Document YnaEN34mEggaoo78dkLG9pDK

hhtitpt:p////wwwwww.ddiivvaa--ppoorrttaall.oorrgg PPoossttpprriinntt "TrTehhviiissieiswettdhheebuaatccccdeeoppettseeddnovvteerrissniiocolnnudooeffatahppeaafppieenrarlpppuuubbbllliiisshshheeeddr iipnnroNNoeefuu-rcoroottroorxxeiiccctooillooogngysy..oTTrhhjioissurppnaaappleeprrahghiaanssabbtieeoeennn. ppeeeerr-- reviewed but does not include the final publisher proof-corrections or journal pagination. CCiittaattiioonnfoforr tthhee oorriiggiinnaall ppuubblliisshheedd ppaappeerr ((vveerrssiioonn ooff rreeccoorrdd)):: LLeeee,, I1.,, VViibbeerrgg,, HH.. ((22001133)) AA ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo ppeerrfflluuoorroohheexxaannee ssuullffoonnaattee ((PPFFHHIxSS)) aaffffeeccttss tthhee lleevveellss ooff iimmppoorrttaanntt nneeuurroopprrootteeiinnss iinn tthhee ddeevveellooppiinngg mmoouussee bbrraaiinn.. NNeeuurroottooxxiiccoollooggyy,, 3377:: 119900--119966 hhitttpp::////ddxx.ddooioir.go/r1g0./101160/.1016/jn.neeuurroo.22001133..0055..000077 AAcccceessss ttoo tthhee ppuubblliisshheedd vveerrssiioonn mmaayy rreeqquuiirree ssuubbssccrriippttiioonn.. NNB.B.. WWhheenncictitiinngg tthhiiss wwoorrkk,,cciittee tthhee oorriiggiinnaall ppuubblliisshheedd ppaappeer:r. PPeerrmmaanneenntt linnkk ttoo tthiiss vveerrssiioonn:: hhtuttpp:/://u/runm.kkbb.ssee//rerseoslvoel?vuern?=uumr=nu:nmbnnb:nses:eudui:dvivaa--220044999977 AA ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo ppeerrfflluuoorroohheexxaannee ssuullffoonnaattee ((PPFFHHXxSS)) aaffffeeccttss tthhee lleevveellss ooff iimmppoorrttaanntt nneeuurroopprrootteeiinnss iinn tthhee ddeevveellooppiinngg mmoouussee bbrraaiinn IIwwaa LLeeee aanndd HHeennrriikk VViibbeerrgg** DDeeppt.t. ooff EEnnvviirroonnmmeennttaall TTooxxiiccoollooggyy,, UUppppssaallaa UUnniivveerrssiittyy,, UUppppssaallaa,, SSwweeddeenn RRuunnnniinngg ttiittllee:: -- DDeevveellooppmmeennttaall nneeuurroottooxxiicciittyy ooff PPFFHHXxSS **AAddddrreessss ccoorrrreessppoonnddeennccee ttoo:: HHeennrriikk VViibbeerrgg,, DDeepptt.. ooff EEnnvviirroonnmmeennttaall TTooxxiiccoollooggyy,, UUppppssaallaa UUnniivveerrssiittyy,, NNoorrbbyyvviiggeenn 1188AA,, 775522 3366,, UUppppssaallaa,, SSwweeddene.n. TTeelleepphhoonne:e: ++4466 1188 44771177669955.. FFaaxx:: ++4466 1188 44771166442255.. EE--mmaialil:: hheennrriikk.vviibbeergr@g@eebbc.cu.uus.suee 1 1 AAbbssttrraacctt PPeerrfflluuoorroohheexxaannee ssuullffoonnaattee ((PPFFHHXxSS)) iiss aann iinndduussttrriiaall cchheemmiiccaall aanndd bbeelloonnggss ttoo tthhee ggrroouupp ooff ppeerrfflluuoorriinnaatteedd ccoommppoouunnddss ((PPEFCCs)s.). IItt hhaass rreecceennttllyy bbeeeenn sshhoowwnn ttoo ccaauussee ddeevveellooppmmeennttaall nneeuurroobbeehhaavviioorraall ddeeffeeccttss iinn mmaammmmalasls.. TThheessee ccoommppoouunnddss aarree ccoommmmoonnllyy uusseedd iinn pprroodduuccttss ssuucchh aass ssuurrffaaccttaanntt aanndd pprrootteeccttiivvee ccooaattiinngg dduuee ttoo tthheeiir aabbiilliittyy ttoo rreeppeell wwaatteerr-- aanndd ooiill ssttaaiinnss.. PPFECCs aarree gglloobbaallllyy ffoouunndd iinn tthhee eennvviirroonnmmeenntt aass wweellll aass iinn hhuummaann uummbibliliiccaall ccoorrddbblloooodd,,sseerruumm aanndd bbrreeaasstt mmiillkk.. IInn aa pprreevviioouuss ssttuuddyy oonn ootthheerr wweellll--kknnoowwnn PPEFCCss ii..ee.. PPFFOOSS aanndd PPFFOOAA.,iitt wwaass sshhoowwnn tthhaatt nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ccaauusseedd aalltteerreedd nneeuurroopprrootteeiinn lleevveellss iinn tthhee hhiippppooccaammppuuss aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteexx iinn nneeoonnaattaall mmaallee mmiiccee.. TThhee pprreesseenntt ssttuuddyy sshhooww tthhaatt nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFHHXxSS,, dduurriinngg tthhee ppeeaakk ooff tthhee bbrraaiinn ggrroowwtthh ssppuurrtt,, ccaann aalltteerr nneeuurroopprrootteeiinn lleevveellss ee..gg.. CCaaMMKKIIII,, GGAAPP--4433,, ssyynnaappttoopphhyyssiinn aanndd ttaauu,, wwhhiicchh aarree eesssseennttiiaall ffoorr nnoorrmmaall bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt iinn mmiiccee.. TThhiiss wwaass mmeeaassuurreedd ffoorr bbootthh mmaalleess aanndd ffeemmaalleess,, iinn hhiippppooccaammppuuss aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteexx.. TThhee rreessuullttss ssuuggggeesstt tthhaatt PPFFHHXxSS mmaayy aaccttaass aaddeevveellooppmmenenttaall nneeuurroottooxxiiccaanntt aanndd tthhee eeffffeeccttss aarree ssiimmiillaarr ttoo tthhaatt ooff PPFFOOSS aanndd PPFFOOAA., bbuutt aallssoo ttoo ootthheerr ssuubbssttaanncceess ssuucchh aass PPCCBBss,, PPBBDDEEss aanndd BBiisspphheennooll AA. KKeeyywwoorrddss:: PPeerrfflluuoorroohheexxaannee ssuullffoonnaattee ((PPFFHHXxSS)),, NNeeoonnaatatall,, DDeevveellooppmmeennttaall nneeuurroottooxxiicciittyy,, CCaaMMKKIIII,, GGAAPP--4433,, SSyynnaappttoopphhyyssiinn,, TTaauu 2 11.. IInnttrroodduuccttiioonn PPeerrfflluuoorriinnaatteedd ccoommppoouunnddss ((PPFECCSs)) aarree aa ggrroouupp ooff ssyynntthheettiicc cchheemmiiccaallss tthhaatt hhaavvee mmaannyy mmaannuuffaaccttuurriinngg aanndd iinndduussttrriiaall aapppplliiccaattiioonns,s,aanndd ccoommprpiserooifftstwweoo mmaajjoorr lcalasssseess:; ppeerrfflluuoorrooaallkkyyll ssuullffoonnaatteess aanndd ppeerrfflluuoorrooaallkkyyll ccaarrbbooxxyyllaatteess ((EEPPAA., 22001122).). BBeeccaauussee ooff tthheeiirr mmoolleeccuullaarr ccoommpposoistitiioonn PPFCCss aarree hhiigghhllyy ssttaabbllee aanndd vviirrttuuaallllyy nnoonn--bbiiooddeeggrraaddaabbllee aanndd eexxttrreemmeellyy ppeerrssiisstteenntt ((KKeeyy eett aall..,, 11999977).). PPFFCC''ss ppeerrssiisstteenntt nnaattuurree aanndd bbiiooaaccccuummuullaattiinngg pprrooppeerrttyy hhaass lleedd ttoo aann eennvviirroonnmmeennttaall bbuuiilldd uupp aanndd iis gglloobbaallllyy ffoouunndd iinn bbootthh hhuummaannss aanndd aanniimmaall wwiilldd--lliiffee ((GGiieessyy aanndd KKaannnnaann,,22000011,, CCaallaaffaatt eett aal.l,.,22000077,, LLaauueettala,l.,2200070)7.). TThhee pprriimmaarryy rroouuttee ooff eexxppoossuurree iinn hhuummaannss iiss bbeelliieevveedd ttoo bbee vviiaa ffoooodd aanndd ddrriinnkkiinngg wwaatteerr tthhaatt hhaavvee bbeeeenn iinn ccoonnttaacctt wwiitthh PPEFCC--ccoonnttaaiinniinngg pprroodduuccttss ((DD''HHoollllaannddeerr eettaall.,, 22001100),). PPeerrfflluuoorroohheexxaannee ssuullffoonnaattee ((PPFFHHXxSS)) iiss aa sshhoorrtt-cchhaaiinn ppeerrfflluuoorraallkkyyll aacciidd aanndd iiss uusseedd aassaa ssuurrffaaccttaanntt,, pprrootteeccttiivvee ccooaattiinngg ffoorr ccaarrppeettss,, tteexxttiilleess aanndd ppaappeerr aanndd ttoo pprroodduuccee fflluuoorrooppoollyymmeerrss ((NNTTPP,, 22001122)).. PPFHHSx.S hhaavvee bbeeeenn ddeetteecctteedd iinn hhuummaann uummbibliliiccaall bblloooodd,, sseerruumm aanndd bbrreeaasstt mmiillkk ((KKarrrrmmaann eett aall.,, 22000077,, MMoonnrrooyy eett aall..,,22000088,, SSuunnddssttrroomm eett aall,.,22001111,, GGllyynnnn eettaall..,,22001122)).. CCoonncceentnrtraattiioonnss ooff PPFFHHXxSS ffoouunndd iinn bbrreeaasstt mmiillkk rraannggeess ffrroomm 00..0044 nngg//mmLl t0o 00..11 nngg//mmlL. ((SSoo eett aal.l.,22000066,, KKirrrrmmaann eett aall..,, 22001100).). TThhee pprreesseennccee ooff PPFFHHXxSS,, aanndd ootthheerr PPFFCCss,, iinn hhuummaann bbrreeaasstt mmiillkk iiss aa ssttrroonngg iinnddiiccaattiioonn tthhaatt iinnffaannttss aanndd ttooddddlleerrss aarree eexxppoosseedd ffrroomm aann ceaarrllyyaaggee,,aallssoo tthheerree aarree ssttuuddiieess tthhaatt ssuuggggeesstt tthhaatt iinnddoooorr aaiirr aanndd dduusstt aarre aaddddiittiioonnaall mmaajjoorr eexxppoossuurere: rroouutteess ((KKuubbwwaabboo eett aall.,, 22000055,, SSttrryynnaarr aanndd LLiinnddssttrroomm,, 22000088).). TTooddddlleerrss aanndd yyoouunnggeerr cchhiillddrreenn tteenndd ttoo hhaavvee aa hhiigghheerr ttoottaall iinnttaakkee ooff PPFFHHXxSS dduuee ttoo hhiigghheerr rreellaattiivvee ffoooodd ccoonnssuummppttiioonn aanndd mmoorree ffrreeqquueenntt hhaanndd-ttoo--mmoouutthh ttrraannssffeerr aafftteerr ccoonnttaacctt wwiitthh ccaarrppeettss aanndd ssuurrffaacceess wwhheerree dduusstt ccoolllleeccttss ((TTrruuddeell eett aall.,, 22000088,, BBeeeessoooonn eett aall..,, 22001100).). IInn hhuummaannss,, PPFFHHXxSS hhaass aa lloonnggeerr hhaallff--lliiffee ((~~77 yyeeaarrss)) ccoommppaarreedd wwiitthh ootthheerr PPFFCCss., ssuucchh aass ppeerrfflluuoorrooooccttaannee ssuullffoonnaattee ((PPFFOOSS)) ((~~55 yyeeaarrss)) aanndd ppeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc aacciidd ((PPFFOOAA)) ((~~44 yyeeaarrss)) 3 3 ((OOllsseenn eett aall..,, 22000077).). PPFEHHXxSS iiss aammoonngg tthhee mmoosstt ccoommmmoonnllyy ddeetteecctteedd PPFFCCss aanndd ttrreennddss ooff tteemmppoorraall iinnccrreeaasseess hhaavvee bbeeeenn oobbsseerrvveedd ((TTaaooeett aal.l,.,22000088,, GGllyynnnn eett aall.,, 22001122)).. SSttiillll,, mmuucchh iiss uunnkknnoowwnn aabboouutt tthhee nneeuurroottooxxiicciittyy ooff PPEFCCs.s. MMoosstt ssttuuddiieess hhaavvee bbeeeenn ccoonndduucctteedd oonn PPFFOOSS aanndd PPFFOOAA aanndd vveerryy lliitttllee oorr nnoonnee oonn tthhee rreemmaaiinniinngg ccoommppoouundnsd.s. OOtthheerrss iinn oouurr ggrroouupp hhaavvee rreecceennttllyy ppeerrffoorrmmeedd aa ssttuuddyy