Document gDBb1Npr92egRwMqkN38x9ZvG

1205 116~7115~2 778 778 B6611W7766LAB 2-25-09 + 612 733 173 12/30/92 11:34 ENU LAB 2-3E-09 ~ 612 733 1773 posting ranamameroen[mmsSE]| Post*It" brand fax transmittal memo 7671 0.205 BL N0,245 IpOl pF C3)1273 i |[2*"2f-tr7| |iINTRODUCTION FFlluuoordinnee wwaass ffiirrsstt iissoollaatteedd as a!~nt,eIlNeTmRenQtI3iUn_1O8T8I0ObNy Moisser !. as an element in 1880 by Moisser 1. Five years later Five yeans later hhae ssyynntthheessiizzeedd tthhee ffiirrsstt with elemental fluorine. ffItlluwuooarrosoccnaaorrtbbouonnnissil tththhrroeouulggathhe uncontrolled reactions of carbon u1n8c3o0nstrtohlaletdthreeaccotniotrnoslloefdcarbon sdswyeyintnvhtethhleeeolsespimiessdeaonfcftahffiJlluouofrlouorrofoolcrcuianaorrerbb.aoocnnaItssrwbbboaenesscc,anamtomhteeeuppnfoiotrsisslststihcibbeollmeel.m.aeterIInnc1itt9hah3elal011ys99at44hv00aassit,l,tahFFbrerliieggciifoddlnaauiticrrroereollaaceanndrddboDDnuusP,Poofnontrt duupeessreevfeliinlunoaprrreeeiffndrraiigtcgeehedrrl~oaottrriioogofnanlun1'oi..croDDfculuarurrioibnnroggoncttsahh,reebthassenaasmmfiwreeisttpphceeourrminiooidmdqueppeerecrprfilralluolulpoyoerrroaotcvicaaeasrrilb,baoobwnnloessr,,felaufossirruuosbtbcccallraabssossnoosf,f for sspyyennrtftlhhueeossrifiznzeaedtdedttoo ommregeeaetntictthhfeelussoppraoeccciaiaarllbnnoeeneesddwssoitofhf tuhr~eiqMuaenhparotptearntieprso,jwecetre2. the Manhattan project 2. The first The ceeolleemccmtterroroccchiheaelmmipiccraaolldufflclutcoirroiinnnaaottifioopnnermmfeeltuthhaoordedcffaoorrrbppoenersrffplluouososrroiabcclaaer~baoonnndpporroopddeuunccettdiioontnhemmdaaoddoeerto commercial `wwiiddeesspprreeaadd upussroeedoouffctppieoernrffllouufocpmreocrcafalrurboboornonsscarb4.ons possible and opened the door to aFFpilpuulooirrcooacctaairorbnbosonnhssaavarereebwweieiddneedrreaavnnegglilnon~gpeIindnttfhhoereiicrrshstitorrruuoccfttiuuurreoerssoaacannrddbouunsseecsso..mpMMoaaun~nyydccsooimmnmcmelruecd~iianagJl barrelepfofprrwiilgiigcneeagrr,ataitotdiionornsnu,,ghsdda,eevggaernreebdaaesrseieinnnagcgd,t,eiaavvseeerrlIooonsslt;ooeelldrddmifeiossdprpieeantnnsesloisinnrooggrf,,luCppoaootrlolayylcmmyaesrerttis>riz.ozaantPtiiceooronnfm,,lupppoooorlulyoynmcmdaeesrrrbIoffnonocaslaumm(dPinFgCs) phbhralaoovvpweeeirneetgixx,ettesed.nnrussTigivvhsee,esaaapepnppdlalilprccpe'a~latitciicotoainnvtsseiobbnineestcceIaarnuumcssleeeuddoioeaffutettshhseeeioiarrrsuucnnaairiqttqaiuufliyeecsippatslhh,yybslspioicecoaatdflllusaaounnmbddscctaihhJtee'ebmmsoi(,cncasoll(PFCs) capcgooroemmnpptupestur,ettireessrkci.co~woToalthx=ae~ensntsets,s,,aapppnoopdlllyiyIcmnmaeeatirrnossnesssxuuticcnehhcnlsuaaidssveetteesuffplsloeoennc.,i,aasssluutaryrfrftacaifchcitcetaaimannitltcssba,,llolluouIbbdnrrdiisuccusaatbnnrtstyssti,,wtuhffotioeacasmhm, iinngg pI~pnrrgsooeeddcnututisccc,eei$ssd1edggs,rrweeaaaanxssdeeesaaa, nnvaddanrdoolieillitnryreeaoppnfeelcellleoxetnnnetstnuccsoomiavaetetriinsnpggprssoedcffuooiacrrtltppsya~.cpoPheeeerrrmfaainnicuddaolrccolilnoocdttahh.ru,,bsppotronoylsl'yywammrheeaircrsshc.u.rrently bIbneesiienncggtittceeidssteteesdd, aa~stn,drreeappvllaaacdceeemmtyeennotftsscoffoonrrsccuhhmllooerrroopffluirouodorrouoccctasar.rbkPoonenssrfliiunnoiirnnoddcuuasstrtrbMioaanl]spprraoorceceecssussreersesnaatnnlydd pprroodduuccttss.. FPFeoorrrfmmluaaonnryyacyyaeeraabrrossnsfflulwuoeorroreco-cc~aorbrnobsoindnsewwraeerdreetoggeebnneeerpraaalrlltlyyicttuhhloaoruulggyhhtntottnootobbxeeicnnoobnnettcooxaxiuiccs..e they ware cRcPhheeeecrmmfefinuicctoaarlJeollpcyyi~daarebnnmoddincppslhhoywgysiseicicrcaeaall!mllayy0niindnnseeierdrtxtep~areetnrnddidmtssoehhnb~otewawleepddsatrtlutoiodcwiwuelaaasccrhluuyatteveneottoonaxxtsioisccxioiittccyyibaiinnetecaadanniuimemsxaaeplJostshse'4u~,ryewteore ccnRohheniloctooerr~xonifftlclu,euopowmriidotcechaamrrdbibio~rolannocssgt,,icaaaanldssauuibbnnccddlJiaareessxcsspteooarfficmffvluueeoornrsrtoaoeclchaasurrtbubmodoaninenssshppherraaeelvvvtieihoouuaesssflfslyyeocccctls(iaaa.stsessSidiufflibeeesdxdepqaaou~sseunrtelyto, rfnreleoussnceetraaoorrxccciachhr,eeborwr~nsisth.aanndddiTrehrreceeggt udualilnaasdttcoooirrnvssedrttiuryuerrntcnheteadadt dottvhhneeeeirirsrpeaaettrthtefuainnmuttidoaornnnactthaooerbtathohlteneh,ssepttfueufreddfcyyltsuooc.ffroooSttohuhcaebtrrasnedqiuceanctilyd, fluorocarbons. The discovery that one perfluor~oarbon, perfluorooctanoic acid 1 Exhibit Exhibit 1386 State of Minnesota v. 3M Co., Court File No. 27-CV-10-28862 33MM_MMNN003311008899955 11338866.00000011 11220/3300/z5922 11:34 11:34 ENV LAB 2-35.05 612 733 1773 ENU LRB 2-3E-09 ~ 612 733 1773 10.245 002 N0.245 ~02 ((PPFFOOAA)),, ww~a.s~ pprreassaenntt iinn 7, tha recognition that mmeeaassu,r,ra~bbllee qquuaanntitittiieess some perfiuarocarbons in residents of several JInncrelusdidinegntPsFoOf Asehvaevrael U.S. lUo,nSg. cities h~atlifeS i a~liinv'v?iee,msstahliienns,trthehiecenochhgluuunmdmitiaiaonngnnsshtehspaaaattnnosddtoottmxhhieeeciopotbyebs,dseelerurnvovdaraototciicoro~ninrnssbeotthhtnoaasxttiicPPnicFFtylOOu, dAAiimnmgppurrnPooodFdtuuOoccxAeeiddchtattyoov,xxeiioaoloneendffgffeehcctetssJfiinn J caCanerimmciiannloosgg,aeinnneceslsuiidssin~?,g, hhhaee~spllaeetddotttoooxaaicirrteye.-,eaevvnaaldluuoaacttriiiononne ootfof xtthihceeitytto,oxximiiacmppouotnteeonnttoitiaaxlilcooitffy, and il ppeerrffluuoorrooccaarrbboonnss,, ppaarrttiiccuullaarrltyy PPFFOOAA,, in in humans. humans. 3 g DDafaefsespcpititsteeowwniidhdeeussmpparrneeaahddeaeelxtxhpp.oossIuutrrweeattsoo perfiuorocarbons, litle is known appepraflrueonr~t'~thaartboadndsi,tliitotnlealisstkundoiwesn about their daebsoiutgtnheetidor ceeeoxxffpnpeldlcooutrrsceetotetnhhdeehiIirurnmppahhnayynsosicihoocelluoospgJgaitihtcc.ieeofIfntffaeawlccattcsssohaaaonnprddptappwroioetttenehntnthttiihiaaglalhiaaeaddxdvvpdeeoirrtssisoueenraheheletasaoltltutPhhdFiooCeuusstt,cdcoweomesmireegessneaadnnddto cnonfoeeccnaesdf~suos=caswtareryPdy.F, inCTThahpnaeroo33dcuMMcctuCCiphohaenetmiomfonalocailiJittleetceoPPshllaaoinnnrttttwhlloeoictchwaaotthreaiiddgdh.iinneBCCxiapootlotttosagaugigrceeealGGtormroooPvnveFie,tC,osMMr,iiinwnngnneeedrsesaoottat~afiirssooomnnee ssaottnfuudedd~ iifleeeosswngooPffdFttuhhrCeeatpCCirhohoanedmsmuoocioftliloiettnexepwfwoaosodrurklkirtifieooerrst~coeeinPssFthhhOoeoAwwweeoddd1ttd0hh,.aattBTeehiommilsoppgloliooccycy.eueelpeeamsstoihhnoaanivtvaoeelrihnhcoaaghdddorhahititgagphhfrrllooeevmvvieedllessd ttahhneedoolpoppnpogorrttduuunnriiattytyi'ottnoosssttouufddeyyxttphhoeesueefrfeffeetccottssPooFffOPPAFFOO8,AAlooo,nn Thhhuuimmsaaonncssc..upTTahhtieeonssappeleccioiffihiccoggrtooapalrlossvaaidnneddd oobbjjeeccttiivveess ooff tthhiiss ssttuuddyy wweerree:: ~ GOA1)TLToo qquuaantnitti~y tthhee hhuummaann eeffffeec=t$s ooff perfluorooctanclc perfluorooctanoio acid a~id on on the the ffoolllolowwiinngg pphhyyssiioollooggiicc ppaarraammeeteterrss:; 2h~),o) rHHmooorrnmmeoo,nnetehssy::roffirredeeestaainnmddulbbatooiuunnngddhtoteerssmttooonsstetee,rroopnrnoeel,,aceetssittnrm,addaiionoldl,, utonizing floultleicnlieztsntgimulating hhoornm'noonnee., thyroid stimulating hormone, prolactin, and follicle stimulating hormone, b) Serum liids and fipoprotein: cholesterol, low density lipoprotein, bhhi)iggShheddreeunmnssiiltiyypidlliipepooeppnrrdootteeltipinno,,paeronntddeittnrrisigg:llycychceeodrlieddseetsse..rol, low density Iipopmtein, cW)h)iHHteeemmabltaootolodobgcgieilcclppcaaoruraanmtme,etpeteorlmsy:;mhhoerempmohogolgnoluobcbiiinne,a, rmmleeeaaunnkoccoyort~peuucssoccuuunlltaa.rrbvvaoolnluudmmceeo,,urt, wllyyhmmitppehhoboclcoyyottede ccceooululrntct,o, ummna~tn,nopococylyyttmee occroopuuhnntot,,nupplclaalteteealireettlecuo~kuuonntct,y.teeeooscsioinnuoonppth,hiblilaccnooduurnctto,,uaannnt,dd bbaasSoopl~hihlil cco~uunntt.. 2 11338866.00000022 33MM_MMNN0033110088999966 123852 1111::3355 EENWUU LLAABB 22--33E5--0099 ~+ 661122 733 1773 0.245 Da3 ) HHeeppaattiicc eennzzyymmeess:: sseerruumm glutamic glutaml~ oxaloacstic oxaloacetl~ transaminase, transaminase, serum serum gglluuttaammiicc ppyyrru~vviicc ttrraannssaammiinnaassee,, ggaammmmaa gglluuttaammyyll transferase, transferase, and and alkaline aJkaline pphhoosspphhaattaassee.. O~B.~JE=C~T.I!1V~E:: ttoo ccoonndduucctt aa ccrroossss--sseeccttiioonnaall ssttuuddyy ooff pprroodduuccttiioonn workers workem to to eessttiimmaattee tthhee rreellaattioionnsshhiippss bbeettwweeeenn ttoottaaJl sSeerruumm fflluuoordiddee,, aa ssuurrrrooggaattee aessssaayy ffoorr pprreeffliuvoorrooooccttaannooiicc aacciidd,, aanndd pphhyyssiioollooggiicc ppaarmammeetteerms.. GGOOAALL 22)}TToo qquuaanntititfyy tthhee mmoortratalilittyy iinn aann ooccccuuppaattiioonnaall ccoohhoorrtt wwiitthh lloonngg tteerrmm eexxppoossuurree ttoo ppeerrfflluuoorrooooccttaannolicc aacciidd pprroodduuccttiioonn.. JO`a;~BsBsJe=EsLsC~t]T.hVeI.FmV2o.~rE:t:alttoiotccyooennxddpuuecrctit eaancrreeettrorofosswppoeercckttiievvreesccuooshhionorgrtteooxccpcceuucpptaatetidioonmnaoalrlsistatluutocy~y,bt1oaosed aosnsMeisnsntehseotmaomroarltiatylietyxpreatreies.nce of workers using expected mortality based on Minnesota mort~Jity rotes. 3 3 11338866..00000033 33MM_MMNN0033110088999977 1232.92 1ii3o EULAB 2-36-23 4612 33 13 No.245 ped 2R 2. REVE IEWOV OFFT.THHI Ei=LLIITE TEERRAATTW UURREE 22I..n1It~ rInotdroudcutcito~n't TThhee pprreesseennccee ooff ssmmaallll aammoouunnttss ooff fflluuocdrddee iinn hhuummaann bblloooodd wwaass rreeccooggnniizzeedd iinn 11885566 111.. MMoorree tthhaann 1I0000 yyeeaarrss llaatteerr,, TTaavreess s5.~pprreesseenntteedd eevviiddeennccee tthhaatt fluorine fluorine eexxiissttss iinn ttwwoo mmaajjoorr ffoorrmmss iInn hhuummaannss aanndd aanniimmaallss;; iinn aa ffrreee iioonniicc ssttaattee aanndd iinn aa coovvaalleennttllyy bboouunndd oorrggaanniicc ssttaattee.. PPrdioorr ttoo tthhiiss rreappoorrtt,, iItt wwaass aassssuummeedd tthhaatt fflluuoodrinnee `eexxiisstteedd pprdimmaaridllyy aass iinnoorrggaanniicc iioonniicc fflluuoodriddee IInn bbiioollooggiiccaall ssyysstteemmss.. TTaavveess'' obbsseerrvvaattiioonns havee ssiinnccee bbeeeenn ccoonnffiirrmmeedd bbyy sseevveerraall ootthhaerr iInnvveessttiiggaattoorrss 1122-1188,. TThhee ddiissccoovveerryy tthhaatt oorrggaannooffiiuuoordinnee ccoommppoouunnddss <co:onsntsitlttuuttse tthhee mmaajojoridttyy ooff fffluuoorrtinnee ffoouunndd iinn hhuummaaJn~.ss ffooccuusseedd rreesseeaarrcchh oonn cchhaarraacctteerriizziinngg tthheessee uunnddeeffiinneedd ccoommppoouunnddss.. GGuuyy IIddaennttiiffiieedd aa ppeerrffliuuoorriinnaatteedd ccoommppoouunndd,, ppeerrfflluuocrrooooccttaanncoiic acid acid (PFOA),as (PFOA), as a a major major ccoonnssttiittuueenntt ooff tthhee sseerruumm oorrggaanniicc fflluuoodrinnee ffrraaccttiioonn 77:, 717.. PPeerrfflluuocmroooccttaannooiicc aacciidd ((PPFFCO)AA)) iiss tthhee oonnllyy oorrggaanniicc fflluuoodrinnee ccoommppoouunndd ttoo bbee iiddeennttiiffiieedd iinn hhuummaann sseerruumm ~,. TThhee rreeccooggnniittiioonn ooff hhuummaann aanndd aanniimmaall ttooxxilciittibess aassssoocciiaatteedd wwiitthh ppoerrffliuuoorroocchheemmiiccaallss g, ~19g,, hhaass rreenneewweedd iInntteerreesstt iinn uunnddeerrssttaannddiinngg tthhee hhuummaannhheealatlthh eeffffeeccttss ooff ppeerrffluluocroroccaartr~boonnss ((PPFFCC)),, ppaarrttiiccuulfaardlyy PPFFOOAA.. 202r0gmaanniiccFFltuugorroa~chheemmiicc,aalfss `composedoffluorine, carban and other elements such as oxygen, nitrogen and `OOrrggaanniicc fflluuoorroocchheemmiiccaalls$,, ootthheerrwwiissee rreeffeerrrreeddttooaass fflluuoorrooccaarrbboonnss,, aarreeccoommppoouunnddss composed of fluorine, c=rbon and other elements such as oxygen, nitrogen and ssuultffuurr.. PPeerrfflluucc~r;ooccaarrbboonnss hhaavvee ssttrruuccttuurreess aannaelJooggoouuss ttoo hhyyddrrooccaarrbboonnss,, eexxcceepptt tthhee hhyyddrrooggeennss aarree eexxhhaauusstitivveellyy rreeppllaacceedd bI~yy fflluuocrriinnee =2o,. AA !liimmiitteedd nnuummbbeerrooff oor~ggaanniiec fflluuoomrocchheemmilccaaltss ooccccuurr iinn nnaattuurree 2211-.=23~,, hhoowweevveerr nnoo PPFFCCss ooccccuu~rnnaattuurraalJllyy3244.,2=5s.. TThhee ffiirrsstt rreeppoorrtt ooff tthhee ssyynntthheessiiss ooff aa fflluuoorrooccaarrbboonn wwaass ppuubblliisshheedd iinn 11889800 wwhheenn MMooiissssaa~n ccllaaiimmeedd ttoo hhaavvee ppuurriiffiieedd ccaarrttoonn tteettrraaffliuuoordiddee.. IItt iiss lliikkeellyy hhee iissoollaatteedd fflluuoorrcoggrraapphhiittee,, hhoowweevveerr '~.. PPuurree ccaar~boonn tteettrraafflluuocdriddee wwaass nnoott oobbttaaiinneedd uunnttiill 1198:3300 =28s. wWoorrkk bbyy RRuuffff aanndd tt~hee BBeellggiiaann cht~eemmis~tst,, SSwwaartrtss,. iinn tthhee lIsaltee 1199tthh aanndd eeaarrllyy 2200ttl~h cceennttuurriieess llaaiidd tthhee ffoouunnddaattiioonn ooff o~rrggasnniicc fflluuoodriddee cchheemmisitsrtryy.. MMiiddeeggllyy aanndd HHeennnnee. eexxtteennddeedd SSwwaarri~ss'' wwoorrkk aanndd rreeppoorrlteecdl ttrhtee ssyynntthheessiiss ooff cd~icichnifoorreodciliffliuuoorrmmeetthhaannae,, 4 4 11338866..00000044 33MM_MMNN0033110088999988 1238.22 li36 Er LAB 2-3+06912 (33 1/3 0.245 pos CCiI2zFF22,, iinn 11993300 ~277.. TThhiiss cohhiloorroofflluuoorroaccaatrbboonn wwiitthh the the trade trade name name Freon Freon 121s 12 is an an iinneerrtt,, nnoonn--ttooxxiicc rreeffrriiggeerraanntt wwhhiicchh wwaass vvaassttllyy ssuup!:eerdioorr ttoo oottrh~eerr rreeffrriiggeerraannttss aavvaaiillaabbllee Iinn ttl~hee 11993300ss., AAttfteerrccoommmmerecricaiall pprroodcuucCttiiOonn ooff FFrreeoonn 1122 bbeeggaann Iinn 11993366,, iitt rraappiiddllyy bbeeccaammee aa mmajaojorrIInndduustsrtriiaall cchheemmiiccaall 22,226,~ AA nnuummbbeerr ooff cchhoolloornfluiouotormomeetthhaanneess aanndd cchhilocrrooff[iuuoorrooeetthhaanneess hhaavvee bbeeeenn pprroodduucceedd oonn aa ccoommmmerecricaiall ssccaallee iinn mmaannyy rreeggiioonnssoofftthhee wwoorrlldd,. TThheessee cchhiloorroofflluuoorrooccaarrbboonnss hhaavvea bbeeeenn uusseadd iinn llaarrggee aammoouunnttss aass aaeerroossooll pprrooppeellllaannttss aanndd ddeeggrreeaasseerrss,, iinn aaddddiittiioonn ttoo tthheeiirr uussee aass rreaffrriiggeerraannttss.. CCuurrrreenntltlyy,, tthheeiirr ppr~oodduuccttiioonn iiss bbeeiinngg rreedduucceedd aass aa rreessuulltt ooff tthheeiirr o0zzo0nnee ddeepplleettiinngg pprrooppeerrttiieess 2z65, 2zs. IInn of 11893377.. SSilmmoonnss aanndd perfluorocarbans, s8BullcoohcckkasddeeCvvaeeFllgoo,ppeeCdd4Faa1mm0e,ettohhyoocddlttoooCsppFrro1od0duuaccneedllacabbyoocrrlaaottCooerryyF1qq2uuaan2tn3i.ttitiTieeshs.e oaannfaaplleyyrssfiliussooorffottchhaeersbseeonccsoo,mmsppuoocuhunnaddsssCllee3ddFt8too, tCthh4eeFuu1nn0dd,eecrmystctaalonnCddiisnnFggl0tthhaaattndmmacanyncyytoooCff 6tthhFee1ss2ttrr=uu' c:c~tt.uuTrrheeess ooff ssaattuurraatteedd hhyyddrrooccaarrbboonnss ccoouulldd bbee rreepplliiccaatteedd Iinn tthhee ffoorrmm ooff ppeerrffliuuoorrooccaarrbboannss.. RReesseeaarrccl~h iinn tthhee aarreeaa ooff ppeerrfflluuocrrooccaarrbboannss wwaass ssttiimmuullaatteedd bbyy ttwwoo ddeevveellooppmmeennttss.. FFiirrsstt,, PPlluunnkkeetttt ddiissccoovveerreedd tthhee ip:~oollyymmeerr,, ppoollyytteettrraaffluiuoorrooeetthhyylleennee,, oorr