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R&S 109973 ^10-MEDICAL RESEARCH DOCUMENT DESCRIPTION *POSH 63 68 619 uvj&m6 Duplicate in all cards: --> /<9?c> year as-1961- File number [Right justify [Numeric only] Author(s), as Last Name FS (No Punctuation) and coden for journal as JAMA preceeded -by. one blank space 1 .Pri^Tel-LcftL ' 20 -21 t -'T' V i'C'.. U J- \i. 40 41 1 C-*r>; c~b(, | P 77 78 Vc., Sub-Index Code 60 '61 62 11 12 13 Title of Report: end with space-hyphen-hyphen-space- Follow vith Index Terns, separated from each other with -comma-space. Avoid other punctuation; do'not abbreviate. 22 * '* ___ 61 62 21 --Cj C(. 1 -f^siri.^- k.'f /.<cA.rs<iAXc/i 22 Cc.< <c/e.rt_ c,A K-on 'iScA* O 7/nv /c*A/ok_ 7q/-- ~JPn Ao-x: -/-/o/) --- 23 s /a- Z^c/Ps, *, 24 irce (Journal, Vol., Number, Pages, Date) 12 'Ji KL A o 1-0 % 433" Z-V7 C /*7~7~7 ) p/'S^o/ 3'7,3. 61 62.' 31 32 Brief Summary' 12 10 SUMMARY: 61 62 61 62 63 64 Vu'chows Art'll. A Anul. and Mislnl. 373, 233 - 247 (IV77) f 'irdiowsArdiiv A < hy Springer-Verlag IV77 De-KL Die Ultrastruktur der Leberschadigung bei der chronischen Vinylchlorid-Intoxikation P.-.I. Schattcnbcrg1, V. Totovic1, P. Gedigk1 und H.J. MarstcllcH 1 Pulhologisches Inslitut der Universiiat Bonn. Poslfuch 2120, D-5300 Bonn. Bundesrepublik Deutschland 1 Medizinische Klinik der Univcrsitat Bonn. D-5300 Bonn. Bundesrepublik Deutschland Ultrastructure of Liver Damage in Chronic Vinyl Chloride Intoxication Summary. Liver biopsies taken from 15 workers at a PVC-producing factory were examined by electron microscopy. The hepatocytes showed focal hydro pic swelling, disseminated toxic steatosis, peculiar para-crystalline inclusions in enlarged mitochondria, focal cytoplasmic degradations, and occasional single cell necroses. These regressive changes were more prominent in cases with a shorter interval of non-exposure prior to the biopsy. Further, a focal compensatory hyperplasia of the smooth endoplasmatic reticulum was found. With increase of the non-exposure time interval, a regression of the degree of steatosis as well as an age-independent excessive lipofuscin deposi tion was seen in the hepatocytes. Apparently, these arc sequelae of increased autophagia of lipids and increased lipid oxidation by the vinylchloridc. In the sinusoids, activation, enlargement and proliferation of Kupffer cells was noted. The tendency of these cells to proliferate is apparently caused by the cancerogenic stimulation by vinylchloride. The prominent hyperplasia of lipocytes is probably connected with the deposition of collagen and the peculiar pcrisinusoidal fibrosis. Key words: Human liver -- Vinyl chloride intoxication -- Ultrastructure, Zusammenfassung. Leberbiopsien von 15 Arbeitern eines PVC-herstellenden Betriebes wurden elektronenmikroskopisch untersucht. In den Hepatocyten fanden sich eine herdformige hydropische Schwellung. einc disseminierte toxische Verfettung, eigcntumlichc parakristalline Einschltissc in vcrgrdlicrten Mitochondrien. umschriebene Cytoplasmauntergiinge sowie gclcgentlich Einzelzellnekrosen. Diese regressiven Vcranderungen waren urriso starker ausgepragt. jc kiirzcr die expositionsfreic Zcil vor der Biopsie war. Wcitcrhin zeigte sich einc adaptive herdformige Hyperplusie des glatten cndoplasmatischcn Reticulums. f R&S 109974 2.