sshhoowwiinngg tthhaatt aa ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFHHXxSS oonn ppoossttnnaattaall ddaayy ((PPNNDD)) 1100 ccaann aalltteerr ssppoonnttaanneeoouuss bbeehhaavviioorr aanndd ccooggnniittiivvee ffuunnccttiioonn iinn mmaallee aanndd ffeemmaallee mmiicc,e,tthhee eeffffeeccttss wweerree ddoossee-rreessppoonnssee rreellaatteedd aanndd lloonngg--llaassttiinngg ((VViibbeerrgg eettaall.,,22001133)).. AAnnootthheerr iinnvveessttiiggaattiioonn ppeerrffoorrmmeedd oonn PPFFHHXxSS aasssseesssseedd mmoottoorr aaccttiivviittyy aanndd ffuunnccttiioonnaall oobbsseerrvvaattiioonnaall bbaatttteerryy ((FFOOBB)) ppaarraammeetteerrss iinn aadduullttrartastsaafftteerr eexxppoossuurree t1o000..33,, 11..33,, 33 oorr 1100 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww//ddaayy ffoorr 4400--5500 ddaayyss ((BBuutteennhhooffefetft aall..., 22000099)).. TThhee iinnvveessttiiggaattiioonn ddiidd nnoott rreevveeaall aannyy nneeuurroobbeehhaavviioorraall eeffffeecctsts.. IInn pprreevviioouuss ssttuuddiieess, a,a ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFOOSS oorr PPFFOOAA iinndduucceedd ddeevveellooppmmeennttaall nneeuurroottooxxiicc eeffffeeccttss mmaanniiffeesstteedd aass cchhaannggeedd ssppoonnttaanneeoouuss bbeehhaavviioorr aanndd hhaabbiittaattiioonn iinn aadduulltt mmaallee mmiiccee..TThheeeeffffeeccttss wwoorrsseenneedd wwiitthh aaggee aanndd PPFFOOSS//PPFFOOAA aallssoo ccaauusseedd aalltteerraattiioonnss iinn tthhee ddeevveellooppiinngg cchhoolliinneerrggiicc ssyysstteemm ((JJoohhaannssssoonn eett aall.,, 220000884a)).. IItt iss ssuuggggeesstteedd tthhaatt tthhee aalltteerreedd cchhoolliinneerrggiicc ssyysstteemm ccoouulldd bbee oonnee ppoossssiibbllee m`meecchhaanniissmm bbeehhiinndd tthhee ddiissttuurrbbeedd aadduulltt bbeehhaavvioior.r. IInn aaddddiittiioonn,, PPFFOOSS aanndd PPFFOOAAaallssooafafffeecctteedd nneeuurroopprroottceiinnss iimmppoorrttaanntt ffoorr tthhee nnoorrmmaall bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt aafftteerara ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree oonn PPNNDD 1100 ((JJoohhaannssssoonn eett aal.., 22000099).). JJoohhaannssssoonn eett aal.l. ((22000099)) sshhoowweedd tthhaatt tthhee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFOOSS oorr PPFFOOAA oonn PPNNDD 1100 ccaauusseedd aann uupp rreegguullaattiioonn ooff ccaallcciiuumny//ccaalmlmoodduulliinn--ddeeppeennddeenntt kkiinnaassee IIII ((CCaaMMKKIII)I),, ggrroowwtthh.aassssoocciiaatteedd pprrootteeiinn--4433 ((GGAAPP--4433)) aanndd ssyynnaappttoopphhyyssiinn pprrootteeiinn lleevveellss iinn tthhee hhiippppooccaammppuuss ooff mmaallee mmiiccee 2244hh aafftteerr eexxppoossuurree.. AAllssoo,, iinnccrreeaasseedd pprrootteeiinn lleevveellss ooff ssyynnaappttoopphhyyssiinn aanndd ttaauu wweerree sseeeenn iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx.. TThhee aalltteerreedd lleevveellss ooff CCaaMMKKIIII,, GGAAPP--4433,, ssyynnaappttoopphhyyssiinn aanndd ttaauu ccoouulldd bbee aannootthheerr oorr ccoonnttrriibbuuttiinngg mmeecchhaanniissmm bbeehhiinndd tthhee oobbsseerrvveedd aadduulltt bbeehhaavviioorraall aanndd ccooggnniittiivvee iimmppaaiirrmmeennttss aafftteerr 4 4 nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFOOSS aanndd PPFFOOAA.. IInn uutteerroo eexxpposourse ttoo 33 mmgg PFO PFOS/kg bbww!/ ddaayy ffrroomm ggeessttaattiioonnaall ddaayy 221t0o.2211,, iinn rraattss,, diidd nnoott iinndduuccee eeffffeecctsts. iinn ssppaattiiaall lleeaarrnniinngg aanndd mmeemmoorryy ccoommppaarreedd wwiitthh ccoonnttrroollss ((LLaauu eettaal,l.,22000033)).. HHoowweevveerr,, LLaauu eett aall. ((22000033)) oobbsseerrvveedd aa ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaassee inn tthhee eennzzyymmee aaccttiivviittyy ooff cchhoolliinnee aacceetthhyylltrraannffeerraassee ((CChHAATT)) iinntthhee pprreeffrroonnttaall ccoorrtteexx,, ssuuppppoorrttiinngg tthhe eeffffeecctt oonn tthhee cchhoolliinneerrggiicc ssyysstteemm.. AAllttooggeetthheerr,, tthhiiss ssuuggggeessttss tthhaatt tthh e ttiimmiinngg ooff eexxppoossuurree ooff eennvviirroonnmmeennttaall ttooxxiiccaannttss iiss iimmppoorrttaanntt iinn ddeetteerrmmiinniinngg tthhee mmaannififeessttaattiioonnooffddeevveellooppmmeennttaall nneeuurroototxiicc eeffffeeccttss.. M`Maammmmalaliiaann bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt iinnvvoollvveess sseevveerraall kkeeyy ddeevveellooppmmeennttaall pprroocceesssseess aanndd ssttaaggeess bbeeffoorree rreeaacchhiinngg ffuullll mmaattuurraattiioonn.. TThhee bbrraaiinn ggrroowwtthh ssppuurrtt ((BBGGSS)) iiss aa rreeccooggnniizzeedd sstaaggee,, wwhheerree mmaannyy ccrriittiiccaall ddeevveellooppmmeennttaall cchhaannggeess ooccccuurr ((DDaavviissoonn asnndd DDoobbbbiinngg,, 11996688).),aanndd tthhaatt tthhee ppeerriioodd iiss sseennssiittiivvee ttoo iinnssuullttss bbyy xxeennoobbiioottiiccss e.g.DDDDTT,,bbiiooaalllltthheerrinn,,nniiccoottiinnee,, PPCCBBss,, PPBBDDEEss,, PPFCCss,, kkeettaammiinnee,, bbiisspphheennooll AA ((EErriikkssssoonn,, 11999922,, AAlhlbboomm eett aall.., 11999944,,EErriikkssssoonn eettala,l.,22000000,, EErriikkssssoonn eett aall.,, 22000011,, EErriikkssssoonn eett aal.l.,22000022,, EErriikkssssoonn aannddFFrereddrriikkssssoonn,, 22000044,, VViibbeerrgg cett aall,., 22000066aa,, JJoohhaannssssoonn eett aall.,22000088aa,, VViibbeerrgg tet aall,.,22000088bb., JJoohhaannssssoonn eett aa.l.,22000099,, VViibbeerrgg,,22000099aa,, VViibbeerrgg eett aall..,2201011,1, VViibbeerrgg aanndd LLeeee,, 22001122).). DDuurriinngg tthhee BBGGSS tthhee eessttaabblliisshhmmeenntt ooff nneeuurroonnaall ccoonnnneectciotniso,tnthhsee mmaattuurraattiioonn ooff aaxxoonnaall aanndd ddeennddririttiicc oouuttggrroowwtthh,, ssyynnaappttooggeenneessiiss aanndd gglliiaall mmuultltiipplliiccaattiioonn aanndd mmyyeelliinnaattiioonn ttaakkee ppllaaccee ((DDoobbbbiinngg aanndd SSaannddss,, 11997799,, KKoollbb aanndd WWhhiisshhaaw,, 11995899)).. CCaaMMKKIIII,, GGAAPP--4433,, ssyynnaapptotpohpyhsisni,ttnau,u aanndd bbrraaiinn--ddeerriivveedd nneeuurroottrroopphhiicc ffaaccttoorr ((BBDDNNFF)) aarree pprrootteeiinnss iinnvvoollvveedd iinn tthhee bbiioocchheemmiiccaall pprroocceessss oofftthhee BBGGSS..TThhee ffuunnccttiioonnss ooff tthheessee pprrootteeiinnss iinnvvoollvvee tthhee rreegguullaattiioonn ooff nneeuurronoanl ssuurrvviivvaall,, ggrroowwtthh aanndd ssyynnaappttooggeenneessiiss ((WWiieeddeennmmaannnn aanndd FFrraannkkee,, 11998855,, NNaavvoonnee ectt aall..,, 119958866,, BBeennoowwiittzz aanndd RRoouutttteennbbeerrgg,, 11999977,, RRoonnggoo aanndd KKaappllaann,, 11999999,,CCuiu,i, 22000066,, WWaanngg aanndd LLiisu,, 22000088).). TThheessee pprrootteeiinnss hhaavveeaalll bbeeeenn sshhoowwnn ttoo eexxpprreessss uunniiqquuee oonnttooggeennyy ppaatttteerrnnss,, witithh mmaarrkkeeddllyy iinnccrreeaasseedd pprrootteeiinn lleevveellss aarroouunndd tthhee ppeesakk oofftthhee BBGGSS iinn mmiiccee ((VViibbeerrgg eett aall.., 22000088a,, VViibbeerrgg,, 220000990)b.).TThhee onsseett aanndd dduurraattiioonn oofftthhee BBGGSS vvaarriieess aammoonngg mmaammmmalailiaann ssppeecciiees.. TThhee iinniatitaitioonn ooff tthhee BBGGSS iinn hhuummaannss bbeeggiinns aarroouunndd tthhe tthhiirrdd ttrriimmeesstteerr ooff pprreeggnnaannccyy aanndd llaassttss tthhrroouugghhoouutt tthhee ffiirrsst tvwoo yyeeaarrss 5 s ooff lliiffee.. IInn mmiiccee,, tthhee BBGGSSiisseenntitirreellyy nneeoonnaattaall aanndd ccoonnttiinnuueess ffoorr tthhee ffiirrsstt ffoouurr wweeeekkss ooff lliiffee aanndd ppeeaakkss aarroouunndd PPNNDD 1100 ((DDoobbbbiinngg aanndd SSaannddss,, 11997799).). W`Wiitthh rreeggaarrdd ttoo oouurr eeaarrlliieerrssttuuddiieessoonn PPFFCCss,, aanndd oonn ddeevveellooppmmeennttaall nneeuurroobbeehhaavviioorraall ddeeffeeccttss oobbsseerrvveedd aafftteerr nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFHHXxSS,,tthhee aaiimm ooff tthhiiss ssttuuddyy wwaass ttoo iinnvveessttiiggaattee iiff nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo aa ssiinnggllee ddoossee ooff PPFFHHxXSS,aa,tt tthhee ppeeaakk ooff tthhee bbrraaiinn ggrroowwtthh ssppuurrtt,, ccaann aalltteerr tthhee pprrootteeiinn lleevveellss ooff CCaaMMKKIIII,, GGAAPP--4433,, ssyynnaappttoopphhyyssiinn,, ttaauu aanndd BBDDNNFF iinn tthhee nneeoonnaattaall aanndd aadduulltt mmoouussee bbrraaiinn.. 