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r &S 109137 n BIO-MEDICAL RESEARCH DOCUMENT DESCRIPTION FORM Duplicate in all cards: 63 68 69 n r n o V Mf*' ke year as-1961- File number [Right justify [Numeric only] Author(s), as Last Name FS (No Punctuation) and coden for journal as JAMA preceeded by one blank space K ) \5 IS CtPiT( Ttj/d,.h^. C/t--s-TT~f ./> /-/ flsyir' < A- 77 78 \'ln 1 Sub-Index Code 61 62 11 12 Title of Report; end with space-hyphen-hyphen-space. Follow with Index Terms, separated from each other with comma-space. Avoid other punctuation; do not abbreviate. 12 61 62 21 22 23 24 12 / 77f 61 62 31 32 Brief Summary 12 10 SUMMARY: 61 62 61 62 63 64 r &S 109138 OOO: -21S -i . r%. I Epiderhiologie animate et epidemloiogie humaine: '"--* J.-V ie cas du chlorure tl de vinyle monomere ...C f`-~ * A? < -c--* - .; * ^' - ' - -Vi*';!- -lONovembre 1979. Institutdu Radium. Fondation Curie. Paris XXe REUNION DU CLUB DE CANCEROGENESE CHIMIQUE sous la prfeidence du Professeur Raymond LATARJET Rnal report on VCM studies by Professor Cesare MALTONI PUBLICATIONS ESSENTIELLES aidsmiologie animate et epidemioiogie humaine : s eas du cfttorure de vsnyfe monomers aj s* co 6^ 6 0 t PUBLICATIONS ESSENTIELLES Editeur 10, avenue de Messine 75008 PARIS ipidemiologie animate et epidemiologie humaine : is cas du chlorure ds vinyls monomers : - reunion du Club de Cancerogenese Chimique tenue le 10 novembre 1979 Ootitutdu Radium - Fondation Curie - Paris, sous la prsidencedu Professeur ; mend LATARJET, avec la participation du Professeur Cesare MALTON I. :.ViPTH-REINJDU INTEGRAL DES EXPOSES ET DEBATsC AUGMENTE DE : nyl Chloride carcinogenicity bioassays {BT project) as an experimental model for identification and assessment in environmental and occupational carcinogene- IS . results of the effects of long-term exposure to a range of 14 doses by inhalation (from 1OGO to 1 ppm) and of 6 doses by ingestion (from 50 mg to 0.03 mg/kg b. w.), on Spraguejaw/av rats, -y Cesare Maltoni, Giuseppe Lefemine, Adriano Ciliberti, Giuliano Cotti and Donata .',erretti (Institute of Oncology and Tumour Center, Bologna, Italy). R&S 109140 R&S 109141 SOMMAIRE Presentation de la journee Pr Raymond LATARJET ...................................... . dstorique du cas CVM Zr Jean BERROD..........'.............................................................................. 7 9 Epidmiologie animate Etude de l*effet cancerigene du ciiiorure de vinyle (projet BT) pr6sma ccmme module pour ('identification du risque cancerig&ne et ton evaluation dans i'environnement general et professionnel. -ssu/tats d&finitifs des effets de!'exposition long terme de rats SpragueOawley 14 niveaux de doses par inhalation (de 30.000 1 ppm) et 6 doses par ingestion (de 50 a 0,03 mg/kg). Pr Cesare MALTONI..................................................................................... 11 - Vinyl chloride carcinogenicity bioassays (BT project) as an experimental model for risk identification and assessment in environmental and occupa tional carcinogenesis. Final results of the effects of long-term exposure to a range of 14 doses by inhaiation (from 30,000 to 1 ppm) and of 6 doses by ingestion (from 50mg to 0.03 mg/kg b.w.), on Sprague-Dawley rats. jV Cesare MALTONI, Giuseppe LEFEMINE, Adriano CILIBERTI, Giuliano COTTI and Donata CARRETTI..................................................................... 15 - Tables 1 to 108................... (pages jaunes. yellow pages)...................... 21 .itethodologie du traitement des donnees de I'Etude du Professeur L1ALTONI Dr Jean-Pierre TASSIGNON ....................................................................... 113 Epidemiologie humaine 7 Industrie du CVM et du PVC M. Michel BONNEFOY................................................................................. 127 i Enquetes europeennes Dr Pierre LAZARD.................................................................................. 131 711 Enquetes - Solvay (Tavaux, France) Dr Claude PIERRE.................................................................................. 135 /ill Enquete nationale fran^aise - Protocole Pr Robert FLAMANT.................................................................................... 139 IX Discussion generate et conclusions ......................... 143 5 R&S 109142 Presentation tie la joumee / par le Professeur RaymondVLATARJET -union que le Club de Cancerog6n6se Chimique organise aujourd'hui temoigne de I'inte :* nous portons tous aux probtemes de la pollution genotoxique, mutag&ne et eventuelle ' cancerig^ne. Elle fait suite & une premiere reunion consacree au chlorure de vinyle, que -s dvions organisee h I'lnstitut Curie en 1976. Tun des grands obstacles & la solution des problemes que pose cette pollution est que - voerimentation avec les faibles doses administrees sur des temps tr&s longs est impossible. si I'on veut utiliser ^experimentation, il faut extrapoler avec tous les alas que cela com'crre. La manure la plus efficace de tourner cette difficult^, c'est le recours aux etudes epide"lOiOgiques qui peuvent porter sur des groupes importants d'humains et nous dire parfois si fvpe d'exposition, quantitativement dfini, s'accompagne ou non d'un ecart significatif vis3-vis de I'incidence normale de telle ou telle lesion genetique ou somatique. Avant de donner la parole au Dr BERRQD, j'ai un certain nombre de remerciements a exprimer aux membres actifs et aux animateurs du Club de Cancerogenese Chimique, societe scientifique particulirement dynamique bien qu'elle n'ait pas de finance, pas de cotisation, Pas d'inscription, mais une liberty totale avec tout ce que cela comporte de flexibility. Je remercie M. Jean-CIaude THOMAS et le Dr BERROD qui ont ete des chevilles ouvrieres particuiierement efficaces, je remercie le Professeur CQUSSEMENT qui a mis I'amphitheatre a potre disposition et mon ami le Professeur TRUHAUT, membre de l'lnstitut,.de nous faire 1 hommage de sa presence ; je remercie certains etrangers bien connus dans ce domaine, qui ont fait le deplacement malgre les difficultes de transport que nous connaissons actuellement, "n oarticulier *e HOPKINS, venu de Londres, le Dr Robert FROIS de Louvain, le Docteur de -OEn de Hollands et le Pr VIOLA qui vient de Rome et en qui je salue le pere de toute cette 'none histoire. Je donne la parole au Docteur BERROD. 7 Histprique du cas cvwi Docteur Jean BERROD R&S 109143 - ...ir president, Mesdames, Messieurs, je voudrais, "a ZQsme reunion du Club de Cancerogentee Chi- i:r& un raoide survol historiqus de la pathologie de --= du chlorure de vinyle. ::urs de vinyle ou monochlorethyldne 6tait connu - y.23 cepuis plus d'un sidcle, depuis sa d&ouverte AULT en 1835. C'est un d$riv6 halog6n6 des . - - pyres aliphatiques que I'essor de I'industrie des acres la 26me guerre mondiale, a ddveloppd 3 jtuisations multiples. Le polychlorure de vinyle -y .1 partir du monomfere : le chlorure de vinyle, qui v.f.:-ise ires facilement. Le polychlorure de vinyle a 'jis de nombreuses utilisations ; il est probable'. j-; utilise dans le domaine des mafibres plastiques fS. rt ce, dans de nombreuses applications. Pour ne , i on iffre, I'industrie francaise k elle seule en pro,a de 700.COO tonnes par an. acymerisation du chlorure de vinyle se fait par .Lcn de molecules de monomSre. La chaine macro- . t.re s'ailonge, presque k volontS, en processus cs qui veut dire que, dans I'hygidne industrielle, ";,'e a k intervenir beaucoup moins aujourd'hui que par ; mais il intervient tout de meme et, par cons6 :Ta necessite des mesures de prevention extrgme '"portantes, Cette polymerisation, pour donner dif. :`<=a quaiites k la mati&re de base : la resine, doit ."r.oagner d'additifs multiples, en particulier de plasti- vj! assurent la souplesse, ou de stabilisants qui 6vi: tagradation. ..; .tvaii-on des proprietes toxicologiques du chlorure r.'.n mcnomere ? On en connaissait les effets narcoti- i ;n raison d'une liposolubilite importante et d'une '-lira egalement notable ; on avait connaissance de ^aues cas de coma par inhalation massive et on savait urtout que c'etait un produit inflammable et explosif dans ' melange avec des quantites d'air variant entre 4 et 20 % ' -c.ume. Par consequent, I'industrie connaissait certairs caracteristiques, mais c'etait tout jusqu'en 1963, annee j 'on a observe pour la premiere fois chez certains u1.'r;ers, en ateliers de polymerisation, des troubles osseux res carticuliers avec bandes d'osteolyse sur les phaianges mcueales de olusieurs doigts des mains, d'oii le nom I'acro-osteolyse qui a et6 donne k ce syndrome ; ils 5 'ccompagnaient ou non de phdnomfenes circulatoires k ivoe a'asohyxie des extremity, comme dans la maladie de Ravnaud. Carte Dathologie a fait I'objet, en 1969, de trois publica^ons au Congres International de Medecme du Travail de i okyo et c'est la aue j'ai eu I'occasion de rencontrer le Pro esseur VIOLA, ici present, auteur d'une des premieres .ommumcarions sur I'acro-osteolyse. Un an apres, on ne savait toujours pas si c'btait le chloure de vinyle monomere ou I'un des ingredients qui etait Jn cause. On savait que les troubles touchaient les gens qui 'nanioulaient le plus le produit, et qui allaient dans les auto-Cives gratter leurs parois pour enlever les croutes residuel- les en fin d'operation, et par consequent, pouvaient pre senter ces troubles des doigts. Mais ce qu'on savait aussi, c'est que certains avaient des troubles osseux importants sans aucune lesion cutanee, et il semblait alors difficile d'admettre qu'il n'y ait qu'une cause uniquement locale. On s'orientait done vers une maladie de systfeme. Je suis all6 voir le Professeur VIOLA en Italie au sujet de ces probl&nes d'acro-ost&alyse et il m'a fait pan confidentiellement, avec beaucoup de gentillesse confraternelle, de son inquietude : car, en poursuivant I'exp&imentation ani mate pour voir les ddsordres osseux, il avait trouvd des lesions tumorales extremement importantes avec des loca lisations diverses. Ceci I'a d'ailleurs amene trfes peu de temps aprds, en 1970, k faire une communication au Congrbs de Carcinologie tenu d Houston, communication qui a eu un trds grand retentissement. Devant ce probldme, les industries frangaises et europ6ennes ont r6agi. L'industrie italienne a confi6 k ce moment-1^ au Professeur MALTONI, aujourd'hui parmi nous, k I'lnstitut d'Oncologie de Bologne, une experimen tation animaltere chronique entreprise dans des conditions extremement rigoureuses. II en sera question tout k I'heure par I'auteur lui-m^me et c'est je crois k ce jour, en matidre de canc6rogense chimique, la plus grande experimenta tion animali&re qui ait certainement entreprise dans le monde. La Societe franqaise P6chiney-Saint-Gobain, la Societe beige Solvay, anglaise ICI, ont decide de s'associer k la Montedison italienne pour participer a cette experimenta tion entreprise par le Professeur MALTONI, qui a com mence en 1971 pour se terminer, comme il vous le dira, en 1977. Celle-ci a confirms les premieres donnees du Profes seur VIOLA. On etait alors en droit d'esperer que, s'agissant d'un cancerogbne animalier, on n'aurait peut-etre pas la dsagreable surprise de trouver que c'etait aussi un cancerogene humain. Heias, k la suite des experimentations du Professeur MALTONI, les Etats-Unis qui savaient ce qu'il en 6tait au point de vue animalier, avec la rigueur qu'on leur connait et surtout la relative facilite qu'ils avaient puisqu'ils possedaient des registres du cancer, ont commence une etude epidemiologique qui a abouti k la decouverte de cas tumoraux humains k type d'angiosarcomes hepatiques. Nous etions done devant un cancerogne animalier et humain. Au monde industriel et de I'hygiene du travail se posait un problems difficile, dans un ciimat emoiionne! et bien entendu comme toujours assez politise. Alors, que s'est-il passe ? Apres de premieres mesures prises en 1973, c'est en 1974, k I'annonce de cette epidbmiologie humame, qu'on a commence k creer des commis sions analytiques. techniques et mbdicales. Les methodes d'analyse du debut, par explosimetre, ont etk rapidement remplacees par d'autres bien plus sopnistiquees de dosage atmospherique par chromatographie en phase gazeuse. Ensuite, on a etabli dans les ateliers des mesures d'ambiance extremement precises qui aboutissent aujourd'hui k une chromatographie industrielle automatique. II y a dans 9 R&S 109144 Diff^rentes mesures ds prevention ont 6t6 prises par ia sous-commission technique qui, conjointement, a suivi devolution des moyens de mesure, avec une verification bien plus poussee de I'6tancheit6 des cuves, une diminu tion du temps d'ouverture des appareils et surtout la mise en oeuvre, en 1974, d'un decroutage hydraulique prolong^ grice auquel on a pu minimiser I'intervention de I'homme d'entretien ; de plus, un degazage prolong^ fait que les doses trouveesaujourd'hui spot vraiment insignifiantes. En mme temps, se faisait ('Education du personnel; on a responsabilise la maitrise, cheville ouvriere dans une entreprise, comme on le sait. Quant au problme medical, une commission des m6decins franpais du chlorure de vinyle a essays de prendre (e problems en main. Nous savons tous la limite et la grande difficult^ que I'on a & trouver des paramfetres de surveil lance biologique pr6coce cancSrologique : nous n'en avons pratiquement pas encore aujourd'hui de valable; mais nous avons tout de mSme suivi revolution de la science et 6tabli un protocole de suiveillance, en particulier par Schotomographie h^patique. Par ailleurs, des Etudes pid6miologiques ont btk entreprises : I'une, retrospective, pour retrouver le pass6 des individus, ce qui fut trfes difficile, et I'autre, prospective, que nous d^marrons pour savoir, a partir de maintenant, ce qui se passera ult^rieurement. Nous avons tenu de multiples reunions avec le person nel, en particulier lors de celles des comitfe d'hygifcne et de s6curit4, expliquant ce qui se passait et nous avons mainte nant dit au personnel que I'on pouvait, avec toute la pru dence qui convient en pareil cas, Stre relativement optimiste pour I'avenir et penser que la pathologie devant laquelle nous sommes actuellement, et que nous mom hSas encore de trouver puisqu'elle se rapporre auyw;x s'anenuer et, nous I'esperons, disparaitre dans un or* avenir. VoilS, trfes rapidement, I'histoire du chlorure de w*, En conclusion, je voudrais dire simplement ceci- ce fut un prob!6me exemplaire. Exemplaire ^ devant une toxicity inconnue pour un prodflPEe "t grande diffusion, il a mobilise tout le monds scientrf*-^ medical, industriel et meme politique. Tous les biotogau, les epid6miologistes, les anatomo-pathologistes et teste damentalistes se sont concertes & ce sujet. Tous les n* cins concernes, confreres frangais et europ^ens. o reunis et leurs discussions ont 6te assez fructueuses, u industriels ont 4t6 solidaires ; apr&s les quatre soceii. j tialement associ^es aux travaux du Professeur Maltor*. i a eu des contacts multiples avec d'autres socit<ks sure peennes et mondiales, et ceci malgrS des int&ets materm concurrents. Monsieur le Professeur TRUHAUT, mon cher NUftr* permettez-moi de rappeler & propos de I'industrie qu'te jour de I'6t6 1975, alors que nous r&Jigions une note ds*a nde aux Cahiers documentaires de I'lNRS, vous m'avoi dit : nil faut tre severe et il faut donner S I'industrie ok normes qui seront peut-etre contraignantes pour elle, rrvee nous ne pouvons pas faire autrement, compte tenu do cc que nous savons ; j'acquiescais parfaitement & ce procot bien sur, tout en etant quelque peu inquiet de les raopon* la direction generate des polymferes de ma Soci4td m*, devant. des faits aussi graves, elle s'est montr^e parfan*mentd'accord, sachant d'ailleurs d6jS les mesures que r<yi avait commence d prendre. Du point de vue politique enfin, ce problfeme du chlorure de vinyle a permis d'instaurer un dialogue avec les POuvort Publics, avec le monde syndical tenu au courant et qui s'etf rendu compte que les seules notions de profit n'6taient pas de mise en regard de la protection et de la sat^de* ouvriers et des travailleurs. Je pense, en conclusion, que les efforts conjugura d tout le monde pour ce problSme du chlorure de vinyle ont 6t, sont, et resteront encore un modfele pour diff^rentss Etudes de corps chimiques que nous manipulons actuetiement dans le monde industriel oil nous vivons. Je vous remercie de votre attention. Le Pr LATARJET donne ia parole au Pr MAL TON!. -cuos de reffet cancerigene du cniorure de vinyie (Projet ST) presente comme modele pour ('identification du risque cancerigene et son evaluation dans I'environnement general et professionnel. "asuitats dkfinitifs des effets de /'exposition k tong terme de rats Sprague-Dawiey & 14 niveaux de doses par U.-Jadon ide 30.000 k 1 ppm) et 6 doses par ingestion (de SO k 0,03 mg/kg). Professeur Cesare MALTONI -BARQUES GENERALES .itroduction "* a'abord, nous voudrions remercier le Pr Daudel et .atarjet de leur aimable invitation presenter ce rap -"s a jour de nos Etudes du chlorure de vinyls (CVM). . : -Imerions 6gal6ment exprimer notre plaisir de nous wer a nouveau I'lnstitut Curie. - auelques annes, nous avions dj presents ici des jts prliminaires de notre projet d'tude sur les effets -g terme du CVM. Ce projet a t ralis dans notre .-stairs de Canc6rognse exp4rimentale de Bentivo , r.T) prs de Bologne. Ce projet a 6t6 conjointement .. .tntionne par quatre socits europfennes [ Montedi Italia), Rhfine-Poulenc (France), ICI (Grande Breta- Solvay (Belgique) ] et le Centre des Tumeurs de -ms (Italie). II rassemble 17 Etudes diffrentes, com`.jes de fapon squentielle entre 1971 et 1975. . amble du projet a dur prs de 7 ans. Historiquement, . csuitats initiaux des premieres experimentations ont -'ue les debuts d'une nouvelle approche du problme a cancerognse professionnelle ou lie t'environne.'T. en ce sens qu'ils ont montr de fapon vidente la -s.-r des experimentations animales dans ('identification evaluation du risque cancerigene chez I'homme, oresente communication va porter sur les resultats viiifs des 7 experiences de base du projet BT qui ont 6t ';es dans le but d'6tudier les effets e long terme d'un : :jment par le monomere differents niveaux de dose. c.-oduit 3 ete administre par inhalation dans 5 etudes et .3* rgestion dans les 2 autres. iuci constitue la premiere presentation officielle d'une v r. s des resultats definitifs de I'aboutissement de nom; reuses annees consacrees cette etude. 5t, ce qui est encore plus important, nous sommes cons tants de I'influence que les resultats, qui seront presents :i, pourra avoir dans le choix des strategies pour la maitrise das effets du CVM et pour la definition des mesures de pr\ action les mieux adaptees. De plus, cette reunion nous offre ici I'occasion de pre senter le projet d'etude de la carcinognse du CVM, comme un modle experimental, non seulement pour i"dentific3tion d'un agent oncogdne dans I'environnement general ou professionnel, mais encore pour revaluation du niveau de risque qu'il represente en fonction des doses et par rapport k d'autres produits. Ce second objectif revenant, d'apres nous, pour I'avenir la communaute scientifique qui se trouve impliquee dans la cancerognse dans I'environnement general ou professionnel. 2) Strat6gie d'identification et devaluation du risque dans I'environnement general ou pro fessionnel C'est un fait connu que I'induction de processus cancereux chez I'homme depend largement de I'exposition k des agents carcinognes qui peuvent se trouver dans I'environ nement general ou professionnel. C'est un fait 4galement connu que certains de ces agents sont naturels, et d'autres synthetises par I'homme, Le nombre de ces derniers peut augmenter dans I'environnement humain, car le ddveloppement de la chimie de synthtee amne la fabrication de nouveaux produits. On accepte-gneralement l'ide que la meilleure arme pour maitriser le cancer, c'est la surveillance du potentiel carcinogne de I'environnement. Pour raliser une telle stratgie, il faut commencer par dpister le risque carcinogne, et ensuite protger I'humanit. On peut remarquer de fagon gnrale que la stratgie scientifique, pour dpister le risque industriel, est diffrente selon qu'il s'agit d'agents dj largement rpandus dans I'environnement, ou de produits nouvellement synthetises qui, presents en laboratoire, ne sont pas encore ni fabriques en quantity, ni largement diffuses. On admet habituellement pour ces derniers qu'un dia gnostic prbcoce d'un effet carcinogne suffit pour en decourager la production si I'homme devait y etre expose. Pour des agents dj rpandus, les mesures de protec tion - quelque soit leur nature (actes, reglementations, perfectionnements technologiques, etc...) - resultent non seulement de ('identification du carcinogne, mais aussi d'autres facteurs de nature socio-4conomique et politique. II en rsultera en definitive des appreciations quantitatives du risque, du benefice et des possibilites de mesures tech niques de prevention ainsi que de leur faisabilite. Le rdle essentiel de la communaute scientifique sera, dans ce cas.d'apporter tous ceux qui sont ainsi concernes, toutes les donnes susceptibles de contribuer caracteriser ce ris que en termes quantitatifs et qualitatffs. On peut mettre en parallfele le degre de responsabilite de cette tche et le niveau de I'impact socio-6conomique de I'agent etudie. Par consequent, I'approche scientifique - la fois experimental et epidemiologique-, devra se porter au plus haut niveau de sophistication et de precision. Le protocole d'identification et d'evaluation du risque carcinogne d'un agent tel qu'on peut se le representer aujourd'hui, en termes la fois thoriques et pratiques, comporte une sequence d'tapes au cours desquelles on peut apprcier de fagon convenable le risque pour I'homme (T.U*. Dans un premier temps, on prend en consideration toute donne biologique susceptible d'indiquer un effet mutagne in vitro ou simplement proliferate in vivo. Ensuite, sur un modle animal, on recherche tous les faits neoplasiques, quel qu'en soit le type et quel que soit le systme experimental. Puis on tente, chez I'animal, de se rapprocher des conditions d'exposition -auxquslles I'homme est soumis, sans tenir compte du type de reponse neoplasique.mais avec une attention toute particulars si la * Les tableaux auxtjue/s // est fait rdfirence dans eet expos6, se trouvent en pages 21 i 112 Ifeuillets da couleur). R&S 109145 11 R&S 109146 reponse se verifie comme etant de la mme nature que celle qu'on peut yventuellement trouver chez I'homme. On passe par drff6rents niveaux de doses dans le systyme experimental. On Rvalue le risque chez I'animal et paraliyiement on recueiile chez I'homme les donnees epidemiologiques. On evalue, dans la population exposee, le niveau et la duree d'exposition. On tente d'etablir des equivalences qualitatives et quantitatives animal-homme, en cherchant 4 ameliorer le systems animalier pour avoir la meilleure equi valence. L'unique fagon de pouvoir extrapoler consiste b explorer au niveau experimental et au niveau humain avec la meme methodologie et la mime rigueur, avec des refe rences precises quant au niveau d'exposition, & la dimen sion de la population exposee, et b toute pathologie qu'on peut y trouver. 3) L'effet carcinogdne du CVM : une 4tape cl4 dans l'4tude de (a canc4rog4n6se dans I'environnement g4n4ral et professionnei. Donn4es historiques et contributions. L'histoire de la carcinogenicity du CVM (T.2) n'est pas seulement importante pour le prodgit lui-meme (sa produc tion, sa diffusion, I'usage qu'on en fait) et pour le pro gramme de prevention qui en d4coule, mais d'apr4s nous, elle Test encore plus pour ce qu'elle a apporty sur le plan methodologique et scientifique 4 I'ytude du problSme g6n4ral de la cancerog4n4se dans I'environnement g4n6ral et professionnei. et plus particuliferement industriel. La decouvene de l'effet carcinogene du CVM a eu pour consequence directe de susciter le plus grand effort jamais accompli, pour maitriser I'exposition b un carcinogene industriel sur le lieu de travail. D'ailleurs, b la suite de cela, nous avons tous pu voir le changement radical et soudain de I'orientation des responsables de la Sant4 Publique au niveau de la surveillance de la carcinogentee dans I'environnement general et profes sionnei et combien de travaux, d'efforts et de r4glementations ont suivi dans ce domaine. ` Toutefois. dans une perspective plus large, I'aboutissement principal de I'ytude de la carcinogenicity du CVM, c'est d'avoir apporty des informations essentielles pour I'ytablissement des protocoles scientifiques, et des metho dologies d'identification et devaluation des risques (T.3) ainsi que d'etablir des bases aux developpements et aux orientations scientifiques b venir (T.4). II. PROJET BT : LE PROTOCOLE 1) Planification et facteurs exp4rimentaux Les experimentations avaient yte planifiees pour etudier les effets d'une administration de CVM par differences voies, b diffyrentes concentrations, pendant des durees variables, en traitement continu ou discontinu et sur des ammaux de diffyrentes especes, souches, sexes et ages. Le produit provenait toujours de la meme source. II contenait un Irbs faible taux d'impuretes (T.5). II a ete administry par 4 voies differences (T.6). Par inha lation, 14 concentrations ont ete etudiees, done plusieurs selon des schemas de traitement differents (T.7). La voie par ingestion a fait I'objet d'etudes avec 6 con centrations et la voie intra-peritoneale a ete etudiee avec 4 doses (T.3). Quaere types d'animaux ont ete utilises (T.9). Les animaux (mis b part le hamster) ytaient issus de lignees d'animaux utilisees depuis des annees de facon routiniere dans notre laboratoire. II faut remarquer b ce propos que, quelque soit I'usage qu'on en fait, tous les animaux de notre colonie subissent des examens periodiques et autopsie compiyte nous donnant le maximum J'infor tions sur leur pathologie. J Dans le projet CVM, comme dans toutes les etudes f longees, les animaux etaient gardes en vie jusqu'y leur n spontanee. Aucun animal, quelle que soit I'e^^imer tion, n'est sacrifie. Du point de vue methodolo^H|, I't men des animaux reste toujours le meme. TouPrela n permet d'avoir des donnees assez precises sur I'incide des tumeurs dans la pathologie g4nerale ( le turn gramme base ), et, sur une periode de 12 annees d'acti' experimentale, de faire n'importe quelle confrontat entre les animaux et de noter aussi les changements po: bles dans la colonie elle-myme, dans son evolution biolc que. Les tableaux 10 a 16 donnent les schemas des expt mentations. 2) Conduite de I'etude Pour I'experimentation sur le CVM, comme pour tout les etudes prolongees realisees dans notre LaboratoT nous avons suivi la mSme procedure hautement standa;, see et contrbiye. Nous voulons tout particulierement sou gner dans notre procedure standard de laboratoire, I points suivants : A1 Produit: Chaque approvisionnement du produit utili: a ete examine dans le but de verifier s'il repondait^ux star dards requis. B) Concentration : Les concentrations, en particular lor: que-le produit ytait administre par inhalation, ytaient cor /' trdlees de fagon continue par chromatographie en phas gazeuse. Cl Modalitds de traitement: Le traitement etait toujour administre par la meme personne. C'est particuliyremer. important pour le gavage car les animaux s'habituent at meme operateur. D) Contrdle des animaux : La surveillance de rydQHnere des animaux 4tait effectuee au moins 3 fois par jourTTout les 14 jours, les animaux 4taient soumis b un examen visan b dypister tout changement macroscopique. El Poids des animaux : Les animaux ytaient pesys tous les 14 jours pendant la duree du traitement et toutes les semaines apres la fin du traitement. F) Autopsie : Chaque animal a fait I'objet d'une autopsie compiyte. Toutes les diffyrentes parties du corps ytaient explorees y compris le systyme nerveux central. Les echantillons pour les coupes histologiques comprenaient le cerveau, les glandes de Zymbal, la langue, les poumons, le foie, les reins, les surrynales, la rate, le pancreas, 1'estomac, les intestins, la vessie, I'utyrus, les gonades et tout autre organe porteur de lesions patholcgiques. G1 Histoiogie : Les echantiilons etaient pryieves de facon standardises. Les coupes etaient habituellement coloriees a I'hymatoxyline-eosine et, si nycessaire, par des techniques spyciales. HI Examen histologique : Toutes les coupes ytaient exami nees par un jeune anatomo-pathologiste et ensuite revues par un pathologiste confirme. Tous les anatomo-pathologistes utilisaient la meme classification des lesions. 3) Classification des donn4es Toutes les observations microscopiques et macroscopiques etaient classyes et codyes selon le code de notre labo ratoire (T.17). A la fin. chaque animal a fait I'objet d'une carte individuelle sur laquelle etaient notees toutes le|^honees concernant les facteurs experimentaux, la sui^Pte poids b 6. 12, 18 et 24 mois, et toute lysion microscopique 12 R&S 109147 acrcscopique. Le tableau 18 nous en donne un exem- -i Presentation des donn4es pathologiques resultats de I'experimentation du CVM, aussi bien = ix de toute autre experimentation realises dans - jooraioire, sont toujours present's avec les mimes - -a rabies st dans la meme sequence, . :s oe presentation a ete rendu possible par ia con. a .e ce la pathologie de base de I'animal utilise qui ?-,.-.-nst d'estimer apprdximativement les lesions procedure permet de comparer rapidement les . : css cifferentes experimentations du meme projet - vtats des projets etudiant differents produits. notation des donn6es . ees ont eti soumises a I'analyse statistique. - an statistique est capable de nous donner des tremement importants pour ('interpretation et la p.'n des resultats dans les etudes, . ons dire que les tumeurs en relation avec le trai* cniorure de vinyle sont surtout des tumeurs rot rares et qui, pour apparaitre, nicessitent de . , t animaux (nos groupes varient de 60 k 300 ani. .-ivgau de dose). Bien que I'analyse statistique ;., urrent ae la plus haute importance pour I'inter1 jp la signification des resultats long terme . i * vivo, il faut remarquer qu'il peut y avoir de peti' oss entre le groupe expose et le groupe timoin -.rent pas un niveau statistiquement significant iftant, peuvent avoir une signification du point o-.alogique (en particular dans le cas de tumeurs -i.as dans les colonies de I'animal donne). ::our cette raison que les resultats les plus imporvwt etra commentes k la fois a la lumifere de - j statistique, et selon une approcbe biologique. nccle methodologique adopts rpond aux critbres 'n recente des Bonnes Pratiques de Labora- ...'plication k tous les differents projets realises dans coratoire au cours des 10 dernieres annees nous a o > d'cotenir un ensemble de resultats qui peut consti' one oase en vue de revaluation d'un risque a partir de exDerimentales. 1 ?ROJET 3T : RESULTATS Resuitats d6j3 acquis resultats deje acquis (Maltoni 1977) peuvent etre 'esumes de la fapon suivante : -e CVM, iorsqu'il est administre par inhalation, ingesi ou, eventuellement, injection, induit des tumeurs de erents types, en des sites variables. pi Dos tumeurs liees au CVM ont ete retrouvees chez tous uS types d'animaux etudies. <-') Le type de reponse tumorale varie en fonction de esoece, de la souche et du sexe des animaux utilises. Pour '.ertaines de ces tumeurs, la correlation avec le CVM a ete ejablie, pour d'autres, cette preuve definitive n'est pas etablie IT. 19). 'll L intensite de la reponse tumorale est fonction de I'age : e est plus nette chez I'animal nouveau-ne. i On a pu observer des relations tranches dose-reponse. schema du traitement est un facteur trbs important. Lorsqu'on reduit la duree du traitement, on observe une nette diminution de ('incidence tumorale. 2) Resultats definitifs des 7 experiences de base Les 7 experiences ont ete achevees en 1977. Les deux dernieres annees ont ete consacrees k I'examen de tout le materiel histologique (qui comptait prte de 100.000 cou pes), k la preparation de cartes individuelles pour chaque animal etudie, k la mise sur ordinateur et I'analyse statisti que des donnees. Les resultats biologiques sont donnes dans les tableaux 20 k 103. Le models de presentation etant toujours le meme dans nos experiences. Nous avons d'abord calcuie la distribution des lesions regressives. Puis, pour chaque animal, nous avons etudie la distribution des modifications inflammatoires (abcks cephaliques, m6ningites, broncho-pneumonies, pleurites, etc...). On a consider aussi la frequence des hyperplasies et des adenomes hypophysaires. Mais, k ces niveaux, nous n'avons pas note de grands ehangemems. Nous presentons ensuite les donnees cancrologiques : apr^s les tumeurs les plus frgquentes, nous donnons la dis tribution des tumeurs plus rares, puis nous analysons les differents types de tumeurs mammaires (en les divisant par type et par malignite), ainsi que les tumeurs vasculaires extra-h6patiques,etc... Nous procedons encore a I'analyse, non seulement des tumeurs, mais aussi des lesions pretumorales comme la proliferation angioblastique au niveau du foie avec les differents degres de proliferation (moyenne, forte, avec dysplasie) et I'hyperplasie et dysplasie du parenchyme hepatique avant de passer aux tumeurs hepatomes. Le tableau 104 resume I'incidence et le temps de latence de I'angiosarcome du foie en fonction de la voie d'administration et de la dose. Les lesions ntoplasiques dont on doit, k notre avis, con sider la relation avec le CVM, sont repertories sur le tableau 105. Bles sont identifies sur la base d'un seul ou de plusieurs des paramfetres suivants : a. Incidence nettement accrue. b. Survenue rare, ou exceptionnelle, dans la colonie de I'animal choisi. c. Correlation nette avec le CVM dans les autres experi mentations du projet. d. Relation dose-effet. e. Association de leions pre-cancereuses. L'attention doit non seulement se porter sur les tumeurs prises isoiement, mais aussi sur leurs associations. Les donnees suivantes ont ete analysees statistiquement par rapport au traitement pour chaque groupe d'exposition et pour chaque sexe : a. Taux de survie. b. Poids k 6 mois d'intervalle. c. Nombre de rats porteurs de tumeurs. d. Incidence des differentes tumeurs benignes et malignes. A) Taux de survie Le CVM a un effet net de raccourcissement de la vie qui est lie a La dose. Une analyse preiiminaire, effectuee sur I'experimentation BT 1 montrait que le raccourcissement de la vie etait independant de la frequence accrue des tumeurs. Ceci suggere I'existence d'une toxicite systemique et d'une possible correlation entre toxicite et cancerog6nese. 13 B) Poids y Aucun effet n'a 6t6 observe si ce n'est k la dose de30.000 ppm par inhalation, ou il y avait une diminution de la prise de poids. C) Lesions autres qua canc6reuses L'incidence des lesions inflammatoires, ou histopathologiques regressive, ne semble pas, en general, dependre du traitement par le CVM. Ca n'est que dans les experimenta tions BT9 et BT15 qull semble y avoir, au niveau du foie, une augmentation des lesions r6gressives H6e a la dose. II ne semble pas y avoir de relation avec d'autres modifica tions, telles que des hyperplasias de I'epith6lium respiratoire ou I'hyperplasie ad6nomateuse de I'hypophyse, D) Tumeurs L'analyse statistique utilisant le test de probabilite de Fisher (p < 0,05) donne les resultats suivants : a) 6 des S tumeurs considers apparaissent en exc&s significatif, au moins k un niveau de dose et au moins dans un sexe (T.106). b) Le nombre total d'animaux porteurs de cancers par groups est en exc6s aux doses indiques au tableau 107. c) On n'a pas observe d'augmentation du nombre de rats porteurs de tumeurs b6nignes. La relation entre I'angiosarcome du foie, le carcinome des glandes de Zymbal, le nephroblastome, le neuroblas toma et le papillome du pr6-estomac, et le CVM, est montry par l'analyse des correspondences. Le test de probability exacte de Rsher avec son taux de confiance de 95 % n'est pas assez sensible pour les rela tions ci-dessus dans nos conditions experimentsles. Du point de vue biologique, d'aprfes nous, il faut souligner les r&sultats suivants, bien qu'ils n'aient pas de signifi cation statistique d'aprfes les tests utilises. Angiosarcomes extra-h6patiques De localisation variable, ces tumeurs s'observent avec une incidence tr6s faible chez les rats Sprague-Dawley de notre colonie, Les resultats de l'exp6rience'8T1 et plus particuli6rement 8T9, sugg6rent toutefois fortement une rela tion entre ces tumeurs-et I'exposition au CVM. Cette rela tion est confirm6e par l'incidence accrue de tumeurs vasculaires extra-h6patiques chez les souris trait6es au CVM (BT 4). H6patomes Quelques cas d'h6patomes ont 6t6 observes dans les groupes trait6s, en particulier BT1. Cette tumeur est exceptionnelle dans notre colonie. Elle n'a jamais 6t6 observ6e dans les groupes contrdles des 7 experimentations. Cette relation est confirm6e par le fait qu'on a observ6 une forte incidence d'h6patomes chez le rat Sprague-Dawley apr6s une forte exposition n6onatale pendant un temps tr6s court (BT14). Pour les tumeurs qui suivent, et compte tenu de leur raret6 ou de leur absence, dans les colonies choisies, I'attention doit etre attir6e sur leur incidence mdme a des doses inf6rieures k celles qui donnent des r6sultats statisti quement significatifs dans les tests employ6s. Carcinomes de la glande de Zymbal Un excfes de tumeurs a ete observe jusqu'6 50 et memo 25 ppm. Angiosarcomes du foie . . 