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Clinica del Lavoro . L. Devoto deirUniversitA di Milano Direttore: Prof. E. C. Vig u a n e PROFILASSI E TERAPIA DELL'MrOSSICAZIONE DA PIOMBO CON FARMACI CHELANTI: RASSEGNA CRtliCA ALESSIO L. FARINA G. II trattamento delle intossicazioni da metalli pesanti yiene oggi attuato con chelanti, farmaci capaci di Iegarsi stabilmente ai metalli tossici e di formare complessi solubili privi di tossici& che possono essere eliminati attraverso le normal! vie di eserezione delTorganismo. Tali farmaci competono con gruppi ad attivi& chelante present! nei sistemi biologic! e consentono qoindi di prevenire ed eventualmente di rendete reversibili i legami fra chelanti biologici e metalli tossici. Le principal! propriety richieste a quest! medicamenti sonola capacity di legarsi stabilmente con i metalli pe santi mediants la formazione di un anello eterociclico, la solubility in acqua e la buona toHerabilitk (Mb l l o r , 1964; Mo e s h u n , 1965; Gl e a s o n , 1969; Le v in e, 1950). Una delle pih frequenti malattie professional! da metalli pesanti b ancor oggi rintossicasdone da piombo; in base a dati epidemiologic! recentemente segnalati da Ch is o l m (1971) essa risulta inoltre, in patologia extraprofessionale, fra le pih comuni cause di encefalopatia nella popolazione infantile di alcirne grandi citiy americane* L'uao dei medicamenti chelanti troya largo impiego sia nella profilassi del saturnism, sia nelle diverse fasi precliniche e cliniche delPintossicazione;(*); I farmaci attualmente utilizzabili nella terapia e nella prevenzione deU'intossicazione satumina spno il dimercaprolo, la penicillamina cd il versenato di calcio. Dimercaprolo (BAL; British Anti-Lewisite; 2,3-dimercaptp-1 -propanoic). Il fatdlanp, introdotto in terapia quale antidote del vescicanti arsenicali usaticome gfeS befiici durante la seconda guerra mondiale, rappresenta tuttord M medicamento di elezione nella terapia delle intossicazioni da mercurio, arsenic,&fb. Largamente usato in passato nel trattamento delfintossicazione satumina, b stato parzialmente abbandonato in seguito alia utilizzazione di altri chelanti ad attivity piii specifica (Har v ey , 1965). II BAL S chimicamente un ditiolo i cui gruppi sulfidrilici competono con i gruppi sulfidrilici dei sistemi biologici nei confrpnti del metallo. La sostanza, oltre a proteggere i gruppi biologici suscettibili di subire una inattivazione ad opera del piombo, b in grade di riattivare sistemi enzimatici gia inibiti (Ba r r o n e Ka l n it s k y , 1947; Ba r r o n e coll., 1947; St o c k e n e Th o m- (*) I termini assorbimento di piombo e intossicazione da piombo * sono stati usati seguendo le definizioni proposte da Bel k n ap (1949), Zie l h u is (1961) e Wal d r o n (1971). Assorbimento: introduzioiie di piombo nell'orgtmismo attraverso difierenti vie, che pub condizionare 6 menp una intossicazione; gli esami atti a svelare un assorbimento di piombo sono la piombemia e la piomburia. in tossicazione: pud essere preclinica o clinica. La prima b presente q.uando il piombo assorjbito determina, in .assenzja di segni clinid, alterazioni metaboliche, in particolare a carico della sintesi dell'eme, svelabili con 4a deterrainazione del precursort deU'eme nefie urine e nei globuli rossi; l'intossicassone clinica si manifesta con sintottii soggettivi e segni obiettivi di malatttia. N40759 ps o n , 1949; Pet er s e coll., 1955). 11 piombo pu6 legarsi ad una o due molecole di BAL: in questo secondo easo il complesso che ne risulta b piu stabile (fig. 1). Ht C-- S HC --S CHgOH Fig. 1 - Complesso cfyelato Pb-BAL. a) U Pb & legato a' 1 moiecola di BAL b) il Pb b legato a 2 molecole di BAL Iniettato per via intramuscolare, il dimercaprolo compare in circolo entro la prima ora, raggiunge i massimi livelli ematici fra la seconda e la terza ora (Pet er s e coll., 1947; Spr ay e coll., 1947) e viene totalmentc escreto, in parte coniugato con acido glicuroftico, fra la sesta e la vendquattresima ora. Esso si distributee in tutti i tessud delforganismo, incluso il tessuto cerebrate, e raggiunge le massime concentrazioni nel legate e nel rene (Pet er s e coll., 1947); induce inoltre una rapida e transitoria riduzione delle concentrazioni di piombo a livello degli eritrociti (Ry d br e coll., 1947). Nel corso della terapia possono comparire molteplici effetli collaterali, in genere rapidamente reversibili: blefarospasmo, lacrimazione, parestesie, nausea, tachicardia, aumento della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica (St o c k bn e Th o mps o n , 1949); la tollerabidta del fannaco pub essere ridotta da una compromissione della funzionalitk epadca poichfc una larga quota di esso viene eliminate attraverso fapparato epato-biliare (Gin s bu r g e We a t h e r al l , 