre la dose et la rgponse nfoplasique. Cette relation dose-effet a bien 6t6 v6rifi6e sur I'animal dans le cas de la cancrog6ndse par le chlorure de vinyle. FIGURE 26 : comparison interspaces dans las etudes du Pr MALTON!. Pour ce qui concerne I'extrapolation exacte des donntes quantitatives de I'animal a I'homme, il est nfcessaire de dis poser d'informations comparables sur la susceptibility de rgponse (dont le tumorigramme de base est une expres sion), et le profil enzymatique pour I'animal et I'homme. Des recherches paralleles exptirimentales et 6pid6miologiques sur I'homme pourraient apporter une contribution extraordinaire A ('extrapolation des donndes de I'animal A I'homme, pas seulement dans le cas de la canc6rog6ntee par le chlorure de vinyle, mais pour la cancarog6n&se en gypyral. M, Latarjet donne la parole A M. Bonnefoy (Solvayl, ASI 0000:13620 Epid6miologie humaine L'industrie du cvm et du pvc M. Michel BONNEFOY je voudrais, A I'occasion de cette rAunion, soulever quelques idAes qui me paraissent importantes sur ie plan industriel et Agalement sur le plan humain dans I'industrie du PVC. II peut Atre utile, en premier lieu, de rappeler briAvement le schema de production du PVC (dia n 1). Deux mati&res premieres de base : - I'AthylAne d'origine pAtrochimique, le chiore, obtenu par I'Alectrolyse du sel, operation industrielle qui produit, en parallAle, de la soude caustique, alcalin de base de I'industrie chimique. La synthAse du chlorure de vinyle monomAre : procAdA, sous pression et continu, qui impose des circuits Stanches. Les installations construites en plein air sont du type pAtrochim/e. Le personnel est peu nombreux. La polymerisation du chlorure de vinyle en polychlorure de vinyle : c'est une operation discontinue, comportant de nombreuses interventions manuelles. C'est l& que, autre fois, a existe le plus grand risque d 'exposition au chlorure de vinyle'; en particular lorsque le nettoyage des cuves de polymerisation etait effectu6 manuellement. Enfin, en aval, la transformation de la r6sine de PVC en produits finis, soit directement, soit par I'intermediaire de melanges prets A I'emploi. Quelle est I'importance du PVC dans notre societe d'aujourd'hui, une societe qui est de nature technique, industrielle et qui est fondee sur I'emploi de materiaux artificiels, que ce soient I'acier, le ciment, le verre ou les matiAres plastiques 7 La consummation mondiale de PVC en 1976 a ete de 9,2 millions de tonnes, celle de I'Europe Occidentale de 3,4 mil lions de tonnes (dia n 2). Pour illustrer ces chiffres, situons la consommation de PVC par rapport a celle d'autres materiaux, peut-etre plus communement connus. En CEE, le PVC represente : - le '/* de toutes les matieres plastiques, - autant que tous les caoutchoucs, y compris les pneu- matiques pour I'automobile. - plus que la consommation d'aluminium primaire. En amont, il faut souligner que 30 % de la production de CI2 est fixAe dans le PVC et que, de ce fait, de la soude caustique est mise, en mime proportion, a la disposition de I'industrie. Or, sur les marches, si le O2 est en excas. la soude caustique fait defaut. Le PVC joue done un rdle indispensable a I'Aquilibre de plusieurs secteurs industries consommateurs de soude caustique, certains d'importance stratAgique pour notre economie. En aval, le PVC se retrouve dans de multiples applica tions ou ses nombreuses proprietAs : qualitAs mecamques, non inflammabilite. inalt6rabilite, competitivite Aconomique, en font un matAriau apprecie, souvent irremplacable. Je citerai deux exemples a titre d 'illustration : - dans le secteur du bStiment : la moitie des matAriaux plastiques mis en oeuvre sont du PVC, ainsi : . en France, 1 tuyau sur 2 est an PVC . en Allemagne, 1 chassis de fenetre sur 2 est en PVC ; - autre exemple, I'emballage alimentaire et plus particulierement les flacons : . en France, 2 bouteilles de vin sur 25 20 bouteilles d'eau sur 25 17 bouteilles d'huile sur 25 20 bouteilles de vinaigre sur 25 sont en PVC. Ces quelques points de repare pour souligner que le PVC n'est pas un gadget mais un materiau de base. II n'est done pas envisageable, socialement, de I'ignorer, encore moms de I'interdire. Si la production presente des risques, il incombe aux agents sociaux : industries, travailleurs, scientifiques. autoritAs, de s'employer a les maitriser et a les eliminer. Quelle est la population directement impliquae dans la production du PVC ? II est bien evidemment difficile de la recenser avec precision - les confArenciers qui prAsenteront les enquetes apidamiologiques vous expliqueront les obstacles auxquels on se heurte dans ce domaine -, il est possible toutefois de I'estimer. Actuellement, en Europe occidentale, le personnel employe a la production du chlorure de vinyle monomere et du polychlorure de vinyle est de I'ordre de 16.000 personnes. Au plan mondial, une extrapolation fondAe sur la pro duction de PVC conduit au chiffre de 40.000 personnes. Pour reprasenter la population totale employAe ou ayant AtA employae a la'fabrication du PVC, il faut prendre en compte deux autres facteurs : - ('augmentation avec le temps du nombre de personnes employaes A la production du PVC, - le renouvellement de ce personnel. Ce graphique (dia n 3), rasultat d'une enqute effectuAe en Grande Bretagne par ('Employment Medical Advisory Service, illustre bien ces deux aspects : 1. Dabut de I'industrie du PVC dans les annaes 1940-1950; croissance exponentielle du personnel employa jusqu'aux annaes 1973*1974, et ce qui n'apparait pas ici, une moindre progression des effectifs pendant les demiAres annaes en relation avec la crise aconomique et le ralentissement qui en a rasulta pour la production de PVC. 2. Le nombre d'anciens employas est sensiblement agal au personnel en activita. Sur cette base, on peut, en grossiAre approximation, estimer que la population ayant travailia ou travaillant dans le domaine de la production du VC et du PVC est de I'ordre de 80.000 personnes pour le monoe entier. Je voudrais, et c'est un aspect deiicat, avoquer les cas de dacas par angiosarcome hApatique - affection dont la relation avec I'exposition a des doses AlevAes de chlorure de vinyle est manifestement atablie. .__ _ ASI 000013621 1 Matures de base Matures premiEres (EthylEne) ik Electrolyse de sel (chlore) \Jr (NaOM) Production de VC Production de PVC Transformation du PVC Produits en PVC synthEse de VC _____________ 1 '_____________ polymErisat on de PVC _____ * /_____________ compounds de PVC et produits semi-finis _________ produits finis ) Diapotitive n 1 : Schima de production du PVC 1. CONSOMMATIONS DU PVC (1976) MONDE EUROPE CEE 9,2 Millions deTonnes 3,4 Millions deTonnes 2,9 Millions deTonnes 2. IMPORTANCE DU PVC ( C E E - 1976 ) MATIERES PLASTIQUES 12-13 Millions de Tonnes PVC 2,9 Millions de Tonnes CAOUTCHOUC 2,9 Millions de Tonnes ALUMINIUM 2,0 Millions de Tonnes 3. INDUSTRIES EN AMONT PVC = 30 % DU CHLORE ET DU NaOH 4. INDUSTRIES EN AVAL EXEMPLES : BATIMENT 50 % des plastiques mis en oeuvre (CEE) 1 tube sur 2 ( France - Allemagne - Hollands ) 1 chassis de fenetre sur 2 ( Allemagne ) FLACONNAGE VIN 2 bouteilles sur 25 (France) EAUX 20 bouteilles sur 25 (France) HUILES 17 bouteilles sur 25 (France) #VINAIGRE 20 bouteilles sur 25 (France) 00013622 Diapositive n2 : Consommation da PVC Dispositive n 3 : Nombre de personnel employees actuellement et nombre total de personnel gw ont quitta carte Industrie Cheque annie depuis 1940. Ce graphique (dia n 4) montre la courbe de revolution du nombre de cas identifies en fonction du temps. On observe une rapide progression & partir des annees 19671970 qui culmine en 1976, et ce qui semble etre une stabili sation en 1977 et 1978. Je voudrais sur ce sujet faire quelques remarques illustr6es par cet autre graphique (dia n 5), strictement qualitatif : la premiere courbe, est celle du graphique precedent. Comment va-t-elle evoluer dans les annees futures ? la deuxteme courbe essaie de repondre 4 cette interro gation : c'est I'image de la frequence des cas reeilement survenus, c'est-S-dire ie nombre de cas effectifs cheque annee rapporte 4 la population exposee. Nous pouvons faire apparaitre : - en 1, une sous-evaluation dans les annees 1940-1950 car la detection a 6te certainement incomplete ; en 2, une progression plus moderee dans les annees 1960, compte tenu de ('augmentation rapide des popula tions exposees ; D*tecf/on mcempt+t* J>uymentahon de nemire de.eperrennet etpeneet Anntes bimmuhen det mmoe* dietpemtten iwu In onneet rate G) Srifr dr Id mite en eeevre dee neeeeaes Standards de so/vir.lt Dispositive n 6 ; Nombre de cas effectifs - en 3, t'effet esp6r6 de la reduction des niveaux d'expo sition dans les annees 1960 et le debut des annees 1970, premiers resultats des efforts en relation avec la prevention de I'acro-osteolyse dont le Dr BERROD nous a dit quelques mots ce matin ; - enfin, en 4, 15 4 20 ans apre$ la mise en oeuvre des reductions drastiques d'exposition opSrees dSs 1974-1975 : la rarefaction des cas. La stabilisation du nombre des cas observes en 1977 et 1978 permet-elle d'esperer que nous atteignons actuellement la zone 3 7 La question est posee. Je souhaite, en forme de conclusion, avancer quelques idees : - ('experimentation animate - les decouvertes du Dr VIOLA et les travaux remarquabies du Pr MALTONI en sont I'illustration - a joue un rile fondamental dans Thistoire de la toxicite du chlorure de vinyle. Ble a permts de mettre en evidence son effet cancerog6ne, d'identifier chez I'animal- des organes cibles et de confirmer I'hypothese d'une relation entre la dose et I'effet. L'experimentation animate porte, malheureusement, en elle-meme ses limites : les populations animates exposees sont trop faibles numeriquement pour permettre une exploitation statistique des resultats aux faibles doses ; - et surtout, il n'y a pas actuellement d'extrapolation quantitative possible entre les differentes especes animates et, encore moins, de I'animal 4 I'homme. L'epidemiologie humaine - et je vous prie d'excuser cette anticipation sur le theme de cet apres-midi pallie