1* '> Cette tumeur est extremement rare dans les colonies utilisees (4 cas sur plusieurs milliers d'animaux non trait6s). C'est pourquoi l'incidence de ces tumeurs est importante, mime 6 des doses statistiquement non significatives, en particulier inferieures k 50 ppm (5 angiosarcomes d^jtie sur 120 animaux k 25 ppm, 1 angiosarcome pour maux 6 10 ppm), k 1 mg/kg de poids corporel (3 angiHKcomes sur 150 animaux) et k 0,3 mg/kg de poids corporel (1 angiosarcome pour 150 animaux). N6phroblastomes La survenue de quelques-unes de ces tumeurs, aprfes inhalation de concentrations inferieures k 100 ppm et aprfes ingestion de 50 et 16,65 mg/kg de poids corporel, n'est pas le fait du hasard, d'apr6s notre opinion, 6tant donnee I'extreme raret6 de ces tumeurs chez le rat. Neuroblastomas . De telles tumeurs n'avaient encore jamais ete observ6es par nous sur des rats Sprague-Dawley que nous utilisons dans notre laboratoire comme t6moins ou dans d'autres exp6rimentations. C'est la raison pour laquelle nous etablissons un lien entre leur apparition et le traitement, mSme k des doses inf6rieures k 10.000 ppm, comme 6.000 et 2.500 ppm. Pour autant que I'on prenne en compte I'ensemble des tumeurs malignes, I'exc6s chez I'animal trait6 doit 6tre rapporte au nombre total de tumeurs malignes par groupe. Une telle approche montre une corr6lation avec I'exposition au CVM, m6me aux plus faibles doses. La signification en termes oncologiques de ces r6sultats aux plus faibles doses est mieux 6tablie en consid6rant I'ensemble des tumeurs reconnues dependant du CVM plutdt que ces tumeurs prises separ6ment (T, 108), Aux doses inf6rieures k 10 ppm et 0,3 mg/kg de on n'a observd ni apparition, ni augmentation de tumeurs sp6cifiquement d6pendantes du CVM. IV. CONCLUSIONS L'exp6rimentation in vivo est un instrument important pour I'identification et l'6valuation du risque. Toutefois, il est difficile d'obtenir des donn6es exp6rimentales ad6quates et leur interpretation rests delicate. De plus, il y a encore beaucoup k faire dans ce domaine. en particulier pour la recherche de modules animaux permettant au mieux ('extrapolation k I'homme, L'extraDOlation des donn6es k I'homme reste, en fait, I'objectif final. Ce qui ne peut 6tre obtenu au mieux qu'6 I'aide des modules disponibles pour lesqueis la comparaison des donn6es animates et humaines est possible. Pour en revenir au CVM, des 6tudes 6pid6mioiogiques sur des groupes professionnellement exposes ont 6t6 faites et se poursuivent dans drff6rentes parties du monde, en particulier en Europe de I'Ouest et aux USA, par r6f6rence k la pathologie g6n6rale et n6oplasique. Ces donn6es sont importantes pour obtenir des indica tions sur les effets du CVM chez I'homme et 6tablir un parall6le entre la pathologie animate et humaine. De plus, si ces etudes 6pid6miologiques apportent des donn6es pr6cises sur I'ensemble du groupe consid6r6, sur le taux et les durbes d'exposition (afin de d6finir des groupes homogfcnes), et rassemblent toutes les donn6es disponibles sur la pathologie, on aura alors I'occasion exceptionnelle de pouvoir comparer les donn6es animates et cliniques en termes qualitatifs et quantitatlfs, et ceci aidera k trouver ururij r6ponse possible au probl6me de I'extrapolation de I'animB 6 I'homme. 14 i;r/l chloride carcinogenicity bioassays 1 reject) as an experimental model for risk ^.;?3cation and assessment in environmental and occupational carcinogenesis a results of the effects of long-term exposure to a range of 14 doses : y inhalation (from 30,000 to 1 ppm) and of 6 doses by ingestion from 50 mg to 0.03 mg/kg b.w.), on Sprague-Dawley rats (1). -'ARE MALTONI, GIUSEPPE LEFEMINE, AORIAIMO CIL1BERTI, GIUL1ANO COTTI and DONATA CARRETTI (Institute of Oncology and Tumour Center, Bologna, Italy)I I This report was presented on November 10. 1979, at the meeting of Le Club de Cancerogenbse Chimique, at the Institut Curie, Paris (France), 15 r &S 109149 >art ! : GENERAL REMARKS i) introduction r -:i we wish to thank Professor OAUDEL and Pro isor .-7ARJET for the kind invitation to present an up. -j --/jrt of our studies on Vinyl Chloride (VC! and ;.j .. - :rsss our pleasure to be once again at the Institut ;.-s ago, we already presented here an up-dating "a results of our experimental project on the " ; . -^acts of VC. was carried out in our Laboratory of Experi' t nogenesis in Bentivoglio (BT), near Bologna -'.-r^oasses 17 different experiments, started in om ;371 to 1975, and lasted nearly seven years, tne early results of the first experiments repretart of a new approach to the problem of envi'0 occupational carcinogenesis as they clearly tiue of experimental bioassays in identifying s tne carcinogenic risk for humans. report deals with the final data of the seven "?ntsof the 8T project, which were planned -rfects of long-term treatment with the monosnt dose levels, both when given by inhalation ^ents) and ingestion (two experiments). first official presentation of part of the final many years of work devoted to a study. what is obviously more important, we are . meaning of the data presented here in deci:regies for the control of the effects of VC and 'a most proper measures of prevention. /.e this occasion provides the opportunity of a VC carcinogenicity project as an experimen ts only for identifying an environmental and at oncogenic agent, but also for assessing the ' risk it represents in relation to doses and in with other agents. The latter goal is, in our uture task of the scientific community involved TM>?ntal and occupational carcinogenesis. - trategy for identification and assess` cf environmental and occupational risk - known that the onsetgLcaneeHrrhumans lar"-''ns'oh'expgsgmro^nyiHanmental and occupatio- :tgenic agents. known that part of these agents are natural and -made. The latter may increase in the human envi"m- :n number, since the growing progress in synthee nisrrv may lead to the production of new ones. - censored that the major tool in cancer control is the or snvironmeTTtal cancerogenic potential. 0 -3rry out this strategy the first step is to detect the m. icijemc risks and then to protect mankind. general terms, the scientific strategy for detecting custnal risks is different for newly synthetized comt'jufds which, while available in laboratories, are not yet -roduced and diffused on a large scale, ana for agents toe.tdv widespread in the environment, 'Jsuaiiy for the former early indication of carcinogenicity i enougn to discourage their production, if such produc:on may lead to human exDosure. ' 'tie oro/ect was ;omtly supported by four European Companies dontedtson, Italy; Bhdne-Poulenc. France ; Sotvay, Belgium; ` Cl, U.K. i, and by the Institute of Oncology and Tumour Cen ter of Bologna, Italy, The measures of protection for already diffused agents, whatever their nature (acts, rules, technological improve ments. etc...), are the result, not only of the identification of the carcinogens, but also of other factors of a socio economic and political nature. The final outcome will be the product of the value of risk, benefit, and the possibility and feasibility of measures of technical prevention. The major task of the scientific community in this case will be to provide the bodies involved with all the data which may contribute to the characterization of risk in qualitative and quantitative terms. The responsibility for this task parallels the level of socio-economic impact of the agents studied. Consequently, the scientific approach -both experimental and epidemiological- should grow in level of sophistication and accuracy. The protocol for characterizing the carcinogenic risk of an agent as it may be visualized nowadays, both in theore tical and feasible terms, relies upon a sequence of different steps through which risk assessment for humans could sui tably be reached (Table 1). 3) VC carcinogenicity as a milestone in environ mental and occupational carcinogenesis : its history and contributions The history of VC carcinogenicity (Table 2) is not only important in relation to the compound itself (its produc tion, diffusion and uses), and for the consequent program of prevention, but in our own view, still more important are its contributions, particularly on methodological and scien tific grounds, to the general problem of environmental and occupational carcinogenesis, with particular reference to the industrial field. The direct consequence of the discovery of VC carcino genicity was probably the greatest effort ever made for controlling the exposure to an industrial carcinogen in the workplace. Furthermore, all of us are aware how drastically and sud denly the orientation of Public Health in the control of envi ronmental and occupational carcinogenesis has changed since then and how much the work, the efforts and the regulations have since expanded in the field. However, in a wider perspective, the major outcome of VC carcinogenicity is having provided crucial information for the scientific protocols and methodologies of risk iden tification and assessment (Table 3), and the basis for future scientific developments and orientations (Table 4), Part II : 8T PROJECT : THE PROTOCOL 1) Planning and experimental factors The experiments were planned to study the effects of VC administered via different routes, at different concentra tions, for various periods of times, by continuous or inter mittent treatment, on animals of different species, strain, sex and age. The compound was always supplied by the same source, and it contained a very low amount impurities (Table 5). It was administered by four different routes (Table 6). Fourteen concentrations were studied by inhalation, several of which with different schedules of treatment (Table 7). Six concentrations were studied by ingestion, and four doses by intraperitoneal injection (Table 8). Four types of animals were used (Table 9). The ammais (apart from the hamsters) were breeds routinely employed in our Laboratory for many years. It should be pointed out that, whatever their use, all the animals of our colony 33 0) o to tn o I-*f-ra*- M R&S 109151 undergo periodic examination and complete autopsy, giving us extensive information concerning their pathology. In the VC project as in any other long-term bioassay, the animals are kept alive until spontaneous death. The plan of the experiments is shown in tables 10-16. 2) Conduct For the experiments on VC, as well as for any other long term experimental bioassays performed in our Laboratory, the procedure has been always the same highly standardi zed and controlled one. In particular, we wish to emphasize the following points in our laboratory standard procedures. Al Compound All the supplies of the compound used were examined in order to determine wether they meet the required stan dards. B) Concentrations The concentrations, particularly when the compound was given by inhalation, were controlled by continuous gas chromatographic monitoring. Cl Modalities of treatment Treatment was always performed by the same people. This is particularly important for gavage, since the animals become accustomed to the same operator, DJ Control of the animals The control of animal status was performed at least 3 times daily. Every 2 weeks, the animals were submitted to an examination for the detection of any gross change. El Weight of the animals The animals were weighed every 2 weeks during and every 8 weeks after the end of treatment. FI Autopsy Full autopsy was performed on each animal. All the dif ferent parts of the body were explored, encompassing the central nervous system. Specimens for histology included the brain, Zyrhbal glands, interscapular brown fat, salivary glands, tongue, lungs, liver, kidneys, adrenals, spleen, pancreas, stomach, intestine, bladder, uterus, gonads, and any. other organ with pathological lesions. G) Histology Specimens were trimmed in the standard way. Sections were routinely stained with Haematoxylin-Eosin and, when necessary, with special techniques. HI Histopatho/ogical examination All slides were screened by a junior pathologist and then reviewed by a senior pathologist. The same classification of the lesions was used by all pathologists. 3) Classification of data All the gross and microscopic observations were classi fied and coded following our laboratory code (Table 17). For each animal, an individual final card was finally pre pared, which included data on experimental factors, survi val. weight at 6, 12, 18 and 24 months, and any gross and microscopic lesion. An example is given in Table 18. 41 Presentation of pathological data The results of the VC experiments, as well as the ones of any other experiment performed in our laboratory, are always presented with the same types of tables, in the same sequence. This type of presentation has been made possible by the .-J knowledge of the basic pathology of the animal used, 2| which enabled us to make an approximate census of thsa -a expected lesions. -Jf Such a procedure permits a quick comparison among fj the results of different experiments of the same project and * the results of projects studying different compounds. 5) Interpretation of the data The data were submitted to statistical analysis. Although statistical analysis provides an extremely important tool for interpreting the meaning of the results of long-term bio assays, it should be stressed that there may be smaller dif ferences between exposed and control groups which dD not reach statistical significance, while these differences could still have a meaning from an oncological point of view (particularly in the case of tumours which are infre quent in the animal colony). Therefore, the most important data should be commen ted both in the light of the statistical analysis performed and with a biological approach. The methodological protocol adopted meets the require ments of the recent Good Laboratory Practices Act. Its application to all the different projects performed in our laboratory in the last decade provides us with a set of results which may constitute the groundwork for risk assessment on experimental basis. Pdrt III : 8T PROJECT : RESULTS 1) Past results Past results (Maltoni 1977) may be summarized as fol lows a) VC, when given by inhalation, ingestion and possilj Injection "produces tiimnnri aFdifferont sites and of difl rent types ; b) VC correlated tumours have been found in all the types of animals studied ; c) the type of tumour response varies, depending on the species, the strain and the sex of the animals used. For some tumours the correlation with VC is established, for others it lacks definite evidence (Table 19) ; d) the degree of tumour response is affected by age, and is greater in newborn animals ; e) a clear-cut dose-response is an extremely important fac tor. In reducing the lenght of treatment there is a sharp fall in tumour orisefi 2) Final results of the seven basic experiments All seven experiments were terminated by the end of 1977. The last two years were devoted to processing and examining all the histological material (which amounted for nearly 100,000 slides), preparing the individual cards for the animals of the study and computing and statistically analy sing the data. The biological results are given in the following tables (Tables 20-103). In Table 104. the incidence and the latency time of liver angiosarcomas, in relation to route and doses, are summarized. The neoplastic lesions, whose relations with VC must, in our opinion, be considered, are listed in Table 105. They are identified on the basis of one or more of the fol lowing parameters : a) sharply enhanced incidence ; i*6` 18 ! the sed,* the on' jgh for )iodifdo res of re in ed in of sk / -..L'-ional occurence in the colony of the ani- with VC treatment in other experiments _- '^ationship ; : ?'ecursor iesions. oe given not only to the tumours singu- . j. cut also to their aggregation. ; -ata have been statistically analyzed in orient in each exposure group and sex : * month intervals ; *u,rour-bearing rats ; it different benign and/or malignant --out life shortening effect, which is dose narv analysis, performed on experiment trvit life shortening is independant of ."ms coints to a systematic toxicity and to .or. oetween toxicity and carcinogenesis. o: was observed except at 30,000 ppm by n mere is a decrease in weight gain. . oo/ pathological lesions n of inflammatory and histopathologica! ;es coes not seem, in general, to depend 0n!v in experiments BT9 and BT15 do ce a VC dependent dose-related enhance vtressive changes. 5em to be relationship with other changes, ' ".tcry epithelium hyperplasia and adenoma `'-i of the pituitary gland. ..icstical analysis using the Rsher exact pro - - 0,05) : : a eight tumours considered appear signifi- -dss. at least at one dose level at least in one .sneer-bearing animals per group were in excess .naicated in Table 107 ; -cess was observed in the number of rats bearing " moors. '-!lat;on of liver angiosarcoma, Zymbal gland carciT`i ri-jonroblastoma and neuroblastoma and foresto- i "m oaoi.ioma with VC is also shown by the correspon`a -.nalvsis. ='-iner exact probability test at 95 % confidence *is, i,n >( 'cn ro me 3bove, not (<sensitive enough in our experi- j :t/ti conditions. "donically in our opinion the following results mounrt not statistically significant according to the tesi ''I, =nould be given proper attention : - ura-hepatic angiosarcomas of different sites these mnufj ere observeo at a very low incidence dose in ^treated Sorague-Oawley rats of our colony. Results of '"emnents BT1 and particularly BT9, however, strongly "igest a relationship between these tumours and VC "vr>osure. This relationship is supported by the excessive nrioence of extra-hepatic vascular tumours in mice treated *"h VC (BT4). Hepatomas : few cases of hepatomas have been obser ved in treated groups, particularly in BT1. This tumour is exceptionnaly rare in our colony of animals, and none have been observed in the control groups of the seven experi ments. Moreover the relationship with treatment is suppor ted by the fact that a high incidence on hepatomas has been observed in Sprague-Dawley rats, following neo natal exposure to a high dose for a short period (BT14). In view of their rareness or non-observation in the colony of animals used, for the following tumours it should be stressed that attention should be paid at their onset, also at doses below the ones with significant results according to the statistical test used. Zymbal gland carcinomas : an excess of these tumours is observed down-to 50 and 25 ppm. Liver angiosarcomas : this tumour is extremely rare in the colony used (4 cases over several thousand untreated animals). Therefore, one must consider the onset of these tumours as important even at doses not shown by statisti cal analysis, and particularly below 50 ppm (5 liver angio sarcomas out of 120 animals at 25 ppm, and 1 liver angio sarcoma out of 120 animals at 10 ppm), and at 1 mg/kg b.w. (3 liver angiosarcomas out of 150 animals), and at 0.3 mg/kg b.w. (1 liver angiosarcoma out of 150 animals). Nephroblastomas : the onset of a few of these tumours, observed after inhalation treatment at concentrations below ICO ppm and in groups treated by ingestion with 50 and 16.65 mg/kg b.w., is not casual in our opinion, given the extreme rarity of these tumours in rats. Neuroblastomas : such a tumour has never been obser ved by us, up to present, in the Sprague-Dawley rats used in our Laboratory as control or otherwise treated. There fore we consider as dependent on treatment the onset of these tumours, even at doses below 10,000 ppm, i.e. 6,000 and 2,500 ppm. As far as the total malignant tumours are concerned, the excess in treated animals must also be evaluated on the basis of total malignant tumours per group. Such an approach shows a correlation with VC exposure, even at lower doses. The meaning in oncological terms of the results at the lowest doses may be better evaluated in considering, not singly, but together, the tumours found to be VC depen dent (Table 108). None (or no increase) of these specifically VC related tumours has been observed at doses below 10 ppm and 0.3 mg/kg b.w. Part IV : CONCLUSIONS The experimental bioassays are an important tool in risk identification and assessment. However it is not easy to obtain adequate experimental data, and their interpretation may be difficult. Moreover a great deal remains to be done in the experimental field along this line, particularly in loo king for animal models with optimum relevance to human extrapolation. The final goal in fact is still human extrapolation, which can be improved only through available models in which animal and human data can be compared. To return to VC. epidemiological investigations on occu pationally exposed population groups have been made and are being carried out in different parts of the world, particu larly in Western Europe and in the USA, with reference to general pathology and neoplasias. These data are important in order to obtain indications on the effect of VC in humans and to control the extent of 19 R&S 109152 i i ii i iI 1 ...... lelism between animal and'human pathology. Further"icre, if these epidemiological investigations provide pre cise figures on the whole group considered, include figures on the-level .and lenght of exposure (so as to define homo geneous exposed groups), and collect all possible available data an pathology, this will provide an opportunity, unique at present, to compare animal and human data, both in qualitative and quantitative terms, and to help to find a possible key for extrapolating from animals to humans. REFERENCES CREECH J.L. and M.N, JOHNSON. 1974, Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. J. Occupational Med. 16 : 150. MALTONI C. 1974. Occuoational carcinogenesis. II International symposium on cancer detection and prevention, Bologna 1973. In Advances in tumour prevention, detection and characterization led. C. Maltoni), vol. 2. p. 19. Excerpta Medica. Amsterdam, MALTONI C. 1977. Vinyl chloride carcinogenicity : an experimen tal model for carcinogenesis studies. In Origins of human cancer, p. 119. Cold Spring Harbor Laboratory. MALTONI C,, CILI8ERT1 A., GIANNI L- and CHIECO P. 1975. Insorgenza di angiosarcomi in rarti in seguito a sbmminisTftjione per via orale di cloruro di vimle. Gli Ospedali della Vita, vol. 2, fasc. 1, p. 65. MALTONI C. and LEFEMINE G. 1975. Carcinogenicity bioassays of vinyl chloride : current results. In Toxicity of vinyl chloridepolyvinyi chloride led. I.J. Selikoff and E.C. Hammondl.^jre. New York Academy of Sciences, New York. MALTONI C,, LEFEMINE G,, CHIECO P. and CARRETTI 0^74. La cancerogenesi ambientale e professionals : nuove prospettive alia luce della cancerogenesi da cloruro di vimle. Gli Ospedali della Vita, vol. 1, fasc. 5-6. p. 4. MARSTELLER H.J., LELBACH W.K., MQLLER R., JOHE S,, LANGE C.E.. ROHNER H.G. and VELTAMN G. 1973. Chronic toxic liver damage in workers of PVC producing plants. Deut. Med. Wochschr. 98 : 2311. TORKELSON T.R., OYEN F. and ROWE V.K. 1961. The toxicity of vinyl chloride as determined by repeated exposure of laboratory animals. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 22 : 354. VIOLA P.L., BIGOTTI A. and CAPUTO A. 1971. Oncogenic res ponse of rat skin, lungs and bones to vinyl chloride. Cancer Res. 31 : 516. WAGONER J.K. 1974. Statement before the Subcommittee on the Environment of the U.S, Senate Commerce Committee. R&S 109153 I \ J 1 20 t1 R&S 109154 razione ' ' 2, fasc. >aasayj ilory o. W4. pettive ili della ; j S" (ironic j Deut. axicity ratory c res- J j ' Res, se on -! TABLE 1 The theoretical list of steps for identifying and characterizing the carcinogenic risk of an agent, in a sequence of increasing accuracy. Anv oiological data, even though they do not refer to tumour production, may provide indication on mutagenic proliferative effects. Qata on carcinogenic effects on experimental animals, whatever the experimental systems and the type of neoplastic response -,,-si level of identification of risk in animal system). Data on carcinogenic effects in experimental systems reproducing the type of human exposure, whatever the neoplastic response, -:m especially if the response turns out to be of the same quality as the ones in humans (second level of identification of risk in jmmai systems). i Data on carcinogenic effects in experimental systems reproducing the type of human exposure, at different dose levels, encompas,.nq or approaching the ones of the humans environmental and/or occupational exposure (risk assessment on experimental basis). Zata on carcinogenic effects in humans, whatever the type of epidemiological investigations (identification of the risk in humans). Z ita on carcinogenic effects in humans, with epidemiological investigations providing references to the dimension of the exposed population and to the level and length of exposure (risk assessment in humans). =:n.niy, to further improve our knowledge, the comparison between point 4 and point 6. in ordar to : a, ootain information on animal-human qualitative and quantitative equivalents and cl to improve animal systems in order to achieve better equivalents. TABLE 2 The history of Vinyl Chloride carcinogenicity. :1 '961 : VC was found to produce liver enlargement and microscopic hepatic degenerative changes (Torkelson et a!., 1961) *i I9'0 : Zymbal gland carcinomas were reported in rats exposed to 30.000 ppm of VC, by inhalation (Viola et al.. 1971) il 1970 An increase in atypias in respiratory cells was observed among workers heavily exposed to VC (Maltoni et af., 1974) :i 1971 . a vast project of long-term carcinogenicity bioassays on VC was started in Bentivoglio, near Bologna, Italy (BT project! Uulvl ?l '972 : Zvmbal gland carcinomas, nephroblastomas and liver angiosarcomas were observed in rats exposed to VC by inhalation Auausi) (Maltoni. BT project) - '973 The first data of the BT project were released to the Scientific Community : the oncogenic effect was observed up to iAoni) 250 ppm IMaltoni, 1974) : 1973: Splenomegalic liver disease was found among polyvinyl chloride production workers (Marsteller et al., 19731 1973 For the first time a case of liver angiosarcoma in a worker of polyvinyl chloride production was correlated to VC exposure --ecemberi (Creech and Johnson. 1974) i-*1 On tha basis of the BT project data indicating a carcinogenic effect at 250 ppm, OSHA proposed a TLV of 50 ppm i-enruaryl , 0) 1974 : The BTiproject data showed that VC is a multipotential carcinogen, producing a variety of tumours, in different animal : epruaryi species IMaltoni ; testimony at OSHA Hearing, 1974) |1'i '974 , The BT project data indicated a carcinogenic effect at 50 ppm. OSHA proposed new stricter rules (Maltoni communica tion :Maltoni and.Lefemine, 1975) | i 974 : Early epidemiological observation (paralleling the experimental information) indicated an increase in tumours other than liver angiosarcomas (of brain, lung, liver, haemolymphoreticular tissues) among workers of VC-PVC industries (Wagoner, I 1974) J) 1974 , BT proiect data showed that VC had carcinogenic effects in rats also when given by ingestion (Maltoni et al., 1975) | ,dl 1976 In rats of the 8T project exposed to VC by inhalation, angiosarcomas were observed down-to the level of 25 ppm, and Zymbal gland carcinomas down-to the level of 10 ppm (Maltoni, 1977) ; 5i Since The need for a more precise risk assessment in experimental systems is increasing together with the need for available tools in * PI | order to extraoolate animal data to humans. A systematic pathological and epidemiological investigation on all the exoe- rirnental data of the BT project was started in 1977, aiming at providing better quantitative information on VC Carcinogenesis and testing the potentialities of the experimental carcinogenesis bioassays as a tool for risk assessment in environmental and occupational carcinogenesis. 21 TABLE 3 Past contributions of the history of Vinyl Chloride carcinogenicity in order to identify and assess risk in environmental and occupational carcinogenesis. . The dear demonstration of the predictive value of long-term carcinogenicity bioassays in : A) identifying carcinogenic risk in general; B) indicating, in certain circumstances, the target organs and quality of neoplastic response. 2) The presentation of a prototype of an experimental project, as a model for planning and conducting experimental bioassaa'y^Tnd for collecting the results (which is presently embodied in the recent GLP). 3) The basic information on the rdle of different biological and experimental factors affecting the neoplastic response in experimen tal bioassays, and of major importance in planning experiments for predicting risks in humans. 4) The early demonstration of the value of long-term experimental bioassays in assessing the level of risk, in relation to the concentra tion, duration, and route of exposure. X TABLE 4 Present and possible future contributions of the history of Vinyl Chloride carcinogenicity in order to identify and assess risk in environmental and occupational carcinogenesis. 1) Further confirmation of tha value of long-term experiments in assessing the.risk, in relation to different parameters.with particular reference to dose-response relationship. j 2) Availability of a set of homogeneous data for testing the possible contributions of statistical analysis in evaluating data of experi ments aimed at identifying and assessing carcinogenic risk, in providing useful indications for interpreting possible mechanisms, and in producing suggestions for improving experimental plans. 3) Demonstration of. the need for a new modal of epidemiological approach to evaluate the carcinogenic effects in exposed human populations. This model should, as much as possible, parallel the experimental methodology, to make confrontation between the experimental results and human data possible. i 4) Identification of the biological factors and of experimental methodologies enabling an easier extrapolation of data from aninu|^ humans in a qualitative and quantitative way, which is at present, in our view, the greatest contribution to cancer prevention.^^B 5) Indication of tha possibility to standardize experimental procedures, so as to compare, on an experimental level, the relative risk represented by the same agent under different conditions and by different agents under the same conditions. TABLE 5 BT project on VC:the compound Maximum level of impurities in the VC used h2o.............................................................................................................. Acetic aldehyde........................................................................................ Acetylene................................................................................................. Allene....................................................................................................... Butane....................................................................................................... 1,3 - Butadiene........................................................................................ Chlorophene.............................................................................................. Diacetylene.............................................................................................. Vinyl acetylene........................................................................................ Propine. . . . ............................................................................................ Methyl chloride........................................................................................ 10 ppm 5 ppm 2 ppm 5 ppm 3 ppm 10 ppm 10 ppm 4 ppm 10 ppm 3 ppm 100 ppm ____m TABLE 10 BT project on VC: plan of long-term experiments on Vinyl Chloride carcinogenicity EXPERIMENTS ON THE EFFECTS OF EXPOSURE BY INHALATION FOR 1 YEAR TO DIFFERENT DOSES OF VC ON ADULT SPRAGUE-DAWLEY RATS (BASIC EXPERIMENTS). No. OF TitE EXPERI MENTS Route BT 1 Inhalation TREATMENT Doses ot Vinyl Chloride 10,000. 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm Untreated controls Treated controls : VA 2,500 ppm BT 2 Inhalation 200, 150, 100 ppm. Untreated controls BT 6 Inhalation 30,000 ppm. BT 3 Inhalation 50 ppm. Untreated controls BT 15 1 nhjlation 25, 10, 5, 1 ppm. Untreated controls Duration 4 hrs. daily, 5 days weekly, 52 weeks. 4 hrs, dally, 5 days weekly, 52 weeks. 4 hrs. daily, 5 days weekly, 52 weeks. 4 hrs. daily, , 5 days weekly, 52 weeks. 4 hrs. daily, 5 days weekly, 52 weeks. ANIMALS Species Strain Age fweeksl 9 Rat Sprague-Dawley 13 268 No. 6 Total 309 577 Rat Sprague-Dawley 13 280 266 545 Rat Sprague-Dawley Rat Sprague-Dawley 17 11 30 30 60 '200 200 400 '"'Rat Sprague-Dawiey 13 300 300 600 i | Per group 1 j'* f I 84 96 |120-185 160 I100 (c) |300 (t| 1120 ' # 1 I 1 p< <J< '- t - ` , I , t Al.t t II t rj ... * *,X........ < -1 * , .* V > , t t. r..' . r, -ji >ut|, f:XrUir.MI..J I:. t >.-j lilt 1-M'U.IiUI I i NO III ul L M'CjMJIII. No OF THE EXPERf MENTS BT3 flould hi lul Jiion 1REATMEMT Doies of Vinyl Chloride 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm. Untrejiacf conn ols BT 10 Inhuidtion 10,000, 6,000 ppm. Untreated connoJs ANIMALS Duration Species 4 Mrs. daily, 6 days weakly, 1 7 weeks. 4 hrs. daily, 5 days weekly, 5 weeks; 4 hrs. daily, 1 day weekly, 25 weeks; 1 hr. daily, 4 days weekly, 25 weeks. Hat Bat Strain Sprague-Da wley Sprague-Dawtey Aga (weeks! 