22.. MMataeterriiaall aanndd MMeetthhooddss 22..11.. CChheemmicicaallss aanndd AAnniimmaallss PPFFHHXxSS ((ppoottaassssiiuummsaslatl,t,ppuurriittyy >>9988%%,, CCAASS nnuummbbeerr 33887711--9999--66 aanndd lliinneeaarr ffoorrmmuullaa CCFF, KKOO,SS)) wwaass 6 13 3 ppuurrcchhaasseedd ffrroomm SSiiggmmaa--AAldldrriicchh,,SSttoocckkhhoollmm,,SSwwedeedne.n. TThhee PPFFHHXxSS wwaass ddiissssoollvveedd iinn aann eegggg lleecciitthhiinn ((MMeerrcckk,,DDaarrmmstsataddtt,, GGeerrmmaannyy)) aanndd ppeeaannuutt ooiill ((OOlleeuumn aarraacchhiiddiiss)) mmiixxttuurree ((11::1100)) aanndd ssoonniiccaatteedd wwiitthh wwaatteerr t1o0 yyiieelldd aa 2200%% ((wwi:ww)) ffaatt eemmuullssiioonn vveehhiiccllee ccoonnttaaiinniinngg 66..11 oorr 99..22 mmgg PPFFHHxxSS//mmll ((1144 oorr 2211 Jmmool/l/mmil)) rreessppeeccttiivveellyy.. TThhiiss wwaass ddoonnee ttoo eemmuullaattee tthhee ffaatt ccoonntteenntt ooff mmoouussee mmiillkk ((~~1144%%))ffoorr aa pphhyyssiioollooggiiccaallllyy aapppprroopprriiaattee aabbssoorrppttiioonn aanndd hheennccee ddiissttrriibbuuttiioonn ((KKeelllleerr aanndd YYeeaarryy,, 11998800,, PPaalliinn eett aall..,, 11998822).). PPrreeggnnaanntt NNMMRRII mmiiccee wweerree ppuurrcchhaasseedd ffrroommSSccaannbbuurr,, SSoolllleennttuunnaa,, SSwweeddeenn aanndd hhoouusseedd iinnddiivviidduuaallllyy iinn ppllaassttiicc ccaaggeess iinn aa rroooomm wwiitthh aann aammbbiieenntt tteemmppeerraattuurree ooff 2222CC aanndd 1122//1122 hhoouurr ccyyecllee ooff lliigghhtt aanndd ddaarrkk.. TThhee aanniimmaallss hhaadd ffrreeee aacccceessss ttoo ssttaannddaarrddiizzeedd ffoooodd ppeelllleettss ((LLaaccttaammiinn,, SSttoocckkhhoollmm,, SSwweeddeenn)) aanndd ttaapp wwaatteerr aadd lliibbiittuumm.. TThhee ddaayy ooff bbiirrtthh wwaass aassssiiggnneedd PPNNDD 00,, tthhee lliitttteerrss wweerree ccuulllleedd ttoo 1100--1144 ppuuppss wwiitthhiinn 4488hh aafftteerr bbiirrtthh.. AAtt tthhee aaggeeooff 44 wweeeekkss mmaallee aanndd ffeemmaallee mmiiccee wweerree sseeppaarraatteedd aanndd wweerree kkeepptt iinn tthheeiirr 6 6 rreessppeeccttiivvee ttrreeaattmmeenntt ggrroouuppss,, ttooggeetthheerr wwiitthh tthheeiirr ssiibblliinnggss.. EEaacchh lliittteerr ccoonnttaaiinneedd 44--77 aanniimmaallss,, mmaalleess aanndd ffeemmaalleess wweerree rraaiisseedd iinn sseeppaarraattee rroooommss wwiitthh tthhee ssaammee ccoonnddiittiioonnss aass mmeennttiioonneedd aabboovvee.. EExxppeerriimmeennttss wweerree ccoonndduucctteedd iinn aaccccoorrddaannccee wwiitthh tthhee EEuurrooppeeaann CCoommmmunuintiitieess CCoouunncciill DDiirreeccttiivvee ooff 2244 NNoovveemmbbeerr 11998866 ((8866/6/0690/E9E/CE)E,aafCtf)teer,r aapppprroovvaall ffrroomm tthhee llooccaall eetthhiiccaall ccoommmmiitttceee ((UUppppssaallaa UUnniivveerrssiittyy aanndd AAggririccuullttuurraall RReesseeaarrcchh CCoouunnccilil)) aanndd bbyy tthhee SSwweeddiisshh CCoommmmiittteeee ffoorr EEtthhiiccaall EExxppeerriimmeennttss oonn LLaabboorraattoorryy AAnniimmalasls,,aapppprroovvaall nnuummbbeerrCC1158759/9.. OOnn PPNNDD 1100,, tthhee mmiiccee wweerree ggiivveenn 66..11 oorr 99.22 mmgg PPFFHHXxSS//kkgg bbooddyy wweeiigghhtt ((1144 oorr 2211 jammoollPPFFHHAxSS/kkgg bbooddyy wweeiigghhtt)) aass aa ssiinnggllee oorraall ddoossee vviiaa aa mmeettaall ggaassttriicc ttuubbee.. CCoonnttrrooll mmiiccee rreecceeiivveedd 1100 mmil ooff tthhee 2200%% ffaatt eemmuullssiioonn vveehhiiccllee//kkgg bbooddyy wweeigighth.t. TThhee aanniimmaallss iinn ceaacchh ttrreeaattmmeenntt ggrroouupp wweerree rraannddoommllyy cchhoosseenn ffrroomm mmuultltiipplleelliitteterrss,,oonnee ppuupp ppeerr lliitttteerr,, mmeeaanniinngg tthhaatt tthh e ssttaattiissttiiccaall uunniitt eeqquuaallss tthhee nnuummbbeerroofflliittteerrss wwiitthhiinn tthhee ttrreeaattmmeenntt ggrroouupp.. TThhee aanniimmaallss wweerree eeuutthhaanniizzeedd 2244hh oorr 44 mmoonntthhss aafftterr tthhee PPFFHHXxSS eexxppoossuurree aanndd tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx aanndd hhiippppooccaammppuuss bbrraaiinn rreeggiioonnss wweerree ddiisssseecctteedd oouutt aanndd ffrroozzeenn iinn lliiqquuiidd nniittrrooggeenn aanndd ssttoorreedd iinn -8800CC uunnttiill pprrootteeiinn aannaallyyssiiss.. 222.2.. SSlloott-bblloott aannaallyyssiiss CCaaMMKKI1II,, GGAAPP--4433,, ssyynnaappitoopphhyyssiinn aanndd ttaaue CCeerreebbrraall ccoorrtteexx aanndd hhiippppooccaammppuuss wweerree hhoommooggeenniizzeedd iinn RRIIPPAA cceellll llyyssiiss bbuuffffeerr ((5500 mmMM TTrriiss--HHCCll;; ppHH 77.44;115500 mmMM NNaaCCll:; 11 mmMM EEDDTTAA;; 1| mmMM EEGGTTAA:; 11%% TTrriittoonn XX--110000:; 2200 mmMM ssooddiiuumm ppyyrroopphhoosspphhaattee:; 22 mmMM ssooddiiuumm oorrtthhoovvaannaaddaattee;; 11%9 ssooddiiuumm ddeeooxxyycchhoollaattee aanndd 00..11%% SSDDSS)) wwiitthh tthhee aaddddiittiioonn ooff55 pLL. pprrootteeaassee iinnhhiibbiittoorr ccoocckkttaaiill ((PPrrootteeaassee IInnhhiibbiittoorr CCoocckktataiill SSeett IIIII,, CCaallbbiioocchheemm)) ppeerr mmlLooff RRIIPPAA cceellll llyyssiiss bbuuffffeer.r. TThhee hhoommooggeennaattee wwaass tthheenn cceennttrriiffuuggeedd aat 1144000000 xx gg ffoorr 1100 mmiinn aatt 44CC aanndd tthhee ssuuppeerrnnaattaanntt wwaass ccoolllleecctteedd aanndd sstoorreedd iinn --8800CC uunntlil uussee.. TThhee pprrootteeiinn ccoonntteenntt ooff tthhe ssuuppeerrnnaattaanntt wwaass mmeeaassuurreedd uussiinngg tthhee BBCCAA aassssaayy mmeetthhoodd ((PPiieerrccee)).. 7 7 T"Thhee ssppeecciiffiicciittyy ooff tthhee pprriimmaarryy aannttiibbooddiieess:; CCaaMMKKIIII ((UUppssttaattee MMililllppoorree,, 0055--555522)),, GGAAP-P4-343 ((CChheemmiiccoonn MMilillliippoorree,, AABB55222200)),,ssyynnaappttoopphhyyssiinn ((CCaallbbiioocchheemm,, 557733882222)) aanndd ttaauu ((SSaannttaa CCrruuzz,, 3322227744)) wweerree pprreevviioouussllyy eevvaalluuaatteedd bbyy WWeesstteerrnn BBlloott aannaallyyssiiss ((VViibbeerrgg eett aall.,, 220000884a,, VViibbeerrgg,,22000099bb)).. TThhee aannttiibbooddiieess wweerree ccoonncclluuddeedd ttoo bbee ssppeecciiffiicc ffoorr tthhee rreessppeeccttiivvee pprrootteeinisn,saas.s tthhee aannaallyyssiiss sshhoowweedd oonnllyy tthhee pprreesseennccee ooff oonnee bbaanndd aatt tthhee aapppprroopprriiaattee mmoolleeccuullaarr wweeiigghhtt,. TThheerreeffoorree,, tthhee aannttiibbooddiieess wweerree ccoonnssiiddeerreedd ssuuiittaabbllee ffoorr uussee iinn SSlloott BBlloott aannaallyyssiiss.. IInn tthhee SSlloott BBlloott aannaallyyssiiss tthhee cchheemmiilluummiinneesscceennccee iinnccrreeaasseedd wwiitthh iinnccrreeaasseedd pprrootteeiinn llooaadd.. TThhee aannttiibbooddiieess rreeccooggnniizzee bbootthh pphhoosspphhoorryyllaatteedd aanndd nnoonnpphhoosspphhoorryyllaatteedd ffoorrmmss ooff tthhee pprrootteeiinns.s. T"Thhee ttoottaall pprrootteeiinn aammoouunntt uusseedd ffoorr CCaaMMKKIIII aanndd GGAAPP--4433 wwaass 44 igg., ffoorr ssyynnaappttoopphhyyssiinn 33 ugg aanndd ffoorr ttaauu 33..55 ugg,, wwhhiicchh wweerree ddiilluutteedd iinn ssaammppllee bbuuffffeerr ttooaa ffiinnaall vvoolluummee ooff 220000 ulL.. TThhee ddiilluutteedd ssuuppeerrnnaattaanntt wwaass tthheenn aapppplliieedd iinn dduupplliiccaatteess ttoo aa nniittrroocceelllluulloossee mmeemmbbrraannee ((00..4455 mmimm,, BBiioo--RRaadd)) ssooaakkeedd iinn TTBBSS bbuuffffeerr [[NNaaCCll ((00..99%%)),, TTrriiss--HHCCIl ((4422..11 mmMM))aanndd TTrriiss--BBaassee ((77..55 mmMM)])],, uussiinngg aa BBiioo--DDoott SSFF mmiiccrrooffiilltrraattiioonn aappppaarraattuuss ((BBiioo--RRaadd).). TThhee mmeemmbbrraanneess wweerree ddrriieedd aatt 6600CC ffoorr55 mmiinn,, ffiixxeedd iinn aa 2255%% iissoopprrooppaannooll aanndd 1100%% aacceettiicc aacciidd ssoolluuttiioonn,, wwaasshheedd iinn 11%% TTBBSS,, aanndd bblloocckkeedd ffoorr 1Ihh aatt rroooomm tteemmppeerraattuurree iinn 55%% nnoonn--ffaatt ddrryy mmiillkk ccoonnttaaiinniinngg 00..0033%% TTuwveeeenn--2200.. TThhee mmeemmbbrraanneess wweerree tthheenn iinnccuubbaatteedd oovveerrnniigghhtt aatt 44CC wwiitthh eciitthheerr aa mmoouussee mmoonnoocclloonnaall CCaaMMKKIIII aannttiibbooddyy ((11::55000000)),, aa rraabbbbiitt mmoonnoocclloonnaall GGAAPP--4433 aannttiibbooddyy ((11::1100 000000)),a,a mmoouussee mmoonnoocclloonnaall ssyynnaappttoopphhyyssiinn aannttiibbooddyy ((1:110 :100 00000),)oorr,aa mmoouussee mmoonnoocclloonnaall ttaauu aannttiibbooddyy ((11::11000000).). IImmmmunuonroeraecatcitivviittyy wwaass ddeetteecctteedd uussiinngg aa hhoorrsseerraaddiisshh ppeerrooxxiiddaassee--ccoonnjjuuggaatteedd sseeccoonnddaarryy aannttiibbooddyy aaggaaiinnsstt mmoouussee ((KKPPLL 007744--11880066,, 11::2200 000000)) oorr rraabbbbiitt ((KKPPLL 007744--11550066,, 11::2200 000000).). IImmmmuunonroereaaccttiivvee bbaannddss wweerree ddeetteecctteedd uussiinngg aann eennhhaanncceedd cchheemmiilluummiinneesscceenntt ssuubbssttrraattee ((PPiieerrccee,, SSuuppeerr SSiiggnnaall WWeesstt DDuurraa)) wwiitthh iimmaaggiinngg oonn aa LLAASS--11000000 ((FFuujjii FFiillmm,,TTookkyyoo,, JJaappaann).). TThhee iinntteennssiittyy ooff bbaannddss wwaass qquuaannttiiffiieedd uussiinngg IIRR--LLAASS 11000000 PPrroo ((FFuujjii FFiillmm)).. TThhee pprrootteeiinn lleevveellss wweerree eexxpprreesssseedd aass aa ppeerrcceennttaaggee ooff ccoonntrtroolsl.s. 8 8 223.3.. EELLIISSAA aannaallyyssiissffoorr BBDDNNFF CCeerreebbrraall ccoorrtteex aanndd hhiippppooccaammppuuss wweerree ssoonniiccaatteedd iinn 1100oorr 2200 vvoolluummese,s,rreessppeeccttiivveellyy ((ww//v)) ooff iiccee--ccoolldd lIyyssiiss bbuuffffeerr ((113377 mmMM NNaaCCll;; 2200 mmMM TTrriis-sH-CHlC, IppHH, 88..00:;11 mmMM pphheennyyll--mmeetthhyyll--ssuullffoonnyy!l fflluuoorriiddee;; 00..55 mmMM ssooddiiuumm vvaannaaddaattee:; 11%% NNPP4400:; 11009%% ggllyycceerrooll:; 1100 igg//mmll aapprroottiinniinn:; 1| pgg//mmll lleeuuppeeppitnin).). TThhee hhoommooggeennaattee wwaass tthheenn cceennttrriiffuuggeedd aatt 2200 000000 xgg ffoorr 2200 mmiinn aatt 44CC,,aanndd tthhee ssuuppeerrnnaattaanntt wwaass aacciiddiiffiieedd ((ppHH <<33)) wwiitthh HHCCll aanndd nneeuuttrraalliizzeedd bbaacckk wwiitthh NNaaOOHH ((ppHH 77..66)).. TThhee PPrroommeeggaa EE.TMTM IImmmmuunnooAssssaayy max SSyysstteemm wwaass uusseedd ttoo ddeetteerrmmiinnee