TTeefflloonn *!. SSeeccoonndd,. tthhee ddeevveellooppmmeenntt Ooff ppeerrfflluuoorrooccaarrbboonn cchheemmisistrt~y wwaass ssttiimmuullaatteedd bbyy tthhee UU..SS.. eeffffoorrtt ttoo ddeevvaelloopp aattoommiicc wweeaappaonnss dduurriinngg WWoorrlldd WWaarr IiIl uunnddeerr tthhee MMaannhhaattttaann PPrroojjeecctt.. TThhee 223355UU iissoottooppee ooff uurraanniiuumm wwaass rreeqquuiirreeddffoorrtthhee ddeevveellooppmmeenntt ooff aattoommiicc bboommbl~ss.. OOnnee mmeetthhoodd ooff uurraanniiuumm iissoottooppee sseeppaarraattiioonn wwaass ggaasseeoouuss ddiiffffuussiioonn.. TThhee oonnllyy vvoollaattiillee uurraanniiuumm ccoommppoouunndd aavvaaiillaabbllee ffoorr uussee iinn tthhiiss ddiiffffuussiioonn pprroocceessss wwaass `uurraanniuiumm hheexxaafflluuoordiddee,, UUFF6,, aann eexxttrreemmeellyy rreeaaccttiivvee ggaass.. MMaateterriiaallss wweerree nneeeeddeedd ffoorr uussee aass ccoooollaannttss,, lluubbrriiccaannttss,, sseeaalleerrss aanndd bbuutftfeerr ggaasseess iInn eeqquuiippmmeenntt eexxppoosseedd ttoo tthhiiss hhiigghhllyy rreeaaccttiivvee ggeass 21,22,62,s. PPesr~fulouororcoaca~rbboonnss pprreeppaarreedd bbyy SSiimma~nnss wweerrde ffoouunndd ttoo bbae IInneerrtt ttoo UUFF6.. TThhiiss ddiissccoovveerryy lleedd ttoo aa rreesseeaarrcchh eeffffoorrtt dciirrescctteedd ttoowwaarrdd uunnddaermsttaannddilnngg tthhee pprrooppeerrttiieess ~off aa vvaardiesttyy ooff ppeerrfflluuoomrocc~arrbboonn$s aanndd ddeevveellooppiinngg ccoommmmerecricaiall mmeetthhooddss ffoorr pprreeppaarraattiioonn ooff ppeerrfflluuoorrooccaarrbboannss,. TThhee ddeevveellooppmmeenntt bbyy `$Simimoonnss ooff tthhee eelleeccttrroocchheemmiiccaall fflluuoarriinnaattiioonn ((EECCFF)) wwaass aa mmaajjoorr mmiilleessttoonnee iinn tthhee ffliuuoarroacchheemmiiccaali iinndduusstrt~y., SSiinnccee WWoorrlldd WWaa~r" lIIl tthheerrea hhaass bbeeeenn mmuucchh iinntteerreesstt aanndd wwoorrkkiinn tthhiiss nneeww bb~r'asnncchh ooff oorrggaanniicc cchheemmisisttrryy bbaasseedd eonn ppaerrfflluuccrroaoc~arrbboonnss.. TThhee uussee ooff SSi~mmoonnss'' EECCFF mmeetthhoodd hhaa=s aalllloowweedd tthhee pprroodduuccttiioonn o=ff aa wwiiddee vvaarrlieattyy ooff ppeerrflluuoormoccaarrbboonnss iinncclluuddiinngg ppeerrfflluuoorr~innaatteedd aallkkaanneess,, aallkkeenneess,, eetthheerrss,, eesstteerrss,, aammiiddeess,, ssuullffoonnaammiiddeess aann~d ccoommppoouunnddss wwiitthh ccyycclliicc aanndd d~nngg ssttrruuccttuurreess 2~.. TThhee ~`inneerrtt' ppeerrftlluuoo~roaocaar~boonnss aarree ccoommppoouunnddss mmaaddee uupp .ooff aonnllyy ccaarrbboonn a&nndd fflluuoorriinnee.. TThhiiss ccllaassss 55 11338866..00000055 33MM_MMNN0033110088999999 1122/03300/5922 1111::3365 EEMNUU LLARBB 22--33E--0099 4~ 661122 7?333311777733 0N0..224455 p~o0s6 i ooff ccoommppoouunnddss rraannggeess ffrroomm ccaarrbboonn Ileattrraaffliuuoorriiddoo ttoo complex complex multiple multiple ring ring } ssttrruuccttuurreess ssuucchh aass ppeerrfflluuocrrooddeecca~lilinn.. PPeerrfflluuoordinnaatteedd ssuurrffaaccttaannttss iinnccfluuddee carboxylic carbcxyllc a~c.ciiddss,, ssuullffoonniicc aacciiddss,, aanndd tthheeiirr ddeerriivvaattiivveess.. TThheessee ccoommppoouunnddss form form the the basis basis of of aann eexxtteennssiivvee ffluluocrroocchheemmiiccaall iinndduussttrryy.. AA vvaarriieettyy ooff ppeerrfflluuoodrinnaatteedd ppoollyymmeerrss aanndd ji eellaassttoommeerrss eexxiisstt.. TThheo mmoosstt wwiiddeellyy uusseedd aarree ppoollyytteettrraaffluiuoorrooeatthhyylleennee and and Kel-F, KeI-F, a a eallaasstotmoemraoorff vviinnyyllddiieanneo fflluuoorriiddee aanndd hhoexxaafflluuoorroopprmoppyylteannee.. 2.2.33PPhyhswiiccaell PPrroogoeedtitieess PPeerrfflluuoorrocooccttaanncoiicc aacciidd iiss aa ssttrraaiigghhtt cchhaaiinn eeiigghhtt ccaarrbboonn ccaarrbbooxxyyllilcc aacciidd wwiitthh a& mmoolleeccuullaarr wweeiigghhtt point is 189C at ooff 441144..1166.. TThhee mmaeltltiinngg standard conditions %, PppeooriifnntltuoocffroPPcOOcFtFaAAnoiiissc5a99c--i66d00"iCsC.p. roIHtssdubbcaoelidliinnaggs a i cpcooomminpptllieesxx1mm8i9ixx"tCtuurraeet osoftfabbnrrdaaannrccdhhceeoddnccdhhiataiioinnnsiisso~oomm.eerPrsse.,rflIIunnopprroraaocccttitiacceen,,oiaallllaeeciiiggdhht~t ccpaarrrobbdoounnced as a | caarrbl~oxxy'ylliicc aacciidd iissoommaerrss aarree rreelfaetreedd ttoo aass PPFFOOAA.. TThhee aammmmoonniiuumm ssaalltt ooff PPFFOOAA ((AAPPFFOOAA)) iiss tthhee ccoommmmoonn iinndduusstrtriiaallllyy uusseedd ffoorrmm ooff PPFFOOAA.. IIttiss a a wwhhiittee crystalline crystalline `ppoowwdderertthhaatt eeaassiillyy bbeeccoommeess aaiirtbboornmee aanndd ssuubblliimmeess aatt 113500"CC.. IPPmeeprrfofilruutoaarrnooccceaafroofboopnnessrihhuaaovvreeinuuantniiiqoqnuueeInccphhreeommdiuicccaaillnaganntddheppshheyyspsiriccoaapllerpptrriooeppseercrttaiienenssot-t02.b%zee..3a1~:, ~2.,, TThhee ooimvveeprroeermtmappnhhcaaessioizzfeepdde..rfPPluee~rffdfllunuoaortriooocncaarIrnbboopnnrossdaaurrceeinnngoottthjjueussstteaapnnrooottphheeerrrtihIe~ysyddcrraoonccnaaorrbtboobnre-ilikkee mmoolleeccuullee.. CChheemmiciaclalllyy,, ppeerrffliuuoorroaccaarrbboonnss aarree rreemmaarrkka=bbllyy iInneerrtt.. They They ere are stable stable to to bbooiilliinngg iinn ssttrroonngg aacciiddss aatntdd bbaasseess.. VVeerryy ffeeww ooxxiiddiizziinngg or or reducing reduc=lng agents agents react react aapppprreecciiaabbllyy wwiitthh ppeerrfflluuoorrooccaarrbboonnss.. PPeerrfflluuoorrooccaarrbboonnss tthhaatt ccoonnttaaiinn oottih~eerr organic. organic mmoolleeccuulleess ssuucchh aass nniittrrooggeenn,, ooxxyyggeenn aanndd ssuullffuurr wwiiltll participate participate in in reaction reaction t ~t the the ssiitteaoofftthheessee mmoolleeccuulleess.. FFoorr iinnssttaannccee,, ppeerrfflluuoorrooccttaanncoyyll ssuullffoonniic aacciidd will will react react and and ffoorrmm tthhee ssuullffoonnaammiiddee ddeerriivvaattiivvee,. TThhee aammiiddee ppoorrttiioonn ooff tthhiiss mmaolleeccuullee ccaann tthheenn bbee ccoonnjjuuggaatteedd wwiitthh mmaannyy ootthheerr oorrggaanniicc ccoommppoouunnddss.. TThhee ppeer~fuiuoadrninaatteedd ppoorrttlioonn ooff tthheessee IlaaJr'ggeerr mmoolleeccuulleess rreemmaaiinnss nnoonn-r-teeaact=iivree., PPeerrfflluuoorrooccaarrbboonnss aarree hheea=tt ssttaabbllee.. TThheeyy ccaann bbee hheeaatteedd ttoo ggrreeaatteerr tthhaann 2255000C wwiitthhoouutt bb~reeaakkcdloowwnn.. AAtt hhiigghh tteemmppeerraattuurreess,, ggrreeaatteerr tthhaann 440000"CC,, ssoommee ccoommppoouunnddss wwiillt cbrreeaaJk<ddoowwnn.. FFoorr eexxaammppllee,, PPTTFFEE,, Ib~rreeaakkss ddoowwnn ttoo ppeerrfflluuoorroaisisoobbuutt~y'lleennee (PFIB), (PFIB), aann eox~trreammeellyy ~tooxxiicc ggaass ~!., BBeeccaauussee mmoosstt ppeerrfiluuoorroocchheemmiiccaaliss aarree hheeaatt ssttaabbllee tthheeyy aarree uusseedd iinn hhiigghh tteemmppeerraattuurree aapppplliiccaattiioonnss,, 6 11338866..00000066 33MM_MMNN0033110099000000 123092 11:30 ENV LAB 2-56-09 = 612 (33 1/3 10.245 pa? TThhee iinneerrtt ppeerrfflluuoarrooccaarrbboonnss aarree eexxcceelllleanntt iinnssuullaattoorrss.. PPoollyymmeerrss,, ssuucchh aass PPTTFFEI~,, aanndd iinnearrttss PPFFCCss,, ssuucchh aaSs ppeerrfilluuoomrohheexxaannee,, aarree uusseedd iinn eelleeccttrriiccaall aapppplliiccaattiioonnss bbeeccaauussee ooff tthheeiirrssuuppeeririoorr ddiieelleeccttrriicc pprrooppeerrttiieess.. TThheeiirr hheeaatt ssttaabbililiittyy aanndd iinnssuul!~attlioonn pprrooppeerrttiieess mmaakkee ppeerrffluuocrroaccaarrbboonn mmaateterriiaallss tthhee iinnssuullaattoorms ooff cchhooiiccee =2o,, PPeerMflluuoordinnaatteedd ssuurrffaacceess aarree tthhee mmoosstt nnoonn--wweettttaabbllee aanndd nnoonn--aaddhheessiivvee ssuurrffaacceess kknnoowwnn 220-,2a8s,. FFiluuoomrocchheemmiiccaall ssuurrffaaccttaannttss aa~ree ssoammee ooff tthhee mmoosstt ppootteenntt ssuurrffaaccee aaccttiivvee aaggeennttss yyeett ddiissccoovveerreedd '~1.. VVeerryy llooww ccoonncceennttrraattiioonnss ooff ffluuoorroocchheemmiiccaall ssuurrffaaccttaannttss eeffffeeccttiivveellyy rreedduuccee tthhee ssuurrffaaccee tteennssiloonn aatt iinntteerrpphhaassee bboouunnddaarriieess.. MMoOsStt ppeerrffliuuocrrooccaarrbboonnss aarree ppoooorrllyy ssoolluubbllee Iinn bbootthh aaqquueeoouuss aanndd oorrggaanniicc ssoolluuttiioonnss.. TThheeyy ffoorrmm aa ggrroouupp ooff fflluuOorrOopphhiiliicc ccoommppoouunnddss,, hhoowweevveerr ssoommee ppeerrfffluuodroroccaarbrbooPn,ss wwiitthh ffuunnccttiioonnaall ggrroouuppss ssuucchh aass tthhee ssaallttss ooff PPFFOOAA,, aarree hhiigghhllyy wwaatteerr ssoolluubbllee =2=7%, , PPeerMflluuocrrooccaarrbboonn lliiqquuiiddss ddiissssocllvvee ooxxyyggeenn aavviiddllyy.. TThhiiss uunniiqquuee pprrooppeerrttyy iiss tthhee bbaassiiss ffoorrtthhee uusses ooff ppeerrfflluucomroccaa~rboonnss aass bblloooodd ssuubbssttiittuutteess =3,. PPeerrfflluu~ordinnaattsedd ccaarrbbooxxyyllilcc aanndd ssuullffoonniicc aacciiddss aarree ssoommee ooff tthhea ssttrroonnggeesstt oorrggaannicic: aacciiddss kknnoowwnn ~3'.. TThhee ppKKaa ooff PPFFOOAA iIss 22..55s~.. TThhuuss,, wwhheenn iinn pphhyyssiioollooggiicc ssoolluuttiioonnss,, ttiphesyy eexxiisstt iinn pprriimmaarrillyyaanniioonniicc ffoorrmmss.. TThhee aanniioonniicc ffoorr~mss hhaavvee aa ssttrroonngg pprrooppaennssiittyy ttoo ffoorrmm ccoommpplleexx iioonn ppaaiirrss"*.. IInn tthhee ppaasstt,, ssoommee Iinnvveessttiiggaattoorrss hhaavvee aassssuummeedd tthhaatt tthhee cchheemmiPi_c.a.~l! aanndd pphhyyssiiccaall pprrooppeerrttiieess ooff mmaannyy fflluuoorrooccaarrbboonnss IIss ssyynnoonnyymmoouuss wwiitthh llaacckk ooff aaccttiivviittyy iinn bbiiool!ooggiico! ssyySstteemmss =5.,338e,. HHoowweevveerr,, aabbuunnddaanntt eevviiddeannccee eexxiissttss tthhaatt tthheeiirr cchheemmiicc~adl aanndd pphhyyssiiccaa~l iinneerrttnneessss ddooeess nnoott iimmppllyy bbiioollooggiicc iinneerrttnneessss 1lg9,.32o0,.3,~77., 3~8,. 2S.y4nthesis SSyynnttnheessiiss ooff fflluuoorroaccaarrbboonnss hhaass bbeeeenn aaccccoommpplliisshheedd uussiinngg ffoouurr mmaajjoorr mmeetthhooddss;; eelleaccttrroocchheemmiiccaall fflluuocrriinnaattiiocnn ((EECCFF)),, ddiirreacctt fflluuoorriinnaattiioonn,, tteelleooommaerdizzaattiioonn,, aanndd ccaattaallyyttiicc mmeetthhooddss uussiinngg hhiigghh vvaalleennccee hheeaavvyy mmeettaallss.. TThhee EECCFF wwaass ddeevveellooppeedd bbyy SSiimmoonnss i~nn 119844112~,. TThhee SSilmmoonnss pprroocceessss iiss tthhee oollddeesstt coommmmerecricaiall tteecchhnniiqquuee aanndd rreemmaaiinnss aa cco~mmmemreci~aali mmeetthhco~dd ttoo oobbttaaiinn mmaannyy ppeerr~fiuuocmraccaa~r'bboonnss.. AA ssoolluuttiioonn ooff * personal pePson~l communication communicatbn fiom from JJaammaess JJoohhnnsseonn., 33MM CCoorrsl~oroaratitbonn 7 7 11338866..00000077 33MM_MMNN0033110099000011 1230.92 12~30z92 11:30 ENVLAB 2-36-09 + 612 (33 1.3 11:3 ENU LRB 2-3E-89 -* 612 10.245 pes oorrggaanniicc ssuubbssttrraattae iiss eelleeccttrroallyyzzeedd iinn aannhhyyddrroouuss HHFF aatt aa llooww vvoollttaaggee,, hhiigghh ccuurrrreenntt,, i nniicckkeell aannooddee.. TThhee pprroodduuccttss ooff tthheessee eelleeccttrroollyyssiiss cceellll rreeaaccttiioonnss aarree llaarrggeellyy ppoerrfflluuocrrinnaatteedd.. TThhea ssppeeccttrruumm ooff mmaateterriiaall pprroodduucceadd bbyy tthhee EECCFF pprroocceessss iiss ddeeffiinneedd bybyththee ssttaarrttiinngg mmaateteririaall.. CCoommmmerecricaiall pprroodduuccttss ffrroomm tthhiiss pprroocceessss ~inncclluuddee | ppeerrffliuuoorroaaallkkaanneess,, ppeerdfliuuoorrooaalikkyyll eetthheerrss,, ppeerrfflluuoorroaaaJlkkeenneess,, ppaerrff]luuoorrooaallkkyyll eesstteerrss,, ppeerrffituuoorroottrdiaallkkyyll aammiinneess,, ppeerrfflluuoorrooccaarrbbooxxyylliicc aacciiddss aanndd ppaerrfflluuoorroossuullffoonniicc aacciiddss 22,, PPrroodduuccttss ooff EECCFF oofftteenn iInncclluuddee aa ssiiggnnilff~iccaanntt pprrooppoorrttiioonn ooff ccoommpplleexx iissoommeerrss aanndd ffrraaggmmeennttaattiioonn pprroodduuccttss.. FFoorr eexxaammppllee,, EECCFF pprroodduuccttiioonn ooff PPFFOOAA ffrroomm ssttrraaiigghhtt cchhaaiinn cotcatannoolicaacciidd pprroodduucceess 3300%% ccoommpplleexx bbrraanncchh cchhaaiinn iissoommeerrss ,as. TThhee mmiixxttuurree ooff pprroodduuccttss ffrroomm eeaacchh EECCFF rruunn iiss uunnpprreeddiiccttaabbllyy vvaarriiaabbllee.. TThheessee iissoommeerdicc mmiixxeess aarree ddiiffffiiccuulltt ttoo sseeppaarraattee aanndd ppuurriitfyy &39~,. WWoorrkkeerrss pprroodduucciinngg PPFFCCs$ uussiinngg Ei~CCFF mmaayy 1 bboe eexxppoosseedd ttoo aa coommppllaexx mmiixxttuurree tthhaatt cchhaannggeess ccoommpposoistitiioonn oovveerr ttiimmee.. DDiirreecctt ffliuuoarriinnaattiioonn Iiss aannootthheerr mmeetthhoodd uusseedd ttoo pprroodduuccee ppeerrffliulouororoccaarrbboonnss.. IIttiiss nnaott ssuubbjjeecctteedd ttoo tthhee iimm~p:u~ruidttyy pprroobblleemmss aassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee EECCFF pprroocceessss., DDiirreecctt fflluuoarriinnaattiioonn rreeaaccttss fflluuoodrinnee ggaass wwiitthh hhyyddrrooccaarrbboonn ssuubbssttrraattea.. BBeeccaauussee fflluuoodrinnee ggaass Iiss eexxttrreemmeellyy rreeaaccttiivvee,, ddiirreecctt fflluuocrriinnaattiioonn iiss aa tteecchhnniiccaallllyy ddiiffffiiccuulltt pprroocceessss aanndd hhaess oonnllyy rreecceennttllyy bbeeeenn ppiilloott tteesstteedd ffoorr ccoommmmerecriciaal! pprroodduuccttiioonn ooff fflluuoorrooccaarrbboonnss.. `WWoordldd pprmodduucct'tiioonn ooff fflluuoorrooccaarrbboonnss iiss lliimmiitteedd ttoo a& hhaannddffuul! ooff coommmmerecricaiall ppllaannttSa., TThhee 33MM CCoorrppoorraattiioonn ooppeerraatteess PPFFCC pprroodduuccttiioonn ppllaannttss iinn MMiinnnneessoottaa,, iflliinnodiss,, A~laabbaammaa aeJn~dd AAnnttwweerrpp,, BBeellggiiuumm., AA ppllaanntt IInn IIttaallyy oowwnneedd bbyy aa JJaappeanneessee aanndd HItaallliaann `ccoonnssoorrttiuiumm pprroodduucceess lliimmiitteedd aammoouunntt ooff ffluucctrcoccaarrbboonns$.. PPeerrffliuuoor~roccaartr>boonn$s aarree eallssoo pprroodduucceedd iinn GGeerrmmaannyy aann~d hhaavvee bbeeeenn pprroodduucceedd,, iinn tthhee ppaasstt,, iinn tthhee ffoorrmmeerr 8Soovviieett UUnniioonn., 22..55SSoouurrcceessOOff.O.OrgreaanniicFFluluoorrifddee_E_xEcxo~ossuurree GGuuyy ~*77 pprreesseenntteedd ppoossssiibbllee ccaannddiiddaatteess ffoorr tthhee oorrggaanniicc fflluuoodrinnee cco~nnssttiittuueennttss ooff hhuummaann bblloooodd bbaasseedd oonn oobbssaerrvvaattiioonn mmaaddee dcuurriinngg tthhee iissoollaattiioonn ooff PPFFOOAA ffrroomm sseerruumm., TThhee oorrggaanniicc fflluuoorriinnee wwaass nnoott llikiekleylttyoo bbee aa mmaaccrroommoolleeccuullee ssuucc~h aass aa Ip~rmotteeitnn oorr nnuucclleeiicc aacciidd,, bbeeccaauussaa ooff iittss ssoolluubbliilittyy iinn oorrggaanniicc ssoollvveennttss ssuucchhaasseetthheerr oorr cchhiloorrooffoomrmVummeetthrtaannooll.. IItt wwaass nnoott ccoovvaalleennttllyy bboouunncdI ttoo aallbbuummiinn ssiinnccee iitt wwaass. rreemmoovveedd oonn cc~haarrccooaali aatt ppHH 33 aatt rroooomm tteemmppeerraattuurree., TThhee ssoolluubli0liliittyy cchl~aararactceteridssttiiccss ssuuggggeesstteecdl ttihnactt mmuultltiippllee ccoommppocuunncdlss eexxiisstteedd wwiitthh ddiiffffeerreenntt ppoollaarriittiieess., TThhee mmaajjoorr 8 11338866..00000088 33MM_MMNN0033110099000022 d238oc 138 EbLAB 23-+09 612.33 13 0.245 pos ccoommppoouunndd wwaass aa ppoollaarr tpipi{dd lliikkee mmoolteeccuullee tthhaatt wwaass iiddeennttiiffiieedd aass PPFFOOAA.. OOtthheerr lleessssppoollaarrccoommppoouunnddss aappppeeaarreedd ttoo bbee pprreesseenntt.. TThhiiss ddaattaa ssuuggggeessttss tthhaatt flluluoororcoocmomppoouunnddssooththerertthhaann PPFFOOAA wweerree bboouunndd ttoo aellbbuummiinn., TThheessee cc~ommppoouunnddss | wweerres nnoott eesstteerrss ooff C01133.