Document bBd4DdeVzb565vKd4bVqoOM5o

pets (71] Peripheral Blood Lymphocyte CountinMon Occupationally Exposed to Peripheral Blood Lymphocyte Count in Men Occupationally Exposed to PPeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc AAcciidd Frank D. Gilland, M.D., PhD. Frank D. Gilliland, M.D., Ph.D. JJaacckk SS.. M Maannddeell PPhh..DD.. Public Health, UniveofrMisnniestotay, Minneapolis (.D.G) and AAffffiilliiaattiioonnss:: DDiivviissiioonnooff EEnnvviirroonnmmeennttaall aanndd OOccccuuppaattiioonnaall HHeeaalltthh,, SScchhooooll ooff Public Health, University of Minnesota, Minneapolis (F.D.G); and DDeeppaarrttmmeenntt ooff IInntteerrnnaall MMeeddiciciinnee,, OOccccuuppaattiioonnaall aanndd EEnnvviirroonnmmeennttaall M Meeddiicciinnee SSeeccttiioonn,, SStt..PPaauull RRaammsseeyy MMeeddiiccaall CCeenntteerr,, SStt..PPaauull,, MMiinnnneessoottaa ((FF..DD..GG..)) RReepprriinntt rreeqquueessttss sshhoouulldd bbee aaddddrreesssseedd ttoo FFrraannkk DD.. GGiilllHillaanndd,, UUnniivveerrssiittyy ooff NNeeww MMeexxiiccoo SScchhooooll ooff MMedediciciinnee,, NNoeww MMeexxiiccoo TTuummoorr Registry, Registry, 00 900 Camino Camino de de 277.7041, SSaalluudd NNEE,, AAllbbuuqquueerrqquuee,, NNM M 8877113811.. TTeelleepphhoonnee ((550055)) 227777--55554411,, FFaaxx ((550055)) 277-7041. Medical Department `TThhiiss ssttuuddyy wwaass ssuuppppoorrtteedd iinn ppaarrtt bbyy NNIIOOSSHH GGrraanntt TT115500hh0077009988--1166 aanndd 33MM Medical Department RRuunnnniinngg ttiittllee:: LLyymmpphhooccyyttee ccoouunntt aanndd PPFFOOAA I : Exhibit 2498 22449988..00000011 SATOOT6T49 3MA10016749 AABBSSTTRRAACCTT SSttuuddiieess iinn RRhheessuuss mmoonnkkeeyyss ssuuggggeesst tthhaatt ppeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc aacciidd ((PPFFOOAA)) hhaass iimmmmuunnoottoorxiicc eeffffeeccttss oonn tthhee cceellll--mmeeddiiaatteedd iimmmmuunnee ssyysstteemm iinn pprriimmaatteess.. TThhee pprreeddoom miinnaanntt hhiissttooppaatthhoollooggiiccaall lleessiioonn iinn PPFFOOAA-t-rtreeaatteedd m moonnkkeeyyss wwaass ddiiffffuussee aattrroopphhyyooff llyymmpphh nnooddeess aanndd sspplleenniicc ggeerrmmiinnaall cceenntteerrss.. AAlltthhoouugghh PPFFOOAA aaccccoouunnttss ffoorr tthhee mmaajjoorriittyyooff lfluucorriinnee pprreesseenntt iinn tthhee sseerruumm ooff tthhee ggeenneerraall . ppooppuullaattiioonn aanndd iinn ooccccuuppaattiioonnaallllyy eexxppoosseedd wwoorrkkeerrss,, lliitttllee iinnffoorrmmaattiioonn iiss aavvaaiillaabbllee ccoonncceerrnniinngg hhuummaann rreessppoonnsseess ttoo PPFFOOAA eexxppoossuurree.. TToo aasssseessss wwhheetthheerr PPFFOOAA eexxppoossuurree iiss aassssoocciiaatteedd wwiitthh eeffffeeccttss oonn tthhee hhuummaann cceellll--mmeeddiiaatteedd iimmmmuunnee ssyysstteemm,, wwee eexxaammiinneedd tthhee ccrroossss--sseeccttiioonnaall aassssoocciiaattiioonnss bbeettwweeeenn ppeerriipphheerraall bblloooodd llyymmpphhooccyyttee ccoouunnttss aanndd PPFFOOAA iinn 111155 wwoorrkkeerrss eemmppllooyyeedd aatt aa PPFFOOAA pprroodduuccttiioonn ppllaanntt.. TToottaall sseerruumm fflluuoorriinnee wwaass uusseedd aass aa ssuurrrrooggaattee `mmeeaassuurre ffoorr sseerruumm PPFFOOAA lleevveellss.. PPeerriipphheerraall bblloooodd llyymmpphhooccyyttee ccoouunntt wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy aassssoocciiaatteedd wwiitthh ttoottaall sseerruumm fflluuoorriiddee lleevveell;; hhoowweevveerr,, tthhee m maaggnniittuuddee aanndd ddiirreeccttiioonn ooftf thhee rreellaattiioonnsshhiipp wwaass ddeeppeennddeenntt oonn ssmmookkiinngg,, aallccoohhooll uussee,, aanndd oobbeessiittyy ssttaattuuss.. FFoorr eexxaammppllee,, ffoorr nnoonn--ssmmookkeerrss aanndd mmooddeerraattee ddrriinnkkeerrss,, aann iinnccrreeaassee ooff 1100 ppppmm iinn ttoottaall sseerruumm ffluuoorriiddee wwaass aassssoocciiaatteedd wwiitthh aa ddeeccrreeaassee iinn llyymmpphhooccyyttee ccoouunntt ooff 11664400 cceellllss iinn nnoonn--oobbeessee ((BBM MII==2255 kkgg//mm?2)) `wwoorrkkeerrss aanndd bbyy 992255 cceellll iinn oobbeessee wwoorrkkeerrss ((BBM MII==3355 kkggi/mm?2)).. PPFFOOAA iiss aassssoocciiaatteedd wwiitthh aalltteerraattiioonnss iinn ppeerriipphheerraall bblloooodd llyymmpphhooccyyttee nnuum mbbeerrss iinn PPFFOOAA pprroodduuccttiioonn wwoorrkkeerrss,, ssuuggggeessttiinngg tthhaatt cceellll--mmeeddiiaatteedd iimmmmuunniittyy mmaayybbee aaffffeecctteedd bbyy PPFFOOAA.. KKEEYY W