tthhee aammoouunntt ooff BBDDNNFF iinn tthhee ssaammpplleess aaccccoorrddiinngg ttoo tthhee tteecchhnniiccaall bbuulllleettiinn ssuupppplliieedd bbyy tthhee ddiissttrriibbuuttoor.r. IInn bbrriieeff,, BBDDNNFF ffrroomm eeaacchh ssaammppllee wweerree ccaappttuurreedd wwiitthh aa mmoonnoocclloonnaall aannttiibbooddyy ((mmAAbb)) aaggaaiinnsstt BBDDNNFF:; tthhee ccaappttuurreedd BBDDNNFF wweerree tthheenn bboouunndd ttooaa sseeccoonndd,, ssppeecciiffiicc,, ppoollyycclloonnaall aannttiibbooddyy ((ppAAbb)) aaggaaiinnsstt BBDDNNFF.. AAfftteerr wwaasshhiinngg,, tthhee aammoouunnttss ooff ssppeecciiffiiccaallllyy bboouunndd ppAAbb wweerree ddeetteecctteedd bbyy uussiinngg aa ssppeecciiffiicc aannttii--IlggYY aannttiibbooddyy ccoonnjjuuggaatteedd ttoo hhoorrsseerraaddiisshh ppeerrooxxiiddaassee ((HHRRPP)) aass aa tteerrttiiaarryy rreeaaccttaanntt,. UUnnbboouunndd ccoonnjjuuggaatteess wweerree rreemmoovveedd bbyy wwaasshhiinngg aanndd ffoolllloowwiinngg aann iinnccuubbaattiioonn ppeerriioodd wwiitthh aa cchhrroommooggeenniicc ssuubbsstrtartea,ttehh,e ccoolloorr cchhaannggee wwaass mmeeaassuurreedd iinnaa mmiiccrroo--ppllaattee rreeaaddeerr aatt 445500 nnmm (VVIICCTTOORR',3, PPeerrkkiinn EEllmmeerr)).. TThhee aammoouunntt ooff BBDDNNFF wwaass pprrooppoorrttiioonnaall ttoo tthhee ccoolloorr cchhaannggee ggeenneerraatteedd aanndd ccoommppaarreedd ttoo aa ssttaannddaarrdd ccuurrvvee.. TThhee ccrroossss--rreeaaccttiivviittyy to ootthheerr nneeuurroottrroopphhiicc ffaaccttoorrss iiss << 33%% aanndd tthhee ppuurrittyyoofftthhee aannttii-BBDDNNFF aannttiibbooddiieess wwaass >> 9955%%.. TThhee pprrootteeiinn lleevveellss wweerree eexxpprreesssseedd aass a ppeerrcceennttaaggee ooff ccoonntrtroolsls.. 22.44.. SSttaattiissttiiccaall aannaallyyssiiss T"Thhee mmeeaann vvaalluueess ooff tthhee cchheemmiilluummiinneesscceenntt ddaattaa ffrroomm tthhee nneeoonnaattaall aanndd aadduulltt aanniimmaallss wweerree aannaallyyzzeedd ffoorr aallll ttrreeaattmmeennttss bbyy oonnee--wwaayy AANNOOVVAA aanndd TTuukkeeyy''ss HHSSDD ((hhoonneesstt ssiiggnniiffiiccaanntt ddiiffffeerreennccee)) tteesstt ((GGrraapphhPPaadd PPrriissmm 55..0011).). TThhee ddaattaa ffrroomm tthhee EELLIISSAA wwaass eevvaalluuaatteedd bbyy aa oonnee--wwaayy AANNOOVVAA.. TThhee ssttaattiissttiiccaall aannaallyyssiiss ccoommppaarreedd aanniimmaallss ffrroomm tthhee ddiiffffeerreenntt ttrreeaattmmeenntt ggrroouuppss,, ttaakkeenn ffrroomm mmuultltiippllee lliittteerrss,, aanndd mmaallee aanndd ffeemmaallee aanniimmaallss wweerree aannaallyyzzeedd sseeppaarraatteellyy.. 9 9 33.. RReessuullttss 33..11.. NNeeuurroopprrootteeiinn lleevveellss ooff CCaaMMKIKII,I, GGAAPP--4433,, ssyynnaappitoopphhyyssiinn,, ttaauu aanndd BBDDNNFF iinn nneeoonnaattaall mmaalee aanndd Jfeemmaallee mmiiccee iinn hhiippppooccaammppuuss aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteexx T"Thheerree wweerree ssiiggnniiffiiccaanntt ttrreeaattmmeenntt eeffffeeccttss oonn CCaaMMKKIIII [[FF; 1 == 88..2266]], ssyynnaappttoopphhyyssiinn [[FFs == 55.4411]] aanndd ttaauu 2, 17 2, 17 [IFF 13 == 99..7733]] lleevveellss iinn hhiipppopcoacmapmups,uaasnn,dd GGAAPP--4433 [[FFy 1,== 66..5544]] iinn cceerreebbrraallccoorrtteexx,,2244hh aafftteerr eexxppoossuurree 2, 18 2, 19 t1o0 PPFHHxSS oonn PPNNDD 1100 iinn tthhee mmaallee nneeoonnaattaall mmiiccee ((ffiigguurree 11 A aanndd 11BB)).. T"Thhee pprrootteeiinn lleevveellss ooff CCaaMMKKIIII iinn hhiippppooccaammppuuss hhaadd ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd bbyy 8855%% ((pp < 00..0055)) aanndd 110077%% ((pp = 00..0011)) iinn tthhee mmaallee nneeoonnaatteess eexxppoosseedd t(o0 tthhee 66..11 aanndd 99..22 mmggr/kkgg bbww ddoossee ooff PPFFHHAxSS,, rerespspecetcitivveellyy,, ccoommppaarreedd wwiitthh tthhee ccoonntrtroolsls.. TThhee ssyynnaappttoopphhyyssiinn lleevveell iinn hhiippppooccaammppuuss iinnccrreeaasseedd ssiiggnniiffiiccaannttllyy ((pp = 00..0055)) bbyy 1166227%%,, iinn tthhee hhiigghheesstt eexxppoossuurreeggrroouupp,, aanndd ttaauu pprrooteeiinn lleevveellss iinn hhiippppooccaammppuuss hhaadd iinnccrreeaasseedd ssiiggnniiffiiccaannttllyy ((pp = 00..0011)) bbyy 117777%% aanndd 221111%% iinn tthhee llooww aanndd tthhee hhiigghh ddoossee eexxppoossuurere. ggrroouupp., rreessppeeccttiivveellyy..FFoorr GGAAPP--4433,a.a ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddeeccrreeaasseedd ((pp = 00..0055)) pprrootteeiinn lleevveell ooff 1133%% wwaass mmeeaassuurreedd iinn tthhee ccoorrttiicceess ooff tthhee mmaallee nneeoonnaatteess ccoommppaarreedd t(o0 tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. T"Thheerree wwaass nnoo ssiiggnniiffiiccaanntt ttrreeaattmmeenntt eeffffeecctt mmeeaassuurreedd oonn BBDDNNFF lleevveellss ooff tthhee PPFFHHXxSS eexxppoosseedd mmaallee nneeoonnaattaall aanniimmaallss ccoommppaarreedd wwiitthh ccoonnttrroollss iinn tthhee hhiippppooccaammppuuss oorr iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx ((tiabbllee 11)).. IInn tthhee. cceerreebbrraall ccoorrtteexx tthheerree wwaass aa tteennddeennccyy ttoowwaarrddss ddeeccrreeaasseedd lleevveell ooff BBDDNNFF,, iinn tthhee aanniimmaallss eexxppoosseedd 1to0.99..22 mmgg PPEFHHXxSS//kkgg bbwu,, aass tthhee oonnee--wwaayy AANNOOVVAA aannaallyyssiiss sshhoowweedd pp--vvaalluuee 00..0088.. T"Thheerree wweerree ssiiggnniiffiiccaanntt ttrreeaattmmeenntt eeffffeeccttss oonn CCaaMMKKIIII [[FFs == 77..7722]]., ssyynnaappttoopphhyyssiinn [[FFx , == 33..9977]] aanndd ttaauu 2, 18 2, 18 [[FF.1s== 66..6666]] lleevveellss iinn hhiipppopcoacmapmups,uaasnn,dd GGAAPP--4433 [[FFs == 1133..5522]] iinn cceerreebbrraall ccoorrtteexx,, 2244hh aaffteerr eexxppoossuurree 2, 19 2, 17 t1o0 PPFHHxSS oonn PPNNDD 1100 iinn tthhee ffeemmaallee nneeoonnaattaall mmiiccee ((ffiigguurree 22AA aanndd 228B).). 1100 TThhee pprrootteeiinn lleevveellss ooff CCaaMMKKIIII iinn hhiippppooccaammppuuss hhaadd ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd ((pp < 0.00.101)) bbyy 5599%% iinntthhee ffeemmaallee nneeoonnaatteess eexxppoosseedd ttoo tthhee 66..11 oorr 99..22 mmgg//kkgg bbww ddoossee ooffPPFFHHSxSS.,ccoommppaarreedd wwiitthhtthhee ccoonnttrroollss.. TThhee ssyynnaappttoopphhyyssiinn lleevveell iinn hhiippppooccaammppuuss iinnccrreeaasseedd ssiiggnniiffiiccaannttllyy ((pp = 00..0055)) bbyy 7788%%., iinn tthhee hhiigghheesstt eexxppoossuurree grroouupp., aanndd ttaauu pprroottceiinn iinn hhiippppooccaammppuuss lleevveellss hhaadd iinnccrreeaasseedd ssiiggnniiffiiccaannttllyy bbyy 332266%% ((pp =00..0011)) aanndd 226600%% ((pp 200..0055)) iinn tthhee llooww aanndd tthhee hhiigghh ddoossee eexxppoossuurree ggrroouupp., rreessppeeccttiivveellyy.. FFoorr GGAAP-P4-433.., 2a ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddeeccrreeaasseedd ((pp=00..000011)) pprrootteeiinn lleevveell ooff 11775%% wwaass mmeeaassuurreedd iinn tthhee ccoorrttiicceess ooff tthhee mmlalee nneeoonnaatteess ccoommppaarreedd ttootthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. TThheerree wwaass nnoo ssiiggnniiffiiccaanntt ttrreeaattmmeenntt eeffffeecctt mmeeaassuurreedd oonn BBDDNNFF lleevveellss ooff tthhee PPFFHHxSS eexxppoosseedd ffeemmaallee nneeoonnaattaall aanniimmaallss ccoommppaarreedd wwiitthh ccoonnttrroollss iinntthhee ihippppooecaammppuuss oorr iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx ((ttaabbllee 11).. IInn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx tthheerree wwaass a tteennddeennccyy ttoowwaarrddss ddeeccrreeaasseedd lleevveellooff BBDDNNFF,, iinn tthhee aanniimmaallss eexxppoosseedd 1to099..22 mmgg PPFFHHXxSS//kkggbbyw,,aasstthhee oonnee--wwaayy AANNOOVVAA aannaallyyssiiss sshhoowweedd pp--vvaalluuee 00..0099.. 33..22.. NNeeuurroopprrootteeiinn lleevveellss ooff CCaabMKKIHII,, GGAAPP--4433,, ssyynnaappttoopphhyyssiinn,,ttaau iinn aadduulltt mmaallee mmiicceeiinn hhiippppooccaammppuuss aannddcceerreebbrraall ccoorrtteexx TThheerree wweerree ssiiggnniiffiiccaanntt ttrreeaattmmeenntt eeffffeeccttss [[FFs 1 == 77..7722]] oonn ttaauu pprrootteeiinn lleevveell iinntthhee cceerreebbrraall ccoorrtteex iinntthhee 2, 18 aadduulltt mmaallee aanniimmaallss eexxppoosseedd PPFFHHxSS oonn PPNNDD 1100 ((ffiigguurree 33AA aanndd 335B),). T"Thhee pprrootteeiinn lleevveellss oonn ttaauu wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd ((pp = 00..0011)) bbyy 11009%% iinntthhee aadduulltt mmaalleess aaftteerr eexxppoossuurree ttoo 6.16.1 mm/gk/keg bbww ooff PPFFHHxSS ccoommppaarreedd wwiitthhtthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. 1u1 333.3.. NNeewurraopprroorteeiinn lleevveellss ooff CCaabMKKLI,I, GGAAPP--4433., ssyynnaappttoopphhyyssiinn,, taauu iinn aadudltffeemmaallee mmiiccee iinn hhiippppooccaammppuuss aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteexx T"Thheerree wweerree nnoo ssiiggnniiffiiccaanntt ttrreeaattmmeenntt eeffffeeccttss mmeeaassuurreedd ffoorr aannyyooff tthhee pprrootteeiinn lleevveellss ooff tthhee PPFFHHXxSS eexxppoosseedd aanniimmaallss ccoommppaarreedd wwiitthh ccoonnttrroollss iinn tthhee hhiippppooccaammppuuss oofr iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteex ((ffiigguurree 44AA aanndd 44B).). 