21 11 9 262 420 NO tf Total 26B 550 Par group 60-190 420 640 120 TABLE 12 BT project on VC:plan of long-term experiments on Vinyl Chloride carcinogenicity EXPERIMENTS ON THE EFFECTS OF AGE No. OF THE EXPERI MENTS Route TREATMENT Doses of Vinyl Chloride BT 5 Transplacental 10,000, 6,000 ppm. BT 14 Inhalation 10,000, 6,000 ppm. ANIMALS Duration Species 4 hrt. dally, 7 days (from 12 th to 18 th day ot pregnancy) 4 hrs. daily, 5 days weekly, 5 weeks. Rat Rat Strain Spragua-Dawley Sprague-Daw! ey Age (weeks) 19 B readers 12 days Embryos 1 day 9 110 45 No. <i Total Per gro jp 36 146 30 54 44 89 43 46 891-601- S?U 691.60 L SSU TABLE 13 BT project on VC.plan of long-term experiments on Vinyl Chloride carcinogenicity EXPERIMENTS ON THE EFFECTS OF STRAIN Mo. OF THE EXPERI MENTS BT 7 Rou ta Inhalation BT 17 Inhalation TREATMENT Doses of Vinyl Chloride 10,000, 6,000, 2,500, 600, 250, 60 ppm. Untreated controls 1 ppm. Untreated controls Duration 4 hrs. daily, 5 days weekly, 52 weeks 4 hrs. daily, 5 days weekly, 52 weeks Species Rat Rat Strain Wist a r Wistar ANIMALS Age (weeks) 9 11 - 13 - No. a Total 220 220 250 250 Per group 30 40 '* 4 120-130 ONJ) "N TABLE 14 BT project on VC:plan of long-term experiments on Vinyl Chloride carcinogenicity EXPERIMENTS ON THE EFFECTS OF SPECIES No. OF THE 6XPERIME NTS BT 4 Route Inhalation ^BTB Inhalation TREATMENT Doses of Vinyl Chloride 10,000, 6,000. 2,500, 500, 250, 50 ppm. Untreated controls 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm. Untreated controls Duration 4 hrs. deity, 5 days weekly, 30 weeks offers. daily, 5 days ^^Bkly, 30 weeks ANIMALS Species Mouse Strain Swiss Age (weeks) 11 9 260 Hamster Golden 11 - No. 6 Total 260 510 Per group 60-150 a'268 32-70 :^MttMiFU;tuX*UK4rfaicni4^^^ TABLE If. BT project on VC: plan of long-term experiments on Vinyl Chloride carcinogenicity EXPERIMENTS BY DIFFERENT ROUTE (INGESTION) No. OF THE EXPERI MENTS Route BT 11 Ingestion BT 27 Ingestion TREATMENT Doses of Vinyl Chloride 50 mg., 16,65 mg., 3,33 mg./kg, body weight in olive oil Controls : olive oil 1 mg, 0,3 mg, 0,03 mg!kg body weight in olive oil Controls : olive oil Duration 5 times weekly, 52 weeks 5 times weekly, 52 weeks and 59 weeks 11) ANIMALS Species Strain Age (weeks) 9 Hat Sprague-Dawley 13 160 Rat Sprague-Dawtey 10 300 No. 6 Total Per group 160 320 80 300 600 t50 (1) For 10 animals of each of (he 3 exposed and control groups the treatment was planned to last 104 weeks, but it had to be stopped because of animal intolerance. n~^oi No. OF THE EXPERI MENTS BT 12 BT 13 Route Endoperitoneal injection Sobcu tuneous injection TABLE 16 BT project on VC: plan of long-term experiments on Vinyl ChJoride carcinogenicity EXPERIMENTS By DIFFERENT ROUTE (INJECTION) TREATMENT Doses of Vinyl Chloride 4,25 mg. in 1,0 cc olive oil Controls : 1,0 cc olive oil 4,25 mg. in 1,0 cc olive oil Controls : 1.0 cc olive oil Duration 4, 3, 2, times at two months interval and once 1 injection ANIMALS Species Strain Age (weeks) Rat Sprague-Daw!ay 13 9 160 Rat Sprague-Dawley 21 80 No. 6 Total 150 300 Per group 60 70 150 76 3' VP-ri-jtn > -............ . --i t r*. rvt/* 09160V S*H - teh1 TABLE 17 Code of the lesions APPARATUSES AND ORGANS TO BE CONSIDERED (sequence) ' ` (first part) 11 Skin. 2) Annexes. 3) Zymbal glands. 4) Subcutaneous tissues. 5) Mammary glands. 6) Parotid glands. 7) Submaxillary glands. S) Nasal and paranasal cavities. 9) Oral cavity. 10) Tongue. 11) Lung. 12) Pleura and pleural cavity. 13) Esophagus. 14) Forestomach. 15) Glandular stomach. 16) Intestine. 17) Liver. 18) Pancreas. 191 Peritoneum and peritoneal cavity. 20) Kidneys. 21) Pelves. 22) Ureters.* 23) Bladder. 24) Ovaries. 25) Uterus. 26) Seminal vesicles. 27) Prostate. 28) Testicles. 29) Epidydimis. 30) Hypophysis. 31) Thyroid. 32) Adrenals. * 33) Cerebrum. 34) Cerebellum. 35) Spinal marrow. 36) Peripheral nervous system : ganglia. 37) Peripheral nervous system : nerves. 38) Eyes. -39) Harderian glands. 40) Skeletal muscles (diaphragm not included). 41) Diaphragm. 42) Bones. 43) Articulations. 44) Heart. 45) Pericardium and pericardial cavity. 46) Large vessels. 47) Thymus. 48) Spleen. 49) Axillary and inguinal lymphnodes. 50) Head-neck lymphnodes. 51) 1 ntrathoracic and parathymic lymphnodes. 52) Intrabdominal lymphnodes. 53) Lymphnodes of other sites. 54) Bone marrow. 55) Soft tissues of support. 56) Interscapular fat pad. Addenda : 57) Trachea. 58) Ear. 59) Female external sex organs. 60) Male external sex organs. 61) Odontogenic apparatus. 62) Gall bladder. i R&S 109161 TABLE 17 Code of the lesions MACROSCOPIC CHANGES (second part) 1) No changes. 2) Alopecia. 3) Keratosis. 4) Degenerative pathosis. 5) Ulceration. 6) Hyperemia, oedema and haemorrhage. 7) Phlogosis (comprehensive of abscess). 8) Pulmonary hepatization. 9) Pulmonary emphysema. 10) Irregular surface. 11) Granulations and plaques. 12) Simple thickening. 13) Thickening of capsule. 14) Fibrosis. 15) In toto reduction. 16)/ Atropny. 17) In toto enlargement. 18) Augmentation in consistency. 19) Dilatation of organ with cavity. 20) Protrusion of eyeball. 21) Simple cyst. 22) Haemorrhagic cyst. 23) Multiple simple cyst. 24) Multiple haemorrhagic cyst. 25) Polypoid formation. 26) Papillomatous formation and horn. 27) Solid nodule. 23) Haemorrhagic nodule. 29) Cystic mass. 30) Solid mass. 31) Solid-necrotic mass. 32) Haemorrhagic mass. 33) Ossifying mass. 34) Serous effusion. 35) Fibrinous-purulent effusion. 36) Haemorrhagic effusion. 28 TABLE 17 Code of the lesions MICROSCOPIC CHANGES (third part) 4-s c<" tCl'in. cnanges of mild entity* ,uj nsgretsive changes. Sef.fJWi* ,'jf KyWi/VMlS. .. n.ii-cvstic degeneration, nations. -Drvterna. , ,^-jiuc cnanqss (hyperemia, dilatation of sinusoids and ** vessels, oedema and haemorrhage)* '* ^r^jlic cyst. * wmous coaguium in organisation. ~ v>rmvmagic effusion. acute changes (comprehensive of abscess), -" vi xfc enrome changes (also reactive), * Tscuiar granulomatous changes, ^v"*%vssc STlusion. 'tr.<nng or caosule. ' ' tuning or submesothelial tissues. <<>m, ' ntfcrotjc fibrosrs (comprehensive of cirrhosis). L wous ihicKening of vessels, i - , ;*c *:i3$ta or olood-vesseis with fibrosis, *vw ectasia of blood-vessels with fibrosis and hyper- vj nf pentnetial cells. >rrnsia of blood-vessels with fibrosis and dysplasia cells. '* neoletion and atrophy (wither without fibrosis). evst, ^mormaqiq cyst. Vi-n.oie sfmoie cyst. naemorrhagic cyst. . ition of organs with cavity (comprehensive of , nnochrosis). .vvaijsu and squamous metaplasia. m simple and cystic hyperplasia, * `'used oarencnymal hyperplasia. ' v.uar parenchymal hyperplasia. 'ticai nvcarplasia. ''-'luii^rv Hyperplasia. ^.ne-oiasia of stroma. "'v--,ve Hyperplasia. ''ole proliferation of iymphoreticular cells with ' Joooisis. tfiferation of angioblastic cells, * t^oanaioblasoc proliferation. 4` >>":>,terjnon Qt iioocvtes. Jl p,rt,,ferauon of biliary ducts. '< Proliferation of renal tubules and/or of nephroblastema, ' *i*Anomalous hyperplasia. M (-'`,f>,`tnqtof(brosiS. '' -'"'r'oiasia (comprehensive of neoplastic parenchymal x'id*jle of liy(;rl. i.mote ano cystic glandular dysplasia. 51) Cortical dysplasia. 52) Medullary dysplasia. 53) Dysplasia of angioblastic cells. 541 Papillomatosis. 55) Acanthomatosis. 56) Angiomatosis. 57) Fibroangiomatosis. 58) Simple polypus. 591 Polypus with cellular distyptas. 60) Papilloma. 61) Fibropapilloma. 62) Acanthoma. 63) Trichoepithelioma. 64) Simple adenoma. 65) Muciparous adenoma. 66) Colloid-cystic adenoma. 67) Exocrine pancreas adenoma. 68) Endocrine pancreas adenoma (Islet cell adenoma). 69) Chromophobe adenoma. 70) Chromophilic adenoma. 71) Conical adenoma. 72) Medullary adenoma. 73) Cholangioma. 74) Hepatocellular adenoma or hepatoma. 75) Tumour of granulosa and of theca. 76) Leydig cell tumour. 77) Other epithelial benign tumours. 781 Fibroma. 79) Mixoma. SO) Lipoma. 31) Leiomyoma. 82) Rhabdomyoma. 83) Chondroma. 84) Osteoma. 85) Angioma. 86) Fibroangioma. 87) Ossifying angioma. 88) Other benign tumours of connective tissue. 89) Fibroadenoma. 90) Adenomyoma. 91) Benign tumours of nervous ganglia (ganglioneuroma) and benign sympathetic tumours of adrenal medulla. 92) Benign tumours of peripheral nerves I neurilemoma). 931 Carcinoma, 94) Carcinoma with metastases. 951 Basocellular carcinoma. 96) Basocellular carcinoma with metastases. 97) Squamoceilular carcinoma. 98) Squamoceilular carcinoma with metastases, 99) Transitional cells carcinoma. 1001 Transitional cells carcinoma with metastases. 1011 Adenocarcinoma. 102) Adenocarcinoma with metastases. 103) Biliary ducts adenocarcinoma. 104) Biliary ducts adenocarcinoma with metastases. 105) Hepatocellular carcinoma or hepaiocarcinoma. 1 25 29 106) Hepatocarcinoma with metastasis. 107) Exocrine pancreas adenocarcinoma. 108) Exocrine pancreas adenocarcinoma with metastases. 109) Cortical adenocarcinoma. 110) Cortical adenocarcinoma with metastases. 111) Pheochromoblastoma. 112) Pheochromoblastoma with metastases, 113) Nephroblastoma. 114) Nephroblastoma with metastases. 115) Seminoma. 116) Seminoma with metastases. 117) Melanoma. 118) Melanoma with metastases. 119) Other malignant epithelial tumours. 120) Other malignant epithelial tumours with metastases. 121) Mesothelioma. 122) Mesothelioma with metastases. 123) Fibrosarcoma. 124) Fibrosarcoma with metastases. 125) Mixosarcoma. 126) Mixosarcoma with metastases. 127) Liposarcoma. 128) Liposarcoma with metastases. 129) Leiomyosarcoma. 1301 Leiomyosarcoma with metastases. 137) Rhabdomyosarcoma, 132) Rhabdomyosarcoma with metastases. 133) Chondrosarcoma. 134) Chondrosarcoma with metastases. 135) Osteosarcoma. 136) Osteosarcoma with metastases. 137) Angiosarcoma. 138) Angiosarcoma with metastases. 139) Ossifying angiosarcoma. 140) Ossifying angiosarcoma with metastases. 141) Angiopericytosarcoma. 1421 Angiopericytosarcoma with metastases. 143) Other malignant tumours of connective tissue. 144) Other malignant tumours of connective' ti^^Hlv metastases. 145) Carcinosarcoma. 146) Carcinosarcoma with metastases. 147) Neuroblastoma. 148) Neuroblastoma with metastasas. 149) Gliomas (astrocytoma, oligodendroglioma, microgliomt 150) Ependymoma. 1511 Meningioma. 152) Malignant tumours of nervous ganglia and malignar; sympathetic tumours of adrenal medulla. 153) Malignant tumours of nervous ganglia and malignant sym pathetic tumours of adrenal medulla with metastases. 154) Malignant tumours of peripheral nerves (malignan schwannoma). 1551 Malignant tumours of peripheral nerves (malignant schwannoma) with metastases. 156) Characteristic tumours of eyes. 157) Lymphoreticular neoplastic localizations. 158) Secondary localizations of tumours from other anatomi cal districts. 159) Neoplastic effusions. Addenda 160) 'Odontoma. 161) Chondromatosis. 162) Histiocytosis and benign histiocytoma. 163) Mesothelial hyperplasia. R&S 109163 30 Macroscopic changes: A) Site* - Lung -- Liver -- Peritoneum and peritoneal cavity -- Kidneys - Bladder -- Adrenals -- Cerebrum -- Diaphragm -- Spleen -- Intrathoracicand parathymic lymphnodes TABLE IS {(second pfrtj l Type Side Haemorrhage Haemorrhage In toto enlargement No changes Haemorrhage Dilatation of organ with cavity No changes Haemorrhage Haemorrhage edema, haemorrhage Haemorrhage No. Sn, dx Sn Code 11,6 17,6 17, 17 19, 1 20, 6, C3 23, 19 32, 1,C1 33,6 41,6 48, 6 51, 6 Microscopic changes: B) Site* Type -- Lung -- Liver -- Peritoneum and peritoneal cavity -- Kidneys -- Bladder -- Adrenals -- Cerebrum -- Diaphragm -- Spleen -- Intrathoracic and parathymic lymphnodes _____________________________________ * Site: apparatus, system, organ, tissue. Secondary localizations (hepatic angiosarcoma) Diffused parenchymal hyperplasia Angiosarcoma with metastase* Secondary localizations (hepatic angiosarcoma) No changes No changes Medullary hyperpjasia No changes Secondary localizations (hepatic angiosarcoma) No changes Chronic reactive lymphadenitis Side No. Code Sn, dx Sn 11, 158 (17, 138) 17,35 17, 138 19, 158 (17, 13^ 20, 1,C3 23, 1 32, 38, Cl 33, 1 41, 158 (17, 138) 48, 1 51, 16 r &S 109165 32 i il Spades Angiosarcomas of (iver Tumours of brain Bat Mouse Hamster -t+ + + TABLE 19 BT project on VC : tumours presently correlated to VC exposure.un experimental rodents TUMOURS Tumours of fung Lymphomas and leukaem ias Hepatomas Angiosarcomas and angiomas of other sites Nephro blastomas Sebaceous cutaneous carcinomas Other cutaneous epithelial tumour* Mammary carcinomas Forestomach papillomas and acanthomas Melanomas + + <+) f + + (+) + (+> (+) (+) (+) + + {+) + (+) 99160V S*U /.91.60V iiufciir&a GROUPS NO. CONCEN TRATION 1 30,000 ppm Total TABLE 20 Experiment RT6 ; Exposure bv inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 6 days weekly, lor 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES ANIMALS (Sprague-Oawley raw, 1 7 weeks old at start) Sex No. at start 6 30 9 30 dand 9 00 60 Liver No. % 3 10.0 2 6.7 5 8.3 REGRESSIVE CHANGES Kidneys No. ams 0- 0 0- Adrenal glands No. % 0 4 A 0- 0- TABLE 21 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vipyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). \ DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES ANIMALS GROUPS NO. CONCENTRATION rats, 1? vVdtlks Old at s artj Sax No. at start 0 30 1 30,000 ppm 9 30 Encephalic abscesses No, % 00- d and 9 60 0 - ii 60 ' Meningitis Bronchopneumonia PHLOGISTIC CHANGES Pleuritis Pericarditis No. % 1 3.3 01 1.7 No. % No. % 16 60.0 1 3.3 7 23.3 1 3.3 22 36.7 2 3.3 No. % 1 3.3 01 1.7 Liver abscesses and hepatitis Kidneys abscesses and nephritis Peritonitis No. % No. % No. % 0 - 1 3.3 1 3.3 0 - 0 - 1 .3.3 0 - 1 1.7 2 3.3 * Liaw. ^rrmrrmr JiWi'ffJ JL'* rJB'TglV-T "wwilimit!TrrrTW*'t 'FniBw*!rHirwri TABLE 22 Experiment BTS : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 8 weeks (end of experiment) INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA GROUPS MO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Qawley rats, 17 weeks old at start) Sax No. at start ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA No. % 6 ! 30,000 ppm 9 d and 9 30 30 60 1 3.3 1 3.3 2 3.3 Total 60 & P !i TABLE 23 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment) INCIDENCE OF PITUITARY ADENOMATOUS GROWTH GROUPS CONCEN NO. TRATION ANIMALS (Sprague-Oawley rats, 17 weeks old at start) Sex No. at start d 30 1 30,000 pom 9 30 ^ Total d Linrt 9 60 60 NODULAR ADENOMATOUS HYPERPLASIA No. % 0- 0- 0- ADENOMAS No. % 01 3.3 1 1.7 TOTAL No. % 01 3.3 1 1.7 35 jfc ft* J3 W o to <T> 00 f If : if' \i : 691-601 S*B TABLE 24 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 58 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS (first p,, GROUPS NO CONCENTRAIT ON ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 17 weeks okf al start! Mammary tumours (bl Zymbal gland carcinomas ANIMALS WITH TUMOURS Leukaemias Nephroblastomas Se Cot * No. at start reeled oum bar Total No. la) % (cj Average latency tints (weeks) Total No. (til % (C) Average latency time (weekal (a) Total No. % (0 Average latency time (weeks) M Total No. X (c| Average latency time (weeks) Ul Total No. Angiosarcomas Liver Oilier sites Angiomas end ftbroangiomaa Liver Other sites Average Average Average Avarei % Ic) latency lints (weeks) Total No. % (c) latency time (week*) Total No. % Icl latency time (weeks) Total No. % (c) fa tenttime Iweuti (a) tel (1 let d 30 30 0 - - 17 56.6 43.7 0 - - 0 - - 5 tee 62.0 0 - - -- - 1 3.3 53 0 l 30,000 ppm V 30 30 5 16 7 50.2 18 GO 0 430 0 - - 0- - 13 43 3 64 4 . 3.3 47.0 t 3.3 50.0 3 6.7 64 0 lI and 9 60 GO S B3 50.2 35 50 3 430 G - - 0- - 18 30.0 53.7 1 1 7 47.0 \ t.7 50 0 3 6.0 62.7 Totdl 60 60 (a) Alive animats after 24 weeks, when the first tumour (a Zymbal gland carcinoma) was observed. lb) Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in the same animal. (c) The percentages are referred to the corrected number. (d) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy, te) Average time from the start of the experiment to the detection (at the periodic control or al autopsy). If) Several animals with two or more tumours. 1 "-h**** i ""-`TTn'Trimimi TABLE 24 Experiment 0T6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, S days weekly, for 52 weeks, Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS ____________ ____________________________ (second pai i ANIMALS WITH TUMOURS GROUPS CONCEN- omacn epimenai tumotus Skin carcinomas Subcu taneous sarcomas Encephalic tumours Neuroblastomas Other types Others Total (fl NO. TRATJON Total % No. (c) Average latency time {weeksl Total No. (el % (C) Average latency time (weeks) (e) Total No. % (c) Average latency time (weeks) (e) Total No. % (cl Average latency time (weeks) Total No. (e) % (c) Average latency time (weeks) (el No. % 1c) Total No. ienign No. Maignam No. No. No. of differed % tumours lc) tumour; bearing animals 0- - 5 16.7 46.0 0 - - 0 - - 1 3.3 63.0 0 - 6 6 0 23 76.7 1.6 1 30,000 Ppm 1 3.3 68.0 6 20.0 56.5 1 3.3 47.0 0 - - 0- - 0- 7 6 1 28 93.3 1.9 CO "-J 1 1.7 68.0 11 18.3 51.7 1 1.7 47.0 0 - - 1 1.7 63.0 0 - 13 12 1 51 85.0 1.7 Total (a) A live animals alter 24 weak*, when the first tumour (a 2ymbal aland carcinomal was observed. (hi Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in the same animal. |c) The percentages are referred to the corrected number. (d) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy, (e) Average time from the start of the experiment to the detection (at tha periodic control or at autopsy). If) Seveial normals with two or more tumours. 0Z160L S9U R&S 109171 : auLE ia Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS (0THERS) TUMOURS GROUPS SEX NO. No. ANIMALS BEARING OTHER TUMOURS Benign Malignant Distribution of histotypes No. Distribution of histotypes 1 subcutaneous fibroma 6 6 4 Zymbal gland adenomas 1 glandular stomach papilloma 1 3 Zymbal gland adenomas 0 6 1 cnolangioma 2 adrdnal gland cortical adenomas 01 1 Harderian gland carcinoma 1 Total 6 7 s H ! 38 JWS GROUPS NO. CONCENTRATION TABLE 26 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 62 weeks. Results after 63 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS ANIMALS (Sprague'Dawley rats. 17 weeks old at start! Average No. of Sex No. at start Corrected number (a) Total No. % (c| latency tumours/ time tumours Total (weeks) bearing No. % <e) Id) animals MAMMARY TUMOURS lb) Histologically examined Histotype Fibromas and fibroadenomas Carcinomas Sarcomas Carcinosarcomas Average Average Average Avar ago No. %' (f) latency time (weeks) No. % (fl latency time No. (weeks) % (fl latency time (weeks) No. % (fl latency tirna (weaksl Id) id) Id1 {d| cl 1 30,000 ppm 9 30 30 0 - - - 0 - 0 - - 0- - 0- - 0- 30 30 5, 16.7 58.2 1.4 5 100.0 3 60.0 64.3 2 40.0 49.0 0 - - 0- iu. (1 and 9 60 60 5 8 3 58.2 1.4 5 100.0 3 60.0 64.3 2 40.0 49.0 0 - - 0 - - Total 60 60 (a) Alive animals alter 24 weeks, when the first tumour (a Zymbal gland carcinoma) was observed. (b) Two or mute tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present In the same enimai. (c) The percentages are referred to the corrected number. (dj Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at'autopsy. (e) The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours. ffl The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours, histologically examined. ZZ1-601 SSU TABLE 27 Experiment BT6 . Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 SEX d $ NO. 0 1 EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS 1 pulmonary angiosarcoma TABLE 28 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. SEX d ? NO. 1 2 EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS 1 interscapular fat pad angioma 1 subcutaneous fibroangioma 1 ovary angioma R&S 109173 TABLE 29 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE SITE GROUPS CONCEN NO. TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 17 weeks old at start) Sax No. at start Corrected number (a) d 1 30,000 ppm 9 d and 9 Total 30 30 60 60 30 30 60 r0 FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS Papillomas and acanthomas Carcinomas No. No. 50 60 11 0 (a) Alive animals after 24 weeks, when the first tumour (a Zymbal gland carcinoma) was observed. 40 R&S 109174 TABLE 30 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. 1 Total CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 17 weeks old at start) Sex No. at start Corrected number (a) d 30 30 30,000 ppm 9 30 30 dand 9 60 60 60 60 SUBCUTANEOUS SARCOMAS Rhabdomyo* sarcomas Fibrosarcomas Others No. No. No. 000 000 000 ii Alive animal] after 24 vweks, when the first tumour (a Zymbal gland carcinoma) was observed. TABLE 31 Experiment BT6 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 30,000 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 68 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES groups NO. 1 Total CONCENTRATION 30,000 ppm ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 17 weeks old at start) Sex No. at start Corrected number (a) ENCEPHALIC TUMOURS Ependymomas Meningiomas Oligodendrogliomas No. No. No. d 30 30 0 0 0 0 30 30 0 0 0 dand 9 60 60 0 0 0 60 60 I Alive animals after 24 weeks, when the first tumour (a Zymbal gland carcinoma) was observed. 41 Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES. GROUPS CONCEN NO. TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start d 30 VA 1 2,500 9 30 ppm dand 9 60 6 30 VC It 10.000 0 30 ppm d and 9 60 d 30 VC III S,000 9 ppm 30 dand 9 60 d 30 VC IV 2,500 9 30 ppm d and 9 60 o 30 VC V 500 9 30 ppm dand 9 60 o 30 VC VI 250 9 30 ppm d and 9 60 d VC 30 VII 50 ppm o 30 d 3nd 9 60 No. VIII treatment 6 0 30 30 dand 9 60 Total 480 Liver No. % 3 10.0 11 36.7 14 23.3 3 10.0 4 13.3 7 11.7 3 10.0 1 3.3 4 6.7 3 10.0 03 5.0 4 13.3 1 3.3 5 8.3 3 10.0 1 3.3 4 6.7 2 6.7 1 3.3 3 5.0 1 3.3 6 20.0 7 11.7 42 REGRESSIVE CHANGES Kidneys No. % 0000" 004 13.3 04 6.7 1 3.3 1 3.3 2 3.3 0000000o0000- Adrenal glands No. % 02 6.7 2 3.3 0- 0- 0- 0 -t t S 16.7 \ iir. \5 8.3 i. 1 3.3 1> 3 ,.4 j i 34 6.7 0 - 0003 10.0 3 5.0 010 33.3 10 16.7 1 3.3 0- 1 _J| * i i Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES GROUPS NO. 1 CONCSN- TRATtON ANIMALS <Sorague-Oawle,ii rats, 13 weeks old at starti Encephalic abscesses Sax No. at No. % starr Meningitis No, % PHLOGISTIC CHANGES Broncho* pneumonia Pleuntis Pericarditis No. % No. % No. % Liver adscesses and hepatitis No. % Kidneys aoscesses and nephritis No. % Perironms 1* No. VA 2,500 ppm 6 ? d and 9 30 30 60 4 13.3 6 20.0 20 66.7 2 6.7 3 1 3.3 3 10.0 24 30.0 3 10.0 1 5 8.3 9 15.0 44 73.3 5 3.3 4 10.0 2 6,7 3 3 4 13.3 6.7 6 10.0 5 16.7 3 10 0 4 13.3 1 3.3 9 15.0 4 6.7 0 30 0 -0 - 11 36.7 n 6.7 2 6.7 0 - 3 10.0 0 - VC It 10,000 9 30 2 6.7 1 3.3 8 26.7 3 10.0 1 3 3 0 - 0 - 0 - ppm o and 9 60 2 3.3 1 1.7 19 31.7 S 8,3 3 5.0 0 - 3 5.0 0 - 4 30 0 - 1 3.3 15 50.0 1 3.3 0 - 0 - 0 - 0 - VC III 6,000 9 30 3.3 0 - 10 33.3 3 10.0 2 6.7 0 - 0 - 0 - ppm 4 and 9 60 1.7 1.7 25 41.7 4 6.7 2r** 3.3 0 - 0-0 - d 30 0 -0 - 14 46.7 VC 3.3 0 - 0 - 0 - 0 - IV 2.500 9 30 0 - ppm 3.3 17 56.7 2 6.7 3.3 a - 0 - 0 - (J and 9 60 0 - 1.7 31 51.7 3 5.0 1.7 0 - 0 - 0 - 6 30 1 3.3 0 - 17 56.7 VC 3.3 0 - 0 - 8 26.7 2 6.7 V 500 0 30 0 - 0 - 11 36.7 2 6.7 0 - i 3.3 10 33.3 3.3 ppm d and 9 60 1 1.7 0 - 28 46.7 3 5.0 0 -i 1 7 18 30,0 3 50 ' VI ci 30 1 3.3 0 - 21 7(7.0 3 10.0 0 -i 3.3 0 - 0 - VC 250 9 30 1 3.3 0 - 14 46.7 1 3.3 0 - i 3.3 2 6.7 3 10.0 d and 9 60 2 3.3 0 - 35 5$.3 4 6.7 0 -2 3.3 2 3.3 3 5.0 4 30 0 -1 3.3 20 66.7 2 6.7 1 3.3 0 - 5 16.7 2 6.7- VC VII 50 9 30 2 6.7 1 3.3 16 53.3 2 6.7 1 3.3 0 - 3 10.0 1 3.3 6 and 9 60 2 3.3 2 3.3 36 60.0 4 6.7 2 3.3 0 - 3 13.3 3 5.0 4 30 2 6.7 0 - 17 56.7 3 10.0 1 3.3 2 ,6.7 8 26.7 4 13.3 No VIII treat* i 30 2 6.7 0 - 10 33.3 2 6.7 0 -0 - 15 50.0 2 6.7 ment Control) 6 and 9 60 4 6.7 0 - 27 45 0 5 3,3 1 1.7 2 3.3 23 33.3 6 10.0 Total 480 R&S 109176 43 R&S 109177 TABLE o4 Experiment d T1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 h urs daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHEL1A GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA No. % d VA 1 2,500 9 ppm d ana 9 30 30 60 3 10.0 9 30.0 12 20.0 d VC II 10,000 ppm a d and 9 30 30 60 3 10.0 2 6.7 5 8.3 d VC III 6,000 ppm 9 d and 9 30 30 60 4 13.8 1 3.3 5 , 8.5 ' d VC IV 2,500 ppm 9 d and 9 30 . 30 60 S 26.6 5 16.7 13 ' 21.7 VC V 500 ppm d 9 d and 9 30 30 60 6 20.0 7 23.3 13 21.7 d VC VI 250 ppm 9 d and 9 30 30 60 3 10.0 3 10.0 6 Itwf t VII VC 50 d 9 30 9 30.0 30 6 20.0 d and 9 60 15 ( 25.0 VIII Total No. treatment (Control) 6 9 d and 9 30 30 60 430 3 10.0 2 6.7 5 8.31 ~# f 44 $ 1 R&S 109178 45 Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloric ~ . at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). GROUPS NO. CONCSNTRATJON DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS (first part) ANIMALS {Soreguf-Dewtay rati. 13 wnkj old at start! Mammary tumQun (b) ANIMALS WITH TUMOURS Zymoai gland carcinomas Leukaemias Neonrooiastomai Average Average Averaqe Average Sex No. at atari Corrsctee number (a) Total No, % (0 latency time (weeks) Toral No. % (c) latency time (weeks! Total No. % (cl latency time {weeks! Total No. % ic) latency time (weeks) (d) le) (e) (e) VA d 30 26 0- - 0- - Q- - 0- - 2,500 1 ppm 9 30 27 4 14.8 79.0 0- - 0- - 0- - d and 9 50 53 4 7.5 79.0 0- - s 0 - 0- - d 30 30 1 * 33 73.0 >0 33.3 52.0 0 - - 3 10.0 54 0 VC II 10,000 9 30 30 7 23.3 69.7 6 20,0 49,3 2 0.7 60.5 2 6,7 67 5 ppm d and 9 60 60 8 13,3 70.1 16 26.7 50,9 2 60.5 5 3.3 59 4 6 30 29 0- - 3 10.3 67.7 0 - 4 13.8 670 VC III 6,000 ppm 9 30 30 6 20.0 80*7 4 13.3 59 2 0 - - 3.3 59.0 6 and 9 60 59 6 10.2 30 7 7 11.9 62.8 0 - 5 8.5 65 4 6 30 30 0 - - 1 3.3 41 0 a - - 5 16.7 69.2 VC IV 2,500 ppm ? 30 30 5 16.7 96.6 3.3 26.0 3.3 102.0 3.3 99 0 d and 9 60 60 5 8.3 96.6 2 3.3 33 5 i 1.7* 102.0 6 10.0 74 2 6 30 30 0 - - 3 10.0 74.0 0 - - 2 6.7 82.0 VC V 500 9 30 30 5 16-7 103.2 1 3.3 97 0 2 6.7 71 0 4 13.3 33 0 ppm (5 and 9 60 60 5 3.3 103.2 4 6.7 79.7 2 3.3 710 6 -10.0 82.7 6 30 29 0- - 0- - 1 3.4 107.0 J 3.4 70 0 VC VI 250 ppm 9 30 30 7 23.3 90.6 0 - - 0 - - 4 13,3 60 5 d and 9 60 59 7 11.9 90.6 0 - - 1 1,7 107.0 5 S.5 73 4 <5 30 VC VII so 9 30 ppm o and 9 60 30 1 3.3 130.0 0 - 30 11 36.7 97.2 0 - 60 12 20 0 39 9 0 - - 0- - 0- - - 0 - - 1 3.3 135.0 - 0 - - 1 1.7 135.0 d 30 No VIII treat ment 9 30 Control! d ana 9 60 29 2 6 9 86.0 0 - - 0 - - 0 - - 29 12 41.4 102.5 0 - - 1 3.4 1170 0 - - S3 14 24.1 100.1 'o - - 1 1.7 117.0 0 ^- Total 480 469 (a) Alive animals attar 22 weetci, wnen tns first tumour ia suocutaneous angiosarcoma) was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in tne same animal (c) The percentages are referred to the corrected number (d) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy (el Average time from the start of the experiment to the detection (at the periodic control or at autopsy). (f) Several animals with two or more tumours. s i Y. ' R&S 109179 46 *MOUC wO Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks lend of experiment). R&S 109180 K----------------- GROUPS NO, CONCEN* TRATION Total No. 0 VA 1 2,500 0 ppm 0 DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS Anqtasarcomn Liver Other tun Average Average % (c) latency time (weeks) Total No. % (c) latancy lima (weeks) Total No. la) (#1 ANIMALS WITH TUMOURS Angiomas and fibroaogomes Liver Other sun Average Avarago % 1c) latancy tma (weeks) Total No. % (c) latency tima (weeks) Total No. la) (e) % (c) - - 0- - 0- - 0- - 0- -- Q- - 0- - 0- - 0- -- 0- - 0- - 0- - 0- (second parti Fomtamach eouheual OimOi, rs Average Avarage latancy time (weeks) Total No. % (e) latency time (weat) () (el - 0- - - 0- - - 0- - 3 10.0 59.0 2 6.7 61.5 0 - - 2 6.7 31.0 3.3 60.0 0 - - VC H 10.00C 4 13.3 72.0 1 3.3 51.0 0 - - 3-3 65.0 0 - -0 - - pom 7\ "-7 66.4 3 1 `s.y 58.0 0 - - 3 5.0 42.3 1.7 60.0 0 - . - 3 10.3 68.3 1 3.4 34.0 0 - - 2 5.9 79.0 0 - - 0- - VC III 6,000 10 33.3 71,0 2. 6.7 62.5 2 6.7 87.5 2 6.7 73.0 3.3 S4.0 3.3 50,0 ppm 13 `22.6 70.4 3 ''s.r, 53.0 2 3.4 87.5 4 6.3 76.0 / 1,7 84.0 1.7 50.0 6 20.0 77.3 2 1^7 58.0 0 - VC IV 2,500 7 23.3 77,4 1 3,3 70,0 0 - ppm 13 21.7 77.4 3 5.0; 62.0 0 - i-- V 0 - s' 0 - 0- VC V 500 6 20.0 84.7 1 3.3 73.0 0 - ppm 6 10.0 84.7 1 1,7 73.0 0 - ~ - 1 3.3 66.0 0 - - 0- 1 3.3 60.0 2 6.7 98.0 0 - 2 3,3 73.0 2 3.3 98.0 0 - 1 3.3 79.0 0 - - 0- Q- - 5 16.7 90.6 0 - 1 1.7 79.0 5 8,3 90.6 0 - - 1 3.4 116.0 1 101.0 0 - - 0- - 1 3.4 90.0 0 - - VC VI 250 2 6.7 56.0 1 3.3 82.0 1 3.3 104.0 0 - - 0- - ,0 - - ppm 3 l 5,1 76.0 2 < 3.4 91.5 1 1.7 104.0 0 - - 1 1.7 90.0 0 - - 0 ~ Ks' 1 32 135.0 0 - - 0- - 0- - 1 3.3 73.0 VC 3.3vu 50 1 135.0 0 - - 0- - 2 6.7 91.5 0 - - 0- - ppm 1 1.7 135.0 1 u 135.0 0 - - 2 3J3 91.5 0 - - 1 1.7 73.0 0- - / 0- 0- - 0- - 0- - 0 - .- No treat VIII ment 0 - - 0- - - - 2 8.9 86.0 0 - - 0- - (Con- troll 0- - 0- - 0- - 2 3.4 86.0 0 - - q- - Total R&S 109181 Experiment BT1 ; Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). GROUPS NO, 1 II DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS concen tration Skin carcinoma* Subcutaneous sarcomas ANIMALS WITH TUMOURS Encaooatic tu -noun Neuroblastomas Q her rv pas Others Total % No. (cl Average latency time (weeks! (*l Total No. % Id Average latency tima (weeks) Total No. (a) % (c) Avarago latency tima (weeks) (a) No. % Total Santgn (c) No. No, Mali gnant No, VA 2,500 ppm 000- - 00 0- - 000- - 0 -0 1 3.7 1 1 1.9 1 0 1 1 0 0 Q VC 10,000 ppm 2 6,7 59.5 0 1 3.3 55.0 0 3 5,0 53.0 0 - - 2 6.7 52.0 0 - a 5 16.7 54.2 0 - 3 7 11.7 53.6 0 -9 5 2 7 1 1 2 ^ Total (f) No. of different No. X tumours/ (c) tumours bearing animals 0- - 6 T\ 1 )>- 6 VI, 1\ 21 / 1.5 20 66.7 1 6 41 63.3 1.5 VC 111 6,000 ppm Q- - 0- 2 6.7 64.5 0 - 2 3.4 54.5 0 - - 2 6.9 62.0 3.3 50.0 3 5.1 58.0 0 -3 3.3 3 1.7 11 2 3 10 13 44.a 1.4 0 22 73.3 1.9 35 59.3 1.7 vC IV 2,500 ppm 0- - 0- 3.3 71.0 0 - 1 1.7 71.0 0 - - 2 6.7 76.5 0 - 4 2 6.7 34 0 2 6.7 4 4 6.7 30.2 2 3.3 3 4 2 6 0 15 50.0 1.4 2 18 60.0 1.6 2 33 55.0 1.5 VC V 500 pom 1 3.3 74,0 0 - 0- - 0- 1 1,7 74,0 0 " - 000- - 1 3.3 3 1 3.3 4 2 3.3 7 3 1 4 0 10 33.3 1.1 3 20 66.7 1.4 3 30 50.0 1 3 VC VI 250 1 3.4 86.0 0 1 33 39,0 0 - - 00- - 0 -3 0 -4 7 3 1 11 37.9 1.3 1 15 50.0 1.3 2 3.4 37,5 0 - - 0- - 0 - 12 10 2 26 44.1 1.3 VII 50 1 3.3 39,0 0 - 0- - 0- - 00- - 0 -5 0- 3 5 5 0 a 26.7 1.1 3 16 53.3 1.4 1 1.7 89.0 0 - - 0- - 0 - 13 10 3 24 40.0 1 3 0- - 0- - 0- - 0- 5 5 No treatment VIII (Control! 1 3.4 35.0 0 - - 0 - - 0 - tl S 0 6 20.7 1.2 6 19 65.5 1.4 1 1.7 35.0 0 - - 0- - 0 - 16 10 6 25 43.1 1.4 Tout 48 TABLE 37 / Experiment BTl : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS UOTHERS) TUMOURS GROUPS SEX NO. No. 1 d0 - ANIMALS BEARING OTHER TUMOURS Benign Malignant Distribution of histotypes No. Distribution of histotypes 0- 91 1 pheochromocytoma 0- 11 !!! IV t/ II VI Vtl 05 92 d2 93 o4 92 63 91 d7 93 d5 95 1 skin acanthoma 3 Zymbal gland adenomas 1 pheochromocytoma 1 Zymbal gland adenoma 1 neurilemoma 1 Zymbal gland acanthoma 1 Zymbal gland adenoma 2 Zymbal gland adenomas 1 cholangioma 1 adrenal gland cortical adenoma 3 pheochromocytomas 1 myoma of the uterus 1 Zymbal gland adenoma 1 kidney adenoma 1 adrenal gland cortical adenoma 1 pheochromocytoma 1 subcutaneous fibroma 1 pheochromocytoma 1 Zymbal gland adenoma 1 adrenal gland cortical adenoma 1 pheochromocytoma 1 adrenal gland cortical adenoma 1 dermatofibroma 1 cholangioma 1 kidney adenoma 3 pheochromocytomas 1 osteoma 1 dermatofibroma 1 adrenal gland cortical adenoma 1 pheochromocytoma 1 adrenal gland cortical adenoma 4 pheochromocytomas 1 skin angiopericytoma 2 Zymbal gland adenomas 1 adrenal gland cortical adenoma 1 pheochromocytoma 1 rhabdomyosarcoma of diaphragm 1 1 1 ovarian cystoadenocarcinoma - 1 1 salivary gland adenocarcinoma 0- 0 -- , s 2 2 adenocarcinomas of the uterus 01 pulmonary fibrosarcoma 3 1 pheochromoblastoma 1 carcinoma of the uterus 1 osteosarcoma 1 1 salivary gland carcinoma 1 0- 3 3 adenocarcinomas of the uterus VIII d5 95 S pheochromocytomas 1 Zymbal gland acanthoma 1 adrenal gland cortical adenoma 3 pheochromocytomas 0- 1 dermal fibrosarcoma 1 pulmonary sarcoma 6 1 ovarian fibrosarcoma 2 adenocarcinomas of the uterus (1 with fibrosarcomatous component) 1 leiomyosarcoma of the uterus 0 1 6 3 3 8 4 4 3 4 8 4 5 8 5 11 R&S 109182 : i,, ; ii ! II i :l : I''- 49 j Experiment BT1 ; Exposure fay inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS (first pan) GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Spragua-Oiwrfty rats. 13 wvaks old at start) Sax N at start Corrected number (a) MAMMARY TUMOURS (b) Total No. Average % (c) latency time (weeks) (d) N* of tumours/ tumours bearing animals d 30 26 0 - - - VA 1 2.500 9 30 27 4 14.8 79,0 1.0 ppm d and 9 60 53 4 7.5 79.0 1.0 6 30 30 1 3J3 73.0 1.0 VC ii 10,000 9 30 30 7 23.3 69.7 1.1 ppm d and 9 eq 60 8 13.3 70.1 1.1 d 30 29 0- - - VC Ml 6,000 9 30 30 6 20.0 80.7 1.5 ppm dend 9 60 59 6 10.2 80.7 1.5 6 30 30 0- -- VC IV 2,500 9 30 30 5 16.7 96.6 1.3 ppm (5and 9 60 60 5 8.3 96.6 1.8 6 30 30 0-- - VC V 500 9 30 30 6 16.7 103.2 1.0 ppm d and 9 GO 60 5 8.3 103.2 1.0 d 30 39 0- - - VC VI 250 9 30 30 7 23.3 90.6 1.1 ppm ^ and 9 60 59 7 11.9 90,6 1.1 d 30 30 1 3.3 130.0 1.0 vc VII 50 9 30 30 11 36.7 97.2 T.4 ppm tf and 9 60 60 12 20.0- 99.9 1.3 d 30 29 2 6.9 86.0 1.0 No VIM trtatmant 9 30 29 12 41.4 102.5 1.0 (Control) d and 9 60 58 14 24.1 100.1 1.0 Total 480 469 (a) Alive animals after 22 weeks, when the first tumour (a subcutaneous angiosarcoma) was observed. tb) Two or more tumours of the same and/or different type* (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in the same animal. (c) The percentages are referred to the corrected number. Id) Average ago at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy(a) The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours. If) The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours, histologically examined. r &S 109183 ,; 11 50 i i* 1 i 9 a t f te 1 * \ I 1 k i c ) f 1 i Ii i * t ! f i i 7A3!_ 38 Experiment BT1: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS (second part) MAMMARY TUMOURS iol Histologically examined Histotype GROUPS CONCEN NO. TRATION Tota % Fibromas and fibroadenomas Carcinomas Sarcomas Carcinosarcomas No, (e) Average Average Average Average No. % If) latency time (weeks) No. % (f) latency time (weeks) No. % (f) latency time (weeks) No. % (f) latency time (weeks) <d) (d) (d) (d> 0VA 0- - 0 - - 0- - 0- - 1 2,500 3 75.0 3 100.0 89.0 0 - - 0- - 0- - ppm 3 75.0 3 100.0 89.0 0 - - 0- - 0 - 1 100,0 i 100.0 73.0 0 - - 0- - 0- - VC 11 10.000 6 85.7 3 50.0 71.3 3 50.0 69.7 0 - - 0- - ppm 7 87,5 .4 57.1 71.7 3 42.8 69.7 0 - - 0- - a- 0- - 0- - 0 VC j! 0 - - lit G.000 6 100,0 6 100.0 80.7 0 - - 0 ppm ~ 0- - S 100.0 6 100.0 80.7 0 - - 0- - 0- - 0- 0- - 0- - 0- - 0- - VC IV 2,500 5 100.0 4 80.0 92.2 2 40,0 94.0 0 - - 0- - ppm 5 100.0 4 80.0 92.2 2 40.0 94.0 0 - - 0- - 0- 0- - 0 - - 0 - - 0 - - VC V 500 4 80.0 3 75.0 103.3 1 25.0 108.0 0 - - 0 - ... - ppm 4 80.0 3 75.0 103.3 1 25.0 108.0 0 - - 0- - 0- 0- - 0 - - 0 - - 0- - VI 250 6 85.7 4 66,7 93.0 2 33.3 78.0 0 - - 0- - ppm 6 85.7 4 66.7 93.0 2 33.3 78.0 0 - - 0- - 1 100.0 1 100,0 130.0 0 - - 0- - 0- - VII 50 10 90.9 3 80.0 96.1 2 20.0 114.5 0 - - 0- - ppm 11 91.7 9 -81.8 99.9 2 18.2 114.5 0 - - 0- - 1 2 100.0 2 100.01 36.0 1 0 - - 0- - 0- - VIII treatment 12 100.0 12 100.0 102.5 0 - - 0- - 0- - 14 100.0 14 100.0 100.1 0 - - 0 - - 0 - - Total 51 ;i!: !H; 'v! 1 33 *i:' fi C/5 uII: O CO 00 4* i i M'(l : | Ml , iijt u; * ! J iji ! I ; 1 \\ (,j ( !tj a L '* 'i ji : .< :: !*i i Jt; x( i l R&S 109185 TABLE 39 Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 II III IV V VI VII VIII SEX d 9 d 9 6 9 d 9 d 9 tf 9 d 9 d 9 NO. 0 0 2 1 1 2 2 1 0 1 1 1 1 0 0 0 EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS 1 angiosarcoma of the lips 1 intra-abdominal angiosarcoma (next to liver) 1 angiosarcoma of the nosa 1 angiosarcoma m subcutaneous fibrosing angioma 1 ossifying parauricular angiosarcoma 1 intra-abdominal angiosarcoma (next to liver) 1 ossifying angiosarcoma of the neck 1 intra-abdominal angiosarcoma (next to spleen) 1 ovarian angiosarcoma 1 pulmonary angiosarcoma 1 intra-abdominal angiosarcoma (next to spleen) 1 intra-thoracic ossifying angiosarcoma 1 intra-abdominal diffused angiosarcoma - -T :! i i =? ^- S * -:%; ? ? 