WOORRDDSS ppeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc aacciidd,, eeppiiddeemmiioollooggyy,, iimmmmuunnee ttooxxiicciittyy,, lymphocyte count lymphocyte count 22449988..00000022 M3MATA010001166775500 IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN PPeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc aacciidd ((PPFFOOAA)) iiss wwiiddeellyy uusseedd iinn iinndduussttrriiaall pprroocceesssseess aanndd ccoonnssuummeerr pprroodduuccttss aass aa rreessuullttooff iittss uunniiqquuee cchheemmiiccaall pprrooppeerrttiieess aanndd ppootteenntt ssuurrffaaccee aaccttiivviittyy ((GGrriiffffiitthh,, 11998800).). BBeeccaauussee PPFFOOAA hhaass aa lloonngg bbiioollooggiiccaall hhaallff-lliiffee,, ssmmaallll ffrreeqquueenntt ddoosseess ccaann aaccccuummuullaattee ttoo aapppprreecciiaabbllee lleevveellss ((UUbbeel,, 11998800).). AAss aa rreessuulltt,, PPFFOOAA hhaass bbeeeenn ffoouunndd iinn tthhee sseerruummooffaallll hhuummaann ppooppuullaattiioonn ssttuuddiieedd,, aanndd aaccccoouunnttss ffoorr tthhee mmaajjoorriittyyoofffflluuoorriinnee pprreesseenntt iinn tthhee sseerruummooff ppooppuullaattiioonnss iinn iinndduussttrriiaalliizzeedd ccoouunnttrriieess1!-7". LLiittttllee iiss kknnoowwnn aabboouutt tthhee ttooxxiicc ppootteennttiiaallooff PPFFOOAA iinn hhuummaannss;; hhoowweevveerr,, ssttuuddiieess hhaavvee ssuuggggeesstteedd tthhaatt tthhee cceellll--mmeeddiiaatteedd iimmmmuunnee ssyysstteemm mmaayy bbee aa ssiittee ooff ttooxxiicciittyyiinnpprriimmataetess.. RRhheessuuss mmoonnkkeeyyss ttrreeaatteedd wwiitthh oorraall PPFFOOAA ddeevveellooppeedd hhiissttoollooggiicc cchhaannggeess iinn sspplleeeenn aanndd llyymmpphh nnooddeess.. TThhee pprriimmaarryy hhiissttooppaatthhoollooggiicc lleessiioonn wwaass aattrroopphhyyiinn llyymmpphh nnooddee aanndd sspplleenniicc ggeerrm miinnaall cceenntteerrss!1.. TThhee iimmmmuunnee ssyysstteemmooffrrooddeenntt ssppeecciieess hhaass nnoott bbeeeenn rreeppoorrtteedd ttoo uunnddeerrggoo ssiimmiillaarr hhiissttooppaatthhoollooggiicc cchhaannggeess iinn ssuubbaaccuuttee aannddcchhrroonniiccffeeeeddiinngg ssttuuddiieoss 11.. NNoo ddaattaa aarree aavvaaiillaabbllee ccoonncceerrnniinngg iimmmmuunontootoxxiciciittyy iinn hhuummaannss.. BBeeccaauussee PPFFOOAAiisspprreesseenntt iinn the the sseerruummooff eexxppoosseedd wwoorrkkeerrss aanndd iinn tthhee ggeenneerraall ppooppuullaattiioonn 33-77,, iitt iiss a a m maatttteerr ooff ccoonncceerrnn wwhheetthheerr tthhee ffiinnddiinnggss iinn mmoonnkkeeyyss iinnddiiccaattee tthhee ppootteennttiiaall ffoorr hhuummaann iimmmmunuontootxoixciictiyty.. TToo aasssseessss wwhheetthheerr PPFFOOAA ccoouulldd aaffffeecctt tthhee cceellll.-mmeeddiiaatteedd iimmm muunnee ssyysstteemm iinn hhuummaannss,, wwee ssttuuddiieedd tthhee aassssoocciiaattiioonnooff PPFFOOAA,, aass m meeaassuurreedd bbyy ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee,, wwiitthh ppeerriipphheerraall bblloooodd llyymmpphhooccyyttee ccoouunntt ((PPBBLL)) iinn 111155 ooccccuuppaattiioonnaallllyy eexxppoosseedd eem mppllooyyeeeess aatt aa ppllaanntt tthhaatt pprroodduucceess PPFFOOAA.. MATERIALS AND METHODS ~vLATERIALS AND METHODS ( 22449988..00000033 I3MMAAT100001166775511 AAllll ccuurrrreenntt wwoorrkkeerrss eemmppllooyyeedd iinn PPFFOOAA pprroodduuccttiioonn oovveerr tthhee 55 pprreevviioouuss yyeeaarrss aanndd aa ssaammpplleeooff wwoorrkkeerrss iinn jjoobbss wwiitthh nnoo aappppaarreenntt PPFFOOAA eexxppoossuurree ffoorr tthhee pprreevviioouuss 55 yyeeaarrss wweerree iinnvviitteedd ttoo ppaarrttiicciippaattee.. PPaarrttiicciippaannttss hhaadd vviittaall ppaarraam meetteerrss mmeeaassuurreedd iinn tthhee ppllaanntt m meeddiiccaall ddeeppaarrttmmeenntt bbyy aann ooccccuuppaattiioonnaall hheeaalltthh nnuurrssee,, ccoommpplleetteedd aa mmeeddiiccaall hhiissttoorryy qquueessttiioonnnnaaiirree,, aanndd uunnddeerrwweenntt vveenniippuunnccttuurree.. BBlloooodd wwaass ddrraawwnn ffoorr aassasysosoffppeaerriipyphheersraall llyymmpphhooccyyttee ccoouunnt.t. AA fflluuoorriinnee--ffrreeee 16 15 mmll vvaaccuuttaaiinneerr w~vaass uusseeddttoo ccoolllleecctt bblloooodd ffoorr ttoottaall sseerruumm fluorine fluorine ddeetteerrmmiinnaattiioonn.. Total serum fluorine Total serum fluorine was was used used as as the the mmeeaassuurree of of PPFFOOAA iinn tthhiiss ooccccuuppaattiioonnaall ggrroouupp.. TToottaall sseerruumm fflluuoorriinnee