1948; Ar o n s o n e Ha mmo n d , 1964). Il dimercaprolo viene somministrato per via intramuscolare alle dosi singole di 2,5-5 mg/Kg di peso, a seconda della gravita dell'intossicazione. Il suo efletto farmacologico si esaurtce praticamente in 4 ore (St o c k en e Th o mps o n , 1949) e di conseguenza, soprattutto nella terapia d'attacco, sonp necessarie sommmttrazioni ripetute nel corso della giornata, Lev in e (1970) propone il seguente schema terapeudeo: una somminttrazione ogni 4 ore nei primi quattro giorni di terapia, due somministrazioni nel corso del terzo giorno, una somministrazione quotidiana per almenp altri cinque giorni o fino a remissione della forma itforbosa. L'uso del BAL e stato recentemente riproposto nel trattamento delTencefalopatia saturnina infantile, in associazione Con versenato di calcio. Menire la terapia con il solo versene pub indurre durante le prime 48-72 ore un aggravamento della sintomatologia neurologica (Ch is o l m, 1962 e 1968; Smit h , 1964) ed un ulteriore aumento della pressione del liquor (Ch is o l m e Har r is o n , 1957), tale associazione sembra fidurre significadvamente sia la mortality che le sequele della encefalopada (Copf in e coll., 1966; Ch is o l m, 1968). Il BAL Integra infatd l'attivite terapeudea del versenato di calcio: '-'T ------- j--t Ilf unrniiwimi ii*Sia8asi --3-- supera la barriera emato-encefalica, penetra con facility nei tessuti molli, viene escreto con la bile ed & pertanto capace di legare il piombo anpota presente neUIntestino impedendone Tassorbimento e, chelando direttamente il piombo entrocitado, espiica ana piii rapida atdvitk disintossiCante. * Peni&illamina (0-MimetU-cisteina) 11 fannaco, impiegato per la prima volta nel morbo di Wilson quale chetante del tame (Wa l s h e, 1956), rappresenta il presidio terapeuticb di eleaohe in tale malattia (Ha r t l e y e Wa l s h e, 1963; St e r n l iEb e Sc h e imbe r g , 1964; STERNLto-e War n er , 1966; Lan g e, 1967). UtHizzato nella terapia della latossicazibhe da oro (Ey e in g e En g l e mb n , 1963), da mercurio (Te is in g e r e Sr bo v A, 1964) e della cistinniia (Cr a w h a ix e coll., 1964) ha trovato nei paesi anglosassoni iatga applicazione ancbe nella terapia e nella profilassi della intossicazione satumina (Ha r r is , 1958; Go l d ber g e coll., 1963; Sb l a n d e r , 1967). La penicillariiina b chimicamente una^ P-P^limetihcisteina che lega il metallo mediant atoihi di $ e di N (figura 2). n3 0 II CHj-----( :--c:--c*--o h S NH \/ Pb Fig. 2 > Complcsso chelato Pb-penicillamina. Il farmaco viene preparato per idrolisi dalla penicillina: in terapia viene usato il d-isomero poiche gli isorperi 1 e d-1 possono provocare numerosi effetti collateral e, in particolare,.essi esercitano una azione inibente su enzirm piridossino-dipendenti, come la transaminasi glutammico-ossalacetica (Wa l s h e, 1960; Per o l e coll., 1962; Tu e coll., 1963; JaFf e e coll, 1964). La spiccata stability del gruppo SH, altamente resistente alia ossidazione in vivo, consent alia penicSlamina di essere efficace per via orale. La escrezione del complesso piombo-penicfflamina avviene sostanzialmente attraverso l'emuntorio renale, mentre trascurabile b l'escrezione con le fed: fautitentata eliminadone di piombo con le urine che si ottiene con la terapia per os b dovuta ad una mobilizzazione del metallo dai tessuti e non b consequent ad un assorbimento di piombo presente neh'intestino sotto forma di chelato, verosimilmente perche il farmaco viene in massima parte assorbito g& a livello gastrico. La somministrazione di penicillamina induce una rapida normalizzazione della biosintesi delTeme inibita ad opera del piombo, documentata da ima i DUP050058704 --4~ progressiva riduzione dei valori di acido delta-amino-levulinico e di copro* porfirine nolle urine (Go l d ber g e coll., 1963; Ca c c u r i e Pec o r a, 1965). A differenza del BAL il farmaco non rimuove direttamente il piombo dagli eritrociti in quantity significative (Hammo n d e Ar o n s o n , 1960). In corso di terapia con penieillamina sono stati descritti gravi effetti col lateral! a carico del rene con manifestazioni di tipo nefrosico (Fel l er s e Sh a h id i, 1959; Ro s e mb e r g e Ha y s l et t , 1967; St e in e Smy t h e , 1968) e spe- rimentalmente sono state eyidenziate lesioni neerotiche tubulari (Ag n o l et TO e coll., 1963). Altri effetti collaterali sono rappresentati da manifestazioni di tipo allergico caratterizzatc da eritemi cutanei, epidermolisi bollosa (Beer e Co o k e, 1967), leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi (St b r n l ie b e Sc h ein ber g , 1964). Soggetti sensibili alia penicillina possono presentare rea- zioni allergiche alia penieillamina per la affinity di struttura delle due mo- lecole (Ro s en b e r g e Ha y s l e t