3 . .j `j Jt ' 52 TABLE 40 Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE P GROUPS NO. SEX NO. EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS d 01 9 0- d 2 2 subcutaneous fibrosing angiomas II ? 1 1 subcutaneous fibrosing and ossifying angioma 5 2 2 subcutaneous fibrosing angiomas III 0 1 subcutaneous fibrosing angioma 2 1 peritoneal angioma 6 1 1 Zymbal gland fibroangioma IV 0 1 1 subcutaneous fibroangioma V !__ VII d 9 6 9 d 9 1 1 Zymbal gland fibrosing angioma 0 000- 1 subcutaneous fibrosing angioma 2 1 thymic angioma d 0VIII 9 2 2 peritoneal fibroangiomas R&S 109186 issl r' : ijlj fc-' :.-i ! ! !' ' 'I ' -I l 53 Experiment ST1 : exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Qawiey rats, 13 weeks old at start) Sax No.at start Corrected number (a) FORESTOMACH EPITHELIAL TUMO^^ Papillomas and acanthomas No. Carcinomas No, d 30 26 VA 1 2.500 9 30 27 ppm 0 and 9 60 S3 0 0 0 0 O 0 d 30 VC II 10,000 9 ppm 30 dat'd 9 60 30 30 60 0 0 0 0 0 0 d 30 VC III 6,000 9 30 ppm dand 9 60 29 30 59 0 0 0 0 d 30 VC IV 2,500 9 30 ppm dand 9 60 30 30 60 0 0 0 0 0 6 30 VC V 500 9 30 ppm d and 9 60 30 30 60 0 0 0 0 0 0 d 30 VC VI 250 9 30 ppm 6 and 9 60 d 30 VC VII so ppm 9 30 d and 9 60 d 30 29 30 59 30 30 60 29 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 VIII treatment 9 (Control) d and 9 20 60 29 53 0 0 0 0 Total 48Q 469 (a) Alive animals after 22 weeks, when the first tumour (a subcutaneous angiosarcoma) was observed. il R&S 109187 54 1Attl_C 42 Experiment BT 1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10,000, 6.000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES. -IROUPS iO. concen tration 11 !i ) \1 i. VA 2,500 ppm VC 10,000 ppm VC in 6,000 ppm IV ll V VC 2,500 ppm VC 500 ppm VC VI 250 ppm VC VII 50 ppm No VII treatment Total | ANIMALS (Sprague-Oawley rats, IS weeks old at start) Corrected Sex No. at start number (a) d* 30 26 9 30 27 d and 9 d 60 30 53 30 9 0 and 9 30 60 30 60 d 9 d and 9 d 9 d and 9 30 30 60 30 30 60 29 30 59 30 30 60 d 9 d and 9 d 9 d and 9 30 30 60 30 30 60 30 30 60 29 30 59 6 9 d and 9 d 9 d and 9 30 30 60 30 30 60 30 30 60 29 29 58 480 469 SUBCUTANEOUS SARCOMAS Rhabdomyo sarcomas Fibrosarcomas Others No. No. No. 0 0 0 0 0 0 0 0 / 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 a) Alive animals after 22 weeks, when the first tumour (a subcutaneous angiosarcoma) was observed. 55 R&S 109188 .i ,i i: ' J. 'll ill I r &S 109189 nOLC tO Experiment BT1 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 10r000, 6,000, 2,500, 500, 250, 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 135 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS N 1 CONCEN TRATION VA 2,500 ppm ANIMALS (Sprague-Cawley rats, 13 weeks old at start) ENCEPHALIC TUMOURS ! Ependymomas Meningioma* Oligodendro gliomas Sex No. at start Corrected number lal No. No, No. d 30 26 0 0 0 9 30 27 0 1 0 if d and 9 60 S3 0 1 0H i 30 30 0 0 0 VC KT II 10,000 9 30 30 0 0 0& ppm d and 9 60 60 0 0 04 *,* d 30 29 0 0 0 VC 111 6.000 9 30 30 0 0 1 ppm d and 9 60 59 0 0 1 -fr ' d 30 30 0 0 -S 0 VC : ** : IV 2.500 9 30 30 2 0 0 ;*4 ppm dand 9 60 60 2 0 0 : d 30 30 0 0 1 VC V 500 9 30 30 0 1 0 ppm d and 9 60 60 0 1 1 d 30 29 0 0 0 VC VI 250 9 30 30 0 0 0 ppm d and 9 60 59 0 0 0 d 30 30 0 0 0 VC VII 50 9 30 30 0 0 0 ppm d and 9 60 60 0 0 0 d 30 29 0 0 0 No VIII treatment 9 30 29 0 0 0 \<-umrai / o and 9 60 S3 0 0 0 Total 480 469 (a) Alive animals after 22 weeks, when the first tumour fa subcutaneous angiosarcoma) was observed. 56 (MOLE 4-4 ' Experiment BT2 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES > \ ; ixcops | VJ CONCEN TRATION 1 \ i ANIMALS (Sprague- Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start d 60 1 l |t 200 ppm 9 dand 9 6 60 120 60 It 1 SO ppm 9 60 d and 9 120 d 60 in 100 ppm 9 dand 9 60 120 ) IV No treatment d 9 85 . 100 Total d and 9 185 545 Liver No. % 13 21.7 18 30.0 31 25.3 14 23.3 13 21.7 27 22.5 15 25.0 16 26.7 31 25.8 14 16.5 23 23.0 37 20.0 REGRESSIVE CHANGES Kidneys No. % 0- Adrenal glands No. % 1 1.7 0 - 11 18.3 0 - 12 10.0 0- 1 1.7 0 0 0 0f - - s - 11 18.3 12 10.0 1 1.7 11 18.3 0 - 12 10.0 0- 1 1.2 0 - 20 20.0 - 0 - 21 11.3 !i!l' f; ill : i1 i: i j|. 'n I; I t i R&S 109190 57 161-601- S9U GROUPS NO. CONCEN TRATION 1 200 ppm II 150 ppm III 100 ppm IV Total No. treatment (Control) TABLE 45 Experiment BT2 . Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES ANIMALS (Sprague- Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start d 60 9 60 d and 9 120 d 9 d and 9 60 60 120 d 9 d and 9 60 60 120 d 9 d and 9 85 100 185 545 Encephaiic abscesses No. % 0-- 1 1.7 1 0.8 2 3.3 1 1.7 3 2.5 4 6.7 04 3.3 2 2.3 2 2.0 4 2.2 Meningitis. No. % Bronchopneu monia PHLOGISTIC CHANGES Pleuritit Pericarditis No. % No. % No. % Liver abscesses Kidneys absces and hepatitis ses and nephritis No. % No. % Peritonitis No. % 6 8.3 32 53.3 18 30.0 12 20.0 1 1.7 7 11.7 11 18.3 2 3.3 30 60.0 23 38.3 16 26.7 1 1.7 15 25.0 3 5.0 7 5.8 62 51.7 41 34.2 28 23.3 2 1.7 22 ia.3 14 11.7 5 0.3 42 70.0 15 26.0 4 6.7 0 - - 7 11.7 9 15 0 1 1.7 26 41.7 12 20.0 6 8 "> o.O 10 16.7 8 13.3 6 5.0 67 55.8 27 22.5 9 3 5.0 46 76.7 8 13.3 6 J J0 2.5 17 14.2 17 14.2 - 6 10.0 3 5.0 1 1.7 41 68.3 9 15.0 3 5.0 2 3.3 5 83 4 4 3.3 87 72.6 17 14.2- 9 7.5 2 1.7 11 9.2 7 50 10 11.8 51 60.0 14 16.5 8 8 8.0 45 45.0 16 16.0 9 18 9.7 96 51.9 30 16.2 17 9.4 1 9.0 0 9.2 1 1.2 7 -7 0.5 14 8.2 2 7.0 9 7.6 11 2.3 90 5.9 R&S 109192 ,, TABLE 46 Experiment BT2 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hour* daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment!. i INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA 1 GROUPS NO. CONCENTRATION I 200 ppm II 150 ppm III 100 ppm IV Total treatment (Control) ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex d 9 . 6 and 9 d. 9 d and 9 6 9 dand 9 d 9 d and 9 No. at start 60 60 120 60 60 120 60 60 120 85 100 185 545 ADENOMATOUS HYPER PLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA No. 4 2 6 8 8 16 15 6 21 3 /7 10 % 6.7 3.3 5.0 13.3 13.3 T3.3 25.0 10.0 17.5 3.5 7.0 5.4 TABLE 47 Experiment BT2 ; Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF PITUITARY ADENOMATOUS GROWTH GROUPS NO. CONCEN TRATION 1 200 ppm II 150 ppm III 100 pom IV ^ Total No treatment (Control) ANIMALS (Sprague-DawleY rats, 13 weeks old at start! Sex No. at start d 60 9 60 d and 9 120 d 60 9 60 d and 9 120 6 60 9 dand 9 j 60 120 6 35 9 100 d and 9 185 545 NODULAR ADENOMATOUS HYPERPLASIA No. % 00001 1.7 1 0.7 00004 4.0 4 2.2 ADENOMAS TOTAL No. % No. 1 1.7 1 0-0 1 0.8 1 0-0 2 3.3 3 2 1.7 3 1 1.7 1 1 1.7 1 2 1.7 2 1 1.2 | 1 2 | 2.0 | 6 3 1.6 7 % 1.7 - 0.3 - 5.0 2.5 1.7 1.7 1.7 1.2 6.0 3.8 59 jmjieumimttja-a*u.rm*i**mu rw, nisiDimBiWlrtrSHBMMUafgl 061601- ssa \ { TABLE 48 Experiment BT 2 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200,150,100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks {end of experiment). GROUPS CONCEN NO TRATION - 200 ppm DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS ANIMALS ISpregue-Dawley rets, 13 weeks old at surt) Mammary tumours <bJ Zymbal gland ANIMALS WITH TUMOURS Leukaemias Nephroblastomas Angiosarcomas (first pen Angiomas and fibroangkomaa Lwer Other sites Liver Other site* SK No.at Corrected ToHart number tal 1*1 No. Avar*04 % latency To(cl time U1 (weeks) No. (d! Aveiage % laiattcy To (c lima la* (weeks! No. (el Average % latency To (cl time tal | weeks! Nu. (el % (cl Average latency To % lime tal (cl (weeks] No. tel Average latency time (weeks! (a! To tal No. % (cl Average latency To time tal % (Cl Average latency To time tal Average % latency (c) lime (weeks! No. (week*! No. (weeksl (el (e! (el 6 60 60 3 60 730 3 SO 73,7 1 1.7 82 O 6 B.3 85.4 7 11.7 92.0 1 1.7 890 2 3.3 900 0 9 d and 9 60 120 60 20 33 J B9.G l 1.7 720 0 - - 2 3.3 69.6 ^ 5 83 96 4r 0 - - 2 3.3 90.5 1 1.7 '84 0 120 23 19.2 87.4 4 3.3 73.2 1 O.B 82.0 7 6B BOB 12 100 93.4 1 0.3 89.0 4 3.3 90.2 OB 840 6 60 69 1 1.7 69 0 0 - - 2 3.4 68.6 8 136 83.1 1 1.7 1000 0 _ _ 0 0 n IbO ppm 9 60 CO 12 200 99 2 4 6.7 910 0 - - 3 60 63.7 5 8.3 87.4 0 _ -- 0 _ 1 1.7 1260 s dand 9 120 113 13 too 36.1 4 3.4 310 2 1.7 6B.6 11 9.2 83.3 6 SO 89.5 0 - - 0- - t 0.8 126 Q d in 100 ppm 9 60 60 0 - - Q - - 1 1.7 107 0 8 13.3 83.5 Q _ _ 0 1 1.7 1020 0 60 60 20 33.3 97.4 1 1.7 BOO 1 1.7 10S0 2 3.3 63.0 i 1.7 850 0 - -- 0 _ 0_ __ d and V 120 120 20' 16.7 97.4 1 0.B 800 2 1.7 106 5 10 B.3 80.6 1 0.8 85 0 0 - - 1 08 1020 0 - - Nu i 66 BS 1 1.2 140.0 0 - - 6 S3 95.6 0 _ IV Irani ment (ControO 9 100 100 20 20.0 T08.1 2 20 760 2 20 91.0 0 - d and 9 1S5 IBS 21 11.3 110.6 2 1.1 760 7 3.7 94.3 0 - _ 0_ 2 1.3 67.6 0 0 - 0- _ 0 _ 0_ _ 0 _ - 0- - 2 1.1 67.5 0- - 0- - Tout 645 544 (a) Alive animals afior 12 weeks, when the first tumour (a mammary fibrosarcoma) was observed. *7 I]*? or moTM ,umourl f <he same and/or different types I fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomasl may be present in the same animal (c) The percentages are referred to the corrected number. 1 ld) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy. le) Average lime from the start of the experiment to the detection (at the periodic control or at autopsy). (f) Several animals with (wo or more tumours. TA Expeiiment BT 2 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in ait at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS (second parti ANIMALS WITH TUMOURS GROUPS NO. 1 Encephalic tumours Fore stomach Hepatomas epithelial Skin carcinomas Subcutarteous Neuroblastomas Other Others tumours sarcon'tas types CONCEN- TRATION To % tal <0 Average Average Average Average Average latency To % latency To % latency To % latency To % latency % To Be Malign lime tal (c) time tal (c) time tal (cl time tal 10 time No. (c) tal nign ant No. No. 1 weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. No. No. (el lei (el (e) (e) Total (fl No. o( dif- % tarenl tu (c) mours/tu mours bearing animals 1 1.7 126.0 0 - - 4 6.7 94.7 0 - - 0 - - 0-4 3 1 22 36 7 1.4 200 ppm 2 3 3 107 5 0 - - 1 1.7 76.0 0 - - 0 - - 0-7 5 2 31 51.7 1.3 3 2.5 113.7 0 - - 5 4.2 91.0 0 - - 0 - - 0 - It a 3 63 44.2 1.3 0-- _ 2 3.4 73.5 2 3.4 63.0 0 _ _ 0 _0 10 10 0 23 39.0 1.1 II t 50 ppm 0 - - 0- - 2 3.3 90.0 0 - - 0 - - 2 3.3 13 6 7 33 55 0 1.3 0 - 2 1 .7 73.5 4 3.4 76.5 0 - - 0 - - 2 1.7 23 16 7 56 47.0 1.2 100 ppm 0 0 0 _ - " -- 2 3.3 90 0 0 _ *v _0 _ 0_ - 2 3 3 92 5 1 1.7 60.0 0 - 0- 4 3.3 91.2 1 0.8 60.0 0- - 0 - _ 2 3.3 12 9 - 0 -6 4 - 2 1.7 18 13 3 19 31.7 1.4 2 27 45.0 1.2 5 46 38.3 1.3 IV To tal No treatment {Control) 0 0 0 - - 2 2.3 89.0 2 2.3 114.5 2 2.3 . 69.0 0 - - 1 1.0 07 0 0 - - 0- - 0- - 3 1.6 91 0 2 1.1 114.5 2 1.1 69.0 0 - -- 1 1.2 16 15 1 26 30.6 1.2 - 1 1.0 16 7 9 34 34.0 1.2 - 2 1.1 32 22 10 60 32.4 1.2 1761.60 V S*U i TABLE 49 Experiment BT2 . Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment), DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS UOTHERS*) TUMOURS 109195 GROUPS NO. 1 sex 6 9 ANIMALS SEARING OTHER TUMOURS Benign Malignant NO. Distribution of histotypes 3 2 pheochromocyromas 1 kidney adenoma No. Disrribution of histotypes 1 1 pheochromoblastorna 4 2 choiangiomas 1 angiopericytosarcoma ol the uterus 1 retroperitoneal lipoma 1 neurinosarcoma 5 1 leiomyofibroma of the uterus 2 7 1 neurilemoma 6 10 1 dermatofibroma 9 pheochromocytomas ii 1 pulmonary fibroma 2 choiangiomas 9 6 H 2 pheochromocytpmas 1 fibroma of the uterus 0- 1 pulmonary fibrosarcoma 1 spleen fibrosarcoma 7 3 adenocarcinomas of the uterus 1 fibrosarcoma of the uterus f osteosarcoma 10 13 1 kidney adenoma t dermal tibrosorcoma 6 pheochromocytomas 2 liver rhabdomyosarcomas 6 9 1 Leydig cell tumour 3 12 1 ganglioneuroma in 1 adrenal gland cortical adenoma 9 4 2 pheochromocytomas 2 2 adenocarcinomas of the uterus 6 1 fibroma of the uterus ~1\ 1 dermal fibroma 1 subcutaneous lipoma 6 IS 1 cholangioma 1 1 pulmonary chondrosarcoma I adrenal gland cortical adenoma 16 II pheochromocytomas IV 2 adrenal gland cortical adenomas 1 forestamach fibrosarcoma S pheochromocytomas 1 adrenal gland cortical adeno carcinoma 97 9 5 adenocarcinomas of the uterus 1 fibrosarcoma of the uterus 16 1 fibrosarcoma of soft tissues of support 62 05.BLE 50 Experiment BT2 : Exposure by inhalation to V/myl Chloride m atr at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, (or 52 weeks. Results after 143 weeks (end of the experiment!. DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS ANIMALS ISpragueDawley ran, 13 weeks old at start MAMMARY TUMOURS tb) Histologically examined Hisiotype GROUPS CONCEN Average No. of NO. TRATION Total % latency tumoursi F ibromss and Corrected No. (cl tune tumours Total % fibroadenomas Cat ctnomas Sarcomas CarcmosJi comas Sex No at (weeks) bearing No. lei start fa) id) animals Average Average Avei aye Average Total latency Total latency Total latency Toul lalency No. % t true No. 14 time No. % ume No. % time Ifl (weeks) (ft (weeks) It) (weeks) (II (weeksl (dl (d| (dl (dl 6 60 60 3 5.0 73.0 1.0 2 66.7 1 50 0 113.0 0 - - 1 50.0 25 0 0 - H , I 200 ppm 9 60 60 20 33.3 89.5 1 2 17 85.0 12 70.6 967 6 29 4 80.6 0 - - 0- - Ol d and 9 120 120 23 19.2 87.4 1.2 19 82.6 13 68.4 98.0 5 26.3 80.6 1 5.3 25 0 0 - - CO d 60 59 1 1.7 59 0 1.0 1 100 0 1 100.0 59.0 0 - - 0 - - 0 - - II 150 ppm 9 60 60 12 20.0 99.2 2.6 12 100.0 10 83 3 99.2 6 GOO 96.2 0 - - 0- - d and 9 t20 1 T9 13 10.9 96.1 2.5 13 100.0 11 84.6 95 5 6 46.1 96.2 0 - 0- - d 60 60 0 _ _ 0 __ * , 0 _ 0 _ __ 0 _ 0_ _ III 100 ppm 9 60 60 20 33.3 97.4 1.3 17 85.0 15 88.2 100.7 3 17 6 95.7 1 5.9 85 0 0 - - d and 9 120 120 20 16.7 97.4 1.3 17 85.0 is>-- 88 2 100.7 3 17.6 95.7 1 5.9 85.0 0 - - \ 6 85 85 1 1.2 140.0 10 1 100,0 1 100.0 140.0 0 - - 0- -0 - No IV treatment 9 tCo/u.'oH 100 100 20 20.0 108.1 1 2 IS 75.0 14 93.3 108.8 1 6.7. 119.0 1 6.7 1)3.0 0 - - d and 9 185 185 2) 11.3 110.5 1.2 16 7G.2 15 93.7 1 10 9 1 6.2 1190 1 6 2 113 0 0 - - Total 545 544 lal Alive animals after 12 weeks, when the first tumour fa mammary fibrosarcoma) was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in the same animal. Icl The percentages are referred to the corrected number. (d! Average a(je at the onset of the first mammary tumour pet animat delected at the periodic control or at autopsy. )) The percentages ace leferred to total number of animals bearing mammary tumours. Ill The peicentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours, histologically examined. 96V60V .experiment d {2: exposure Oy innaiatton to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. ,, Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPAT1C ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 II III IV SEX 4 9 4 9 6 9 4 9 NO. 1 0 00 0 0 2 0 EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS 1 retroperitoneal angiosarcoma - 2 subcutaneous fibroangiosarcomas - $> > TABLE 52 Experiment BT2: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 SEX 4 9 NO. 0 1 EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS - 1 fibroangioma of the intra-abdominal lymphnodes 4 0- II 9 1 1 thymic fibroangioma 6 III 9 00- 0 0- IV 00 ______ J 64 R&S 109197 Experiment BT2 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE HISTOTYPES f GROUPS NO. 1 It III !V Total CONCEN TRATION 200 ppm 1 SO ppm 110 ppm No treatment (Control) ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex d 9 6 and 9 d 9 6 and 9 d 9 d and 9 d 9 d and 9 No. at start Corrected number (a) 60 60 60 60 120 120 60 59 60 60 120 119 60 60 60 60 120 120 85 85 100 100 185 185 545 544 FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS Papiilomas and acanthomas Carcinomas No. No. 00 00 00 2 ]0 00 20 2 ,0 20 40 20 10 30 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary fibrosarcoma) was observed. Experiment BT 2 : TABLE 54 Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200,150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS MO. CONCENTRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Corrected Sex No. at start number (a) SUBCUTANEOUS SARCOMAS Rhabdomyo sarcomas Fibrosarcomas Others No. No. No. t II III IV Total 200.ppm 150 ppm 100 ppm No treatment (Control 1 6 9 d and 9 6 9 d and 9 c$ 9 0 and 9 6 9 d and 9 60 60 120 60 60 120 60 60 120 35 100 185 545 60 60 120 59 60 119 60 60 120 35 100 185 544 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary fibrosarcoma) was observed. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 65 R&S 109198 'i ; :i it i! ( TABLc o5 Experiment BT2: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 200, 150, 100 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 143 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION 1 200 ppm ANIMALS (Sprague-Dawiey rats, 13 weeks old at start) ENCEPHALIC TUMOURS Ependymomas Meningiomas Oligodendro gliomas Sex No. at start Corrected number (a) No, No. No. 6 60 60 0 0 0 9 60 60 0 0 0 6 and 9 120 120 0 0 0 6 60 59 0 0 0 II 150 ppm 9 60 60 0 1 1 o' and 9 120 119 0 1 1 6 60 60 0 1 1 III 100 ppm 9 60 60 0 0 0 <6 and 9 120 120 0 1 1 ' i6 35 35 0 0 No IV treatment 9 100 ICO 0 1 0 (Control) d and 9 185 185 0 1 1 Total 545 544 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary fibrosarcoma) was observed. R&S 109199 66 TABLE 56 ' Experiment BT9: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES 1 iaOUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No, at start 6 ISO I 50 ppm 9 150 d and 9 300 d SO No II treatment 9 50 (Control) d and 9 100 Total 400 REGRESSIVE CHANGES Liver Kidneys No. % No. % 41 27.3 0 - 57 38.0 1 0.7 98 32.7 1 0.3 7 14.0 0 - 9 18.0 0 - 16 16.0 0 - Adrenal glands No. % 7 4.7 S3 55.3 90 30.0 027 54.0 27 27.0 R&S 109200 67 103601 SSU TABLE 57 Experiment BT9: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks [end of experiment). DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES GROUPS NO. 1 II Toial CONCEN TRATION 50 ppm No treatment (Control) ANIMALS ISprague-Duwley rats, IS weeks old at start) PHLOGISTIC CHANGES Encephalic abscesses Meningitis Broncho pneumonia Pleuritis Liver absces Kidneys ab Pericarditis ses and scesses and hepatitis nephritis Peritonitis Sex No. at No. % No. % No. % No. % No. % No. It No. % No. % start d 150 1 0.7 3 2.0 95 63.3 30 20.0 11 7.3 4 2.7 8 5.3 7 ' 4.7 9 150 0 - 1 0.7 48 32.0 15 10,0 6 4.0 1 0.7 9 6.0 3 2.0 6 and 9 300 1 0.3 4 1.3 143 47.7 45 15.0 17 5.7 5 t.7 17 5.7 10 3.3 d 50 1 2.0 2 4.0 28 56.0 13 26.0 7 14.0 0 - 0 - 6 10.0 9 d urjd 50 0 - 0 - 24'; 48.0 5 10.0 0 - 0 - 4 8.0 0 100 1 1.0 2 2.0 52 52.0 18 18.0 7 7.0 0 - 4 4.0 5 5.0 400 I 4 TABLE 53 Experiment BT9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA GROUPS NO. I CONCENTRATION 50 ppm ANI MALS (Sprague- Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start 0 150 9 150 cJand 9 300 ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA No. % 25 16.7 9 6.0 34 11.3 50 1 2.0 No >1 treatment 9 50 0 - (Control) d and 9 100 1 1.0 To tal 400 R&S 109202 TABLE 59 Experiment BT9: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF PITUITARY ADENOMATOUS GROWTH GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start NODULAR ADENOMATOUS HYPERPLASIA No. % I II ^>tal 6 50 ppm 9 d and 9 No treatment (Control) d 9 d and 9 150 150 300 50 50 100 400 1 5 6 1 5 6 0.7 3.3 2.0 2.0 10.0 6.0 ADENOMAS No. % 8 5.3 3 2.0 11 3.7 1 2.0 1 2.0 2 2.0 TOTAL No. % 9 6.0 3 5.3 17 5.7 2 4.0 6 12.0 3 3.0 69 ;ij :f :[ ?, i eoeeo` sa TABLE 60 Experiment BT9: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 60 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 62 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). GftOtJKS MO. CONCEN THATlf rf. DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS (first pari) ANIMALS ANIMALS WITH TUMOURS ISpiiiQue DavOey 1 3 week* old at nan) Mammary tumours <b) 2yinbal gland c1jrctnurnd. i I f| .. Leakdermal Nephrobtanomas Angioui comas Liver Other tiles Angiomas and f ibsoangiomas Liver Other sitae Average Avt- : fcSax No at iUi\ Corrected number tal Total No. % Id latency itrne ItvutkU Total No (d lau.,^ tirtve Ineekil lib lei Average Average Averaya Average Aveiege Average i.i Id latency mm (week.it lei Total No. % (cl latency time (weektl |ej Total No. % Id latency lime (weeks I fe) Total No % Id taiency time (weeks) (a) Tolal No. % latency time Id Iwueki) lei To tal No % fcl latency time {weeks) (el j 150 144 14 9 7 83 9 4(9) 2.8 59 7 7 4.9 IQS.6 0 - - 2 1.4 90.0 3 2.1 74.0 2 1.4 99.6 8 6.6 896 ' 00 ppm V 160 150 117 73 0 73 9 5 3 3 71 G 3 2 0 G8 3 1 0 7 112 Q 12 3 0 9G.D 6 40 84 to 968 3 20 760 J Uiul V 300 204 131 44 5 73.2 9 3l 66 3 10 3 4 96 6 t 0.3 112 0 14 4 8 95.1 9 31 a 2.7 97 6 11 3.7 86 6 J 50 43 2 4.2 87 o 0 - - G 12 5 91 3 0 No ;; creittmenc 9 50 50 27 54.0 94 6 0 - - 2 4.0 99 0 Q - o (Control) 6 jiki9 100 98 29 29 6 94.1 0 - - 3 3 2 93 2 O - 0- - 0 03- - -- 000- - 0- 0- 0- - TuCjI 400 392 ______ (aI Alivfl animals after 28 weeks, when the first tumour (a mammary Jibroudenoma) was observed. \ (b) Two or moie tumours of the same and/or different types (fihioadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in the same animal. (c) The percentages ura referred to the corrected number. `s (d) Average age el t.nset of the first mammary tumour par animal detected at the periodic control or at autopsy, ie) Average time from the start of the experiment to the detection (at the periodic control or at autopsy). (fl Several animals with two or more tumours. (y) 1 with saicomutous component. t U i. i %*< Experiment BT 9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at60 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, tor 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS (secondpaid ANIMALS WITH TUMOURS GROUPS NO. CONCENTHATIQN Hepatomas Forestomach epithelial tumours Skin carcinomas Subcuta neout sarconrias Encephalic tumours Neuroblastomas Other types Others To % tal ic) No. Average Average Average Average Average latency To % latency To % latency To % latency To % latency % To Be Malign time tal 10 time tal Ic) time tal (c) time tal (c) time No. tc) tal nign ant (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. No. No. 1b) (el te> tel (el No. Toti>1 ) No. of dif % ferent tu lei mours) tu mours bear, ing animals 0- - 1 0.7 112.0 1 0.7 119.0 0 - - 0 - - 4 2.8 21 14 7 52 36.1 1.3 1 50 ppm 0 - - 0- - 2 1.3 600 2 1.3 66.0 a - - 2 IO 17 S 8 129 86.0 1.3 0- - 1 0.4 112X3 3 1.0 79.7 2 0.8 660 0 - - 6 20 38 23 16 181 61.6 1.3 0 No II treatment 0 - (Control) 0- 1 2.1 83 JO 0 - 0- - 0- - 1 t.0 83.0 0 - 00 - 1 2.0 48.0 0 - 1 io 48.0 a - 0 10 - 0 -6 2 - 0 -6 2 1 10 20.8 1.0 3 29 58.0 1.2 4 39 39.8 1.1 Toul R&S 109205 TA8LE 61 Experiment BT3: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS (OTHERS) TUMOURS GROUPS NO. SEX No. ANIMALS SEARING OTHER TUMOURS Benign Malignant Distribution of histotypes No Distribution of histotypes 4 dermatofibromas 1 subcutaneous fibroma 1 cholangioma 0 14 1 adenoma of islet of Langerhans 1 adrenal gland cortical adenoma 4 pheochromocytomas 2 Leydig cell tumours 1 1 Zymbal gland acanthoma3 cholangiomas 1 adrenal gland corneal adenoma ? 9 1 ovary fibroma 1 polypus of the uterus I fibroma of tbe uterus 1 neurilemoma d 0- II 2 adrenal gland cortical adenomas 92 1 adenocarcinoma of thyroid 2 pulmonary carcinomas 1 liver sarcoma 7 1 retroperitoneal liposarcomd 1 seminoma 1 osteosarcoma 1 sarcoma of the kidney $ adenocarcinomas of the uterus 1 osteoclastoma 3 / i 1 intra-abdominal fibrosarcoma 1 adenocarcinoma of the uterus 3 1 carcinosarcoma of the uterus 1 fibrosarcoma of the uterus Total 21 17 '1 5 i t 72 OLE 62 Experiment BIO : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS MAMMARY TUMOURS (b) ANIMALS (Spragua-Dawley rats, 13 weeks old at start) Histologically examined Histotype GROUPS CONCEN Average No. of NO. TRATION Total % latency tumours/ Fibromas and Sarcomas (angiosai co Corrected No. (c) tima tumours Total % fibroadenomas Carcinomas mas are not included) Carcinosarcomas Sex No. at number (weeks! bearing No. te) start la) Id) animats Average Average Average Average latency latency latency latency No. % time No. % lime No. % one No. % time (f) iwaeksl (fl (weeks! (fl (weeks! If) {weeks} Idj Id) (d) id) 6 150 144 14 9.7 88.9 i.i 13 92.B to 76.9 94.9 0 - - 2 15.3 93.0 1 7.6 61 0 ' 50 ppm 9 150 150 117 78.0 76.9 1.7 110 94.0 72 65 4 83.4 59 53.6 78.1 2 18 730 0 - - d and 9 300 294 131 44.5 78.2 1.7 123 93.8 82 66.6 84.8 59 47.9 78.1 4 3.2 83.0 1 0.8 61.0 cf 50 48 2 4.2 87.0 1.0 2 100.0 1 50 0 87.0 1 50.0 87.0 0 _ _ 0 _ _ No II treatment 9 50 50 27 54.0 94.6 1.4 24 BS.B 20 83 3 98.5 5 20.8 87.0 2 8.3 97 0 2 8 3 101.0 (Control) d and 9 100 98 29 29.6 94.1 1.4 26 89.6 21 80.7 97 9 6 23.0 87.0 2 10.0 97.0 2 7.7 101.0 Total 400 392 (a) Alive animals after 28 weeks, whan the first tumour {a mammary f ibroadenomal was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or different types I fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may ba present in the same animal, (cl The pmcemaijes are referred to the corrected number. Idl Average ogu at the onset of tha first mammary tumour per animal detected Jl the periodic control or at autopsy. |e| The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours. (0 The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours, histologically examined. 90260V S*U ...... ^ ^ TABLE 63 Experiment BT9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm,4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of the experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPAT1C ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 SEX <5 9 NO. EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS 1 thymus anqiofircoma 3 1 intra-abdominal angiosarcoma (next to soieen) 1 pulmonary angiosarcoma 2 mammary angiosarcomas 1 heart angiosarcoma 5 1 thymic angiosarcoma 1 spleen angiosarcoma 1 ovarian angioarcoma 0 II 9 0- TABLE 64 Experiment 8T9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 SEX <s 9 NG EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS 1 subcutaneous fibroangioma 1 thymic angioma 1 thymic fibroangioma 8 2 parathymic nodes fibroangioma* 'f V spleen fibroangioma ? 1 paraiesticular angioma 1 interscapular fat pad angioma 3 2 subcutaneous fibroangioma* 1 fibroangioma of the uterus d0 _ II 90 - TABLE 65 Experiment BT9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. 1 CONCENTRATION 50 ppm ANIMALS (Sprague-Oawley rats, 13 weeks Old at start) Sex 6 9 dand 9 No. at stan ISO 150 300 Corrected number (a) 144 150 294 FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS Papillomas and acanthomas Carcinomas No. No. 10 00 10 6 50 48 No II treatment 9 so 50 (Control) dand 9 100 98 1 0 1 0 0 0 Total 400 392 (a) Alive animal! after 28 weeks, when the first tumour (a mammary fibroadenoma) was observed. R&S 109207 74 jwWrN^iwwn I mOLC OO Experiment BT9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 day* weekly, for 52 weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS MO. CONCEN TRATION i ANIMALS SUBCUTANEOUS SARCOMAS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start! Rabdomyosarcomas Fibrosarcomas Others Sex No. at start Corrected number (a) No, No. No, 6 150 144 0 0 0 I 50 ppm 6 150 6 and 9 300 6 50 150 294 48 1 1 0 No II treatment 9 50 50 0 (Control) d and 9 100 98 0 Total 400 392 'j) Alive animals after 28 weeks, when the first tumour (a mammary fibroadenoma) was observed. 1 i 0 0 0 0 0 0 1 1 TABLE 67 Experiment BT9 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 50 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 5Z weeks. Results after 142 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS ENCEPHALIC TUMOURS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Ependynomas Meningiomas Oligodendro gliomas Sex No. at start Corrected number (a) No, No. No. d 150 144 1 12 1 50 ppm 0 150 150 0 0 2 6 and 9 300 294 1 1 4 O 50 48 0 0 0 No It treatment 0 50 50 0 0 0 (Control) 6 a no 9 100 98 0 0 0 . Total 400 392 (a) Alive animals after 28 weeks, when the first tumour (a mammary fibroadenoma! was observed. 75 R&S 109208 i t L{ i ) 27 C 0) o to M o to TABLE 63 Experiment 8T15: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start d 60 1 25 ppm 9 SO d and 9 120 6 60 a 10 ppm 0 60 d and 9 120 d 60 III 5 ppm 9 60 o and 9 120 d IV 1 ppm 9 60 60 V Total No treatment (Control) d and 9 d 9 d and 9 120 60 60 120 600 REGRESSIVE CHANGES Liver No. % 13 21.7 Kidneys No. % 0- Adrenal glands No. % 2 3.3 30 50.0 0 - 39 65.0 43 35.8 0 - 41 34.2 11 18.3 0 28 46.7 0 - 5 8.3 - 39 65.0 39 32.5 0 - 44 36.7 12 20.0 0 - 4 6.7 26 43.3 0 - 47 78.3 38 31.7 0 - 51 42.5 12 20.0 0 19 31.7 0 - 3 5.0 M\ - 41 68.3 ^ 31 25.8 0 - 44 36.7 3 5.0 0 - 1 1.7 16 26.7 0 - 36 60.0 19 15.8 0 - 37 30.3 it '!!>* r>u-.uu JL i .!.!I!.Ml'lalmiihftie JV 1WI'IMf t W r 76 GROUPS NO. ^2 go 3^ 2< otc OH ANLM ALS ISprague Dawlay ;ats, 13 vg eeks old at st art) Sax No. at start d 60 lllLE till 1 111 Experiment E3T15: Exposure by iinnhhalantiot n la Vinyl Ctilurulu in air * 2b, 1 (), b, 1 ppm. 4 (lours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment), DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES -1-nnrri-imnwiWMui Encephalic abscesses Meningitis Bronchopneu monia PHLOGISTIC CHANGES Pleurills Pericarditis Liver abscesses and hepatitis Kidneys abscesses and nephritis No. % No. % No. % No. X No. % No. % No. % 0 - 2 3.3 36 60.0 ` 12 20.0 3 5.01 2 3.3 4 6.7 Peritonitis No. % 7_ 11.7 1 25 ppm a 60 0 - 0 - 14 ' 23.3 5 8.3 1 1.7 0 - 6 10.0 1 1.7 d and 9 120 0 - 2 1.7 60 41.7 17 14.2 4 3.3 2 1.7 10 8.3 8 6.7 d 60 2 3.3 4 II 10 ppm 9 60 dand 9 120 0 2 -0 1.7 4 6.7 44 73.3 12 20.0 - 22 36.7 7 11.7 3.3 66 55.0 19 16.8 5 1 6 8.3 1 1.7 0 6.0 1 1.7 0.8 6 10.0 2 3.3 4 6.7 4 6 10.0 6 6.7 10 8.3 d 60 0 - 0 - 30 50.0 1 1.7 1 1.7 1 1.7 2 3.3 3 5.0 III & ppm 9 60 0 - 0 - 25 41.7 4 6.7 4 6.7 1 1.7 3 6.0 1 1.7 cf and 9 120 0 - 0 - 55 45.8 6,, - 4.2 5 4.2 2 1.7 6 4.2 4 3.3 d 60 1 1.7 7 1 1.7 40 66'7 6 , 10.0 3 6.0 1 1.7 10 16.7 3 5.0 IV 1 ppm 9 60 0 - 1 1.7 33 65.0 8 13.3 1 1.7 0 - 4 6.7 1 1.7 d and 9 120 1 0.8 6 6.7 73 60.B 14 11.7 4 3.3 - 1 0.8 14 11.7 4 3.3 i d 60 4 6.7 7 11.7 41 68.3 16 26.7 6 10.0 0 - 6 10.0 3 50 No V traatman 9 60 1 1.7 2 3.3 25 41.7 8 13.3 3 5.0 0 - 8 13 3 3 5.0 (Control d and 9 120 5 4.2 9 7.5 66 65.0 24 20.0 9 7.5 0 - 14 11.7 6 6.0 Total 600 01-2601 S^y TABLE 70 Experiment BT15: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHEUA GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) -------------------------------------------------------------------------- 1 ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHEUA Sax No. at start No. % 6 60 6 10.0 1 25 ppm 9 60 6 10.0 <Jand 9 120 12 10.0 6 60 8 13.3 II 10 ppm 9 60 S 10.0 8 and 9 120 14 11.7 8 60 5 8.3 III 5 ppm 9 60 4 6.7 d and 9 120 9 7.5 8 60 12 20.0 IV 1 ppm 9 60 11 18.3 8 and 9 120 23 19.2 No V treatment 8 9 60 12 20.060 10 16.7 8 and 9 120 22 18.3 Total 600 R&S 109211 78 TABLE 71 Experiment BT15: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF PITUITARY ADENOMATOUS GROWTH GROUPS NO CONCEN TRATION ANIMALS (Spragua-Qawley rats. 13 weeks old at start! Sex No. at start c$ 60 1 25 ppm 9 60 d and 9 120 d II 10 ppm 9 60 60 d and 9 120 d . 60 m 5 ppm 9 60 rf and 9 120 1 V d 1 ppm 9 d and 9 d treatment 9 d and 9 60 60 120 60 60 120 Total 600 NODULAR ADENOMATOUS HYPERPLASIA NO. % 03 5.0 3 2.5 02 3.3 2 1.7 2 3.3 2 3.3 4 3.3 04 6.7 4 3.3 1 1.7 2 3.3 3 2.5 ADENOMAS No. 1 2 3 0 0 0 .2 0 ,, 2 1 1 2 0 3 3 % 1.7 3.3 2.5 3.3 1.7 1.7 1.7 1.7 5.0 2.5 ' TOTAL No. % 1 1.7 5 3.3 6 5.0 02 3.3 2 1.7 4 6.7 2 3.3 6 5.0 1 1.7 5 8.3 6 5.0 1 1.7 5 8.3 6 5.0 !I ' l, i ,i i! i 1; ii 79 '! I CT260T s$y GROUPS NO CONCEN T RATION TABLE 72* Experiment BT15: Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS Hirst parti ANIMAL (Sprague Dawl uy ran. 13 week* old at lUrtJ Mammary tumour * lb) Zymbal gland carcinomas ANIMALS WITH TUMOURS Leukaemias Nephroli la Average Average Average Average Sok Collected No at nurnlMf Start Total No Id} % Id latency dmo (weeks) Toial No % Id latency lime (weeks) Total No. % kl latency tune (weeks) Total No % Id latency (me (weeks) No. id) (el la} (el Anyiosdi comas Liver Other sites Average Aver age id laieucy lime (weeks) Total No % (cJ latency imie (weeks) Total No (el (a) Angioma* and lst>iuinyiomai Liver Other sues Aveiacje Average % lei latent y bine (weeks! Total No X Icl laiemry lime (weeks) Id (el j 60 GO 11 183 103 4 3 50 ?B 0 4 6.7 122 2 1 1 7 1000 1 7 1220 0 - O- 3 50 07 3 1 25 ppm 9 50 60 53 68 3 75 B 1 1.7 58 0 3 5U 81.3 0 4 67 61 2 0 - 1 1 7 620 0 J jnd 9 120 120 64 53 3 BO 0 4 33 730 7 5 8 104.7 - 08 100 0 5 4.2 89.4 0 - - 1 08 62 0 3 25 97.3 .5 60 59 6 10 2 101 8 l 1 7 66 0 3 51 94 7 0 - - 0 - 2 33 105 5 0 - 2 34 76 5 " 10 ppm 60 60 52 86 1 7B 2 | 1 7 64 0 1 17 65 0 0 - - 1 1 7 79 0 Q - - 0- J ami V 120 119 58 48 7 80 6 2 1.7 650 4 3.4 92 2 0 - 1 o a 790 2 1.7 1Q5 5 0 - 1 1 7 920 3 25 61 7 j 60 59 10 169 111 5 0 3 5.1 77.0 0 - - 0- - 0- 0- - 0- Ml 5 ppm 9 60 60 57 95 0 78 8 1 1.7 64.0 2 33 85 0 0 - - 0 - - 0- 0- - 0- - 5 jnu V 120 119 67 56.3 83.7 0 B 64.0 5 42 60.2 0 - - 0- - 0- - 0- - O- - j 60 58 a 136 99,2 1.7 82 0 3 5,2 74 3 0 - 0- - 0- - 0- - 0- IV 1 ppm 9 60 60 46 76.7 77.8 O - 0- 0 J drill *? 120 11Q 54 45 6 61.0 08 820 3 25 74.3 0 - Q- - 0- - 0- - 0- - 0- - 0- 0 0- d 60 60 a 13 3 U6.7 2 3 3 98.0 3 50 T09 7 0 - - 0- - 0- - 0- 1 1 J Ill 0 No 7V tiediment 9 60 60 34 56 85 4 0 - - 3 50 84 0 0 - - 0- - 0- - 0- - 0- 1C emtio 0 J dflltV 120 120 42 35 0 91.3 2 1 7 9a o 6 50 sea 0 - - 0- - 0- - 0- 1 08 mo Toiaf 600 596 la) Alive am mals after 1 2 weeks, when the first tumour (a subcutaneous fibrosarcoma) was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas! may be present in the same animat, (cl The percentages are referred to the corrected number. Id} Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy. to) Average lime from the start of the experiment to the detection (at the periodic control or at autopsy)If) Several unimals with two or'more tumours. .. - . , /u.l,iv '. - GROUPS NO. ^ILE 72 Experiment BT15: Exposure by inillnTPHWnicon to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 6, i pnm, 4 hours daily, S days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS iiunw *w<>i ANIMALS WITH TUMOURS CONCEN TRATION Hepatomas Forestomach epithelial tumours Skin carcinomas Subcutan eouj sarcom as Encephallctumours Neuroblastomas Other types Others Average Average Average Average Average Total % No. ic) latency time (weeks) Total No, % (c> latency time (weeks) Total No. % (cl latency time (weeks) Total No. % (c) latency lime (weeks) Total No. It Ic) latency time (weeks) No. (e) (a) (e) (el (el % (cl Total No. Be nign No. Malign ant No. (second pdi 11 | Total (fl No. of ilifferant No. % tumouri/ (0 tumour* bearing animals 0- - 0- - 0- - 0- - 0- - 0- 86 2 23 38.3 1.3 1 25 ppm 0 - - 0- - 0- - 0- - 0- - 0 - 10 7 3 66 91.7 1.3 0- - 0- - 0- - 0- - 0- - 0 - 18 13 6 78 65.0 1.3 *A a- - 0- - 0- - 2 3.4 92.0 0 - - 0 - 13 10 3 21 35.6 1.3 II 10 ppm 0 - - 0- - 0- - 0- - 0- - 1 1.7 8 8 2 54 90.0 1.2 0- - 0- - 0- - 2 1.7 92.0 0 - - 1 0.6 21 16 6 76 63.0 1.2 0- - 0- - t 1.7 106.0 4 6.8 79.2 0 - - 1 1.7 13 7 6 22 37.3 1.4 III 6 ppm 0- - 0- - 0- - 0- - 0- - 0- 8a 2 59 98.3 1.1 0- - 0- - 1 0.8 106.0 4 3.4 79.2 0 - - 1 0.8 21 13 a 81 66.1 1.2 0- - 0- - 1 1.7 106.0 1 1.7 32.0 0 - - 1 1.7 6 4 1 18 31.0 1.1 IV 1 ppm 0- - 0- - 0- - 1 1.7 68.0 0 - - 0 - S 2 3 46 76.7 1.1 0- - 0- J 1 0.8 106.0 2 1.7 60.0 0 - - 1 0.8 10 6 4 64 64.2 1.1 0- - 0- - 0- - 1 1.7 117.0 0 - - 2 3.3 6 4 2 17 28.3 1.3 No V treatment 0 - - 0- - 0- - 0- - 0- - 3 6.0 It 6 6 43 71.7 1.2 (Control) 0- - 0- - 0- - 1 o.e 117.0 0 - - 5 4.2 17 10 7 60 50.0 1.2 Total S$y R&S 109215 ii Experiment BT15: Exposure by inhalation to Vinyi Chloride in air at 25,10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS (i OTHERS ) TUMOURS GROUPS NO. SEX No. ANIMALS BEARING OTHER TUMOURS Benign Malignant Distribution of histotypes No. Distribution of histotypes d 1 dermatofibroma 6 5 phaochromocytomas 1 tracheal adenocarcinoma 2 1 retroperitoneal liposarcoma Total 3 1 Zymbal gland adenoma 1 1 mammary lipoma 1 choiangioma 9 7 1 pheochromocytoma 1 ovary adenoma 2 polypi of the uterus 1 kidney leiomyosarcoma 1 fibrosarcoma of the uterus 1 leiomyosarcoma of the uterus 3 10 3 dermatofibromas 1 dermal histiocytoma 6 1 subcutaneous lipoma 10 2 phaochromocytomas II 1 peritoneal lipoma 2 Laydig call tumours 1 seminal vesides adenocarcinoma 1 prostate adenocarcinoma 1 chondrosarcoma 3 13 3 cholangiomas 9 6 3 pheochromocytomas 2 adenocarcinoma of the uterus 2 8 a' III 1 acanthoma 1 Zymbal gland adenoma 1 kidney adenoma 7 1 pheochromocytoma 2 spleen histiocytomas 1 peritoneal lipoma 1 fibrosarcoma of thymus 1 kidney adenocarcinoma ' 2 adenocarcinoma of pancreas 6 1 peritoneal mesothelioma 1 scrotal liposarcoma 13 1 Zymbal gland acanthoma 9 6 2 adrenal gland cortical adenomas 3 polypi of the uterus 1 kidney adenocarcinoma . 