<4 Si-h;illi:nl>cig cl :il. Mil tier Vorlangurtmg dcr cxposilionsl'rcicn Zeil mul tier damil cinlicrpchciulcii R lick l>i l< I m i y dcr Vet I'd I liny Iralcn vuin I .chcusnllcr c 1111 I > 11:i 11 ^ i j/c umCangrcichc Lipol'uszinablagcrungcn in den I Icpalocytcn aul`. Sic sind ol`(cnbar Folgcn eincr gesteigcrten Autophagic von FcttsiolTcn und eincr verstarkten Lipidpcroxidalion (lurch Vinylchlorid. Im Bereich dcr Sinusoidc war cine Aktivierung, VergrbUcrung und Proli feration dcr, Kupfrerschen Stcrnzellcn nachwcisbar. Die Prolifcralionslcndcnz der KupfTerschcn Sternzellen vvird olTenbar durch die canccrogenc Stimula tion des Vinylchlorids vcrursacht. Die dcullichc Vcrmchrung dcr Lipocytcu diirflc mil der Ncubildung von Kollagcn und dcr eigcntumlichen perisinusoidalen Fibrose im Zusammenhang stehen. Einleitung Die chronische Vinylchlorid-Intoxikation des Menschen ist eine polysvstcmische Krankheit. Ihre wesentlichen Komponenten sind: die Leberschadigung. die Splenomegalie mit Banti-Syndrom, die Akroostcolysc. das Raynatidsche Syndrom, die Thrombocytopenic und lakullativc sklcmdcrmicahnlichc Vcrandcmngcn (Marsteller et al., 1973, 1975; Gedigk et aL 1975, 1976). Fur den Krankheitsvcrlauf und das Schicksal des Patienten ist das AusmaC des Leberschadens bestimmend. Im Vordergrund der Leberschadigung stehen die Veranderungen der Hepatocyten und der perisinusoidalen Zellen sowie deren Folgen. wie die zur portalen Hypertension fuhrende Fibrose und das Entstehen von Angiosarkomen (Thomas et al., 1975; Gedigk etal., 1975; Zimmermann u. Eck, 1975; Smith et al., 1976). Bei dieser Sachlage war es angezeigt, die bisher vorlicgenden makroskopischen und mikroskopischen Beobachtungen an der Leber von Patienten mit einer chronischen VC-lntoxikation durch elektronenmikroskopische Untersuchungen zu erganzen. zumal die Ultrastruktur des Leberschadens bei dcr Vinylchlorid-Krankheit bisher beim Menschen nicht untcrsucht worden ist. Wir haben daher Leberbiopsien von Arbeitern, die langere Zeil eincr VinvlchloridBeiastung ausgesetzt waren. systematisch elektronenmikroskopisch gepruft, um weitere Einblicke in den pathogenetischen Mechanismus des VC-Schadens zu gewinnen. , Material und Methodik Bei 15 Arbeitern cines PVC-hcrstclIcndcn Bctricbcs. die klinisch neben den Anzcichen eincr Lcbcrsehiidigung einc Thromhoeyti'peme aulwiescn, warden kipnroskopisch gezicltc l.chcrhiopxicn durchgeluhrl. Teilc der dnhei gewonnenen Gcwcbs/ylindcr warden solbrt in kIonic Bldckc /iiecwhnillcn und in kullcr. phosphnl-gcpuirertcr, I'nigcr Glutarnldchyd-Liisung durch Inmicrsiun 2 li vorfixicrt Danach wurden sic in PutTcrlosung ausgewasohen, in 2*/,,igcr gcpulTcrtcr Osmiumtciroxid-Ldsting (Millonig. 