les faiblesses de I'experimentation animate. Dans le cas du chlorure de vinyle, la reatite est que, malheureusement, les populations exposees ont ete nombreuses. Mais surtout, l'epidemiologie humaine analyse directement le comportement de I'homme * etre complexe dans un environnement complexe. Cette recherche est, e mon sens, primordiale. Toutefois, experimentation animate et epidemiologie humaine ne sont que des methodes d'etude a posteriori. Dans ies deux cas, on analyse des situations de fart, on constate des resultats. A$I 000013623 En tant qu'ancien ingAnieur d'usine, je pose la question : ne convient-il pas Agalement d'orienter les efforts de la recherche scientifique vers une meilleure connaissance de la fonction cancArogAoe du chlorure de vinyle, vers I'Atude des drffarents stades de dAveloppement des tumours : pourquoi, comment agit le chlorure de vinyle ? Nous manquons cruellement de connaissances dans la detection des signes prAcoces du developpement de la maladie chez ceux qui ont AtA exposAs dans le passA, ainsi que de moyens thArapeutiques lorsque I'atteinte par angiosarcome est confirmee. Sous un aspect plus industriel, il est certain que les diffArentes formes d'exposition au chlorure de vinyle ont AtA rAduites a des niveaux trAs faibles par un effort considera ble de I'industrie. A ce stade, il devient important pour la collectivity de situer prAeis6ment la reality du risque associy 4 I'exposition du chlorure de vinyle, par rapport aux autres risques sociaux, afin que les ressources de cette m6me col lectivity soit utilisAes Id ou Taction sera la plus efficace. Dans cette perspective ygsiement, la recherche fondamentale des mAcanismes d'action du chlorure de vinyle doit contribuer a apporter une raponse. Ce sont la des questions que je pose aux aminents scien- tifiques de votre Club de CancArogAnAse Chimique. Pr TRUHAUT : Vous avez, M. BONNEFOY, mis en paral- laie les donn4es de I'exparimentation animale et les don- nAes qu'on peut obtenir par I'apidamioiogie sur des groupes humains expos4s. Vous avez dit que le facteur limitant, c'6tait I'incertitude. Je voudrais attirer votre attention et I'attention de nos auditeurs sur le fait qu'en ce qui con- ceme les faits a long terme, I'apidamioiogie humaine corn- pone un facteur limitant qui est le temps d'observation. Dans le cas du chlorure de vinyle. nous avons un exemple ou I'exparimentation animale et les enqu4te$ ApidAmiologi- ques se sont trouvaes maiangaes. En effet, on a dit ce matin qu'il y a eu 3 grands stades dans la datection des ris ques lias a ('exposition au chlorure de vinyle. Au d4pan, on savait qu'il s'agissyit d'une substance inflammable, neuro-toxique et, en cons4quence, les toxicologues avaient fix4 des limites pour I'exposition professionnelle. Puis, brusquement, vers 1963, il y a eu la dAcouvene par I'apidamioiogie humaine des effets vaso-moteurs, au niveau des extrAmitAs des membres supArieurs avec des perforations au niveau des doigts : le syndrome d'acroostaolyse. C'est pares que le Pr VIOLA a voulu tenter par I'expArimentation animale d'4tablir les macanismes de production de ce syndrome d'acro-ostdolyse que, alors qu'il ne s'y attendait pas, il a mis en avidence, A des doses considera bles, des effets cancArogAnes en diverses localisations. Ensuite, on est passe A une experimentation-en profondeur, et c'est ce que le Pr MALTONI nous a expose ce matin. Tout ceci s'est trouvA melange, et il s'est trouvA que, dans ce cas, les donnAes de I'exparimentation animale sur I'effet cancArogAne ont conduit les apidAmiologistes y faire faire des enqudtes rAtrospectives et A mettre en evi dence la production, en particular, de tumeurs trAs spAciales, les hAmangiosarcomes du foie. Voyez comme, dans le domaine cancArologique - et je ne saurais personnellement sAparer I'Atude des risques cancerogAnes de celui des ris ques toxiques -, il y a une necessity d'Atroite liaison entre les deux disciplines, toxicologiques et cancArologiques, par I'exparimentation et les enquAtes ApidAmiologiques. Le Professeur LATARJET donne la parole au Dr LAZARD de Rhdne-Poulenc en pricisant qu'il est m4decin du travail, rapporteur A /a Commission Medicate Franqaise sur le chlorure de vinyle monombre et qu'il est le reprisentant franqais A /a Commission Europdenne des Federations des Industries Chimiques. ASI 000013624 Enquetes europiennes Docteur Pierre LAZARD Epidemiologic humaine Je serai bref. Je serai d'autant plus bref qu'aprte le tra vail considerable d'experimentation animate, nous allons passer e I'etude epidemiologique humaine, dont les conclu sions seront tirees par le Pr FLAMANT qui, en tant qu'epidemiologiste, pourra egalement critiquer les donnSes de$ enquetes actuellement connues. Aprds les premieres experimentations animates du Pr VIOLA montrant qge le chlorure de vinyle etait susceptible d'induire des tumeurs cancereuses, il apparut ncessaire, pour de nombreux chercheurs, de mener des enquetes pidemiologiques pour determiner dans quelles proportions le chlorure de vinyle pouvait etre responsable de I'accroissement du risque pathologique, en particular cancereux, chez les ouvriers exposes. Les travaux du Pr MALTONI, dans leurs premieres conclusions, precisaient les organescibles, et plus specialement, la survenue statistiquement significative d'angiosarcomas hepatiques chez les animaux observes. Ces resultats conduisirent rechercher encore plus precisement I'incidence de I'exposition au chlorure de vinyle sur le nombre d'angiosarcomes hepatiques et, d'autre part, confirmerent la necessite d'etudes statistiques concernant les populations exposees. Ces etudes, menees en Europe Occidentale, ont rencontre de multiples difficultes pour connaTtre les durees d'exposition, les annees d'exposition, les degree d'exposition. Chacune d'elles a, ou peut encore faire I'objet de discussions passionnees. Dans le cadre de cette reunion, nous nous proposons tr6s simplement de faire le point des connaissances epidemiologiques qu'un medecin du travail praticien peut percevoir, en rapportant pour chacune des contrees europeennes, les travaux essentiels publies, en nous attachant surtout aux conclusions des enquetes de mortalite par cancer. Il faut souligner au passage le rdie du comite medical charge de I'etude de la pathologie du chlorure de vinyle au sein du CEFIC qui, sous la presidence du Dr de BOER, a centralise la plupart des informations europeennes et en a tire des conclusions d'ordre general : et celui du Centre International de Recherche sur le Cancer, sur le plan de la centralisation des recherches internationales. En effet, dans certains pays tels que la Hollande, la Norv6ge par exemple, la population totale exposee aux risques du chlorure de vinyle est trop faible pour que I'on puisse raisonnablement en tirer des conclusions statistiquement valables. Selon les etudes, les conclusions peuvent etre tres Cliffyrentes. Les auteurs suedois BYREN et Coll, ont publie, en 1976, une etude qui portait sur I'ensemble des ouvriers d'une seule usine de polymerisation au cours des annees 40. Sur un total de 771 personnes, 21 avaient 6te perdues pour l'enqute. Les degres d'exposition n'ont pu, comme c'est souvent le cas, etre determines d'une fapon precise, en I'absence de mesures systematiques des teneurs atmospheriques en CV, telles qu'elles sont connues actuellement dans nos usines. En effet, les teneurs des atmospheres etaient. I'epoque, appr6ciees grosso modo et non pas comme maintenant au moyen de chromographes en phase gazeuse qui permenent de connaitre sur le mois, la semaine, la journee, I'annee, les moyennes des taux d'exposition. Dans le groupe examine, il a ete note 4 5 fois plus de tumeurs pancreatiques que dans la population generale, avec deux cas d'angiosarcomes hepatiques en 1967. Le nombre des tumeurs cerebrates et des suicides ne differait pas de ce que I'on constatait dans la population generale. Par contre, les maladies cardio-vasculaires et cerebrovasculaires etaient significativement plus elevees. Les auteurs remarquent que dans le groupe eoncerne aucune recherche precise n'a 6t faite concernant les modes de vie et les facteurs favorisant les maladies chroniques, degeneratives ou cardio-vasculaires. II faut signaler en correspon dence avec cette 6tude le travail entrepris par ELINDER et CEDERLOF, ax sur la recherche de I'influence possible du CV sur I'environnement. Une etude de mortality par cancer concernant la periode de 1961 1974 a ete effectuee dans la population suedoise proche d'une usine de fabrication de PVC, par corhparaison avec une population de meme importance situee en dehors des risques de I'exposition. Cette etude aboutit la constatation d'une augmentation de 50 % du taux de mortalite standardise (TMS) pour les cancers du pancreas, par rapport a la population temom et par rapport & la population nationale. Aucune autre aug mentation n'est constatee pour les .utres affections cance reuses et il n'y a pas eu. I'epoque, de cas d'angiosarcome hepatique. Aucune explication tiologique valable ne peut etre donn6e concernant cette augmentation des tumeurs pancreatiques. En 1979, HQLMBERG at Coll., toujours en Sude, font etat d'une enquete concernant les employes de 4 usines de transformation du PVC, ayant ete exposes au moins 3 mois aux monorrteres pendant une periode allant de 1945 1974. Sur 2.073 ouvriers, 1.970 ont pu etre suivis et ce groupe a et compare la population suedoise en regard de la mor talite pour les diffrentes causes de maladies et pour la morbidity cancreuse. La mortalite par thrombose coronnaire a ete superieure dans le groupe considr et plus specialement dans un sous-groupe d'ouvriers exposes au moins 2 ans au produit (11 cas contre 5 dans la population temoin). On note en outre une tendance I'augmentation de la morbidite et de la mortalite par tumeurs du tractus digestif (bien que cette constatation ne Soit pas significative statistiquement). Cette etude doit faire I'objet, de la part des auteurs, d'un suivi pour apprcier exactement sur les annees venir revolution de ces pourcentages. En Grande Bretagne, DUCK et ses