wwaass ddeetteerrmmiinneedd uussiinngg tthhee ssooddiiuumm bbiipphheennyyll eexxttrraaccttiioonn aanndd aattoommiicc aabbssoorrppttiioonn ssppeeccttrroommeettrryy 58.. PPeeaarrssoonn ccoorrrreellaattiioonn ccooeeffffiicciieennttss wweerree ccaallccuullaatteedd ttoo aasssseessss tthhee uunniivvaarriiaattee aassssoocciiaattiioonnss bbeettwweeeenn PPBBLL aanndd aaggee,, bbooddyy mmaassss iinnddeexx ((BBMMI)I),, cciiggaarreettttee uussee,, aanndd aallccoohhooll uussee.. LLiinneeaarr mmuultltiivvaarriiaattee rreeggrreessssiioonn mmooddeellss wweerree ffiitt ttoo eessttiimmaattee tthhee aassssoocciiaattiioonnssooff PPBBLL ccoouunntt wwiitthh PPFFOOAA,, aaddjjuusstteedd ffoorr aaggee,, BBMMII,, cciiggaarreettttee uussee,, aanndd aallccoohhooll uussee.. TTwwoo wwaayy iinntteerraaccttiioonnss bbeettwweeeenn ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinneeaannddtthhee ffoouurr ccoovvaarriiaatteess wweerree eevvaalluuaatteedd uussiinngg rreessiidduuaall aannaallyyssiiss,, mmooddeell ffiitt,, aanndd tteessttss ooff ssiiggnniiffiiccaannccee.. IInntteerraaccttiioonn tteerrmmss wweerree iinncclluuddeedd iinn tthhee ffiinnaall mmooddeelliiff bbiioollooggiiccaallllyy ppllaauussiibbllee aannddiiff tthhee ppaarraam meetteerr eessttiimmaattee ffoorr tthhee iinntteerraaccttiioonn tteerrmm wwaass ssiiggnniiffiiccaanntt aatt tthhee aallpphhaa ==.. 1100 lleevveell.. RREESSUULLTTSS PPaarrttiicciippaanntt cchhaarraacctteerriissttiiccss aarree ddiissppllaayyeedd iinn TTaabbllee 11.. TToottaall sseerruumm tf~uuoorriinnee vvaalluueess rraannggeedd ffrroomm 00 aanndd 2266 ppppmm wwiitthh aa mmeeaann ooff 33..33 ppppmm.. TTwwenentyty--tthhrreeee 22449988..00000044 M3MATAC1O001166775522 ((2200..00%%)) ppaarrttiicciippaannttss hhaadd sseerruumm vvaalluueess lleessss tthhaann 11 ppppmm,, 66 ((55..22%%)) hhaadd vvaalluueess bbeettwweeeenn 1100 aanndd 1156 ppppmm,, aanndd 55 ((44..44%%)) hhaadd vvaalluueess ggrreeaatteerr tthhaann 1155 ppppmm.. TTaabbllee 22 pprreesseennttss tthhee ccoorrrreellaattiioonn ccooeeffffiicciieennttss bbeettwweeeenn PPBBLL aanndd ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee,, aaggee,, BBMMII,, aallccoohhooll uussee,, aanndd cciiggaarreettttee ccoonnssuummpptitioonn.. PPeerriipphheerraall bblloooodd llyymmpphhooccyyttee ccoouunntt wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy ccoorrrreellaatteedd wwiitthh ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee ((r==..1199,, pp==0.044)).. TThhee ffiinnaall rreeggrreessssiioonn mmooddeell ffoorr PPBBLL,, wwhhiicchh aaddjjuusstteedd ffoorr aaggee,, BBMMII,, cciiggaarreettttee uussee,, aanndd aallccoohhooll uussee,, iinncclluuddeedd ddaattaa ffoorr 111111 wwoorrkkeerrss;; 44 ooff tthhee 111155 wwoorrkkeerrss hhaadd mmiissssiinngg aassssaayy vvaalluueess aanndd wweerree eexxcclluuddeedd ffrroomm tthhee aannaallyyssiiss ((TTaabbllee 33)).. TToottaall sseerruumm fflluuoorriinnee wwaass iinnvveerrsseellyy aassssoocciiaatteedd wwiitthh PPBBLL;; hhoowweevveerr,, tthhee rreellaattiioonnsshhiipp wwaass ccoommpplleexx,, wwiitthh ssiiggnniiffiiccaanntt iinntteerraaccttiioonnss bbeettwweeeenn ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee aanndd BBMMII,, cciiggaarreettttee uussee,, aanndd aallccoohhooll uussee.. TTaabbllee 44 iilllluussttrraatteess tthhee rreellaattiioonnsshhiipp ffoorr aa 1100 ppppmm cchhaannggee iinn ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinneeffoorrccoommbibninaattiioonnss ooff ssmmookkiinngg,, aallccoohhooll ccoonnssuummptpitioonn,, aanndd BBMMII ssttaattuuss.. IInn mmooddeerraattee ddrriinnkkeerrss ((11-330ozz aallccoohhooll ppoerr ddaayy)),, PPBBLL ddeeccrreeaasseedd iinn tthhee ccaattoeggoorriioess ooff ssmmookkiinngg aanndd ooff oobbeessiittyy;; iinn hligghhtt ddrriinnkkeerrss ((<<1lo0zz ppeerr ddaayy)),, PPBBLL ddeeccrreeaasseedd iinn nnoonn--oobbeessee ssmmookkeerrss oonnllyy. DDiissccuussssiioonn SSeerruumm PPFFOOAA lleevveell iiss aassssoocciiaatteedd wwiitthh cchhaannggeess iinn tthhee cceellll--m meeddiiaattee iimmmmuunnee ssyysstteemm,, aass eevviiddeenncceedd bbyy cchhaannggeess iinn PPBBLL;; hhoowweevveerr,, tthhee rreellaattiioonnsshhiipp ddeeppeennddss uuppoonn ssmmookkiinngg,, aallccoohhooll uussee,, aanndd oobbeessiittyy.. PPFFOOAA ccoouulldd mmoodduullaattee cceellll ccoouunnttss bbyy altering the known effectsof smoking, alcohol consumption, and