-118 ffaattttyy aacciiddss aanndd wweerree lleessss ppoollaarr tthhaann PPFFOOAA.. 1 PPeerrfflluuocrroaooccttaannyy!l ssuullffoonnaammiiddee ((PPFFOOS8)) aanndd iittss ddeerriivvaattiivvee ccoommppoouunnddss tfiitt tthhiiss ddeessccrrifppttiioonn aanndd mmaayy bbee ccoonnssttiittuueennttss ooff tthhee oorrggaanniicc fflluuoorriinnee ffrraaccttiioonn.. AAlJtthhoouugghh I eexxppoossuurree iIss pprroobbaabbllyy llooww,, tthhee pprrooppeerrttiieess ooff PPFFOOSS ssuuggggeesstt tthhaatt iitt mmaayy aaccccuummuullaattee | ttoo mmeeaassuurraabbllee lleevveellss.. IInn ccoonnttrraasstt ttoo Iioonniicc fflluuoorrfiddee,, tlitltlee hhaass bbeeeenn rreeppoorttteedd ccoonncceerrnniinngg tthhee oorrggaanniicc fflluuoorriinnee ccoonnttaenntt ooff wwaatteerr aanndd bbeevveerraaggeess.. TThhee fflluuoorriinnee ccoonntteenntt ooff ggrroouunnddwwaatteerriiss eesssseentnitiaallllyy aallll iinn iioonniicc ffoorrmm.. SSoommee fflluuoorroocchheemmiiccaallss,, ssuucchh aass tthhee ppeerrfflluuocrdinnaatteedd ccaarrbbooxxyylliicc aacciidd ssuurrffaaccttaannttss aanndd tthheeiirr ssaallttss,, aarree ssoolluubbllee Iinn wwaatteerr.. SSuucchh wwaatteerr Ssoolluubbllee ccoommppoouunnddss mmaayy llooccaallllyy ccoonnttaammiinnaattee ssuurrffaaccee aanndd ggrroouunndd wwaatteerr nneeaarr iinndduusstrtriiaall ppllaannttss tthhaatt susee tthheessee ccoommppoouunnddss., OOtthheerr ppaerrftlluuocdrinnaatteedd ccoommppoouunnddss ssuucchh aass tthhee aallkkaanneess,, aaltkkeenneess,, aanndd eetthheerrss aarree fflluuoorroopphhililiiccaanndd aarres Iinnssoolluubbllee iinn `aaqquueeoouuss ssoolluuttiioonnss.. AAlltthhoouugghh ddaattaa oonn tthhee oorraall oorrggaanniicc fflluuoordinnea Iinnttaakkee iiss lliimmiitteedd,, iftt Iissuunnilkikeellyytthl~aattwwaatteerr aanndd bbeevveerraaggeess aarree ssiiggnniiflfciecJa'n~tt ssoouurmceess ooff oorrggeanj~iicc fflluuoorriinnee iinn hhuummaannss.. TThhee ddiieett aass aa ssoouurmcee ooff tthhee oorrggaannilcc fflluuoorriinnee ffoouunndd iinn hhuummaann sseerruumm hhaass bbeeeenn tthhee ssuubbjjeecctt ooff ssppeeccuullaattiioonn &So 68 I1s8,.4420,. NNoonn--ppeerfrflfuuc~rdinnaatteedd fflulouororcoocno!m.ppoouunnddss hhaavvee ffoouunndd iinn bbiioollooggiiccaall ssyysstteemmss.. MMaer,Paallss sshhoowweedd tthhaatt fflluuoorrooaaccesttaattee wwaass tthhee ccoommppoouunndd rree~sppoonnssi|bbllee ffoorr ttooxxiicciittyy ffrroomm tthhee ppooiissoonnoouuss ppllaannttDDicichhaappeettaalluummccyymmoossuumm 41, OOtthheerr iInnvveessttiiggaatteorr~s hhaavvee ffoouunndd ppll,a~nntt ssppaecciieass tthhaatt ssyynntthheessiizzee fflluuoorrooaacceettasttee,, fflluuoormoc(~ittrraattea,, aanndd mmoonncfolfluuoordinnaatteedd ff~atttyy aacciiddss.. PPeetteerrss rreeppoorrtteedd tthhaatt aaffeewwttooxxiicc i ppllaannttss pprroodduuccee fflluucorrooaacceettaattee "~2-., FFiluuocrrooaaccsettaattee aanndd fflluuocrroocc~itrraattee hhaavvee bbeeeenn ffoouunndd i iinn bbeeaannss ggrroowwnn iinn hhiigghh fflluuoorriiddee ssooilli 22%.1,. PPeetteerrss 22'1 aanndd LLoovveellaaccee eott eall.. 222 hhaavvee i rreeppoorrtteedd tthhee ooccccuurrrreennccee ooff fflluuoarroocc~ittrraattee iinn aa ffeeww ppllaannttss aanndd ffooooddss.. IInn aanniimmaallss,, tthhee | mmeettaabboolilicc a~c.ctitivvaattiioonn ooff ftlluuoorroaaacceett~attee iinnttoo ((--)}--eerryytthh~r'oo--fflluucerroocckittrraattee bblloocckkss tthhee ttrraannssppoorrtt ooff cciittrraattee iinnttoo tthhee mmiittoocchhoonnddrriiaa aanndd cciittrraattee bbrreeaakkddoowwnn bbyy aaccoonniittaassee 42. 4"23. COtthheerr oommegeag-af-aftatttyy aacciiddss wwiitthh eevveenn nnuummbbeerrss ooff ccaarrbboonn aattoommss aarree hhiigghhllyy ttooxxiicc ] aa8s aa rreessuulltt ooff ooxxiiddaattiioonn tthhaatt pprroodduucceess fflluuocrmoaacceettaattee.. FRluuoorroocciittrraattea aallssoo uunnddeerrggooeess. i rraappiidd ddeefflluuoordinnaattiioonn iinn rraatt lliivveerr iInn tthhee pprreesseennccee ooff gglluuttaatthhiioonnee ((GGSSHH)) "~.. GGi~vveenn tthhee | llooww eennvviirroonnmmeennttaall lleevveellss,, tthhea iinnffrreeqquueenntt ooccccuurrrreennccee,, tthhee ttooxxiicciltt~y,, aanndd tthhea rraappiidd s9 11338866..00000099 33MM_MMNN0033110099000033 lerSBoc 1~30~ 1li39 11:3~ EN LAB 2-36-09 612 35 13 ~NV LAB 2-3~-09 10.245 p10 i `mmeettaatb3oolliissmm ooff tthheessee ccoommppoouunnddss iinn mmaammmmalailiaann ssppeecciieess,, iittiiss unlnilikkeallyy, tthhaatt tthheessee i mmoonnofolfluuoorriinnaatteedd ccoommppoouunnddss ccoonnttrriibbuuttee ssuubbssttaanntitiaallllyy ttoa tthhee oorrggaanniicc ffluucorriinnee ccoonntteennttiinn hhuummaannss.. `TTaavveess mmeeaassuurreedd tthhee oorrggaanniicc aanndd iinnoarrggaanniicc fflluuoorriinnee iinn 9933 ffoooodd iitteemmss ~45.. NNoo ssiiggnniiffiiccaanntt oorrggaanniicc fflluuoorriinnee wwaass ffoouunndd iinn tthhea tteasstteedd ffooooddss., OOpphhaauugg aanndd SSiinnggeerr tteesstteedd aa mmaarrkkeett bbaasskkeett ooff ffoooodd., TThheeyy ccoonncclluuddeedd tthhaatt tthheerree wwaass nnoo ssiiggnniiffiiccsanntt oorrggaanniicc fflluuoodrinnee ccoonntteenntt iinn ffoooodd.. AAlltthhoouugghh ffoooodd aanndd bbeevveerraaggeess ggeenneerraallllyy ddoo nnoott ccoonnttaaiinn PPFFCCss,, iittiiss ppoossssiibbllee tthhaatt tthheayy mmaayy bbee cCoonnttaammiinnaatteedd bbyy fflluuoorrooochheemmiiccaall ppaacckkaaggiinngg mmaateteririaallss.. W Waatteerr aanndd ggrreeaassee rreeppeelllleenntt ccooaattiinnggss iinn ppaacckkaaggiinngg mmaateterdiaali `ccoouulldd lleeaacchh Iinnttoo ffoooodd itteommss iinn ssmmaallll qquuaantnittitiieess.. TThhiiss ccoouulldd ooccccuurr wwhheenn mmaatteerdiaaJlss tthhaatt aarree nnoott ddeessiiggnneedd ffoorr mmiiccrroowwaavvee uussee aarree uusseedd iinn mmiiccrroowwaavvee oovveennss.. SSttuuddiieoss | hhaavvee nnoott bbeeeenn rreeppoorrtteedd tthhaatt qquuaanntititfyy hhuummaann eexxppoossuurreess ffrroomm ffoooodd ppaacckkaaggiinngg ; ssoouurmcees$.. PPeerrffliuuoorrooccaarrbboannss aarree ccoonnttaaiinneedd iinn mmaannyy ccoonnssuummeerr pprroodduuccttss.. FFlluuoorrooccaarrbboonn ssuurrffaaccttaannttss ssuucchh aass PPFFOOAA,, PPFFOOSS,, aanndd iitt''ss ddeerriivvaattiivveess aarree pprreesseenntt iInn wwiinnddooww cclleeaanniinngg pprroodduuccttss,, fflloooorr wwaaxxeess aanndd ppoolliisshheess,, ffaabbrriicc aanndd lleeaatthheerr ccooaattiinnggss aanndd ccaarrpeett aanndd uupphhoollsstteerryy ttrreeaattmmeennttss 22o,. AAddddititiioonnaallllyy tthheessee ccoommppoouunnddss aarree uusseedd ttoo ccooaatt ffoooodd wwrraappss aanndd aarree IInnccoorrppoorraatteedd iInnttoo pplfaassttiicc ffoooodd ssttoorraaggee bbaaggss.. FFiluuoorrooccaarrbboonnss aarree tthhee bbaassiiss ffoorr aa nneeww ggeenneerraattiioonn ooff ccrroossssccoouunnttrryysskkii wwaaxxeess.. TTeefflloonn aanndd TTeefflloonn rreellaatteedd pprroodduuccttss aarree wwiiddeellyy uusseedd aass lluubbrriiccaannttss,, eelleeccttrriiccaall iinnssuullaattoorrss,, hheeaatt aanndd cchheemmiiccaa~l ssttaabbllee ggaasskkeettss aanndd Iliinntinnggss aanndd iit~f nnoonn--ssttifcckk `cooookk-wwaarree.. FRluuoorrooaallkkaanneess sSuucchh aass ppeerrfflluuoorroohheexxaannes aarree bbeeiinngg eevvaalluuaatteedd aass CCFFCC rreeppllaacceemmeennttss., iIff ppeerrfflluucororohheexxaannee oorr ootthheerr fflluuoorrooccaarrbboonnss aarree uusseedd aass rreeppllaacceemmeennttss ffoorr CGFFCG's's,, ccoonnssuummeerr eexxppoossuurree ffrroomm aaeerroossoollss aanndd ootthheerr pprro~duuccttss. wwiillll iinnccrreeaassee ddrraammataitciaclallyly.. PPFFCC''ss hhaavvee sseevveerraaJl eexxppeerriimmeennttaall mmeeddiiccaall uusseess iinncclluudciinngg uussee eass bblloooodd ssuubbsstitittuutteess,, xx--rraayy aanndd mmaaggnneteiticc rreessoonnaannccee iImmaaggiinngg ccoonnttrraasstt aaggeennttss ~4,, vviittrereoouuss rreeppllaacceemmeenntt aanncdt iinn lliiqquuiidd vveennttiilaattiioonn tthheerraappeeuuttiicc mmeetthhoocdss "~77,, RReecceentnltlyy,, aa ppootteenntt fflluuoorrooccaarrbboonn Iinnsseeccttiicciiddee h~aass bbeeeenn mmaarrkkeetteedd ttoo ccoonnttrrooll ffiirres aannttss .~ PPeerrffliuuoorrooccaarrbboonnss hhaavvee aa vvaarriieettyy ooff iinndduussttrriiaall uusseess., TTeefflloonn aanndd ootthheerr ppoollyymmeerrss aarree uusseedd wwhheerree hheeaatt ssttaabbllee aanndd cchhaemmiiccaalllyy iinneerrtt l~iinneerrss,. ggaasskkeettss aanndd lluubbrriiccaannttss aarree nneecceessssaarryy., Itnn ~adddci~tiitloonn,, tthheeyy aarree uusseedd aass eelleeccttrriiccaall iInnssuullaattoorrss bI~oott~h iinn ssoolliidd aanndd 1100 11338866..00001100 33MM_MMNN0033110099000044 12.30.02 1ii3> El. LB 2-3-0 6lc 331.3 N0.245 vil lfiiqquuiidd ffoorrmm aanndd uusseedd aass iinneerrtt nnoonn--ccoonndduuccttiivvee llliqquuiidd ccoooollaannttss iinn eelleeccttrriiccaall ddeevviicceess ssuucchh aass GGrraayy ssuuppeerrccoommppuuteterms.. PPeerrfflluuoordinnaatteedd ssuurrffaaccttaannttss aarree iimmppoorrttaanntt ffiirree ssuupppprreessssiioonn mmaatetreiraialsls.. PPeerrfflluuoorroaccaarrbboonnss hhaavvee bbeeeenn uusseedd ttoo ccoonnttrrooll tthhee mmeettaall vvaappoorrss iinn eelleeccttrrooppllaattiinngg pprroocceesssseess aanndd ttoo pprreevveenntt tthhee rreelleeaassee ooff ttooxxiicc ggaasseess)\ ffrroomm llaannddffililsl:sz.. PPesrrftlluuoorrooccaarrbboonnss aarree bbeeiinngg ccoonnssiiddeerreedd ttoo rreeppllaaccee CFCFC''ss iInn mmaannyy pprroocceesssseess ssuucchh aass rreeffrriiggeerraattiioonn,, ppoollyymmeerr ffooaamm bblloowwiinngg aanndd bbuuiillddiinngg iinnssuullaattiioonn.. NNeeww aapppplliiccaattiioonnss aarree bbeeiinngg ccoonnttiinnuuaallllyy ddeevveellooppeedd ffoorr tthheessee uunniiqquuee ccoommppoouunnddss,, `mmaakkiinngg iinnccrreeaasseedd eexxppoossuurree ttoo wwoorrkkeerrss pprroobbaabblele.. 2.T26.o68 Txoixcicookkinietni~eootff PPiFEc_OOsA~ SSiinncees TTaavreess aanndd GGuuyy''ss oobbsseerrvvaattiioonnss,, ppeerrfflluuoorrooccaarrbbooxxyyllilcc aacciiddss,, ppeef~fluuocrrooesuullffoonniioc aacciiddss aanndd tthheeiirr ddeerriivvaattiivveess hhaavvee bbeeeann tthhee ssuubbjjeecctt ooff nnuummeerroouuss ttooxxiciockoinksitniceatanindcd ttooxxiiccaacdlyynnaammiioc ssttuuddiieess iinn aanniimmaallss.. TThheessee ssttuuddiieess hhaavvee ffooccuusseedd pprdimmaardillyy oonn ttwwoo ccoommppoouunnddss,, PPFFCOA)A,, aanndd ppeerrfflluuoorrooddaaccaanncoiicc aacciidd ((PPFFDDAA)).. PPaerrfflluuoarrooooccttaannoolicc aacciidd oorr iitss ssaallttss aarree wweelll! aabbssoorrbbeedd bbyy Iinnggeessttiioonn,, Iinnhhaallaattiioonn oorr ddaerrmmaall eexxppoossuurree.. AAbbssoorrppttiioonn hhmass bbeeeann ssttuuddiieedd pprriimmaarriliyilinyn rraattss,, aalltthhoouugghh aa nnuummbbeerr ooff ootthheerr ssppeecciieess hhaavvee bbeeeenn ssttuuddiieedd.. FPi3vvee mmaallee aanndd ffiivvee ffeommaallee rraattss wweerree eexxppoosseedd ttoo aaiirrbboornmee AAPPFFOOAA ffoorr aonnee hhoouurr.. iInn tthhiiss eexxppeerriimmeenntt tthhee nnoommiinnaall aaiirr ccoonncceenntrtraattiioonn ooff aammmmoonniiuumm ppaer.rfflluuoorroooocctiaannocaattee wwaass 1188..66 mmgg/.1. NNoo aanniimmaallss ddiieedd dduurriinngg tthhee iinnhhaallaattiioonn eexxppoossuurree oorr tthhee 1144 ddaayy p~ ost eexxppoossuurree oobbsseerrvvaattiioonn ppeerdioodd.. PPaooolleedd sseerruumm ssaammpplleess ccoonnttaaiinneedd 4422 ppppmm ooff oorrggaanniicc ffluloudnnee ffoorr mmaalleess aanndd 22 ppppmm ffoorr ffeemmaalleess.. IInnoorrggaanniicc fflluuoorriiddee ccoonntteenntt wwaass. 00..0022 ppppmm ffoorr nm'a~lJeess a~nndd 00..0011 ppppmm ffoorr ffeommaalleass ~.. KKeennnneeddyy aanndd HHaallll ~8 ssttuuddiieedd tthhee iinnhhaali~attiioonn ttooxxiicciittyy Iinn mmaallee rraattss ooff aammmmoonniiuumm ppeerrftliuuocrr0occttoonnaattee uussiinngg bbootthh ssiinnggllee ddoosseo aanndd rreeppeeaatteedd ddoossee sscchheedduulleess.. TThheeyy ffoouunndd aa LLCC5s0o ooff 998800 rmagg//mm33 ffoorraa 44. hhoouurr eexxppoossuurree ppllaacciinngg PPFFOOAA iinn tthhee mmooddeeraratteellyy ttooxxiicc bbyy iinnhhaallaattiioonn cca=teeggoorryy.. FFoolllloowwiinngg tteann rreeppeeaatteedd ddoosseess aatt lleevveellss ooff 11..00,, 77.,66,, ae,nndd 8844 mmgg//mm33 bblloooodd `aammmmoonniiuumm PPFFOOAA lleevveellss wweerrae aobbttaaiinneedd.. AAtt tthhee 11..00 rmagg//mm3 lleevveell PPFFCO)AA lleevveellss wweerree 1133 ppppmm,,aattt thhee 7"7.,66 mmgg//mm?3 lleevveell PPFFOOAA lleavvaellss wweerree 4477 ppppmm aanndd aatt 8844 mmgg/imm33 lleevveelt PPFFOOAA lleovveellss wwaerree 1! 0088 ppppmm.. TThheerreeffoorree iitt aappppeeaarrss tthhaatt PPFFOOAA iiss wwaellll `~abbssoorrbbeedd bbyy iinnhhaallaattiioonn.. IItt sshhoouulldd bbee nnaotteedd tthhaatt tthhee eexxppoossuurreess wweerree ttoo AAPPFFOOAA dduusstt,, tthhee lITikkeellyy ffoorrmm ffoorr ooccccuuppaattiioonnaalJ eexppoossuurtee.. 111 11338866..00001111 33MM_MMNN0033110099000055 L258 22 Lida ENVLAB 2 38.05 2 612.33 1.3 No.2a5 p12 AAmmmmoonniiuumm ppeerrfflluuoorrooooccttoonnooaattee iinn ffooodd aanndd PPFFOOAA aaddmmininiisstteerreedd bbyy gg=aavvaaggee iinn pprrooppyylteennee ggllyyccooll oorr ccoormn toiitl vveehhiicclleess aarree wweellll aabbssoorrbbeedd iinn rraattss.. IInn aann aaccuuttee oorraall LDS0 LD.R0 study study 9%,, rraattss ddiissppllaayyeedd a a ddoossee ddeeppeennddeenntt ssppeeccttrruumm ooff ttooxxi~cciitt[ieess iinnddiiccaattiinngg tthhaatt PPFFOOAA wwaass aabbssoorrbbeedd aafftteerr iinnggeessttiioonn.. PPFFOOAA lleavveellss wweerrea nnoott mmeeaassuurreedd iinn tthhiiss ssttuuddyy., IInn aa ssuubbaaccuuttee oorraall ttooxxiicciittyy ssttuuddyy,, rtaatt8s wweerree ffeedd PPFFOOAA ffoorr 8gO0 ddaayyss g.. `SSeerruumm ccoonncceennttrraattiioonn ooff oorrggaanniicc fflluuoodrinnee sshhoowweedd aa ddoossee rreessppoonnssea rreellaattiioonnsshhiipp iinn bbootthh sseexxees~.. AA mmaarrkkeedd ggeennddeerr ddiiffffeerreannccee iinn oorrggaanniicc flluuorriinneg lleevveellss wwa~ss oobbssoerrvveedd., MMaalleess hhaadd oorrggaanniicc fflluuoorriinnee 5500 ttiimmeess hhiigghheerr tthhaann ffeemmaalleess aatt eeaacchh ddoossee lleevveell.. SSttuuddiieess hhaavvee ssiinnccee ddeemmoonnstsrtraatteedd eexxcceelllleanntt oorraall aabbssoorrppttiioonn ocff PPFFOOAA iinn aa vvaardleattyy ooff ssppeecciieess iinncclluuddiinngg rraattss,, mmiiccee,, gguuiinneeaa ppiiggss,, ddooggss,, hhaammsstteerrss aanndd mmoonnkkeeyyss %9. 