collaborateurs publient, en 1975, une etude de mortalite concernant les travailleurs d'une seule usine de polymerisation : sur une population de 2.100 ouvriers mles exposes pendant une periode atteignant parfois 27 ans, I'etude ne montre aucun exc$ dans les causes spcifiques de mortalite, et les auteurs concluent que l'enqute ne permet pas de noter un accroissement de la frequence des decs dus aux maladies cancreuses les plus communes. Mais, en reprenant les elements foumis par cette publication, on doit noter que WAGONER, INFANTE et SARACCI aboutissent. I'epo que, en 1976, des conclusions trs diffrentes. II existe pour eux un excs de mortalite par cancers, en particulier du tractus digestif et du poumon, en relation 6troite avec ASI 000013625 ('augmentation de la durie de ('exposition. BAXTER et FOX publient, au dfibut de I'annie 1976, une enquite concemant des ouvriers de transformation du PVC. Cette itude, qui porte sur la mortaliti life & toute cause constatte entre 1970 et 1972, fait apparaJtre que les cancers de I'estomac et les maladies du tractus uro-ginital sont statistiquement responsables d'un plus grand nombre de dices. Le nombre total de dieis observe par cancers de toutes localisations est ligirement plus ilevi que le nombre attendu. II faut attendre 1977 pour une itude trie importante britannique qui est faite par FOX et COLLIER et qui concerns plus de 7.000 ouvriers reprteentant la totality du person nel expose en Grande Bretagne, entre 1940 et 1975, pour des duries plus ou moins longues. Cette enquite rests actuellement, I notre connaissance, la plus importante d'Europe en fonetion du nombre de personnes concemies. Environ 99 % des ouvriers ont pu itre suivis et les conclu sions de ce travail font apparaftre une diminution significa tive du taux standard de mortaliti par comparison au pourcentage national de dicta par cancer en giniral. L'enquite ne permet pas de mettre en evidence une aug mentation significative du nombre total des cancers, exception faite pour les cancers du foie et les angiosarco- Cependant, les auteurs insistent sur le fait que I"impact total de I'effet du cblorure de vinyls monomire ne pourra itre probabJemem pleinement appricii que grice la poursurte d'enquites ipidimiologiques pendant plusieurs annies. En Octobre 1978, FRENTZEL-BEYME, SCHLTTZ et THIESS en Ripublique Fidirale d'Allemagne publient tours observations i propos d'une itude de mortaliti concernant 1.618 ouvriers exposta au chlorure de vinyls monomire et au PVC dans un itablissement de BASF i LUDWIGSHAFEN. La mithodologie et I'analyse de cette itude sont bastes sur les mithodes usuelles internationales permettant la comparison. L'itude ne pouvant apporter de pricisions suffisantes sur le degri d'exposition, la mortaliti du groupe itudii a done iti diterminie par rifirence i des duries d'exposition de 5, 10, 15 et plus de 15 ans. Deux groupes ont iti constitute, I'un comportant des ouvriers exposta avant 1960,1'autre comprenant les ouvriers ayant eu tour premiire exposition apris 1960 jusqu'i la fin de l'itude ; ceci rejoint ce que nous a montri tout i I'heure M. Bonnefoy, 1960 itant i'annie des progrta dans la fabrica tion et correspondant done i des duries d'exposition moindres, alors que les annies antirieures i 1960 pouvaient correspondre i des duries d'exposition beaucoup plus itovies. Des groupes de rifirence ont aussi iti itudite, comportant, premiirement la population de la villa de Ludwigshsfen (180.000 hab.), deuxiimement la population d'une rigion complite qui groupait 3 millions 112 d'habitants. Enfin, un troisiime groupe de timoins internes i I'itablissement: 1.960 ouvriers d'une fabrication de styrine. Au terme de cette itude, il a iti constati moins de cirrhose du foie et moins d'infarctus myocardiques que ce que Ton attendait. II n'svait pas iti constati d'angiosarcomes hipatiques dans cette usine. Le nombre de cas de dicta par cause naturelle (definition Internationale : ICD 0796) est aussi moins important. Le nombre de dicta par cause non naturelle (ICD 800 966) est trte proche du nom bre attendu. On a noti 3 affections avec une plus grande friquence : tuberculose pulmonaire, tumeurs malignes du colon et de I'estomac, hypertrophie prostatique. La durie de I'exposition ne semble pas avoir eu une influence signifi cative sur une augmentation du pourcentage de mortaliti apris de longues piriodes d'exposition. Les auteurs remarquent d'ailleurs que les observations faites dans d'autres itudes ne sont pas confirmies par tour enquite en ce qui ASI 000013626 concerns une augmentation significative des tumeurs cancireuses du cerveau, du poumon ou du foie. Ils soulivent I'hypothtee que ces diffirences sont peut-itre dues i effet dose-riponse eonsidirant que to niveau d'exposit au chlorure de vinyte monomire dans tour itablissemer, toujours iti relativement bas par eomparaison aux itablissements ou ont iti monies des enquites similaires. REINL et ses collaborateurs ont termini, en 1977, une itude concemant tous les itablissements du LAND NORD RHEIN WESTFALEN, qui a iti publiie la mime annfe et prteentie, en particulier au 19ime Congrta International de Dubrovnik, en Septembre 1978. Cette itude comprenait 3 groupes : un groupe d'ouvriers exposta, un groupe contrite, un groupe d'ouvriers des industries de transforma tion. La durie d'exposition et les classes d'ige ont iti pri ses en considiration. Las rteultats de cette itude font apparatus des conclusions assez diffirentes des enquites, en particulier en regard de l'enquite britannique de FOX et COLLIER. En mars 1979, cependant, les Drs REINL et GRESSER, auteurs de cette publication, au cours d'une rencontre avec les Drs De BOER du CEFIC et ADAMS, ainsi que to Dr PADDLE, ont apporti des modifications aux tableaux publita, ces changements dorvent d'ailleurs fairs I'objet d'une nouvelle diffusion. A la suite de ces rectifica tions, les conclusions de l'enquite apparaissent de la facon suivante : premiirement, to taux standard de mortaliti pour les tumeurs en totaliti n'est pas augmenti de fapon significative dans to groupe I des exposta ; deuxiimement, il n'y a pas non plus d'accroissement significatif du nombre des cancers par eomparaison avec la population mile d'Allemagne ; troisiimement, to taux standard de mortaliti pour les tumeurs du systime lymphopoiitique est aug menti de fapon assez significative ; enfin, to TSM pour les tumeurs du tractus digestif est globetoment plus ilevi et plus spiciatoment en ce qui conceme les tumeurs flasr_ ques. Pour les tumeurs hipatiques, il apparalt trte nr^^7 ment augmenti, angiosarcome indus. On note une nta^^ augmentation d'accidents cardio-vasculaires, mais cette augmentation ae retrouve de maniire i peu prta identique dans les trois groupes comparta. Pour to groupe contrite, on note par ailleurs une augmentation significative du TSM par tumeur maligns du foie ainsi que par affections cardiovasculaires. Le TSM, pour I'ensembto des tumeurs d'un organs n'est pas augmenti ; il n'a pas non plus iti cons tati d'accroissement significatif du nombre de tumeurs du cerveau et du systime raspiratoire dans to groupe des ouvriers de production. Cast aussi au 19ime Congrta International de Midecine du Travail que BERTAZI, VILLA, FOA et collaborateurs prtaentent une enquite ipidimiologique italienne publiie auparavant et concemant 4.777 ouvriers rtipartis dans 9 usines de production situies dans des rigions diffirentes d'ltalie. Ce groupe represents environ 86 % du personnel ayant iti exposi au chlorure de vinyte : la population itudiie comprenait tos ouvriers. en activrti au moment de l'enquite (1975-1977), les ouvriers ayant iti exposta dans to passi et mutfe dans d'autres secteurs, et les ouvriers antirieurement exposta et retraitfe ayant cessi toute activiti professionnelte. 3 niveaux d'exposition ont iti difinis : faibto, moyen et ilevi. Une partie de l'enquite conceme des rtauitats diniques et biologiques pour 4.713 ouvriers. En ce qui conceme l'itude de mortaliti, la piriode de rifi rence considirie est donnie par la date de dibut de pro duction dans les diffirentes usines. En I'absence de registres officiets adiquats en ItalieJ^^ donnies ne peuvent itre qu'indicatives. Chez les ouvr^^B. dicidta (64, sort un peu plus de 1.3 % du total), tumeurs malignes apparaissent comme responsables ou dicta dans 48,3 % des cas, 30 % itant des tumeurs du foie et des voies biliaires dont 3 angiosarcomas. Ce pourcen tage de 48 % reprfeente approximstivement to double du pourcentage attendu. A I'occasion d'une rfcjnion du Comitft Mftdical du CEFIC b Milan (29 Mai 1979), le Dr FOA a bien voulu nous donner qoeiquas commentaires sur certe enquftte. En c* qui con cerns particuliftrement I'fttude de morbidity Clinique et biologique, il a indiquft que les donnftes retenues doivent fttre considerftes avec prudence compte tenu de I'absence de groupe de contrble approprift et de differences possibles dans les methodes d'examen et de diagnostic. Pour I'fttude de mortality, plus spftcialement en ce qui concerns les tumeurs cancSreuses, il apparaft une augmentation du TMS dans certaines usines, bien qu'en general les 6carts soient relativement faibles. En France, rien n'a ete publie jusqu'ft ce jour, mais c'est une lacune qui va itre combiee. Les medecins du travail des usines franpaises pour les productions chlorure de vinyie / PVC, constitues en un groupe d'fttudes, ne se sont pas desinterosses de la question, recueillant patiemment, et avec beaucoup de difficultes parfois, les documents qui permettent de faire un releve des deces survenus chez les ouvriers du chlorure de vinyie pour en tirer une apprecia tion d'incidence. Ils ont publie, au Congrfts de Dubrovnik, en Septembre 78,1'ensemble des informations diniquas sur les 10 css francais d 'angiosarcomas connus ft I'ftpoque; ils ont apporte une contribution au materiel d'fttude dont le Pr FLAMANT et Mme TIRMARCHE nous entretiendront tout ft I'heure : I'enquftte de mortalite conduce par mon ami le Dr PIERRE et le Dr TASSIGNON ft I'usine de Tevaux illus- trera bien cet effort. ASI 000013627 Epiddmiologie