t , 1967). La terapia con penieillamina per via orale prevede un dosaggio medio di 1 g pro-die; dosi superiori sono da utilizzare solo in caso di particolare gra- vita (Wy l u b e coll., 1963; Sel an o er e coll., 1966). Il dosaggio non dovrebbe superare 40 nig/Kg di peso al giorno (Gibbs e Wal s c h e, 1966); con poso- logie superiori si rende necessario un apporto dietetico supplementare di pi- ridoxina. Il farmaco deve essere somministrato almeno 1 ora prima dei pasti (Ch is o l m, 1970). Il trattamento per via venosa induce una maggiore eliminazione di piombo; tuttavia, poichfc la terapia ofale permette di conseguire risultati del tutto soddisfacenti, nella maggior parte dei cast tale via di somministrazione viene preferita per la sua facile attuabilith (Sbl an d er , 1967). Prima deirinizio del trattamento b necessario escludere una eventuale sensibilitit alia penicil** lina e, a scope precauzionale, la prima dose somministrata non dovrebbe es sere superiore a 250 mg; nel corso della terapia b inoltre opportuno effet- tuare periodic! controlli della crasi ematipa e delle orine (Ro s en ber g e Hay s l et t , 1967). La penieillamina b stata anche utilmente impiegata per la profilassi del saturnismo in opera! al Iavoro. Secondo Pesperienza di Se- l an d br (1967) un dclo di trattamento non dovrebbe essere protratto oltre le 4 settimane e gli operai dovrebbero essere contemporaneamente allonta- nati dal Iavoro pericoloso; la dose di 600 mg al giorno, impiegata anche per periodi di 2-3 mesi, b stata tuttavia ben tollerata e ha indotto una marcata escrezione di piombo e una normalizzazione dei livelli urinari di acido delta- amino-lcvulimco e di coproporfirine (Go l d ber g e colL, 1963), Il farmaco pud essere inline utilmente impiegato a scope diagnostico per svelare preeqeemente condizioni di abnorme assorbimento di piombo : a tal fine Oh l s s o n (1962) consiglia la somministrazione serale di una dose di 450 mg per os e la successiva determinazione della quantity di piombo escreta con le orine della notte. Verseftato di calcio (sale monocalcico-bisodico deifacido etitendiamminotetracetico, versene, Ca Nai EPTA). L'acido etilendiamminotetraeetico b stato utilizzato per la prima volta nel 1935 neirindustria tessile quale decalcificante delle acque di lavaggio, grazie alia sua spiccata capacity di chelare gli ioni calcio. Introdotto in terapia come chelante in forma di sale sodico, a dosi elevate ha provocato gravi sindrpmi ipocalcemiche con tetania; al fine di eliminare tale rischio b stato DUP050058705 in seguito preferito rimpiego del sale moiiocalcico bisodico (Po po v ic i e coll., 1950; Spen c er e coll., 1952). Il farmaco ha dimostrato una notevole attivi1& chelante per il piombo ed b stato utilizzato per la prima volta nel trattamento delta intossicazione saturnina da Bbs s man e Rie d (1952) con brillanti risultatL Si b dimostrato inoltre efficace nella terapia delle intossicazioni da rame, ferrp, manganese e vanadio e nel trattamento locale delle ulcere da cromo e degli eczemi da nickel. Esso induce anche una escrezione orinaria di plutonio, torio e uranio (Db ig e p ia n n e Ge r a r o e , 1969). II CaNa* EDTA agisce scambiando lo ione calcio della sua molecola con uno ione piombo che si lega quindi ad atom! di ossigeno e di azoto (Sc k u ber e Lin d e n b a u m, 1960) con formazione di un chelato piuttosto stabile (fig. 3). Fig. 3 - Compiesso chelato Pb-EDTA. 11 ftenaco non viene metabolizzato dalForganismo (Fo r eman e Tr u h l io , 1954) e per il 70 % viene escreto con le urine durante le prime 4 ore dalla infusione venosa. Il versenato di calcio* somministrato per via parenterale, induce un notevole incremento nella escrezione urinaria di piombo. Studi sperimentali (Ar o n s o n e Ha mmo n d , 1964; Ca s t e l l in o e Al o j , 1965) hanno dimostrato che contempbraneamente airaumento della piomburia si verifica una riduzione nella eliminazione di piombo con le feci. Ricerche di Tbis in g br e coll. (1958) condotte su organi isolati hanno d'altra parte evidenziato una ridiraoue della escradone del piombo attraverso le vie biliaii: il versenato s\ ' ` " y:u< **.