1. OOff mmoosstt iimmmmeedidaiattee., rreelleevvaannccee ttoo hhuummaannss hhaavvee bbeeaenn ssttuuddiieess iinn aa ssmmaallll nnuummbbeerr ooff rrhheessuuss mmoonnkkeeyyss ~.. Iinn aa 9900 ddaayy oorraall ttooxxiicciittyy ssttuuddyy,, mmoonnkkeeyyss wweerree ggiivveenn 33,, 1100,, aanndd 3300 mmgg//kkgg//ddaayy ddoosseess ooff AAPPFFOOAA.. IInn mmoonnkkeeyyss aatt tthhee 3=3 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossee,, mmeeaann sseerruumm PPFFOOAA wweass $500 pppomm Iinn mmaalleess aanndd 5588 ppppmm Iinn ffeemmaalleess.. AAtt tfhhee ssaammee ddoossee,, mmaal~eess hhaadd 33 ppppmm aanndd ffeemmaalleess 77 ppppmm iinn lliivveerrssaammplpeless.. AAtt 1100 mmgg//kkgg//ddaayy ddoosseess,, mmaallee mmaonnkkeeyyss hhaaddaa mmeeaann sseerruumm PPFFOOAA ooff 6633 ppppmm aanndd ffeemmaalleess 7755 ppppmm.. LLiivveerr lleevveellss wweerree 99 aanndd !100 ppppmm ffoorr mmaalleess aanndd ffeemmaalleess,, rreessppeeccttiivveellyy.. BBeeccaauussee aalll! bbuutt 1 mmoonnkkeeyy ddiieedd aatt tthhee 3300 aanndd 110000 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossee lieevveeltss,, oonnllyy 1I sseerruumm ssaammppllee ffrroomm 2a mmaallee mmoonnkkeeyy iinn tthhee 3300 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossee ggrroouupp wwaass aavvaaiillaabblee.. IInn tthhiiss mmoonnkkeeyytthhee `sseerruumm lleevveell ooff PPFFOOAA wwaass 114455 ppppm.. IInn tthhee 3300 aanndd 110000 mmgg//kkgg//ddaayy ddoosseo ggrroouupp. mmeeaann lliivveerr lleevveellss wweerree ggrreeaatteerr tthhaann 110000 ppppmm., TThhuuss,, tthhee oorraall rroouuttes ooff aabbssoorrppttiioonn mmaayy bbee aa ssiiggnniiffiiccaanntt coonnttrriibbuuttoorr ttoo tthhee bbooddyy bbuurrddeenn ooff PPFFOOAA iinn eexxppoosseedd wwoorrkkeerrss.. `DDeerrmmaatl aabbssoorrppttiioonn ooff PPFFOOAA hhaass bbeeeenn ssttuuddiieedd iinn rraattss aanndd rraabbbbiittss.. AAmmmmoonniiuumm ppeerrfflluuoorrooocccttaannocaattee Ilss aa ffiinnee wwhhiittee ppoowwddeerr tthhaatt mmaayy ccoommee iinnttoo ccoonnttaacctt wwiitthh sskldinn aanndd bbee aabbssoorrbbeedd.. IInn rraattss ddeerrmmaallllyy eexxppoosseedd ttoo aammmmoonniiuumm ppeerrfftiuuoorrooccttoonnaattee aatt 44 ddoossee lleevveellss,, PPFFOOAA wwaass aabbssoorrbbeedd iinn aa cdoossee ddeeppeennddeenntt ffaasshhiioonn 3977.. IInn ssiinnggllee ddoossee. ddeerrmmaall eexxppoossuurree eexxppeerriimmeennttss uussiinngg rraabbbbiittss,, PPFFOOAA aappppeeaarreedd ttoo bbee aabbssoorrbbeedd.. LLeevveellss ooff fflluuoorriinnee wweerrae nnoott mmeeaassuurreedd,, bbuutt ddoossee ddeeppeennddeenntt ttooxxiicc cchhaannggeess wweerree nnootteedd 9.. IInn aa mmuuiliti--ddoossee eexxppeerriimmeenntt,, tteenn mmaallee aanndd tteenn ffeemmaallee rraabbbbiittss wweerree Iinnjjeeccttee~d c~eerrmmaallllyy wwiitthh aa 11 0000 mmgg//kkgg d~oossee oOff PPFFO~AA oOnn aa ffiivvee d~la~,yy a~ wweeeekk sscchhee~dulullee ffoorr wtwoo wweeeekkss.. TToottaa~l sseerruumm fflluuoorriinnee lleevveellss wweerrae iinnccrreeaesseedd iinn aa d~oossee--ddeeppeenncd~eenntt ffaassht,iioonn.. DDoos.~ee--ddeeppeennddeenntt cchhaannggeess iinn wweeiigghhtt wweerrea nno~tteedd "499., FFrroomm tthheessee ssttuuddiieess,, 212 11338866..00001122 33MM_MMNN0033110099000066 1232-9c 11:41 11:41 EMU LAB 2-3-03 + 612 33 1/3 ENU LAB 2-3E-89 -~ 612 N0.25 O13 iitt aappppeeaarrss tthhaatt ddeerrmmaall eexxppoossuurree ttoo tthhee ssaallttss ooff PPFFOOAA aarree aabbssoorrbbeedd iinn aanniimmaallss.. IInn tthhee ppaasstt,, CChheemmoloilittee wwoorrkkeerrss hhaavvee bbeeeenn eexxppoosseedd ttoo llaarrggee ddeerrmmaall ddoosseess coff aammmmoonniiuumm ppeerrffliuuocrrooccttoonnaattee.. IItt aappppeeaarrss tthhaatt ddeerrmmaall eexxppoossuurree mmaayy hhaavvee ppllaayyeedd aa ssiiggnniiffiiccaanntt rroollee iinn tthhee aabbssoorrppttiioonn ooff PPFFOOAA iinn tthheessee wwoorrkkeerrss.. UUppoonn rreeccooggnniittiioonn tthhaatt PPFFOOAA ccoouulldd bbee aabbssoorrbbeedd ddeerrmmalalllyy,, wwoorrkk pprraaccttiicceess wwaerree cchhaannggeedd aanndd eennggiinneeeerriinngg ccoonnttrroollss wweerrae aaddoopptteedd tthhaatt rreedduucceedd ddeerrmmaall eexxppoossuurreess.. TThhee rroollee tthhaatt ddeerrmmaall eexxppoossuurreess ccuurrrreennttllyy ppllaayy iinn PPFFOOAA aabbssoorrppttiioonn aatt CChheemmoioitittea hhaass nnoott bbeeeenn wweellll ssttuuddiieedd.. OOnnccee aabbssoorrbbeedd,, PPFFOOAA eenntteerrss tthhee ppllaassmmaa pprroobbaabbllyy bbyy ddiiffffuussiinngg aass aa nneeuuttrraall iioonn ppaairir.. Iinn ppllaassmmaa,. PPFFOOAAIsis ssttrroannggllyy bboouunndd ttoo pprrootteeiinnss iinn tthhee sseerruumm wwiitthh mmoorree tthhaann 9977..55 ppaerrcceenntt iInn bboouunndd ffoorrmm s%o,. IItt iiss lliikkeellyy tthhaatt aallbbuummiinn iiss tthhee mmaajjoorr ssiittee ffoorr hhiigghh aaffffiinniittyy bbiinnddiinngg 5s-;7,, s5o4-)~.]. TThheerree ddooeess nnoott aappppeeaarr ttoo bbee aa sseexx ddiiffffeerreennccee iinn pprrootteeiinn bbiinnddiinngg s5o9:, 5s44,. HHaannhhiijj~arvnl eott aalt.. hhaavvee ssuuggggeesstteedd tthhaatt pprrootteeiinn bbiinnddiinngg iss ssaattuurraabbllee iinn rraattss 5ss.. UUssiinngg hhuummaann sseerruumm,, OOpphhaauugg aanndd SSiinnggeerr ~%e ffoouunndd tthhaatt PPFFOOAA wwaass 9999%% pprrootteeiinn bboouunndd aatt PPFFOOAA lleavveallss uupp ttoo 1166 ppppmm ttoottaall fflluuoorriinnee,, hhoowweevveerr.. GGuuyy ssuuggggeesstteedd tthhaatt ppeerrffluuoorrooccaarrbbooxxyylliicc aacciidd=s bbiinndd ttoo aallbbuummiinn iinn aa ssiimmiillaarr ffaasshhiioonn ttoo ffaattttyy aacciiddss 224.. TThhiiss hhyyppootthheessiiss iiss ccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee rreessuullttss ooff sseevveerraaJl s~tuuddileess.. TTaavree=s oobbs=aerrvveedd tthhaatt tthhee oorrggaanniicc ffrraaccttibonnooff sseerruumm ccoo--mmiiggrraatteedd wwiitthh aallbbuummiinn dduurriinngg eelleeccttrroopphhoorreessiiss ~.. DDiiaallyyssiiss aanndd uullttrraaff]l'ilttrraattlioonn ssttuudciieess oobbsseerrvveedd tthhee rreetteennttiioonn ooff oorrggaanniicc fftluuoodrinnea dduurriinngg ddiiaallyyssiiss aanndd uullttrraaffiilttrraattiioonn 77,:1~77:, 5~8. BBaellilssllee aanndd HHaaggaenn rreeppoorrtteedd tthhaatt PPFFOOAA aappppeeaarreedd ttoo bbae ssttrroonnggllyy pprrootteeiinn bboouunndd iinn hhuummaann sseerruumm s81t.. EExxttrraaccttiioonn ooff PPFFOOAA ffrroomm aac.ciiddiifflieedd wwaatteerr iiss qquuaanntitittaattiivveellyy ccoommpplleettee uussiinngg hheexxaannee.. WWhheenn PPFFOOAA iiss eexxttrraacctteedd ffrroomm ppllaassmmaa,, rreaccoovveerryy ~issoonnllyy3355 ppeerrcceenntt.. PPllaassmmaa aappppeeaarreedd ttoo ccoommpplleexx PPFFOOAA aanndd PPFFDDAA., TThhee ppaarrttiittiioonniinnggoofftthhee bboouunndd iinnttoo oorrggaanniicc pphhaassee dduurriinngg eexxttrraaccttiioonn wwaass mmoorree ddiiffffiiccuulltt aanndd nneeccees~siittaatteedd tthhee uussae ooff mmoorrse ppoollaarr ssoollvveennttss.. KKileevveannss ~533 ~suuggggeesstteedd tthhaatt CCFF2 aanndd CCFF33 ggrroouupp=s= ccoommpplleexx wwiitthhppoollaarr ggrroouuppss tthhaatt aarree pprreesseenntt iinn tthhee aammiinnoo aacciiddss iinn pprrootteeiinn=s s~uucchh aa~s aallbbuummiinn.. IInn pprrootteeiinn pprreecciippiittaattiioonn ssttuuddiieess uussiinngg bboovviinnee sseerruumm aallbbuummiinn,, PPFFOOAA bboouunndd ttoo aaJlbbuummiinn aatt aann eessttiimmaatteedd 2288 bbiinnddiinngg ssiitteess ppeerr mmoolleeccuullee ~2.. NNoorrddbbyy aanndd LLuucc~k ssttuuddiieedd tthhee pprreecciippiittaattiioonn ooff hhuummaann aallbbuummiinn bbyy PPFFOOAA.o UUnnddeerr aacciiddii~c ppHH cco~nnddititiioonnss,, PPFFOOAA pprroodduucceedd rreevveerrssiibbllee pprreecciippiittaattiioonn ooff aallbbuummiinn s77 bbyy bbiinnddiinngg ttoo hhiigghh aaffffiinniittyy ssiitteess.. TTnheessee ssttuuddiieess ddoo nnoott rruullee oouutt ssiiggnniiffiiccaanntt ~biinnddiinngg ttoo ootthheerr ppllaassmmaa pprrootteeiinnss oorr eerryy~thhrrooccyyttee ccoommppoonneennttss., iInn ssttuuddiieess uussiinngg sseerruumm pprrootteeiinn eelleeccttrr~ophhcerreessi[ss,, tthhee pprrootteeiinn bboouunndd oorrggaanniicc fflluuoodrinnee wwaass ddiissttrribibuutteedd iinn aa ddiiffffuussee 1133 11338866..00001133 33MM_MMNN0033110099000077 12038092 11idl __ENU LAB 2-3E-03 + 612 733 1773 10.245 Did ppaatttteerrnn 65. 1177 ssuuggggeessttiinngg tthhaatt PPFFOOAA pprrootteeiinn bbiinnddiinngg mmaayy bbee nnoonnssppeceicfiificc.. TThhee llaarrggee `aammoouunntt bboouunndd ttoo aallbbuummiinn mmaayy rreefflleecctt tthhee aabbuunnddaannccee ooff aallbbuummiinn iinn ppllaassmmaa aanndd sseerruumm. IInn rraattss,, PPFFOOAA iiss ddiissttrriibbuutteedd ttoo aalili ttiissssuueess ssttuuddiieedd eexxcceepptt aaddiippoossee ttiissssuuee.. TThhee hhiigghhaesstt ccoonncceennttrraattiioonnss ooff PPFFOOAA aarree iinn tthhee sseerruumm,, lliivveerr,, aanndd kkiiddnneeyyss., YYiiiinneenn eett aell.. 34 ssttuuddiieedd tthhee ddiissppoossiittiioonn ooff PPFFQOAA iinn mmaallee aanndd ffeommaallee rraattss aafftteerr ssiinnggltee aanndd 2288 ddaayy oorraall ddoossiinngg.. AAfftteerara ssiinnggllee ddoossee ooff 5500 mmgg//kkgg,, PPFFOOAA wwaass ccoonncceennttrraatteedd iinn tthhee sseerruumm.. TTwwoellvvee hhoouurms aafftteerr ddaossiinngg 4400%% ooff tthheo PPFFOOAA ddoassee wwaass ffoouunndd iinn tthhee sseerruumm ooff mmaalleess aanndd 1100%% iinn ffeemmaalleess.. MMaalleess rreettaaiinneedd 33..55%% ooff tthhea ddoossee iinn sseerruumm aafftteerr 1144 ddaayyss.. PPFFOOAA wwaass rreettaaiinneedd iinn tthhee lliivveerr ffoorr mmuucchh lloonnggeerr tthhaann iinn sseerruumm., Itnn ffeemmaalleess,, tthhee hhaalltf--liiffee ooff PPFFOOAA iinn lliivveerrwwaass 6600 hhoouurrss ccoommppaarreedd ttoo 2244 hhoouurrss iinn sseerruumm.. IInn mmaalleess tthhee hha~lff--lliiffee wwaass 221100 hhoouurr~s iinn lliivveerr aanndd 110055 hhoouurrss Iinn sseerruumm.. iIttii8s nnootteewwoorrtthhyy tthhaatt PPFFOOAA wwaass nnoott ffoouunndd iinn aacc~iippoossee ttiissssuuee iinn ddeetteeccttaabbllee qquuaanntitittiieess.. AAfftteerr 2288 ddaayyss ooff PPFFOOAA ttrreeaattmmeenntt,, PPFFOOAA wwaass cdilissttrriibbuutteedd 1to0 tthhee ffoolllolowwiinngg sSiitteess iinn ddeecceennddiinngg aammoouunnttss:: sseerruumm,, lliivveerr,, ltuunngg,, sspplleeeenn,, bbrraaiinn,, aanndd tteessttiiss.. AAggaaiinn,, nnoo PPFFOOAA wwaass ffoouunndd iinn aaddiippoossee ttiissssuuee.. TThhee ddiissttrriibbuuttiioonn ooff PPFFOO ffrroomm sseerruumm ttoo tthhee ttiissssuueess ooccccuurrrreedd iinn aa ddoossee ddeeppeennddeenntt mmaannnneerrfoforrfefemmalaeless.. IInn mmaalee rraattss,, tthhee `ccoonncceennttrraattiioonnss ooff PPFFOOAA iinn tteessttiiss aanndd sspplleeeenn ffoollfolowweedd aa ddoossee ddeeppeennddeenntt ttrreenndd.. TThhee lleevveellss iinn mmaallee rroatt'Sseerruumm aanndd lliivveerr wwaass tthhee ssaammeeffoorr tthhee 1100 mmgg//kkgg aanndd 3300 mmgg//kkgg ddoossee ggrroouupp.. JJoohhnnssoonn aanndd GGiibbssoonn s5%o:, s5o9 ssttuuddiieedd tthhee ddiissttrriibbuuttiioonn ooff 1144CC. ltaabbeelleedd aammmmoonniiuumm ppeerrfflluuoorroooaccttoonnooaattee aafftteerr aa ssiinnggllee iIvv ddoossee iInn rraattss.. TThheeiirr ffiinnddiinnggss wweerree ssiimmiillaarr ttoo tthhoossee ooff YYilIinneenn eett eall.. TThhee pprriimmaarryy ssiitet~e ooff ddiissttrriibbuuttiioonn wweerree tthhee lliivveerr,, kkiJddnneeyyss,, aanndd ppllaassmmaa.. OOtthheerr ssiitteess,, iInncclluuddiinngg aaddiippoossee ttiissssuuee,, hhaadd lleessss tthhaann !1%% ooff tthhee aaddmmininiisstteerreedd ddoossee.. TThhae lleevveell ooff PPFFOOAA iInn tthhee tteessttiiss ooff mmaalJee rraattss wwaass nnoott rreeppoorrtteedd.. AAss ddiissccuusssseedd pprreevviioouussllyy,, tthhee 9900 daayy oorraall ttooxxiiccittyy ssttucuhd~y, IInn rrhheessuuss mmoonnkkeeyyss sshhoowweedd tthhaatt tthhee rreellaattiivvee aammoouunnttss ooff PPFFOOAA iinn sseerruumm aanndd liivveerr wwaass ddiiffffeerreenntt iinn mmoonnkkeeyyss ccoommppaarreedd ttoo rfaattss.. tInn tthhee llooww ddoossee ggrroouupp ooff mmoonnkkeeyyss ((33 aanndd 1100 mmgg//kkgg//cdtaayy)) sseerruumm hhaadd 5 ttoo 1100 ttiimmeess tthhee PPFFOOAA lleevveellss ffoouunndd Iinn lliivveerr.. HHoowweevveerr,, aatt hhiigghhaerr ddo~ssee lleevveellss,, tthhee PPFFOOAA lleevveellss wweerree eeqquuaallllyy ddiissttrrfibbuutteedd.. AAddddititiioonnaallllyy,, nnoo sseexx ddiifffefererenncceess wweerres nnootteedd iinn tthhee mmoonnkkeeyyss lIiivveerr aanndd sseerruumm PPFFOOAA lleevveellss.. TThheerrea iiss nnoo eevviiddeennccee tthhaatt ppeerrfffuuoorri[nnaatteedd ccoommppoouunnddss iinncclluuddinin~gj PPFFOOAA 8arrea bbiioottrraannssftoormrmeedd bbyy lliivviinngg oorrggaanniissmmss.. SSeevveerraalt ssttuuddiieess hhaavvee eexxaammiinneedd wwhheetthheerr 1144 11338866..00001144 33MM_MMNN0033110099000088 1122,3Jeo., 5~22 = 11:42 i~:42 EAE~4U LLARBB 22--33EE--0899 +~661122 (33 1/3 NO.245 BIS PPFFOOAA Iiss ccoonnjjuuggaatteedd oorr IInnccoorrppoorraatteedd Iinnttoo ttiissssuuee ccoonnssttiittuueennttss ssuucchh aass ttrrligglylycceerrliadeess oorrlilippiiddss.. YYiliinneenn eett aell.. ffoouunndd nnoo eevviiddeennccee iinn WWisisttaarr rraattss ffoorr mmeettaabboolliissmm oorr iinnccoorrppoorraattiioonn ooff PPFFOOAA iinnttoo lliippiiddes 3~.. AAlltthhoouugghh tthhee lliippiidd ccoonntteenntt iinn PPFFOOAA ttrreeaatteedd rraattss wwaass ddiiffffeerreenntt tthhaann tthhaatt iinn uunnttrreeaatteedd rraattss,, PPaass~otooreertt eall.. ddiidd nnoott ffiinndd eavviiddeannccee ffoorr PPFFOOAA iInnccoorrppoorraattiioonn iInnttoo lliil~piiddss oorr ooff mmeettaabboolliissmm *so VVaennddeerr HHeeuuvvaall eett aall.. sshhoowweedd tthhaatt PPFF'OOAA wwaass nnoott iinnccoorrppoorraatteedd iinnttoo ttdriaaccyyllggllyycceerroollss,, pphl~oospshpohloilpipilddss,, oorr cchhoolleesstteerrooll eesstteerrss iInn tthhee ilivveerr,, kKiiddnneeyy,, Ih~eeaarr.t, ffaatt ppaatt,, oorr tteessttiiss ooff mmaalleo oorr ffeemmaallee rr~atss e!l.. NNoo eevviiddeennccee hhaass bbeeeenn ffoouunndd tthhaatt PPFFOOAA iiss ccoonnjjuuggaatteedd iinn pphhaa,ssee IIlI mmeettaabboclilissmm e.l. KKuussiilikkiiss eett aell.. ssttuuddiieedd tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff aaccttiivvaatteedd ccooeennzzyymmee AA ((CCooAA)) ddeerriivvaattiivveess ooff PPFFOOAA uussiinngg rraatt liivveerr mmiiccrroossoommeess.. TThheeyy ffoouunndd nnoo eevviiddeennccee ffoorr tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff aa CCooAA ddeerriivvaattiivvee.. SSeexx rreellaatteedd ddiiffffeerreanncceess iInn tthhee ttooxxii~cookkiinnaettilccss ooff PPFFOOAA hhaavvee bbeeeenn rreeppoorrtteedd ffoorr rra~ts.. `TThhee mmeecchhaanniissmm ooff PPFFOOAA eexxccrreettiioonn aappppeeaarr~s ttoo bbee ssppeecciieess--ddeeppeennddeenntt ssiinnccee tthheessee ggeennddeerr ddiifffetarreanncceess aarree nnoott sseeeenn iinn mmiiccee,, mmoonnkkeeyyss,, rraabbbbiittss,, oorr ddooggss *9, ~#22,. TThhee hhaalflf--lliiffee ooff PPFFOOAA iinn ffeemmaaltee rraattss hhaass bbeeeenn eessttiimmaatteedd ttoo bbee lleessss tthhaann oonnee ddaayy , wwhheerree~ass tthhee hhaallff--lliffee ooff PPFFOOAA iinn mmaalleess iIss ffiivvee ttoo sseevveenn ddaayyss 3~, .