1962) nuchfixiert und in Bpon 812 (Lul't, 1961) eingebettet. Das rcstliehe Gcwchc wnrdc nach Fixicrung in 4,/igem Formalin fur hisiologische Uniersuchungen verwendci (vgl. Gedigk et al., 1975). Die Herstcllung der semidiinnen und ultradunnen Schnitte erfolgie an eincm Ultramikrotom LKB UM fit. Elektronenmikroskopische Uniersuchungen wurden nach Komrasticrung mit Uranylacctat und Bleiacctat (Millonig, 1961) an eincm Siemens Elmiskop 101 durchgefiihrt. 3D fio CO O to CO cn Die Ultrastinkliir (lei I t-1n-111;n11j.1111(j; Imm ilci tliniiir-elK'n Vinyl*, him id tii(imk.ili"H v I R&S 109976 Abb. 1. Gruppe geschwollencr Hepatocyien mil eincm Hydrops des Grundplasmas, umschriebenen Erweiterungen. Fragmentation und Vesikulation des rauhen endoplasmalischen Reticulums (rER). `Mitochondrien (M) verdichtet. Im Sinusoid (S) feinflockiges. maOig elektronendichtcs Material. N Zellkern. <f, 53 J,,, VC-Exposition 5 J. u. 8 Mon.; Ict?.tc Exposition vor 2 Mon. Vcrgr.: 7200fach Ergebnissc Die Vercinderungen der Hepatocyien Entsprechend den lichtmikroskopischen Befunden fanden sich elektroncnmikroskopisch haufig einzelne oder in Gruppen liegende, hydropixch geschwollene Hepatocyien. Diesem Hydrops lagen ein Odem des Grundplasmas sowie um- /Vi Abb. 2a-d. Erheblich vergroDerte Mitochondricn mil parakristallinen EinschluBkdrpem (/) in einem Hepatocyten, die bei a und d im Schnitt langs bzw. schrag. in b und c quer getroffen sind. Vergr.: a 28800fach. b 34200fach, c 181 800fach. d I80000fach Abb. 3. Zahlrcichc. von eincr einlachcn Mcmbran bcgrcnztc amophagc Vucuolcn (A y) in cincm Hepatocyten. In ihrem Inncrn im Abbau begrilTcnc Orgnncllcn und Cyiomcmbrancn. G Glykogen: M Mitochondricn. -- J. 46- J., VC-Exposition 17'/j J-: leiztc Exposition vor 5 Tagcn. Vergr.: 35000fach Abb. 4a und h. Zahlrcichc Lipoftiszingranula in Mcpatocyicn. a im ParalTinschnilt nach Long-ZichlNcclscn-Farbung. h im ungdarhlcn Schnitt: dcotlichc Autofluorcsceiv/ im tllaulichl (llg-llrcnncr. I IM) 150. (irrcgcrliltcr HG 12. Spcrrliltcr K 53). - J, 51 J.. VC-l-xposition l7'/i J.: let/tc Exposition vor 4 Mon. Vergr.: 1401'ach (a u. b) L ^U* k^T'V : / v-v; V 4 JUi- P'V- WIUUifUUJW|B>* S 2x I" ,1. St'ti.il U'mIh'In rt :ll f1*.2 .X -v.^*an.' V V7 .! . .1 tsr #* Abb. S. Reichlichc Lipofuxzinablagcrungcn (Lp) in cinem Hepaiocyicn, Bci slarkcrcr Vcrgrdtlcrung (Inset) isl dcr komplcxe Aufbau aus einerseits scholligcn, clcktronendichten (>-) und andcrcrscils tropfigcn, lipidhaltigcn (L) Untereinheiten erkennbar. M Mitochondrien. /V Zellkern. - o'. 51 }.. VC-Exposition I81/: J.: Ictztc Exposition vor 6 Mon. Vcrgr.: I0300tach. Inset: 22500f;u'h I >K` I UllllSlltlklltl lll'l I I'lH'IHlliillll'Illtl1. W'l till i llIttlUH Ill'll Vllt\Ulllllllll I III1 *Mk .11H ill s <5 e: Abb. A. Vcrmchrung dcs gluttcn endoplustnniischen Reticulums (xER) in cincm Hepatocyten. L Lipofuszingrunula. M Mitochondrien. /V Zellkern, rER rauhes endoplusmatisches Reticulum. - 38 J.. VC-Exposilion 3 J. u. 3 Mon.; letzte Exposition vor 2 Mon. Vcrgr.: I8400fach TT R&S 109980 * 2411 1*. I St li.tllrnlh'ip i`t .it i f Abb. 7. a Vcrlangerung und VergrdBerung der KupITerschen Sternzcllen (--). Vcrmchrunu dor Lipocyten (<3) sowie eine fcintropfige Verlettung der Hepatocyten. Semidunnschnitt; Azur IIMethylcnblau-Flrbung. -- tJ. 45 J.. VC-Exposition 10 }, u. 9 Mon.: letzte Exposition vor 1 J. u. 8 Mon. Vergr.: |40fach. b Vcrmehrt auftretende Lipocyten (<l) im Bercich dcr Sintisoidc mit zahlreichcn Lipidtroptchcn im Cytoplasm;!. In den Hcpatocytcn Lipofuszingrnmila (-4). - j, 47 J.. VC-Exposition 19 J.; letzte Exposition vor 3 Mon. Vergr.: 220fach schriebene Erweiterungen und teilweise eine Fragmentation der Zisterncn des rauhen endoplasmatischen Reticulums zugrunde (Abb. I"). Die Zellmembran der starker geschwollenen Hepatocyten war am vascularen Pol haufig ausgeglattet und lieB die Mikrovilli vermissen. Darubcr hinaus zeigte sie blasenformige Ausstulpungen. die miiuntcr abgcschniirl als membranbegrenzte. cytoplasmahalligc Blascn (,,blcbs") frei in den crwcitcrtcn Disscschen Raumcn Oder Sinusoidlichlimgcn neben anderen, ebcnfall.s aus Hcpatocytcn stammenden Organellen und Lipofuszingranula lagen (s.Abb. 8). Nicht seltcn war eine disseminierte mittel- bis grofitropfige Verfettungdtc Hepatocyten nachweisbar. Eirl regelmaBiger Befund waren eine deutliche VergroBerung und vor a Hem eine VerUingerung der Mitochondriai. die in ihrer mcist stark verdichtctcn Matrix cinzelnc oder mehrerc liingliche Einschlussc enthieltcn (Abb. 2). Diesc setzten sich aus parallel angeordneten, etwa 98 A dicken. fibrillaren Strukturen zusammen. Im Querschnitt lieBcn die Einschltisse ein geordnetes parakristallinischcs Muster erkennen (Abb. 2a, c). Bemerkenswert war es. daB diese Einschliisse in nahezu alien Mitochondrien der betroffenen Zellen vorhanden waren. In den Hepatocyten lieBen sich vermehrt autophage V'acuolcn fcststellcn  "*, \f \& ` ; l\ ii (v jj I, fio 0) % o (O to 00 to a i I )ic 11 h t tik I in tk'i I dciMhmliKt'h}* K*i tlu lIiumhscIk'ii Vm\I IiIpikI IhIoxiLiImmi .mi (Abb. .1), die von cincr cinfuclicii Metiibinn begren/l v.areu tmd im Abbati bogriffene Cytomcmbruncn. Milochondricnresle und nicht solicit Ulykogengraiiula enthicltcn. In last alien balleii I'aiulcn sieli in den I lepuiocyicu utnlanureielie l.ipo/ns-inuHugcnmgcn (AM>. 4). die nm so deuilielier in lirscliciimiig Iralen. jo hinder die expositionsfreie Zcii (Imervall zwischen der lolzlcn VC-Bclastung und der bioptischen Untersuchung) und je geringer der Verfettungsgrad waren. Elektronenmikroskopisch besaBen die Lipofuszingranula die typische Struktur: Sic waren von eincr cinrUchcn Menibran begrenzt und bestanden cinerseits a its eincm lipidahnliclicn. iroplcnfbrmigcn Material und anderersciis a us eloktroneiulichlen, scholligen Unlcrcinlieiten (Abb. 5). Das Vcrluiltnisderboidon lenitipoticiilcn zeigtc cine gewissc Abhangigkcil von deni Verfettungsgrad der Leber und dor einzelnen Zellen und somit vom expositionsfreien Intervall. In starker verfotteten Zellen uberwogen die lipidahnlichen, in weniger oder nicht mehr verfetteten dagegen die clektronendichten Anteilc. Bei starkeren Schadigungen fanden sich Koagtdationsitekruscn einzelner Hepatocyten. mitunter auch kleinere