*/.,, di caldo chelerebbe il metallo presente nel fegato trasferendolo in cirqolo. Studi condotti in soggetti con intossicazidne satumina hanno invece messo in lucd, oltre ad un incremento della piomburia, anche una. aumeritata eli- ' ' *VI minazione di piombo con la bile e con le feci (Sa it a e Mo r bo , 1958). Contrariamente al BAL il farmaco supera molto lentamente la barriera emato-encefalica e non rimiiove il piombo dai globuli rossi (Hammo n d e Ar o n s o n , 1960) Te is in g b r e coll. (1958) e Ca s t el l in o e Al o j (1965) af- fermaho che il versenato di calcio chela soltanto il piombo extra-ceUulare; la tidu^ione dei livelli plpraatici del piombo crea m gradiente cellule/plasma che si annuUa lentamente e pertanto dopo i primi giomi di terapia con dosi elevate la piomburia si riduce notevolmente ed b necessario sospendere per qualche giornp la somministrazione del farmaco peichfe si ristabilisca un eqtiilibrio nella distribuzione del piombo fra cellule e plasma e si possa quindi riottenere una elevata escrezione del metallo (Sa it a, 1956). Secondo Ha mmo n d e coll. (1967) il versene b capace di chelare rapidamente anche il piombo depositato nel tessuto osseo. Nel corso della terapia con versenato di calcio sono stati segnalati effetti tossici a canco del rene: di frequente osservazione e il rilieyo di albumi nuria ed iperazotemia, che scompaiono in genere dopo la sospensione del farmaco (Fo r e man e coll., 1956; Gr is l e r e coll., 1969; Ca r d a n i e Fa r in a, 1970); in patolpgia umana e sperimentaie sonp state descritte lesion} tubu- lari che possono esitarein una necrosi massiva (Du d l ey e coll., 1955; Fo r e ma n e coll., 1956; Jo h n s o n e Se v en , 1960; Al t ma n e coll., 1962; Fo r eman , 1963; Reu ber e Le e, 1966). In letteratura sono anche eitati ca$i di coma uremico mortale in seguito a trattamento con dosi particoiarmente elevate del farmaco (Vo g t e Co t t ier , 1957; Mo e s c h u n , 1957; We in ig e Sc h w e r d , 1959; Re u b er e Br a d l e y , 1960). Secondo Ch e n o w b t h (1968), tuttavia, la frequenza di danni renati da versenato, di calcio in patologia umana non b rUevante. i \yy.' Effetti collaterali minori sono rappresentati da tromboflebite in sede di iniezione, reaziorii febbrili, mioartralgie, cefaieU, anoressia, nausea e vomito, pollachiuria, reazioni istamino-simili, defmatosi diffuse (Cl ar k e e coll., V;" 1955; Fo r e ma n e coll., 1956; Per r y e Sc h r o ed er , 1957; Se v e n e Jo h n s o n , 1960; Sc o t t i e Gh e z z i, 1965; Lev in e, 1970), Nel corso di proiungati e ri- . vfl petuti cicti terapeutici con versenato di calcio sono stati inoltre osservati stati carenziali di piridoxina (Per r y e Sc h r o ed er , 1957) correlati verosimil- mente ad una deplezione di zinco (Per r y e Per r y , 1959), per cui pub essere opportuno incrementare Tassorbimento enterico di questo metallo aumentan- s done la quota alimentare globale o somministrando per os zinco solfato in capsule (Far in a e coll., 1970). Il farmaco pud essere sOmministrato per via venosa, per via intramusco- lare e per os. Nel trattamento venoso la dose consigliata e di 15-25 mg/Kg di p^o al dl, pr^eribilmente per infusione Ienta; b generalmente controindicato supe- rare la dose di 75 mg/Kg (Fo r eman , 1963). fe da rilevare che in corso di intossicazioni particoiarmente gravi, soprat- tutto quando sia presente una encefalopatia, devono essere inizialmente uti- I DUP050058707 lizzati dosaggi elevati: infatti dosi inadeguate di chelante possono causae una mobilizzazione dai depositi di piombo ionizzato e pertanto tossico. Solo un eccesso di sostanza chelante in circolo b in grade di legafe il piombd mobilizzato neutralizzandone la tossicith (C^s o l m, 1968), La sornndxiistraziohe di CaNa2EDTA per vena assoeiata a dialisi peeltoneale consents di ottenere una ehminazione di piombo eon il liquido di dialM di gran lunga superiore a qnella urinaria (SMQttH' e' coll.* 1965); Mk h ebo d (1967) consiglia l'impiego di tale metodologia in cast di grave intossieazione, quando si sospetti che il versene in alte dori possa risultare tossieo, e qnando esista una nefropatia satumina in stadio avamato. Mentre la casisjtica di soggetd con intossieazione saturnina trattati con versenato di caleio per via vehosa b ormai vaStissima e refflcacia di tale trattamento b statu chiaramente dimostrata, resperienza con Fiiso del che lante jpbf via in#ainnscOlare b ancora modest. II riumero dei pazdenti finora trattati -6 piuttosto limitato (Fo r eman e Tr t o o a 1954; GRAOVAe-LBPOsAviG e coll., 1968; Al b aHar y , 1968; Nes t o r es c u e coll., 1969) e solo del tuttp recentemente rimpiego del farmaco b stato esteso a pin larghigruppi di soggetti (Gr is l er e coE, 1969; Sac h s e coll., 1970). Dagli studi condotti risulta che il versene per via intramuscolare b ben toUerato localmente ed in $enso generate e,, che gli efletti collaterali sono assat scarsi e di modesta entity. Le dosi consigli^te sono di 100-600 mg a! giomo; la posologia varia in reJaridhe epn M grade delTassorbimento di piombo o con la gravity dell'in* tossidazione <Caiu >a n i e Fa r in a . 