~. IIttiiss ooff nnootte tthhaatt PPFFDDAA ddooeess nnoott eexxhhiibbiitt tthhiiss ggeennddeerr ddiiffffeerreannccee s3.. iittiiss hhyyppootthheessiizzeeddtthhaatt tthhee sseexx ddiiffffeererenncceees Iinn ssaannsietiitivviittyy ttoo tthhee ttooxxiicciittiieess ooff PPFFOOAA aarree aass aa rreessuulltt ooff tthhee ssiloowweerr eexxccrreettiioonn ooff PPFFOOAA iinn mmaalleo rraattss ccoommppaarreedd ttoo ffeemmaallee rraattss.. IInnvveessttiiggaattoorrss hhaavvee rreoppoorrtteedd ttth~aatt rraattss hhaavvee aann eessttrrooggeenn--ddeeppeennddeenntt aaccttiivvee freennaall eexxccrreettiioonn mmeec~ht'~aanniissmm ffoorr PPFFOOAA wwhhiicchh ccaann bbee iInnhhiibbiitteedd bbyy pprroobbeenneecciidd s5o0-, 5.~4.. AAss nnootteedd pprreevviioouussllyy,, ffeemmaalleess hhaavvee aa mmuucchh sshhoorrtteerr hhaallff*-liiffee tthhaann mmaallee rraattss.. TThhee hhaallft-iliffee iinn mmaalteess ccaann bbee rreedduucceedd bbyy ccaassttrraattiioonn oorr eessttrrooggeenn aaddmmininisisttrraattiioonn., IItt ccaann bbee rreedduucceedd ttoo tthhee ffeemmaallee hhaallf-llifee bbyy a~. ccoommbbiinnaattiioonn ooff ccaassttrraattiioonn aanndd eessttrrooggeenn ttrreeaattmmeenntt.. EEssttrrooggeenn `aaddmmiinnilssttrraattiioonn aal!oonnee iiss aallmmoosstt aass eeffffeeccttiivvee aass tthhee ccoommbbininaattiioonn ooff ccaassttrraattiioonn aanndd eessttrraaddiiooli ttrreeaattmmaenntt iinn rreedduucciinngg tthhee PPFFOOAA hhaalfft--iliffoe.. TThhiiss ttrreeaattmmeenntt iinnccrreeaasseedd tthhee rreennaall eexxccrreettiioonn ooff PPFFOOAA iinn mmaallee rr~attss ttoo tthhoossee oobbsseerrvveedd iinn ffeemmaallee rraattss.. OOtthheerr iinnvveessttiiggaattoorrss hhaavvee rreeppoorrtteedd tthhaatt tthhee ggeennddeerr ddiifffeferreennccee iinn hhaaflf--iliffee ddeeppeennddss oonn ae. tteessttoosstteerroonnee mmeeddiiaatteedd iinnccrreeaassee Iinn PPFFOOAA ttisissuseu bbiinnddiinngg 4~,. TThhiiss hhyyppo<t~htheessiiss iiss ccoonnssiisstteenntt wwiltthh tthhee ggeennddeerr ddiiffffeerreennccee iInn ttfissssuuee hhaallff*lliiffee ddiissccuusssseedd pprreevviioouussllyy 434.. JJoohhnnssoonn hhaass ssuuggggeesstteedd tthhaatt tthhee pprdimmaarryy mmeet~hhoodd ooff eexxccrreettiioonn iinn iinnttaacctt mmaallaess iias Vviiaa tthhee hheeppaattoobbiill~iaaroy- ~rouuttee 5sa%. s59~,. HHee rreeppoorttteedd tthhaatt cchhoolleessttyyrraammiinnee eennhhaanncceedd tthhee ffeeccaaJl eelliimmiinnaattiioonn o~ff ccaarrbboonn 1144 llaabbeelleedd PPFFOOAA iinn mmaallee rraattss.. TThheessee ddaattaa ssuuggggeesstt tt~heerree wwaass b~illiaiarr,y! eexxccrreettiioonn wwiitthh eenntteerroohheeppaattiicc cciirrccuullaattiioonn ooff PPFFOQAA,, ppaarrttiiccuullaarrllyy iinn 1155 11338866..00001155 33MM_MMNN0033110099000099 12.30.02 liid2 ElLA 2 EB 99 4 612 33 1.3 10.245 016 mmaalJee rraattss.. HHoowweevveerr,, iinn aa mmaalJae wwoorkrkarerwwiitthh hhiigghh sseerruumm PPFFOOAA l[oevveallss wwhhoo wwaass. ttrreeaatteedd wwiitthh cchhoolleessttyyrraammiinnee,, lliitttllee iiff aannyy cchhaannggee i{nn eexxccrreettiioonn ooff PPFFOOAA wwaass nnootteedd.. IInn tthhiiss ssttuuddyy PPFFOOAA wwaass eexxccrreotteedd sslloowwllyy iinn tthhee uurdinnee.. IInn hhuummaannss,, tthhee hhaailtf--liiffee ooff PPFFOOAA aappppeeaarrss ttoo bbee eexxttrreammeellyy lloonngg aanndd iIss nnoottsseexx ddeeppeennddeenntt.. UUbbeell aanndd GGridffffiitthh 8 rreeppoorrtteedd kKiinneettiioc ddaattaa ffoorr oonnee hhiigghhllyy eexxppoosseedd wwoorrkkeerr.. AAtt tthhea ttiimmee hheo wwaass rreemmoovveedd ffrroomm eaxxppaossuurreo hhiiss sseerruumm oorrggaanniicc fflluuoodrinnee wwaass 6666 pppomm,, 8800 ppeerrcceenntt ooff wwhhiicchh wwaa~ss PPFFOOAA,, OOvveerr tthhee nneexxtt 1188 mmo~nntthhss hhiiss oorrggaanniicc fflluuoodrinnee lleevveell ddeeccrreeaasseedd ttoo 3399 ppppmm.. UUrdinnaarryy eexxccrreettiioonn ooff PPFFOOAA ffeellll ffrroomm 338677 mmiiccrrooggrraammss//2244 hhoouurrss ttoo 8800 mmiiccrrooggrraammss//2244 hhoouurrs~.. TThhee ddeecciliinnee iinn oorrggaannioi fflluuoodrinnee lleevveellss wwaass ccoonnssiisstteenntt wwiitthh ttwwoo ccoommppaarrttmmeenntt kkiinneettiiccss,, wwiitthh aaccaallccuullaatteedd hhaallft*iliffee ooff 221to0 5 yyeeaarrss., AAddddititiioonnaall uunnppuubblliisshheedd bbiioollooggiiccaall mmoonnititoorriinngg ddaattaa ffrroomm tthhrreeee CChheemmoloilittee wwoorrkkeerrss iIss ccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee 22 ttoo 5 yyeeaarr hhaatl-f-ilitfee., iInn tthhee CChheemmoloilittee wwoorrkkffoorrccee,, mmaallee aanndd ffeemmaallee wwoorrkkeerrss eemmppllooyyeedd IInn jjoobbss wwiitthh ssiimmiillaarr PPFFOOAA eexxppoossuurree hhaavvee Iinnccrreeaasseedd PPFFOOAA lleevveellss., SSiinnccee mmeenn aanndd wwoommeenn wwiithh ssiimmiillaarr eexxppoossuurreess hhaavvee ssiimmiillaarr lleevveellss,, aa llaarrggee ggeennddeerr ddiiffffeerreennccee iinn PPFFOOAA. ttooxxiiccookkiinneettficcss iiss uunnlliikkeellyy.. TThheerreeffoorree,, tthhee rreelleevvaannccee ooff tthhee rraatt ddaattaa iinn aasssseessssiinngg tthhee eeffffeeccttss ooff PPFFOOAA iInn hhuummaannss iiss qquueessttiioonnaabbllee.. 27Toxicodynamics ofPFOA - 22.1 MalaBenroductiveToxicities BBootthh PPFFOOAA aanndd PPFFiD3AA hhaavvee bbeeeenn ffcouunndd ttoo pprroodduuccee ssiiggnniiffiiccaanntt ttooxxiicci!ttileess iInn tthhee rreepprroodduuccttiivvee ssyysstteemmss ooff mmaallee rrooddeennttss %10, =.5, 5ss,. TThhee tteessttiiss hhaass bbeeeenn rreeppoorrtteedd aass tthhee ttaarrggeett oorrggaann ooff ttooxxiicciittyy ffoorr bbootthh PPFFOOAA aanndd PPFFDDAA *19%, 8as,, AAdddciltItiloonnaalt eevviiddeennccee eexxiissttss ssuuggggeessttiinngg tthhaatt tthheessee ccoommppoouunnddss aaffffeecctt tthhee ffuunnccttiioonn ooff tthhee hhyyppo~tthhaall=ammiic-- ppiittuuiitatrayr-yg-ogonnaadd aaxxiiss ((HHPPGG)) 199.,9~.= PPeerrfflluuoorroo~deeccaannooiicc aacciidd,, bbuutt nnoott PPFFOCAA,, hhaass bbeeeenn sshhoowwnn ttoo pprroodduuccee ddeeggeenneerra=ttiivvee cchhaannggeess iinnrraattsseemmininiiffeerroouuss ttuubbuulleess tthhaatt ccoouulldd Pprrooggrreessss ttoo ttuubbuullaarr nneeccrroossiiss.. VVaann RRaaffesliggl~heemm eett aall.. rreeppoorrtteedd tthhaatt aa ssiinnggllee iipp ddoosses ooff 5500 mmgg//kkgg ooff PPFFDDAA,, pprroodduucceedd ddbueetggeelnenesersraa'atrtiicvvheeaccnthg~aeansnggweeessriIenn nrraaatttossdeemmiininntiihffeeerr~soeuumssinttuiufbbeuurlleoesuss88tdduaabuyylsseaasffotteferrhiiannmjjeseccttteiioronsn aas,n.dSSiimmiillaarr ggbuuuiitnnleeeaas,sppeiirggsschttarreneaagtteeesdd wiinnettrhheeenss~ataemmcJeeinmmatahnnenneesrer..miTTnhhifeeeyy~orrueesppootrurttbeeuddlennsooossfuuhccahhmccshhtaaennrsggeeaniinnd 16 11338866..00001166 33MM_MMNN0033110099001100 J200SellaJ ENU LAB2-3E-02 4 812 35 1.3 ND.245 Dic ttrreeaatteedd mmiiccee., BBooookkstsataffll aanndd MMoooorrse ~s ddiidd nnoott oobbsseerrvvee ssiimmiillaarr cchhaannggeess iinn rraattss ttrreeaatteedd wwiitthh 2200~-8800 mmgg//kkgg ocff PPFFDDAA.. TThheeyy uusseedd aaddififffeerreenntt ssttrraaiinn ooff rraattss iinn tthheeiirr eexxppeerriimmeennttss wwhhiicchh iiss tleessss ssuusscceeppttiibbllee t1o0 tteessttiiccuullaarr ttooxxiiccaannttss tthhaann tthhoossee uusseedd bbyy VVaann RRaaffeellgghheemm eatt ael.l. TThhuuss,, tthhee eeffffeeccttss ooff ppeerrft'lIuuoorrooccaarrbbooxxyylliicc aacciiddss oonn sseemmininiiffeerroouuss ttuubbuulleess mmaayy bbee liiimmiitteedd ttoo aa ssppeecciiffiicc ccoommppoouunndd,, PPFFDDAA,, iinn aa ssppeeccififiicc ssttrraaiinn ooff rraattss.. TThhee eeffffeeccttss oobbsseerrvveedd bbyy VVaann RRaaffeellgghheamm eatt eall.. iinn ootthheerr ssppeecciieess wweerrea nnoott ccoonnssiisstteenntt aanndd ddiidd nnoot! ddeemmoonnstsrtraattee aa ddoos=ee--rreessppoonnssee rreellaattiioonnsshhiipp., IInn mmoonnkkeeyyss ttrreeaatteedd oorraaliltyy wwiitthh PPFFOOAA,, nnoo ccoommppoouunndd rreellaatteedd hhiissttooppaatthhoollooggiicc cchhaannggeess iinn tthhee sseemmininiiffeerroouuss ttuubbuulleess wwaerree nnootteedd 58. IInn aa ttwwoo yyeeaarr rraatt ffeeeaddiinngg ssttuuddyy,, PPFFOOAA ttrreeaatteedd aanniimmaallss wwaerree oabbsseerrvveed ttoo hhaavvee iinnccrreeaasseedd ccoonnttaaiinniinngg nnuummbbeerrss ooff LLeeyyddiigg ddiieettss rreessuullttiinngg IInn aa cceelill ttuummoorsrs''.. mmeeaann iinnttaakkee MMaalle ooff !1..55 andd aanndd ffeemmaallea rats wweerre 1155 mmgg//kkgg//ddaayy.. AA ffeed PFOA ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt iinnccrreeaassee iinn LLaeyycdiigg cceelill aaddeennoommaass ooff 00%%,, 77%%,. aanndd 1144%% Iinn tthhee ccoonnttrrooll,, tlooww ddoossee,, aanndd hhiigghh ddoosses ggrroouuppss,, rreessppaecctitivveellyy,, wwaass oobbssaerrvveedd aatt tthhee enndd ooff tthhee ttwwoo yyeeaarrssttuuddyy.. TThhee rreessuulltt wwaass ssttaattiissttiiccaa!llyly, ssiiggnniiffiiccaanntt aass aa rreessuulltt ooff tthhee uunneexxppaecctteeddllyy llooww nnuummbbeerr ooff aaddeennoommaass iInn ccoonnttrrooll aanniimmaallss., HHiissttoorriiccaallllyy,, CCDO rraattss eexxppaerriieannccee aa lliifefetitmimee mmeeaann LLeeyyddiigg ccealll iinncciiddeennccee ooff 66..33 ppaerrccaenntt wwiitthh aa rraannggee ooff 22 1to01122 ppeerrcceenntt.. TThhee hhiigghh ddoossee ggrroouupp iinncciiddeennccee iiss oouuttssiiddee tthhee eexxppeecctteedd rraannggee aanndd mmaayy rreepprreesseenntt aa coommppoouurn~dd rreellaatteedd eeffffeocctt.. AAlttthhoouugghh tthhee eevviiddeannccee wwaass nnoott ddeeffiinniittiivvee,, Iitt ssuuggggeesstteedd tthhaatt PPFFOAA mmaayyaaltlteerr tthhee hhiissttoollooggyy aass wwaeltllaasstthhee ffuunnccttiioonn ooff LLeeyyedligg ccaellllss iinn rraatt=s.. PPoerrfflluuoorroooaccttaannocitoc aacciidd wwaass nnoott mmuuttaaggeenniic iinn tthhea ssttaannddaarrdd tteessttss iinncclluuddiinngg tthhee AAmmeess aassssaayy uussiinngg ffiivvee ssppeecciieess ooff SSaallmmoonneellll~attyypphhiimmuurriiuummaanndd iinn SSaacccchhaarroommyycceess cceerreevviissiiaaee %g.. MMaammmmalailiaann cceellll rtraannssffoorrmmaattiiocnn aassssaayyss uussiinngg `CC33HH 1100TT 117/22 ccaellllss wwaerree aallssoo nneeggaattiivvee 7~7.. TThheessee ddaattaa ssuuggggeesstt tthhaatt PPFFOOAA iiss nnoott aa ggeennoottooxxiic xxeennoobbioiottiic.. TThhee iinnccrreeaassee iinn LLeeyyddiigg cceellll ttuummoorrss mmaayy bbee tthhee rreessuulltt ooff aann eeppiiggeenneettiicc mmeecchhaanniissmm.. TThhee oobbsseerrvvaattiioonn tthhaatt rraattss ffeedd PPFFOOAA ffoorr 22 yyeeaarrss hhaadd aann iinnccrreeaasseedd iinncciiddeennccee ooff LLeeyycdiigg cceol!l! aaddeennoommaass pprroommpptteedd rreesseeaarrcchheerrss ttoo eexxaammiinnee tthhee hhoorrmmoonnaall eeffffeeccttss ooff PPFFOOAA iinn mmaollee rraattss 1*99.. AAdduulltt mmaallee CCDD rraattss wweerree ttrreeaatteedd oorraallllyy wwiitthh PPFFOOAA iinn ddoosseess ooff 11 1t0o 5500 mmgg//kkgg.. SSeerruumm eessttrraaddiioolt lleevveeliss wweerree eslleevvaatteedd iinn tthhee rraattss ttrreeaatteedd wwiitthh mmoorree tthhaann 1100 mmgg//kkgg ooff PPFFOOAA.. IInn tthhee hhiigghheesstt cdaossee ggrroouupp eessttrraaddiiol! wwaass 22.7.t7itimmeess # 2RRe8ep1~cCrcRtr0t::0331MM2,AR1k9~e.8er3r LLaablo~rra~tto~rideess.. TTwwo~ YYeeaarr OOrraalJ TTooxxiicc't,'tyyC/aCracricniro~goegneinciictfyfy SSttuuddyy ooff FFCC114433 iinn RRaattSs #",iS 1CR0012,1983 717 | 33MM_MMNN0033110099001111 11338866..00001177 12/30/92 11:44 11:44 EMU LAB 2-3-08 4 612 733 1773 ENU LRB 2-3E-~9 ~ 612 933 19?3 10.245 Dig N0.245 ggrreeaatteerr tthhaann tthhee eessttrraaddiiool! lleavveellss iinn ppaaiirr ffeedd ccoonnttrrooll ggrroouupp rraattss.. SSeerruumm tteessttoosstteerroonnee. lleovveellss wweerree ssiiggnniiffiiccaannttllyy' ddeeccrreeaasseedc [inn aa ddoossee ddeeppeennddaenntt mmaannnneerr wwhheenn ccoommppaarreedd wwiitthh aaddliiibbiitutumm ffeeeedd ccoonnttrrooll aanniimmaallss.. NNoo ssiiggnniiffiiccaanntt ddiifffefererenncceess wweerree oobbsseerrvveedd bbeettwweaeenn tthhee hhiigghh ddoossee rraattss aanndd tthheeiirr ppaaiirr ffeedd ccoonnttrroollss,, hhoowweevveerr.. NNoo ssilggnniJffilccaanntt ddiifffefererenncceess wweerree nnootteedd iinn sseerruumm lluutteeiinniizziinngg hhoorrmmoonnee ((LLHH)) lleevveellss.. AAddddititiioonnaallllyy,, tthhee `aacccceessssoorryy sseexx oorrggaann rreellaattiivvee wweeiigghhttss ooff tthhee hhiigghheesstt ggrroouupp wweerree ssiiggnniiffiiccaannttllyy lleessss tthhaann tthhoossee ooff tthheeiirr ppaaiirr--ffeedd ccoonnttrroollss.. IInnoorrddeerrttoo cllaardiffyy tthhee ssiittee ooff PPFFOOAA aaccttiioonn,, CCooookk l*g? ccoonndduucctteedd aa sseett ooff cchhaalllleennggee eexxppeerriimmeennttss iinn PPFFOOAA ttrreeaatteedd rraattss.. TThhee rreessuuilttss ooff tthheessee eexxppeerriimmeennttss ddeemmoonnststrraattee tthhaatt tthhee aalltteerreedd tteessttoosstteerroonnee lleevveellss wweerree PPFFOOAA rreellaatteedd.. HHuummaann cchhoordioonniicc ggoonnaaddoottrrooppiinn ((hhCCGG)) cchhaalllleennggee ccaann bbee uusseedd ttoo iiddeennttiiffyy aabbnnoorrmmalailtitiieess Iinn tthhee sstteedriooddooggeenniicc ppaatthhwwaayy.. HHuummaann cchhoordioonniicc ggoonnaaddaottrrooppiinn bbiinnddss ttoo tthhee LLHH rreecceeppttoorrss. oonn LLeeyyddiigg cceellllss aanndd ssttiimmuullaatteess sseexx sstteerrooiidd hhoorrmmoonnee ssyynntthheessiiss 86s.. AAbbnnoormrmalailtitiieess iinn LLeeyydditgg cceellll ffuunnccttiioonn ccaann bbee ddeetteecctteedd bbyy cchhaalllleennggiinngg LLeeyyddilgg cceellllss wwiitthh hhCCGG aanndd mmeeaassuurriinngg sstteerrooiidd hhoorrmmoonnee pprroodduuccttiioonn.. SSiimmililaarrllyy,, aabbnnoorrmmalailtitiieess iinn ppiittuuiittaarryy sseeccrreettiioonn ooff ggoonnaaddoottrrooppiinnss ccaann bbee iIddeennttiiffiieedd uussiinngg aa ggoonnaaddoottrrooppiinn rreelleeaa=siinngg hhoorrmmoonnee ((GGnnRRHH)) cchhaalllleennggee tthhaatt ssttiimmuullaatteess LLHH rreelleeaassee s*g.. HHyyppootthhaallaammilcc ddyysstfuunnccttiioonn ccaann bbee iiddeennttiiffiieedd uussiinngg aa nnaa~looxxoannee cchhaalllleennggee ttoo ssttiimmuullaattee GGnnRRHH rreelleeaassee 770.. IInn rraattss ttrreeaatteedd wwiitthh PPFFOOAA ffoorr 1144 cclaayyss aatt tthhee ssaammee ddoossee lleevveell aass tthhee iinniittiiaall eexxppeerriimmeenntt,, tthhee LLeeyyddilgg cceellll pprroodduuccttiioonn ooff tteessttoosstteerroonnee wwa~ss ssiiggnniiffiiccaannttllyy bblluunntteedd aatfteerr hhCCQG cchhaalllleennggee iInn tthhee hhiigghheesstt ddoossee ggrroouupp ccoommppaarr~eedd ttoo aadd lliibbiitutumm ffeedd ccoonnttrroollss.. AA ssmmalalll,, nnoonn--ssiiggnniiffiiccaanntt bbiluunnttiinngg ooff tthhee. tteessttoosstteerroonnee pprroodduuccttiioonn IInn rreessppoonnssee ttoo GGnnFRIHH aanndd nnaaltooxxoonnee wwaass oobbsseerrvveedd.. FFoolllloowwiinngg GGnnRRHH aanndd nnaalboxxoonnee ssttiimmuuilaattiioonn,, LLHH lleevveellss wweerree nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy diliffffeerreenntt iinn tthhea ttrreeaattmmeenntt aanndd ccoonnttrrooll aanniimmaallss., TThhee hhOCGG cchhaalllleennggee sshhoowweedd tthhaatt tthhee ddeeccrreeaassee iinn tteessttoosstteerroonnee iinn PPFFOOAA ttrreeaatteedd rraattss rreessuulltteedd ffrroomm aalltteerreedd sstteerrooiiddooggeenneessiiss iinn tthhee LLeeyyddilgg