adiposity on altering the known effects of smoking, alcohol consumption, and adiposity on ppeerriipphheerraall lleeuukkooccyyttee ccoouunnttss ((rreeffss)).. NNoo hhuummaann ssttuuddiieessooftthhee eeffffeecctt oof PPFFOOAA oonn tthhee iimmmmuunnee ssyysstteemm aarree aavvaaiillaabbllee ffoorr ccoommppaarriissoonn;; hhoowweevveerr,, aa ssttuuddyyooff tthhiiss ggrroouuppooff wwoorrkkeerrss ssuuggggeessttss tthhaatt PPFFOOAA mmaayy mmooddiiffyy tthhee hheeppaattiicc rreessppoonnssee ttoo 22449988..00000055 M3MATA010001166775533 aallccoohhooll aanndd oobbeessiittyy.. M Mooddulualattiioonnooff eennddoobbiioottiicc aanndd xxeennoobbiioottiicc m meettaabboolliissmm ccoouulldd rreepprreesseenntt aa ccoommmmoonn m meecchhaanniissmm ffoorr tthhee oobbsseerrvveedd aassssoocciiaattiioonnooff PPFFOOAA wwiitthh aalltteerraattiioonnss iinn hheeppaattiicc aanndd iimmmmuunnee rreessppoonnssee.. `TThhee rreellaattiioonnsshhiipp bbeettwweeeenn tthhee cchhaannggeess iinn PPBBLL iinn hhuummaannss aanndd tthhee llyymmpphh nnooddee aanndd sspplleenniicc ggeerrm miinnaall cceenntteerr aattrroopphhyy oobbsseerrvveedd iinn mmoonnkkeeyyss iiss nnoott cclleeaarr.. CChhaannggeess iinn PPBBLL mmaayy bbee uunnrreellaatteedd ttoo ggeerrmmiinnaall cceenntteerr aattrroopphhyy.. AAlltteerrnnaattiivveellyy,, ssm maallll cchhaannggeess iinn PPBBLL ccoouulldd rreefflleecctt llaarrggeerr cchhaannggeess iinn TT cceellll ssuubbsseettss.. IInn aaddddiittiioonn,, tthhee mmoodidfifiiccaattiioonn ooftf thhee rreellaattiioonnsshhiipp bbeettwweeeenn ssmmookkiinngg aanndd PPBBLL bbyy PPFFOOAA ccoouulldd bbee tthhee rreessuullttooff cchhaannggeess iinn tthhee nnuum mbbeerrooff ppaarrttiiccuullaarr TT cceellll ssuubbsseettss.. FFuurrtthheerrmmoorree,, PPFFOOAA mmaayy bbee aassssoocciiaatteedd wwiitthh cchhaannggeess iinn iimmmmuunnee ffuunnccttiioonn bbeeyyoonndd ssiimmppllee cchhaannggeess iinn cceellll nnuummbbeerr.. CCyyttookkiinnee ssiiggnnaalliinngg iiss iimmppoorrttaanntt iinn iimmmmuunnee ffuunnccttiioonn aanndd ccoouulldd bbee aalltteerreedd bbyy PPFFOOAA eexxppoossuurree 27. 27. TThhee rreessppoonnssee ttoo aannttiiggeenn bbiinnddiinngg ddeeppeennddss uuppoonn rreeaarrrraannggeemmeennttooff mmeemmbbrraannee pprrootteeiinnss.. CChhaannggeess iinn tthhee m meemmbbrraannee pphhyyssiiccaall cchhaarraacctteerriissttiiccss pprroodduucceedd bbyy tthhee ppootteenntt ssuurrffaaccttaanntt aactciontoofifPPoFFOOnAA ccoouulldd aalltteerr iimmm muunnee rreessppoonnsseess.. IInntteerrpprreettaattiioonn ooff tthhee ffiinnddiinnggss rreeqquuiirreess ccaarreeffuull ccoonnssiiddeerraattiioonnoofftthhee ssttuuddyy lliimmiittaattiioonnss.. GGiivveenn tthhee ooccccuuppaattiioonnaall ssttuuddyy sseettttiinngg,, tthhee vvoolluunnttaarryy ppaarrttiicciippaattiioonn,, aanndd tthhee rreeqquuiirreemmeennttss ffoorr bblloooodd ssaammppllee ccoolllleeccttiioonn,, tthhee oovveerraallll `ppaarrttiicciippaattiioonn wwaass uunneexxppeecctteeddllyy hhiigghh,, aanndd nnoonn--rreessppoonnssee bbiiaass iiss lliikkeellyy ttoo bbee small. Workers not included may have had a different response pattern than small. Workers not included may have had a different response pattern than tthhoossee wwhhoo wweerree iinncclluuddeedd.. M Miiggrraattiioonn oouuttooff tthhee hhiigghh eexxppoossuurree jjoobbss iiss uunnlliikkeellyy ttoo bbee tthhee rreessuullttooff ssuubbeclhinniiccaall cchhaannggeess iinn PPBBLL ccoouunntsts.. TThhee vvaassttmmajaojorriittyy,ooff wwoorrkt~eerrss wwhhoo hhaadd ssiiggnniiffiiccaanntt eexxppoossuurree oovveerr tthhee pprreevviioouuss 5~ yyeeaarrss wwoouul]cdl bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee ssttuuddyy ssaammppllee aass tthhee ttuurrnn-.oovveerr rraattee iinn ppllaanntt eemmppllooyyeeeess wwaass llooww ((33%% ppeerr yyeeaarr)) aanndd tthhee ssttuuddyy iinncclluuddeedd aallll ccuurrrreenntt eemmppllooyyeeeess wwiitthh aapppprroopprriiaattee 22449988..00000066 I3MMAAT100O0116677S544 jjoobb hhiissttoorriieess.. SSeelleeccttiioonn bbiiaass iiss nnoottaa lliikkeellyy eexxppllaannaattiioonn ffoorr tthhee ffiinnddiinnggss iinn tthhiiss ssttuuddyy.. TToottaall sseerruumm fflluuoorriinnee wwaass uusseedd aass aa ssuurrrrooggaattee vvaarriiaabbllee ffoorr PPFFOOAA eexxppoossuurree.. `TThhee uussee ooff ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee hhaass bbeeeenn vvaalhiddaatteedd iinn ppaasstt