1970; Pis a n i e coll, 1970). La somministrazione intramuscolare induce un buon effetto piombiirico: Gr is l er e coll. (1969) hannp ntifeato dosi di 100 mg/die nel trattatnento di 5 operai ricoverati per intossieazione satumina ed hanno rilevato durante i primi Ire gionii ^^aFi^ una escrezione totale media di piombo urinario di 4,23 mg. Gli site^si Auiori hanno somministrato inoltre 1000 mg/die di versene per vena a 6> soggetti che presentavano segni laboratoristici di intossieazione satumida anategfd a quelli riscontrati nelgruppb precedents ed hanno osservato durante i primi tre giomi una eliminarione totale media di piombd con le urine M mg 12,6. Pertanto dosi died volte superiori somministrate per vena hanno indotto una piomburia di 2,7 volte superiore a quella ottemita contrattamento intramuscolare. fe evidente quindi che la terapia per via in*tramti$Cplare consente di attuare con eMcacia trattamenti ambulatoriali e pressp ie infermerie di fabbrica* L'usd del versene per os b attualmoite molto esteso, soprattutto con intendimenti profilattici nei confront! di operai al lavoro che presentano segni di abnorme assorbimento di piombo o segni laboratoristici di intossieazione. Xuttavia le opinioni dei vari Autori suila sua efficacia e tollerabilith risultano aiquanto contrastanti (Gr ie f t n i e Ba r t o l o zz i, 1955; Ma n v il l e e Mo s er , 1955; Bb l l e coll., 1956; Sa c e v ic e coll., 1959; Ba r t o l o z z i e Zu r l q , 1960; Ro t t a e PARioi, 1961; Be l k n a p * 1961; Wil l ia ms e coll., 1962; Re i n h o l d e Ho l z a pf e l , 1967; Sr o c zy n s k I, 1969). Il versene per os possiede ini lunitato effetto disintossicante in relazione al suo scarso assorbimento gastroenterico, che non supera il 2-10 % della dose sonuninistrata (Fo r eman e TmmM, 1954; SIr eo v A e Tb is in g e r , 1957; Fo r eman , 1960). Inoltre a livello del lume intestinale si formerebbe un complei^o piombo-versene che, fadlmente assorbito, determinerebbe un aumento dd Uvelli ematici di piombo --8-- e conseguentemente della piomburiai per cui Fuso del fannaco per tale "via bsecondo alcuni Autoti coafroindicato (Sid bu r y e colli 1;953; KiiioB, 1955; Rie d e r s e Br ie g er , 1955; Pa g n o t t o e coll., 1958; By e r s , 1959; Rie d e r s , I960; OsBR e colt, 1963; Sel an d er , 1967; Ch b n o w b t b, 1968). In base a queste affermazioni il versene per os pud essere eventnalinente somministrato solo a soggetti che siano stati previamente ahontanati dat lavoro pericoloso per un adeguato periodO <h tempo; laduratadi tale periodo h pstb difficile da valutare poicbfc paiticeiie di piombo ingerite possono* permanere a lungo e per tempi variabfii sulla parete intestinale. fe pertanto evidente che Fuse Hrl del chelante per via orale b particolarmente confroindicato in operai ancora al lavoro. .... Il versenato di calcio somndnistrato per via parenterale, sia venosa che intramuscolare, pub essere inline di prezioso ausdio diagnostico, soprattutto per evidenziare up iniziale o un pregresso abnorme assorbimento di piombo: in entrambe queste situazioni, infatti, i comum esami bioumoraU forniscono l spesso risultati normali (Ke h o b, 1955; TbIs in g er e Sr bo v A, 1959; Rie d e r s , 'i 1960; Sac h s e colL, 1970). A conclusione della nostra rassegna possiamo affermare che la farmacologia clinica ha posto a disposizione del medico del lavoro da gruppo di farmaci validamente utilizzabili nella terapia e nella profilassi deJFintdssicazione saturnina. L*uso di tali farmaci non risulta tuttavia agevole in Italia: inlatti sOno oggi in commercio sotto forma di speciabth famaceutiche sol* tanto il BAL ed il CaNat EDTA per os, mentre il versene per via venosa viene fomito come preparato galenico solfanto ad enti assistenziaii* il Versene per via inframuscolare viene attualmente preparato, per quanto b a nostra conoscenza, solo da alcune farmacie ospedaliere per uso interne e la peniciUamina non b per niente disponibile. Particolarmente difficoltosp risulta l'impiego del chelanti presso i servizi medici di fabbrica, poiche dei due far maci in commercio il BAL viene ormai consideratp superato ed il CaNa* EDTA per os presents numerosi inconvenietiti, tanto che attualmente si tende ad abbandonarlo, particolarmente net confront! di operai al lavoro. D'attra parte il versene per vena, dispoiiibile solo come preparato galenico, presenta lo svantaggio di poter essere usato solo in pazienti ospedalizzati, perchb la sua somministraziOne deve essere preferibilmente eseguita con perfusione lenta, ed i soggetti in trattamento devono essere sottoposti a frequent! controlli laboratoristici. Pertanto il frrinaco viene usualmente adoperato solo nella terapia di pazienti con intossicaztone olmica in atto e non viene invece sonmnnistrato a soggetti che presehtano se^ii di abnorme assorbimento di piombo o di intossic^zione preclinica. Attualmente per tali soggetti la sola misura profilattica resta Fallontanamento dal lavoro a contatto con il piombo, misura che, se consente di pre4venire Finsorgenza di mamfestaziQrti cliniche, non permette di ottenere una signihcativa eliminazione del metalio depositatosi nell'organismo: i liyelli di piombo present! soprattutto nel tessuto bsseo risultano infatti molto elevati anche dopo lunghi periodi di allontanamento dal lavoro e il deposito osseo costituisce una potenziale sorgente perenne di piombo capace di scatenare una sintoniatologia acuta (Vig l ia n i e Bo n s e mb ia n t e, 1944; Tb is in g e r e DUP050058709 r xtr/x' - --9-- Sr b o v A, 1959; Sa it a , 1962; Go s s man n e He il e n z , 1967; Ba r r y e Mo s s - ma w , 1970). 