cceelll.. TThhee rreessuullttss ffrroomm tthhee GGnnRRHH aanndd nnaallooxxoonnee ssttiimmuullaattiioonn wweerree nnoott ddeefifinnititiivvee.. T"rh'hae rreessuullttss wweerree I ccoommppataitibbllee wwiitthh aann eeffffeecctt aatt tthhee ppiittuuiittaarryy lleevveell aass wweellll aass aatt tthhee LLeeyycciligg cceel!ll lleevveell.. li CCooookk eett aali.. eexxaammiinneedd tthhee ssiittee aatt wwhhiicchh tteessttoosstteerroonnee sstteerrooiiddooggeenneessiiss wwaass aaffffeecctteedd | bbyy PPFFOOAA.. PPrrooggees~teerroonnee,, 1177 ~alpphhaa--hhyyddrrooxxyypprroaggeesstteerroonnee ~anndd aannddrroosstteenneeddiioonnee hi wweerree mmeeaassuurreedd aafftteerr hhCCGG cchhaalllleennggee.. PPrrooggeesstteerroonnee aanndd 1177 aaJlpphhaao- hhyyddrrooxxyypprrooggeessttearroannea wwaerree uunnaaffffeecctteedd.. AAnnddrroos~tteannaeceiioonnes lleevveellss wweerrea ssiiggnniiffiicca,~nttllyy ddeecrteeaasseedd iinn PPFFOOAA ttrreeaatetce~d rraattss ccoommppaarreecdf ttOo ccoonntrtroolsls.. GGiivveenn tthhaatt tthhee ccoonnvvaerrssiioonn ooff 1177 aallpghhaa--hhyyddrrooxxyypprrooggeesstteerroannee ttoo aannddrroosstteenneeddiioonnee bbyy CC117-///2200 llyyaassea iiss !88 11338866..00001188 33MM_MMNN0033110099001122 12/38/52 11:44 EWU LAB 2-F-09 + 612 733 1773 10.245 D139 nneecceessssaarryy ffoorr tteessttoossttearroannee ssyynntthrtaessiise,, tthheassee rreessuullttss ssuuggggeesstt tthhaatt ddeeccrreeaasseedd tteessttoossttearroannea Iiss tthhee rreessuulltt ooff aa bblloocckk iinn tthhiiss ccoonnvveerrssiioonn sstteepp.. IInn hhOCGG ssttiimmuullaatteedd rraatt LLeeyyddilgg ccaellllss,, tthhee 1177 aallpphhaa hhyyddrrooxxyyllaassee//CC--1I 77//2200 llyyaassee Iiss iInnhhiilb~iitteedd bbyy eessttrraaddilooll.. h `TTaakkeenn ttooggeetthheerr,, tthheessee ddaattaa aarree ccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee hhyyppootthheessiiss tthhaatt ttl~hee ealleovvaatteedd eessttrraaddiiool! lleevveellss aassssoocciiaatteedd wwiitthh PPFFOOAA ttrreeaattmmeenntt iinnhhiibbiitt tthhee CC--1177//2200 llyyaassee eennzzyymmee aanndd tthheerresbbyy ddeepprreessss tteessttoosstteerroannea lleevveellss.. CCooookk aett eall.. ssuuggggeesstteedd tthhaatt tthhea bblluunntteedd rreessppoonnssee ooff LLHH ttoo llooww tteessttoossttearroannee mmaayy bbee mmeeddiiaatteedd,, iinn ppaarrtt,, bbyy eelleevvaatteedd eessttrraaddiiooll lleevvaellss.. AA ssuubbttllee hhyyppootthhaallaammiicc oo r ppiittuuiittaarryy eeffffeecctt mmaayy aallssoa bbeo pprreassaenntt,, hhoowweevveerr.. TThhee mmeecchhaanniissmm ffoorr tthhee eessttrraaddiiooll eelleevvaattiioonn wwaass nnoott ssttuuddiieedd.. PPeerrfflluuoorrooddeacc~anncoiiccaac~icdidalatlteerrss rreepprroodduuccttiivvee hhoorrmmoonneess iinn mmaallea rraattss iinn aa ffaasshhiioonn ssiimmiillaarrttoo PPFFOOAA.. IInn mmaalleo rraattss ttrreeaatteedd wwiitthh ddoossaess ooff PPFFDDAA rraannggiinngg ffrroomm 2200ttoo 8800 mmgg//kkgg,, ggiivveenn aass aa ssiinnggllee iipp ddoossee,, PPFFDDAA ddeeccrreeaasseedd ppllaassmmaa aannddrrooggeenn lleevvaellss iinn aa ddoossee ddeeppeennddeenntt ffaasshhiioonn a5s,. BBootthh ppllaassmmaa tteessttoosstteerroonnee aanndd 55--aallpphhaa. ddiihhyyddrrootteessttoosstteerroonnee wwaerree ssiiggnniiffiiccaannttllyy rreedduucceedd.. CCoommppaarreedd ttooaadd/libibitiutmum ffeedd ccoonnttrrooll rraatt vvaalluueess,, mmeeaann ppllaassmmaa tteessttoosstteerroonnee wwaass ddaeccrreaaasseedd bbyy 8888 ppeerrcceenntt iinn PPFFDDAA ttrreeaatteedd aanniimmaallss aanndd DDHHTT wwaass ddeeccrreeaasseedd bbyy 8822 ppaerrccoenntt.. TThheessee cchhaannggeess wweerree rreefflleecctteedd iinn aacccceessssoorryy sseexx oorrggaann wweeiigghhtt aanndd hhiissttoollooggyy.. TThhee cchhaannggeess fInn aacccceessssoorryy sseexx oorrggaannss aafftteerr PPFFDDAA aaddmmininisisttrraattiioonn wweerroe ffoouunndd ttoo bbee rreevveetr~seedd bbyy tteessttoosstteerroonnee rreeppllaacceemmeenntt.. TThhee PPFFDDAA ddoeccrreaaassee Iinn aannddrrooggeennsswwaasstthhee rreessuulltt ooff ddeaccrreoaasseedd rreessppoonnssiivveenneessss ooff LLeeyyddiigg cceellllss ttoo LLHH.. TThheerree wwaass nnoo eevviiddeennccee ffoorr aalltteerreedd mmeettaabboolliissmm ooff tteessttoosstteerroonnee.. AAddddititiioonnaallllyy,, ppllaassmmaa LLHH ccoon~cnecnetnrtarattiioonnss ddiidd nnoott Iinnccrreeaassee aapppprroopprriiaatteellyy iinn tthhee ffaarccee ooff llooww ppllaassmmaa tteessttoosstteerroannee coonncceenntrtraattiioonnss.. `TThhiiss ssuuggggeeesttss tthhaatt PPFFDDAA mmaayy aalltteerr tthhee nnoorrmmaall ffeeeeddbbaacckk mmeecchhaanniissmmss ooff tthhee HHPPGQ | aaxxiiss.. Ittiisa ooff iinntteerreesstt ttoo nnoottee tthhaatt 22,,33,,77,,66 tteattrraacchhlioorrooddibibeennzzoo*-pp,--ddiiooxxiinn ((TTOCDDDD)),, wwhhiicchtl,, ttiikkee PPFFOOAA,, iiss aa nnoonnggeennaottooxxiioc rraatt ccaarrcciinnooggeenn,, aa ppearrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorms,, aanndd aann iinncdluucoeerr ooff PP--445500 ssyysstteemm,, hhee,ss bbeeeenn sshhoawwnn ttoo pprroodduuccee hhoonm'mnaonnealJ eeffffeeccttss iinn mmaallee rraattss ssiimmiillaarr ttoo tthhoossee oobbsseerrvveedd ffoorr PPFFOOAA aanndd PPFFDDAA.. MMoooorree eett eall.. 771! ssttuuddiieedd tthhee eeffffeecctt ooff TTOCDDDD oonn sstteerrooiiddooggeenneessiiss iinn ~raatt LLeeyyddiigg cceellllss.. EExxppoossuurree ooff cceellll ttoo TTCCOODD rreessuulltteedd iinn ddeepprreessssiioonn tteessttoosstteerroonnee aanndd SO--aa~lpphhaa--ODHHTT ccoonncceennttrraattiioonnss wwiitthhoouutt aalltteerriinngg LLHH ccoonncceennttrraattiioonn oorr tteessttoosstteerroonnee mmeettaabboolilissmm.. MMoooorree ccoonncclluuddeedd tthhaatt TTOODDDD ttrreeaattmmeenntt iinnhhiibbiittss ttt~hee eeaadryy ppr~aassee ooff ttrh~ee ssyynntthheettiicc ppaatthhwwaayy aann~d tthhee mmoobibliliizzaattiioonn ooff cchhoolleesstteerrooll ttoo ccyyttoocchhtroommee PP445500sscccc.. HHoowweevveerr,. MMoooorree eett ~al.. 1199 11338866..00001199 33MM_MMNN0033110099001133 123392 1R/30/92 1111::4455 EONWV LLAABB 22--33E-0099 4 661122 7?3333 11777733 ro.245 020 oobbsseerrvveedd ddeeccrreaaasseedd eessttrraaddioiol.l. TTCCDDDD hhaass bbeeeann sshhaowwnn ttoo iinnccrreeaassee tthheo eessttrrooggeenn i mmeeddiiaatteedd ffeeeeddbbaacckk iinnhhiibbiittiioonn ooff LLHH sseeccrreettiioonn 7722 AAddddititiioonnaallllyy,, iinn ssttuuddiieess uussiinngg i } aMMlCtCFeFr-a-7t7iobbnrrseeaaisnstttthtueummcooyrtr occecelhlllssr,,omttheheePaa4nnStti0JeesmstetrrtooaggbeeonnliicicseemffffoeefccttesootffrTTadCCiDoDlDD2.wwaaTsshmmeeedddeiiacatrteeeddesbbeyyd alterations in the cytochrome P450 metabolism of estradiol 7~. The decreased f tteessttooestteerroonnee iinn rraattss ccoouulldd bbee mmeeddiiaatteeddbbyytthhee eeffffeecctt ooff TTCCDDDD oonn LLeeyyddiigg cells i i fddiairreeedcctbtllayyc,,kbbyyataatllhtteeerrapattiiiolontnassriiynn otteresshttyoopssotteterhroaonlneaemmmiecettlaaebvboeoll.liissmRme,,cooarnrttthlhyrro,ouurggehphoriintncscrreferaaossmeedd nneeggaattiivvee J `ofeocceccduubppaaatctiikoonnaaatllthssettuupddiiiteeussitaoofrfyTToCCrDDhDDypeeoxxthppaooslsaeemddicwwoloerrkvkeeerrlss Rhhaaevvceeenaatslsyss,oorcceiipaaotteretdds TTfrCComDDOD eexxppoossuurree i wwiitthh hho(~rrmmoonnaali aalltteerraattiioonnss iinn hhuummaann mmaalleess.. EEggeellaanndd eett aall,. 774 rreeppoorrtteedd tthhaatt mmeenn | wwiitthh hhiigghh TTCCDDDD lleevveellss hhaadd ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddeepprreesssseedd sseerruumm tteessttoosstteerroonnee lleevveellss.. TThhee cchhaannggeess iInn tteessttoosstetraornoen wweerree nnoott aassssoocciiaatteedd wwiitthh aalltteerreedd LLHH vvaalluueess.. i EEssttrraaddiiooll vvaalluueess wweerrae nnoott rreeppoorrtteedd.. TThheeyy ccoonncclluuddeedd tthhaattddiiooxxiinn hhaass a similar eeffffeeccttss iinn mmeenn aanndd mmeallee rrooddeennttss.. TThhee oobbvvssesrrvvaattiloonnss tthhaatt PPFFOOAA,, PPFFDDAA,, aanndd TTCCDDDD hhaavvee oovveerrllaappppiinngg ssppeeccttrruummss ooff rrooddeenntt ttooxxiicciitttieess ssuuggggeessttss tthhaatt ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorrss,, iinndduucceerrss ooff tti~hee PP--445500 ssyysstteemm aanndd nnoonn-*ggeennoottooxxiicc ccaarrcciinnooggeennss mmaayy aallssoo aalltteerr tthhee hhyyppootthhaallaammiicc --ppiittuultiatrayr-yg-ogonnaedd ffuunnccttiioonn iinn mmaallee aanniimmeallss.. 2.27.7..22.FFeemmaallee_B. Reg~roordoudcutc~iivv_ee_TTo,xoixciciittiiee~s IInntthhee ttwwoo yyeeaarr rraatt ffeeeeddiinngg ssttuuddyy,, ffeemmaallee r~aattss ttrreeaatteedd wwiitthh PPFFOOAA wweerrse oobbsseerrvveedd 1to0 hhaavvee aann iinnccrreeaasseedd nnuummbbeerr ooff mmaammmmaarryy ffiibororeodadeennoommaass ccoommppaarreedd ttoo ccoonnttrrooll a~nniimmaalJss.. AAllll mmaammmmaarryy ccaarrcciinnoommaass ooccccuurnr'eedd iInn ccoonnttrrooll aanniimmaallss.. HHyyppeerrppllaassi|aa ooff tthhee o0vvaardiaann ssttrroommaa wwaass oobbsseerrvveedd,, bbuutt ssppeeccififiicc hhiissttooppaatthhoolboggiiccaall ssttuuddiieess wwaerrse rnoott rreeppoorrtteedd *. NNoo iinnffoorrmmaattiioonn iiss aavvaaiillaabbllee ccoonncceerrnniinngg tthhee eeffffeecctt ooff PPFFOOAA aanndd PPFFDDAA oonn HHPPGG aaxxiiss iinn wwoommeenn oorr ffeemmaallee aanniimmaalJss.. 22.3Thyroid Toxicities AAlltteerreedd tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonnee ddyynnaarmmiiccss hnaavvee bbeeeern oobbsseerrvveedd iinn rraattss eexxppoosseedd ttoo PPFFDDAA i77n857.t78h8,y. roAAxissniinn(ggTll4ee)iipap ndddoossTee3 ooff 7% PPFFDDAA iinn rraattssrreessuuitltssiinn aa rraappiidd . Gutshall raported that the de aanndd ppeerrssiisstteenntt ddeeccrreeaassee crease In thyroid hihnoortrhmmyoornonexeissn oo(3cc"cc4uu)rrarreneddd aaTss3 ee7aasr,dlyyGaau,sstseehiiagglhhlttrehhpo~ouurrrtssedaafftteherar tttrrteheaeattmdmeeencntrteaaannsdde ppinaertrshsiyissrttoeeinndtt oforr aatt lleeaasstt 3~00 ddaayyss 77~.. TThheessse cchhaannggeess wweerree aassssoocciiaatteedd wwiitthh aa hhyyppootthhyyrrooiidd--liikkee ssttaattee iinn *BRReCeppoRrotrt:: a3M2M.1RRi9ikk8ee0rr LLaabto~roattaotroidees$,, TTwwoo YYeea=rr OOrraall TTeosxicctityylOCaartcCininoogegneinctictiyty Std SIud~ ooft F143 F014,3 iinn aRtatss #"~81CR~01~,19~3, 20 2O 11338866.00002200 33MM_MMNNO033110099001144 leSBio2 lids EN LAB 2-36-+60192.33 1/3 No.245 G21 tthhee ttrreeaatteedd rraattss.. TThhee aalltteerraattiioonnss iinn sseerruumm tthhyyrrooiidd lleevveellss ooccccuurrrreedd aatt ddoossee lleevveellss tthhaatt ddiidd nnoott pprroodduuccee aa hhyyppootthhyyrrooiidd ssyynnddrroommee 773s.. AAnniimmaallss wwiitthh ddeepprreesssseedd TT44 lleevveellss wwaerres ffoouunndd ttoo bbee mmeetatabboloiliccaallllyy eeuutthhyyrrooiidd ;7'77., RReeppllaacceemmeenntt ooff TT44 rreessuulltteedd iinn `nnoorrmmaall ffoooodd iinnttaakkee,, bbuutt. ddiidd nnoott rreevvearrssee tthhee hhyyppaotthhyyroroidid--iliikkee ssyynnddrroommee ooff hhyyppootthheerrmmiiaa aanndd bbrraaddyyccaarrddiiaa 77e.. TThhiiss ssuuggggeessttss tthhaatt PPFFDDAA hhaass aa mmaarrkkeedd eeffffeecctt oonn cceelllluullaarr mmeettaabboolliissmm tthhaatt iiss iinnddeeppeennddeenntt ooff iittss eeffffeacctt oonn tthhyyrroeiidd hhoommaoesotsatassiiss.. TThhee llooww TT44 wwaass tthhoouugghhtt ttoo bbee aa rreessuulltt ooff ttwwoo mmeecchhaanniissmmss.. FFiirrsstt,, PPFFDDAA rreeaaddiillyy ddiissppllaacceess TT44 ffrroomm aallbbuummiinn wwhhiicchh rreessuullttss iinn Iinnccrreaaasseedd mmeettaabboolilicc ttuurnm oovevrooeffttrhhee hhoormmoonnee.. SSeeccoonndd,, tthhee rreessppoonnssee coff tthhee hhyyppaoththaalalamimci-cp-iptiutuititaarryy--tthhyyrrooiidd ((HHPPTT)) aaxxiiss `aappppeeaarreedd ttoo bbae ddeepprreesssseedd aass aasssseesssseedd bbyy tthhyyrroottrrooppiinn rreelleeaassiinngg hhoorrmmoonnee ssiimmuullaattiioonn tteessttiinngg 77s.. IInn tthheessee ssttuucdlieess,, tthhee aanniimmaallss hhaadd iinnccrreeaasseedd lleevveellss ooff tthhyyrrooiidd rreessppoonnssiivvee hheeppaattiicc eennzzyymmee aaccttiivviittiieess ssuuggggeessttiinngg tthhaatt tthhee PPFFDDAA ttrreeaatteedd rraattss wwaerree nnoott ffuunnccttiioonnaallllyy hhyyppootthhyyroroidid.. TThhee hhiissttoollooggiiccaall aappppeeaarraannccee ooff tthhee tthhyyrrooiidd ggllaannddss wwaerree uunnrreemmaarrkkaabbllee,, aalltthhoouugghh ttrreeaatteedd rraattss hhaadd $siiggnniiffiiccsannttllyy lloowweerrtthhyyrrooiidd wweeiigghhttss., TTSSHH lIeavveellss wweerree nnoott ssttuuddiieedd.. NNoo ssiimmiillaarr ssttuuddiieess aarreo aavvaaiillaabbllee ffoorr PPFFOOAA.. PPFFOOAA hhasss bbeeeenn nnootteedd ttoo pprroodduucce aa ttrraannssiieenntt wweeiigghhtt lloossss iinn ttrreeaatteedd rraattss. 230o,. TThhee hhyyppootthhyyroroidid--iliikkee ssyynnddrroommee oobbsseervrevdeiidnnPPFFDDAA ttrreeaatteedd rraattss hhaass nnaott bbeeeenn ssttuuddiieedd iinn PPFFOOAA ttrreeaatteedd rraattss,, hhoowweevveerr.. SSiinnccee tthhee tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonnee eeffffeeccttss ooff PPFFDDAA ddoo nnoott ccaauussea tthhee hhyyppooththyyroroidld--iliikkeo ssttaattee iinn rraattss,, PPFFOOAA mmaayy a~lJtteerr tthhee HHPPTT `aaxxiiss wwiitthhoouutt pprroodduucciinngg tthhiiss ssyynnddrroommee.. 