44.. DDiissccuussssiioonn PPFECCs aarree uubbiiqquuiittoouussllyy ffoouunndd iinn tthhee eennvviirroonnmmeenntt aanndd iinn hhuummaannss,, wwhhiicchh aarree dduuee ttoo tthheeiirr cchheemmiiccaall pprrooppeerrttiieess,,ssuucchh aass eexxttrreemmee ssttaabbiilliittyy aanndd ppeerrssiisstteennccyy.. IInn aaddddiittiioonn,, tthheerree aarree iinnddiiccaattiioonnss tthhaatt ttooddddlleerrss aanndd yyoouunngg cchhiillddrreenn mmaakkee uupp aa ccrriittiiccaall eexxppoossuurree ggrroouupp aass tthheeyy tteenndd ttoo hhaavvee aa hhiigghheerr bbooddyy bbuurrddeenn tthhaann aadduulltss.. T"Thhee pprreesseenntt ssttuuddyy sshhoowwss tthhaat aa ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFHHXxSS dduurriinngg aa sseennssiittiivvee ppeerriioodd ooff bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt ccaann aalltteerr lleevveellss ooff nneeuurroopprrootteeiinnss iinn tthhee nneeoonnaattaall aanndd aadduulltt mmoouussee bbrraainn.. CCaaMMKKIIII,, ssyynnaappttoopphhyyssiinn aanndd ttaauu sshhoowweedd ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd lleevveellss iinn tthhee hhiippppooccaammppusu,s,wwhheerreeaass GGAAPP--4433 sshhoowweedd aa ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddeeccrreeaasseedd lleevveell iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx,, 2244hh aafftteerr tthhee eexxppoossuurree iinn bbootthh sseexxeess.. NNoo ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeecctt wwaass mmeeaassuurreedd ffoorr BBDDNNFF 2244hh aafftteerr tthhee eexxppoossuurree:; hhoowweevveerr aa tteennddeennccyy ttoowwaarrddss ddeeccrreeaasseedd lleevveellss iinntthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx,, ffoorr bbootthh sseexxeess,, wwaass oobbsseerrvveedd iinn tthhee aanniimmaallss eexxppoosseedd t(o0.a4 hiigghh ddoossee ooff PPFFHHXxSS ((99..22 mmgg//kkgg bbuw).). IInn aadduulltt mmaallee mmiiccee,,ttaauu sshhoowweedd aa ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd lleevveell iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx iinn mmiiccee eexxppoosseedd t1o0 aa llooww PPFFHHXxSS ddoossee ((66..11 mmgg//kkgg bbww)).. TThhiiss wwaass nnoott sseeeenn ffoorrtthhee ffeemmaallee aadduulltt mmiiccee oorr iinn tthhee ttrreeaattmmeenntt ggrroouupp eexxppoosseedd tto aa hhiigghh PPFFHHXxSS ddoossee.. TThhee aalltteerreedd lleevveellss ooff nneeuurroopprrootteeiinnss mmaayy ccaauussee nneeuurroottooxxiicc eeffffeeccttss mmaanniiffeesstteedd aass aadduulltt aabbeerrrraanntt bbeehhaavviioorr,, aass tthheessee pprrootteeiinns aarree eesssseennttiiaall ffoorr nnoorrmmaall bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt aanndd ccooggnniittiivvee ffuunnccttiioonn..TThhiiss iiss ssuuppppoorrtteedd bbyy oouurr rreecceenntt ssttuuddyy,, 122 sshhoowwiinngg tthhaatt nneeoonnaattaall eexxppoossuurree t10o.9.92.2 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbwu ccaauussee aadduulltt eeffffeeccttss iinn ssppoonnttaanneeoouuss bbeehhaavviioorr,, ccooggnniittiivvee ffuunnccttiioonn aanndd nniiccoottiinnee iinndduucceedd bbeehhaavviioorr iinn mmiiccee ((VViibbeerrgg eettaall,., 22001133)).. VWiibbeerrgg eett aal.l. ((22001133)) ddeemmoonsntsrtraatteedd tthhaatt mmaallee aanndd ffeemmaallee mmiiccee eexxppoosseedd ttoo aa ssiinnggllee oorraall ddoossee ooff9.29.2 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww oonn PPNNDD 1100 hhaadd aaddififffeerreenntt ppaatttteerrn ooff nneeuurroottooxxiicc eeffffeeccttss ccoommppaarreedd ttoo mmaallee aanndd ffeemmaallee aanniimmaallss eexxppoosseedd ttoo aa vveehhiiccllee oorr lloowweerr ddoosseess ((00..6611 oorr 66..11 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww)).. TThhee nneeuurroottooxxiicc eeffffeeccttss oobbsseerrvveedd ddiidd nnoott sseeeemmiinnggllyy ddiiffffeerr bbeettwweeeenn tthhee sseexxeess.. IInn tthhee bbeehhaavviioorraall ssttuuddyy bbyy VViibbeerrgg aanndd ccoowwoorrkkeerrss tthhee ttrreeaattmmeenntt ggrroouupp eexxppoosseedd ttoo 99..22 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww eexxhhiibbiitteedd ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess iinn bbootthh tthhee ssppoonnttaannceoouuss bbeehhaavviioorr tteessttss aanndd tthhee nniiccoottiinnee iinndduucceedd bbeehhaavviioorrtetesstt,,wwhihlilee tthhee eeffffeeccttss sseeeenn iinn tthhee ttrreeaattmmeenntt ggrroouupp eexxppoosseedd ttoo66..11 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww wweerree mmuucchh lleessss pprornoounncedo.TThuhiisnsccoocrrrreeessppdoonn.ddsstoto tthhee. rreessuullttss ffoorr tthhee nneeoonnaattaall aanniimmaallss iinn pprreesseenntt ssttuuddyy aass tthhee aanniimmaallss eexxppoosseedd ttoo tthhee 99..22 mmeg PPFFHHxxSS//kkgg bbww ddoossee hhaadd aalltteerreedd pprrootteeiinn lleevveellss ffoorr CCaaMMKKIIII,, GGAAPP--4433,, ssyynnaappttoopphhyyssiinn aanndd ttaauu wwhhiillee tthhee aanniimmalasls. eexxppoosseedd t1o0.66..11 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww oonnllyy sshhoowweedd cchhaannggeess iinn CCaaMMKKIIII aanndd ttaauu. CCaaMMKKIITI iiss aabbuunnddaannttllyy ffoouunndd iinn tthheebbraraiinn,, eennrriicchheedd iinn tthheessyynnaappsseess,, aanndd iiss iinnvvoollvveedd iinn tthhee rreegguullaattiioonn ooff ssyynnaappttooggeenneessiiss,, ssyynnaappttiiccplpalsatsitciictityy,,bbeehhaavviioorr aanndd mmeemmoorryy ((SSiillvvaa eett aall.,, 11999922,, RRoonnggoo aanndd KKaappllaann,, 11999999,, FFrraannkkllaanndd eett aall.,, 22000011).). IItt ppllaayyss aa pprroommiinneenntt rroollee iinn tthhee iinndduuccttiioonn aanndd mmaaiinntteennaannccee ooff lloonngg--tteerrmm ppootteennttiiaattiioonn ((LLTTPP)),, wwhhiicchh iiss ssiiggnniiffiiccaanntt ffoorr lleeaarrnniinngg aanndd mmeemmoroyr.y. LLTTPP iinndduuccttiioonn ccaauusseess CCaaMMKKIIII ttoo ttrraannssllooccaattee ttoo tthhee ppoossttssyynnaappttiicc ddeennssiittyy,, wwhheerree iitt ffuurrtthheerr ssttiimmuullaatteess tthhee ssyynnaappttiicc ttrraannssmmiissssiioonn vviiaa NNMMDDA-At-ytyppee gglluuttaammaattee rreecceeppttoorrss aanndd eennhhaanncceess iitt tthhrroouugghh AAMMPPAA-t-tyyppee gglluuttaammaattee rreecceeppttoorrss ((LLiissmmaann eett aall..,.22001122)).. SSiillvvaa eettaall.. ((11999922))eessttaabblliisshheedd tthhaatt CCaaMMKKIIII iiss eesssseennttiiaall ffoorrlleeaarrnniinngg,,mmiiccee ddeeffiicciieenntt ooff CCaaMMKKIIII ddiissppllaayyeedd ssppeecciiffiicc lleeaarrnniinngg iimmppaaiirrmmeennttss aass aa rreessuulltt ooff hhiippppooccaammppaall LLTTPPbblloocckkaaggee.. TThhee ssttuuddyy sshhoowweedd tthhaatt CCaaMMKKIILI iiss iimmppoorrttaanntt ffoorr ssppaattiiaall lleeaarrnniinnggttaasskk,, hhoowweevveerr nnoott iinn nnoonn--ssppaattiiaall lleeaarrnniinngg.. FFuurrtthheerrmmoorree,,ccoorrttiiccaall CCaaMMKKIIII hhaass aallssoo sshhoowwnnttoobbee vviittaall iinn tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff ppeerrmmaanneenntt mmeemmoroyry.. 133 FFrraannkkllaanndd eett aall.. ((22000011)) ddeemmoonnststrraatteedd tthhaatt CCaaMMKKIIII hheetteerroozzyyggoouuss mmoouussee,,wwiitthh nnoorrmmaall hhiippppooccaammppaall LLTTPP aanndd nnoo ccoorrttiiccaall LLTTPP,, eexxhhiibbiitteedd nnoorrmmaall lleeaarrnniinngg aanndd mmeemmoorryy iinn bbeehhaavviioorraall ttaasskk bbuutt tthhee mmeemmoorryy wwaass sseevveerreellyy iimmppaaiirreedd aatt lloonnggeerr rreetteennttiioonn ddeellaayyss.. AAss nnoorrmmaall iinnffoorrmmaattiioonn ttrraannssffeerr bbeettwweeeenn tthhee hhiippppooccaammppuuss aanndd ccoorrtteexxiissddiimmininiisshheedd., tthheerree iiss nnoo ccoonnssoolliiddaattiioonnooff tthhee mmeemmoroireise.s. AAnn oovveerreexxpprreessssiioonn ooff CCaaMMKKIIII mmaayy ffaavvoorr hhiippppooccaammppaall lloonngg--tteerrmm ddeepprreessssiioonn ((LLTTDD))., iinnsstteeaadd ooff LLTTPP,, wwhhiicchh iiss mmoorree aassssoocciiaatteedd wwiitthh ffoorrggeettttiinngg ((BBaacchh eett aall..,, 11999955).). SSiimmiillaarr nneeuurroottooxxiicc eeffffeeccttss,, wwiitthh iinnccrreeaasseedd CCaaMMKKIIII lleevveellss iinn hhiippppooccaammppuuss aanndd ddeerraannggeedd aadduulltt bbeehhaavviioorr mmaanniiffeesstteedd aass llaacckk ooff hhaabbiittuuaattiioonn aanndd hhyyppeerraacctitivviittyy,, hhaavvee aallssoo bbeeeenn sseeeenn iinn oouurr pprreevviioouuss ssttuuddiieess wwhheerree nneeoonnaattaall mmaallee mmiiccee wweerree eexxppoosseedd ttoo PPFFOOSS,, PPFFOOAA,, PPBBDDEEss oorr kkeettaammiinnee ((JJoohhaannssssoonn eett aall,.,22000088aa,,VVibibeerrggeett aal.l,.,22000088aa,, VViibbeerrgg eett aal,l.,22000088bb,, JJoohhaannssssoonn eett aal.l.,22000099,, VViibbeerrgg,, 220000994)a.). TThhiiss ssuuppppoorrttss tthhee rreessuullttss ffrroomm oouurr pprreesseenntt ssttuuddyy aanndd tthhee ssuuggggeessttiioonn tthhaatt cchhaannggeess iinn CCaaMMKKIIII lleevveellss mmaayy bbee oonnee ooff tthhee mmeecchhaanniissmmss bbeehhiinndd tthhee aadduulltt bbeehhaavviioorraall aanndd ccooggnniittiivvee iimmppaaiirrmmeennttss sseeeenn aafftteerr nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFHHXxSS.. T"Thhee ffuunnccttiioonnss ooff GGAAPP--4433 mmaaiinnllyy iinnvvoollvvee aaxxoonnaall ggrroowwtthh gguuiiddaannccee aanndd oorrggaanniizzaattiioonn ooff nneeuurriittee eennddiinnggss ((BBeennoowwiittzz aanndd RRoouutttteennbbeerrgg,, 11999977).). GGAAPP--4433 iiss hhiigghhllyy eexxpprreesssseedd