2 1 adenocarcinoma of tha uterus 8 1 ZymtH gland acanthoma 1 phfr cnromocytoma d4 ' -irrtoneal lipoma aydig cell tumour IV 1 adrenal gland cortical adenoma 9 2 1 theca-granulosa cells tumour 1 mesothelioma of testicle 1 1 kidney adenocarcinoma 3 1 peritoneal mesothelioma 1 adenocarcinoma of the uterus 5 5 1 choiangioma d 4 2 pheochromocytomas 1 Laydig call tumour 1 pheochromoblartoma 2 1 retroperitoneal fibrosarcoma S 1 dermatofibroma 1 mammary lipoma 9 6 1 choiangioma 1 adrenal gland cortical adenoma 2 polypi of the uterus 1 kidney liposarcoma 1 adrenal gland cortical adenocarcinoma 5 1 carcinosarcoma of the caecum 11 1 squamous carcinoma of the uterus 1 adenocarcinoma of the uterus 82 XTAOLE 74 Experiment BT 15: Exposure byl^^atiaii (o Vinyl Chloride m air at 25, 10, 5, 1 ppm. 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TyPES OF MAMMARY TUMOURS GROUPS CGNCEN NO TRATION ANIMAL 5 ISpregue-DawN V roll. 13 weak* old a! iUrl) S*x Jo at start ^or recta il number u) Tout No % 10 Average latency tma (week*) Ul No of turnout */ turnout* beating animal* Total No. % let MAMMARY TUMOURS Ibl Hiiioiogicdlly examined Htsiulype F ibromat ami fibroadenoma! Average No. % \n latency lime (weeks) (dl Carcinomas Average No. * it) latency time tweak*) (d| S arcana* Average No. * m latency time (weekij \d\ Cercinoser corns* Average No. % Ul latency lime 1 weeks) Id) d 0 60 11 IB 3 103 4 i.t 11 100.0 10 909 104.3 1 9.1 95 0 0 - - 0- - ' 25 ppm 9 60 60 63 68.3 75 B 1.9 49 92.4 43 87.7 78,2 IS 306 82.1 0- - 2 4.1 66 0 d anti 9 120 120 64 63 3 60.Q i.a 80 93 7 63 833 83.1 10 26.7 62.9 0 - - 2 3.3 66 0 6 60 60 6 10.2 101.6 1.0 6 100.0 3 1000 101.3 0 - - 0- - 0- - U 1 Q ppm 9 60 60 62 86.7 73.2 l.S 49 94.2 39 79.6 84.6 21 42.3 74.0 0 - - 0- - 8 6 and 9 120 119 60 .j BO e 1.7 55 94.3 45 81.3 80.9 21 38.2 74.0 0 - - 0- - d 60 69 10 16 9 111.6 1.2 10 100.0 10 1000 111.6 0 - - 0 - - 0 - - III 6 ppm 9 60 60 67 950 76.8 2.1 9X0 43 81.1 82,4 22 41.5 81.0 l 1.9 95.0 0 - - d ami 9 120 119 6? 66 3 8X7 1.9 63 94.0 63 84.1 87.9 22 34.9 81.0 1 1 6 95.0 0- - if 60 68 8 138 99.2 1,1 8 1000 7 07,6 93.8 Q - - 126 96.0 Q - - IV l ppm 9 60 60 46 76.7 77.3 1,7 46 100.0 40 86 9 32.0 12 26.1 76.6 0- - 2 4.3 74.0 rfaruf V 120 11B 64 46.3 61.0 1.7 64 too.o 47 87.0 34.7 12 22.2 76.6 1 1.3 05.0 I 3.7 74.0 d 60 60 3 13.3 118.7 1.2 a 100.0 7 37.6 121.3 1 12.6 86.0 0 - - 0- - Nu V treatment 9 0 60 34 66.7 36.4 1.6 32 94.1 27 84.4 90.8 6 18.7 72.0 a - - 0- - iConirol) d ami V 120 120 42 35.0 91,3 6 40 95,2 34 86.0 97.1 7 17.6 73 8 0 - - 0 - - Toiel 600 506 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumourKa subcutaneous fibrosarcoma) was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or different types {fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present In the same animal, ic) The percentages are referred to the corrected number. td) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic contiol or st autopsy. (e) The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours. (ft The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours , histologically examined. 9*2601. S$H TABLE 75 Experiment BT15 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPAT1C ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. SEX NO. :------------------------------------------------------------------------------------------------------EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS <f 0 1 9 0- o 2 2 Thymic angiosarcomas It 9 0- d 0- III 9 0- 6 IV 9 00- d 0- V 9 0- TABLE 76 Experiment BT15 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. II III IV V SEX 6 9 6 9 d 0 d 9 6 9 NO. 3 0 2 1 0 0 0 0 1 0 EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FI BROANGIOMAS 3 thymic angiomas 1 subcutaneous angioma 1 thymic fibroangioma 1 peritoneal fibroangtoma 1 spleen ribroangioma - R&S 109217 84 R&S 109218 TABLE 77 Experiment BT15 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at startl Sex No. at.start Corrected number (a) d 60 60 FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS Papillomas and acanthomas Carcinomas No. No. 00 1 25 ppm 9 60 60 0 0 6 and 9 120 120 0 0 6 60 59 0 0 (1 10 ppm 9 60 ,, SO dand 9 120 119 0 0 0 0 d 60 59 0 0 III > IV V 5 ppm 1 ppm No treatment (Control 1 9 d and 9 6 9 6 and 9 d 9 dand 9 60 120 60 60 120 60 60 120 60 119 .58 60 118 60 60 120 0 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -0 0 Total 600 596 a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a subcutaneous fibrosarcoma) was observed. 85 R&S 109219 TASLE 73 Experiment BT15 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25, 10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment!. DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION ANIMALS 13 rweeks old ji star () subcutaneous sarcomas ^ Rhabdomyosarcomas Fibiasarcomas Others Sex No at start Corrected number (a) No. No No. 25 ppm d 9 d and 9 60 50 120 60 60 120 0 0 0 00 00 00 d ao 59 II 10 ppm 9 60 60 d and 9 120 119 2 0 2 00 00 00 d 60 59 m 5 ppm 9 60 60 o' and 9 120 119 0 0 0 3 1 (bl 00 31 d 60 58 IV 1 ppm 9 60 60 d and 9 120 118 0 0 0 10 0 1 (c) 11 6 60 60 No treatment V (Control) 9 60 60 d and 9 120 120 0 0 0 10 00 10 Total 600 596 (a) Alive animals after 1 2 weeks, when the first tumour (a subcutaneous fibrosarcoma) was observed. (b) Liposarcoma. (c) Leiomyosarcoma, 86 TABLE 79 fcxperiment BT15 : Exposure by inhalation to Vinyl Chloride in air at 25,10, 5, 1 ppm, 4 hours daily, 5 days weekly, for 52 weeks. Results after 147 weeks (end of experiment), DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS MO. CONCEN TRATION 25 ppm ANIMALS (Sprague-Oawlev rats. 13 weeks old at start) ENCEPHALIC TUMOURS Ependymomas Meningiomas O ligodendrogl iomas Corrected Sex No.at start number (a) No. No. No. d 9 d and 9 60 60 120 60 60 120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 d 60 59 0 II 10 ppm 9 60 60 0 d and 9 120 119 0 0 1 0 0 0 III ^ IV 5 ppm 1 ppm d. 9 dand 9 60 60 120 d 9 d and 9 60 60 120 59 60 119 58 60 118 00 0 0' 0 -'b / 00 00 00 1 0 1 1 0 1 d 60 60 No treatment V (Control) 9 60 60 d and 9 120 120 0 1 1 1 2 3 1 0 1 Total 600 596 (al Alive animals after 1 2 weeks, when the first tumour (a subcutaneous fibrosarcoma) was observed. ' r! i il: ,;i! 87 1.33601 S*H GROUPS NO 1 II HI IV Total TABLE 80 Experiment BT11 : Exposure by ingestion {stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00,16.65, 3.33 my/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES CONCENTRATION 50.00 mg/kg ANIMALS (Sprague-Oawtey rats, 13 weeks old at start) Sex No.at start d -------- 9------------- 40 40 d and 9 80 Liver No. % 6 12.5 5 12 5 10 12.5 REGRESSIVE CHANGES Kidneys No. 0 0 0 % - 1 d 40 8 20.0 0 16.65 mg/kg 9 40 10 25.0 0 - d and 9 80 18 22.6 0 - d 40 6 16.0 0 3.33 mg/kg 9 40 8 20.0 0 - d and 9 80 14 17.5 0 -- Olive oil (Control) d 9 d and 9 40 40 80 6 15.0 0 10 25 0 0 - 16 20 0 0 - 320 1 Adrenal glands No % 0 5 12.5 5 6.2 1 j a 20.0 j 4 10 0 | 12 15.0 1 5 12.5 j 1 25 6 7.6 3 75 11 27.5 J 14 17.6 j j Ji I .. . r 1 , ' i'-j GROUPS NO. 1 II 111 IV Toial ABLE 81 Experiment BT11: Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES CONCEN TRATION 50.00 mg/ kg ANI ISprague- Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex d ? d and 9 No. at start 40 40 60 Encephalic abscesses No. % 2 5.0 2 50 4 5.0 Meningitis Bro nchopneu monia No. % No. 5 12.5 18 3 7.5 15 8 10.0 33 % 45.0 37 5 41.2 PHLOGISTIC CHANGES Pleuritis Per icardilis Liver abscesses and hepatitis No. % No. % 11 27.5 6 15 0 18 45 0 11 27.5 29 36.2 17 21.2 No. 1 0 1 % 2.5 1.2 Kidneys ab scesses and nephritis No. % 6 15.0 5 12.5 11 13.7 Peritonilis No. % 6 150 7 17 5 13 16 2 16.65 mg/kg d 9 d and 9 40 40 80 0 _1 2.5 19 47.5 8 20.0 4 10.0 0 -- 4 10.0 5 V2 5 1 2.5 1 2.5 15 37.6 7 17.5 6 15.0 1 2.5 2 5.0 B 20.0 1 1.2 2 2.5 34 42.5 15 18.7 10 12.5 1 1.2 6 7.5 13 16 2 3.33 mg/kg d 9 dand 9 40 40 80 3 7.5 4 10.0 19 47.5 6 12.5 1 2.5 0 _ 4 10.0 9 22.5 1 2.5 5 12.5 12 30 0 9 22 5 3 7.5 1 2.5 6 150 6 ISO 4 6.0 9 11.2 31 38.7 14 17.5 4 6.0 1 1.2 10 25 0 15 18.7 Olive oil (Control! d 9 dand 9 40 40 80 320 0 _ 0 _ 21 52.5 7 17.5 4 10.0 0 4 10.0 7 17.5 20. 50.0 15 37.5 7 17.5 0 4 5.0 7 8.7 41 51.2 22 27.5 11 13.7 0 __ 4 10 0 7 17.5 - 5 12.5 5 12.6 - 9 11.2 12 150 TABLE 82 Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00,16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment) INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA GROUPS NO. 1 CONCENTRATION 50.00 mg/ kg ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start d 40 9 40 6 and 9 80 ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA No, % 5 12.5 2 5.0 7 8.7 d 40 1 2.5 II 16.65 mg/ kg 9 40 2 5.0 d and 9 80 3 3.7 d 40 1 2.5 III 3.33 mg/ kg 9 40 2 5.0 d and 9 80 3 3.7 IV Total Olive oil (Control) d 40 3 7.5 9 40 8 20.0 d and 9 80 11 13.7 __________ 1 320 R&S 109223 90 TABLE 33 Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF PITUITARY ADENOMATOUS GROWTH GROUPS NO. CONCENTRATION 50.00 mg/ kg ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 13 weeks old at start) Sex No. at start NOQULAR ADE NOMATOUS HYPERPLASIA No. % ADENOMAS No. % d 9 cf and 9 40 40 80 0 -00 -00 -0 - TOTAL No. % 000- It III IV > Total 16.65 mg/ kg 3.33 mg/ kg Olive oil (Control! 6 40 0 -- 0 -- 0 -- 9 40 0 - 0 - 0 d and 9 80 . 0 - 0 -- 0 - d 9 d and 9 40 40 80 0 --0 --0 _ 0 - 0 -0 - 0 -o -0 - d 9 d and 9 40 40 80 0 0--0 _ 0 -0 -0 0 --0 -0 - 320 K&S 109224 91 S22601 ssy TABLE 84 Experiment BT11 -.Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS (lirst pail GROUPS coNcewNO, TflATlON 6QOO 1 rngfkg AN iMAtS (Sprague Dawl sy rett. Mammary tumour* tbl ZymUtl gland cdrcKUiUkii ANIMALS WITH TUMOURS Leukaemias Ncphrobl Angiosarcomas Liver Other iltts Average Average Average Average Average Average Sex No at Corrected Total % taiency Total % latency Total % latency Total % latency Total % latency Tot.) % latency it aft nurnlrer No. Icl lima No- icl lima No. tci time No. 1c) lima No. (cl bmfl No. te) time la) (week*} (weeks | (weeks! (weeks! (weeks) (weeks! (dj Ui it) (el le) (el 6 40 40 1 2.5 310 t 2 5 82 Q 1 2.6 B30 1 2.5 76.0 8 20 0 83.1 0 - - 9 40 40 ie 40.0 37.7 G- - 0- - \ 2.6 97.0 9 22.6 74.8 2 6.0 216 <S rifld 9 SO SO 17 21.2 87.3 1 1.2 82 0 1 1.2 83.0 2 25 86 5 17 21.2 78.7 2 2.6 71.6 Angiomas and ibroangiomai I'nw Other it\t | Average Average To % latency To % latency 1 ul (c) time ui Icl time 1 No. (weeks) No. (weeks! H it) () 1 2.5 108 0 1 25 73.0 M 2 6.0 100.6 1 2.5 97.0 U 3 3.7 1G2.7 2 2.5 85.0 19 cf 40 40 0- - \ 2.5 116.0 0 - - 2 50 88.5 4 100 64 0 & - - 0- - 0- lb-65 11 mg/kg 9 40 40 14 35 0 91.2 Hal 2.5 54.0 1 2 & 69.0 1 2.5 75.0 6 160 89 5 0 - - 0- - 0- II 11 dand 9 ao SO 14 17.5 9) 2 2 2.5 850 1 1.2 69.0 3 3 7 84 0 10 126 79.3 0 - - 0 - - 0 - - 11 & 40 40 t 2 5 101 0 0- - 0- - 0- - 0 - - 0- - 0 - - 0 - -- II 3 33 111 my/kg 9 40 40 14 35 0 95 5 0- - 0 - 0- - 0 - - 2 50 93.5 0 - - 1 2.6 106.0 1 1 <5 end 9 ao 80 15 10 7 95.9 0- - 0- - 0- - 0 - - 2 2.5 93.5 0 - - 1 1.2 1060 | 1 6 40 Obva JV oiJ 9 40 IConnolf d end 9 80 40 0- - 0- - 26 91.0 0- - 40 M 27.5 91.6 1 25 104.0 f 2.5 87.0 0 - - SO 11 13.7 91 6 1 1.2 104.0 2 2.5 89.0 0 - - Toiril 320 320 0 - - 0- 0 - - 0- 0 - - 0- - 0- - 0- 1 0- - 0- j 0 - - 0- -I (aj Aiwa animats alter 2 weeks, when the lirst tumour la forestomach) acanthoma) was observed. (bl Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcrnosarcomas) may be present in the same animal, ici The percentages are referred to the corrected number. Id) Average eye at the onset of the first mammary tumour per animat detected at the periodic control or at autopsy. (e) Average time from the start of the experiment to the detection (at the periodic control or at autopsy). If) Several animats with two or more tumours. (yl 1 with sarcomatous component. [ABLE C4 Experiment BT11 : Exposure by ingestion UtoflSK tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS Uucond pari) ANIMALSWITH TUMOURS GROUPS rnwrFN. NO. TRATION 50.00 1 mg/Kg Hepatomas Forestomach epilhehal tumours Skin carcinomas Subcutaneous sarcomas Encephalic tumours Neuroblastomas Other types Others To % tal <c| No. Average latency time (weeks) (el Total No. % (c) Average latency To % time tal 10 (weeks! No. tel Average latency To % ume tal Ic) 1 weeks) No. (e) Average latency To % time tal Id (weeks! No. ie) Average latency No. % To Benign MaJ ign- time (c) tal No. ant Iweeksl No. No. let No 0- - 2 5.0 34.0 i 2.5 84.0 0- - 0- - 0- 5 3 2 17 0- - 0 - - 0- - 0- - 0- - 1 2.5 4 4 0 25 0- - 2 2.5 34.0 1 1.2 84.0 0- - 0- - 1 1.2 9 7 2 42 Total (f| No. of ciil% lerenl tu (cl mours! tu mours bea ring animals 42.5 13 62.5 1.4 52.5 1.3 0- - 0 - _- 0 - - 0 -- - 0 -- 1 25 1 0 1 9 22.5 10 16.65 ll mg/Kg a- - 1 2.5 76 0 0 - 0- - 0 - 0 -4 4 0 18 450 1 6 0- - 1 1.2 76 0 0 - - 0- - 0- - 1 1.2 5 4 1 27 33.7 1 4 0_ _ 0 _ _ 0_ _ 0_ _ 0_ __ 1 2.5 1 i 0 3 7.5 1.0 3.33 III mg/Kg 0 - - 0 - - 0- - 0 - 'VJ 0- - 0 - It 9 2 19 4 7.5 1.5 0- - 0 - - 0- - 0- 0 - - 1 1.2 12 10 2 22 27.5 1.4 Olive 0- - 0 _ _ 1 2.5 70.0 0_ _ 0_ _ 1 26 6 4 IV oil 0 - - 0 (Cumroll - 0- - 0- - 0- - 0 -6 6 0- - 0- i 1 1.2 70.0 0- - 0- - 1 1.2 12 to Toial __ 1 2 7 17.5 1.0 0 17 42.5 1.1 2 24 30.0 1.1 933601 S?d Ii O Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomacn to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00`, 16.65, * 3.33 mg/kg body weight, once dar }-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS UOTHERSy) TUMOURS GROUPS NO. SEX 6 1 9 No 3 4 ANIMALS BEARING OTHER TUMOURS Benign Distribution of histotypes No. Malignant Distribution of histotypes 2adrenal gland cortical adenomas 1 pheochromocytoma 2 1 parotid gland carcinoma 1 pulmonary adenocarcinoma 2 cholangiomas 2 pheochromocytomas 0- Total 5 4 6 0- II 1 1 pheochromobiastoma - 1 skin acanthoma % 4 1 cholangioma 0- 2 adrenal gland cortical adenomas 4 6 1 1 bladder papilloma 0- III 1 subcutaneous lipoma 1 dermal fibrosarcoma 9 9 3 adrenal gland cortical adenomas 4 pheochromocy tomas 2 1 osteosarcoma 1 polypus of the uterus i ii 6 4 4 pheochromocytomas 2 1 adrenal gland cortical adenocarcinoma 1 bladder carcinoma IV t subcutaneous lipoma 9 1 papilloma of auditory duct 2 adrenal gland cortical adenomas 0 - 2 pheochromocytomas 6 R&S 109227 94 Experiment BT11 BEE 66 Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS ANIMA LS (Sprague-Dawrley fats. 1 J weeks old at start) GROUPS CONCEN NO. TH ATI ON Total No. Corrected Sex No at number start (a) d 40 40 1 5U 00 1 mg/ky 9 40 40 16 dand 9 80 80 17 MAMMARY TUMOURS (bl Histologically examined Average No. of Histotype latency tumours/ Total % time tumours No. % Icl (weeks) bearing (e) (dj animals Fibromas and fibroadenomas Average Carcinomas Average Sarcomas Average Carcinosarcomas Average No. % (ft latency time (weeks) No. % (f) latency time No. % latency time No. % latency time (weeks) (0 (weeks) (0 (weeksl Id) (dl Id) (til 25 81.0 1.0 1 100.0 1 100.0 81.0 0 - - 0- - 0- - 40.0 87.7 1.1 15 93.7 13 86.7 88.5 4 26.7 98.0 0 - - 0- 21.2 87.3 1.1 16 94.1 14 87.5 88.0 4 25.0 98.0 0 - - 0- - 6 40 40 0- - - 0 -0 - - 0- - 0- - 0- - 16 65 " mg/ kg 9 40 40 14 35.0 91.2 1.1 13 92.8 9 69.2 92.9 6 46.1 95.0 0 - - 0- - d dnd 9 80 80 14 17.5 91.2 1.1 13 92.8 9 69.2 92.9 6 46.1 95.0 0 - - 0- - d 40 40 1 2.5 101.0 1.0 1 100.0 0 - - 1 100.0 101.0 0 - - 0- - 0 33 111 mg/kg 9 40 40 14 35.0 95.5 1.0 11 78.6 a- si.a 93.1 2 18.2 108.0 0 - - 0 - - d and 9 80 80 15 18.7 95.9 1.0 12 80.0 9 75.0 93.1 3 25.0 105.7 0 - - 0- - d 40 40 IV Olive oil (Con troll 9 40 40 dand 9 80 80 0- - - 0 - o'- - - 0- - 0- - 0- - 11 27.5 91.6 1.2 10 90.9 8 80.0 93.6 4 40.0 98.0 0 - - 0- - 11 13.7 91.6 1.2 10 90.9 8 80.0 93.6 4 40.0 9B.0 0 - - 0- - Tom) 320 320 , Ui) Alive uriimuJi after 2 weeks, when the first tumour (a forestomach acanthoma) was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may ba present in the same animal, (cj The percentages are referred to the corrected number. (d) Average age at the onset of the first mammary tumour par animal detected at the periodic control or at autopsy. (el The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours, (f) The peicemages aie referred to total number of animals bearing mammary tumours, histologically examined. 822601- SSti > ABLE 37 Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00,16:65,' 332 mg/kg body weight, once daily, 4*5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO, 1 sex d 9 NO. 0 2 EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS - 1 thymic angiosarcoma 1 spleen angiosarcoma d0 II 90 d0 III 92 ~ 1 pulmonary angiosarcoma 1 pararenal angiosarcoma 60 IV 90 - R&S 109229 TABLE 88 Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 SEX NO EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS 61 1 angioma of kidney 91 t peritoneal angioma d0 II ?0 60 III 01 60 IV 90 - _ 1 parauterine ribroanqioma _ - 96 JA8LE 89 1 Experiment BT11: Exposure by ingestion ^stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION 1 50.00 mg/kg It 16,65 mg/kg * 111 3.33 mg/kg IV Total Olive oil (Control) ANIMALS ISprague-Oawley rats, 13 weeks old at start) Sex 0 9 d and 9 d 9 d and 9 6 9 d and 9 d 9 d and 9 No. at start 40 40 80 40 40 80 40 40 80 40 40 80 320 Corrected number (a) 40 40 80 40 40 80 40 40 80 40 40 80 320 FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS Papillomas and acanthomas Carcinomas No, No. 2 0 2 0 1 1 0 0 0 0/ ' /^ o" 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 live animals after 2 weeks, when [he first tumour (a forestomach acanthoma) was observed. i 33 0) o to IO o 97 TABLE 90 Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. 1 II HI IV Total CONCEN TRATION 50.00 mg/kg 16-65 mg/kg 3.33 mgfkg Olive oil (Control) ANIMALS (Sprague-Oawley rats, 13 weeks old at start) Sax No. at start Corrected number (a) d 40 40 9 40 40 o' and 9 SO 80 d 40 40 9 40 40 d and 9 80 SO d 9 d and 9 40 40 30 40 40 80 d 40 40 9 40 40 d and 9 SO 80 320 320 SUBCUTANEOUS SARCOMAS Rhabdomyo* sarcomas Fibrosarcomas Others No. No. No. 0 00 000 000 000 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00 000 0 90 (a) Alive animals after 2 weeks, when the first tumour (a forestomach acanthoma) was observed. R&S 109231 98 TABLE 91 * Experiment BT11 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 50.00, 16.65, 3.33 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, (or 52 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). M DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS MO. CONCENTRATION 50.00 mg/kg ANIMALS (Sprague-Qawley rats, 13 weeks old at start) ENCEPHALIC TUMOURS Ependymomas Meningiomasj 0h^^naf' Sex d 9 (J and 9 No. at start 40 40 80 Corrected number (a) 40 40 80 No. 0 0 0 No, No. 00 10 10 d 40 40 0 II 16 65 mg/kg 9 40 40 0 d and 9 80 80 0 10 00 10 6 III 3.33 mg/kg 9 o`and 9 40 40 80 40 1 0 40 ` 0 0 80 ,i y 0 0 0 0 6 40 40 i IV Olive oil 9 40 40 0 d and 9 80 80 i Total 320 320 a) Alive animals after 2 weeks, when the first tumour (a forestomach acanthoma) was observed. 00 00 00 3 i'llll!1 !; ii 30 P8 0) (ro> ro 111 *(; | ( !i.:! !]J' I )*' i tl . : 1 'tl. 8 ! r 99 ee260V s*a GROUPS NO. 1 TABLE 92 Experiment BT27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF REGRESSIVE CHANGES CONCEN TRATION 1.0 mg/kg ANIMALS (Spragua-Dawlev rats, 10 weeks old at start) Sex N at start 6 75 9 75 dand 9 150 REGRESSIVE CHANGES Liver Kidneys No % No. % 19 25.3 0 - 40 53.3 1 1.3 59 39.3 1 0.7 Adrenal glands No. % 2 2.7 49 65.3 51 34.0 II 8 III 0.3 mg/kg 0.03 mg/kg d 9 d and 9 d 9 dand 9 75 75 150 75 75 150 21 28.0 32 42.7 53 35.3 23 30.7 30 40.0 53 35.3 0 0 0 0 0 0 --4 - , 41 - 45 --4 - 38 - 42 6.3 547 30.0 5.3 50.7 28 0 d 75 24 32.0 0 _ 4 5.3 Olive oil IV (Control) 9 75 36 48.0 1 1.3 42 56.0 dand 9 150 60 40.0 1 0.7 46 30.7 Total 600 t fr ru GHQUPS NO 1 11 111 IV Toi.il ABLE 93 Experiment BT27 : Exposure by ingestion {stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks {end of experiment). DISTRIBUTION OF PHLOGISTIC CHANGES CONCEN TRATION t .O mg/kg 0.3 mfl/kg 0.03 mg/kg Oliva oil (Control) ISpragueiDawley rats, 10 weeks old at start) Sex d 9 d and ? No. at start 75 75 150 Encephalic abscesses No. % 000 Meningitis Bronchopneu monia PHLOGISTIC CHANGES Pleuritis Liver abscesses Pericarditis and hepatitis No. % No. % 6 8.0 57 76.0 2 2.7 31 41,3 a 5.3 88 58.7 No. % No. % No. II 14,7 6 8.0 0 12 16.0 4 5.3 0 23 15.3 10 6.7 0 % _ - - Kidneys ab scesses end nephritis No. % 2 2.7 3 4.0 5 3.3 Peritonitis No. % 6 80 5 6.7 11 7.3 d 9 d and 9 75 75 150 0 - 2 2.7 58 77.3 14 18.7 4 6.3 1 1.3 7 9.3 3 f 1 1.3 2 2.7 41 54.7 13 17.3 A. 5.3 2 2.7 1 1.3 6 80 1 0.7 4 2.7 99 66.0 27 180 8 ' 5.3 3 2.0 8 5.3 9 6.0 d 9 ci and 9 75 75 150 1 1.3 5 6.7 45 60.0 13 17.3 4 5.3 0 13 17.3 13 17 3 3 4.0 6 8.0 41 54.7 24 320 J1 14.7 3 4.0 10 13.3 8 10 7 4 2.7 11 7.3 86 57.3 37 24.7 15 10.0 3 2.0 23 15.3 21 14 0 d 9 dand 9 75 75 150 600 0 - 6 8.0 45 60.0 16 21.3 5 6.7 1 1.3 13 17.3 8 10 7 3 4.0 1 1.3 39 52.0 13 17.3 6 80 1 1.3 7 9.3 5 6 7 3 2.0 7 4.7 84 560 29 19.3 11 7.3 2 1.3 20 13 3 13 8.7 tZ60l S9U 1 M.QUt Experiment BT27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). INCIDENCE OF ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA GROUPS NO. 1 CONCENTRATION 1.0 mg/ kg ANIMALS (Scrague-Dawlev rats, (10 weeks old at startl Sex No. at start d 75 9 75 d and 9 150 ADENOMATOUS HYPERPLASIA OF RESPIRATORY EPITHELIA No. % 16 21.3 10 13.3 26 17.3 d 75 17 22.7 II 0.3 mg/kg 9 75 9 12.0 d and 9 150 26 17.3 d 75 12 16.0 III 0.03 mg/'kg 9 75 10 13.3 <3 and 9 150 22 14.7 d 75 18 24.0 IV Oliva oil 9 (Control) 75 12 16.0 d and 9 150 30 20.0 Total 600 sezeov 102 1 w'U Experiment BT27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4*5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment}. INCIDENCE OF PITUITARY ADENOMATOUS GROWTH 1 GROUPS NO. 1 CONCEN TRATION 1.0 mg/ kg ANIMALS (Sorague-Dawley rats, 10 weeks old at start) Sex NO. at sian <5 75 o 75 d and 9 150 NODULAR ADENOMATOUS HYPERPLASIA No. % ADENOMAS No. % 0 - 1 1.3 1 1.3 0 - 1 0.7 1 0.7 TOTAL No. % 1 j 1.3 1 1.3 2 1.3 II III IV ^ Total 0.3 mg/ kg 0.03 mg/kg Olive oil (Control) d 9 d and 9 d 9 d and 9 d 9 dand 9 75 75 150 75 75 150 75 75 150 600 0 _ 2 2.7 2 2.7 1 1.3 0 - 1 1.3 1 0.7 2 1.3 3 2.0 0 --0_0 _ 2 2.7 1 1.3 3 4.0 2 1.3 1 0.7 3 2.0 _0 -- 0 _ 0 2 2.7 0 - 2 2.7 2 1.3 0 - 2 1JZ ii i ! `I iI ;t R&S 109236 103 ZE26(H SSH TABLE 06 Experiment BT27 : Exposure by ingestion (stomach tube) of Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, onco daily, 4-5 days weekly, for 59 weeRs. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS GROUPS CONCEM MO. TRATION ANIMALS (Sprayue-Oawley rats, 10 weeks old at start) Mammary tumours ibl Zymbal gland carcinomas Leukaemias ANIMALS WITH TUMOURS Nephroblastomas Angiosarcomas Liver Other sites (ftrst p<ii Angiomas and flbroanglomas Liver Other sites Average Average Average Average Average Average Average Average 1 Sex No at Corrected To % latency To % latency To % latency To % latency To % latency To % latency To % latency To % latency start number tal ic) time tal (c) time tal (cl time tal (c) time tal 1c) time tal 1c) time tal tc) time tal ic) time la) No, {weeks) No. (weeks) No. (weeks} No. (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No. (weeks) No.' (week}) (d| te) (a) (el te) (e) (el tel 6 75 74 5 6.7 91.2 2 2.7 96.0 i 1.3 111.0 0 - - 1 1.3 129.0 0 - - 0 - - 0 - - 10 i mg/kg 9 75 75 39 52.0 83.4 3 4.0 103 0 5 6.7 89.0 0 - - 2 2.7 96.6 1 1.3 9U) 0 - - 0 - - 6 and 9 150 149 44 29.5 84.3 6 3.3 100 2 C 4.0 92.7 0 - - 3 2.0 107.3 1 0.7 91.0 0 - - 0- - 6 75 75 3 4.0 108.3 0 -- -- 4 6.3 107.2 0 -- 0-- -- 0_ -- 0_ -- 0-- -- 0.3 II mg/kg 9 75 73 31 42.5 81.1 0- - 0- - 0- - 1 1.4 101.0 0 - - 1 1.3 116.0 0 - - 6 and 9 160 148 34 230 B3.6 0 - - 4 2.7 t07.2 0 - - T 0.7 UH.O 0 - - 1 0.7 116.0 0 - - a 03 d 75 _75 I 1.3 138.0 0 -- __ 3 40 92.0 a 0 _ __ 0 _ __ 0 _ 0 III rng/kg 9 75 75 42 56 0 78.6 0 - - 1 1.3 129.0 0, - - 0- - 0- - 0- - 0- - (f and 9 150 150 43 28.7 80.0 0 - - 4 2.7 102.2 a - - 0- - 0 - - 0 - - 0- - d 75 Olive IV ail ? 75 (Control! dand 9 150 Total 600 76 2 2.7 75.0 0 __ -- 4 5.3 69.7 0_ _ 0 -- 0_ -- 0_ 75 35 46.7 84.8 1.3 90.0 3 4.0 96.0 0- - 0- - 0- - 0- - 150 37 24.7 84.3*' 1 0.7 90.0 7 4.7 75.3 0- - 0- -1 0 - - 0- - 597 0 00- _ - la) Alive animals alter 12 weeks, when the first tumour [a mammary carcinoma) was observed. lbt Two or more tumours of the same and/or different types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may ba present in the same animal, (c) The percentages are referred to the corrected number. Id) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy. (el Average tune fiotn the start of the experiment to the detection (at the periodic control or at autopsy). Ill Several animals v/nh two or more tumours. TABLE 96 Experiment BT27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF TUMOURS I second parti ANIMALS WITH TUMOUHS GHOUPS NO. 1 tl III IV Total CONCENTRATION Hepatomas Fore stomach epi thelial tumours To tal No. % 10 Average latency time (weeks) (el To tal No. % let Average latency time (weeks) (e) Skm carcinomas Subcuta neoua tarcornas Encephalic tumours Neu ro blastemas Other types To tal No. % (cl Average latency time (weeks) |e| To tal No. % Ic] Average latency lime (weeks) To tal No. % (cl (e) Average latency time (weeks) (a) To tal No. % (c) To tal No. Others Benign No. Mali gnant No. i 1.3 1 0 mg/kg 0 - 97.0 - 1 1.3 2 2.7 104.0 ea a 0 0 - - 3 4.0 75.3 0- - 2 2.7 3 3 0 - 0- - 0- - 1 1.3 12 9 3 t 0.7 97.0 3 2.0 93.7 0 - - 3 20 75.3 0- - 3 2.0 15 12 3 1 1.3 103.0 2 2.7 103.5 0 - -0 - 0- - 4 6.3 10 10 0 0,3 mg/kg 0 - - 0- - 1 1.4 62.0 0 - - 0- - 2 2.7 3 0 3 1 0.7 103.0 2 1.3 103.5 1 0.7 62.0 0 - - 0- - 6 4.0 13 10 3 0 03 mg/kg 0 0 - - 1 1.3 SB .0 1 1.3 94.0 1 1.3 42.0 0- - 0- 10 10 - 1 1.3 89.0 0 - - 0- - 0- - 2 2.7 8 5 0 3 0- - 2 1.3 88.5 1 0.7 94.0 1 0.7 42.0 0- - 2 1.3 18 15 3 0- Oitvo oil (Contioll 0 - - 2 2.7 85.0 0 - - 0- - 0- - 0- 0- - 0- - 2 2.7 3 3 0 - 0- - 4 5.3 8 5 3 0- - 2 1.3 85.0 0 - - 0- - 0 - - 6 4.0 11 8 3 Total (0 No. of dif No. % (cl ferent tumou rs/tumours bear ing animals 15 20.3 1.3 53 70.7 1.2 68 45.6 1.2 17 22.7 1.4 35 4 7.9 1.1 52 35.1 1.2 15 20.6 1.1 46 61.3 1.2 61 40.7 1.2 13 17.3 1.0 39 52.0 1.3 52 34.7 1.2 802601 SSd R&S 109239 TABLE 97 Experiment BT 27 : Exposure by ingestion (stomach tube) ; Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3,* . 0,03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MISCELLANEOUS UOTHERS*) TUMOURS GROUPS SEX No. ANIMALS BEARING OTHER TUMOURS Benign Malignant Distribution of histotypes No. Distribution of histotypes d 3 3 dermatofibromas 0- 1 dermatofibroma 1 Zymbal gland adenoma i 2 cholangiomas q 9 1 duodenal fibroma 1 caecum lipoma 1 pheochromocytoma thecoma dontoma 1 kidney fibrosarcoma 1 peritoneal fibrosarcoma 1 adenocarcinoma of the uterus 3 1 dermatofibroma 1 subcutaneous lipoma 0 10 1 adrenal gland cortical adenoma ii 7 -'romocvtomas 0 0- 4 dermatofibromas 1 Zymbal gland adenoma 0 10 1 subcutaneous fibroma 1 subcutaneous lipoma 3 phocv -ncytomas in 1 skin acanthoma 1 adrenal gland cortical adenoma O 5 1 pheochromocytoma 1 fibromatous polypus of tha uterus 1 fibroma of the uterus 0- 1 pelvis carcinoma .3 I jdenocarcinoma of the uterus 1 leiomyosarcoma of the uterus f 0- 1 fibrosarcoma of the uterus 1 leiomyosarcoma of the uterus 3 1 arrenoblastoma 1 adenoma of pancreas exocrine d 3 2 pheochromocytomas IV 1 glandular stomach polypus 1 cholangioma ?5 1 adrenal gland cortical adenoma 2 pheccf.t omocytomas 0- 1 kidney adenocarcinoma 1 adenocarcinoma of the uterus 3 1 fibrosarcoma of the uterus Total 3 12 10 3 10 8 3 8 106 --#-- TABLE98 * Experiment BT 27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). * DISTRIBUTION OF THE DIFFERENT TYPES OF MAMMARY TUMOURS GROUPS CONCEN NO. TRATION 1 1.0 mg/kg II 0.3 mg/kg III 0.03 mg/kg IV Total Olive oil (Control) ANIMALS (Sprague-Dawley rats. iu weexs old at jtartj To tal % Sex No. at start Corrected number No. (cl faj Average latency time (weeks) (d) No. of tumours/ tumours bearing animals To tal No. % (el MAMMARY TUMOURS (b) Histologicallyexamined Hlstotype Fibromas and fibroadenomas No. % Ifl Average latency time (weeks) Id) Carcinomas No. % If) Average latency time (weeks) (dl Sarcomas No. % (0 Average latency time (weeksl (d) Carcinosarcomas Average No % (f) latency time (weeksl Id) 9 cl and 9 6 9 cl .mil 9 75 75 150 75 75 150 74 5 6.7 91.2 75 39 52.0 83.4 149 44 29.5 B4.3 75 3 4.0 108.3 73 31 42.5 81.1 143 34 23.0 83.5 1.0 5 100.0 5 100.0 91.2 0- - 0- - 0- 1.5 39 100.0 33 84.6 79.7 11 28.2 96.2 1 2.6 90.0 0- 1.4 44 100.0 38 86.4 81.2 11 25.0 96.2 1 2 3 . 90.0 0- 1.0 3 100.0 3 100.0 108.3 0- - 0- - 0- 1.3 29 93.5 26 89.6 83.1 3 10.3 88.7 1 3.4 42.0 0- 1.3 32 94.1 29 90 6 85.7 3 9.4 88.7 1 3.1 42.0 0- - d 75 75 1 1.3 138.0 1.0 1 100.0 1 100.0 138.0 0 - - 0- - 0- - 9 75 75 42 56.0 78.6 1.4 42 100.0 30 71.4 81.9 14 33.3 73.6 1 2.4 82.0 0- - d and 9 150 150 43 28.7 80.0 1.4 43 100.0 31 72.1 83.7 14 32.5 73.6 1 2 3 82.0 0- - d 9 d and 9 75 75 150 75 2 2.7 75.0 75 35 46.7 84.8 150 37 24.7 84.3 1.0 2 100.0 2 100.0 75 0 0- - 0- - 0- - 1.1 35 100.0 31 68.6 88.0 7 20.0 78.3 0- - 0- - _1.1 37 100.0 33 89.2 85.3 7 18.9 78.3 0 - - 0 - 600 597 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary carcinoma) was observed. (b) Two or more tumours of the same and/or dilferenl types (fibroadenomas, carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas) may be present in the same animal. (c) The percentages are referred to the corrected number. (d) Average age at the onset of the first mammary tumour per animal detected at the periodic control or at autopsy. |e| The percentages are referred to total number of animals bearing mammary tumours. If) The percentages are referred to total number of animats bearing mammary tumours, histoiogicaily examined. 0fr360V TABLE 99 Experiment BT 27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1,0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS FOLLOWING THE SITE GROUPS NO. 1 II III IV SEX d ? 6 9 <S 9 6 9 NO. 0 1 0 0 0 0 0 0 EXTRAHEPATIC ANGIOSARCOMAS 1 peritoneal angiosarcoma - **, i TABLE 100 Experiment BT 27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, OS, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE EXTRAHEPATIC ANGIOMAS AND FIBROANGIOMAS FOLLOWING THE SITE J3 (/> O CroO I* 108 i MDl, tl 1 *J t Experiment BT 27 . Exposure by ingestion (stbmach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 03, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS FOLLOWING THE HISTOTYPES 9-- GROUPS MO. CONCEN TRATION ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 10 weeks old at start) Sex No. at start Corrected number (a) FORESTOMACH EPITHELIAL TUMOURS Papillomas and acanthomas No. Carcinomas No. 6 75 74 1 0 1 1.0 mg/kg 9 75 75 2 0 O and 9 150 149 3 0 II 0-3 mg/kg 6 o 75 75 75 73 2 0 0 0 6 and 9 150 148 2 0 6 75 75 0 1 III 0.03 mg/kg 9 75 75 1 0 <5 and 9 150 150 1 1 Olive oil IV (Control) d 9 dand 9 75 75 150 75 ' 75 150- 2 0 2 0 0 0 Total 600 597 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary carcinoma) was observed. TABLE 102 Experiment BT 27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 03, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Results after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE SUBCUTANEOUS SARCOMAS FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS NO. CONCEN TRATION 1 1.0 mg/kg II 0.3 mg/kg III 0.03 mg/kg IV Total Olive oil (Control) ANIMALS (Sprague-Dawley rats, 10 weeks old at start) Sex No. at start Corrected number (a) d 9 d and Q d 9 d and 9 d 9 d and 9 4 9 d and 9 75 75 150 75 75 150 75 75 150 75 75 150 600 | 74 75 149 75 73 148 75 75 150 75 75 150 597 SUBCUTANEOUS SARCOMAS sarcomas No. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Fibrosarcomas No. , | 3 |0 j 31 0 0I |0 1 0 1 0 01 | 0! Others No. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary carcinoma) was observed. 109 R&S 109242 ;i [ : ' II i I I I I j I I TABLE 103 Experiment BT27 : Exposure by ingestion (stomach tube) to Vinyl Chloride in olive oil at 1.0, 0.3, 0.03 mg/kg body weight, once daily, 4-5 days weekly, for 59 weeks. Resuits after 136 weeks (end of experiment). DISTRIBUTION OF THE ENCEPHALIC TUMOURS (OTHER THAN NEUROBLASTOMAS) FOLLOWING THE HISTOTYPES GROUPS CONCEN- i 1.0 mg/kg ii 03 mg/kg in 0.03 mg/kg IV Total Olive oil (Control) d 9 O' and 9 d 9 d and 9 6 9 dand 9 d O d and 9 ANIMALS ' '' No. at start 75 75 150 75 75 150 75 75 150 75 75 150 600 Corrected number (a) 74 75 149 75 73 148 75 75 150 75 75 150 597 ENCEPHALIC TUMOURS- - Ependymomas Meningiomas Oligodendrogliomas No. No. No. 1 01 0 10 1 11 0 04 0 02 0 06 0 00 2 00 2 00 0 11 1 12 1 23 (a) Alive animals after 12 weeks, when the first tumour (a mammary carcinoma) was observed. R&S 109243 110 BT project on VC:incidence and average latency time of liver angiosarcoma in relation to doses Experiment BT 6 BT 1 BT 1 BT 1 8T 1 BT 1 BT 2 BT 2 BT 2 BT 1 BT 9 BT 15 BT 15 BT 15 BT 15 Controls (465) Historical controls (4.200) (a) INHALATION Concen tration Liver angiosarcomas No. % Average latency time (weeks! (b) 30.000 10.000 6.000 2,500 18 7 13 13 30.0 11.7 22.0 21.7 53.7 (70,7) 66.4 (79,4) 74.0 (87,0) 77.4 (90,4) 500 6 10.0 34.7 (97.7) 250 3 5.1 76.0 (89,0) 200 12 10.0 93.4 (106,4) 150 6 5.0 89.5 (102.5) 100 1 0.3 85.0 (98,0) 50 1 1.7 135.01148.0) 50 14 4.8 95.0 (108,0) 25 5 4.2 89.0 (102,0) 10 1 0.8 79.0 (92,0) 50 - -- 10 - -- 00 - - 0 4 0.09 114,5 (124.2) Experiment BT 11 BT 11 BT 11 BT 27 BT 27 BT 27 INGESTION Daily dose (in mg) Liver angiosarcomas No. % Average latency time (weeksHb) 50.00 17 21.0 73.7 (91,7) 16.65 10 12.0 79.3 (92,3) 3.33 0 - - 1.00 3 2.0 107.3 (117,3) 0.30 1 0.7 101.0 (111.0) 0.03 0 - - ,y Controls (230) 00 1 - - (a) Untreated. (b) Out of brackets as period from the start of the experiments, between brackets as age of bearing animals. R&S 109244 TABLE 105 BT project on VC :neoplastic lesions observed in experiments BT6, 1, 2, 9, 15 and BT11,17, whose relation with VC must be considered. -- liver angiosarcoma, -- carcinoma of the Zymbal glands, -- nephroblastoma, -- neuroblastoma, -- mammary adenocarcinoma, -- forestomacti-papilloma and acanthoma, -- extra-hepatic angiosarcoma, -- hepatoma. Ill TABLE 106 BT project on VC : tumours significantly in excess [FISHER EXACT PROBABILITY TEST (p^0.05)j *, , Zymbal gland carcinoma : Liver angiosarcoma : Nephroblastoma : Neuroblastoma ; Mammary gland adenocarcinoma : Forestomach papilloma ; 6 30,000; 10,000 ppm. 0 30,000; 10,000 ppm. d 30.000; 2.500; 200 ppm. 50 mg/kg b.w. 9 30,000; 6,000; 2,500; 500; 200; 150; 50 ppm. 50; 16.65 mg/Kg b.w. 6 2.500; 200. 