2.7.4HepaticTaxiciles . TThhee pprdimmaarryy ssiittee ooff PPFFOOAA ttooxxiicciittyy IInn rrooddeennttss iiss tthhee lliivveerr.. PPeerrooxxiissoommee pprroolliiffeenra~tiioonn 1 ((PPPP)),, iinndduuccttiioonn ooff eennzzyymmeess iinnvvoollvveedd iinn 8P-Jo-xoixdidaattiioonn ooff ffaattttyy a=ctiiddse,, aanndd iinndduuccttiioonn ooff cyyttoocchhrroommee PP4A6O0 ooccccuurr aafftteerr aa ssiinnggllee PPFFOOAA ddaassee.. MMaarrkkeedd hheeppa~ttoommeeggaallyy hhaass bbeeeenn nnootteedd ccooiinncciiddeenntt ttoo tthhee PPPP aanndd eennzzyymmee iinndduuccttiioonn.. IInnccrreeaasseedd l[iivveerr ssiizzee wwaass tthhee rreessuulltt ooff aa ccoommbbiinnaattiioonn ooff bbootthh hhyyppeerrttrroopphhyy =anndd hhyyppeerrppllaassiiaa.. CCeelll! hhyyppeerrttrroopphhyy pprreedcoommiinnaatteedd aafftteerr aann iinniittiiaall bbuurrsstt ooff ccaelill pprroolliiffeerraattiioonn.. TThhee Iinniittiiaall hhyyppeerrppllaassiiaa iiss eevviiddeenncceedd bbyy llaarrggee hheeppaattooccyyttee$s aanndd mmaarrkkeerrss ooff DDNNAA ssyynntthheessiiss , AArreeaass ooff iinnccrreeaasseedd nneeccrroossiiss iinn tthhee ppeerHippoorrttaall rreeggiioonnss hhaavvee bbeeeenn oobbsseerrvveedd !. `TThhee rreeflaattiioonnsshhiipp eetWwvaeeenn nhaeppaattiicc eennllaarrggeemmeenntt,, ppeerrooxxiissoommee pprroclliiffeerr'aattiioonn,, and Iinnccrreeaasseedd G~--ooxxiiddaattiioonn iIss uunncclleeaarr., XXeennooiboitoiticc iinndduucceedd cchhaannggeess iinn oonnee ssppeeccififiicc ppeerrooxx~issoommaalJ eennzzyymmee aarree nnoott nneecceessssaarrlilyy lliinnkkeedd ttoo cchhaannggeess iinncoththererpepreoroxxiissoommaelJ 21 21 11338866..00002211 33MM_MMNN0033110099001155 1203052 12/38/92 1111=:4466 EMU ENU LL~ABB 22--33E6--0093 ~ 661122 773333 11777733 No.245 022 N0.245 B22 eennzzyymmeess oorr hheeppaattiicc eennllaarrggeemmeenntt a%:~.. S,Sttuuddiieess hhaavvee ssuuggggeesstteedd tthhaatt xxeennaobbioiottiicc iinndduucceedd hheeppaattoommeeggaallyy aanndd PPPP mmaayy bbee rreellaatteedd ttoo tthhee eennddooccrriinneo ssttaattuuss ooff eehxxoppreemrroiimnmeeensnttmaalal yaannpiimlmaaayllssaoorrortltoaoioonxxpiidedaratotiixvvieesosstmtrraeelsssspr%8ool-.ife$e~3r-a9at~,i.onAA.ddrreennaa8l5l.aannSddtuttdhhiyyerrsooiioddf cchlloeofrfmiibbroraantteee,s, aamPPaPPy,,phhlaaayvveea ssrohhlooewwinnn ptthheaartot xeeinnsddooomccrarii!nnpeerommlaifanenirpiaputuilolaantt.iioon8n0,cc~aann mmSatoudddlifiyeysiittsosfhheeppaattiicc eeffffeeccttss.. IInn aaddrreennaalleeccttoommiizzeedd aanndd tthhrryyooiiddeeccttoommiizzeadd rraattss,, ccl!oofflibbrraattee--inidnduucceedd i hheeppaattoommeeggaallyy wwaass rreedduucceedd ccoommppaarreedd ttoo tthhee eeffffeecctt iinn ccoonnttrrooll rraattss ~#5' 4, CGoonnvveerrssaellyy,, IInn tthhyyrrooiiddeeccttoommiizzeedd oorr hhyyppoopphhyysseeccttoommiizzeedd rraattss,, lcoloffiibbrraattee iinndduucceedd i ppeerrooxxiissoommaall BI~--ooxxiiddaattiioonn eennzzyymmeess wweerres iinnccrreeaasseedd ccoommppaarreedd ttoo nnoorrmmaall rraattss ~3,, TThhoottttaasssseerryy eett aald.. ccoommppaarreedd tthhee PPFFOOAA--iinndduucceedd hheeppaattoommeeggaallyy Iinn nnoorrmmaal rraattss,, aaddrreennaalleeccttoommiizzeedd rraattss aanndd aaddrreannaalJeeccttoommiizzeedd rraattss wwiitthh ccoorrttiissooli rreeppllaacceemmeenntt ~5o,. `TThheeyy ffoouunndd tthhaatt hheeppaattcommeeggaallyy wwaass ccoorrttiissool! ddeeppeennddeenntt aanndd wwaass pprriimmaarriillyy aa rreessuulltt ooff hheeppaattooccyyttee hhyyppeerrttrroopphhyy.. HHyyppeerprpllaassttiicc rreessppoonnsseess wwaerree aalJssoo ccoorrttiissool! ddeeppeennddeenntt `aanndd wweerree nnootteedd iinn ppeerdippoorrttaall rreeggiioonnss ooff tthhee lliivveerr.. PPeerrooxxiissoommaall pprroolliiffeerraattiioonn ddiidd nnoott ddaeppaenndd oann ccoorrttifssooll aannddwwaass oobbsseerrvveedd iinn cceennttrdilloobbuullaarr rreeggiioonnss., TThheeyy ccoonncclluuddeedd tthhaatt PPFFOOAA--iinndduucceedd hheeppaattoommeeggaallyy aannd ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn wweerree sseeppaarraattee pprroocceesssseess., IInn oorraall ffeeeeddiinngg ssttuuddiieess,, PPFFOOAA aanndd ootthheerr PPPP wweerree rreeppoorrtteedd ttoo.ccaauussee iinnccrreeaasseedd * hheeppaattoommeeggaallyy iInn mmaalleess ccoommppaarreedd ttoo ffeemmaalleess.. TThhiiss ddiiffffeerreennccee ccoouulldd bbee rreedduucceedd bbyy eexxooggeennoouuss eessttrraadditooll aaddmmininisisttrraattiioonn oorr ccamssttrraattiioonn aanndd eelliimmiinnaatteedd bbyy caassttrraatt!ioonn aanndd eessttrraaddiiooll aaddmmininisisttrraattiioonn s44,. TThheessee oobbsseerrvvaattiioonnss mmaayy bbea eexxppllaaiinneedd bbyy aann eessttrrooggeenn ddeeppeennddeenntt rreennaall eexxccrreettiioonn mmeecchhaanniissmmoorr aa tteessttoosstteerroonnee mmeeddiiaatteedd iinnccrreeaassee IInn ttiissssuuee bbiinnddiinngg ~%., 87 e58 IIsssseemmaannnn aanndd GGrroeeann hhaavvee cclloonneedd aa mmoouussee PPPP aaccttiivvaatteedd freeccaeppttoorr,, mPPPPAARR,, aa mmeemmbbeerr ooff tthhee nnuucclleeaarr hhoorrmmoonnee rreecceeppttoorr ssuuppeerrffaammiillyy ooff lliiggaanndd--aac~tivvaatteedd ttrraannssccrriippttiioonn ffaaccttoorrss tthhaatt iiss aaccttiivvaatteedd bbyy ppeerrooxxiissoommee pprrooiliffeerraattoorrss e~.. TThhiiss rereccapetpotrorddirireeccttllyy mmeeddiiaatteess tthhee eeffffeeccttss ooff ppeerrooxxfissoommee pprmolliiffearraattoorrss ((PPPPSs)).. TTuuggwwoooodd hhaass sshhoowwnn tthhaatt PPPPss aaccttiivvaatteedd PPPPAARR rreeccooggnniizzeess aa ssppeeccififiicc rreessppoonnssee uunniftf oonn ttl~hee AAccyyl!--CCooAA ooxxiiddaassee ggeonnee pprroommootteerr iinn aa mmaannnnererssiimmililaarr ttoo tthhee sstteerrooiidd hhoorrmmoonnee rreecceeppttoorr ~o.. TThhee aaccttiioonn ooff PPFFOOAA aanndd ootthheerr PPPPss mmaayy bbee mmeedciltaatteedd bbyy aa ffaammiillyy ooff ccyyttoossoolliicc rreecceeppttoorrss tthhaatt rree~gQulualattee ggoenned ttrraannssccrriippttiioonn iinn aa mmaannnnaerr ~siimmiillaarr 1to0 ootthheerr nnuuccileeaarr hhoorrmmoonnee rreecceeppttoorrss.. 222 11338866..00002222 33MM_MMNN0033110099001166 1122//3380/9922 1111::4477 EENNUV LLAABB 22--33E5--0099 ~+ 61122 7?3333 11777733 1N00..226455 B02233 | 22..72.55NNoonng(e~neontootoxxiicc.CCaracrcilnnoogaeenne~ssiiss: ! IInn iinniittiiaattiioonn,, sseelleeccttiioonn,, aanndd pprroommoottiioonn eexxppeerriimmeennttss iinn rraattss,, PPFFOOAA pprroodduucceedd aann | iinnccrreeaasseedd nnuummbbeerr ooff hheeploataotoceclellluulfaarr ccaarrcciinnoommaass g*'l-. s#22 SSeevveerraall mmeecchhaanniissmmss ffoorr | PPFFOOAA aassssoocciiaatteedd nnoonnggaennoottooxxiicc ccaarrcciinnooggeenneessiiss hhaavvee bbeeeenn ssuuggggeesstteedd.. | PPeerrfflluuoorrooooccttaanna~iicc aacciidd iiss aann aarrcchheettyyppaall mmeemmbbeerr ooffaa uunniiqquuee ssuubb ccllaassss ooff PPPPss tthhaatt i aarree nnoott mmeetatabboolilizzeedd.. RReeddddyy hhaass aarrgguueedd tthhaatt tthhee ssttrruuccttuurraalJllyy dciivveamrsee ppeerrooxxiissoommee pprrooltiiffeerraattoorrss ((PPPP)) aarree aa ddiissttiinncctt ccllaassss ooff nnoonnggeennaottooxxiicc ccaarrcciinnooggeennss ss.. RReeddddyy pprrooppoosseadd tthhaatt PPPPss iinndduuccee ooxxiiddaattiivvee ssttrreessss wwhhiicchh rreessuullttss iinn iInnccrreeaasseedd ttuummoorr ffoorrmmaattiioonn,. AAccccoorrddiinngg t1oo tthhiiss tthheaoorryy,, tthhee oobbsseerrvveedd iinnccrreoaassea iinn hhyyddrrooggeenn ppaerroaxxiiddee ffoorrmmaattiioonn aassssoocciiaatteedd wwiitthh iinnccrreeaasseedd lG~--ooxxiidda=tiioonn Iiss nnoott aassssooccliaatteedd wwiitthh aann iinnccrreeaassee ooff ssiimmiillaarr mmaaggnniittuuddea iinn ddeettooxxiiffyyiinngg ccastt~alaassee aaccttiivviittyy 3S8S.. OOxxiiddaattiivvee aattttaacckk bbyy hhyyddrrooggeenn ppeerrooxxiiddee aanndd ootthheerr rreeaaccttiivvee ooxxyyggeenn ssppeecciieess oonn ccaellll ccoonnssttiittuueennttss aanndd mmeemmbbrraanneess lleoaaddssttoo O13NNAA ddaammaaggee aanndd iInnccrreeaasseedd cceellll pprroolliiffeerraattiioonn.. IInnccrreeaasseedd pprroolliiffeerraattiioonn iinn ccoonnccaerrtt wwiitthh DDNNAA ddaammaaggee pprroodduucceess iinnccrreeaasseedd ccaelll ttrraannssffoorrmmaattiioonn aanndd mmaalliiggnnaanncciieess., SSttuuddiieess tteassttiinngg tthhee tthheeoorryy tthhaatt PPFFOOAA Iinndduucceess HHCCCC bbyy IInnccrreeaassiinngg ooxxiiddaattiivvee ssttrreessss. hhaavvee llee~aud:f ttoo coonnflfliiacttiinngg rreessuullttss.. TTaakka~ggii eett eall.. oobbsseerrvveedd aann iinnccrreeaassea iinn 8-hhyyddrrooxxyyddeeooxxyygguu=a=nncossiinnee iinn lliivveerr DDNNAA ffrroomm rraattss eexxppoosseedd ttoo PPFFOOAA.. TThheeyy ccoonncclluuddeedd tthhaatt rraatt hheeppaattooccyytteess wweerree uunnddeerriInnccrreeaasseedd ooxxiiddaattiivv~e ssttrreessss %. HHaannddlleerr eett aalL. ffoouunndd nnoo iinnccrreeaassee iinn hhyyddrrooggeenn ppeerrooxxiiddee pprroodduuccttiioonn iinn iinnttaacctt viigeerrs= `eexxppoosseedd ttoo PPFFOOAA ~4.. LLaakkee eett aell., ffaaiilleedd ttoo lfiinndd aann aassssoocciiaattiioonn bbeettwweeeenn hheeppaattiicc ttuummoorr ffoorrmmaattiioonn aanndd ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn s%s., TThhootritaasssseerryy eett aalJ., oobbsseerrvveedd tthhaatt tthhee PPFFOOAA iinndduuccttiioonn ooff 38--oaxxiiddaattiioonn wwaass iinnddeeppeennddeenntt ooff aaddrreennaall hhoorrmmaonnee ssttaattuuss,. ATAhePPrFFeOfOoAAreaa,ssstshooecciihaaotteremddoiinnnacclrreesaatssaeetuiisnn iccnaaattanaillamasseeelsaaccuttisivveiidttyyiddn eeeppxeepnnerddieemddenootnnscccoorortutillssdoollc%~oo.n.found ssTtthuueddriieeefssooroeff,ootxxhiieddaahttioivvreemssottnrreaeslsssstaaanntuddsaainccccaoonuuinnmttaffloosrr utthsheeedccooinnnflfeliixccttpiinengrgimrreeessnuultlsttss..ould confound 2I2..m72m.86uln~o.~tuonxoitocxi[cti~y IInn tthhee ~300 ddaayy mmoonnkkeeyy ffeeeeddiinngg ssttuuddyy,, bboonnee mmaarrrrooww ~anndd llyymmpphhooiidd ttiissssuuee wweerree aa ssiittee ooff hnii~stt(o~ppaatthhoollooggyy ~.. TTrreeaatteedd mmoonnkkeeyyss iinn tthhee h~iigghheesstt ttwwoo ddoossee ggrroouuppss wweerree oobbsseerrvveadd ttoo hhaavvae mmeoddeerraattee hhyyppoocceelll[uullaarrittyy ooff tthhee bboonnee mmaarrrrooww.. SSppeeccififiicc 2233 11338866..00002233 33MM_MMNN0033110099001177 1122/3308//5922 1111::4477 EENNUV LLAABB 22--33E5--0899 4e 661122 773333 11777733 N0o..224455 B02244 hhiissttooppaatthhoollooggilccaall ffiinnddiinnggss wweerree nnoott rreeppoorrtteedd.. AAttrroopphhyy ooff llyymmpphhooiidd ffoolllllcicJleess iinn llyymmpphh nnooddeess aanndd tthhee sspplleeeenn wweerree nnootteedd iinn tthhee ssaammee ttrreeaattmmeenntt ggrroouuppss.. NNoo ffoollloloww--uupp ssttuuddiieess ooff tthheessee oobbsseerrvvaattiioonnss hhaavvee bbeeeenn rreeppoorrtteedd.. SSttuuddiieess iinn PPFFOOAA ttrreeaatteedd rraattss hhaavvee nnoott sshhoowwnn hhiissttoollooggiiccaall cchhaannggeess iinn tthhee iimmmmuunnee ssyysstteemm 95.. 2M.22.7.e.77 cMehchaaninsmisoosffAAcmcttiisoonn TThhee mmeecchhaanniissmm ooff ttooxxiicciittyy affect on cell membranes. ooOfflppseeornrffliauunoodrriinAnaanttedeeddrsssuuerrnffaa*ccttaasnnuttgssgmmesaatyyedbbeethmmaetedPdiiFaatOteeAdd mbbyay ytthheeiirr effect on cell membranes, (:)lson and Andersen 3o suggested that PFOA may aalJtteerr mmeemmbbrraannee ffuunnccttiioonn tthhrroouugghh cchhaannggeess Iinn ffaattttyy aacciidd ccoommpposoistitiioonn aanndd ooxxiiddaattiioonn ssttaattuuss.. LLeevvitittt aanndd LLiissss hhyyppootthheessiizzeedd tthhaatt tthhee eeffffeecctt ooff ppeerrffliuuoodrinnaatteedd ssuurrffaaccttaanntfss iiss f `mmeeddiiaatteedd bbyy tthheeiirr aalltteerraattiioonn ooff mmeemmbbrraannee oorrggaanniizzaattiioonn oorr fflluukid~iittyy %~, g97T,, | SShhiinnddoo 332= rreeppoorrtteedd tthhaatt mmisisccibibililiittyy ooff fflluuoorrooccaarrbboonn aann~dl hhyyddrrooccaarrbboonn ssuurrffaac~tannttss `ddeeppeennddss ssttrroonnggllyy oonn ccaarrbboonn cchhaaiinn lleennggtthh.. AA ccaarrbboonn cchhaaiinn Ileennggtthhggrereaatteerrtthhaann eeiigghhtt cc~arfoboonnss iiss nneecceessssaarryy ffoorr iimmmmisicsicbiibliilittyy., PPeerrfflluuoorrooccaarrbboonn ssuurrffaaccttaannttss wwiitthh eeiigghhtt oorr ffeewweerr ccaarrbboonn aattoommss aarree mmiisscciibbllee wwiitthh hhyyddrrooccaarrbboonn ssuurrffaaccttaannttss wwiitthh `~crabrboonn cc~haailnn lleennggtthhss uupp ttoo nniinnee.. TThheessee 0obbsseerrvvaattiioonnss cCoOuulldd hhaavvee iimmppoorrttaanntt Iimmpplliiccaattiioonnss ffoorr bbiioollooggiiccaall ssyysstteemmss ttibhaett coonnttaaiinn fflluuoorrooccaarrbboonn ssuurrffaaccttaannttss., CCeelllluullaarr mmeemmbbrraannees aarree aa pphhaassee bboouunnddaarryy,, uussuuaalJllyy bbeettwwee'eenn aa lliippiidd pphhaassee aanndd aann `aaqquueeoouuss pphhaassee.. SSuurrffaaccttaannttss wwililll sseeggrreaggaattee ttoo tthhiiss pphhaassee bboouunnddaarryy.. TTwwoo iimmmmisiscciibbllee ssuurMfa~ccttaannttss mmaayy ffoorrmm ttwwoo ccooeexxiisstteenntt mmoonnoollaayyeerrss oonn=tthhee iinnssiiddee aanndd oouuttssiiddee ooff tthhee mmeemmbbrraannee wwhheerreeaass mmiisscciibbllee ssuurrffaaccttaannttss wwililll ffoorrmm oonnllyy oonnee ssuucchh mmoonnoolalayyeerr., TThhea pprreesseennccee ooff ttwwoo tension at the boundary, whereas mmaosoninonolglalayeyeemrrossnwwoillillal ymmeaarxxiwimmialalalllfyyferrceetddusuuccreefatthcheee tsseuunrrsffaiacocene to tension at the boundary, wl~eteas a single monoIWer will affect surface tension to aalelessssererddeeggrreeee., CChhaannggeess iinn ssuurrffaaccee tteennssiioonn mmaayy aalltteerr mmeemmbbrraannee fflluuiiddiittyy 8anndd aaIfnfffteeeccrtetsiittt~isnffguunntoccttniiooontneiinnthssauutccthhhepprrcoohccaeenssgsseeessinaam~sisssciigigbnniaallltryreeiccnoogSgnhniiitntiidooonn'saanneddxptterrarainnmsseddnuutccattliioosnny.. stIitteiisms. interesting to note that the change in miscibility in Shindo's experimental system ooccccuurrrreedd ffoorr fflulourooreo_c.aarrbboonn ssuurrffaaccttaannttss wwiitthh ccaarrbboonn cchhaaiinn lleannggtthhss ggrreeaatteerr tthhaann esiigghhtt.. TThhiiss cchhaannggee iinn mmisiscicbibililiittyy ddeeppeennddeedd oonn hhyyddrrooccaarrbboonn ssuurrffaaccttaanntt cchhaaiinn lleannggtthh aass wweelllt.. TTmheheembeerffffaeenccettsssoohffaPPvFFeOObAAeaaannnddinPPveFFsDtDiAAgaootannd.eexxppIeenroriiummeeensntttaualdlimmedeemtmhbberradainnteeeressnyytssittaelemmessffaaencntdds ccoeeflllluullaarr oomccettamannbcoriiaccnaaeccsiiddhaaannvedd bppeeererffnliuuionorrvose0ascctttig~aanntdoeiidcc.aaccIiniddouooenn axparimental call membrane studied the differential effects experimental cell membrane of 26 24 11338866..00002244 33MM_MMNN0033110099001188 i122//3300//5822 1111::4483 ENNJU LLAABB 22--335E--0099 +~ 661122 773333 11777733 10.245 625 N0.2~5 ~25 vpperrsooippceelrdetsiieedsse%9cs.r.eaTTshheeedpplhhiaanessaeerlttyrraaannsssiiPttiiFoonOn Atteeimmnppceerreraaatstuuerrdeeioonf!cddoiinppcaaelJnmmtirtiatootyyilloppnhhaoussppphthaotaoitidndyeyilccmhhoMoiiiinnee vaaennsddictthlheeesnndrreeecaarccehhasaaeppdllaalittneeeaaauu.r.lyTTahhsiissPssFuuOgggAgeeissnttceerddeatthsheaatdt PPinFFOcOoAAncmmeaanyytr~ffootirrommn aauggpggrtroeeggoaantteeessmiiMnn tthhee mmaemmbbrraannee aabboovvee aa ccrriittiiccaal! observed tooccurIn micelles 3cc2o.onncTcehenentrtrpaaatrtiitoointni..onSScuuoccshfhfiaacip~ehhnatassbeeetssweepepaearnraatwtiiaootnneriissand the. observed to mmeemmbbrraanneess ofocrcPuFr OInA,miKce=lle8s91302,. for PFOA, K = 8910, Twhaesplaarrtgitaiornthcaonetffhiceieconstfbfiectiweretenforwiaotneirzaednd the was larger than the coefficient for ionized ooccttaanncoiicc aacciidd,, KK = = 1133,55,, ppoossssiibbliyy bbeeccaauussee ooff tthhee ddiiffffeerreannccee in in hydrophobicity hydrophobiity bbeettwweeeenn hhyyddrrooccaarrbboonn aanndd ffluluorroaccaarrbboann cchhaaiinnss in in aqueous aqueous solution. solution. The The ddiiffffeerreanncceess bbaettwweseenn tthhee ttooxxiicccokkiinneettiiccss aanndd ttooxxiiccooddyynnaammiiccss of of PFOA PFOA and and PFDA PFDA mmaayy bbee tthhee rreessuulltt ooff tthheeiirr idfifffeerriinngg mmisiscicbibilililttlieess with with Gell cell membrane membrane surfactants. suMactants. LLeevvitittt aanndd LUisses iinnvveessttiiggaatteedd tthhee eeffffeecctt ooff PPFFOOAA aanndd PFDA PFDA membranesofcells from F4 human B-lymphoblastoid cell on the plasma olinnethuesipnlgastmheadye mmeermocbyraanniensao5f 4c0ell(sMfCroSm40)F4#7h. umThaan dBy-elybmipndhsobtolapshtoosidphcoelilipliindes utshiantgatrheeldooyseely ppmaaeccrkkoeecddyaoonnninttehhee5o4ou0uttee(Mrr cCcee5llll40mm)eem~m7b.brraTanhneee,,dbbyuuett bdionedss does tnoatphbionsdpthoolhiipgidhlsythoargt aanriezleodosliepliyds not bind to highly organized lipide aanndd ddooeess nnoott ppeenneettrraattee tthhee mmaemmbbrraannee ooff hheeaalltthhyy ccaellltss %99.. AA llaarrggee ddeeccrreeaassee in In McMoCCn8c$e44n00trccaoetlllil ossnuusrrffoaafccPeaFbbOiinnAddiianngngdwwPaasFsDooAbbssbeeurrtvveendodtaaoffttteehrrerttrreneoaanttm-mpeeenrntitlwwuioittrhhinssauutbbe--ldlfaeattthhtaayllacids. AcAollbbnuucmmeininntraoortriossneesnrJuommf