dduurriinngg tthhee bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt aanndd ssttaarrttss ttoo ddeecclliinnee aafftteerr ssyynnaappttooggeenenseissi,s,eexxcceepptt iinn bbrraaiinn rreeggiioonnss wwiitthh hhiigghh ppllaassttiicciittyy ee..gg.. hhiippppooccaammppuuss CCAAI1 rreeggiioonn aanndd llaayyeerr 11ooffcocorrtteexx ((JJaaccoobbssoonn eett aall..,, 11998866,, BBeennoowwiittzz eett aall.., 11998888)).. CChhaannggeess iinn GGAAPP--4433 eexxpprreessssiioonn mmaayy sseevveerreellyy aaffffeecctt nneeuurroonnaall ddeevveellooppmmeenntt,,ssyynnapatpiticc ppllaassttiicciittyy ooff LLTTPP aanndd lleeaarrnniinngg aanndd m`meemmooryry.. GGAAPP--4433 hhoommoozzyyggoouuss ddeeffiicciitt mmiiccee ddiiee sshhoorrttllyy aafftteerr bbiirrtthh ((SSttrriittttmmaattiteerr eett aall.,, 11999955,, MMaaiieerr eett aall..,.11999999)),, wwhhiillee hhoommoozzyyggoouuss GGAAPP--4433 oovveerreexxpprreessssiinngg mmiiccee sshhooww eennhhaanncceedd lleeaarrnniinngg aanndd ssyynnaappttiicc ppllaassttiicciittyy ((RRoouuttiteennbbeerrgg eett aall.,, 22000000).). AAllssoo,, ttrraannssggeenniicc GGAAPP--4433 oovveerreexxpprreessssiinngg mmiiccee eexxhhiibbiitt ddeeffiicciitt ssppaattiiaall lleeaarrnniinngg ((HHoollaahhaann aanndd RRoouutttteennbbeerrgg,, 22000088)) wwhheenn oobbsseerrvveedd iinn rraaddiiaall aarrmm mmaazzee,, MMoorrrriiss wwaatteerr m`maazzee aanndd ccoonntteexxttuuaall ffeeaarr ccoonnddiittiioonniinngg.. HHoowweevveerr,, HHoollaahhaann aanndd RRoouutttteennbbeerrgg ((22000088)) ddeemmoonnststrraatteedd tthhaatt tthhee pphhoosspphhoorryyllaattiioonn ssttaattee ooff GGAAPP--4433 ppllaayyss aa kkeeyy rroollee iinn tthhee rreegguullaattiioonn ooff iittss aaccttiivviittyy.. SSiiggnniiffiiccaanntt m`meemmoorryy iimmppaaiirrmmeennttss wwaass oobbsseerrvveedd iinn hheetteerroozzyyggoouuss GGAAPP--4433 kknnoocckkoouutt mmiiccee wwiitthh lleevveellss rreedduucceedd bbyy 114 oonnee--hhaallff,, bbuutt wwiitthh nnoorrmmaall lleevveellss ooff ssyynnaappttoopphhyyssiinn ((RReekkaarrtt eett aal.l,., 22000055).).FFuurrtthheerrmmoorree,, GGAAPP--4433 pphhoosspphhoorryyllaattiioonn hhaass bbeeeenn sshhoowwnn ttoo bbee ccoorrrreellaatteedd wwiitthh tthhee aammoouunntt ooff LLTTPP iinndduuccttiioonn aanndd nneeuurroottrraannssmmitittteerr rreelleeaassee ((BBeennoowwiittzz aanndd RRoouutttteennbbeerrgg,, 11999977).). SSiimmiillaarr ttoo oouurr pprreesseennttrreessuultltss,, ddoowwnn rreegguullaattiioonnss ooff GGAAPP--4433 iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx aanndd aabbeerrrraanntt bbeehhaavviioorr hhaavvee aallssoo bbeeeenn oobbsseerrvveedd iinn mmiiccee nneeoonnaattaallllyy eexxppoosseedd ttoo PPBBDDEE 220099 oorr kkeettaammiinnee iinn eeaarrlliieerr ssttuuddiieess iinn oouurr ggrroouupp ((JJoohhaannssssoonn eettaal.l.,,22000088bb,, VWiibbeerrgg eett aall..,, 22000088aa,,VVibibeerrgg ectt aall..,, 22000088bb)).. TThheerreeffoorree tthhee ddeeccrreeaassee iinn GGAAPP--4433 sseeeenn iinn ccoorrtteexx mmaayy ccoonnttrriibbuuttee ttoo tthhee aadduulltt bbeehhaavviioorraall aanndd ccooggnniittiivvee iimmppaaiirrmmeennttss sseeeenn aafftteerr nneeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo PPFFHHXxSS.. T"Thhee ffuullll eexxtteenntt ooff ssyynnaappttoopphhyyssiinn ffuunnccttiioonn((ss)) iiss ssttiillll uunncclleeaarr,, hhoowweevveerr iitt iiss ssuuggggeesstteedd ttoobbee iinnvvoollvveedd iinn tthhee rreegguullaattiioonn ooff ssyynnaappttiicc vveessiiccllee eennddooccyyttoossiiss kkiinneettiiccss,, eessppeecciiaallllyy vveessiiccllee rreettrriieevvaall ((KKwwoonn aanndd CChahappmmaann,,2200111)1.). IInnttaacctt iinnffoorrmmaattiioonn ttrraannssffeerr iiss sseeeemmiinnggllyy ccrruucciiaall ffoorr lleeaarrnniinngg aanndd mmeemmoorryy,, tthheerreeffoorree tthhee mmaaiinntteennaannccee ooff nneeuurroottrraannssmmiissssiioonn iiss ppaarrttiiaallllyy ddeeppeennddeenntt oonn ssyynnaappttiicc vveessiiccllee eennddooccyyttoossiiss aanndd rreeccyycclliinngg.. SSyynnaappttoopphhyyssiinn iiss iinnvvoollvveedd.,aalltthhoouugghh uunncclleeaarr hhooww,, iinn rreegguullaattiinngg tthhee lliiffee ccyyccllee ooff ssyynnaapptitcic: vveessiicclleess,, aanndd tthhaatt iittss ffuunnccttiioonn iiss ccoonnttrroolllleedd bbyy pphhoosspphhoorryyllaattiioonn ((EEvvaannss aannddCCoouussiinn,,2200005)5.). S`Syynnaappttoopphhyyssiinn iiss mmaaiinnllyy pphhoosspphhoorryyllaatteedd bbyy ttyyrroossiinnee kkiinnaasseess;; hhoowweevveerr ssyynnaappttoopphhyyssiinn mmaayy aallssoo bbee aaccttiivvaatteedd bbyy CCaaMMKKIIII ((RRuubbeennsstteeiinn eett aal.l,., 11999933)),, wwhhiicchh iinnddiiccaatteess tthhaatt ssyynnaappttoopphhyyssiinn mmaayy bbee rreegguullaattee bbyy cchhaannggeess iinn CCaaMMKKIILI.TThhiiss ssuuppppoorrttss oouurr pprreesseennttrreessuultltss,, aanndd pprreevviioouuss ssttuuddiieess oonn PPFFOOSS,, PPFFOOAA aanndd PPBBDDEESs ((VViibbeerrgg ectt aall..,, 22000066bb,, JJoohhaannssssoonn eett aall..,, 220000884a,, JJoohhaannssssoonn eett aall..,, 22000088bb,, JJoohhaannssssoonn eett aall..,, 22000099,, VViibbeerrgg,, 220000993a,, bb)),, sshhoowwiinngg tthhaatt ddiissttuurrbbeedd ssyynnaappttoopphhyyssiinn lleevveellss mmaayy aaffffeecctt tthhee bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt aanndd ggiivvee rriissee ttoo bbeehhaavviioorr --aanndd lleeaarrnniinngg aanndd mmeemmoorryy iimmppaaiirrmmeennttss ((JJaannzz ectt aall..,, 11999999,, LLyynncchh,, 22000044,, SScchhmmitittt eettala.,l., 22000099).). T"Thhee ttaauu pprrootteeiinn iiss aa mmiiccrroottuubbuullee--aassssoocciiaatteedd pprrootteeiinn kknnoowwnn ttoo mmoodduullaattee tthhee aasssseemmbbllyy aanndd ssttaabbiilliizzaattiioonn ooffmmicircorottuubbuulleess,,wwhhiicchh aarree eesssseennttiiaall ffoorr aaxxoonnaall ttrraannssppoorrtt ooff nneeuurroonnss,, aanndd tthhee mmaaiinntteennaannccee ooff nnoorrmmaall 1i5s nneeuurroonn mmoorrpphhoollooggyy ((VViillaa--OOrrttiizz eett aal.l.,22000011,, WWaanngg aanndd LLiiuu,, 22000088).). TTaauu iiss aallssoo kknnoowwnn foorr iittss aassssoocciiaattiioonn wwiitthh nneeuurrooddeeggeenncerraatiivvee ddiisseeaasseess rreellaatteedd ttoo ttauooppathiiecsce.s.gg.. AAllzzhheeiimmeerr''ss ddiisseeaassee.. TThhee pprreecciissee mmeecchhaanniissmm iinn wwhhiicchh iitt ccoonnttrriibbuutteess ttoo tthh e ddiissecaassee pprrooggrreessssiioonn iiss sitlilll uunncclleeaar.r. HHoowweevveerr, ,it itiss rreeccooggnniizzeedd tthhaatt hhyyppeerrpphhoosspphhoorryyllattiioonn ooff ttaau ccaauusseess ffoorrmmaattiioonn ooff ttaau iinncclluussiioonnss aanndd aaggggrreeggaattiioonn., rreessuullttiinngg iinnttoo nneeuurrooffiibbrriillllaarryy ttaanngglleess ((NNFFTTSs)) ((LLeeee eett aall.., 22000011).). TThhee NNFFTTSs aarree mmaaiinnllyy pprreesseenntt iinn bbrrsaiinn rreeggiioonnss iinnvvoollvveedd iinn lleeaarrnniinngg aanndd mmeemmoroyr.y. TThhee pprreesseenntt ssttuuddyy sshhoowweedd tthhaat tthheerree wwaass aann inncererasse ooff ttaauu iinn tthhee hhiipppopcoacmapmupsuosf tofhthee nneeoonnaatteess,, wwhhiicchh iis ssiimmiillaarr ttoo tthhee eeffffeeccttss sseenn inn tthhee ssttuuddyy bbyy JJoohhaannssssoonn ettaa.l. ((22000099).). TThhiiss wwaass oonnllyy sseeeenn aafftteer eexxppoossuurree to0 PPFFOOAA iinn mmaallee mmiiccee;; hhoowweevveerr JJoohhaannssssoonn teatla.l. aallssoo mmeeaassuurreedd aann iinnccrreeaassee ooff ttaau iinn tthhe cceerreebbrraall ccoorrtteex ooff tthhee nneeoonnaattaall mmiiccee ffoorr bbootthh PPFFOOSS aanndd PPFFOOAA 2244hh aaffteerr eexxppoossuurere.. IInn oouurr ssttuuddyy,,wwee ssaaww aann iinnccrreeaassee ooff taauu iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx oonnllyy iinn tthhee aadduulltt mmaallee mice. IIn oouurr ssttuuddyy wwee hhaavvee oobbsseerrvveedd tthhaat tthheerree ccaann bbee rreeggiioonnaallbbrrsaidnidfiffeferreenncceess iinn tthh e nneeuurroopprrootteeinn lleevveellss aaffteerr nneeoonnaattaall eexxppoosusree t0o PPFFOOSS,, PPFFOOAA oorr PPFFHHSx.S. PPllaauussiibblee eexxppllaannaattiioonnss ccoouulldd bbee tthhaat tthhee aammoouunntt ooff ssuubbssttaannccee rreeaacchhiinngg tthhee hhiippppooccaammppuuss aanndd ccoorrtteexx vvaarriieess dduuee ttoo tthheeiirr cchheemmiiccaall ccoommpopsoistitiioonn,, tthh e bbrraaiinn rreeggiioonnss mmaayy hhaavveeddififffeerreenntt ddeeggrreeee ooff sseennssiittiivviittyy aannddl/oorr ccelllluulaarr ttaarrggeettssooffddiissrruupptitioonn.. FFuurrtthheerrmmoorree,, tthhee nneeuurroopprrootteeiinnss hhaavvee vvaarriioouuss ffuunnccttiioonnss aanndd aaffteerr tthhee aearrllyy ddeevveellooppmmeennttaall ssttaaggeess tthhee ffuunnccttiioonnss ddiivveerrggee oorr ddiimmiinniisshh.. AAlltteerreedd nneeuurroopprrootteeinn lleevveellss iinn tthhee nneeoonnaatteess mmaayy bbee aa ppoossssiibbllee mmeecchhaanniissmm ooff cacttiioonn ttoo tthhee nneeuurroottoonxiice eeffffeeccttss oobbsseerrvveedd iinn tthhe aadduulltt mmiiccee.. AAddddiittioinoanlslyl,loouyur,r rreesseeaarrcchh ggrroouupp sshhoowweedd tthhaat tthhee aabbnnoorrmmaall bbeehhaavviioorraall iinn tthhee nneeoonnaattaallllyy eexxppoosseedd aadduulltt mmiiccee wwaass ppeerrssiisstteenntt aanndd iirerveevresrsbilbel.e. AAllssoo,,tthheerree wweerree iinnddiiccaattiioonnss tthhaatttthhee cchhoolliinneerrggiicc ttrraannssmmiittteerr ssyysstteemm hhaadd bbeeeenn aaffffeecctteedd.. IInnaa niiccoottninee--iinndduucceedd beheahvaivoiorraall tteesstt, ,a hhyyppoosaccttiivvittyy rreessppoonnssee wwaass sseceenn iinn44 mmoonntthhssoolldd mmiiccee nneeoonnaattaallllyy eexxppoosseedd ttooaa ssiinnggllee doossee ooff PPFFHHXxSS.. TThhiiss iis tthhee ttoottaallllyy aoppppoossiitte rreessppoonnssee ttootthhee ccoonnttrrooll aanniimmaallss wwhhiicchh eexxhhiibbiitteedd aann iinnssttaanntt iinnccrreeaasseedd lleevveell ooff hhyyppeerarcatcitvivitiyty..TThhee cchhaannggee iinnddiiccaatteess tthhaatt tthhee cchhoolliinneerrggiicc ttrraannssmmiitttteerr ssyysstteemm mmaayy bbee aaffffeecctteedd ((VViibbeerrgg eeft aall.., 22001133)).. 