150, 100 ppm. 0 500; 250 ppm. 9 10,000 ppm. 9 150; 50; 25; 10; 5 Ppm. d 30,000 ppm. 9 30,000 ppm. TABLE 107 BT project on VC : total cancer bearing animals significantly in excess [FISHER EXACT PROBABILITY TEST (p<0.05)J Total cancer bearing animals : f d 30.000; 10,000; 6,000; 2,500; 500 ; 250; 200; 50 ppm. 50 mg/kg. 9 30,000; 10,000; 6,000; 2.500; 500; 200; 150; 50 ppm. 50 mg/kg R&S 109245 112 Methodoiogse tiu traitemenr aes aonntcs de 1'Etude du Professeur maltoni Docteur TASSIGNON . PLAN DE L 'ANAL YSE STA T/STIQUE La statistique ne va pas donner une interpretation diff6'ente de celle qu'a donnee le Pr Maltoni mais va permettre la chiffrer plus ou moins les incertitudes. L'effort statistique a surtout pone sur les etudes par nhalation et par ingestion chez le rat Sprague-Dawley. Je ne limirerai aux etudes par inhalation (fig. 1). Les biostatisticiens travaillent sur papier, sur la montagne de donnees en provenance des cahiers de laboratoire, qui donnent I'etat des rats a I'autopsie, mais aussi le deroulement de I'experience. c'est-S-dire le poids k diverses etapes. le comportement des animaux, certames tumeurs paloables. La presente etude a comport^ d'abord (fig. 2) une collecte de donnees a partir des cahiers de laboratoire, mais aussi k partir des coupes -lorsque necessaire- en fonction de ce code des tumeurs. Ceci a permis I'Stablissement d'une feuilie standardises par rat. Les donnees de cette feuille ont ete transcrites sur des cartes perforees, I'ensemble des milliers de cartes perforees a pu donner comme soys-produit, en clair, le listing des chiffres inscrits sur les cartes. Ces cartes ont ete ensuite validees et on a pu commencer un travail selon trois lignes d'analyse (fig. 3). . Courbes de poids La plus simple, c'est une analyse du poids des rats, puisque c'etait un facteur qui pouvait tre influence par le chlorure de vinyle. On a vu evoluer les courbes de poids des ani maux avec les ecarts-type, et on a analyse I'ecart de la courbe de poids dans les differents groupes exposes k diverses doses par rapport a leur tmoin propre. Nous n'avons pas observe d'effet du chlorure de vinyle administre k long terme sur le poids des rats. b. Analyse des ages au deces et analyse du nombre de tumeurs. On a d'abord eiabore des tableaux ou sont represented, en ligne. les differents rats, a commencer par le rat n 1 jusqu'au rat n 3.000 et quelque. Nous avons note, en colonne, les lesions que pouvaient presenter ces rats selon le code du Pr MALTONI, qui comparte plus de 160 lesions differentes. Sur ce tableau etait note I'age au deces des animaux. Des tableaux initiaux, on a tire des tableaux de deuxieme generation ayant, en ligne, les lesions, comme par exemple une colonne a 30.000 ppm/males. A partir de ces tableaux, on a pu comparer le nombre de rats atteints d'une lesion donnee apparue, a une dose don nee, avec le nombre des rats atteints de la meme lesion dans d'autres groupes. Lorsqu'un effet positif apparait statistiquement, on peut examiner aiors des relations doseeffet eventuelles. Nous avons aevelopoe cette ligne -d'analyse en faisanr une anaiyse des corresoondances, L'analyse des ages au deces a permis d'etablir des cour bes de survie dans les differents groupes. On a observe qu'en fonction du remos, la survie des animaux k partir de 100 % diminue progressivement jusqu'au moment ou le dernier rat meurt, et nous avons observe qu'en fonction de la dose, le dernier rat mourrait de plus en plus tot. De telles courbes peuvent etre comparees. On compare la courbe k une dose donnee k la courbe de survie chez les tSmoins pour evaluer s'il y a sur-mortaiit du fait de la dose ou pas. On peut examiner si la sur-mortalit6 evolue paralldlement ou proportionnellement k la dose, et aiors on peut etabiir des analyses de type actuariel qui tiennent compte a la fois de la frequence des tumeurs, et du moment auquel les rats meurent de tumeur lorsque c'est un cancer I6tal, ou sont atteints du premier signe de la tumeur (par exemple, pour les cancers mammaires, on pourrait savoir & quel moment le cancer est pour la premiere fois palpable). ETUDES 1MAITSEES BT 1 Bit SB 10 000 ptn 0 000 Z.SQ0 500 . 250 ' 50 0 BT Z Id 200 150 I0Q 0 *8 |. 5| sin , $ti 5Zsm Id BT 8 IT 3 BT 15 Id Id 50000 50 0 25 10 5 1 0 Id id Id FIGURE 1 : plan des etudes du Pr MAL TONI sur le rat SpragueDawley per inhalation 2. LES ORGANES-CIBLES SELON LE TEST DE FISHER Quels sont les organes cibles ou quelles sont les tumeurs specifiquement induites par fe chlorure de vinyle ? II y a eu plus de 90 cancers tant chez les temoins que chez les ani maux exposes et plus de 60 tumeurs bnignes chez les temoins comme chez les rats exposes, certaines en exces chez les temoins. II fallait faire le partage, au moyen d'un test simple entre ce qui etait orobablement du au chlorure de vinyle et ce qui etait probablement I'effet de la cancerogenese spontanee dans la colonie des rats etudies. Nous avons utilise le test de probabilite exacte de Fisher, qui ne retient que ce qui est statistiquement significatif d une seule dose, et dans un seul sexe. Ceci nous a permis de defimr la limite de ce qui est acceptable pour les biologistes et significatif avec une probaoiiite d'erreurinferteure a 5 %. D'apr^s le test de Fisher tfig d), le carcinome de la glande de Zymbal. I'angiosarcome du foie, I'aaenocarcinome mammaire paraissent extremement significatifs. Au seuil 113 R8tS 109246 i*Z 6 0 V *3 ce 5 ro, seui le neurooiastome et le papniome advent stre retenus. On peut se demander jusqu'ou on peut aller dans cette echelle de probabilite ? la reponse appartient aux bio- est reiativemenr rare car eile ne s aoplique qua des et*. cancerogenes puissants. Nous allons examiner le nrnfii differentes tumeurs : ` logistes. Effectivement, le Pr MALTONI, ce matin, soulignait I'hepatocarcinome comme significativement lie au chlorure 33 de vmyle, contrairement & ce que proposait d'admettre le 9P test de Fisher. II y a en effet, a cote de la statistique qui ne 0) fait que decrire d'une autre maniere, le raisonnement biolo- gique. Ce raisonnement prime, mais la statistique aide et permet de chiffrer I'incertitude. On pourrait retemr aussi les angiosarcomes extra-hepatiques d'un point de vue biologi- que, mais le test de Fisher indique ici une probabilite d'erreur si grande qu'aucun statisticien ne pourrait I'accep- ter. Ce test de Fisher est applique dans les experiences chroniques, long-terme, de routine, du National Cancer Institute aux U.S.A., mais il bute dejd sur un premier pro- bleme : c'est qu'il se peut fort bien que des tumeurs, qui atteignent un niveau statistiquement significatif, comme I'adenocarcinome mammaire, n'aient pas de signification pour un biologiste. O'autres, comme I'hepatocarcinome, qui n 'atteignent pas un niveau significatif, peuvent, du point de vue du biologiste, avoir une signification. Nous ne pouvons done pas nous fier aveugl^ment a ce test simple de Fisher. 3. RELATIONS DOSE-EFFET APPARENTES En avangant dans les techniques statistiques et en exa minant avec plus de precision chacune des tumeurs, eventuelles cibles du chlorure de vinyle, nous avons essaye d'elaborer des relations dose-effets, Quand on a un effet qui est croissant d'une maniere continue en fonction de la dose, il est clair que la substance etudiee agit, et I'effet cancerogene est propre a cette substance. Ce genre de courbe I FIGURE 2 : plan de /`analyse statistique (collects des donniesI analysa des comnlages 3 lignes d'analyse analyse des ages au daces analyse des golds -f analyse des ecarts par rapport aux controles 1 analyse des correspondences entre doses et lesions + analyse des ecarts par rapnort aux controles -texanien de relations dose-elfet -+ courtjss d'incidence FIGURE 3 : plan de I'analyse statistique Ianalyse des donnSes! 114 o-Ji d'abord, I'angiosarcome du foie (fig. 5). Chez les r^'- oins, I'incidence est nulle, puis, graduellement, I'effet :'.nt de plus en plus prononce, la courbe va croissant de v ;sre continue avec la dose, ce qui nous renforce dans ^ conviction que I'angiosarcome est bien lieau chlorure vie ; il v a relation dose-effet. lutre argument qui permet d'attribuer un effet a la v _ 2r.ce etudiee, c'est que le temps de latence moyen du : aiminue avec la dose. L'angiosarcome du foie est ,...neur letale : on prend comma temps de latence le ^ -ntre le debut de I'exposition et le moment du decfes -n.maux. Si on inscrit en abscisse le logarithms de la an ordonnee le logarithme de I'age au decte des ani on a des points experimentaux qui, grosso modo, n; lineairement (fig, 6). La regression lineaire illustre ..a passe. On trouve, fait classique en cancerogentee -entale, un raccourcissement proportionnel de la tes ammaux en fonction de la dose. Ceci etait trfes - :u fait de I'incidence spontanee extraordinairement i'angiosarcome chez le rat, ;e cancer de !a g/ande de ZymhaI Ihg. 7), I'mci . --voiue en fonction de la dose. La courbe esi toui a- ice avec une proportionnalite entre I'effet et la ... va croissant |usqu'a 30.000 ppm. :.7':rob/asrome (fig. 81 a une courbe differente. en e . 3ti effet, a 30.000 opm, nous retournons a un .Vertet qui est nul, c'est a-dire comparable a ce cc^rve chez les temoins. Malgre tout, du fait que le , ,.s:ome est extremement rare chez les temoins. ...v.-ons attnbuer cette tumeur a I'effet du chlorure La difference entre males et femelles peut etre - i tjiement. elle n est pas tres importante - Le neurobiastome tfig. 9) est aussi une tumeur tres rare dans les differents groupes-temom, elle ne survient pas au cours des doses intermediates et puis tout doucement commence a s'exprimer pour de nouveau s'evanouir aux tres fortes doses. Que penser de ce type de courbe doseeffet ? Comme la tumeur est extremement rare chez les temoins, on attribue neanmoins I'effet a la dose. t u >llM I ini, tou ti a4i 1 MM rur a rnuiiurt inert h nsiei r~ *(0.01 CAICIROflE at U ILAXOE II ZTRIAL UfilQSAICCMC OR FOie IIPMRQILA1T0ME ADEV0Cl>CfRME RARMAI1I Mo.os HDIIIUtTIK rmio*i ii Mi-moiu hepatocaicirore IttlOIE QE U lUIOL at ZTMItl &.i5<p$a.i AlSUSAACORt UTIftHEPATItylE '/ FIGURE 4 : a partir de 'quel niveau de probability s'agit-if du chlo rure de vinyle ? f AMCIOSABCOME DU FQIE BT9 R&S 109248 FIGURE 5 : proportion de rats artGints d'angiosarcome du foie en fonction de /a dose 115 - u adenocarcinoma mammaire trig. iu) qui avail ate mis entre parentheses par le Pr MALTONI, est une tumeur d'une certaine frequence chez les temoins. On sait que c'est une tumeur qui fluctue enormement dans les memes colonies. On observe une augmentation de I'effet aux doses tres faibles de I'ordre de 1 ppm, ce qui n'est pas significatif. A 5 ppm, c'est significatif, a 10 aussi, a 25 egalement. A 50 ppm, nous avons un controle possible, puisque 2 experiences ont explore la dose de 50 ppm : dans I'une, on a eu peu d'adenocarcinomes mammaires. dans I'autre, on en a eu beaucoup, et c'est significatif. La courbe dose-effet s'estompe et aux trbs fortes doses, on ne voit plus apparaitre d'exete d'adenocarcinomes mammaires. Comment interpreter ce troisi&ne type de courbe avec un exces important aux tres tr6s faibles doses ? En faisant appel au deuxifeme argument pour une relation avec la substance cancerogene, c'est-i-dire la diminution de la survie moyenne des rats. Dans ce cas precis (fig. 11), ii ne va pas nous aider parce que le temps de latence entre la premiere exposition et le d6c6s d'un animal avec adenocarcinome mammaire ne represente pas le veritable temps de latence de la tumeur puisqu'il ne s'agit pas d'une tumeur letale. - Prenons le cas d'un autre type de tumeur benigne qui, de temps k autre, apparait chez les temoins, de temps en temps egalement dans les groupes exposes, qui ne decode pas de la ligne de base sauf 30.000 ppm, le papil/ome du pre-estomac (fig. 12). LS, nous ne pouvons meme pas pre senter de relation dose-effet, ni de raccourcissement du temps moyen de survie des animaux parce qu'il y a trop peu de resultats disponibles. Alors que penser d'une dose isol6e k laquelle une tumeur parait en exc&s, sans relation dose-effet ? - L hepatocarcmome (fig. 13) n'atteint pas, avec !e tesr de Fisher, le niveau de probability courant accepte en bioio. gie, mais on voit apparaitre ici une courbe trs vite Snouss6e et puis, plus d'effet k trbs haute dose. Le fait que cn<a des animaux nouveaux-nes exposes pendant 5 semaines et puis observes pendant le restant de ieur vie, on ait trouve des hepatocarcinomes en exces massif nous permet ce penser que cet effet est du au chlorure de vinyle. FIGURE 6 : rats avec angiosarcoma du foie, raccourcissement de la survie mddiane n e (A CARCINOME DE LA GLANDE DE ZYMBAL FIGURE 7 : proportion de rats attetnts de cancer de ia giande de Zymbal en fonction de la nose 116 ,=jE?HR09 LASTQME 100 ' 8T9 30 50 `r 0 20 0 0.1 2 3 DOSE INHALEE ( log 4 FIGURE 8 : proportion da rats attaints da nephroblastoma enfonction da la dose 5 O3 f NEUROBLASTOME 100 _ 80 " 60 LU ^ 40 BT.9 R&S 109250 DOSE INHALEE ( log 10 FIGURE 9 : proportion da rats attaints da neurobtastome en fonction da la dose 117 = m o* f AQE.NQCASCIKOME mammaire (Q) aT 9 L'analyse actuarieile (fig. 15 et 161 de I'atteinte cancAreuse des rats montre aussi que la dose induit beaucoup plus de cancers au fur et h mesure qu'elle augmente. pour Ies males et pour Ies femelles. On peut en conclure que la force tumorigene du chlorure de vinyle augmente avec la dose. 4. ANAL YSE DE LA SURVIE DES RA TS La survie mediane (fig. 171 des animaux en fonction de la dose donne, chez Ies tdmoms, et Ies males surtout, une tr6s grande dispersion ; au comraire, au fur et A mesure que la dose augmente, on note un raccourcissement de la survie mediane des animaux. C'est un facteur trds impor tant A retenir pour ('interpretation globale du ph6nomene ; non seulement, d'une pan, on a un accroissement des can cers, mais, d'autre part, une surmortalite de plus en plus forte. On peut se demander si cette surmortalite est due au fait qu' dose croissante Ies animaux sont atteints de plus de cancers : plus i! y aurait de cancers, plus il y aurait de mortality et par consequent, cette diminution de la survie mediane en fonction de la dose en est le reflet. FIGURE 11 : rates a vac adenocarcinoma mammaire : pas de raccourcissement de la vie n rAalite, en examinant, en fonction de la dose, la survie moyenne, en tenant compte ue routes Ies tumeurs mali gnes et de toutes Ies tumeurs benignes (fig. 18), ou d'une tumeur precise (fig. 19), par exemple une tumeur. liee au 30 chlorure de vinyle manifestement, I'angiosarcome du foie, to Le test de Fisher avait montre que le oapillome du preastomac etau en exces chez ies animaux exposes. C'etait la eh bien, nous constatons une diminution de la survie moyenne proportronnelle a Ia dor.!. Done, ce phenomena seule tumeur bemgne en exces. On pourr3it se limiter dans de raccourcissement de la survie mediane des animaux est a troo cn I'an3iyse quantitative aux seules tumeurs malignes, dans cette exDenence-ci. L 'ensemble des tumeurs malignes augmente avec la independant des tumeurs que presentent ces animaux au ddete et doit etre attribue A la toxicue systemique. II y a done deux ph^nomenes qui agissent : des cancers qui surgissent dans differents tissus et une surmortalite d'ordre dose ifig. 14). oxicologique generate chronique, non encore definie. 118 PAP I LED ME OU PSE-ESTOMAC ' BT 3 HAU A iiL llilS IS 60V HATS A IT E IK IS < % ) DOSE INHAIEE ( log 10 FIGURE 12 : proportion da rats attaints da papilloma en fonction da la dose o-f HEPATOCARCINOME 100 BT 9 80 60 40 20 0 DOSE INHALEE ( log s ID FIGURE 13 : proportion de rats attaints d'hipatocarcmome en fonction ae la dose 119 =m Osf 11 TOUT CAM CES BT 9 ----------------------------- ------- i' 01 ' ' _______________ 1i| 23 DOSE INHALEE ( log ) M 10 FIGURE 14 : proportion de rats atteints da cancerls) en fonction de !a dose 4 m Oaf 5 3J W O CD ro tn CO age au deces (sema/nes) FIGURE 15 : Mithoae actuane/le : survie sens cancer chez le rat Sorague-Oawlev expose par inhalation a diverses doses de VC texonmees en 10^ ppm, 4h/j, 5jisem pennant 1 an). Donnees de MAL TON). age au deces (semaines) FIGURE 16 : Methode actuarielle survie sans cancer cnez la rate Sprague-Daw/ey exoosee par inna/ataion a diverses doses de VC fexprimees en 10^ ppm, 4h/j, 5j/sem pendant 1 an). Donnees ae MAL TONI. 120 ars FIGURE 17 : reduction de la vie midiane des rats en fonction de la dose FIGURE 18 : diminution de la vie des rats Sprague-Oawley en fonction de la dose. L 'effet toxique systimatique est indipendant du type de tumeurlsl present au dices, A noter la plus courte duree de vie des animaux morts indemnes de toute tumeur fsignificatif seu/ementpourles feme/les. 0.05p 0,01. one-way analysis of variance). a___ a animaux morts sans tumeurs ----- animaux morts avec des tumeurs benignes untquement a___.a animaux morts avec des tumeurs benignes ef malignes simu/tanimenr presentes *------- animaux morts avec des tumeurs maiignes uniquement FIGURE 19 : Evolution, en fonction de la dose, de la survie moyenne des rats atteints de a -.....a angiosarcoma du foie a-------n tumeurs malignes non spicifiques du VC a-___ a cancer des g/andes de Zymbal ------ tumeurs binignes non spicifiques du VC L'effet de la dose est tres significatif lone-way analysis of variancel. 121 :itS e: <a surcancensation a parur au ncrr.ore moven ae tumeurs par animal expose a une dose bien definie. ln ( survie exposes ^ ^ survic t^moins J FIGURE 20 -.correlation entra la surmortalird et i'accroissement das tumeurs dues au VC fr = - 0,34). mdi est le nombre moyen de tumeurs par animat expose j la dose di; m. est le nombre moyen de tumeurs chez les temoins. On a a/ustd une droite pas sant par I'origine. LESIONS ET DOSES '--" nc Pour integrer tant de notions (plus de 90 tumeurs malignes, plus de 60 tumeurs bdnignes, et des surmortalitds intercurrentes). seules des methodes informatiques nous permettent de le faire, et c'est done ici qu'edt intervenue I'analyse des correspondences (fig. 21, 22, 23), Cette analyse factorielle nous a permis d'identifier d3 facteurs sous-jacents k I'experience dont deux sont relativement importants et constitueraient pratiquement 75 % de ('information retenue dans.le tableau des contingences, Le premier facteur est probablement lie k la dose et au pouvoir initiateur du chlorure de vinyie. Ainsi, le nephroblastome apparait aux doses relativement faibles : 200, 250, 500 et 2.500 ppm. L'angiosarcome est fortement.induit d des doses plus importantes. On en trouve aux faibles doses, mais c'est aux fortes doses que le neuroblastoma s'exprime le mieux, de mme que le carcinome de la glande de Zymbal. Le papillome du prd-estomac, du fait qu'il est lid exdusivement k la dose de 30.000 ppm apparait dgalement dans I'analyse tout pres de cette dose de 30.000 ppm. On pourrait pousser peut-etre plus loin ce genre d'analyse. Du cbtd de la cinetique biochimique, on a decouvert que les enzymes hepatiques responsables de la detoxification du chlorure de vinyie travaillent avec un seuil qui se trouve etre de I'ordre de 200 ppm ; les voies mdtaboliques secondaires sont induites k ce moment-id (votr la grande distance entre TM et NpB sur la fig. 23). L'autre facteur, c'est la surmorralite. Lorsque la surmortalitd est elevee, on ne voit pas beaucoup de nephroblastomes, qui ont un temps de latence long. Par contre, le carci nome de la glande de Zymbal continue k s'exprimer de mieux en mieux avec des doses croissantes. PE1 1 1 Rats Sprague-Oawley males (BT 1+6) 0,QB R&S 109255 30 CZ AT io j as TB HC TM 0,25 FI ASH 6 NrB 2,5 NpB -1,00 -1,20 -0,90 -0,60 -0,30 0,0 0,30 0,60 0,90 120 FIGURE 21 : analyse factorielle des correspondences entre les pomts-images des doses et pomts-images des tumeurs. ash = angtosarcome hbpavque ; AZ = aainome de la glande de Zymbal; CZ = carcinome des glandes de Zymbal; HC = hdpatocarcinome ; NpB = nepnroblastome ; NrB = neuroblastoma ; PE ~ papillome ae I'estomac ; TB = ensemble des autres tumeurs bknignes ; TM - ensemble des autres tumeurs mahgnes. Les doses sont exprimees en ICO ppm, 4h/j, 5j/sem, pendant tan. 122 II 1 0,75 Rats Sprague-Dawley femelles ( BT 1 + 6) ;so 0 :.25 PE :,o 25 30 AZ CZ------- ---- 'ASH TB TM HC--2,5---- FI 0,5 FIGURE 22 : analyse factonelle des correspondences entre les points-images des doses et les points-images des tumeurs. AM = adenocarcinoma mammaire; ASH - angiosarcoma du foie; AZ = adinome de la glande de Zymbai; CZ = carcinome de la glande de Zymbal; HC - hipatocarcmome ; PE = papilloma de I'estomac : NpB = ndphroblastome ; NrB - neuroblastoma; TB = tumeurs bintgnes ; TM = tumeurs malignes. Les doses sont exprimdes en ICO ppm, 4 h/j, 5j/sem. pendant 1 an. R&S 109256 FIGURE23 : analyse des correspondences entre doses freprdsenrdes par les concentrations en 703 ppmi et les tumeurs. Rats males. La sepa ration des tumeurs bemgnes et malignes Id droitel et des cancers <ispecifigues du VC Id gauchei est peut-etre le reflet du cnangement de cmetigue bwcnimique aux a/entours de 200 ppm. 123 ^r, :eu; =n cor.ci-.'s CLe^a cose ;cucne aes organes avec des seuiis d'initiation de plus en plus eieves, et le seuil d'initiation de la glande de Zymbal est plus eleve que celui du rein, Mais la surmortalite vient egalement de la toxicite systemique. 6. CONCLUSION II faut done une analyse complete par differents moyens statistiques. dont certains peuvent etre tr6s puissants, pour avoir des chiffres ou une quantification. DISCUSSION PR LATARJET : Je suis tr6s int6ress6 par ce qui vient d'etre dit et m4me ce qui n'a pas 6t6 dit. On touche Id un des probldmes fondamentaux, comme celui du seuil et de la relation dose-effet -lindaire ou pas. Grdce k cette analyse statistique, on a pu mettre d profit I'exceptionnelle expe rience de MALTONI pour approcher des rdponses d ces questions fondamentales puisqu'elles touchent aux bases memes d'une legislation. II y a ici une notion qui m'est chdre, e'est la notion de dose. Les ppm n'ont jamais 6t6 des doses, ce sont des concentrations. Les doses sont proportionnelles aux ppm quand le temps d'exposition est constant et que les condi tions d'inhalation sont constantes, mais si I'animal est exposd pendant toute sa vie, et si la survie varie avec la concentration, la dose n'est plus paralldle d la concentra tion. Done, ce que nous avons vu, ce sont des courbes concentration-effet, pas des doses-effets, et je vous prie de voir Id tout I'intdret que j'ai portd d cette communication et la necessity absolue pour les cancdrologues, chimistes et pour les toxicologues, de comprendrB maintenant qu'il y a une rigueur d'expression, qui n'est pas toujours observes dans la literature anglo-saxone, mais qui est devenue indispensable. II faut etre extrdmement strict parce que I'on joue avec des consequences considerables, philosophiques, sociales, legates, etc... Mme HURST : Pour essayer de faire une comparaison avec d'autres substances cancdrigdnes connues, je voudrais poser une question precise : dans les experiences par ingestion qui ont 6t6 faites chez le rat, quelle est la dose qui a provoque le plus fort pourcentage de tumeurs malignes du foie, et, dans ces conditions, quel a etd le temps de latence le plus court ?. Pr MALTONI : La dose qui nous a donnd la rdponse la plus grande, e'est 50 mg par kg de poids corporel. On a obtenu, sur 80 animaux, 17 angiosarcomes du foie, soit une incidence de 21 %. On a observd aussi, sur des ani maux non porteurs d'angiosarcomes, 5 dysplasies et 7 hyperplasies des cellules sinusoidales. Le temps moyen de latence des angiosarcomes a 6t6 de 78 semaines, mais bien sur des tumeurs sont apparues plus tdt. Mme HURST : 50 mg par kg de poids corporel 6tait-ce la dose totale ? Pr MALTONI : Non, une fois par jour, 5 jours par semaine, pour 52 semaines. Pr VIOLA : Je voudrais ajouter que Texp6rimentation de Maltoni est magnifique mais que I'extrapolation de I'animal k I'homme reste, pour moi, difficile pour beaucoup de rai sons. A diffrentes concentrations, il y a des responses cellulaires diff6rentes. II y a tout !e monde des enzymes que personne iTa encore bien etudi6. Si on parle d'extrapolation quantitative. 10 ou 50 ppm dans les etudes de MALTONI, on obtient des reponses d'une experimentation sur I'animal qui n'a rien k voir avec I'homme. Si 50 ppm ont une importance pour I'homme, alors je me demande pourquoi il n y a que 1Q0 persenne* qui sont mortes ju?qu'6 aujourd'hui. > Je connais trbs bien la situation d'exposition dll y a 20 ou 30 ans avec 1.000 k 3.000 ppm tous les jours. En dehor* de ces concentrations, il y avait des milliers de personne* qui respiraient 100 ppm de chlorure de vinyle, et 300.000 personnes ont respire 3 ou 4 ppm, Alors, pour moi, une extrapolation quantitative a partir de 1 ppm, de 1.000 ppm... C'est une expression de recherche Iimit6e aux ani maux. Quand, pour la premiere fois, en 1971, je suis all6 aux Etats-Unis pour discuter de tous les problSmes du chlo rure de vinyle, j'ai dit : il y a des principes fondamentaux que nous devons avant tout btudier et rechercher: y a-t-il ou non un seuil de s6curit6 ?, C'6tait il y a 10 ans et la recherche sur le chlorure de vinyle est devenue une m6thode de recherche en canc6rologie aujourd'hui. Je dois dire que Tanatyse de toutes les recherches de MALTONI souldve une s4rie de probldmes tr6s int6ressants. Dr TASSIGNON : Je voudrais repondre au Pr VIOLA parce que les questions qu'il a posees : relation dose-effet chez I'animal, extrapolation des donnees de I'animal k I'homme, sont trfes importantes pour le debat de cette aprfcs-midi. Le choix d'un modele est d6j6 tr6s difficile. II en existe des milliers (voir ex. dans la fig. 24). Lorsque vous avez cette petite relation dose-effet (fig. 25) dans la zone des doses examinees, et que vous voulez extrapoler k des doses qui sont tr6s faibles mais qui correspondent 6 la maniere dont I'homme est expose de fapon permanente dans Tenvironnement ou dans son alimentation, vous fai tes un saut terrible, et toute regression se faisant avec des intervalles de confiance, votre intervalle de confiance devient extremement large dans la mesure ou vous quittez le d'omaine de I'experimentation. En outre, parmi plusieurs espbees animales, quel est le bon module pour I'homme ? (fig. 26). FIGURE 24 : exemoles de modMes de relation dose-incidence appitcables aux donnees de I'dtude BT I de MALTONI sur rats Sprague-Daw/ey. En grisaille. Tinterva/le de confiance I9S %/de/a proportion de rats spontandment cancdreux. R&S 109257 124  i * CO .* "D *> "O c o X 3 <u MU u cra u log (dose) FIGURE 25 : extrapolation Ppartir d'une droite de regression difinie pour des incidences de 10 P 100 % d'animaux cancereux. En grisaille, llntervalle ae confiance P 95 %. D'aprPs SHUBIK at CLAYSON, 1976. Pr MALTON I : La reponse neoplasique depend du tumorigramme de base, du profit enzymatique et, cela va sans dire, de la dose. Nous savons qu'il existe, tanr pour I'homme que pour I'ammal, une relation entre la dose et la reponse neoplasi que. Cette relation dose-effet a bien dte verifies sur I'animal dans le cas de la cancerog^nese par le chlorure de vinyle. :i3--* FIGURE 26 : comparaison interespaces dans les etudes du Pr MAL TONI. Pour ce qui concerne ('extrapolation exacte des donn^es quantitatives de I'animai a I'homme, il est necessaire de dis poser d'informations comparables sur la susceptibilite de reponse (dont le tumorigramme de base est une expres sion), et le profil enzymatique pour I'animai et I'homme. Des recherches paraileles experimentales et 6pid6mioiogiques sur I'homme pourraient apporter une contribution extraordinaire ('extrapolation des donnees de I'animai d I'homme, pas seulement dans le cas de la cancerogentee par le chlorure de vinyle, mais pour la cancerogenfese en general', M. Latariet donne la'parole 9 M. Bonnefoy (So/vayl. 33 fio C/3 O CO to w 00 125 finoustne cu cvm es au pyc M. Michel BONNEFOY R&S 109259 Je voudrais, b I'occasion de carte reunion, soulever quelques id6es qui me paraissent importantes sur le plan industriel et Sgalement sur le plan humain dans I'industrie du PVC. II peut etre utile, en premier lieu, de rappeler bri&vement le schema de production du PVC (dia n 1). Deux matures premieres de base : - I'4thyl6ne d'origine petrochimique, - le chlore, obtenu par I'^lectrolyse du sel, operation industrielle qui produit, en parallle. de la soude caustique, alcalin de base de I'industrie chimique. La synthase du chlorure de vinyle monom^re : proc6d6, sous pression et continu, qui impose des circuits Stanches. Les installations construites en plein air sont du type ptrochimie. Le personnel est peu nombreux. La polymerisation du chlorure de vinyle en polychlorure de vinyle : c'est une operation discontinue, comportant de nombreuses interventions manuelles. C'est Id que, autre fois, a existe le plus grand risque d'exposition au chlorure de vinyle ; en particulier lorsque le nettoyage des cuves de polymerisation etait effectue manueilement. Enfin, en aval, la transformation de la rfeine de PVC en produits finis, soit directement, soit par I'intermediaire de melanges prets d I'emploi. Quelle est I'importance du PVC dans notre socidte d'aujourd'hui, une society qui est de nature technique, industrielle et qui est fondee sur I'emploi de matdriaux artificiels, que ce soient I'acier, le ciment, le verre ou les matidres plastiques ? La consommation mondiale de PVC en 1976 a ete de 9,2 millions de tonnes, celle de I'Europe Occidentale de 3,4 mil lions de tonnes (dia n 2). Pour illustrer ces chiffres, situons la consommation de PVC par rapport a celle d'autres matdriaux, peut-etre plus communement connus. En CEE, le PVC represente : - le '/ de toutes les matures plastiques, * autant que tous les caoutchoucs, y compris les pneu- matiques pour I'automobile, - plus que la consommation d'aluminium primaire. En amont, il faut souligner que 30 % de la production de CI2 est fixee dans le PVC et que, de ce fait, de la soude caustique est mise, en meme proportion, d la disposition de I'industrie. Or, sur les marches, si le CI2 est en exces, la soude caustique fait defaut. Le PVC joue done un role indispensable a I'equilibre de plusieurs secteurs industriels consommateurs de soude caustique, certains d'importance strategique pour notre dconomie. En aval, le PVC se retrouve dans de multiDles applica tions ou ses nombreuses proprietes ; qualites mecamques. non inflammaDilite. fnafterabtlfte, competftivite economique, en font un materiau appreoe, souvent irremplacable. Je citerai deux exemples a titre d'illustration ; - dans le secteur du batiment : la moitie des materiaux plastiques mis en oeuvre sont du PVC, ainsi : . en France, 1 tuyau sur 2 est en PVC . en Allemagne, 1 chassis de fenetre sur 2 est en PVC ; - autre exemple, I'emballage alimentaire et plus particulierement les flacons : . en France, 2 bouteilles de vin sur 25 20 bouteilles d'eau sur 25 17 bouteilles d'huile sur 25 20 bouteilles de vinaigre sur 25 sont en PVC. Ces quelques points de repere pour souligner que le PVC n'est pas un gadget mais un materiau de base. II n'est done pas envisageable, socialement, de I'ignorer, encore moins de I'interdire. Si la production presente des risques, il incombe aux agents sociaux : industriels, travaiileurs, scientifiques, autorites, de s'employer les maitriser et d les eliminer. - Quelle est la population directement impliquee dans la production du PVC ? If est bien evidemment difficile de la recenser avec precision - les contenders qui presenteront les enqutes epid4miologiques vous expliqueront les obstacles auxquels on se heurte dans ce domaine -, il est possible1 toutefois de I'estimer. Actuellement, en Europe occidentale, le personnel employ^ a la production du chlorure de vinyle monomere et du polychlorure de vinyle est de I'ordre de 16.000 personnes. Au plan mondial, une extrapolation fondee sur la pro duction de PVC conduit au chiffre de 40.000 personnes. Pour representer la population totale employee ou avant et6 employee & la "fabrication du PVC, il faut prendre en compte deux autres facteurs : - ('augmentation avec le temps du nombre de personnes employees la production du PVC_. - le renouvellemem de ce personnel. Ce graphique (dia n 3), resultat d'une enqu^te effectuee en Grande Bretagne par ('Employment Medical Advisory Service, illustre bien ces deux aspects : 1. D6but de I'industrie du PVC dans les annees 1940-1950 ; croissance exponentielle du personnel employe jusqu'aux annees 1973-1974, et ce qui n'apparait pas id, une moindre progression des effectifs pendant les dermeres annees en relation avec la crise economique et le ralentissement qui en a resulte pour la production de PVC. 2. Le nombre d'anctens employes est sensiblement egal au personnel en activite. Sur cette base, on peut, en grossidre approximation, estimer que la population ayant travaiil^ ou travaillant dans le domaine de la production du VC et du PVC est de I'ordre de 80.000 personnes pour le monde entier. Je voudrais, et c'est un aspect delicat, evoquer les cas de deces par angiosarcome hepatique - affection dont la relation avec I'exoosition & des doses elevees de chlorure de vinyle est manifestement 4tablie. 127 Matidres de base R&S 109260 Matieres premieres Production de VC Production de PVC Transformation du PVC Produits en PVC Diapositive n 1 : Schema de production du PVC 1. CONSOMMATIONS DU PVC (1976) MONDE EUROPE CEE 9,2 Millions de Tonnes 3,4 Millions de Tonnes 2,9 Millions de Tonnes 2. IMPORTANCE DU PVC (CEE- 1976 ) MATIERES PLASTIQUES 12-13 Millions de Tonnes PVC 2,9 Millions deTonnes CAOUTCHOUC 2,9 Millions deTonnes ALUMINIUM 2,0 Millions deTonnes 3. INDUSTRIES EN AMONT PVC = 30 % DU CHLORE ET DU NaOH 4. INDUSTRIES EN AVAL EXEMPLES : BATIMENT 50 % des plastiques mis en ceuvi (CEE) 1 tube sur 2 ( France - Allemagnt Hollande ) 1 chassis de fenetre sur 2 ( Allemagne ) FLACONNAGE VIN 2 bouteilles sur 25 (France) EAUX 20 bouteilles sur 25 (Franci HUILES 17 bouteilles sur 25 (France) VINAIGRE 20 bouteilles sur 25 (France) Dispositive n2 : Consummation de PVC (28 r &S 109261 Dispositive n" 3: Nombre de personnes employees actuellemeot el nombre total de personnes qui ont quitte Cette Industrie cnaque annee depots 1940. nombre de peers par antjiosarcome observe ponue/lement Production VC PVC Monde sen rsss isrt> tsrs Dispositive n" 4 : Nombre de cas identifies :$so ttss Ce grapnique (dia n 4) montre la courbe de revolution du nomore de cas identifies en fonction du temps. On observe une rapide progression k partir des annees 19671970 qui culmine en 1976, et ce qui semble etre une stabili sation en 1977 et 1978. Je voudrais sur ce sujet faire quelques remarques illustrees par cet autre graphique (dia n 5), strictement qualitatif : - la premiere courbe, est celle du graphique precedent. Comment va-t-elle evoluer dans les annees futures ? - la deuxieme courbe essaie de repondre a cette interro gation ; c'est I'image de la frequence des cas reellement survenus, c'est-^-dire le nombre de cas effectifs chaque annee rapporte a la population expose. Nous pouvons faire apparaftre : - en 1, une sous-evaluation dans !es annees 1940-1950 car fa detection a ete cerrainement rrrcompiete ; - en 2, une progression plus mod^ree dans les annees i960, compte tenu de ('augmentation rapide des popula tions exposees ; n!