PrreFeddOuuAcceeaddnttdhhePe FccDhhaaAnnbggueet inn oMt CoSth4e0r in MC540 nbionnd*ipneg.rfluTohdisnaetfefedctfamttayyacbiedsa. binding. This effect may be a rreessuulltt ooff tthhee ssttrroonngg pprrootteeiinn bbiinnddiinngg ooff PPFFOOAA aanndd PPFFDDAA bbyy aallbbuurmniinn 5. so. These These oobbsseerrvvaattiioonnss ssuuggggeesstt tthhaatt PPFFOOAA aanndd PPFFDDAA eeiitthheerr iinnttearraacc~t directly directly with with MC540 MC540 lliippiidd bbiinnddiinngg ssiitteess oorr aalltteerr tthhee ssttrruuccttuurree ooff tthhee llippiiddes iinn tthhee membranes. memb~nes. IInn eexxppeerriimmeennttss eexxaammiinniinngg ffuunnccttiioonnaaJl cchhaannggeess in in the the lymphoblestoid lymphc~bla,stoid call cell lines, lines, LLeevvitittt aanndd ULisses oobbsseerrvveedd tthhaatt PPFFOOAA aanncdl PPFFDDAA ccoouulldd ccaauussee ddiirreecctt damage damage to to ccaellllss rreessuullttiinngg iinn tthhee rreelleeaassee ooff mmeemmbbrraannee bbcouunndd cceellll pprrootteeiinnss and and iimmmmuunnogolgolobbuulilinnss iInn ssoolluubbllee ffoorrmm %. =9. PFDA was significantly more potent than PFDA was significantly more potent than PPFFOOAA iinn ssoolluubblliizziinngg pprrootteeiinnss aanndd miscibilities in the cell membrane kkiillliinngg cceellllss., TThhiiss mmaayy of these compounds. be the result of different bHeowtehveerre,suneltiothf edrifPfeFreOnAt nmoirscPibFilDitAiesreinduthceesctehllembeilmlbyraofnesuorffathceesIemmcounmotgolooubnudlsi.nsHotowmeivgerra,tneeaitnhderuPndFeOrAgo cnaoprpPiFngDAaftreerdauncteisgetln~ere~ciolgitnyitoifonsu7r.facIen timhemPuFnOogAtocbounctiennstrtoatmioignrartaengaensdtuhantdergo ddceaecpcrpreeinaagsseeaddfteMMr CCa5n54t4ig0~enbbiinnreddicinnoggg,,nPPitiFFoOOnAA97dd.iiddInnntoohtteaafPfffeFeccOttAIimmcmmoununcnoegcnlgtolrobabutiulolinlnnrmmainigggrreaasttiiotohnnaaat nndd ccaappppiinngg.. CCaappppiinngg iinnvvoollvveess immunoglobulins within the 'tp~hlheeancceyyttooofssktkeheleteetmtaaellmmmberedadiniaaettee'dd%%.ppoolAlaaprrpmmairgie;rrnaatttylioo,nntoohfef PFOA immunogl~bulins within the plane ~f the membrane ~oo, Apparently, the PFOA 25 11338866..00002255 33MM_MMNN0033110099001199 123052 11:48 EW LAB 2-309 G12 7331773 10.0: 025 and PFDA associated membrane changes do not affect membrane cahnadraPctFe!r3iAstaiscssotchaiatteardemimepmobrtraanntefcohrarnegceepstodromniOgrtaatfifoenc.t membrane characteristics that are important for receptor migration. TThhee mmeemmbbrraannee eeffffeeccttss ooff PPFFDDAA hhaavvee bbeeeenn =sttuuddiieedd iinn ggrreeaatteerr ddeettaailil.. PPiiIicchheerr eott aalL. rreeppoorrtteedd tthhaatt aa ssiinnggllee iinnjjeeccttiioonn ooff PPFFDDAA iinn rraattss ssiiggnniiffiiccaannttllyy rreedduucceedd tthhee aappppaarreenntt nnuummbbeerr ooff 8B aaddrreenneerrggilcc rreecceeppttoorrss iinn ccaarrddiiaacc cceellllss *1o't.. TThhiiss cchhaannggee IInn number number of of rree~c:eeppttoornss wwaass rreefflleecctteedd iinn tthhee ddiimmiinniisshheedd rreessppoonnssee o(~ff aaddeennyyllyyll ccyyccllaassae ((AACC)) ttoo eeppiinneepphhrriinnee iinn PPFFDDAA ttrreeaatteedd rraatt ccaarrddiiaacc cceelillss,. TThhee iinnttrriinnssiicc pprrooppeerrttiieess o~ff AACC wweerree nnoott aalltteerreedd.. TThhee aaccttiioonn ooff PPFFOOAA wwaass (o~nn tthhee eeppiinneepphhrriinnee rreecceeppttoorr.. The fatty acid The fatty acid `ccoommppoossiittiioonn ooff tthhee ttrreeaatteedd rraatt ccaarrddiiaacc cceellll mmeemmbbrraanneess wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy aalltteerreedd 119o1t,, PPaaiimmititiicc ((1166::00)) aaccJidd wwaass eelleevvaatteedd 1133 ppeerrcceenntt,, eeiiccoossoottrdieenncoiicc ((2200::33 ww66)) wwaass eelleevvaatteedd 7711 ppeerrcceenntt,, aanndd ddo~ccoossaahheexxaaeennooiicc aacciidd ((2222::66 ww3~)) wwaass eelleevvaatteedd 1188 ppeerrcceenntt.. AArraacchhiiddoonniicc aacciidd ((2200::44)) wwaass rreedduucceedd bbyy 1188 ppeerrcceenntt,. SSeevveerraall ootthheerr iinnvveessttiiggaattoorrss hhaavvee rreeppoorrtteedd cchhaannggeess IInn mmeemmbbrraannse ffuunnccttiioonn ffoolllloowwiinngg PPFFDDAA eexxppoossuurree., WWitgglleerr aanndd SShhaaww ~1o922 ddeemmoonnssttrraatteedd tthhaatt PPFFDDAA iinnaaccttiivvaatteedd aa `mmeemmbbrraannee ttrraannsspp(o~rrtt cchhaannnnell ffoorr 22--aammiinnooppuurriinnee iinn LL 55117788 YY mmoouussee ltyymmpphhoommaa cceellllss., IInn vviittrroo eexxppeerriimmeennttss rreeppoorsteedd b]:)yy OOlIss~onn eett aalJ.. ~1o%~ sshhoowweedd tthhaatt eerryytthhrrooccyytteess eexxppoosseedd ttoo PPFFDDAA eexxhhiibbiitteedd ddeeccrreeaasseedd oossmmoottiicc ffrraaggiilliittyy aanndd iinnccrreeaasseedd fflluuiiddiittyy.. TTaakkeenn ttooggeetthheerr,, tthheessee ssttuuddiieess IInnddiiccaattee tthhaatt ppeerrffliuuoarriinnaatteedd ssuurrffaaccttaannttss exert exert thelr their eeffffeeccttss oonn cceellll mmeemmbbraranneess., TThhee eeffffeeccttss aappppeeaarr ttoo bbee lliimmiitteedd ttoo tthhee oouutteerr portion portion ooff tthhee mmeemmbbrraanneessaass tthhee rreessuulltt ooff ddiiffffeerreennttiiaall ppaarrttiittiioonniinngg wwiitthhiinn ttlh~ee mmeemmbbrraannee or or bbiinnddiinngg ttoo ssppeecciiffiicc mmeemmbbrraannee ccoonnssttiittuueennttsS.. AAlltthhoouugghh PPFFOOAA aaoodd PPFFDDAA ccaann be be ccyyttoottooxxiicc aass aa rreessuulltt ooff tthheeiirr ddeetteerrggeenntt aaccttiioonn oonn mmeemmbbrraanneess,, tthheeiirr mmeemmbbrraannee eeffffeeccttss aattlloowwererddoosseess aarree rnoott rreellaatteedd ttoo tthheeiirr ddeetteerrggeenntt aaccttiioonn., FFrroomm available available ddaattaa~,, iitt aappppeeaarrss tthhaatt ffuunnccttiioonnaall mmeemmbbrraannee cchhaannggeess mmaayy bbee lliimmiitteedd ttoo specific specific rreecceeppttoorr mmeeddiiaatteedd ffuunnccttiioonnss., 2O 2..880ec~'u_n o_~_u tipnap lF_iFuluoa roidnneet EExxppoiossuuro reessAAnlt CChhaeemmool lltitee IInn wwoorrkkeerrss eemmppllooyyeedd iinn fftluuoerroccchheemmiiccaa~l pprroodduuccttiioonn ppltaannttss,, bblloooodd oorrggaanniicc fflluuoodrinnee has far outweighed ionic fluoride 12.14.51: 58, More than 98 percent of the total fhlauscrfianre oinuttwheeisgahgerdoiuapnsichfalusobriedeen8,r~e;zp,o~r4t, esd~,tso6.bMe oorregatnhiacn f~lu8orpienerc.enThteorfsfthoeret,ottahle uful~useorooinffettooittnaallthffleluusooedri~;dreeoulleepvvseell~sh,,aswwhhbiieccehhnccoronenspsiis~stteppdrreetoddoobmmeiinn~aarngntatllnyyi'coofffluoororggriaannneii.cc Tflhuecrreinfoe re, ftuerine the ccoommppoouunndds~,, iiss a a vvaalliidd ~suurrrr~ogga~ttee ffoorr oorrggaanniicc fflluuoorriinneg iinn ooccccuuppaatitioonnaallllyy exposed ~posed ggrroouuppss., IInn wwe~rrkkeertss aatt tthhee CChheemmaloilittee ppllaanntt,, PPFFOAA hhaass bbeeeenn iiddeennttiiffiieedd iinn tthhee sseerruumm 22~ 11338866..00002266 33MM_MMNN0033110099002200 12/30/52 11:43 11:49 EENNU LAB LRB 2-308 2-3E-09 + + 612 612 733 1773 0.245 G27 ooff tthheessee wwoorrkkeerrss aanndd wwaass eessttiimmaatteadd ttoo aaccccoouunntt ffoorr g9O0 ppeerrcceenntt ooff aorrggaanniicc fflluuoorriinnee ffoouunndd iinn tthhee sseanrJumm ssaammpplleess s.. IInn tthhiiss ccoohhoorrtt ooff wwoorrkkaerrss,, ttoottaall fflluuoorriinnee iiss aa ggoooodd ssuumrrooggaattee mmeeaassuurres ffoorr PPFFOOAA.. wall as breating zon samples were lesa than 0.1 mg/m3 based on hour ma | IInndduussttrriiaall hhyyggiieennee mmeeaassuurreemmeenntt ooff ffluluoorroacchheammiiccaallss hh~a.vvee bbeeeann ccoonndduucctteeddaatttthhee CChhoemmalotlittes ppllaanntt ssiinnccea tthhee 11997700ss 88.. TThheessee mmeeaassuurroemmaennttss iInncclluuddeo aarreeaa ssaammpplleess,, hi ppaerrssoonnaall bbrreeaatthhiinngg ssaammpplleess aanndd ssuurrffaaccee wwiippee ssaammpplleess.. IInn 11997777,, aa y ccoommpprraehheennssiivvee eeffffoorrtt aatt eevvaalluuaattiinngg ffluluocroroochheemmiiccaaJl eexxppoossuurreess wwaass ccoonndduucctteedd aatt tthhee CChhaemmoloitittee ppllaanntt,. DDuurdinngg ccaerrttaaiinn ooppeerraattiioonnss bbrreeaatthhiinngg zzoonnee PPFFOOAA i ccoonncceennttrraattiioonnss wweerree aass hhiigghh aass 116655 ppppmm.. AAfftteerr eexxtteennssiivvee aennggilnnaeaerdinngg ccoonnttrrooll J aalltteerraattiioonnss,, tthhee ppllaanntt wwaass ssaerriiaallllyy rreo--ssuurrvveeyyeedd.. IInn ggeenncerraalJ,, aaiirrbboorrnnee eexxppoossuurreess i `wweerree bbeellooww tthhee rreeccoommmmeennddeedd lliimmiitt ooff 00..11rmagg//mm33.. HHoowwaevveerr,, tthheerres wwaass eevviiddeennccee 3 ooff ssuurrffaaccee ccoonnttaammiinnaattiioonn iinn pprroodduuccttiioonn bbuuiillddiinnggss a.. IInn 11998866,, aaiirrbboorrnnee PPFFOOAA,, aass well as breathing zone samples were less than 0.1 mg/m3 based on 8 hour time 2ww0aeiniggehhstteaedmdpaalvveeesrraadggueersis.n.gLLceeevvreetElassinaassclhheiiaggnhh-uaapss at1n..55d mmmgag/i/mnmt33enwwaaenrrceeemmoeeanasesuursreeaddmpiilnnebsbr.reeaatthhiinngg PzPooernrffelluusooarroombbpuutletyysrriiacoluaadccniiddg wwcae~srtaaailnlssocoleffooauunnn-ddu,,pbbauunttdiinnmmmauuinccthhenlloaownwecerer cczooonnncceeensntartramattpiioolennsss... SSpprraayy ddrryyeerr aoppeerraattoorrss hhaadd c~o;onsnissistteennttllyy hhiigghheerr eexxppoossuurreess,, eevveenn ffoolllolowwiinngg eexxtteennssiivvee eeqquuiippmmeenntt iimmpprroovveemmeennttss.. Itt aappppeeaarms tthhaatt aeiirrbboornmee eexxppoossuurree ttoo PPFFOOAA wwaass llooww ffoorr mmaosstt wwoorrkkeerrss.,S8pprraayyddrryy `ooppeerraattoorrss aannddwworokrkeerrss iinnvvoallvveedd iinn cclleeaann uupp aanndd mmaaiinntteennaannccee ~accttviviltttleess hhaavvee hhiigghheerr iinntteerrmmiitttteenntt eexxppoossuurreess.. AAfltthhoouugghh ppeerrssoonnaall pprrootteeccttiioonn ddeevviicceess aarree rreeqquuiirreedd iinn hhiigghh eexxppoossuurree jjoobbss,, wwoorrkkeerr ccoommpplliiaannccee hhaass nnoott bbeeeenn eevvaalJuuaatteedd.. TThhee rroollee tthhaatt ssuurrftaaccee ccoonnttaammiinnaattiioonn ppllaayyss iinn wwoorrk~eerf eexxppoossuurree hhaess nnoott bbeeeenn ddeeffiinneedd"*.. TThhee rroouuttee ooff PPFF~O)AA eexxppoossuurree iInn wwaorrkkeerr hhaass nnoott bbeeeenn cclleeaarrllyy IIddeennttiiffiieedd., 2.2 EoldemiologicalStudies AA rreettrroossppeeccttiivvee ccoohhoorrtt mmoortrtaalliittyy ssttuucdlyy ooff eemmppllooyyeeeess aatt tthhee CChheemmololiittee PPllaanntt Iinn tthhee ppeerriioodd ooff 11994488--11997788 wwaass ccoonndduucctteedd bbyy MMaennddeell aanndd SScchhuummaann 8.. OOff tthhee 33,,668888 mmaalJee eemmppllooyyeeeess wwhhoo wweerree eemmppllooyyeedd ffoorr aatt Ileeaasstt 6 mmoonntthhss,, 115599 ddeeaatthhss wweerree iiddeenntitiffiieedd.. TTh'heerfea wwaass nnoo eexxcceessss mmoorratlailittyy iInn tthhee eemmppllooyyeeeess a2ss ccoommppaarreedd ttoo aallll pp;~eeerrrss~aoonnnaaallJ ccooommmmmmuunnuiincciacatatitiiooonnnffrrrooommm SSStttaaarnn] ~SSoarrerenennsssoonnn,,, 3aIMM CCCooorrrpppooorrraaattteee MMMeeedcdiiicccaaalll DDOeeepppaaarrrttmmmaeennntt[ per,~na| communication from ~tan ~orenson, 3M Corl~ate Meclicat ~epartment 2277 11338866..00002277 33MM_MMNN0033110099002211 1203202 Liido EMULAB2-35-03 + 612 33 1773 10.245 028 ccaauussee oorr ccaauussee ssppeeccififiicc mmorotratalilittyy iinn tthhee UU..SS.. wwhhiittee mmaallee ppooppuulalattiioonn., TThhee : ssuubbccoohhoorrtt ooff aallll cchheemmiiccaall ddiivviissiioonn wwoorrkkeerrss ddiidd nnoott sshhooww aannyy aallll ccaauussee oorr ccaauussee-- | ssppeeccififiicc eexxcceessss iinn mmorotratlailittyy., SSttaarrttiinngg Iinn 11997766 mmeeddiiccaall ssuurrvveeiillllaannccee eexxaammininaattiioonnss wweerree ooffffeerreedd ttoo CChheemmoiotlittes `eemmppllooyyeeeess iinn tthhee CChheemmicicaall ddiivviissiioonn 8.. AApppprrooxxiimmaatteellyy 9900 ppeerrcceenntt ooff tthhee wwoorrkkeerrss ppaarrttiicciippaatteedd iinn tthhee pprrooggrraamm.. NNoo hheeaalltthh pprroobblleemmss rroeltaatteedd ttoo tthhee eexxppaossuurrea ttoo fflluuoorrooccaarrbboonnss wweerree eennccoouunntteerreedd Iinn ppaarrttiicciippaannttss.. S,Sereiraiallllyy ccoonndduucctteedd ssuurrvveeiillllaannccee `eexxaammiinnaattiioonnss hhaavvee ffal~eledd ttoo rreevveeaall aannyy rreellaattiioonnsshhiipp bbeettwweeeenn bblloooodd lleevveellss ooff `oorrggaanniicc fflluuoodrinnee aanndd cclliinniiccaall ppaatthhoollooggyy *.. 2.0Summary AAnniimmaall ssttuuddiieess hhaavvee ssuuggggeesstteedd tthhaatt tthheerres aarrea ffiivvee aarreeaass ooff ttooxxiicciittyy aassssoocciiaatteedd wwiittl~h PPFFOOAA eexxppoossuurree., TThheessee iInncclluuddee hheeppaatotototoxixcicitityy,, Iimmmmuunnee ssyysstteemm aalltteerraattiioonnss,, rreepprroodduuccttiivvee hhoorrmmoonnee aalltteerraattiioonnss,, LLeeyyddiigg cceellll aaddeennoommaass,, aanndd nnoonn--ggeennoottooxxiicc hheeppaattoocca~rcrcilnnooggeneincitctltyy.. TTooxxiiccihtyy ssttuuddlieess hhaavvee pprdimmaaridllyy uusseedd rrooddeennttss,. TThheerres iiss : ccoonnssiiddeerraabbllee vvaarriiaabbiillittyy bbeettwweeeenn ssttrr'aaJinnss ooff rraattss ffoorrssoommee ooff tthhee ttooxxiicc eennddppo0iinnttss `ssuucchh aass LLeeyyddiigg cceellll aaddeennoommaass.. AAdddcitliitioonnaallilyy,, ssoommee ooff tthhee eeffffeeccttss sseeeenn iinn rraattss hhaavvee nnoott bbeeeann sseeeenn iinnooththeerroroddaenntt ssppeecciieess ssuucchh aass mmiiccee,, hhaammsstteerrss oorr gguuiinneeaa ppiiggss., `TThhee lliimmiitteedd ddaattaa aavvaaiillaabbllee oOnn PPFFOOAA eexxppoosseedd rrhheessuuss mmoonnkkeeyyss aanndd ooccccuuppaattiioonna~lJllyy eexxppoosseedd wwoorrkkeerrss ssuuggggeessttss tthhaatt aannyy eexxttrraappoollaattiioonn ooff tthheerreessuullttssf-frroomm rrooddeenntt eexxppeerriimmeennttss ttoo hhuummaannss rreeqquuiirreess mmoorrse iinnffoorrmmaattiioonn aabboouutt tthhee mmeecchhaanniissmm ooff PPFFOOAA ttooxxiicciittyy., FFrroomm tthhiiss ddaattaa iitt ddooeess nnoott aappppeeaarr tthhaatt tthhee lliivveerr iiss aa mmaajjoorr ssiittee ffoorr PPFFOOAA ttooxxiicciittyy iinn hhuummaannss.. OOff ggrreeaatteerr hhuummaann hheeaalltthh ccoonncceernn aarree tthhee ppootteennttiiaaJl eeffffeeccttss oonn tthhee iimmmmuunnee ssyysstteemm aanndd tthhee rreepprroodduuccttiivvee hhcorrmmoonneess.. iInn tthhee ppaasstt,. wwoorrk~eerrss hhaavvee bbeeaenn ffoouunndd ttoo hhaavvee ssiiggnniiffiiccaanntt bbiloooodd lleevveellss ooff PPFFOOAA.. MMaannyy wwoorfkKeerrss hhaavvee lleevveellss aabboovvee aonnee ppopmm.. TThheessee bblloaoodd lleevveellss aarree 6500--11000000 ttiimmeess bbaacckkggrroouunndd lleevvaellss Iinn tthhee ggeenneerraall ppooppuulalattiioonn., TThheessee lleevveellss mmaayy bbee hhiigghh eennoouugghh ttoo pprroodduuccee ttooxxiicciittiieess iinn ooccccuuppaatitioonnaallllyy eexxppoosseedd hhuummaannss.. AA ccoonnffiiddeanntt eessttiimmaattee ooff rriisskk ccaannnnoott bbee mmaaddee uunntitill ffuurrtthheerr iinnffoorrmmaattiioonn oonn tthhee aaddvveerrssee hheeaalltthh eeffffeeccttss ooff PPFFOOAA eexxppoossuurree iinn hhuummaannss iiss oobbttaaiinneedd.. * pi~eer~ssoonnaall ccoommmmunuincicaatitioonn rfroomm LLaarrryy ZZoobbaell:: 33MM CCoorrp1o:~raratfiioonn MMeeddicicaall DOoeppaardirmneenntt 2 11338866..00002288 33MM_MMNN0033110099002222