14 di im ageiiter chdantQ effiqace per Via intram^cplare come il versenato $'calcio o ;^ffibace per 03 0 ben tollefato coidae la ppiu- eiHainiaa, cpaa^tirebbe di intervepre precocemente con trattameati apbu- latoriali atti a ptevepire llmtaurarsi di un accumulo di piombo nell'otga-* o dei layoratdri esposti a rischio e di otteiiere upa valida azione disin- tossicanfe nei aoggetti che presentano solo se#ii di intossieazione preclmica e olie^ uet di rieovero in ambieate ospedaMero. c^le jpossaxio essere al piil presto disponibili anche in Italia if di calcio per via intramuscolare e la penicillaniina, far- maei dimostratisi assai valid! sia nel trattamento sia nella profilassi dellTn- tossicazione dapiombo. I budni risnltati ottenuti con quest! farmaci non devono tuttavia indurre a premiaente important della prevenzione tecnologica negli ambienti di lavoro atti a renders nullo il rischio di intossicazione da piombo; ndp che una malattia debba essere la fatale conseguenza di itia attivitk lavorativa. RIASSUNTO Vienesottoposto a reyisione critica, sulla base di una ricerca bibHografica, il pro- blema prohl^ssi con farmaci chelanti della intossicazione da piombo di ofigife p^pijdonaie. Inparticolare vengono presi in cpnsiderazione il dimercaprolb, la pemcUJi|^&, fd il versenato di calcio: di questi farmaci sono valuta# caratteri- stiehe chimiche, meccanismo d'azione, vie di somministrazione, posologia, efticacia te- rapeutica, tallerabilitA ed effetti collateral!. 11 dimercaprolo risulta utile nel trattamento delta encefalqpatia saturnina in associazione con il versenato di calcio; la peniciila' mina, utilizzaMte P$r os, consente di -ottenere un buon effetto- disintossicante, tuttavia devono e^e m attenta considerazione i molteplici effetti collatetali; il yerse- natddi <#lcios^^ via parenterale risulta il farmaco pin efficace e meglio tollerato nel deU'intossicazione da piombo. Per la profflassi del satur- nismo in pf>faa ^favoro spno particolarmente indicati la pdnicillamina ed il versenato di calcio per via intramuscolare. SUMMARY Al es s io L., i?AAlNA G- r- Prophylaxis and treatment of lead poisoning with chelating agents: a critical review. The problem of treatment and prophylaxis of occupational lead poisoning with chelating drugs is critically reviewed on the basis of a bibliographic study. Dimercaprol, penicillamine and calcium versenate are particularly taken into consideration. An evaluation is made of die chemical characteristics, mechanism of action, routes of administration, dosage, therapeutic effects, tolerability, and side-effects of these drugs. Dimercaprpl in association with calcium versenate is useful in treating saturnine ence phalopathy. Penicillamine, which can be administered by oral route, enables to obtain a good detoxifying effect, but its numerous side-effects must be carefully taken into consideration. Calcium versenate by parenteral route is. the most efficient and best to lerated drug; in the treatment of lead poisoning. Penicillamine and calcium versenate by intramuscular route are the drugs of choice for the prophylaxis of lead 'poisoning in workers at work. ZUSAMMENFASSUNG Al es s io L. und Fa r in a G. Prophylaxy und Therapie der Bleivergiftung mit Chelatbildnern - eine kritische Ubersicht. Auf Grund von Literaturstudien wird das Problem der Therapie und der Prophy- ;s ' DUP050058710 -- 10 -- laxe der beruflich verursachten Bleivergiftung mit Chelatbildnern einer kritisehen Nach- prUfung unterzogen. -, ,, Hierbei werden das Dimercaprol, das PeniciUamin and das Calcii^xxi^Yersenat beSQQ^iers jbeirtl'cl^iclU Die Beurteitung dieser Medikatnente stiitzt skh auf die chemischdh Eigenschaften, den Wirkungsrabchanishaus, die Art der Verabreichuirg, die Dosierung, die therapeutische Wirkung, die VertrSg lichkeit und die NebenwirkuiSgen. Pas Dimercaprol erwies sich in Verbindung rail Calciumversenat als ntitzlich bei der Be* handling der Bleiencephalopathie. Penicillamin i$t peroral anwendbar und .test eihe. gute entgiftende tyirkung erwarten. Ailerdings mtisseii yerscbiedene Nebenwirkungen sorgsam beachtet werden. Das parenteral angewiandte Calciunwerseriat ist daS wirksamste und am bestenyertr&gUche Medikameiit ftir die Behandlung der Bleivergiftung. Fttr dig Prophylaxe der Bleivergiftung am Arbeitsplatz (ohne Arbcitsunterbrechung) kommt besonders das PeniciUamin und das intramuskul&r anzuwendende Calciumversenat in Betracht. BIBLIOGRAFIA Ao n o l e t t O A., Ca r n e l u t t i M., Co n t i D., FoA V. (1963): Med< Lavoro, 54, 214. -- Al b a h a k y C. (I960): Conferenza sid piombo inorganico. Amsterdam. -- Al t ma n T<, Wa k im K> G., Win k e l ma n n R.K. (1962): J. Invest, perm., 38. 