humaine Enqutes solvay (Tavaux, France) Docteur Claude PIERRE A I'usine de Tavaux dans la Jura ou la group Solvay poiymdrise le chlorure de vinyle depuis 19S3, una enqudte dpiddmiologique de mortality a dtd rdalisde sur 1.482 travailleurs exposes aux monomeres pendant leurs fonctions dans I'usine antra le debut de la production an 1963 at le 31 Oecambra 1976. La collects das donn6es a et6 realisea 4 I'usine par le service du personnel at la service de fabrica tion ainsi que la service medical. Le but de notre etude etait d'etablir I'effet que pouvait avoir una exposition professionnelle au chlorure de vinyle sur la sante du personnel expose tout au long de 24 ann6es de production de VC, PVC dans certe usine. Le nombre da deeds apparaissant au cours de la pdriode consider est compare 4 celui qui serait attendu dans una population contrdle qui aurait rndme sexe, meme repartition des classes d'4ge et qui aurait v4cu pendant la m6me epoque historique, et dont le taux de mortalite est juge normal. L'approche la plus fiddle eut etd de choisir pour chaque sujet expose au CV un sujet de reference ayant rndme sexe, rndme dge, mdme charge de travail, mdmes habitudes tabagiques et alimentaires, mdme niveau socio-professionnel et resident dans le voisinage du premier. Cependant, pour faire avancer I'enqudte et la produire avant la fin de I'annde 1976, il a dt6 fait appel, comma dans les enqudtes analogues, au taux de mortalite de la population franpaise publie dans I'annuaire de statistiques sanitaires mondiales de ('Organisation Mondiale de la Sante. L'enqudte a englobd tous les travailleurs masculins : ouvriers, agents de maftrise, employes et cadres, qui ont dte exposds aux monomdres au cours de leurs fonctions dans les unites de synthdse du chlorure de vinyle, de poly merisation et de compoundage jusqu'4 I'embellage et au magasinage. Le laboratoire et ie hail d'essai des mdthodes de polymerisation sont indus egatement. Las equipes d'entretien des installations et le personnel intervenant dans la fabrication de co-polymdres du chlorure de vinyle et du chlorure de vinyfiddne ont aussi dte ajoutds. Le service du personnel de I'usine est en possession des Aches per manent un retevd prdcis des personnes exposdes. 1.482 personnes ont ainsi dtd recensdes. Une fiche indrviduelle a dtd dtablie comportant nom, prdnom, date de naissance, date du deeds eventual, date et periods d'emploi dans les dtffdrents services de la division matidre plastique, fonctions occupdes et, le cas dchdant, diagnostic de ddeds. 6 personnes dont I'activitd dtait insuffisamment connue ont dtd dcartdes; aucun ddeds n'y avait d'ailleurs dtd obaervd. 5 femmes, parmi iesquelles on notait un ddeds ont dtd exclues des calcuis statistiques pares que trop peu nom breuses. Enfin, 160 individus ont du dtre refoulda pares qu'ii n'a pas dtd possible de savoir alls dtaient vivants ou morts 4 la fin de I'enqudte (nous en raparlerons plus loin). Le ddcompte laisse done 1.311 fiches exploitdes. L'exposition a dtd caractdrisde par son intensitd. En I'absence de donndes prdcises sur le niveau d'exposition individual de CV dans le passd, ces niveaux d'exposition ont dtd estimds 4 partir des fonctions occupdes pendant le travail en milieu pollud. Une historique de carridre ddtaitlde au mois prds a pu dtre obtenue du Service du Personnel de I'usine. Une dtude de I'dvolution des ddfinitions de fonctions aboutit 4 isoler 6 fonctions-type de la plus 4 la moins exposde : 1. ouvrier nettoyeur et vidangeur d'autoclaves et prdposd 4 la filtration latex-slurry, 2. assimilde 4 la prdeddente, sur installations moins anciennes, 3. ouvrier d'entretien des autoclaves 4. agents de maftrise et autres ouvriers que ceux spddfids d-dessus, travaillant 4 llntdrieur des sailes d'autodaves, 5. tous agents de maftrise et ouvriers travaillant 4I'intd- rieur des halls de synthdse et liqudfaction du CV 4 par tir de I'acdtyldne ou au chargement-ddchargement des wagons-citemes de chlorure de vinyle et ies ou vriers d'autodaves du secteur IXANS (copolymdres). 6. Enfin, toutes ies autres fonctions non spdeifides cidessus. En fabrication, un travail de reconstitution des niveaux d'exposition ayant existd dans le passd fut entrepris de 1953 4 1976, I'dvolution technique des diffdrents chantiers fut retraede avec les dates marquantes des changements de modes opdratoires ou de technologic (souffiage dans les autoclaves, lavage hydraulique automatique, aspiration sur les autoclaves, etc...), ddfinissant ainsi 5 pdriodes diffdrentes. Compte tenu de ces dldments et de dosages sporadiquement effectuds, il dtait permis d'dtablir des grilles donnant, par service et par fonction, I'dvolution probable des teneurs moyennes en CV au cours du temps. Les teneurs moyennes ont dtd rdparties en 3 degrds d'intensitd : le degrd 1 correspond 4 une exposition faible, le degrd 2 4 une exposition moyenne et le degrd 3 4 une exposition forte*. Pour une mdme fonction, ie degrd de risque a dvolud au cours du temps (dans les 5 pdriodes ddfinies), sous I'infiuence des assainissements rdsultant des mesures tech niques de prdvention. L 'INDICE D'EXPOSITION L'exposition de chaque travailleur a dtd caractdrisde par un indice tel que celui ddfini dans I'dtude de TABERSHAW et coll. (1974). Cat indice a les dimensions d'une moyenne ponddrde par le temps qui ne serait pas exprimde en unitd de concentration, mais en degrd d'intensitd sur une dchelle qui va de 1, niveau le plus bas. 4 3, niveau ie plus dlevd. Cat indice -appeld plus loin indice d'expositionest calculd en multipliant le nombre de mois passds dans une fonction donnde par le degrd d'intensitd attribud 4 cette fonction 4 une dpoque donnde, en faisant la somme de ces produits et en divisant le total par )e nombre de mois d'exposition au VC au cours de la carridre du sujet. DUREE DE L 'EXPOSITION L'exposition de chaque travailleur a dtd caractdrisde dgalament par sa durde totals, ddfinie comma dtant la somme des durdes partielles de travail en milieu contamind 41'intdrieur de la division. Le temps de la carridre d'un individu qui se serait ddrould en dehors de cas fabrications a dtd systdmatiquement ddcomptd. Le relevd de I'dtat de vie et de mort a axiod un effort de ASI 000013628 I i ! I 1 dApistage important pour la groups des licenciAset das damissionnairas, parfois expatriAs. If a AtA nAenmoms rAali$a avec une efficacita ramarquable par la aarvica medical at la service du personnel da I'usine. Environ 8 % das individus ont ata contactAs par voie postala, au moyen d'un questionnaire. La condition vitals da 180 hommee dAmissionnaires ou licencias (10,8 % des 1.482 individus exposas) n'a pas pu 8tre obtenue. Cas non-rApondants sont ventiias de la maniare suivante : Indtca OurSa d'axpoaMon d'sxpoalttofl < Bam KKKiia IS ana <2 114 21 >2 10 8 2 0 Una analyse a montra qu'ils avaient ata. an moyenne, axposSs moins longtemps (3,1 ans contra 9,5 ans pour I'effectif atudiai. Ca groups a ata exdu des calculs, comma dans las enqu4tes apidamiologiques dAjA publides. La problime das non-rApondants dans une enquAte ApidAmiologique se trouve ainsi posA. Constituent-ils un Achantillon aiAatoire indissociable da I'effectif global -at pouvant ainsi lui atre assimilA- ou bien, ce groups ast-il caractarisa par une mortaiite anormalement aievae. du fait qua les indivi dus sensibles se saraient soustraits spontanSment au ris que -aventuellernent en vain ? Dans ce cas, il pourrait y avoir sagrSgation des dAcAs dans la groupe des dAmissionnairas at licencias non retrouv4s. La question rests sans raponse dans touts enquate ApidAmiologique. LISTE DES DONNEES Pour chacun des individus faisant partie da I'enquate, las renseignements successrfs suivants Ataient connus : nom, prAnom, condition vitale au 31.12.1976, date de naissance, date du dAcAs aventuel, date de la premiare exposition, date de la demiAre exposition connua au 31.12.1976, dur6e d'observation (en annAes at mois), durAe d'exposition (an annAes et mois) at I'indica reprAsentant la niveau d'exposition moyen au cours de la camera da I'intAressA. TRAiTEMENT DES DONNIES ANNEES-HOMMES D'OBSERVATION ET STANDARDI SATION SELON L'AGE, LE SEXE ETL'ANNEE La presentation des statistiquas nationales de mortaiite a conditionnA les transformations qu'ont du subir les donnAes brutes recueillies A Tavaux, Cas statistiques indiquent la nombre de dAcAs survenant cheque annAe dans la popu lation masculine (ou feminine) francaise, prise globelament ou fractionnAe an classes d'Ages de 10 annAes chacuna. Chaque annAe-homme apportAa par la mAme indrvidu est independents des autres annAes-hommes qu'il a apportAes A I'anquAte, et est ainsi considerAa comma fexperience d'une annAe da via d'un hornme -la mAme bien sOr- dont 'exposition au toxique an dehors da I'annAe considArAe eat simplement ignorAa. Cette hypothAsa salon laquelle, chez la mAme individu, las annAes d'exposition constituent un risque cumulatif pour la santA, est I'hypothAse nulle qua I'anquAte ApidAmiologique est cansAe rejatar ou accepter. Jusqu'au 31.12.1976, chaque travailleur da Tavaux soumis A I'anquAte a contribuA chaque annAe A I'anquAte Api dAmiologique en y ajoutant une annAe da via, sort une annAe-homme. ASI Chaque annAe, ces annAes-hommes ont AtA ventilAes par tranches d'Ages afin de pouvoir comparer la mortalitA dans la population observAe et dans la population contrdle pour des tranches Aquivalentes. En effet, la rApartition des tran- 000013629 ches d'Ages dans une population au travail est trAs diffe rent de celle qui existe dans la population nationals. Afin de na pas rAduire trop las nombres, nous avons considArA des classes d'Ages de 10 annAes d'intervalle. ANNEES-HOMMES D'EXPOSITION Le total des annAes d'exposition rAelle au chlorure de vinyle est infArieur A celui des annAes-hommes d'observa tion. Au 31 dAcembre 1976, un homme pouvart fort bien avoir AtA observe* en vie et avoir cessA depuis plusieurs annAes d'Atre expose au chlorure de vinyle (licenciement, dAmission, mutation hors du secteur VC/PVC). Pendant cette pAriode, tout en contribuant eux annAes-hommes d'observation, il