/ D/mtrnjt/t)* fut+aux 4expandaf* fat onneea ?360 0 fi 'fl aefo /fuse ert oeuvre tees nottveaos Standards de sdtubnte Dispositive n 5 : Nombre de cas effectifs - en 3,1'effer espere de la reduction des niveaux depo sition dans les annees 1960 et le d6but des annees 1970, premiers resultats des efforts en relation avec la prevention de I'acfo-ostdolyse dont le Dr 8ERROD nous a dit quelques mots ce matin ; - enfin. en. 4, 15"^ 20 ans aprfes la mise en oeuvre des reductions drastiques d'exposition operees dds 1974-1975 : la rarefaction des cas. La stabilisation du nombre des cas observes en 1977 et 1978 permet-elle d'esperer que nous atteignons actuellement la zone 3 ? La question est posee. Je souhaite, en forme de conclusion, avancer quelques id^es : - ('experimentation animale - les decouvertes du Dr VIOLA et les travaux remarquables du Pr MALT0NI en sont I'illustration - a joue un role fondamental dans I'histoire de la toxicity du chlorure de vinyle. Elle a permis de mettre en evidence son effet cancerog^ne, d'identifier -chez I'animal- des organes cibles et de confirmer I'hypothhse d'une relation entre ia dose etTeffet. L'experimentation animale pone, malheureusement, en elle-meme ses limites : - les populations animales exposfes sont trop faibles numeriquement pour permettre une exploitation statistique des resultats aux faibles doses ; - et sunout, il n'y a pas actuellement d'extrapolation quantitative possible entre les differentes especes animales et, encore moins, de I'animal k I'homme, L'^pidemiologie humaine - et je vous prie d'excuser cette anticipation sur le thfeme de cet aprfes-midi - pallie les faiblesses de l'experimentation animale. Dans le cas du chlorure de vinyle, la realite est que, malheureusement, les populations exposees ont etk nombreuses. Mais sunout, I'Spidemiologie humaine analyse directement le comportement de I'homme - etre compiexe dans un environnement complexe. Cette recherche est, k mon sens, primordiale. Toutefois, experimentation animale et epidemiologie humaine ne sont que des methodes d'^tude a posteriori, Dans les deux cas, on analyse des situations de fait, on constate des resultats. 129 E.n tarn qu ancien ingemeur q'usine, je pose la question : ne convient-il pas egalement d'orienter leg efforts de la recherche scientifique vers une meilleure connaissance de la fonction cancerogbne du chlorure de vinyle, vers I'etude des differents stades de developpement des tumeurs : pourquoi, comment agit le chlorure de vinyle ? Nous manquons cruellement de connaissances dans la detection des signes precoces du developpement de la maladie chez ceux qui ont ete exposes dans le passb, ainsi que de moyens therapeutiques lorsque I'atteinte par angiosarcome est confirmee. ques se sent trouvees melanr En effet, on a dit ce matin qu'il y a eu 3 grands stade dans la dbtectiondes ris- ques lies b I'exposition au chlot re de vinyle. * * Au depart, on savait qu'il s'agiss,ait d'une substance inflammable, neuro-toxique et, en consequence, les toxicologues avaient fixe des limites pour I'exposition professionnelle. Puis, brusquement, vers 1963, il y a eu la decq^^ vene par I'epidbmiaiogie humaine des effets vaso-moteu^^ au niveau des extremites des membres superieurs avec d^^^ perforations au niveau des doigts : le syndrome d'acroosteolyse. Sous un aspect plus industriel, il est certain que les diffb- C'est parce que le Pr VIOLA a voulu tenter par I'experi- rentes formes d'exposition au chlorure de vinyle ont btb mentation animale d'btablir les mecanismes de production reduites b des niveaux trbs faibles par un effort considera de ce syndrome d'acro-osteolyse que, alore qu'il ne s'y ble de I'industrie. A ce stade, il devient important pour la anendait pas, il a mis en evidence, b des doses considera collectivite de situer precisement la realite du risque associe bles, des effets cancerogdnes en diverses localisations. b I'exposition du chlorure de vinyle, par rapport aux autres Ensuite, on est passe b une experimentation-en profon- risques sociaux, afin que les ressources de cette meme col deur, et c'est ce que le Pr MALTONI nous a expose ce lectivite soit utilisges lb ou Taction sera la plus efficace. matin. Tout ceci s'est trouve melange, et il s'est trouve Dans cette perspective egalement, la recherche fondamentale des mecanismes d'action du chlorure de vinyle doit contribuer a apporter une reponse. que, dans ce cas, les donnees de I'experimentation animale sur I'effet cancerogbne ont conduit les epidemiologistes a faire faire des enquetes retrospectives et b mettre en evi dence la production, en particular, de tumeurs tres specia- Ce sont lb des questions que je pose aux bminents scientifiques de votre Club de Cancbrogenese Chimique. les, les hemangiosarcomes du foie, Voyez comme, dans le domaine cancerologique - et je ne saurais personnellement sbparer I'etude des risques cancbrogbnes de celui des ris Pr TRUHAUT : Vous avez, M, BQNNEFOY, mis en paralIble les donnees de I'experimentation animale et les don nees qu'on peut obtenir par I'bpidemiologie sur des grou- ques toxiques -, il y a une necessite d'btroite liaison entre les deux disciplines, toxicologiques et cancbrologiques, par I'experimentation et les enqubtes epidemiologiques. I ; pes humains exposes. Vous avez dit que le facteur linitant, c'btait I'incertitude. Je voudrais attirer votre 'rrt': et Le Professeur LATARJET donne la parole au Dr I'attention de nos auditeurs sur le fait qu'er, -,.i con- LAZARD de Rhone-Poulenc en precisant qu'il est midecin cerne les fails b long terme, I'epidbmiologie numoine com- du travail, rapporteur d la Commission Midicale Franqaise porte un facteur limitant qui est le temps d'observation. sur le chlorure de vinyle monomire et qu'il est le reprisen- Dans le cas du chlorure de vinyle, nous avons un exemple tant franqais a la Commission Europienne des Fedirations ou I'experimentation animale et les enquetes epidbmiologi- des Industries Chimiques. ' i 3 i i < I t 4s s 30 W .i i rt0oo i 01 N3 130 Enqueteseuropeennes Docteur Pierre LAZAR D R&S 109263 Je serai bref. Je serai d'autant plus bref qu'apry le tra vail considerable d'experimentation animale, nous aliens passer k l'6tude epidemiologique humaine. dont les conclu sions seront tiroes par le Pr FLAMANT qui, en tant qu'epidemiologiste, pourra galement critiquer les donnees des enquetes actuellement connues. Aprfes les premieres experimentations animales du Pr VIOLA montrant que le chlorure de vinyle etait susceptible d'induire des tumeurs cancereuses, ii apparut n4cessaire, pour de nombreux chercheurs, de mener des enquetes 6pid^miologiques pour determiner dans quelles proportions le chlorure de vinyle pouvait dtre responsable de I'accroissement du risque pathologique, en particulier cancereux, chez les ouvriers exposes. Les travaux du Pr MALTONI, dans leurs premieres conclusions, pryisaient les organescibles, et plus sp^cialement, la survenue statistiquement significative d'angiosarcomes hepatiques chez les animaux observes. Ces r&ultats conduisirent k rechercher encore plus precisernent I'incidence de I'exposition au chlorure de vinyle sur le nombre d'angiosarcomes hepatiques et, d'autre part, confirm6rent la necessity d'6tudes statistiques concernant les populations exposees. Ces etudes, menses en Europe Occidentals, ont rencontre de multiples difficul ty pour connaitre les dures d'exposition, les annys d'exposition, les degry d'exposition. Chacuned'ellesa, ou peut encore faire I'objet de discussions passionnees. Dans le cadre de cette reunion, nous nous proposons tres simplement de faire le point des connaissances epidemiologiques qu'un medecin du travail praticien peut percevoir, en rapportant pour chacune des contrees europeen nes, les travaux essentiels publies, en nous attachant surtout aux conclusions des enquetes de mortality par cancer. II faut souligner au passage le role du comite medical charge de I'etude de la pathologie du chlorure de vinyle au sein du CEFIC qui, sous la'presidence du Dr de BOER, a centralise la plupart des informations europeennes et en a tire des conclusions d'ordre general ; et celui du Centre International de Recherche sur le Cancer, sur le plan de la centralisation des recherches internationales. En effet. dans certains pays tels que la Hollande, la Norvege par exemple, la population totale exposee aux risques du chlo rure de vinyle est trop faible pour que Ton puisse raisonnablement en tirer des conclusions statistiquement valables. Selon les etudes, les conclusions peuvent etre try differentes. Les auteurs suyiois BYREN et Coll, ont publie, en 1976, une etude qui portait sur I'ensemble des ouvriers d'une seule usine de polymerisation au cours des annys 40. Sur un total de 771 personnes, 21 avaient ete perdues pour I'enquete. Les degres d'exposition n'ont pu, comme e'est souvent le cas, etre determiny d'une facon precise, en I'absence de mesures systematiques des teneurs aimospheriques en CV, telles qu'elles sont connues actuellement dans nos usmes. En effet, les teneurs oes atmospheres etaienr, a I'epoque, appryiees grosso modo et non pas comme mamtenant au moyen de chromographes en phase gazeuse qui permertent de connaitre sur le mois. la semame, la journee, I'annee, les moyennes des taux d'exposition. Dans le groupe examine, il a ete note 4 a 5 fois plus de tumeurs pancreatiques que dans la population generale, avec deux cas d'angiosarcomes hepatiques en 1967. Le nombre des tumeurs cerebrales et des suicides ne differait pas de ce que I'on constatait dans la population generale. Par contre, les maladies cardio-vasculaires et c6rebrovasculaires etaient significativement plus elevees. Les auteurs remarquent que dans le groupe concerns aucune recherche precise n'a ete faite concernant les modes de vie et les facteurs favorisant les maladies chroniques, dgyieratives ou cardio-vasculaires. II faut signaler en correspon dence avec cette etude le travail entrepris par ELINDER et CEDERLOF, axe sur la recherche de I'influence possible du CV sur I'environnement. Une 6tude de mortalit6 par cancer concernant la periode de 1961 k 1974 a ete effectu^e dans la population suKioise proche d'une usine de fabrication de PVC, par comparaison avec une population de mgme .importance situy en dehors des risques de I'exposition. Cette etude aboutit k la constatation d'une augmentation de 50 % du taux de mortality standardise (TMS) pour les cancers du pancreas, par rapport a la population t&noin et par rapport,-a la population nationale, Aucune autre aug mentation n'est constaty pour les ,-utres affections cance reuses et il n'y a pas eu, a I'epoque, de cas d'angiosarcome hepatique. Aucune explication etiologique valable ne peut tre donrry concernant cette augmentation des tumeurs pancreatiques. En 1979, HOLM8ERG et Coll,, toujours en Suyie, font etat d'une enquete concernant les employy de 4 usines de transformation du PVC, ayant ete exposes au moins 3 mois aux monomeres pendant une periode allant de 1945 k 1974. Sur 2.073 ouvriers, 1.970 ont pu etre suivis et ce groupe a ete compare la population suyoise en regard de la mor talite pour les differentes causes de maladies et pour la morbidite cancereuse. La mortalite"par thrombose coronnaire a et6 superieure dans le groupe consider^ et plus specialement dans un sous-groupe d'ouvriers exposy au moins 2 ans au produit (11 cas contre 5 dans la population temoin). On note en outre une tendance a I'augmentation de la morbidite et de la mortality par tumeurs du tractus digestif (bien que cette constatation ne soit pas significative statistiquement I. Cette 6tude doit faire I'objet, de la part des auteurs, d'un suivi pour appryier exactement sur les annys k venir revolution de ces pourcentages, En Grande Bretagne, DUCK et ses collaborateurs publient, en 1975, une etude de mortality concernant les travailleurs d'une seule usine de polymerisation : sur une population de 2.100 ouvriers males exposy pendant une periode atteignant parfois 27 ans, I'etude ne montre aucun exeks dans les causes spyifiques de mortalite, et les auteurs concluent que I'enquete ne permet pas de noter un accroissement de la frequence des dyy dus aux maladies cancereuses les plus communes. Mais. en reprenant les elements fournis par cette publication, on doit rioter que WAGONER. INFANTE et SARACCI aboutissent, k I'epo que, en 1976, & des conclusions try differentes. II existe poir eux un exey de mortalite par cancers, en particulier du tractus digestif et du poumon, en relation etroite avec 131 R&S 109264 I'augmenration oe ia duree ae I'exposition. BAXTER et FOX pubiient, au debut de I'annee 1976, une enquete con cernant des ouvriers de transformation du PVC. Cette etude, qui pone sur la mortalite liee k toute cause constatee entre 1970 et 1972, fait apparaitre que les cancers de I'estomac et les maladies au tractus uro-genital sont statistiquement responsables d'un plus grand nombre de decfes. Le nombre total de decte observe par cancers de toutes localisations est legerement plus eleve que le nombre attendu. II faut attendre 1977 pour une etude tres importante britannique qui est faite par FOX et COLLIER et qui concerne plus de 7.000 ouvriers repr&entant la totality du person nel expose en Grande Bretagne, entre 1940 et 1975, pour des durees plus ou moins longues. Cette enquete reste actuellement, k notre connaissance, la plus importante d'Europe en fonction du nombre de personnes concern^es. Environ 99 % des ouvriers ont pu tre suivis et les conclu sions de ce travail font apparaitre une diminution significa tive du taux standard de mortality par comparaison au pourcentage national de dc6s par cancer en general. L'enquete ne permet pas de mettre en Evidence une aug mentation significative du nombre total des cancers, exception faite pour les cancers du foie et les angiosarcomes. Cependant, les auteurs insistent sur le fait que I'impact total de I'effet du chlorure de vinyle monomfere ne pourra Stre probablement pleinement apprecie que grce k la poursuite d'enquites epidemiologiques pendant plusieurs annees, En Octobre 1978, FRENTZEL-BEYME, SCHUTZ et THIESS en Republique Federate d'Allemagne pubiient leurs observations k propos d'une etude de mortality concernant 1.618 ouvriers exposes au chlorure de vinyle mono* m6re et au PVC dans un etablissement de BASF k LUDWIGSHAFEN. La methodologie et I'analyse de cette etude sont basees sur les methodes usuelles internationales permettant la comparaison. L'etude ne pouvant apporter de precisions suffisantes sur le degre d'exposition, la mortalite du groupe etudie a done ete determinee par reference k des durees d'exposition de 5, 10, 15 et plus de 15 ans. Deux groupes ont et6 constitues, I'un comportant des ouvriers exposes avant 1960, I'autre comprenant les ouvriers ayant eu leur premiere exposition apr6s 1960 jusqu'e la fin de l'etude ; ceci rejoint ce que nous a montre tout k I'heure M. Bonnefoy, 1960 etant I'annee des progres dans la fabrica tion et correspondant done e des durees d'exposition moindres, alors que les annees anterieures k 1960 pouvaient correspondre k des durees d'exposition beaucoup plus elevees. Des groupes de reference ont aussi ete etudies, comportant, premierement la population de la ville de Ludwigshafen (180.000 hab.), deuxiemement la population d'une region complete qui groupait 3 millions 1/2 d'habitants. Enfin, un troisieme groupe de temoins internes k I'etablissement : 1.960 ouvriers d'une fabrication de styrene. Au terme de cette etude, il a et6 constate moins de cirrnose du foie et moins d'infarctus myocardiques que ce que I'on artendait, II n'avait pas ete constate d'angiosarcomes hepatiques dans cette usine. Le nombre de cas de dices par cause naturelle (definition internationale : ICO 0796) est aussi moins important. Le nombre de dkeks par cause non naturelle (ICD 800 999) est tr6s proche du nom bre attendu. On a note 3 affections avec une plus grande frequence : tuberculosa pulmonaire, rumeurs malignes du colon et de I'estomac, hypertrophie prostatique. La duree de I'exposition ne semDte pas avoir eu une influence signifi cative sur une augmentation du pourcentage de mortalite apr6s de longues periodes d'exposition. Les auteurs remarquent d'ailleurs que les observations faites dans o'autres etudes ne sont pas confirmees par leur enquete en ce qui concerne une augmentation significative des tumeurs cancereuses du cerveau, du poumon ou du foie. Ils souievpnt I'hypothese que ces differences sont peut-etre dues k un effet dose-reponse considerant que le niveau d'exposition au chlorure de vinyle monomere dans leur etabiissement a toujours ete relativement bas par comparaison aux etablissements ou ont ete menees des enquetes similaires. REINL et ses collaborateurs ont termine, en 1977, une etude concernant tous les etablissements du LAND NORD RHEIN WESTFALEN, qui a ete publiee la meme annee et presentee, en particulier au 19eme Congres International de Dubrovnik, en Septembre 1978. Cette etude comprenait 3 groupes : un groupe d'ouvriers exposes, un groupe contrdle, un groupe d'ouvriers des industries de transforma tion. La duree d'exposition et les classes d'Sge ont ete pri ses en consideration. Les resultats de cette etude font apparaitre des conclusions assez differentes des enquetes, en particulier en regard de l'enquete britannique de FOX et COLLIER. En mars 1979, cependant, les Drs REINL et GRESSER, auteurs de cette publication, au cours d'une rencontre avec les Drs De BOER du CEFIC et ADAMS, ainsi que le Dr PADDLE, ont apporte des modifications aux tableaux publics, ces changements doivent d'ailleurs faire I'objet d'une nouvelle diffusion. A la suite de ces rectifica tions, les conclusions de l'enquete apparaissent de la fagon suivante : premierement, le taux standard da mortality pour les tumeurs en totality n'est pas augment^ de fagon significative dans le groupe I des exposes ; deuxiemement, il n'y a pas non plus d'accroissement significatif du nombre des cancers par comparaison avec la population mle d'Allemagne ; troisiemement, le taux standard de mortalite pour les tumeurs du systems lymphopoietique est augmente de fagon assez significative ; enfin, le TSM pour les tumeurs du tractus digestif est globalement plus &evk et plus specialement en ce qui concerns les tumeurs gastriques. Pour les tumeurs hepatiques, il apparaft trs nettement augmente, angiosarcome inclus. On note une nette augmentation d 'accidents cardio-vasculaires, mais cette augmentation se retrouve de manidre k peu pr6s identique dans les trois groupes compares. Pour le groupe contrdle, on notB par aiileurs une augmentation significative du TSM par tumeur maligns du foie ainsi que par affections cardiovasculaires. Le TSM, pour I'ensemble des tumeurs d'un organe n'est pas augment^ ; il n'a pas non plus ktk cons tate d'accroissement significatif du nombre de tumeurs du cerveau et du systems respiratoire dans le groupe des ouvriers de production. C'est aussi au 196me Congrfcs International de M4decine du Travail que BERTAZZI, VILLA, FOA et collaborateurs prfeentent une enquete dpiddmiologique italienne publiee auparavant et concernant 4.777 ouvriers repartis dans 9 usines de production situes dans des regions differentes d'ltalie. Ce groupe represents environ 88 % du personnel ayant ete expose au chlorure de vinyle : la population etudiee comprenait les ouvriers en activite au moment de l'enquete (1975-1977), les ouvriers ayant ete exposes dans le passe et mutes dans d'autres secteurs, et les ouvriers anterieurement exposes et retraites ayant cesse toute acti vite professionnelle. 3 niveaux d'exposition ont 6t6 d6finis : faible, moyen et eleve. Une partie de l'enquete concerne des resultats cliniques et biologiques pour 4.713 ouvriers. En ce qui concerne retude de mortalite, la periode de refe rence consid6ree est donnee par la date de debut de pro duction dans les differentes usines. En ('absence de registres officiels adequate en Italie, les donnees ne peuvent etre qu'indicatives. Chez les ouvriers d6cedes (64, soit un peu plus de 1,3 % du total), les tumeurs malignes apparaissent comme responsables du d6ces dans 48,3 % des cas, 30 % etant des tumeurs du foie et des voies biliaires dont 3 angiosarcomes. Ce pourcen tage de 48 % reor6sente approximativement !e double du pourcentage attendu. 132 A I'cccasion a'ur.e reunion au Comrte Medical du CEFIC J Milan (29 Mai 1973), le Dr FOA a bien voulu nous donner que/ques commentatres sur certs enquete. En ce qui concerne particuli^rement l'4tude de morbidity Clinique et biologique, il a indique que les donndes retenues doivent 3tre considerees avec prudence 'compte tenu de I'absence de groupe de contrdle approprie et de differences possibles dans les methodes d'examen et de diagnostic. Pour I'etude da mortality, plus sp^ciaiement en ce qui concerne les umeurs canc6reuses, il apparait une augmentation du TMS dans certaines usines, bien qu'en gin^ral les hearts soient relativement faibles. En France, rien n'a et6 publie jusqu'S ce jour, mais e'est une lacune qui va etre combine. Les medecins du travail des usines franqaises pour les procuctions entorure de vinyle / PVC, constitu^s en un groupe d'6tudes, ne se sont pas d&intdress^s de la question, recueillant patiemment, et avec beaucoup de difficulty parfois, les documents qui permettent de faire un releve des d^cds survenus chez les ouvriers du chlorure de vinyle pour en tirer une apprecia tion d'incidence. Ils ont public, au Congrfes de Dubrovnik, en Septembre 78,1'ensemble des informations cliniques sur les 10 cas franpais d'angiosarcomes connus S l'6poque ; ils ont apporte une contribution au materiel d'Stude dont le Pr FLAMANT et Mme TIRMARCHE nous entretiendront tout & I'heure : I'enquete de mortalite conduits par mon ami le Dr PIERRE et le Dr TASSIGNQN k I'usine de Tavaux illus- trera bien cet effort. ' R&S 109265 133 R&S 109266 Enqueiss Soivay (Tavaux, France) Docteur Claude PIERRE A I'usine de Tavaux dans le Jura ou le groups Soivay polymerise le chlorure de vinyle depuls 1953, une enquete epidemiologique de mortalite a et6 rdalisee sur 1.482 travailleurs exposes aux monom6res pendant leurs fonctions dans I'usine entre le d6but de la production en 1963 et le 31 DScembre 1976. La collecte des donn^es a 6t6 r^alisee a I'usine par le service du personnel et le service de fabrica tion ainsi que le service medical. La but de notre etude etait d'etablir I'effet que pouvait avoir une exposition professionnelle au chlorure de vinyle sur la sant6 du personnel expose tout au long de 24 annfes de production de VC, PVC dans cette usine. Le nombre de d6c6s apparaissant au cours de la periods consid6ree est compare & celui qui serait attendu dans une population controle qui aurait meme sexe, meme repartition des classes d'ige et qui aurait vecu pendant la meme 6poque historique, et dont le taux de mortalite est jug6 normal, L'approche la plus fiddle eut ete de choisir pour chaque sujet expose au CV un sujet de reference ayant meme sexe, meme age, meme charge de travail, memes habitudes tabagiques et alimentaires, meme niveau socio-professionnel et r&idant dans le voisinage du premier. Cependant, pour faire avancer I'enquete et la produire avant la fin de I'ann6e 1976, il a et6 fait appel, comme dans les enquetes analogues, au taux de mortality de la population franqaise public dans I'annuaire de statistiques sanitaires mondiales de ('Organisation Mondiale de la Same. L'enquete a englob tous les travailleurs masculins : ouvriers, agents de maitrise, employes et cadres, qui ont 6t6 exposes aux monomeres au cours de leurs fonctions dans les unites de synthase du chlorure de vinyle, de poly merisation et de compoundage jusqu'6 I'emballage et au magasinage. Le laboratoire et le hall d'essai des methades de polymerisation sont inclus egalement. Les equipes d'entretien des installations et le personnel intervenant dans la fabrication de co-polymferes du chlorure de vinyle et du chlorure de vinylidne ont aussi 6te ajouts. Le service du personnel de I'usine est en possession des fiches permettant un releve precis des personnes exposbes. 1,482 personnes ont ainsi 6t6 recensees. Une fiche individuelle a 6t etablie comportant nom, prenom, date de naissance, date du dkcks 6ventuel, date et p^riode d'emploi dans les diffSrents services de la division matifere plastique, fonctions occupies et, le cas echeant, diagnostic de decfes, 6 personnes dont I'activite 6tait insuffisamment connue ont ktk ecartCes ; aucun dec6s n'y avait d'ailleurs 6t6 observe, 5 femmes, parmi lesquelles on notait un d6c6s ont 6t6 exclues des calculs statistiques parce que trop peu nombreuses. Enfin, 160 individus ont du 6tre refoul6s parce qu'il n'a pas ete possible de savoir s'ils etaient vivants ou morts 6 la fin de I'enquete (nous en reparlerons plus loin). Le dcompte laisse done 1,311 fiches exploits. L'exposition a ete caracterisee par son intensite. En I'absence de donnees precises sur le niveau deposition individuel de CV dans le passe, ces niveaux d'exposition ont ete estimes 6 partir des fonctions occupees pendant le travail en milieu pollue. Une historiaue de carrt6re detaillfe au mois pr6s a pu etre obtenue du Service du Personnel de I'usine. Une etude de devolution des definitions de fonctions aboutit 6 isoler 6 fonctions-type de la plus 6 la moins exposee : 1. ouvrier nettoyeur et vidangeur d'autoclaves et pro pose 6 la filtration latex-slurry, 2. assimilee 6 la prec6dente, sur installations moins anciennes, 3. ouvrier d'entretien des autdeiaves 4. agents de maitrise et autres ouvriers que ceux specifies ci-dessus, travaillant k l"interieur des salles d'autoclaves, 5. tous agents de maftrise et ouvriers travaillant k I'intd- rieur des halls de synthtee et liquefaction du CV k par tir de I'acityl6ne ou au chargement-dechargement des wagons-citernes de chlorure de vinyle et les ou vriers d'autoclaves du secteur IXANS (copolym6res). 6. Enfin, toutes les autres fonctions non sp6cift6es cidessus. En fabrication, un travail de reconstitution des niveaux d'exposition. ayant -existe dans le pass6 fut entrepris de 1953 6 1976,Revolution technique des diff6rents chantiers fut retraces avec les dates marquantes des changements de modes operatoires ou de technologie (souffiage dans les autoclaves, lavage hydrauiique automatique, aspiration sur les autoclaves, etc...), d6finissant ainsi 5 periodes differentes. Compte tenu de ces elements et de dosages sporadiquement effectues, il etait permis d'6tablir des grilles donnant, par service et par fonction, revolution probable des teneurs moyennes en CV au cours du temps. Les teneurs moyennes ont ete reparties en 3 degres d'intensite : le degre 1 correspond 6 une exposition faible, le degr6 2 k une exposition moyenne et !e degre 3 k une exposition forte. Pour une meme fonction, le degre de risque a 6voIu6 au cours du temps (dans les 5 periodes definies), sous I'influence des assainissements resultant des mesures tech niques de prevention. L 'INDICE D'EXPOSITION L'exposition de chaque travailleur a ete caracterisee par un indice tel que celui defini dans I'etude de TABERSHAW et coll. (1974). Cet indice a les ((dimensions# d'une moyenne ponderSe par le temps qui ne serait pas exprimee en unite de concentration, mais en degre d'intensite sur une echelle qui va de 1, niveau le plus bas, k 3, niveau le plus eieve. Cet indice -appeie plus loin indice d'expositionest calcuie en multipliant le nombre de mois passes dans une fonction donnee par le degre d'intensite attribue k cette fonction 6 une epoque donnee, en faisant la somme de ces produits et en divisant le total parle nombre de mois d'exposition au VC au cours de la camera du sujet, DUREE DE L 'EXPOSITION L'exposition de chaque travailleur a ete caracterisee ega lement par sa duree totale, definie comme etant la somme des duress parneiles de travail en milieu corttamine k I'inteneur de la division. Le temps de la camera d'un individu qui se serait aerouie en dehors de ces fabrications a ete syste- matiquement decompte. Le releve de I'etat de vie et de mort a exige un effon de 135 depistage important pour le groupe des licencies et des demissionnaires, parfois expatries. II a ete ntianmoins rea lise avec une erficacite remarquable par le service medical et le service du personnel de I'usine. Environ 8 % des individus ont ete contact^ par voie postale, au moyen d'un questionnaire. La condition vitale de 160 hommes d6missionnaires ou licencies (10,8 % des 1.482 individus expo se) n'a pas pu etre obtenue, Ces non-repondants sont ventiles de la maniere suivante : Indie* Durto deposition deposition < 5 ans $<K15ans 15 ans < 2 114 21 > 2 J0 8 2 0 Une analyse a montre qu'ils avaient 6t6, en moyenne, exposes moins longtemps (3,1 ans contre 9,5 ans pour I'effectif etudie), Ce groupe a ete exclu des calculs, comme dans les enquetes epidemiologiques d6jb publiees. Le probteme des non-r6pondants dans une enquete 6pid6miologique se trouve ainsi pose. Constituent-ils un echantillon aleatoire indissociable ds I'effectif global -et pouvant ainsi lui etre assimil^- ou bien, ce groupe est-il caractdrise par une mortalite anormaiement eievee, du fait que les indivi dus sensibles se seraient soustraits spontan6ment au ris que -eventueilement en vain ? Dans ce cas, il pourrait y avoir segregation des decks dans le groupe des demissionnaires et licencies non retrouvks. La question reste sans reponse dans toute enquete epid&niologique. L/STE DES DONNEES Pour chacun des individus faisant partie de I'enquete, les renseignements successifs suivants btaient connus : nom, prenom, condition vitale au 31.12.1976, date de naissance, date du decks eventual, date de la premiere exposition, date de la dernikre exposition connue au 31.12.1976, durke d'observation (en annees et mois), durke d'exposition (en annees et mois) et I'indice reprdsentant le niveau d'exposi tion moyen au cours de la carrifere de I'interesse. TRAITEMENT DES DONNEES ANNEES-HOMMES D'OBSERVATION ET STANDARDI SATION SELON L'AGE, LE SEXE ETL'ANNEE La presentation des statistiques nationales de mortality a conditionne les transformations qu'ont du subir les donnees brutes recueillies a Tavaux. Ces statistiques indiquent le nombre de decks survenant chaque annee dans la popu lation masculine (ou feminine) franpaise, prise globalement ou fractionnee en classes d'Sges de 10 annees chacune. Chaque annee-homme apportke par le meme individu est indkpendante des autres annees-hommes qu'il a apportkes a I'enqukte, et est ainsi considkrke comme I'expenence d'une annee de vie d'un homme 4e meme bien sur- dont I'exposition au toxique en dehors de I'ann6e considkrke est simplement ignoree. Cette hypothkse selon laqueile, chez le meme individu, les annees d'exposition constituent un risque cumulatif pour la same, est I'hyporhkse nulle que I'enouete eoiaemiologique est censde rejeter ou accepter. Jusqu'au 31.12.1976, chaque travailleur de Tavaux soumis b I'enquete a contribue chaque annee 4 I'enquete kpid^miologique en y ajoutant une annee de vie, soit une annee-homme, Chaque annee, ces annees-hommes ont ete ventilees par tranches d'ages afin de pouvoir comparer la mortalite dans la population observee et dans la population controle pour des tranches equivalentes. En effet, la repartition des tran ches d'iges dans une population au travail est trks diff&r rente de cede qui existe dans la population nationals. Afin de ne pas reduire trop les nombres, nous avons consider des classes d'ages de 10 annees d'intervaile. ANNEES-HOMMES D'EXPOSITION Le total des annees d'exposition rdelle au chlorure de vinyle est inferieur b celui des annees-hommes d'observa tion. Au 31 decembre 1976, un homme pouvait fort bien avoir observti en vie et avoir cesse depuis plusieurs ann6es d'etre expose au chlorure de vinyle (licenciement, demission, mutation hors du secteur VC/PVC). Pendant cette ptiriode, tout en contribuant aux annees-hommes d'observation, il n'aurait plus contribue aux anneeshommes d'exposition, DECES OBSERVES, DECES ATTENDUS ET TAUX DE MORTALITE STANDARDISES Tous les ans, les decks dans la population nationals sont comptabilisks et compares aux annees-hommes dB vie apportkes par les drffkrentes classes d'ages de la popula tion. Ces taux de mortalite standardises selon I'bge et le sexe sont consider comme normaux dans cette etude. Les annees-hommes d'observation amenees par la cohorts de Tavaux ont ete ventilees dans des tableaux dont les colonnes representent des intervalles d'flges (classes d'ages) de dix en dix ans. Si, par exemple, un travailleur entre dans I'enquete en 1968 b 32 ans et est toujours en vie au 31.12.1976, il aura apport6 environ 8 annees-hommes b I'enquete, dont 3 se sont ecouiees dans la classe d'Sge de 25 a 34 ans et la colonne des annees de naissance de 1935 b 1944, et le restant dans la classe d'Sge tout juste superieure de la meme colonne. Des tableaux de taux de mortalite, generate et specifique, consid6res comme normaux, ont ete etablis de la meme fagon sur la base des statistiques nationales. Les taux sont specifiques du sexe, de la classe d'Sge, et de I'epoque historique definie par la conjonction des intervalles d'annees de naissance et d'iges. Les statis tiques de 1956,1961 et 1974 ont kik choisies. La multiplica tion, case par case, des deux types de tableaux, foumit le nombre de decks attendus, c'est-i-dire celui qui existerait dans le groupe de travailleurs etudiks si les facteurs de ris que qui les menacent ne diffkraient en rien de ceux qui touchent la population generate. Le rapport, multiplte par 100, entre les decks attendus, constitue le taux de mortalite standardise. SOUS-GROUPES Afin de mieux interpreter les resultats en fonCtion des risques professionnels, la cohorts a ete subdivisee en sousgroupes : - d'une part, en considerant les groupes d'individus b indice d'exposition inferieur ou superieur (voir egal) b 2 ; - d'autre part, en considerant les groupes d'individus offrant des dur6es d'exposition soit inferieures ou supkrieures i 5 ans, soit inferieures ou superieures b 15 ans. ANAL YSE STATIST/QUE La comparaison entre les valeurs observees et artendues a ete faite en supposant une distribution de Poisson dont la moyenne est egale au nombre de deces attendus (Tables scientifiques GEIGY). RESULTATS CARACTERISTIQUES DEL'EXPOSITION au chlorure DE VINYLE A TAVAUX Les resultats de I'enquete portent sur 1.311 hommes. totalisant 15.458 annees-hommes d'observation et 12.470 R&S 109267 136 annees-nommes a'exposition au VC, k des degres d'inten.sltb divers (soil 81 % des a-h. d'observarion). Les fonctions 'les plus exposees (fonctions de 1 k 3) ont contribub pour 11 % des annees-hommes d'exposition, et les fonctions les moins exposees (fonctions de 4 k 6) ont contribub pour 89 %, A eile seule, la fonction 6, qui n'a jamais implique qu'une exposition minime au VC, contribue pour 69 % des annees-hommes d'exposition. La duree moyenne d'exposi tion etait de 9.5 ans, et on a calculi pour chaque fonctiontype la repartition de ces annbes d'exposition pour un travailleur moyen hypothetique. II en ressort encore une fois que la cohorte examinee k I'usine de Tavaux etait, dans son ensemble, essentiellement constitute d'individus occupant des fonctions k risque faible ou moyen. Selon I'intensitt de I'exposition, on constate que 7 % seulement des annbes-hommes d'exposition se sont passees en ambiance fortement contaminee (degre d'intensite 3), centre 18 % en ambiance moyennement pollute et 75 % k un niveau d'exposition faible (degre d'intensite 1). Le degrt 3 correspond vraisemblablement a une teneur moyenne ponderee par le temps, situte entre 200 ef 500 ppm dans I'air ; le degrt 2 k des concentrations situtes entre 50 et 200 ppm ; le degre 1t des teneurs inftrieures k 50 ppm et, le plus souvent, inftrieures k 10 ppm. Ces chiffres sont proposts comma ordre de grandeur des teneurs moyennes representatives des 3 degres d'intensitt arbitraires qui avaient ttt choisis pour estimer I'intensitt de I'exposition. Comme le risque pour la santt depend b la fois de la durte de I'exposition et de son intensitt moyenne, on a ventilt la cohorte selon ces deux paramttres. On constate une nouvelle fois que les indices d'exposition (i.e.) faibles sont prepondtrants (81 % de I'effectif presentent un i.e. plus petit que 1,5). Lors de I'analyse de la mortalitt observee, il sera done absolument necessaire d'isoler sptcifiquement la mortalitt de sous-groupes distincts, de manitre k ce que la mortalitt propre aux individus fortement exposts puisse etre jugte isoltment. CAUSES DE DECES ET ANALYSE DE LA MORTAUTE 25 dtets ont ttt observts parmi lesquels 8 cancers, dont un angiosarcome du foie. Le tableau rassemble les causes de dects classees selon le numtro correspondant de la Classification Internationale des Maladies (CIM), rtvisee en 1965. Parmi les causes sptcifiques, 2 diagnostics n'ont pas ttt analysts : septictmie et intoxication alimentaire aigue. La raison en est que la rubrique correspondante de la CIM, qui porte le numtro B 18 dans la version de 1965, a ttt dtfinie difftremment avant 1965, ce qui ne permet pas de reconstituer des statistiques comparables dans le temps. II est toutb-fait improbable que les maladies de la rubrique B 18, toutes autres maladies infectieuses et parasitairesw, aient un quelconque point commun avec le CV. Le taux de mortalitt standardist pour I'effectif complet n'est egal qu't 51 (25 dtets observts contre 49 attendus); ceci est trts significativement moins que prevu. La morta litt par cancer est globalement, dans les limites de la nor mals : 8 cas observts contre 9 attendus, mais I'un des cas est un angiosarcome du foie. Le nombre de suicides est, dans I'effectif complet, legbrement superieur, mais la difftrence n'est pas significative. L'enttrite ntcrosante est une cause de dtces tenement rare que le cas apparu k Tavaux sort nertemem de la normale ; tl est sans rapport avec le CV. Si I'on tient compte des sous-groupes, subdivises selon I'indice d'exposition et la durte de I'exposition, on voit que I'angiosarcome du foie est apparu dans le groupe le plus expose (indice 3= 2) pendant le plus de temps t> 15 ans). II y a un Itger exces de suicides dans le groupe expose faiblement pendant moins de 5 ans, mais la difference reste statistiquement non significative au seuil de 0,05. Premitrement, I'effectif est relativement jeune avec sa moyenne d'age de 34 ans. II ne comporte que 25 deces parmi plus de 100 personnes. Dans I'enquete de BIREN et de ses collaborateurs, que mon ami LAZARD a citte en 1976, il y avait 58 deces dans un groupe expost de 771 per sonnes. OTT et ses collaborateurs, en 1975, ont constate 88 dects parmi 594 personnes expostes au PVC. La struc ture d'bge de ces populations etait plus vieille et offrait un nombre de deces plus grand. Deuxiemement, il y a une faible mortalitt globale. Le taux de mortalitt standardist de 51 pour la cohorte de Tavaux est couramment observe en epidtmiologie industrielle. Et piusieurs faits concourent t ce resuitat : le travail industrial est selectif : en exigeant une santt plus robuste, rejetant a priori les handicapts et les malades, le travail en milieu potentiellement toxique suppose en plus une selec tion medicale k I'embauche. Le dtficit de mortalitt ainsi ertt artificiellement a ttt appelt par les anglo-saxons healthy-worker-effect en 1976. II faut remarquer que le dtces par angiosarcome du foie est survenu chez un ouvrier de I'usine a I'age de 42 ans, cet ouvrier etait affeett directement aux autoclaves de polymtrisation k partir de 1957. En ce qui concerne les autres causes de dtets, dans I'un des deux cas de cancer cbrebral observt, I'exposition au chlorure de vinyle etait caractbrisee par un indice = 1, soit le'plus bas possible, et dans I'autre cas, I'exposition avait etb, au contraire,, forte. Les deux cas de maladie de Hodgkin ne se montrent pas non plus lies k I'intensitt de I'exposition'(indice d'exposition voisin de 1). Finalement, dans la cohorte de Tavaux, rien ne vient confirmer I'idte fort discutee selon laquelle le CV dtterminerait un exets de cancers autres que I'angiosarcome du foie. Cette conclu sion doit etre temptrte par le fait que la population ttudite ttait relativement jeune. II est maintenant evident, tant grace aux enquttes tpidemiologiques realistes dans le monde que grbee k ceiles effectutes dans notre groupe, que I'angiosarcome du foie ne menace pas uniformtment I'ensemble du personnel travaillant t la synthtse du monomtre ou b sa polymtrisation. Le risque est tlevt pour le personnel expost longtemps, aux fortes doses, dans le passe. DISCUSSION Pr TRUHAUT : Ma question prolonge la question que j'ai poste k M. Bonnefoy : Je voudrais savoir ce que vous entendez par "indice moyen d'exposition" ? Dr PIERRE : L'indice moyen d'exposition a ete fixe arbitrairement entre 20 et 200 ppm etant donnt que nous ne faisions pas de mesures d'atmosphtre b I'tpoque. Pr TRUHAUT : S'agit-il d'une moyenne integree par rapport au temps ? Dr PIERRE : II s'agit d'une moyenne integree par rap port au temps. Pr TRUHAUT : Les fluctuations sont-elles susceptibles d'etre importantes par rapport a cette moyenne ou non ? Dr PIERRE : Les fluctuations, malheureusement, n'ont pas pu du tout etre etudibes k I'tpoque. Pr TRUHAUT : Ce matin, nous avons entendu M. MALT0NI nous fixer les degrts d'exposition d'une maniere trts precise. II est evidemment tres important d'essayer de fixer, et e'est le but principal des etudes epidbmiologiques. 