215* -- Ar o n s o n A* L. e Ha mmo n d P. B. (1964): J. Pharmacoi. and Exper. Therap., 146, 241. -- Bar k y p. S. I. e Mo s s an n D. B. (1970): Brit. 3. Industr. Med, 27, 339. -- Bar r o n E. S. G. e Ka l - n f t s k y G. (1947): Biochem. J., 41, 346. -- Bar r o n E* S. G., Mil l er Z, Bm Bar - t e l l G. R., Me y e r J. e Sin g e r T. P. (1947): Biochem. J., 41, 69. -- Ba r t q l o z z i O. e Zu r l o N. (I960): Med. Lavoro, 51, 607. -- Beer W. E. e Co o k e K. B. (1967): Brit X. Dermat, 79, 123. -- Be l k n a p E. L, (1949): J.A.M.A* 139, 018. -- Be l k n a p E. L. (1961) : Occupat. Med., 3, 380. -- Be l l R. F.; Gil l il a n d X. C., Bo l a u d X. R. e Su l l iv a n B. R. (1956) : Arch. Industr. Health, 13, 366. -- Be s s ma n S. P., Ried H. e Ru b in M. (1952): Med. Ann. t>.C,, 21, 312. -- By er s R. K. (1959): Pediatrics, 23, 585, -- Ca c c u r i S., Pec o r a L. (1965): Min. Med., 56, 4543. Ca r d an i A, Fa r in a G. (1970): Med. Lav., 61, 220. -- Ga s t e l l in o N. e Al o j S. (1965): Brit. X. Industr. Med., 22, 172. -- Ch is o l m X. J. Jr. e Har r is o n H. E. (1957): Pediatries, 19, 2. -- Ch i s o l m J. J, Xr, (1962): Ji Pediat, 60,. 1. -- Ch is o l m J. X. Jr. (1968): X. Pediat, 73, 1. -- Ch is o l m J. X' Xr. (1970): Pediatr. Clin. North Am., it, 591. -- Ch is o l m I. X. Xr. (1971): Scientific American, 224, 15. -- Cl a r k e N. E, Cl a r k e C. N., Mo s h er R. E. (1955) ; Am. X. Med. Sci.; 229, 142. -- Co f f in R., "Ph il l ip s X. V., St a pl e s W. I. e Spec t o r S. (1966): X. Pediat., 69, 198. -- Cr a w h a l l X. C., Sc Ow e n E. F,, Wa t t s R. W. E. (1964): British Med. J., 1, 1411. -- De ic h ma n n W. B. e Ger ar d e H. W. (1969): Toxicology of Drugs and Chemicals Acad. Press, New York, London, p. 236. -- Du d l e y H. R., Rit c h ie A. C., Sc h il l in g A., Ba k e r W, H. (1955): New Engl. X. Med., 252, 33L -- Ey e in g E. I., En g l b men E. P.. (1963): Arth. e Rheum., 6, 216. -- Fa r in a G., Gr if f in i A. M., Gk is l e r R. (1970): Med. Lavoro, 61, 372; -- Fe l l er s F. X. e Sh a h id i N. T. (1959): Amer. X. pis. Child., 98, 669. -- Fo r e ma n H. e Tr u j il l o T. T. (1954): X. Lab. and Clin. Med., 43, 566. -- Fo r e ma n H.,v Fin n eg a n C. e Lu s h - b a u o h C. C. (1956): X.A.M.A., 166, 1042. -- Fo r ema n H. (1960): In Metal Binding in Medicine, Proc. Symp. Hahnemann Medical College, Philadelphia. Ed. Seven M. I., p. 82, Lippincptt, Philadelphia. -- Fo r eman H. (1963): X. Chron. Pis., 16, 319, -- Gib bs K. e Wa l s h e X. M. (1966): Lancet 1, 175. -- Gin s bu r g M, e We a t h e r a l l M* (1948): Brit. X Pharmacol., 3, 223. Gl eas q M. N., Go s s e u R. E;, Ho d g e H. C. e SMiiB R. P. (1969): in Clinical Toxicology of commercial products, III ed., Baltimpre, Williams e Wilkins Co, -- Go l d ber g A., SNrra X. A., Lo c h h ead A C. (1963): Brit, Med. Xournal, 1, 1270. -- Gq s s man n H. H,, HEiLENg S. (1967): Dtsch. Med, Wschr., 92/49, 2267. -*- Gr ao v ac -Lepo s av ic L. e Po d ic S. (1968): Atti Simposio Intossicazione da piombo. Trepca - Jugoslavia (pag. 155). -- Gr if f in i A. M. e Ba r t o l o zz i O, (1955): Atti XX Congr. Naz. Med. Lavoro, Padova. -- Gr is l er R., Fa r in a G., Zu r l o N., M<k .t e n i G. (1969): Med, lavoro, 60, 288, -- Ha mmo n d P. B. e Ar o n s o n A. L. (1960): Ann. New York Acad, Sc., 88, 498. --: Ha mmo n d P. B., Ar o n s o n A. L., Ol s o n W. C. (1967): J. Pharmac. Exp. Ther., 157. 196. --Har r is C. (1958) : Canad. Med. Ass. Journal, 79, 664. -- Har t l ey B. S. e WAZ&m J. M. (1963): vol. II, Lancet 434. -- Har v ey S. C. in Go o d man L. S. and Gil man A. editors The Pharmacological Basis of Therapeutics, Third Ed., The Macmillan Company, New York, 1965, -- i DUP050058711 -n-- Ja f f e J. A., Al t ma n K., Me r r y ma n P. (1964); J. Clin. invest., 43, 1869. -- Jo h n - s o n L. A. e Sev en M. O. (I960); in Metal-Binding in Medicine, Ed. Seven M. J., I. B. Lippincott, Philadelphia. -- Keh o e R. A. (1955); J. Amet. Med. Ass., 157, 341. -- La n g e J. (1967): Deutsche med. Wchnschr., 92, 1657. -- Le v in e W. G,: In Go o d ma n L. S. and Gil ma n A. editors: The Pharmacological Basis of Therapeutics, London- Toronto, 1970; the Maemillari Company LTD, chap> 45, p. 944. -- MaNv Ux e I. A. e Mo s er R. (1955); Arch* Industr. Health, 12, 528. Meh bo d H, (1967); J.A.M.A., 201, 152. --Dw y er F. P. and Me l l o r 0. P. editors: Chelanting Agents and Metal Qielates, New