n'aurait plus contribuA aux annAeshommes d'exposition. DECES OBSERVES, DECES ATTENDUS ET TAUX DE MORTAUTE STANDARDISES Tous les ans, les dAcAs dans la population nationals sont comptabilisAs et compares aux annAes-hommes de vie apportAes par les dtffArentes classes d'Ages de la popula tion. Ces taux de mortaiite standardises salon I'Age et le sexe sont considerAs comme normaux dans cette etude. Les annAes-hommes d'observation amenAes par la cohorte de Tavaux ont AtA ventilAes dans des tableaux dont les coionnes reprAsentent des intervalles d'Ages (classes d'Ages) de dix en dix ans. Si, par exempts, un travailleur entre dans I'anquAte en 1968 A 32 ans et est toujours en vie au 31.12.1976, il aura apportA environ 8 annAes-hommes A I'anquAte, dont 3 se sont AcoulAes dans la classe d'Age de 25 A 34 ans et la colonne des annAes de naissance de 1935 A 1944, et le restant darts la classe d'Age tout juste supArieure de la mAme colonne. Des tableaux de taux de mortalitA, gAnArale et spAcifique, considArAs comma normaux, ont AtA Atablis de la mAme facon sur la base des statistiques nationales. Les taux sont spAcifiques du sexe, de la classe d'Age, et de I'Apoque historique dAfinie par la conjonction des intervalles d'annAes de naissance et d'Ages. Les statis tiques de 1966,1961 et 1974 ont AtA choisies. La multiplica tion, case par case, des deux types de tableaux, foumit le nombre de dAcAs attendus, c'est-A-dire celui qui existerait dans le groupe de travailleurs AtudiAs si les facteurs de ris que qui les menacent ne diffAraient en rien de ceux qui touchent la population gAnArale. Le rapport, multipliA par 100, entre les dAcAs attendus, constitue le taux de mortalitA standardisA. SOUS-GROUPES Afin de mieux interprAter les rAsuftats en fonction des risques professionnets, la cohorte a AtA subdivisAe en sousgroupes : - d'une part, en considArant les groupes d'individus A indice d'exposition infArieur ou supArieur (voir Agal) A 2 ; - d'autre part, en considArant les groupes d'individus offrant des durAes d'exposition soit infArieures ou supArieures A 5 ans, soit infArieures ou supArieures A 15 ans. ANAL YSE STATISTIQUE La comparison entre les valeurs observAes et attendees a AtA faite en supposant une distribution de Poisson dont la moyenne est Agale au nombre de dAcAs attendus (Tables scientifiques GElGY). rEsultats CARACTER/ST/QUES DEL 'EXPOSITION AU CHLORURE DE VINYLE A TAVAUX Les rAsuftats de I'enquAte portent sur 1.311 hommes, totalisant 15.468 annAes-hommes d'observation et 12.470 annees-hommes d'exposition au VC, A des degrfc d'intensite divers (soit 81 % des a-h. d'observation). Les fonctions les plus exposes (fonctions de 1 a 3) ont contribu6 poor 11 % des annees-hommes d'exposition, et les fonctions les moins exposes (fonctions de 4 a 6) ont contribue pour 89 %. A elle seule, la fonction 6, qui n'a jamais implique qu'une exposition minime au VC, contribue pour 69 % des annees-hommes d'exposition. La duree moyenne d'exposi tion etait de 9,5 ans, et on a calculi pour chaque fonctiontype la repartition de ces annies d'exposition pour un travailleur moyen hypotftetique. II en ressort encore une fois que la cohorts examinee a I'usine de Tavaux etait, dans son ensemble, essentiellement constitute d'individus occupant des fonctions a risque faibie ou moyen. Selon I'intensite de I'exposition, on constate que 7 % seulement des anntes-hommes d'exposition se sont passees en ambiance fortement contaminte (degrt d'intensitt 3), contre 18 % en ambiance moyennement pollute et 75 % t un niveau d'exposition faibie (degrt d'intensite 1). Le degte 3 correspond vraisemblablement a une teneur moyenne pondtrte par le temps, situ6e entre 200 et 500 ppm dans I'air ; le degrt 2 a des concentrations situtes entre 50 et 200 ppm ; le degrt 1 a des teneurs inferieures a 50 ppm et, le plus souvent, inferieures a 10 ppm. Ces chiffres sont proposes comme ordre de grandeur des teneurs moyennes representatives des 3 degrts d'intenstte arbitraires qui avaient tte choisis pour estimer I'intensite de I'exposition. Comme le risque pour la sante dtpend a la fois de la duree de I'exposition et de son intensite moyenne, on a ventiie la cohorte selon ces deux parametres. On constate une nouvelle fois que les indices d'exposition (i.e.l faibles sont preponderants (81 % de I'effectif presentent un i.e. plus petit que 1.5). Lors de I'analyse de la mortalite observee, il sera done absolument necessaire d'isoler specifiquement la mortalite de sous-groupes distincts, de mantere a ce que la mortalite propre aux individus fortement exposes puisse etre jugee isolement. CAUSES DE DECES ET ANAL YSE DE LA MORTALITE 25 deeds ont ete observes parmi lesquels 8 cancers, dont un angiosarcome du foie. Le tableau rassemble les causes de deces classees selon le numero correspondant de la Classification Internationale des Maladies (CIM), revisee en 1965. Parmi les causes specifiques, 2 diagnostics n'ont pas 6te analyses : septicemie et intoxication alimentaire aigue, La raison en est que la rubrique correspondante de la CIM, qui porte le numero B 18 dans la version de 1965, a 6te definie differemment avant 1965, ce qui ne permet pas de reconstituer des statistiques comparables dans le temps. II est toutd-fait improbable que les maladies de la rubrique B 18, toutes autres maladies infectieuses et parasitaires, aient un quelconque point commun avec le CV. Le taux de mortalite standardise pour I'effectif complet n'est egal qu'd 51 (25 deces observes contre 49 attendus); ceci est trfes significativement moins que prevu. La morta lite par cancer est giobalement, dans les limites de la normale : 8 cas observes contre 9 attendus, mais I'un des cas est un angiosarcome du foie. Le nombre de suicides est, dans I'effectif complet, legerement sup6rieur, mais la diffe rence n'est pas significative. L'enterite necrosante est une cause de deces tenement rare que le cas apparu d Tavaux sort nettement de la normale ; il est sans rapport avec le CV. Si I'on tient compte des sous-groupes, subdivises selon I'indice d'exposition et la duree de I'exposition, on voit que I'angiosarcome du foie est apparu dans le groupe le plus expose (indice > 2) pendant le plus de temps (> 15ans). II y a un leger exete de suicides dans le groupe expose faiblement pendant moins de 5 ans, mais la difference reste statistiquement non significative au seuil de 0,05. Premierement, I'effectif est relativement jeune avec sa moyenne d'ige de 34 ans. II ne comporte que 25 d6cds parmi plus de 100 personnes. Dans I'enqudte de BIREN et de ses collaborateurs, que mon ami LAZARD a citee en 1976, il y aveit 58 deeds dans un groupe expose de 771 per sonnes. OTT et ses collaborateurs, en 1975, ont constate 88 deeds parmi 594 personnes exposdes au PVC. La struc ture d'dge de ces populations etait plus vieille et offrait un nombre de deeds plus grand. Deuxiemement, il y a une faibie mortalite globale. Le taux de mortalite standardise de 51 pour la cohorte de Tavaux est couramment observe en epidemiologie indus tries. Et plusieurs faits concourent a ce r6sultat: le travail industriel est s6lectif : en exigeant une sante plus robuste, rejetant a priori les handicap6s et les maiades, le travail en milieu potentiellement toxique suppose en plus une selec tion medicate d I'embauche. Le deficit de mortalite ainsi cree artificiellement a ete appete par les anglo-saxons healthy-worker-effect en 1976. II faut remarquer que ie deces par angiosarcome du foie est survenu chez un ouvrier de I'usine A I'dge de 42 ans, cet ouvner etait affecte directement aux autoclaves de polymerisation a partir de 1957. En ce qui concerne les autres causes de deces, dans I'un des deux cas de cancer cerebral observe, I'exposition au chlorure de vinyle etait caracterisee par un indice = 1, soit le plus bas possible, et dans I'autre cas, I'exposition avait ete, au contraire, forte. Les deux cas de maladie de Hodgkin ne se montrent pas non plus lies A I'intensite de I'exposition (indice d'exposition voisin de 1). Finaiement, dans la cohorte de Tavaux, rien ne vient confirmer I'idee fort discutee selon laquelle le CV determinerait un exeds de cancers autres que I'angiosarcome du foie. Cette conclu sion doit etre temperee par le fait que la population dtudiee 6tait relativement jeune. II est maintenant evident, tant grace aux enquetes epidemiologiques realisees dans le monde que grace A celles effectu6es dans notre groupe, que I'angiosarcome du foie ne menace pas uniformement I'ensemble du personnel travaillant A la synth6se du monomere ou A sa polymerisation. Le risque est dteve pour le personnel expose longtemps, aux fortes doses, dans le passe. DISCUSSION Pr TRUHAUT : Ma question prolonge la question que j'ai posee A M. Bonnefoy : Je voudrais savoir ce que vous entendez par "indice moyen d'exposition" ? Dr PIERRE : L'indice moyen d'exposition a ete fixe arbi- trairement entre 20 et 200 ppm etant donne que nous ne faisions pas de mesures d'atmosphere A I'epoque. Pr TRUHAUT : S'agit-il d'une moyenne integree par rapport au temps ? Dr PIERRE : II s'agit d une moyenne int6gr6e par rap port au temps. Pr TRUHAUT : Les fluctuations sont-elles susceptibles d'etre importantes par rapport A cette moyenne ou non ? Dr PIERRE : Les fluctuations, malheureusement, n'ont pas pu du tout etre etudiees A I'epoque. Pr TRUHAUT : Ce matin, nous avons entendu M. MALTONI nous fixer les degr6s d'exposition d'une maniere tres precise. II est evidemment trds important d'essayer de fixer, et e'est le but principal des etudes 6oid6mioloqiques, ASI 000013630 des relations entre les doses et les effets dans un contexte quantitatif. Dr PIERRE : En matiire d'enqutes historiques, cela n'6tait pas possible et les indices d'exposition n'ont pu tre etablis que d'aprs I'Stude des fonctions occupies seion l'poque. Dr CHALVAY : Je n'ai pas d'experience en matiere de chlorure de vinyle, mais je peux vous donner une expe rience personnel^ dans le cas des goudrons : vous prenez des gens qui sont au meme poste de travail, ils ont les m#mes souillures sur les pieds, sur les mains et sur la figure. Certains se