89260V S * * 137 R&S 109269 des relations entre les doses et les erfets dans un contexts quantitatif. Or PIERRE : En mature d'enqutes historiques, cela n'tait pas possible et les indices d'exposition n'ont pu etre etablis que d'apres I'etude des fonctions occupees selon I'epoque. Dr CHALVAY : Je n'ai pas d'experience en matiere de chlorure de vinyle, mais je peux vous donner une expe rience personnelle dans le cas des goudrons : vous prenez des gens qui sont au meme poste de travail, ils ont les memes souillures sur les pieds, sur les mains et sur la figure. Certains se nertoient les mains avec de la terre humide comme le font les paysans et d'autres, qui connaissent plus de choses, se lavent les mains I'essence ; pa c'est la technique de badigeonnage qu'on emploie pour provoquer exp4rimentalement des tumeurs cutanees. Les rfesultats sont fausses. Le chlorure de vinyle se presente sous forme liquids quand on le stocke, mais comme il bout - 13, il est extremement volatile et on peut estimer que les gens qui vont aux vestiaires en sont totalement depourvus. Quelqu'un a parie tout I'heure du nettoyage des autocla ves. Est-ce qu'on les ventile et comment ? Ou envoie-t-on ce qui sort ? Dr PIERRE : Les autoclaves, avant d'etre ouverts, sont mis sous depression pour que soient balayees, aussi entirement que possible, les traces de chlorure de vinyle resi due!. D'autre part, depuis que nous connaissons la canc6- rogenicite du chlorure de vinyle, les gens, par precaution supplemental, penPtrent beaucoup moins lopgtemps^ puisque le nettoyage a 6t6 automatise et ils ne pen6trent plus qu'avec un masque autonome. Question : M. Pierre, vous avez, en une phrase, glisse sur le problfeme des habitudes tabagiques. Etant donne la dose de produit canc^rigene absorb^ annuellement p celui qui fume en inhalant un paquet par jour, je vous po la question : est-ce que, dans vos statistiques, vous faites une distinction entre les fumeurs et les non-fumeurs ? Dr PIERRE : Nous ne I'avons pas fait lors de nos pre mieres statistiques, mais c'est vraiment necessaire maintenant, etant donne les precautions prises pour les faibles doses face aux doses enormes qui sont consecutives k la fumee de cigarette. Je pense qu'il faudrait tenir compte des habitudes alcooliques et des differents stress du travail industriei. Dr LAZARD : En ce qui concerne la France, tous les cas d'angiosarcomes hepatiques sont colliges au fur et k mesure au niveau du Comite Franpais. Ils sont ensuite signals par I'interm6diaire de M. J.C. THOMAS a I'APME et au niveau europeen dans leur detail en ce qui concerne les durees d'exposition, I'lge et le nature, les causes et les circonstances du diagnostic, L'APME, c'est I'Association des Producteurs de Matiferes Plastiques en Europe, qui est affili6e k la Federation des Industries Chimiques Europeennes dont nous avons parie. Le Dr STAFFORD, ici present, tient un registre tr&s precis de tous les cas d'angiosarcomes mondiaux. II est en contact avec des correspondants dans toutes les parties du monde. 138 Enquete nationaie fran^aise - protocole . Professeur Robert FLAMANT En tarn qu'4pidemiologiste de longue date, je me suis rejoui d'entendre l'6pid6miologie cit6e comme devant apparter la solution k toute une serie de probifemes, mais en meme temps, je redoute de nombreuses difficultes. Metre panicipation k ce domaine de recherche, k Mine TIRMARCHE et moi-mSme, est assez r&tente : elle remonte k un peu plus d'un an. C'est vous dire que notre contribution actuelle est extremement modeste, se limitant aux resultats d'une investigation historique, mais elle est faite de projets et d'espoirs en ce qui concerne le futur. Je voudrais d'abord rappeler quelques principes des etu des epidemiologiques. Quelle que soit la technique d'etude, le resultat peut toujours se resumer d'apres le tableau suivant : Maiadss Non malades Exposes a c a + c Non exposes b d b +d a +b c+d N = a + b tefd II est compose de quatre cases avec quatre groupes d'individus : 1. des gens qui ont kte exposes au risque (ici le chlorure de vinyle), 2. des gens non exposes, 3. des gens appeles malades, 4. des gens appeles non malades, qui n'ont pas la patho- logie etudiee. C'est sur des tableaux de ce genre que, finalement, portera I'analyse statlstique, quelle qu'ait ete la tactique utili ses pour recueillir les informations. Ces informations vont s'efforcer de mesurer I'exposition au risque avec toutes les difficult^ deja soulevees et communes A toutes les enquetes (quand on fait des enquetes sur le tabac, il est difficile de savoir combien les gens fument, mais il est encore plus difficile de savoir combien les gens boivent). Une certaine imprecision est tolerable a condition qu'il n'y ait pas de rela tion entre cette approximation et la pathologie qu'on va mesurer. Si on mesure I'exposition au risque par le fait que les gens sont malades ou non, ou si on dit qu'ils sont mala des parce qu'ils ont etk exposes, on va avoir le resultat avant meme de commencer I'etude. Done, c'est IS qu'intervient cette grande notion de biais ; le biais n'est rien d'autre qu'une erreur systematique qui associe a priori I'exposition au risque et la pathologie que I'on mesure. ce qui fausse evidemment les resultats. II y a plusieurs facons de classer les enquetes : - La premiere concerne I'aspect chronologique : I'enquete est retrospective si elle se place a un moment ou la pathologie est apparue (c'est le cas des gens qui ont une pathologie hepatique que I'on compare a des temoins); elle est prospective si elle se place avant I'apparition de la maladie (on prend alors des gens dont on ne sait pas s'ils seront malades ou non, on mesure leur exposition au risque et, dans la suite, ils se s^pareront d'eux-mmes entre malades et non malades). - L'autre fapon de caracteriser les enquStes prend en compte les modalites de constitution des groupes que I'on va etudier. . II y a d'abord I'echantillon repr^sentatif d'une popula tion. Par exemple, dans les enquetes sur le tabac, on a pris I'ensemble du corps medical anglais, en admettant que, si I'on trouve une relation entre tabac et cancer chez les m&Jecins, cette liaison reste vaiable pour le reste de la population. Dans une enquete americaine, on a pris un mil lion de personnes qu'on a distingue en fumeurs et non fumeurs, et qu'on a suivi pendant plusieurs annees pour -savoir s'ils 4taient malades ou non. Dans le cas particulier d'une enquete sur le chlorure de vinyle, I'ennui est qu'il y aura probablement trfes peu d'exposes au risque. . II y a une-autre fapon d'aborder le problfeme, c'est de prendre des'gens exposes, k la condition de pouvoir definir ce qu'on appelle expos6, non exposew et soit de regarder retrospectivement, soit de recueillir prospectivement la pathologie. . Le dernier type bien connu est le type d'enquete castemoin ou on prend des gens qui, ont par exemple, une pathologie hepatique, qu'ils soient hospitalises ou non, et on cherche des temoins avec toutes les difficultes que cela comporte. Mme TIRMARCHE va parler dans un instant des investi gations sur documents de type historique. Ce ne sont pas des enquetes k proprement parler. Les sujets etant d6j4 morts, on ne peut qu'essayer de reConstituer tant bien que mal leur histoire. Mais dh ne sait jamais pourquoi telle ou telle personne a 6t perdue de vue. II est trds difficile de faire des recherches sur des evenements passes et de plus, une information not6e dans le dossier peut n'avoir jamais ete tout-a-fait indpendante de I'evenement que nous etudions. H peut y avoir eu association entre I'exposition au risque et la pathologie. Ce sont done des travaux pieges au depart qui peuvent donner des indications, mais qu'il faut examiner avec beaucoup de circonspection. Nous allons done commencer par l& et Mme TIRMARCHE va nous don ner quelques indications sur I'analyse des dossiers qu'elle a pu faire. Mme TIRMARCHE : Nous nous sommes trouves en presence des causes de deces, recueillies par les medecins du travail des differentes usines. Ces personnes d^cedees avaient toutes ete, dans le passe, exposees au vinyle. Nous avions leur duree et leur degre d'exposition, mais il etan impossible de ponderer i'exposition en fonction du nombre d'annees : en effet, il arrive souverrt qu'une personne ait occupe un poste a tone exposition pendant une duree tres faible, elle est done code 3 -t* (exoosition maximum), alors que, pendant le reste du temps, elle a ete exposee plus faiblenient. 139 R&S 109270 R&S 109271 J'ai essaye de faire deux etudes separees tenant compte, soil du degr6 d'exposition, spit de la duree d'exposition. Nous nous trouvions done en presence de deux groupes : decrees de cancer et d^cedees d'autres causes. J'ai classe les 2 groupes par tranche d'Sge, et j'ai tire au sort a I'interieur du groupe d6c6de de causes non cancereuses une personne de meme tranche d'3ge ( + ou - 5 ans) que la personne presentant un cancer de localisation connue. ETUDE DE LA LIAISON DECES PAR CANCER ET EXPOSITION AU CVM-PVC Chaque sujet deced6 de cancer est apparie selon I'age avec un sujet dic&Je d'une autre cause. - Cancers du foie : - Angiosarcomas du foie : * Cancers du poumon : Cancers digestifs (estomac, intestin, rectum) : - Cancers des voies aerodigestives superieures (larynx, cesophage) : difference significative p < 0,05 difference significative p < 0,05 difference significative p < 0,05 difference non significative difference non significative (test da Wilcoxon sur series appariees) Sur les 6 cancers du foie, j'ai pu pbserver une difference significative dans la duree d'exposition ; les cancers du foie etaient significativement plus longtemps exposes que le groupe qui leur servait de temoin. Les mmes resultats ont ete obtenus pour les angiosarcomes du foie (11a I'epoque) et, chose assez etonnante, nous avons observe egalement une difference significative pour les cancers du poumon. Par contre, pour les cancers digestifs regroupant cancers de I'estomac, de I'intestin et du rectum, je n'ai pu mettre en Evidence de difference significative avec les temoins, tout comme pour les cancers du larynx et ossophage reunis. Les autres localisations cancereuses n'ont pas pu etre etudiees en raison d'un nombre trop faible de cas. Ces resultats n'ont, bien sur, qu'une valeur indicative qui doit etre discutde parce que nous ne connaissons rien sur les autres facteurs etiologiques de ces cancers. Nous ignorons si la repartition des fumeurs etait la meme entre les temoins et les cancers, quelle etait la quantite de cigarettes fumees, la consommation d'alcool,... De plus, toutes ces personnes etant d'un milieu industriel, elles etaient certainement exposees e d'autres produits qui ont peut-Stre egalement une action cancerigfene que I'on ignore. Je voudrais preciser qu'il s'agit ici d'un type d'investigation retrospective ultime, etant donne que Ton essaie de retrouver retrospectivement la duree et le degre d'exposition. Pour ce qui est du degre d'exposition, je n'ai observe aucune difference significative entre les cancers et les temoins, quelle que soit la localisation. Je rep6te que cette etude ne peut avoir qu'une valeur indicative et nous donner des voies de recherche pour une enquete ulterieure. Les biais d'une investigation retrospec tive peuvent etre trfcs importants : face k un deces par angiosarcome du foie, on est forcement motive pour rechercher a fond la duree et le degre d'exposition de cette personne. Est-ce qu'il en est de meme pour la personne decedee d'un accident de la route ou d'une autre cause ? Je pense que ce genre d'dtude ne r6pondra jamais exactement aux questions qu'on peut se poser et qu'il conviendrait de lancer maintenant une enquete prospective, dont Monsieur FLAMANT va vous parler, Professeur FLAMANT : Notre projet est d'entreprendre une enquete doni le protocole, en cours de redaction, don faire I'objet de discussions a la fin de ce mois, le but etant de commencer I'etude au debut de I'annee 1980. Cette etuae se deroulera en principe dans une dizaine d'usines qui manioulent actueilement le chlorure de vinyle, sous forme monomere ou polymere, en collaboration trs etroite avec tous les medeems du travail ae ces usines. Le premier gros problems discute a et le choix de la population ^ laqueile faire porter I'etude. II fallait trouver une population qui est ou avait et exposee d'une fagon relativement importante (alors que maintenant, on reduit les doses d'exposition k des taux tr6s faibles), pour ne pas avoir a attendre les resultats de trs nombreuses annees, II fallM essayer de profiler de cette circonstance malheureuse fait que des gens ont ete exposes de fagon relativemSP importante, done prendre une tranche d'kge un peu avancee, ce qui avait pour avantage de se rapprocher des tran ches d'Sges pour lesquelles I'incidence du cancer est plus importante. Pour I'instant. nous avons choisi de travailler sur une population d'hommes 2g& de 40 & 55 ans, pas trop prds de la retraite pour eviter les difficultes de suivi des gens qui auront quitte I'usine ou qui quitteront la region. Parmi les 3 methodes d'enquSte, nous nous sommes orientes vers une etude du type expose-non exposes. Ce que I'on voudrait, e'est trouver comme temoins des personnes saines de meme tranche d'3ge qui seraient interrog^es et examinees dans les memes conditions, par le meme medecin. II faudrait aussi que ces personnes travaillent dans la meme usine que les personnes exposes. Nous pensons que ces temoins seraient meilleurs que des personnes pri ses au hasard dans la population generate. II y a toute une s6rie de gros facteurs qui, en dehors de ceux que I'on etudie, diff6rencient a priori une population d'usine, souvent trfes localisee dans une region determinee, de I'ensemble de la population generate. II y aura le problfeme des expositions k d'autres substan ces chimiques que le chlorure de vinyle, qu'il vaut mieux essayer d'dviter dans la mesure ou I'on veut trouver une population temoin non exposee, mais il ne faut pas trop se faire d'illusions ; je crois que le plus simple sera de noter soigneusement cette exposition si elle existe, et d'en tenir compte dans I'anaiyse statistique. Voici dans ses grandes lignes, le problfeme du choix da la population d'etude. En ce qui concerne le recueil de \M pathologie, il y aura bien sur les eventuels d6ces et leui^ causes, mais I'enquete voudrait s'attacher k preciser un certain nombre de donn^es de morbidity grice a la coope ration et k I'activite des medecins du travail. Les examens seront fairs, comme e'est d6j& le cas, par les medecins du travail avec une attitude tout k fait identique et paralldle, qu'il s'agisse de gens exposes ou de gens non exposes. Un questionnaire sera rempli k chaque examen avec : 1. des renseignements generaux du type : 3ge, etat civil, lieu de residence, 2. la mesure de I'exposition aux risques, c'est-S-dire les differentes etapes de la vie professionnelle, en s'efforcant de tenir compte de la chronologic, de la dur6e et de I'importance de ce type d'exposition et en esperant qu'on pourra, avec quand meme un maximum de precision pour des expositions passees, arriver k codifier d'une fagon valable cette exposition au chlorure de vinyle ; 3. un questionnaire standard sur I'usage du tabac et la consommation d'alcool; IS encore, nous attendons de voir comment les choses pourront se passer, ce n'est pas toujours facile ; 4. les diffSrents evenements pathologiques susceptibles de subvenir chez chacun de ces individus. Au total, il faudra continuer malgrS les difficultes que cela risque de soulever a suivre les gens mme s'ils quittent I'usine et pour quelque raison que ce soit. Seule une periode d'essai pourra nous dire si, finalement, on peut reoondre a ces objectifs ou non, II me semble, pour conclure, que des travaux dejS fails sur ce sujet, seuls des resultats de type indicatif peuvent etre pris. En dehors du cas particulier de I'angiosarcome. nen n'est encore regie, ni dans un sens ni dans I'autre. Si 140 i'on vent apporier main tenant une cpntnounon importante, <bi marque une etape decisive, ii faudra forcement passer par ce type d'enquete trbs difficile k realiser, et c'est probablement pour cela qu'il n'y en a pas eu beaucoup de faites selon ce type. DISCUSSION Question : Je crois pouvoir dire que la grosse difficult^ des enquetes epidemiologiques, c'est de saisir tous les facteurs qui peuvent intervenir, ne fut-ce que pour la question de I'exoosition, Vous allez peut-btre avoir des renseignements sur la teneur eventuelle de I'air respire, mais je crois que cela ne suffit pas, et ce matin, on a fort bien attire I'attention sur la difference entre dose et concentration. Nous en etions arrives k la notion de dose-effet et il aurait ete interessant de calculer, k partir de I'inhalation, quelle etait la oose sans erfet corresooncante par semame. cn tenant compte de I'air consomme par les ammaux, on aurait peut-etre calcule cela. Dans le cas de I'homme, on sait qu'il consomme a peu prbs 15 k 20 m3 d'air par jour, mais lorsque I'homme est au travail, et pour un travail intensif, il depasse trbs largement cette quantite, d'ou une consommation beaucoup plus grande dont il faut tenir compte. Pr LATARJET : Lorsque j'ai presente, devant le Conseil Superieur d'Hygiene, des propositions pour limiter les doses d'6thyl6ne, j'ai distingue une fourchette ailant de I'individu travaiilant dans un bureau & celui qui effectue un travail physique et dont la ventilation pulmonaire est augmentbe. C'est ainsi que les doses proposees ont admis un intervalle de 2 fois 1 /2 pour couvrir d'une maniere raisonnable les conditions dans lesquelles on se trouve. C'est un facteur k prendre en consideration. B&S 109272 141 Discussion generate et conclusions sous la direction du Professeur Raymond LATARJET R&S 109273 Pr LATARJET : Je crois qu'il appartient au President d'ouvrir cette discussion : si vous me le permettez, et pour amorcer les questions, je veux evoquer une phrase que Monsieur MALTONI a prononcee ce matin, et que je considEre comme trEs importante. II a dit que, dans ces problEmes de cancErogenEse chimique, I'aspect qualitatif devient de moins en moins important et que c'est I'aspect quantitatif qui doit nous retenir. II est certain que I'aspect qualitatif conserve un certain intErdt, par exemple lorsqu'on produit de nouvelles substances et qu'on doit savoir si eiles sont ou non cancerigenes. Vous connaissez le foisonnement des methodes fondles sur des tests microbiologiques simples qui sont destinies donner rapidement une prEsomption sur le pouvoir cancerigEne eventual, mais il est bien Evident que ce qui importe n'est pas tenement de savoir si une pol lution est cancerigene, c'est de savoir la quantite qui se trouve dej presente et, surtout, quelles sont les quantity additionnelles qu'on peut admettre lorsqu'il s'agit d'une pollution indispensable, c'est--dire d'une pollution dont les benefices semblent I'emporter sur les risques. Une des raisons pour lesquelles cet aspect quantitatif I'emporte de plus en plus, reside dans la precision de plus en plus grande des moyens de detection des cancerigenes. Ces moyens deviennent tellement sensibles que presque tout devient cancerigene. Nous savons aujourd'hui ddtecter la presence dd benzopyrene dans une bouffEe de cigarette. Je ne pense pas que, si toute la population Etait astreinte tirer une seule bouffEe de cigarette au cours de sa vie, on aurait des cancers du poumon. De meme, on trouve le benzopy rene dans le pain ; on ne va pas supprimer le pain. Cette accentuation de I'importance du quantitatif a EtE donnee ce soir encore par Monsieur BONNEFOY, qui a insist^ sur I'intErEt et mEme la nEcessitE qu'il y a de comparer un ris que consider^ d'autres risques. Une comparaison quanti tative devient indispensable de maniEre, d'une part obtenir le maximum de protection pour un effort donnE et, d'autre pan, etre b meme d'Etudier las risques totaux consecutifs a des expositions conjuguEes b plusieurs substan ces geno-toxiques. c'est--dire les expositions mixtes. A cet Egard, je voudrais apponer, trEs rapidement, b la dis cussion, une donnee qui resulte d'une voie d'approche differente et qui soulEve, elle aussi, des problEmes d'extrapolation. Vous savez que, dans cenains laboratoires, et notamment chez nous (Dr AVERBECK), on essaie de determiner, sur la base des lEsions produites, des Equivalences entre une dose de radiation ionisante exprimee en rads et une dose d'un compose chimique geno-toxique. En ce qui concerne le chlorure de vinyle monomEre, des Etudes importantes ont EtE faites. II est Evident que ('Equivalence que Ton trouve est fondEe sur des tests diffErents qui sont toujours des tests gEnEtiques, notamment sur I'induction de mutations chez des bacteries, des levures et des cellules humaines in vitro. L'equivalence trouvEe dEpend beaucoup du systEme considEre, mais en comparant les valeurs trouvees sur ces diffErents systEmes, on arrive a une valeur moyenne, a une sone de centre de gravitE. Si I'on adopte comme ordre de grandeur cette equiva lence, on arrive b cette conclusion qu'un travaiileur exposE 8 heures par jour pendant 40 heures par semaine et pen dant 40 semames par an b une atmosphEre limitEe b 5 ppm (ce qui est une rEgle admise actuellement), soit 5 ppm pen dant 1.600 heures, repoit I'equivalent de 40 rads. Je vous rappelle que la lEgislation admet 30 rads/an, pour des travailleurs exposes partiellement, et 5 rads lorsqu'ils sont exposEs en totalite. Vous voyez que la dose annuelle admise de 40 rads-Equivalents pour le CVM est proche de celle qui est actuellement admise pour les radia tions. Done, on peut dire que la limite de 5 ppm admise pour les travailleurs apparait pratiquement raisonnable, peu critiquable. Si on descendait a 1 ppm, soit 8 radsEquivalents par an, on pourrait se considErer en parfaite sEcuritE sur la base de ce qui est admis pour les radiations. Rappelons que les doses admises pour les radiations ont fait I'objet de discussions approfondies depuis 25 ans, et qu'elles repondent actuellement une philosophie que I'on peut appeler conservatrice, b savoir que chaque fois qu'il y a un doute, on se place du cotE de la securitE. Les limites actuellement admises pour les radiations sont trEs sures ; pour un composE chimique, prendre des doses Equivalentes est une philosophie de suretE. Je fais une rEserve toutefois, c'est que routes ces philosophies ont EtE admises avec I'idEe d'une exposition aux radiations seules. Mais il est bien Evident que, lorsqu'on a affaire b des expositions mix tes, il faut considErer les additions ou les potentialisations, quelquefois les antagonismes car il y en a, mais cela est un tout autre problEme. Messieurs, la discussion vous est ouverte... Pr LATARJET : Et bien, si personne n'attaque, moi je vais continuer sur un autre secteur. J'ai EtE trEs intEressE par les courbes que M. TASSIGNON a presentEes ce matin, notamment une courbe presentant un seuil manifests, ce qui est trEs important, puis aux trEs fortes doses, une baisse. Cette baisse est un phEnomEne que les gEnEticiens connaissent et qui a beaucoup surpris au dEbut. C'est en 1945 qu'on a trouve une courbe en cloche, pour la premiEre fois, lorsqu'on a fait des cour bes d'induction de mutations par les rayons ultra-violets sur Neurospora. Je me souviens avoir obtenu egalement une courbe en cloche pour la premiEre mutation de Virus effectuee en 1949, avec les rayons ultra-violets. Depuis, ces courbes sont bien connues. Deux phEnomEnes peuvent intervenir : le mutant peut etre plus sensible I'agent que le type d'origine et done etre Elimine partir du moment ou il est formE. D'autre part, il peut y avoir des phEnomEnes enzymatiques inductibles, soit que le produit chimique induise des enzymes de mEtaboiisation qui le transforment en une forme active, soit que la lEsion pro duce sur I'acide nuclEique induise la synthEse d'enzymes de rEparation qui commettent des erreurs I'origine de la mutation. Les courbes en cloche trouvEes avec le chlorure de vinyle indiquent sans doute que ce compose intervient au niveau d'un systeme enzymatique inductible. II apparait aujoura'hui que I'on approcne d'une legisla tion qui semble donner des garanties d'innocuite. peut-etre pas totale. mais satisfaisante en regard des benefices que i'on attend de cette industne. II ne faut pas chercher des risques nuls, il faut chercher la securitE. La securitE n est 143 jarr.a.d qu or, risque accaote. j'ai vu aes couroes se staomser, sinon aiminuer a partir de 1976. Pensez-vous que ces reductions qui, maintenant, aboutissent k des concentra tions de I'ordre de quelques ppm devraient etre considdrees comme satisfaisantes ou au contraire plus convaincantes ? Pr TRUHAUT : C'est ce que Ton appelle des risques socialement acceptables qui ne sont pas des risques majeurs dans le contexte du concept general beneficerisque les benefices sont, bien entendu. les benefices pour la coliectivite et non pour une partie de cette collectivite. Dr TASSIGNON : Nous avons I'experience epid&niologique d'une autre industrie, c'est I'industrie de la transfor mation du polymfere dans des applications tr6s pratiques (cables electriques isol^s en polymere PVC, objets en poly* mere, etc...), cette industrie emploie des dizaines de milliers de personnes dans le monde. Ainsi, des centaines de milliers de personnes ont ete, en fait, exposees au chlorure de vinyle parce que, dans le pass6, le chlorure de vinyle acheve contenait une concentration beaucoup plus elevee que maintenant de chlorure de vinyle monomftre rfeiduei. Ce chlorure de vinyle contaminait les ateliers de transfor mation, les endroits oil Ton entrepose le polymere en vrac ou ddj& prepare pour le faqonnage, ce qui fait qu'il y avait des concentrations faibles de I'ordre de 10 ppm dans de tels ateliers, malgrS tout, aetuellement, aucun. angiosarcome n'est apparu chez le personnel expose de cette facon. Estce dej& une preuve ? On sait que le temps de latence est plus court quand les expositions sont fortes, mais, malgre tout, il y a ce fait positif qua nous n'avons pas encore vu d'angiosarcome chez des transformateurs. Pr TRUHAUT : Ce matin, si nous avions eu le temps, j'aurais pose des questions k M, TASSIGNON et k M, MALTONI et j'aurais mis I'accent sur les aspects biochimiques. Je crois, M. TASSIGNON, que vous avez souligne I'importance qui s'attachait au ph6nom6ne de toxification et vous aviez dans I'esprit, bien sur, la formation de I'epoxyde. Mais, k cot6 de cette formation, qui correspond done a un phenomdne de toxification du chlorure de vinyle, il y a des phenomfenes de de-toxification puisque les 6poxydes eux-memes sont, vous le savez, ensuite d6truits. A ce propos. M. MALTONI doit certainement se souvenir qu'il y a eu, aux USA, des travaux qui ont 6t6 effectufe qui tendaient k montrer que le chlorure de vinyle ne commenpait 6ventuellement k agir sur les r^cepteurs qu'd partir du moment ou les scavangers agissant en quelque sorte comme les nettoyeurs du chlorure de vinyle, avaient epuis6 leurs moyens d'action et que le chlorure de vinyle pouvait agir de nouveau. Un point important a 6t6 souleve ce matin : celui du choix d'esp&ces adequates pour soumettre un compose chimique determine k des experiences en vue d'une extra polation I'homme, surtout pour les substances qui ont un effet k long terme. On est limits pour les observations sur I'homme par le fait qu'il faut un certain temps d'observation, ce qui veut dire que, parmi les paramdtres que I'on prend en consideration, les parametres biochimiques sont d'une importance primordiale. Ils sont primordiaux en ce qui concerne le sort metabolique et ils sont primordiaux ausst en ce qui concerne les mecanismes d'action car il est des cas ou des espdees animates metabolisent un compose axactement comme ie ran i nomme et cepenaant ne ;.ont pas sensibles a I'action du toxique ; c'est le cas, pacexemple, du tri-orthocresine phosphate qui, chez le rat, est * metabolise comme chez I'homme et cependant le rat n'est pas sensible k son action paralysante, et il faut faire appei, vous le savez bien, k la poule qui etait I'espece adequate. Nous n'avons pas fini d'etre surpris par les dScouvertes des especes adequates, mais un jour, tl faut bien I'esperer, oaA aura les parametres pour cnoisir I'espece adequate et, lieu de faire des experiences sur 6 ou 7 especes, on commencera d6s le debut par choisir sur la base de parametres biochimiques I'espdce la plus adequate pour extrapoler k I'homme dans des conditions qui ne seront plus des condi tions d'incertitude aussi grandes que maintenant. Pr MALTONI : Comme il a ete dejS dit, il est indispensa ble pour la planification des etudes experimentales de cancSrogentee, de prendre en consideration le parametre metabolique, mais il est necessaire egalement d'evaluer la susceptibility de I'animal in toto, exprimee d'une facon generate par le tumorigramme de base. Pr TRUHAUT : Rien n'interdit de penser, cher ami, que le tumorigramme de base est lui-meme conditionne par des facteurs biochimiques. Pr FLAMANT : J'ai ete frappe ce matin par I'insistance avec laquelle le Pr MALTONI a parie de lesions non cancereuses qu'il a recherchees systematiquement, disant qu'elles pouvaient etre des lesions pre-cancereuses. Y a-t-il une correspondance avec la pathologie humaine ? Est-ce que, sur un plan epid6miologique, on pourrait rechercher des signes infra cliniquesw, si j'ose dire, en tout cas bien avant I'apparition d'uh cancer ? Pr MALTONI :Je crois que la recherche systematique des precurseurs dans les tests de cancerogenicite est une donnee importante, qui devrait etre toujours determinee et evaluee. Ce type de recherche depend de notre connaissance des precurseurs des neoplasies (lesions precancereuses). Beaucoup de ces precurseurs sont connus soit chez I'animal, soil chez I'homme. A mon avis, la recherche fondamentale doit s'engager prochainemem dans ce secteur. Dans le cas de I'angiosarcome par le chlorure de vinyle, on a identifie des precurseurs qui sont, d'une facon surprenante, similaires pour I'animal et pour I'homme, et du m6me type que celles que I'on peut observer dans le foie humain apres I'exposition k d'autres agents (pesticides arsenicaux et thorotrast) susceptibles de provoquer des angiosarcomes hepatiques. Pr LATARJET : Nous avons ktk exposes, pendant plus de 6 heures, a une tres forte concentration de VCM, je ne sais pas combien de ppm il y a eu dans cette salle, mais cer tainement une tres forte concentration. Je ne pense pas que le risque que nous avons encouru soit trs eleve, mais je suis certain que le rapport benefice-risque est largement positif. Je remercie tous ceux qui ont contribue par leurs expo ses et par leurs interventions dans les discussions, et je remercie les organisateurs de nous avoir fourni I'occasion de participer a cette trs interessante reunion. j j R&S 109274 AehevA d'lmorimer la 28.5.1980 Printed in France 144