Gruppennekrosen. Insgesamt waren die geschilderten regressiven Veranderungen um so starker ausgepragt. je langer die Expositionszeit und je kiirzer die Zeit zwischen der letzlen Exposition und der Lebenpunktion war. Weiterhin fand man vcrhaltnismaBig oft eine herdformige Vermclirung des glatten endoplasmatischen Reticulums (Abb. 6). Die Zellkerne waren hiiufig vergroBert, manchmal unregelmaflig gestaltet und enthielten nicht selten mehrere sehr groBe Nucleoli. Gelegentlich fand man auch cytoplasmatische Kerneinschliisse, die offensichtlich durch tiefe Invaginationen der Kernhiille entstanden waren. Im Bereich dcr Intention Zcllmcmbran zeigten sich oft zahlreiehe Mikrovilli. die bis zu den intercellularen Gallenkanalchen reichten, Dadurch erschicnen lichtmikroskopisch die Zellgrenzen deutlich verdickt. Die Veranderungen der Sinusoidalzellen Der lichtmikroskopisch nachgewiesenen Aktivierung und Proliferation sowie den Atypien der sinusoidalen Zellen (vgl. Gedigk et al.. 1975; Muller et al.. 1975) (Abb. 7a) lagen elektronenmikroskopisch eine deutliche Vermehrung. VcrgrbBerun'g und Elongation der Kupjferschen Sternzellen zugrunde. Diese enthiel ten ^anggestreckte, stiftformige, manchmal auch gelappte. unregelmaBig gestaltete und verdichtete Zellkerne (Abb. 8). Im Cytoplasma waren unterschiedlich groBe Phagosomen mit schwerdefinierbarem Inhalt zu sehen; gelegentlich waren in ihnen Bestandteile zugrundegegangener Hepatocyten. u.a. auch Lipofuszin granula zu erkennen. An der Oberfliiche besaBen die Kupfferschcn Sternzellen zahlreiehe schmale, langgestreckte Pseudopodien. Auch die Upocytcn waren vermchrt. wic cs besonders deutlich in den Semi.dunnschnitten erkennbar war (Abb. 7 b). Die Disscschen Raumc cnthiellen reicltlich kollagene Fasern (Abb. 9), die sich mitunter tief in die Intercellularspalten erstreckten und dort bis an die Gallenkanalchen heranreichten. -- Die Sinusendothelien wiesen keinc nennenswerten Veranderungen auf. ' >. \i. .1^1- A: ' * f I' r *!** ,, i 242 I* I N> luiMrilln`111 i`l :ll Abb. 8. Stark verlangerte und vergroBcrte Kupffersche Sternzelle mil elongiertem, stiftformigem Zcllkern. Endothclialc Sinusoidauskleidung gut crhallcn (Prcilc). Im Sinusoidlumcn (S) rcinflockiges. miiQig cloklroncndichtes Material und membranbegrenzte blebs (hi). Pcrisimisoklalc Vcrmelirung dcr Kollagenfusern (A Erythroeyt: H Hcpatocyt. - 38 J.. VC-Exposilion J J. u. .1 Mon.: Ictzie Exposition vor .1 Mon. Vcrgr,; 67001'adi *i # *.`A * J; . 4 , * %' - ? -.V>-i*;' > fr.wftWirti-fr'iiJr wr I Me I Mlijvlnikliii tier I i'lH'iHliiiiltiMiti}'. Ih'i lei ehicittM'lien Yiii\liLliti*tul-li'ii\iL,Hi'>ti II Abb. 9a und b. Vermehrung der Kollagcnfascrn (Ko) im Disscschen Raum fa) und im Intercellular* spall (b). Feinflockigcs Material im Sinusoidlumcn (S). Erythrocyten. - a <J. 28 J.. VC*Exposition I2'/j J.: lelzte Exposition vor 4'/j Mon. Vergr.: I0300fach. b <f, 31 J,, VC*Exposition 3 J.: letztc Exposition vor 11 Mon. Vergr.: 9500fach ' . i&.i" ' ' ' - > Diskussion Die nachgewiesenen regression Venintkrungen der Hepatocyten, wie die hydropische Schwellung. die Verfettung, die umschriebcncn Cytoplasmutmlcrgange sowic die Einzclzellnekrosen. waren oflcnbar Folgen einer dirckten cytotoxischen Einwirkungdes Vinylchlorids bzw. seiner Metaboliten. Wie bereits friiherdargelegt (Gedigk et al,. 