nettoient les mains avec de la terre humide comme le font les paysans et d'autres, qui connaissent plus de choses, se lavent les mains A I'essence ; pa c'est la technique de badigeonnage qu'on emploie pour provoquer experimentalement des tumeurs cutanes. Les rteultats sont fauss6s. Le chlorure de vinyle se presents sous forme liquide quand on le stocke, mais comme il bout - 13, il est extr6mement volatile et on peut estimer que les gens qui vont aux vestiaires en sont totalement depourvus. Quelqu'un a parie tout I'heure du nettoyage des autocla ves. Est-ce qu'on les ventile et comment ? Ou envoie-t-on ce qui sort ? Dr PIERRE : Les autoclaves, avant d'etre ouverts, sont mis sous depression pour que soient balayes, aussi entirement que possible, les traces de chlorure de vinyle rsiduel. D'autre part, depuis que nous connaissons la canc- rogenicite du chlorure de vinyle, les gens, par precaution supplemental, pntrent beaucoup moins longtemos puisque le nettoyage a t automatise et ils ne pnewflh plus qu'avec un masque autonome. Question : M. Pierre, vous avez, en une phrase, glissS sur le probieme des habitudes tabagiques. Etant donne la dose de produit cancerigene absorb annuellement par celui qui fume en inhalant un paquet par jour, je vous pose la question : est-ce que, dans vos statistiques, vous faites une distinction entre les fumeurs et les non-fumeurs ? Dr PIERRE : Nous ne I'avons pas fait lors de nos pre mieres statistiques, mais c'est vraiment ncessaire maintenant, etant donne les precautions prises pour les faibies doses face aux doses enormes qui sont consecutives la fume de cigarette. Je pense qu'il faudrait temr compte des habitudes aicooiiques et des differents stress du travail industriel. Dr LAZARD : En ce qui concerne la France, tous les cas d'angiosarcomes hepatiques sont colliges au fur et mesure au niveau du Comite Francais. Ils sont ensuite signaies par I'intermediaire de M. J.C. THOMAS I'APME et au niveau europeen dans leur detail en ce qui concerne les dures d'exposition. Cage et la nature, les causes et les circonstances du diagnostic. L'APME. c'est ('Association des Producieurs de Matures Plastiques en Europe, qui est affilie la Federation des Industries Chimiques Europeen nes dont nous avons parie. Le Dr STAFFORD, ici present, tient un registre trs precis de tous les cas d'angiosarcomes mondiaux. II est en contact avec des correspondants dans toutes les parties du monde. ASI 000013631 I Epiddmiologie humaine Enquete nationale fran$alse - protocole Professeur Robert FLAMANT En tant qu'dpiddmiologiste de longue date, je me sui$ rdjoui d'entendre I'dpiddmiologie citde comme devant apporter la solution d toute une sdrie de probldmes, mais en mdme temps, je redoute de nombreuses difficulty. Notre participation k ce domaine de recherche, k Mme TIRMARCHE et moi-mdme, est assez rdcente : elle remonte k un peu plus d'un an. C'est vous dire que notre contribution actuelle est extrdmement modeste, se limitant aux rfeultats d'une investigation historique, mais elle est faite de projets et d'espoirs en ce qui concerne le futur. Je voudrais d'abord rappeler quelques principes des Etu des dpiddmiologiques. Quelle que soil la technique d'dtude, le resultat peut toujours se rteumer daprds le tableau suivant : Malados Mon m*lad* Expoita a c a*c Mon ixpeiM b a+b d CTd b*d N = itb + c +d II est compost de quatre cases avec quatre groupes d'individus : 1. des gens qui ont ete exposes au risque (ici le chlorure de vinyle), 2. des gens non exposes, 3. des gens appeiy maiades, 4. des gens appeles non maiades, qui n'ont pas la patho- logie dtudide. C'est sur des tableaux de ce genre que, finalement, portera I'analyse statistique, quelle qu'ait dtd la tactique utilisde pour recueillir les informations. Ces informations vont s'efforcer de mesurer I'exposition au risque avec toutes les difficult^ ddja soulevdes et communes k toutes les enqudtes (quand on fait des enqudtes sur le tabac, il est difficile de savoir combien les gens fument, mais il est encore plus difficile de savoir combien les gens boivent). Une certaine imprecision est tolerable & condition qu'il n'y ait pas de rela tion entre cette approximation et la pathologie qu'on va mesurer. Si on mesure I'exposition au risque par le fait que les gens sont maiades ou non, ou si on dit qu'ils sont maia des parce qu'ils ont ete exposes, on va avoir le resultat avant mime de commencer I'etude. Done, c'est Id qu'intervient cette grande notion de biais ; le biais n'est rien d'autre qu'une erreur systematique qui associe a priori I'exposition au risque et la pathologie que Ton mesure, ce qui fausse evidemment les resultats. II y a plusieurs fapons de classer les enqudtes : - La premiere concerne I'aspect chronologique : I'enquite est retrospective si elle se place e un moment ou la pathologie est apparue (c'est le cas des gens qui ont une pathologie hepatique que Ton compare k des temoins); elle est prospective si elle se place avant I'apparition de la maladie (on prend alors des gens dont on ne sait pas s'ils seront maiades ou non, on mesure leur exposition au risque et, dans la suite, ils se sdpareront d'eux-mdmes entre maiades et non maiades). - L'autre fapon de caractdriser les enqudtes prend en compte les modality de constitution des groupes que I'on va dtudier. . II y a d'abord I'dchantillon reprdsentatif d'une popula tion. Par example, dans les enqudtes sur le tabac, on a pris I'ensemble du corps mddical anglais, en admettant que, si I'on trouve une relation entre tabac et cancer chez les mddecins, cene liaison reste valable pour le reste de la population. Dans une enqudte amdricaine, on a pris un mil lion de personnes qu'on a distingud en fumeurs et non fumeurs, et qu'on a suivi pendant plusieurs ann^es pour savoir s'ils dtaient maiades ou non. Dans le cas particular d'une enqudte sur le chlorure de vinyle, I'ennui est qu'il y aura probablement try peu d'exposes au risque. . II y a une autre facon d'aborder le probldme, c'est de prendre des gens exposes, k la condition de pouvoir definir ce qu'on appelle exposd, non exposd et soit de regarder rdtrospectivement, soit de recueillir prospectivement la pathologie. . Le dernier type bien connu est le type d'enquete castdmoin oil on prend des gens qui, ont par exemple, une pathologie hdpatique, qu'ils soient hospitalises ou non, et on cherche des temoins avec toutes les difficulty que cela comporte. Mme TIRMARCHE va parler dans un instant des investi gations sur documents de type historique. Ce ne sont pas des enqudtes k proprement parler. Les sujets dtant ddjd morts, on ne peut qu'essayer de reconstituer tant bien que mal leur histoire. Mais dh ne sait jamais pourquoi telle ou telle personne a dtd perdue de vue. II est try difficile de faire des recherches sur des dvdnements passy et de plus, une information notde dans le dossier peut n 'avoir jamais dtd tout-d-fait ind6pendante de I'dvdnement que nous etudions. II peut y avoir eu association entre I'exposition au risque et la pathologie. Ce sont done des travaux piegy au ddpart qui peuvent donner des indications, mais qu'il faut examiner avec beaucoup de circonspection. Nous allons done commencer par Id et Mme TIRMARCHE va nous don ner quelques indications sur I'analyse des dossiers qu elle a pu faire. Mme TIRMARCHE : Nous nous sommes trouvy en pryence des causes de ddete, recueillies par les mddecins du travail des drffdrentes usines. Ces personnes ddedddes avaient toutes dtd, dans le passd, exposdes au vinyle. Nous avions leur durde et leur degrd d'exposition, mais il dtait impossible de ponddrer I'exposition en fonction du nombre d'anndes : en effet, il arrive souvent qu'une personne ait occupd un poste d forte exposition pendant une durde try faible, elle est done codde 3+ (exposition maximum), alors que, pendant le reste du temps, elle a dtd exposde plus fai- blement. ASI 000013632 J'ai essaye de faire deux Etudes s4par4es tenant compte, soit du degre d'exposition, soit de la dur4e d exposition. Nous nous trouvions done en presence de deux groupes : d6c4dees de cancer et d6c6dee$ d'autres causes. J'ai classe les 2 groupes par tranche d'&ge. et j'ai tir6 au sort 4 I'int6rieur du groupe dec4d4 de causes non canc6reu$es une personne de meme tranche d'Sge (+ ou - 5 ansi que la personne prteentant un cancer de localisation connue. 6TUDE DE LA LIAISON Dfccts PAR CANCER ET EXPOSITION AU CVM-PVC Cheque sujet d4c4de de cancer est apparie selon l'4ge avec un sujet d4c4de d'une autre cause. - Cancers du foie : Angiosarcomas du foie : - Cancers du poumon : - Cancers digestifs (estomac, intestin, rectum) : - Cancers des voies aerodigestives superieures (larynx, cesophage) : difference significative p < 0,05 difference significative p < 0,05 difference significative p < 0,05 difference non significative difference non significative (test de Wilcoxon sur series appariees) Sur les 6 cancers du foie, j'ai pu observer une difference significative dans (a dur4e d'exposition ; ies cancers du foie etaient significativement plus longtemps exposes que le groupe qui leur servait de temom. Les memes r6sultats ont ete obtenus pour les angiosarcomes du foie (1141'epoque) et, chose asset etonnante, nous avons observe egalement une difference significative pour les cancers du poumon. Par contra, pour les cancers digestifs regroupant cancers de I'estomac, de I'intestin et du rectum, je n'ai pu mettre en evidence de difference significative avec les temoins, tout comme pour les cancers du larynx et cesophage reunis. Les autres localisations cancSreuses n'ont pas pu 6tre etudiees en raison d'un nombre trop faible de cas. Ces r4sultats n'ont, bien sur, qu'une valeur indicative qui doit tre discutee parce que nous ne connaissons rien sur les autres facteurs etiologiques de ces cancers. Nous ignorons si la repartition des fumeurs etait la meme entre les temoins et les cancers, quelle etait la quantite de cigarettes fum6es, la consommation d'alcool,... De plus, toutes ces personnes etant d'un milieu industriel, etles etaient certainement exposees 4 d'autres produits qui ont peut-4tre egalement