bbiioollooggiiccaall mmoonnititoorriinngg iinn tthhee ppllaanntt aanndd ootthheerr ppllaannttss uussiinngg PPFFOOAA 22.. AApppprrooxxiimmaatteellyy 9900%% ooff ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee iinn wwoorrkkeerrss wwaass rreeppoorrtteedd ttoo bbee iinn tthhee ffoorrmmooff PPFFOOAA 22,.58, TToottaall sseerruumm fflluuoorriinnee iiss lhikkeellyy ttoo bbee hhiigghhllyy ccoorrrreellaatteedd wwiitthh sseerruumm PPFFOOAA iinn tthhiiss ccoohhoorrtt.. TThhee ccooeeffffiicciieenntt ooff vvaarriiaattiioonn ffoorr ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee wwaass 6666%%.. AAtt tthhee llooww eennddoofftthhee ssppeeccttrruumm ((<< 11 ppppmm)),, wwhheerree tthhee aassssaayy iiss lliimmiitteedd bbyy sseennssiittiivviittyy,, tthhee ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee vvaalluueess mmaayy oovveerreessttiimmaattee tthhee ttrruuee vvaalluuee.. TThhee `mmeeaassuurreemmeenntteerrrroorrss aarree lliikkeellyyttoolleeaadd ttoo aann uunnddeerreessttiimmaatteeoofftthhee eeffffeeccttooff PPFFOOAA oonn tthhee pphhyyssiioollooggiicc eennddppooinintsts.. TThhee dduurraattiioonnooffeexxppoossuurreemmaayybbee aann iimmppoorrttaanntt ddeetteerrmmiinnaanntt ooff PPFFOOAA lleevveell aanndd eeffffeecctt;; hhoowweevveerr,, rienffoorrmmaattiioonn oonn tthhee dduurraattiioonnooff eemmppllooyymmeenntt iinn eexxppoosseedd jjoobbss wwaass nnoott aavvaaiillaabbllee,, bbeeccaauussee ppllaanntt rreeccoorrddss ddiidd nnoott ccoonnttaaiinn ssuuffffiicciieenntt iinnffoorrmmaattiioonn ttoo rreeccoonnssttrruucctt eexxppoossuurreess.. IInnffllaammmmaattoorryy aanndd iinnffeeccttiioouuss pprroocceesssseess,, wwhhiicchh aarree mmaajjoorr ddeetteerrmmiinnaannttss ooff PPBBLL,, wweerree nnoott aasssseesssseedd iinn tthhiiss ssttuuddyy.. BBeeccaauussee tthheerree iiss nnoo eevviiddeennccee tthhaatt tthheessee pprroocceesssseess aarree rreellaatteedd ttoo ttoottaall sseerruumm fflluuoorriinnee oorr sseerruumm PPFFOOAA,, tthheeyy aarree uunnlliikkeellyy ttoo ccoonnffoouunndd tthhee eessttiimmaatteedd rreellaattiioonnsshhiippss.. `TThhee cchhaannggeess iinn PPBBLL ccoouunnttss aassssoocciiaatteedd wwiitthh PPFFOOAA eexxppoossuurree pprreesseenntt aa ccoommpplleexx ppiiccttuurree.. AAllccoohhooll uussee,, cciiggaarreettttee uussee,, aanndd BBMMII mmooddiiffiieedd tthhee aassssoocciiaattiioonnooffcceellll ccoouunntt wwiitthh PPFFOOAA.. TThhee mmaaggnniittuucdlee ooff tthheessee aassssoocciiaattiioonnss iiss nnoott cclliinniiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ffrroomm aann iinnffeeccttiioouuss ddiisseeaassee ppeerrssppeeccttiivvee;; hhoowweevveerr,, jjuuddggmmeenntt aass ttoo tthhee cclliinniiccaall rreelleevvaannccee ooff ssuucchh cchhaannggeess mmuusstt aawwaaiitt ffuurrtthheerr ssttuuddyy.. M Moorree 22449988..00000077 3MMATA010001166775555 rreesseeaarrcchh iiss nneeeeddeedd iinn tthhee aarreeaa ooff PPFFOOAA iimmmmunuontootxoixciciittyy.. TThhe ffiinnddiinngsoofftthe pprreesseenntt ssttuuddyy nneeeeddttoobbeeccoonfnifirrmmeedd.. CChhaannggees iinn TTcceellll subbsseetts couulldd bbe ccoonnffiirrmmeedd bbyy iimmmmuunnoopphheennoottyyppiinngg llyymmpphhooccyytteess uussiinngg wweellll eessttaabblliisshheedd ffllooww ccyyttoommeettrryy mmeetthhooddss %28, .29. IInn aaddddiittiioonn,, tthhee ssttaannddaarrdd imimmmuunnoottooxxiiccoollooggiicc. condufocr PtFOeAd. aasssessse._s_s_~mmeennt~ ddeeffiinneedd bbyy tthhee NNaattiioonnaall TTooxxiiccoollooggyy PPrrooggrraamm 330 nneeeeddss ttoo bbee conducted for PFOA. Tring bo awtenbion of Lo 2ebet R. Perkins' S. Gordon 22449988..00000088 M3MAtA010001166775566 TTaabbllee [[ PPaarrttiicciippaannttss cchhaarraacctteerriissttiiccss " ota Guorine (pmS ) m3eN 3an r0an2g6e aBtaoggMteeaIl((ys(foeliuaaromrssre))in)e (ppm) 3a2396.2.392 18220844-.