1976), sind diese Schadigungcn tiosisabhangig und rcvcrsibcl. Die nekrotischen Hepatocyten kdnncn dutch einlachc Regeneration crselzt werden. 244 1' -J KcluUUulvt i'. i l ;it. Die in (Ini Milocliuiiili'H'ii iiullick'iiilni puinkiislalliiicii I'iiisililuw siml wiederholt bci Mcnschcn und Tiercn bcschricbcn wordcn (Hicmami u. Uassewilz, l%`), dort wcilcre l.ilcialur). Hire Bcdculimg isl noth ungcklarl: sic sind nidil spczifisch I'iir ein hcslimmles Krankhcilsgcschehun. I is wird venmilel. daUsic Ausdruck einer Sinning der milocliondrialcn LnzymakliviUil siml. Ilcini VC-Schaden treten sie regelmaBig und in groBer Zahl auf; in unserem Material waren sie in alien Fallen nachweisbar. Als Ausdruck dcr gcstcigcrtcn Entgiftungsfunktion der Hcpatocyten bestand einc starke adaptin' Vcrmclming dex glutten cntloplasmatischcii Rctictdnmx. Die mit einer Vermehrung der Nukleolen einhergehende VergroBerung der Kerne und die haufige Mehrkernigkeit sind -- ebenso wie die Ausbildung von zahlreichen Mikrovilli im Bereich der lateralen Zelhnembran -- Zeichen einer Stimula tion and Proliferationstendenz dcr Hcpatocvtcn. Auf den crMcn Ulick koniuc 'iclkiclii 'cnuuiti wcnlcn. il.il.* ilk1 K`'clirirK-iu,n ilowiu-t.iim-u und adapliven Parenchynucranderungcn durch andere loxiselie Substanzcn. nic zB Alkohol Oder Medikameme, vcrursachi worden sind. oder daB zumindest cine (Combination mehrerer loxischer Schadigungen vorliegt. Wie bereits friiher dargclegt (Gcdigk et al.. 1975: Marslcllcr ct al., 1975) sind bei den Untersuchungcn uber die'VC-Schadigung dcr Leber diejenigen Paticnlcn nicht beriicksichtiei worden. bei denen anamneslisch ein Alkohol-Abusus bzw. ein Medikamenten-MiBbrauch vorlag Oder in deren Punklaizylindern sich morpliologisch Hinweise aur derartige Schadigungen fanden. Die ausgedehnten Lipofuszinablagerungen traten auch bei jungen Patienten auf und waren demnach altersunabhangig. Bei der Genese dieser Lipofuszinose spielten offenbar zwei pathogenetische Mechanismen eine Rolle: Erstens kommt es bei der VC-Intoxikation, ahnlich wie bei anderen toxischen Parenchymschadigungen, zu fokalen Cytoplasmauntergangen (Hruban et al,, 1963), die ihrerseits eine gesteigerte Autophagie zur Folge haben. Dabei werden wahrscheinlich nicht nur Membranlipidc. sondem auch frei im Cytoplasma liegonde Fetltroplcn in autophage Vacuolen bzw. Autophagolysosomen eingcschlossen. Zweitens besitzen die hochaktiven Metaboliten des VC eine ausgepdigie oxidative Wirkung (Henschler, 1976) und beschleunigen somit die Peroxidation der ungesattigten Lipide. Es ist durchaus denkbar, daB der oxidative Umbau dcr Lipide bereits im pralysosomalen Kompartiment erfolgt: d.h. der Autophagie bereits vorausgeht Oder aber, daB die Lipidperoxidation erst im lysosomalen Kompartiment ablauft., Jri beiden Fallen wird die molekulare