une action cancerigene que I'on ignore. Je voudrais preciser qu'il s'agit ici d'un type d'investigation retrospective ultime, etant donne que I'on essaie de retrouver rStrospectivement la dur4e et le degre d'exposition. Pour ce qui est du degre d'exposition, je n'ai observe aucune difference significative entre ies cancers et les temoins, quelle que soit la localisation. Je repete que cette etude ne peut avoir qu'une valeur indicative et nous donner des voies de recherche pour une enqute ult6rieure. Les biais d'une investigation retrospec tive peuvent itre trte importants : face 4 un d4c4s par angiosarcome du foie, on est forc6ment motive pour rechercher 4 fond la dur4e et le degre d'exposition de cette personne. Est-ce qu'il en est de m4me pour la personne decedee d'un accident de la route ou d'une autre cause ? Je pense que ce genre d'etude ne repondra jamais exactement aux questions qu'on peut se poser et qu'il conviendrait de lancer maintenant une anquete prospective, dont Monsieur FLAMANT va vous parler. ASI 000013633 Professeur FLAMANT : Notre projet est d'entreprendre une enqu4te dont le protocole, en cours de redaction, doit faire I'objet de discussions 4 la fin de ce mois, ie but etant de commencer I'Stude au d4but de I'annee 1980. Cette 4tude se d4roulera en principe dans une dizaine d'usines qui manipulent actuellement le chlorure de vinyle, sous forme monom4re ou polym4re, en collaboration tr4s 4troite avec tous les m4decins du travail de ces usines. Le premier gros probl4me discuta a 4te le choix de la population sur laquelle faire porter l'4tude. II fallait trouver une popula qui est ou avait 6t4 exposes d'une facon relativerl importante (alors que maintenant, on reduit les c d'exposition 4 des taux tr4$ faibles). pour ne pas avoir a attendre les rSsuitats de tr4s nombreuses annees. II fallait essayer de profiter de cette circonstance malheureuse qui a fait que des gens ont 6t6 exposes de faqon relativement importante, done prendre une tranche d'4ge un peu avanc4e, ce qui avait pour avantage de se rapprocher des tran ches d'iges pour lesquelles I'incidence du cancer est plus importante. Pour I'instant, nous avons choisi de travailler sur une population d'hommes 4g4s de 40 4 55 ans. pas trop pr4s de la retraite pour 6viter les difficult^ de suivi des gens qui auront quitte I'usine ou qui quitteront la region. Parmi les 3 methodes d'enquite, nous nous sommes orientfe vers une etude du type expose-non exposen. Ce que I'on voudrait. e'est trouver comme temoins des personnes saines de meme tranche d'4ge qui seraient interrogees et examinees dans les memes conditions, par le meme mede em. II faudrait aussi que ces personnes travaillent dans la mime usine que les personnes exposees. Nous pensons que ces temoins seraient meilleurs que des personnes pri ses au hasard dans la population generale. II y a toute une s4rie de gros facteurs qui. en dehors de ceux que I'on etudie, differencient a priori une population d'usine. souvent tr4s localisee dans une region determinee, de I'ensemble de la population generate. II y aura le probl4me des expositions 4 d'autres substan ces chimiques que le chlorure de vinyle, qu'il vaut mieux essayer d'eviter dans la mesure ou I'on veut trouver une population temoin non exposee, mais il ne faut pas trop se faire d'illusions ; je Crois que le plus simple sera de noter soigneusement cette exposition si elle existe fen,, compte dans I'analyse statistique. Void dans se$ grandes fignes, le probl4me du choix de la population d'4tude. En ce qui concerne le recueil de la pathoiogie, il y aura bien sur les 4ventuels d4c&s et leurs causes, mais I'enquete voudrait s'attacher 4 preciser un certain nombre de donnees de morbidit4 grace 4 la coope ration et 4 I'activite des m4decins du travail. Les examens seront faits, comme e'est d4j4 le cas, par les medecins du travail avec une attitude tout 4 fait identique et parallde. qu'il s'agisse de gens exposes ou de gens non exposes. Un questionnaire sera rempli 4 chaque examen avec : 1. des renseignements genCraux du type : age, etat civil, lieu de residence, 2. la mesure de I'exposition aux risques, c'est-4-dire les diff4rentes Stapes de la vie professionnelle, en s'efforqant de tenir compte de la chronologie, de la dur6e et de I'importance de ce type d'exposition et en espSrant qu'on pourra. avec quand meme un maximum de precision pour des expositions passSes. arriver 4 codifier d'une faqon valable cette exposition au chlorure de vinyle ; 3. un questionnaire standard sur I'usage du tabac et la consommation d'alcool; 14 encore, nous attendons de voir comment les choses pourront se passer, ce n'est pas toujours facile ; 4. les diff6rents evSnements pathologiques susceptibles de subvenir chez chacun de ces individus. Au total, il faudra continuer malgrS les difficultSs que cela risque de soulever 4 suivre les gens meme s'ils qurttent I'usine et pour queique raison que ce soit. SeuAc periode d'essai pourra nous dire si, finalement, r^p^it rSpondre 4 ces objectifs ou non. II me sembie, pour conclure, que des travaux d4j4 faits sur ce sujet, seuls des resuitats de type indicatrf peuvent 4tre pris. En dehors du cas particulier de I'angiosarcome, rien n'est encore r4gie, ni dans un sens ni dans I'autre. Si i Ton veut apponer maintenant one contribution importante, qui marque une Gtape decisive, it faudra forc6ment passer par ce type d'enquete trte difficile A r6aliser, et c'est probablement poor cela qu'il n'y en a pas eu beaocoup de faites selon ce type. DISCUSSION Question : Je crois poovoir dire que la grosse difficult^ des enquetes 6pidmiologiques, c'est de saisir tous les facteurs qui peuvent intervene, ne fut-ce que pour la question de I'exposition. Vous allez peut-etre avoir des renseignements sur la teneur eventuelle de fair respire, mais je crois que cela ne suffit pas, et ce matin, on a fort bien attire I'attention sur la difference entre dose et concentration. Nous en etions arrives a la notion de dose-effet et il aurait ate intfressant de calculer, a partir de I'inhalation, quelle etait la dose sans effet correspondante par semaine. En tenant compte de I'air consomme par les animaux, on aurait peut-etre calculi cela. Dans le cas de I'homme, on sait qu'il consomme a peu pr6s 15 a 20 m3 d'air par jour, mais lorsque I'homme est au travail, et pour un travail intensif, H depasse tr6s largement cette quantity, d'ou une consommation beaucoup plus grande dont il faut tenir compte. Pr LATARJET : Lorsque j'ai presente, devant le Conseil Superieur d'Hygiine, des propositions pour limiter les doses d'ethyiene, j'ai distingue une fourchette allant de I'individu travaillant dans un bureau a celui qui effectue un travail physique et dont la ventilation pulmonaire est augmentee. C'est ainsi que les doses proposees ont admis un intervalle de 2 fois 112 pour couvrir d'une maniire raisonnable les conditions dans lesquelles on se trouve. C'est un facteur a prendre en consideration. ASX 000013634 Discussion gnrale et conclusions sous la direction du Professeur Raymond LATARJET Pr LATARJET : Je crois qu'il appartient au President d'ouvrir cette discussion : si vous me le permettez. et pour amorcer les questions, je veux Avoquer une phrase que Monsieur MALTONI a prononcte ce matin, et que je consi ders comme trte importante. II a dit que, dans ces problSmes de cancteogteitee chimique, I'aspect qualitatif devient de moins en moins important et que c'est I'aspect quantita tif qui doit nous retenir. II est certain que ('aspect qualitatif conserve un certain inttefit, par exemple lorsqu'on produit de nouvelles substances et qu'on doit savoir si elles son: ou non cancteigteies. Vous connaissez le foisonnement des mAthodes fondtes sur des tests microbiologiques simples qui sont destinies a donner rapidement une prteomption sur le pouvoir cancArigAne Aventuel, mais il est bien evident que ce qui importe n'est pas tenement de savoir si une pol lution est cancerigene, c'est de savoir la quantite qui se trouve deja presente et, surtout, quelles sont les quantites additionnelles qu'on peut admettre lorsqu'il s'agit d'une pollution indispensable, c'est-a-dire d'une pollution dont les benefices semblent I'emporter sur les risques. Une des raisons pour lesquelles cet aspect quantitatif I'emporte de plus en plus, reside dans la precision de plus en plus grande des moyens de detection des canc6rigenes. Ces moyens deviennent tenement sensibles que presque tout devient cancerigene. Nous savons aujourd'hui detecter la presence de benzopyrene dans une bouffee de cigarette. Je ne pense pas que, si toute la population etait astreinte a tirer une seule bouffee de cigarette au cours de sa vie, on aurait des cancers du poumon. Oe meme, on trouve le benzopy rene dans le pain ; on ne va pas supprimer le pain. Cette accentuation de I'importance du quantitatif a AtA donn6e ce soir encore par Monsieur BONNEFOY, qui a insists sur I'interSt et mAme la nAcessitA qu'il y a de comparer un ris que considers a d'autres risques. Une comparaison quanti tative devient indispensable de maniAre, d'une part k obtenir le maximum de protection pour un effort donnA et, d'autre part, itre d meme d'Atudier les risques totaux consAcutifs a des expositions conjugates a plusieurs substan ces geno-toxiques, c'est-a-dire les expositions mixtes. A cet Agard, je voudrais apporter, trte rapidement, a la dis cussion, une donnSe qui rteulte d'une voie d'approche drffSrente et qui soulAve, elle aussi, des probiames d'extrapolation. Vous savez que, dans certains iaboratoires, et notamment chez nous (Dr AVERBECK), on essaie de determiner, sur la base des Iteions produites, des equivalences entre une dose de radiation ionisante exprimte en rads et une dose d'un compose chimique geno-toxique. En ce qui con cerns le chlorure de vinyle monomare, des etudes importantes ont ate faites. II est evident que ('equivalence que Ton trouve est fondte sur des tests differents qui sont toujours des tests genetiques, notamment sur I'induction de mutations chez des bacteries, des levures et des cellules humaines in vitro. L'equivalence