-255469905 BMI (kg/m2) 26.9 18.8-40.5 AA<l1lcooohuhonalceuusspeeerday 3<I1:I-33ooonnuncnececessesppppeeeerrrrddddaaaayyyy ro>nno3neo-snrcepesespnepnsesere day nnuummbbeerr 828707 2800 0 8 percent percent 171557.646 17007.00.0 4 7.0 sCCoiinggaaerrmeeottttkeeessruussee occnuunorr-nrr-seesennmsttopsskommenoorskkeeerr. non-response 82858 21736.949 222 8 1724.4 1.7 22449988..00000099 I3MMAAT1O0001166775577 TTAABBLLEE?2 PPeeaarrssoonn ccoorrrreellaattiioonn ccooeeffffiicciieennttss bbeettwweeeenn ttoottaall sseerruumm fflluuoorriiddee,, aaggee,, bbooddyy mmaassss iinnddeexx ((BBMMI)I),, ddaaiflfyy aallccoohhooll uussee,, ddaaiillyy ttoobbaaccccoo ccoonnssuummppttiioonn,, aanndd ppeerriipphheerraall bblloooodd llyymmpphhooccyyttee ccoouunntt TRG LYMPHOCYTES boys ToTtoatall fluorine (ppm) AAggee o(yaerasrs)) Bs .19 -.05 eos p=.04 (md BBMMII (kg/m2) AA(lolcucoodhhaoyol)l (oz]day) TT(oocbbiagaecclccdooay) (cigs/day) mm .04 .15 .28 peo0z p=.002 22449988..00001100 MAtC0167S0 3MA10016758 `TTAABBLLEE 33 LLiinneeaarr mmuultltiivvaarriiaattee rreeggrreessssiioonn lymphocyte count among 111 workers. mmooddeellooffffaaccttoorrss pprreeddiiccttiinngg tthhee lymphocyte count among 111 workers. V8 Vaamraiabblee B SSEE(~B) vpa. lue Treen Intercept value 2056 6111 0005 TToottaall FFluuroirinnee ((pppmm)) 2205.6 S421 611.1 ass .0005 00 Alcohol -342.7 125.3 .007 Alcohol * llooww ((<<lloozzi]ddaayy)) 266 2227 02 nonresponse norn'esponse ((NVRR)) -526.6 oma 222.7 ser .02 007 llooww XX FFlluuoorriinnee. -977.1 355.7 .007 1890 523 000s NRX Fluorine NR X Fluorine 189.0 52.3 .0005 219 1089 02 CCiiggaarreeuttteess/iddaayy 247.9 103.9 .02 30 69 oom Cigsiday Cigs/day XX FFlluuoorirnien*e* 34.0 a3 6.9 as .0001 0 BBM MII d(kuge/ml2Gln?)) -3.3 1.45 .02 188 196 94 BBMMIIXX FFlluuoorriinnee*** 1.58 as 19.6 aa .94 08 #RRR2e==fo.3r35e5nce category 7.15 is drinkers 4.1 who .08 consumed 1-3ozethanoliay. #*"Riinenttfeeerrraaeccn`ttcBiieMooInncttbaeteyerrtgmmoosstrayaalllicfcsloouhhdooorrlliinccdkeaaettreesggoowrrhyyobbyycottnoottsaaullmfleluduoorrIii-dd3ee;;ozicigegtaahrraeenttottlee/ssd//addyaa.yy bbyy ttoottaall fflluuoorriiddee,, BMI by total fluoride. 22449988..00001111 3IMMAAT1O0001166775599 `TTaabbllee 44 CChhaannggee iinn llyymmpphhooccyyttee ccoouunntt ffoorr 1100 pppm increase in total serum fluorine << 110ozz. aallccoohhooll/iddaayy NoNno-ns-smmookkeerr BBMMII2255 mmgg//KKgg?2 ++775500 BBMMII 3355 mmgg//KKgg?2 ++996655 11-33 oozz..ooffaallccoohhooll/ddaayy NNono-ns-smmookkeerr BBMMII2255mmgg//KKeg22 1-1664400 BBMMII 3355 mmgg//KKgg?2 9-92244 SSmmookkeerr ((2200 cciiggss//ddaayy)) --440066 ++330066 SSmmookkeerr ((2200 cciiggss//ddaayy)) --22380000 -11558855 22449988..00001122 1 M3MATAC1O001166775600 H1L..i_gGGrArisiffsfioitcthh 1FF9,,8LL0;oo4nn1gJgJ.8.7AA6n.ni5i8mm3a.all TTooxxicicitityy StRRuedefifeeerrseewnniccetessh Studies with AAmmmmoonnimumm ppeerrfflluuoorrooooccttaanncoaattee.. AAmm IInndd a2H2,.yPrgUUeAl~bisemeslio.Fnca, r1SSy9oo8r0~g;4oKen1np:or.St5.,7ARR6m-oo5a8cIa3hn.dDD.H. yHHgeeaAilstthsoSSctaa1t9tu8u0sio4of1f:PPll5aa8sn4tt.5ww8oo9r.rkkeerrss exes exposed ttoo rash: fluorochemicals: a Preliminary Report. Am Ind Hyg Assoc 1980;41: 584-589. 313..9T6a8T2avv1ee7ss: DD1..0EE50vv.ii5dd1ee,nncceetthhaatttthheerree aarree ttwwoo ffoorrmmssooffSfluuorriideiinn hhuummaann sseerruumm.. NNaattuurree 1968;217: 1050-51. 441..9T71aT5av0ve:essD7D.8.3CCoommppaarriissiioonnooff""oorrggaanniicc"" Sfluuoorriiddee iinn hhuummaannaannddnnoonnhhuummaann sseerruumsm.sJ.J DDeenntt RReess 1971;50: 783. 55C..harTTaaactvveeerssizDDa,,tiGGouun.yy WCahsahriancgtetroinz,atiDoCn:. IWWn:,, FBBirrleeleyyrWWR.,.odOO.rrggBaainnoiicccheFFmlilusotucrayorbIconnvasoirkininbHnHguoCumamnarabsnnonPPllFaalssommara:i:nPPerrBeeovvnaadllseenn.ccee IAnm:eFriilclearnRC, heedm. iBciaolchSeomciiesttryy 1976-11714 Involving Carbon-Fluorine Bo~i~. aanndd Washington, DC: American Chemical Society. 1976:117-134. 6(6..ChaGrGauucyyteWWri..zaFFtlliuuonoo,rrooPcch.ooDmm.ppootuuhnnesddissso.offRoHHcuuhmemsaatnner,PPllNaaYss:mmaaU:: AAnnnaaillyyvssiisse,,ofrPPRrroseecvvhaaiellseetntncceyeer,,, pp1uu9rr7ii2ff.iiccaattiioonn,, aanndd Characterization, Ph.D. thesis. Rochester, NY: University of Rochester, 1972. cc7S7.h.hyaamrraaGpGccouuttseyyeririWiWuzz,,maattTTSiieoaaornvvni.e.eesssII.nnDD::,,NFFBBieilrrlwleleeryyrYoRRWWr.,..k:eeddOO..ArrBggmBiaaieonnorciciihchcceeamffmnillisucsCtoothrrrreyooymicciinoonvcmmvoappolloolSvuuvoiinncnnddiggasecctaiiaynnrrbb1hhoo9uunn7-mm6ffaa:ll1unnuo1or7prpii.llnnaa1eess94mmbb.aaoo~::nwd~ppssrr..eeAAvvaaCCllSSeennccee aanndd Symposiu~n Series. New York: American Chemical Society.1976:117-134. u88..orViVenenenkkiaantteoesrswgwaanrailrculPcuP.o,mSSpooodduiinuudmmsbbaiinppdhheebnniyyolllommgeeicttahhloomddatffeoorrriddaeelstt,eerrAmmininnaaalttiCioohnneoofmfcco1o9vv6aa2ll:ee6n4nt:tllyyb11bo3ou5u-nn1dd197. fluorine in organic compounds and biological materials. Anal Chem 1982;54: 1132-1137. 