York, 1964, Academic Press, Inc. Chap., 1, pp. 15-46. -- MoBsepuN S. (1957): Schweiz Med. Wschr., 87, 1091. -- Mo e s c h u n S, (1965): in Poisoning and treatment. New York, Grime and Stratton, 1, 45. -- Nes t Or es c u B., Vl a d A., Win t er t)., Sa u v a r d S., St a n es c u C. (1969): Med. Lavoro, 60, 499. -- Oh l s s o n W; t. L. (1962): Brit Med. J., 1, 1454. -- Os eR B, L., Os er Mv Se e n - CBR H. a,41963); Toxicol Appl Pharmacol., 5, 142. -- Pao n o TO) L. D., El k in s H. B., Ba y k a I. "(1958); A.M,A. Arch. Industr. Health, 17, 29. Per o l R., Gr a v e l ea u J,, J^odnnisB. hd!A&iisr M. (1962); Sem. H6p. Paris, 38, 3342. -- Per r y H> M. Jr. e Sc e^o ed er H; A. (1957); Am. J. Med., 22, 168. -- Per r y H. M,, Per r y E. F. (1959); J. GHn. Invest., 38, 1452. - - Pe t e r s R. A., Spr ay G. H., Sio c k e n L. A., Co l l ie C. H., Gr ac e M. A. e Wh ea t l ey G. A. (1947): Biochem. J., 41, 370. -- Pet er s R. A. (1955): Bull Johns Hppkins Hosp., 97, 1. -- Pis a n i W., PRev o t P. A. e Bo n za n in o A. (1970): Lfero e Medieina, 24, 99. --- Po p o v ic i A* Ge s c h ic k t e r C. F., Re in o v s k y A. e Ru b in M; (195$)* fee. Soe. Exp. Biol. N. Y* 74, 415. -- Re in h o l d R. e HOLZa p pe l G, (1967): Alch. Gewerhepath. Gewerbehyg., 23, 155. -- Ren ber M. D. e Br ad l ey Y. E. (i960)*- J.A^M.A., 174, 263. -- Rb u be r M. D. e Lee C. W, (1966): Arch. Environm. Health, '1$,r-- Ried er s F. e Br ieg er H. (1955): Proceedings of Seventh Annual Meetihg of the American Academy of Occupational Medicine, p. 83. Ried er s F. (1960): hi Metal-Bmdhig in Medicine. Proc, Symp. Hahneman Medical College, Philadelphia Ed. Seven; M. J. p. 143. lippincott, Philadelphia. -- Ro s ember q L. E. e Ha y s l e t t J. P. (1967): JA*M,A., 201, 698. r- Ro t t a C. e Pa r ig i A. (1961): Med. Lavoro, 12, 769. -- Ry d er H, W., Ch al a r I. e Keh o e R. A. (1947): Science, 106, 63. -- Sa c h s H. K,, Bl a n k s ma L. A., Mu r r ay E. F., O'Co n n el M. J. (1970): Pediatrics, 46, 389. -- Sa it a G.: Atti XXI Congr. Naz. Med. Lavoro, Merano, 1956, Sa it a G., Mo r eo L. (1958) : Med; Lav., 49, 376. -- Sa it a G. (1962) : Malattie causate da piombo, leghe e compost!. Ed. INAJL, Roma. -- Sa v ic eYic M* Pe t r o v ic L., St a n c o v ic M., Dj o r - d j ev ic J. 0959): Zentralb. Arbeits Med. und Arbeitssehutz., 9, 188, -- Sc h u b er J. e Lin o e n ba u m A. in Metal-binding in Medicine - Seven M. J. Editor, Philadelphia (i960), J. B* Lippincott Company, p. 73. -- - Scorn P,, Gh e z z i I. (1965): Lavoro Umano, 17, 509. SeLan d er S., Cr a mer K. e Ha l l b er g L. (1966): Brit. J. Industr. Med., 23, 282. -- Se l a n d e r $. (1967): Brit. J. Industr. Med., 24, 272. Sav en M* J. e Jo h n s o n L. A. (1960); Metal^binding in Medicine. Ed. Lippincott, Philadelphia. -- Sid - bu r g J. B. Jr., By n u m l, C., Fe iz L. L. (1953); Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 82, 226, -- Smit h H. D. (1964): Arch. Environm, Health, 8, 256. -- Smit h H, D., Kin o L. jR., Ma r g o l in E. G. (1965): Amer. J. Dis. Child., 109, 322. --? Spr ay G. H., St o c k e n L. A. e Th o mp s o n R. H. S. (1947) : Biochem. J., 41; 362, -- Spen c er H., VANKiNscorr V., Le w in I. e Las zl o D. (1952): J. din. Invest* 31, 1023. -- Sr bo v X J. e Te is in g er J, (1957): Arch, Gewerbepath. Gewerbehyg., 15, 572. Sr o c zy n s Ky J* CJr b a n o v iq z H. Ku b ic k a J, e Bu c z k o w s k i M. (1969): Arch. Mai. Profess., 30, 685. -- St e in J. e Smy t h e H. A. (1968): Con. Med. Assoc, J., 98, 505. -- St e r n u eb I., Sc h ex mber g I. H. (1944): J.A.M.A., 189, 748. -- St b r n l ie b I., Wa r n er R. R. (1966): J.A.M.A., 198, 1311. -- St o c k en L. A. e Th o mps o n R. H. S. (1949): Physiol. Rev., 29, 168, -- Te is in g e r J., Lu s t in e c K. e Sr bo v a J. (1958): Arch. Industr. Health, 17, 302, -- Te is in g e r J, e Sr bo v X J. (1959): Brit J. Industr. Med., 16, 148. -- Te is in g er J., Sr bo v X J. (1964): Pracovni Lekarstvi, 16, 433, -- Tu J* Ba c k w e l l R. Q., Le e P. F. (1963): J. Am. Med. Ass., 185, 83. -- Vio l ia n i e Bo n s bmb ian t e (1944): Med. LavorOi 35, 53. -- Vo g t W. e Co t t ier H. (1957): Schweiz Med. Wschr, 87, 665. -- Wa l s h e J. M. (1956): Am, J. Med., 21, 487. Wa h s h e S. M. (1960): Ann. Intern. Med., 53, 1090. -- We in ig E. e Sc h w er d W. (1959)4 Milnchen Med. Wschr., 100, 1788. -t * Wil l iams J. D., Ma t t h ew s G. A. e Ju d d A. W. (1962): Brit. J. Industr. Med., 19, 211. -- Wy ix y e J., Pe t e r ma n H., Pe t e r ma n E. (1963); Canadian Med. Assoc. J., 8$, 1155.--* Zj e l h u is R. L, (1961) : Pure and appl. Chem., 3, 292. j ) ;j i i j * j 1 1 DUP050058712 Estratto da La Medicina del Lavoro Vol. 62 - N. IQ - 1971 (Pagg. 451-461) Stabilimentp Tipografico cav. Gio v a n n i Ca p e l l a & Figli - Cirife DUP050058713