Struktur der Lipide so verandert, daB sie,von lysosomalen Enzymen nicht mehr angreifbar sind und daher zum Pigment umgeformt werden konnen (Gedigk und Totovic, 1976). In den VC-geschadigten Hcpatocyten sind die Autophagie und die Oxidation der Lipide erheblich gesteigert: dcmcntsprechend ist auch die Entstchung dcs Lipofuszins (,.Abnutzungspigmeni") beschleunigt. Dies hat zur Folge. daB im vorliegenden Material -- anders als sonst in Biopsicn der menschlichen Leber -- die formale Genese der Pigmente verlblgt werden kann. Dabei hat es sich gezeigt, daB das Ausgangsmaterial fur das Lipofuszin in Hepatocyten durchaus vcrschicdcn scin kann: Erstens konnen durch Autopha gie vorwiegend Membranlipidc segregiert und zum Pigment umgcwandclt wer den, wie es auch sonst in Parcnchymzcllcn dcs Mcnschcn in dcr Rcgcl der JJ fto cn tea >' v: f'r' ;* t- & . ** 5 R&S 109986 !)ir |l|lr:iMiiiklm ld l,i:lH,T`.i.li;nli{'iiiig lici ilci (.IimhiiscIicii Vinykhlof iilliiUmkiihi'Mi 245 I "ill scin diirfic. /wciicns kumum in <le loxiscli vcrk-iietcn llcpaiocylcn auch 1 rci im (irmulplasma licuetulv FcUlropIVn in auiophai'.o Vni'iiolcn oinposchlosscn und dann in l.ipoly.sosomen umgewandcli werden (vgl. Ilayashi mid Slernlieb. 1975; Nehemiali und Novikoll, 1974). Inlolgcdor I'croxidaiion werden sic dorl niclit, wie es normalerweise dcr I'all isi. hydrolyiisch nhgebaut. sondern zum Pigment umgelorml. Oic Umwaudlung der in Lipolysosomen .segregierten Fetitropfen zum Pigment lauft dann olTenbar in analoger Weisc ab. wie bei dem durch Heterophagie in Makrophagen entstehenden Ceroid (Kajiharu cl al., 1975). Dicse Annahme wird durcli die Bcobachlung bclcgt. dab Bcziehungcn zwischcn den Lipofuszinablagcrungcn und der toxischcn Verfeltung dcr Hepatocylcn beslehcn, dicsonst im mensehliehen Material nichl odcr nurseltcn gegehen sind: Eincrscils gcht die Zunalime der Liporuszingranula mil ciner Abnahme der Verfettung einher. und andererseits ist in den verfetteten Zellen die Lipidkomponente wesentlich starker am Aufbau der Lipofuszingranula beteiligt als das schollige. eiektronendichte Material. - Drittens konnen naturgemaB bei der Autophagie sowohl Membranmaterial als aueh FeUtropfen gemeinsam segregien werden: dann liegt gewissermaBen eine Kombination der beiden erstgenannten Mechanismen vor. Infolge der gesteigerten und beschleunigten Entstehung des Lipofuszins konnten zudem bei verschiedenen Patienten -- in Abhangigkeit von der Schadigungsdauerunddem expositionsfreien Intervall -- die verschiedenen Entwicklungsstadien dcr Pigmentc nachgewiesen werden. Mitunier traten diese auch an ein und demselben Praparat in Erscheinung. Dabei zeigtc es sich, daB mil der zunehmenden expositionsfreien Zcit cine dcullichc Abnahme der tropfigen Lipiduntereinheiten des Pigmentes und eine Vermehrung des elektronendichten. scholligen Materials nachweisbar waren. Dies waren olTenbar Folgen des oxidativen und peroxidativen Untbaus der Lipide und somit Ausdruck der Alterung der Pigmente (Gedigk und Pioch, 1965; Kajihara et al., 1975; Gedigk und Totovic. 