9R9.i. keTTrhhLeea3b3MoMracctooomrmippeasanynRyR..TTwwooYYeeaarrOOrarall TTooxxiicctityy//CCaarrcciinnooggeenniicciittyy SSttuuddyyooffFFCC--114433.. 11998866,, Riker Laboratories: tI1h00e..rapKyK.eennNnneeEddJyyMBB,,1G9Gi5il7lbb:ee2rr5tt6ss:oo7nn1AA9... IInnccrreeaasseedd eerryytthhrrooppooiieessiiss iinndduucceedd bbyy aannddrrooggeenniicc hhoorrmmoonnee therapy. NEJM 1957;256: 719. b111lI.o.odoSSftteeriianntsgg.llaaPssrssoPPc,,SGGooocrrdEdoxonpn AAB.,ioCClhhMaarreiidpppp1ee9rr4H1H.4.8E:Effff1ee6cc0tt.ooffccaassttrraattiioonn aanndd sseexx hhoorrmmoonneess oonn tthhee blood of rats. Proc Soc Exp Biol Med 1941;48: 169. e11x22.y.thoRRpiiossihhcptpioonnn-lMMeeevyyeeelrrssittneeaiinnneNNm,,icKKiipllabbtrriiiddeggneo.TT,,BlSSoiiommdoonn1ee96JJ4,,3F1Frr:iiee4dd6W3W-..46TT0hh.ee eeffffeeccttoofftteessttoosstteerroonnee oonn erythopoietin levels in anemic patients. Blood 1968;31: 453-460. B113l3..oodAAll19ee6xx9aa.nn3ii5a:ann 5RR6.4.EErryytthhrrooppooiieettiinn aanndd eerryytthhooppooiieessiisa iinn aanneemmiicc mmeennffoolllloowwiinnggaannddrrooggeennss. Blood 1969;33: 564. 14. 14. Shahidi Shahidi NN.. AAnnddrrooggeennss aanndd eerryytthhrrooppooieiesissis.. NNEEJJMM 11997733;226899:: 7722.. e1155n..anthPPaaatllaeaccoiioonsshAA,e,mCCaaatommpppoffsiiieeslliddsLL,i,nMMnccoCCrllmuuarrleemRR.e,,nSS.tteeFiiennreetrrilBBi,,ty SSawwneedrrddSlltooefrfifflRRi..tyEBf1ff9ec6c3tt,4oof0ft:etse1st0to0os.st1tee0rr4oonnee enanthate on hematopoeisis in normal men. Fertility and Sterility 1983;40: 100-104. m116a6.l. e cCCoununtnrnnaiicnnegpgthhiavamem. GGJ., CSSliiillvnveeErrnmmdaaonncrVVi.,naTThhhMooerrntnbayybJJ1.,9KK7o8o:hh4l9lee:rr 5PP.2.0TT.hhee ppootteennttiiaall ffoorr aann aannddrrooggeenn male contraceptive. J Clin Endocrino~.Metab 1979;49: 520. 1t17e7.r. m tM MeasatuuosssssteJJr,,onBBeoorerssncchahnGGt,, hBBaoootrrmmenaacmchahelerer rKK.e,pRRrioicdchuhtcteterirvEEe,,fLLuneecyyteeinonndd.eeccAkkctGG,a, ENNnoodccokkceeraWWn.o. lEEf(fffoeeccptteoofnflo)lonngg. 1975.78: 373.384. term testosterone enanthate on male reproductive function. Acta Endocrmol (Copenh) 1975;78: 373-384. 22449988..00001133 I3MMAAT1000011E6776611 pCp11ll8i8.aar.ttceeullleeTTatteetllccillooouunGGnn,,tt1,,GG98rraa5iinn7mdmd2mm:hheeJJm9mrr.7aa.1ttRR.oo,,9cc7rrVV4iiee.ttllltoaaorrccOOii,,ggaaTTrrhheetetettooeeddoossrrmmssooeekknniinnLLgg..TTiihnnheeAArddrooeellleelasstcacieeotnnnttisash::oittpnohheeofsfOOwwhsshhlliioottpYeYooccuueelttllhhccSSoottuuunnudttdy,,y.. Circulation 1985;72: 971-974. c11a99.r.dioHHvaaasnncssueeannlrLL,,isGGkrriifammcmmtorJJsrr... RRI,,nNNtJeeoaafttooEnnpJiJ..dTTehhmee1rr9ee9ll0aa;tt1ii9oo:nnss8hh8ii1pp.oo8ff5w,whhiittee bblloooodd cceellll ccoouunrtt asnndd ootthhee cardiovascualr risk factors. Int J of Epidem 1990;19: 881-888. `2m210mo05.or.3rtt.aa1lldd5iitee7tyy:L:LaaRRbbeerrssyyuullLLtt,.ssCCooaavvmmeerprpii11oo88nnyyEeeE,,aarrGGsslfryrlnoonmmRRy,tt,hhVVeeoonnknkoooorrnnnmmaaaassttiiPPvv..eeWWaahhggiiiittnneeggbbssllttoouuooddddyy..cceeJJllllCCcc1looiiuunnnnEEttppaaiissddeeaammiipprooreellddii11cc99tt96oo00rr;443oo3:ff: c2211o5I.r.3o-n1aG5Gr7yrr,.iimmcammncJJerrr.., RRa,,nNNdeeaaattlloo-nncaJJu,,sLLeuumggowwritiasglWiWt..y.PPrrJooAggnnMooAssttii1cc98II5mm.pp25oo4rr;ttaa1nn9cc2ee.oo1fft9t3hh7ee. wwhhiittee bbllooooddccoouunnttfoforr coronary, cancer, and all-cause mortality. JAMA 1985;254: 1932-1937. 2N222.E.JMZZaa1ll9ook1ak.r5aJ0Jr,,:RRii4cc6hh5aa-rr4dd6J5J., CCllaauuddee JJ.. LLeeuukkooccyyttee ccoouunntt,, ssmmookkiinngg aanndd MMyyooccaarrddiiaall iinnffaarrccttiioonn. NEJM 1981;304: 465-468. `223m3.y.ocarFFdrriiiaeeldidmnmfaaannreGGt,i,oKKnl.laatNtssEkkyyJMAA., 1SS9ii7ee4gg:oe2ll9aa0uu:bb 1AA2..7T6T-hh1ee27ll8ee,uukkooccyytteeccoouunntt aass aa pprreeddicitcotroorff myocardialinfarction. NEJM 1974;290: 1275-1278. 221449..911F3F8rr:iieedd3mm7a6a.nn38GG0,,.FFiirreemmaann BB.. tthhee lleeuukkooccyyttee ccoouunntt aanndd ccaanncceerr mmoorrttaalliittyy.. AAmm JJ EEppiiddeemmiico]l 1991;133: 376-380. 