trouvte depend beaucoup du systeme considere, mais en comparant les valeurs trouvtes sur ces differents systemes, on arrive A une valeur moyenne, e une sorte de centre de gravite. Si I'on adopte comme ordre de grandeur cette equiva lence, on arrive k cette conclusion qu'un travailleur expose 8 heures par jour pendant 40 heures par semaine et pen dant 40 semaines par an k une atmosphere limitte 4 5 ppm (ce qui est une regie admise actuellementl, soit 5 ppm pen dant 1.600 heures, recoit ('equivalent de 40 rads. Je vous rappelle que la legislation admet 30 rads/an, pour des travailleurs exposes partiellement, et 5 rads lorsqu'ils sont exposes en totalite. Vous voyez que la dose annuelle admise de 40 rads-equivalents pour le CVM est proche de celle qui est actuellement admise pour les radia tions. Done, on peut dire que la limite de 5 ppm admise pour les travailleurs apparaft pratiquement raisonnable, peu critiquable. Si on descendait k 1 ppm, soit 8 radsequivalents par an, on pourrait se considerer en parfaite securite sur Is base de ce qui est admis pour les radiations. Rappelons que les doses admises pour les radiations ont fait I'objet de discussions approfondies depuis 25 ans. et qu'elles repondent actuellement k une philosophie que I on peut appeler conservstrice, k savoir que chaque fois qu'il y a un doute, on se place du c6t6 de la securite. Les limites actuellement admises pour les radiations sont trte sures , pour un compose chimique, prendre des doses Aquivalentes est une philosophie de suretA. Je fais une reserve toutefois, c'est que toutes ces philosophies ont ete admises avec I'idte d'une exposition aux radiations seules. Mais il est bien evident que, lorsqu'on a affaire k des expositions mix tes, il faut considerer les additions ou les potentialisations. quelquefois les antagonismes car il y en a, mais cela est un tout autre problems. Messieurs, la discussion vous est ouverte... Pr LATARJET : Et bien, si personne n'attaque, moi je vais continuer sur un autre secteur. J'ai ete trte interesse par les courbes que M. TASSlGNON a presenttes ce matin, notamment une courbe prAsentant un seuil manifests, ce qui est trte important, puis aux trte fortes doses, une baisse. Cette baisse est un phe nomena que les geneticiens connaissent et qui a beaucoup surpris au debut. C'est en 1945 qu'on a trouve une courbe en cloche, pour la premiere fois, lorsqu'on a fait des cour bes d'induction de mutations par les rayons ultra-violets sur Neurospora. Je me souviens avoir obtenu egalement une courbe en cloche pour la premiere mutation de Virus effectute en 1949, avec les rayons ultra-violets. Depuis, ces courbes sont bien connues. Deux phAnomAnes peuvent intervenir : le mutant peut 6tre plus sensible k I'agent que le type d'origine et done Atre 6limin6 k partir du moment ou il est forme. D'autre part, il peut y avoir des phenom6nes enzymatiques inductibles, soit que le produit chimique induise des enzymes de mAtabolisation qui le transformed en une forme active, soit que la Ifcion pro duce sur I'acide nuclAique induise la synthtee d'enzymes de reparation qui commettent des erreurs k I'origine de la mutation. Les courbes en cloche trouvtes avec le chlorure de vinyle indiquent sans doute que ce compose intervient au niveau d'un systAme enzymatique inductibie. II apparaft aujourd'hui que Ton approche d'une legisla tion qui semble donner des garanties d'innocuitA, peut-Atre pas totale, mais satisfaisante en regard des bAnAfices due Ton attend de cette industrie. II ne faut pas chercher des risques nuls, il faut chercher la sAcuritA. La sAcuritA n est ASI 000013635 jamais qu'un risque accepte. J'ai vu das courbes se stabili ser, sinon diminuer & partir de 1976. Pensez-vous que ces reductions qui, maintenant, aboutissent A des concentra tions de I'ordre de quelques ppm devraient 6tre consider6es comma satisfaisantes ou au contraire plus convaincantes ? Pr TRUHAUT : C'est ce que Ton appelle des risques socialement acceptables qui ne sont pas des risques majeurs dans le contexte du concept general beneficerisque les benefices sont. bien entendu, les benefices pour la collectivite et non pour une partie de cene collactivite. Dr TASSIGNON : Nous avons ('experience epidemiologique d'une autre industrie. c'est I'industrie de la transfor mation du polymere dans des applications tree pratiques (cables eiectriques isoies en polymere PVC, objets en polymere, etc...), cette Industrie emploie des dizaines de millier$ de personnes dans le monde. Ainsi, des centaines de milliers de personnes ont ete, en fait, exposees au chlorure de vinyle parce que, dans le passe, le chlorure de vinyle acheve contenait une concentration beaucoup plus eiev6e que maintenant de chlorure de vinyle monomere residuel. Ce chlorure de vinyle contaminait les ateliers de transfor mation, les endroits ou I'on entrepose le polymere en vrac ou deja prepare pour le faponnage, ce qui fait qu'il y avait des concentrations faibles de I'ordre de 10 ppm dans de tels ateliers, malgre tout, actuellement, aucun angiosarcome n'est apparu chez le personnel expose de cette facon. Estce deje une preuve f On sait que le temps de latence est plus court quand les expositions sont fortes, mais, malgre tout, il y a ce fait positif que nous n'avons pas encore vu d'angiosarcome chez des transformateurs. Pr TRUHAUT : Ce matin, si nous avions eu le temps, j'aurais pose des questions A M. TASSIGNON et A M. MALTONI et j'aurais mis I'accent sur les aspects biochimiques. Je crois, M. TASSIGNON, que vous avez souligne 1'impprtance qui s'attachait au phenom6ne de toxification et vous aviez dans I'esprit, bien sur, la formation de I'epoxyde, Mais, A cote de cette formation, qui correspond done A un phenomene de toxification du chlorure de vinyle, il y a des phenomnes de detoxification puisque les epoxydes eux-memes sont. vous le savez, ensuite detruits. A ce propos, M. MALTONI doit certainement se souvenir qu'il y a eu. aux USA. des travaux qui ont ete effectu6s qui tendaient A montrer que le chlorure de vinyle ne commenpait eventuellement A agir sur les recepteurs qu'A partir du moment ou les scavangers agissant en quelque sorte comme les nenoyeurs du chlorure de vinyle, avaient 6puis6 leurs moyens d'action et que le chlorure de vinyle pouvait agir de nouveau. Un point important a 6t6 $oulev6 ce matin : celui du choix d'especes adequates pour soumettre un compose chimique determine A des experiences en vue d'une extra polation A I'homme, surtout pour les substances qui ont un effet A long terme. On est limite pour les observations sur I'homme par le fait qu'il faut un certain temps d'observation, ce qui veut dire que, parmi les parametres que Ton prend en consideration, les parametres biochimiques sont d'une importance primordiale. Its sont primordiaux en ce qui concerne le sort metabolique et iis sont primordiaux aussi en ce qui concerne les m6canismes d'action car il est des cas ou des esp6ces animates metabolisent un compose exactement comme le fait I'homme et cependant ne sont pas sensibles S faction du toxique : c'est le cas, par exem pts, du tri-orthocr6sine phosphate qui, chez le rat. est metabolise comme chez I'homme et cependant le rat n'est pas sensible A son action paralysante, et il faut faire appel, vous le savez bien, A la poule qui etait I'espece adequate. Nous n'avons pas fini d'etre surpris par les decouvertes des especes addquates, mais un jour, il faut bien I'esperer, on aura les parametres pour choisir I'espSce adequate et. au lieu de faire des experiences sur 6 Ou 7 especes, on com mences d6s le debut par choisir sur la base de parametres biochimiques I'espece la plus adequate pour extrapoler a i'homme dans des conditions qui ne seront plus des condi tions d'incertitude aussi grandes que maintenant. Pr MALTONI : Comme il a ete deja dit, il est indispensa ble pour la planification des etudes experimentales de cancerogenese, de prendre en consideration le parametre metabolique, mais il est necessaire egalement d'evaluer la susceptibilite de I'animal in toto, exprimee d'une facon generate par le tumorigramme de base. Pr TRUHAUT : Rien n'interdit de penser, cher ami, que le tumorigramme de base est lui-meme conditionne par des facteurs biochimiques. Pr FLAMANT : J'ai ete frappe ce matin par 1'insistance avec laquelle le Pr MALTONI a parie de lesions non cancereuses qu'il a recherchees systematiquement, disant qu'elles pouvaient etre des lesions pre-cancereuses. V a-t-il une correspondence avec la pathologie humaine ? Est-ce que sur un pian epidemiologique, on pourrait rechercher des signes infra cliniquesn, si j'ose dire, en tout cas bien avant I'appantion d'un cancer ? Pr MALTONI :Je crois que la recherche systematiqur des pr6curseurs dans les tests de cancerogemcne est ur donn6e importante, qui devrait etre toujours determmee evaluee. Ce type de recherche depend de notre connaissance des pr^curseurs des neoplasies (lesions precancereuses). Beaucoup de ces precurseurs sont connus soit chez I animal, soit chez I'homme. A mon avis, la recherche fondamentale doit s'engager prochainement dans ce secteur. Dans le cas de I'angiosarcome par le chlorure de vinyle, on a identifie des precurseurs qui sont, d'une facon surprenante. similaires pour I'animal et pour I'homme, et du m6me type que celles que I'on peut observer dans le foie humain aprSs ('exposition A d'autres agents ipesticides arsemcaux et thorotrast) susceptibles de provoquer des angiosarcomes hepatiques. Pr LATARJET : Nous avons et6 exposes, pendant plus de 6 heures, A une tres forte concentration de VCM, je ne sais pas combien de ppm il y a eu dans cette salle, mais cer tainement une tres forte concentration. Je ne pense pas que le risque que nous avons encouru soit tres eieve mais je suis certain que le rapport benefice-risque est largement positif. Je remercie tous ceux qui ont contribue par leurs expo ses et par leurs interventions dans les discussions, et ie remercie les organisateurs de nous avoir fourni I'occasion de participer A cette tres interessante reunion. ASI 000013636 Achevt d'lmprtmtr 14 2SS1960 pnntM in Franc*