1976). Die Vermehrung. VergroBerung und Langenzunahme der Kupfferxclwn Sicnizelk'ti sowie die Ausbildung von Pseudopodien und die gesteigerie Phagocytose sind als Ausdruck einer Aktivierung zu deuten. Teilweise durfte es sich dabei um eine Reaktion auf den Abbau und die Eliminierung der Zerfallsprodukte von zugrundegehenden Hepatocyten handeln. Hauptsachlich sind die Aktivie rung sowie die Proliferationstendenz. die Polymorphic und die Atypien der 1 KupfTerschcn Stcfnzellen aber durcli die canccrogenc Stimulation vorursacht. Dicse Annahme wird durch die Taisachcn beslaligt. daB die gcschilderten Vcranderungen auch nach Ifmgercn expositionsfreien Intervallen persistieren und sich in der Regcl nicht zuruckbildcn, und daB schlieBlich auf ilirein Bodcn Angiosarkome entstehen konnen (Block. 1974; Makk et al.. 1974; Thomas el al., 1975; Gedigk et al., 1975; Zimmermann und Eck, 1975). Die funktionelle Bedeutung der Lipocyten (Ho und Nemoto. 1952) ist bisher noch nicht ganz geklart. Einige Autoren (Schnack et al.. 1966. 1967; Popper und Hutterer. 1970) halten sie fur eine Art perisonusoidale Fibroblasten. die an der Produktion der intralobularen Kollagenfasern beteiligt sind. Die vorlicgenden Beobachtungen konnten diese Hypothese durchaus stutzen, da die Proli feration der Lipocyten haufig mil einer vermehrten Bildung von kollagenen 7 , *A; i .* .4 J-IO IV I S* hiiHmU'i r r! ;il I'nscrn mul cincr ;ms^cpr;igicn pcrismiisoidnlcii Kibmst; cinliLT^in^ kmc ciiulcnlige korrdaliim /wifidicu tla Vciindwimg tiff I i|><>eylai cim-isciIn iiikI tin wbcTsdiiissificn Nctibiltltmj1. von Ktilluucn mnlcrorsdls w;ir in tinsciem Miilcriul ullcnliiigs niclil sidicr nodi wushu r. Lidilmikmskopisdi wits die /icrixiniixoiihilt' I'ibnisc (vgl. Midler cl ;il.. I97S) gewisse Bcsondcrhciicn mil' imd untcrschicd sich von dor Fibrose bei andcrcn Leberschadigungen durch ibre gleichmaBige intralobularc Vertcilung. Audi makroskopisch zcigic die Fibrose wegen ihrer cigcntiimlichcn subkapstilaren Ausbrcilung Abwcidiungcn von dem sons! iiblichcn Bild (Marslellcret al,, 1975. dort weitere Literatur). Obcrblickt man die dargelegten Befunde. so zeigt es sich, daB die degenerativen Veranderungen der Hepatocyten. die adaptiven Erscheinungen. die Kollagenisierung sowic die Aklivicrung und Prolil'craiion der llcpaiocylcn mid der KupfTcrschen Slernzcllen auch bei vielcn andcrcn Leberschadigungen vorkonimen konnen. Einzeln betracluet sind sie also keineswegs spezifisch fur cine VC-Intcixikation. In ihrer Kombination. d.h. in dem Schadisungsnuisier. sind sie jedoch recht charakteristisch und, unter Beriicksichtigung der Berufsanamnese, ein wichtiger morphologischer Hinweis auf das Vorliegen einer Vinylchlorid-Schadigung der Leber. Fur wertvolle lechnischc Assistcnz dun ken wir Friiulcin Rosemarie Speck, Frau Silvia Jansen* Ncugcbauer und Frau Suckdju Schlcipcn-Kim. Literatur Block. J.G.: Angiosarcoma of the liver following vinyl chloride exposure. J. Amer. med. Ass. 229.53 - 54(1974) Gedigk. P., M Oiler. R.. Bechtelsheimcr. 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