2I255n..sighKKtaasnnfnnreeollmWWt,,heAAnnFddreearrmssioonnngKKh,,amWWiilSlstsouondn,y.PP..JWWAhhMiittAee 1bbl9loo9oo2dd26cc7eel:ll cc1oo2uu6nn3tt-1aa2nn56dd.ccaarrddiioovvaassccuullaarr ddiisseeaassee. Insights from the Framingham Study. JAMA 1992;267: 1253-1256. d22y66s..lipiM MdaeamnnnttitctaarmiraMMli,e, M Mpopaunalnaitnineonn.VV,n,AKKmoiosJshheiainnnreetnnJPeP.,1o9en9ta2la1.l2.3LL:eu8ke7o3.c7y.utesaakss aoccoorroocnnaarryyyririssktkffaacecttoorrsnnaa dyslipidemic male population. Am Jeart J 1992;123: 873-7. r227e7.c.eptYYoorousubssysespfeeJrJf,,oxIIiqqwsweeomOOe,, pCCruuolnninnfiiernnaggtohhraasmm. TMM.h.eRRTeeoggruuillcaaottliiooognniosotff1hh9ee9pp2aa.tt1ii2cc: ii3nnoo7ssiittooll ttrriisspphhoosspphhaattee receptors by peroxisome proliferators. The Toxicologist 1992;12: 37. e2288..ffoRRoofbbexiiennnsscooobnintoJJt,,iscPlsfeeioefnerr iRR..mmNNueenwweTTfeeuccnhhcntnoioollnoo.ggiieeAs mfforrCuuassleeTiionnrTTcoooxc]ioc1lo9lo9og0gy9y:SStt3uu0dd3iie-es3s:1:7.MMoonniittoorriinngg tthhee effects of xenobiotics on immune function. J Am Col Toxicol 1990;9: 303-317. A2299m.. J TTRooellsllpeeirrruuddDDDi,,s CC1ll9aa8rr,kk13JJ,,9:BBrr1oo4ww4nn6-LL1,4ee5t1aoll.. TThhee eeffffeccttooffcciiggaarreetttteessmmookkiinngg oonn TT cceelll ssuubbsseettss.. Am J Respir Dis 1989;139: 1446-1451. ~. 5DDAee.aaennd.JJ,,PrCCioonrrcnniapaclceoosflfaJfJn,,dRRoMosesetennhtothhdaaslol GGf,,TLoLsuuisstotelerorgMMy... IImNmemmwuunnYeeorsskyy:ssttReeammv::eEEnvPvarlaousalst1iuo96nao9o-ftTfi4iinn1jj.ouu7rrn6yy.0.,IInn:: yes A, ed. Principles and Methods of Toxicology. New York: Raven Press.1989:741-760. r33a1t.I.io. DDAaamvviissJ JJM,,eDDdaavvSiicssi RR1.7AA8cc,uu2tt7e8e:eeffff1ee3cc9tt-ss14oo3ff.ttoobbaaccccoo cciiggaarreettttee ssmmookkiinngg oonntthhee ppllaatteellett aaggggrreeggaattiioonn ratio. Am J Med Sci 1978;278: 139-143. c332o2.r.onaFFruuyssattreetrreVVr,y, dCCihhseeessseeebbirrnootJJh,,eFFyrroyyueenRRg,,aEEdlluvvleetbbaaEcfcfkkecLLt..soPPlflacatitaegllaeerttestsuturervvsiivmvaoalkliaannngdd,ttshhteerdodenevgvefelaloomppilmmyeenhnittstoooffry. `and medical threapy. coronary artery disese and medical threapy. Circulation 1981.63: 546-551. in the young adult: Effects of cigarette Circulation 1981;63: 546-551. amoking, strong family history, S333b3.r.inolBByeselilccs.hh JJa.,nM MdccAhAredrmdlaleetoBBl.,oBBguyurrinnnsshPPa.b.TiTthhueeaelefffsfemecoctktsseorofsfa.accTuuthtereossmmbmoHkoianegmkooonnsitpplanlasattigl1eet9t8bb4ee5hh1aa:vviio6or.r8,,. fibnnolysis, and hematology in habitual smokers. Thromb Haemostas 1984;51: 6-8. b334l4.o.od M Mguluurcrcochshieis,sooannnLdL.,pFFlyaytfefelTeTe.,t LLaoodhwweeesiGGv,,enFFeoosrsrb.beseLCsCa.n. cEEeftffe1ct9sfo66of;fccciig1gta8ar2re-et1stt8te1e,ssm mookkiinngg oonn sseerruumm-lliippiiddss,, blood glucose, and platelet adhesiveness. Lancet 1966;i: 182-184. 22449988..00001144 a3MmaAt1o000t1e6T7E622 H3355e..artFFJiittzz1GG8ee8rr8aa;ll1dd15GG:,,2OO6aa7tt.ee2ss71JJ,, NNoowwaakk JJ.. CCiiggaarreettttee ssmmookkiinngg aanndd hheemmoossttaattiicc ffuunnccttiioonn..AAmm Heart J 1988;115: 267-271. c336i6.g.aretRRteeennsaamuuoddkSiS,,ngBBlliaannnrccehhleeatDDi,,onDDtuummnooicnnotttiDDn,,e c1i8g8a4r:e3t6t:e s3m8o9k.i39n5g.in relation to nicotine TTaahhnneaddvvcceeaannrroobbnnoonnCC,,mmooWWnniioossxxssiieeddnnee.dd.aannCCllggiieennrr PPTTh.h.aarPPrcllmaaaattaceecllooeellttTTffhhuuoennccrrttiioonn aafftaerr 1984;36: 389-395. w397i7..th cGGigrraeereeennttMMe,,sPmPaeollkeoiddng1I,,iNNnaoajjleeannrssgooenncTTo..hGGoeerntnddieerrdlaidrfiafeflfe.erreJenncCcelesisniiEnnpppilldaatteeemllieectt]cco1o0uu9nn2tta14an5nd:di7ti7tas.6aa4ssssoocciiaattiioonn with cigarette smoking in a large cohort in Israel. J Clin Epidemiol 1992;45: 77-84. a33t88.h.erosPPcaaleccrkkommsiaasnn. MMS,e, mMMiuunsstHtaearmdraJdJt..oTTlhh1ee98rroo6l.lee2o5of:fp8p.ll2aa6tt.eelleettss iinn tthhee ddeevveellooppmmeenntt aanndd ccoommplpiliccaattiioonnss ooff atherosclerosis. Semin Hematol 1986;23: 8-26. 331909.8.1:4M M5:eehht3t6aa6JJ.,,37MM5e.ehhttaaPP..RRoolleooff bbllooooddppllaatteelleettsiinnccoorroonnaarryy aarrtteerryy ddiisseeaassee.. AAmmJJ CCaarrddiJooll 1981;48: 366-373. 2p44p0ee01.rr.3ff.lluuCCcoorroooooookkccttJJaa,,nnMMaauutteerr::rraaAApyypoSSos,,sssiFFibrrbllaaeemmeeeenndSSdo,,occBHrruuiirnrnettett rrMMee..llaaIIttnneedddduumcmctteeiiccoohhnnaannooififssLLmmee..yyddTTiiooggxxcceeAAllppll ppaallddPeePhnnhaooarmmraammss 11bb99yy991aa1;1mm11mm133oo.:nn22ii00uu99mm-. t424111u..3m.orRRsoobbbyeerrittnsscrSSe,,aNNseeittnttg tumors by increasing gTT,.onHHaaadrrotttommpaainnnsiHH,,nArAaddtaasmm.asJ gonadotopins in rats. J TTAA,, mmSSttooCClloollllllRR.TTooSSxsDDiicZZooll22001100999--90011;;118800:: ii44nn88dd77uu--cc55ee00ss55..LLeeyyddiigg cceelll 22449988..00001155 I3MMAAT100001166775633