1166 PPrreesseennttllyy,, tthheerree iiss vveerryy lliimmiitteedd iinnffoorrmmaattiioonn oonn PPFFHHXxSS aanndd nnoott mmuucchh iiss kknnoowwnn aabboouutt tthhee ddeevveellooppmmeennttaall nneeuurroottooxxiicc eeffffeeccttss ooff PPFFHHXxSS oorr tthhee mmeecchhaanniissmm ooff aaccttiioonn bbeehhiinndd iitt.. TToo oouurr kknnoowwlleeddggee tthheerree iiss aallssoo aa llaacckkooffininffoorrmmaattiioonn aabboouutt tthhee mmaaggnniittuuddee ooff cchhaannggee iinn pprrootteeiinn lleevveellss tthhaatt iiss rreeqquuiirreedd ttoo aaffffeecctt nnoorrmmaall bbrraaiinn ffuunnccttiioonn.. HHoowweevveerr,, ssiinnccee tthhee nneeuurrooftoosxiicc eeffffeeccttss aarree ssiimmiillaarr too eeffffeeccttss sseeeenn iinn pprreevviioouuss ssttuuddiieess wwiitthh PPFFOOSS aanndd PPFFOOAA bbyy JJoohhaannssssoonn cett aal.l. ((22000088 aanndd 22000099)),, iitt sseeeemmss rreeaassoonnaabbllee ttoo ccoonnssiiddeerr tthhaatt PPFFHHXxSS hhaavvee ssiimmiillaarr nneeuurroottooxxiicc mmeecchhaanniissmm ooff aaccttiioonn.. IInn ccoonncclluussiioonn,, tthhee pprreesseenntt ssttuuddyy sshhooww tthhaatt PPFFHHXxSS ccaann ccaauussee aalltteerreedd nneeuurroopprrootteeiinn lleevveellss iinn nneeoonnaattaall aanndd aadduulltt mmiicceeafatfteerraa ssiinnggllee nneeoonnaattaall eexxppoossuurree,, aatt aa sseennssiittiivvee ppeerriioodd ooff tthhee bbrraaiinn ddeevveellooppmmeenntt. SSiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseeddlleevveellss ooff CCaaMMKIKII,I,ssyynnaappttoopphhyyssiinn aanndd ttaauu iinn tthhee hhiippppooccaammppuuss aanndd ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddeeccrreeaasseedd lleevveellss ooff GGAAPP--4433 iinn tthhee cceerreebbrraall ccoorrtteexx wweerree sseceenn iinn tthhee nneeoonnaattaall mmiiccee,, rreeggaarrddlleessss ooff sseexx., aallrreeaaddyy 2244hh aaffiteerr eexxppoossuurere.. TThhee oonnllyy pprrootteeiinn aaffffeecctteedd wwaass ttaauu iinn cceerreebbrraall ccoorrtteexx iinn aadduulltt mmaallee mmiiccee aaffttere4r4 mmoontnhths.s. TThhiissssttuuddyy., ttooggeetthheerr wwiitthh oouurr rreecceenntt rreeppoorrttss oonn ootthheerr PPFFCCss,, iinnddiiccaatteess tthhaatt aalltteerreedd pprrootteeiinn lleevveell mmaayy bbee aa ppoossssiibbllee mmeecchhaanniissmm bbeehhiinndd tthhee ddiissttuurrbbeedd aadduulltt ssppoonnttaannceoouuss bbeehhaavviioorr aanndd ccooggnniittiivvee ffuunnccttiioonn rreecceennttllyy sseeenn iinn mmiiccee.. TThheerreeffoorree,, ffuurrtthheerr ssttuuddiieess aarree nneecceessssaarryy t(o0 aaccqquuiirree aa mmoorree eellaabboorraattee aanndd aaccccuurraattee ppiiccttuurree ooff tthhee ddeevveellooppmmeennttaall nneeuurroottooxxiicc eeffffeecctt((ss)) ooff PPFFHHXxSS.. 177 55.. AAcckknnoowwlleeddggeemmeenntt T"Thhiiss wwoorrkk wwaass ssuuppppoorrtteedd bbyy ggrraannttss frroomm tthhee FFoouunnddaattiioonn ffoor SSttrraatteeggiicc EEnnvviirroonnmmeennttaall RReessceaarrcchh,, SSwweeddeenn aanndd EEUU rreesseeaarrcchh pprroojjeecctt FFPP77::228822995577,, DDEENNAAMMICIC.. 66.. RReeffeerreenncceess AAhhllbboomm iJJ,,ndFFurreceeddsrriikdksossssooenn-rAAe,,sEEprroiinkksssessoocnnhPaPn((g11e99s9944i)n) NNbreeaooinnnaatmtauasllceeaxxrpipnooisscuurrreeectteooptaaottryysppeae-n-1-Idppybyrereehttahhvrrioooiiuddr((ibbniioonaaellollenetathhtrariilnn))and aianddduululttcemmsiicdcee.o.sBBer-r-araeiinnspRRoeensss66e44c55h::3a31n18g8-e-3-3s224in4..brain muscarinic receptors and behaviour in neonatal and BBaacchh MMEE,c,oHnHtaaewwxktkiuinnassl RRmDDe,,mOOossrmmyaaninn MCMa,,MKKKaaInnIddemelultEEaRRn,,tMMamayiyfcfoeorrwdditMMha((11s99e99l55e)c)tIIimmveppaaoiisrrsmmeoefnnthtioopffpssoppcaatatimiaapllabbluutLtTnnPootitn the crraoannnggteeexootfuf atthhl eemttehhmeettoaaryffrrieneqqCuueaenMnccyKy.I.I CCmeelulllt88a11n::t99m0055i-c-9-e9115w5.i.th a selective loss of hippocampal LTP in the BBeeeessoooonnsSu5,l, fGGoeenanntuueisss JJSS,, BBeennsskkiinn (PFS) JJPP,, MMaarrttiinn JJWW ((22001100)) AAbbnnoorrmmalalllyy hhiigghh sseerruumm lleevveellss ooff ppeerrfflluuoorroohheexxaannee sulfonates (PFHxS) iiBnneaanoCCwaainntaazddLiiIaa,nnApffoaasmmtiiolllyyi--d- aaesccaaPsJs,ee Pssettruudrdyoy.n.eOO-rBrgigzaaznnooozhheaarlolooggN,eennFiCCnooklmmepsptooeuiunnndSdsPs,77Z22w::i11e44r66s00-H-1-14(4616393.8.8) Anatomical BenowitddziiLssItt,rriAibbpuuottisiotononloiodffettshhPeeJgg, rrPooewwrtrthoh-n-a-aess-s-sBooiczciziaoattzeeeddropprNroo,ttFeeiiinnnkGGleAAsPtP-e-4-i4n33/S/8BP-,--55Z00wiiinenrttshhHee aa(1ddu9ul8ltt8ra)atAtnbbarrataioninm.. iJJcNaNleeuurroossccii Benowit8z8::L33I3,399R3-o-35u52t2.t.enberg A (1997) GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal development and BenowitppzllLaasIs,ttiRiccoiittuyyt..tTTerrneebnneddrssg NNAee(uu1rr9oos9sc7ci)i G2200A8:P84-4--4-9-391:1.a. n intrinsic determinant of neuronal development and BBuutteennhhoofdffef vJJLLe,,lCCohhpmaaennnggtSSaCCl,, tEEohnxirrceeisstmymaaofnn pDDoJJ,t, aYYsoosrrikkuRRmGGpe((2r2f00l00u99o))rEEovvhaaelxluuaaantteiisoounnlfoooffnppaoottteeenintntiiaSalpl rrraeegppurreooddDuuacctwtilivveeeyaarnnadtds dRReeepvperrooloddpTTmooxexinicctooalll 22to77:x:33ic33i1t1y---33o44f11p..otassium perfluorohexanesulfonate in Sprague Dawley rats. CCaallaaffaatt AAMM,, KKuukklleennyyiikk Z2,, RReeiiddyy JJAA,, CCaauudidlilll SSPP,, TTuullllyy JJSS,, NNeeeeddhhaamm LLLL ((22000077)) SSeerruumm ccoonncceennttrraattiioonnssooff 1111 `ppeooxllayyfmfliiuunooarrtaoiaoalnlkskyuylrl cvcoeomympp(ooNuuHnAndNdsEsSii)nn.tthhEeenvuui..r5s.o.nppooSpcpuiTulaelatcithioonnn:o:ldd4aa1tt:aa2ff2rr3oo7mm-2tt2hh4ee2.nnaattiioonnaall hheeaalltthh aanndd nnuuttrriittiioonn CCuuii QQ ((220`e0a00xx6a6o)m)naAAilcnctratiietoogionnensnseoosrfufarntnvieeeouuynrr.o(oNtMtrrHooolApphNhNiEieccuSffr)a.aoccEbttniooovrrlissro3aa3nnn:ddS15ctt5ihh-Tee1iei7rrc9hss.iinggonnlaal4lii1nn:gg22pp3aatt7hh--2ww2aa4yy2ss.iinn nneeuurroonnaall ssuurrvviivvaall aanndd DOH'HoollllaannaddxeeorrnWWa,l,rddeeegeVVnooeoorggatttiPPo,,nDD. eeMCCoool eeNnneuWWr,o, bBBeieorrlvv3oo3eet:t1ss5LL5((--21200711900.)) PPeerrfflluuoorriinnaatteedd ssuubbssttaanncceess iinn hhuummaann ffoooodd DavisonaaAnnNdd, ooDttohheebrrbssioouun}rrcc(ee1ss96oo8ff)hhAuupmmplaainnedeexxNppeoousrsuuorcerhe.e.mRRieesvvtrEEynn.vviiprroopnn1CC7o8o-nn2tt2aa1mm, TT2oo5x3xii-cc3oo1ll6220O0x88f::o11r77d99:---22B11l55ac.kwell DDDoaobvbbibsioinnnggAJJ,,NSS,aaDnnoddbssbJJin((11g99J77(991))9CC6oo8mm)pApapraapratlitieivvdeeNaaessuppereocctctshseoomff ttihshteerybb.rrpaaipinn1gg7rr8oo-ww-2t2thh1,ss2ppu5ur3rtt-.-.3EE1aa6rrllOyyxhhfuoumrmdaa:nnBlddaeecvvkeewlleoolplp.mmeenntt EPA U (2330:717929)8--38L.3o.ng Chain Perfluorinated Chemicals (PFCs) Action Plan Summary. EEErPriiAkkssUssoo(nn20PP1((211)99L99o22)n)gNNCeehuuarroinorerPceeercpfletuoporatrainonndardtebbdeehhCaahvvieiomouuricraaalllseef(fPffeeFccCttsss)ooAffcDDtiDDoTnT aPannladdnppSyyurrmeettmhhrraooriiydd.ss iinn iimmmmaattuurree aanndd Jaadedunulsltetnmm,aaKm.Fm,meamldassl.s). ,IInn::pTTphh2ee3VV5u-ul2lnn5ee1rNraaebblwlee BBYrorraakii:nnPaalnneddnEEunnmvvPiirrroeonsnmmse.ennttaall RRiisskkss,, vvool.l. 22 ((Issaaaaccssoonn,, RR.. LL.. aanndd EErriikkssssoonnJnPePe,n,oAAsnenankntkaa,alrKrbb.leieFfr.re,ggieEEnd,,dsuFF)c,rreepesddprrpi2ikek3ssr5ssmo-o-a2nnn5AeA1n(N(t22e00cw00h00aY))nogEErexxkspp:ooPissnleuubrnrreeuamittnooPnnniriiecccosootstti.iinnnieec ddruuercriiennpggtoaarsddeeaffniindneeiddn pbpeeerhriiaoovddioiinunr of anaddeuuollnttammtiaiccleel.i.feBBrrinaaidinnuRcReeesss p88e553r3:m:441a1-n-4-e48n8.t. changes in brain nicotinic receptors and in behaviour of EErriikkssssoonnfPPo,r, AAennnkvkaiarrrbboenermrggenEEt,,aVVliibbteoexrriggcaHHn,,tFFs,rreenddirrciiokktssissnooennaAAnd((22p00o00l11y)c)hTTlhhoeeriddneeavvteeeldloopbpiiinpnhggeccnhhyololsliinn(eePrCrgBgisicc):ssiyymsspttleeimmcaaatsisottnaasrrfggoeetrt fnnoeeruureroonttvooixrxioiccnoomllooegginictcaaalll tpporrxooiccceeasnsssteess,s niinincmomiticicneee.. aNNneeduurrpooottlooyxxc hRRleoessri n33::a33t77e--d5-51b1. ip . h e n y l s ( P C B s ) : i m p l i c a t i o n s f o r 1188 EErriikkssssoonn PP,, FFrreeddrriikkssssoonn AA ((22000044)) NNeeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo 22,,22'',44,,44'',55,,55''---hheexxaacchhlloorroobbiipphheennyyll oorr 33,,33',,44,,44'',55,,55'"--hheexxaacchhlloorroobbiipphheennyyll ccaauusseess bbeehhaavviioouurraall ddeerraannggeemmeennttss iinn mmoouussee tthhaatt ErikssonddPee,tteVeriribiooerrraagtteeH,wwJiiatthhkoaabggsee.s.oSSnuubEb,mmiOtitntteedUd.,. FredrikAs(2s0o02n) A brominated flame retardant, Eriksson22P,,2,2'V/,4i4b,,4e8'r,'5g5--H-pp,eeJnnattkaaobbbrrososmmooonddiEip,phOheernnnyylUl ,eeFtthrheeerdr:r:iuukppststaoaknkeeA,, rr(e2ett0ee0nn2tti)iooAnn,b, raaonnmdd iiinnnaddtuueccdttiifoolannmoofef nnreeeutuarrroodbbaeehnhatav, vioiorraall aalltteerraattiioonnss iinn mmiiccee dduurriinngg aa ccrriittiiccaall pphhaassee ooff nneeoonnaattaall bbrraaiinn ddeevveellooppmmenetn.t. TTooxxiiccooll SSccii 6677::9988-- Evans GJ1,100C33o.usin MA (2005) Tyrosine phosphorylation of synaptophysin in synaptic vesicle recycling. Evans GJBB,iiCooocchuheseimnm MSSooAcc (TT2rr0aa0nn5ss)33T33y::r11o33s55i0n0-e-1-13p35h53o3.s.phorylation of synaptophysin in synaptic vesicle recycling. FFrraannkkllaanndd PPWW,, OO''BBrriieenn CC,, OOhhnnoo MM,, KKiirrkkwwoooodd AA,, SSiillvvaa AAJJ ((22000011)) AAllpphhaa---CCaaMMKKiIlI---ddeeppeennddeenntt ppllaassttiicciittyy iinn Giesy J7,tthhKeeanccnoorarttneexxK ii(ss2rr0ee0qq1uu)iirrGeelddobffaoolrrdppieesrrtmrmiaabnunteeinnotnt mmofeempmoerroyfrl.yu.oNNraaottouucrrteean44e111s1:u:33l0f09o9n---a33t11e33.i.n wildife. Environ Sci Giesy JPT,TeKeccahhnnnnooalln33K55::(121330330991--)-11G334l4o22b..al distribution of perfluorooctane sulfonate in wildlife. Environ Sci GGllyynnnnAA,, BBeerrggeerr UU,, BBiiggnneerrtt AA,, UUllllaahh S5,, AAuunnee MM,, LLiiggnneellll Ss,, DDaarrnneerruudd PPOO ((22001122)) PPeerrfflluuocrriinnaatteedd AAllkkyyll `AAcciiddss iinn BBlloooodd SSeerruumm ffrroomm PPrriimmiippaarroouuss WWoommeenn iinn SSwweeddeen:n: SSeerriiaall SSaammpplliinngg dduurriinngg PPrreeggnnaannccyy aanndd NNuurrssiinngg,, AAnndd TTeemmppoorraall TTrreennddss 11999966--2-2001100.. EEnnvviirroonn SSccii TTeecchhnnooll 4466::99007711---99007799.. HHoollaahhaann MM,, RRouutttteennbbeergrAgA ((22000088)) TThhee pprrootteeiinn kkiinnaassee CC pphhoosspphhooryryllaattiioonn ssiittee oonn GGAAPP---4433 ddiiffffeerreennttiiaallllyy JacobsonrreeRggDuu,llaaVttieerssagiinn|f,fooSrrkmmeaantteiiooJnnH ss(tt1oo9rr8aa6gge)e.A. HHpiirppoptpoeoiccnaamamsppsuuoscsi11a88t:e:11d00w99i99-t-1h-111a00x2.2on. growth, GAP-43, is widely. J a c o b s o nddiiRssttDrr,iibVbuuirtteaegdd Iaa,nnSddk eddneeevveeJlHloop(p1mm9e8ent6na)tlaAlllyyp rrroeetggeuuilnlaattaeesddsoiicnni arraatett dCCNNwSS.it.hJJ aNNxeeouurnroogssrccoiiw66t::h11,884G433A--P1-18-8-455535., i . s w i d e l y JJaannzz RR,, SSuuddhhooff TTCC,, HHaammmmeerr RREE,, UUnnnnii VV,, SSiieeggeellbbaauumm SSAA,, BBoollsshhaakkoovv VVYY ((11999999)) EEsssseennttiiaall rroolleess iinn ssyynnaappttiicc ppllaassttiicciittyy ffoorr ssyynnaappttooggyyrriinn I| aanndd ssyynnaappttoopphhyyssiinn II.. NNeeuurroonn 2244::668877--7-70000.. JJoohhaannssssoocnnhaNNn,,gEeErrsiikkisnssspoornnotPPe,,iVVniisbbweehrrggicHHh((a22r00e009i9)m)pNNoeerootnananatttaalfloeerxxnppeooussruuorrneealttoogrPPoFFwOOtSShaaannndddPPsFFyOOnAAapiitnnomgmeiincceeesrrieesssuuilnltttsshiienn dcdheevavenelglooeppsiininnggpbbrrroaaitienn.i.nTTsooxwxiihccoiocllhSScacirie1100im88::p44o11r22t--a-44n11t88.f.or neuronal growth and synaptogenesis in the JJoohhaannssssoo(nnPFNNO,,S)FFrraeendddrriikpkesssrsofolnnuAAo,r,oEEorrciiktksassnsooonincPPa(c(2i20d000(88P2aF))OANN)eeoocnanauatstaealsl eenxxeppuoorssouubrreeehattvooippoeeurrrffallluuodorerofooeoccctttasannieen assduuullflfotonnmaaittceee. (NNPeeFuuOrroSot)tooaxnxiidccooplleoorggfyylu22o99r::o11o66c00t--a-11n66o99.i.c acid (PFOA) causes neurobehavioural defects in adult mice. JJoohhaannssssoonn NN,, VViibbeerrgg HH,, FFrreeddrriikkssssoonn AA,, EErriikkssssoonn PP ((22000088bb)) NNeeoonnaattaall eexxppoossuurree ttoo ddeeccaa---bbrroommiinnaatteedd ddiipphheennyyll eetthheerr ((PPBBDDEE 220099)) ccaauusseess ddoossee---rreessppoonnssee cchhaannggeess iinn ssppoonnttaanneeoouussbbeehhaavviioouurr aanndd Keller WCcc,hhoolYlieinnaeerryrggiRiccAssuu(s1sc9ce8ep0pt)itbiAbilicliiottyympiinan raaiddsuuloltnt mmoificcete.h.eNNeeefuufrerocoTtTosooxxificmcoiolnlooeggryyal2299o:i:99l,111v1-e-9-g91e19t9.a.ble oi, and sodium Keller WssCuu,llfYfaaettaeeryoonnRAtthh(ee19iinn8tt0ee)ssttAiinncaaollmaabbpssaoorrrisppottiniooonnfootffhDDeDDeTTffeiinnctrrsoooddefenmnttsisn..eCCrllaiinnl oTTioolx,xivicceooglle11ta66:b:22le2233o--2i-2l3,31a1.n.d sodium KKeeyy B8DD,, HHoowweellll RRDD,, CCrriiddddllee CCSS ((11999977)) FFlluuoorriinnaatteedd oorrggaanniiccss iinn tthhee bbiioosspphheerere.. EEnnvviirroonnmmeennttaall SScciieennccee && TTeecchhnnoollooggyy 3311::22444455---22445544.. KKoollbb BB,, WWbhrhiaiissnhhadawawmaI1Qg0e((.1199P88r99o))gPPlNlaaessuttriicocibittiyyoiilnn 3tt2hh:ee23nn5ee-oo2cco7or6t.retex:x: mmeecchhaanniissmmss uunnddeerrllyyiinngg rreeccoovveerryy ffrroomm eeaarrllyy. KKuubbwwaabboborCCa,,inSSttdeeawwmaararttgeB8,.,PZZrhhouugJJN,, MMeauarrrorrbooioLLl((322200:002553))5OO--c2cc7cuu6rr.rreennccee ooff ppeerrfflluuoorroossuullffoonnaatteess aanndd ootthheerr ppeerrfflluuoorroocchheemmicicaallss iinn dduusstt ffrroomm sseelleecctteedd hhoommeess iinn tthhee cciittyy ooff OOttttaawwaa,, CCaannaaddaa.. JJ EEnnvviirroonn MMoonniitt 77::11007744---11007788.. KKwwoonn SSEEc,,eCCnthhraaapplmmnaeaunnroEEnRRs.((2200N11e11u))rSSoyynnn7aa0pp:tt8oo4pp7h-hy8ys5si4inn. rreegguullaatteess tthhee kkiinneettiiccss ooff ssyynnaappttiicc vveessiiccllee eennddooccyyttoossiiss iinn KKarrrmmaannceAA,n, tDDrooamlmniiennuggroooJJnLLs,,.LLNlieeebbuaarrroiiaan XX7,,0NN:8aa4dda7al--l8MM5,4,.BBiiggaass EE,, vvaann BBaavveell BB,, LLiinnddssttrroomm GG ((22001100)) B8iioommoonnititoorriinngg ppmieelrrkffllusuaoomrrpiinlneaastt.eeddEccnovomimrppooonuumnendndtssaiilnnscCCaiatetanalclooenniaiaan,,dSSpppaoailinln:u:tcciooonnnccreeennstterraaarttciihoonnissntaaennrddnatttrrieeonnnddasls i1inn7:hh7uu5m0m-aa7nn58li.ivveerr aanndd KKarrrrmmaannmAAi,l,kEErsraiiccmssoopnnleI1s,,.vvEaannnvBBiraaovvneemll B8e,,nDDtaaalrrsnnceeireruunddcePPOaO,n,dAAuupnnoeelluMMt,i,oGGnllryyennsnneaAA,r,cLLhiigginnneetlelllrsSn,,aLLtiiionnnddasstltr1roo7mm:7GG50((-2-2700500877.)) EExxppoossuurree ooff ppeerrfflluuoorriinnaatteedd cchheemmicicaallss tthhrroouugghh llaaccttaattiioonn:: lleevveellss ooff mmaattcchheedd hhuummaann mmiillkk aanndd sseerruumm aanndd aa tteemmppoorraall ttrreenndd,, 11999966---22000044,, iinn SSwweeddeenn.. EEnnvviirroonn HHeeaalltthh PPeerrssppeecctt 111155::222266---223300.. 1199 LLaauu CC,, AAnnmiiottnooilleetoKKr,,iHnHgooddaeenssdCCt,,oxLLiaaicioDDl,o,gPPiffcaaahhlllfeeissn-d--HiHnuugttsc.chhTeeonnxssicAAo,,lSSSeeieedd99JJ :(2230600607-7)3)9PP4e.errfflluuoorrooaallkkyyll aacciiddss:: aa rreevviieeww ooff LLaauu CC,, TThhmiibobonodidteoearauinuxgJJRRa,n, HdHaatnnossxooicnnolRRoGGg,,icRRaoolggfeienrrdssinJJMgM,s,.GGTrroeexyyicBBoEEl,,SSScittaa9nn9tt:o3onn66MM--E3E,9,4BB.uutteennhhooffff JJLL,, SStteevveennssoonn LLAA ((22000033)) EExxppoossuurree ttoo ppeerrfflluuoorrooooccttaannee ssuullffoonnaattee dduurriinngg pprreeggnnaannccyy innrraattaanndd mmoouusese.. II:I: Lee VM,ppGooossettndnaeatrtaatllMee,vvaaTlluruaoatjtiaioonnno.w.sTTkooixxiiJccoQoll(SS2cc0ii0717)44::N33e88u22r---o33d992e2.g.enerative tauopathies. Annu Rev Neurosci Lee VM,22G46o:11e11d22e11r1t--11M155,99T..rojanowski JQ (2001) Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci LLiissmmaann JJ,, YYaassuuddaa RR,, RRaagghhaavvaacchhaarrii S ((22001122)) MMeecchhaanniissmmss ooff CCaaMMKKIIII aaccttiioonn iinn lloonngg---tteerrmm ppootteenntitaiattiioonn.. Lynch MNANaat(t2RR0ee0v4v)NNLeeouurnrogos-scTciei r11m33::P11o66t99e--n1-1t88i22a.t.ion and Memory. Physiol Rev 84:87-136. LMMyaaniiceehrr MDDLLA,, MM(2aa0nn0ii4S,),LDDooonnngo-o-TvveaarnnmSSLPL,,oSSteoonppptpieeatttioDD,n, TTaeenssdssaaMrrooelllmloooLLr,,yMM.cPcChCayasssliloaalnnRddeJJvSS,,8MM4e:8eiri7ri-i-1KK3FF6((.11999999)) DDiissrruupptteedd ccmooircrtteii.ccaaPllrmmocaappNaaatlnnddAcaaabbdsseeSnncicceeU'SooAff ccoo9rrt6ti:icc9aa3ll9bb7aa-rr9rr4ee0lls2s.iinn ggrroowwtthh--a-assssoocciiaatteedd pprrootteeiinn ((GGAAPP))---4433 kknnoocckkoouutt MMoonnrrooyymRR,,icMMeo.orPrrrriiosscoonNn aKK,t,lTTAeecooadKK,,SAActtikkUiinnSssoAonn9Ss6,,:9KK3uu9bb7ww-a-a9bb4oo02CC.,, SStteewwaarrtt BB,, FFoosstteerr WWGG ((22000088)) Sseerruumm lleevveellss ooff pp1e0er8rf:fll5uu6oo-rr6oo2aa.llkkyyll ccoommppoouunnddss iinn hhuummaann mmaatteerrnnaall aanndd uummbibliiliccaall ccoorrdd bblloooodd ssaammpplleess.. EEnnvviirroonn RReess NNaavvoonnee 1mFF,0,eJ8Jmaa:b5hhr6nn-a-R6Rn,2,eD.DiipGrGoiitooieiaainGG,s,pSSecttuiufkkieecnnfbborrrooskkmaHHl,,lGGvrreeeseiecnnlggeaasrroddfPPn,,eDDueeroCCnaasmmainllldi PPn(e(11u99r88o66e)n)dPPorrcoortteieininneppc3e3l88l:s:.aaTnnhiienntteeggrraall JmJooeuurmrnnabalrlaoonffecceeplllrlobbtiieooillnoogsgpyye11c00if33i:c:22f55o11r11s--m-2255a22ll77.v.esicles of neurons and neuroendocrine cells. The NNTTPP ((220011M220))4NN0aa0tt0iioo5nnaall TTooxxiiccoollooggyy PPrrooggrraamm --- TTeessttiinngg SSttaattuus:s: PPeerrfflluuoorroohheexxaannee ssuullffoonnaattee,, PPFFHHXXSS OOllsseenn GGWWM,,0BB4uu0rr0rri0iss5JJMM,, EEhhreessmmaann DDJJ,, FFrrooeehhlliicchh JJWW,, SSeeaaccaatt AAMM,, BBuutteennhohfofJfJL,f, ZZoobbeell LLRR ((22000077)) HHaallff--l-liiffee ooff pe rssfeelrruuuommroeeollciimtmaiinnncaaatttiioeonninooffrpepeterirrffellduuoofrlroouooocrctotacanhneeesmsuiulclfafolonnpaarttoeed,,uppceetrriffloluunoowrrooorhhkeeexrxasan.neesEsunulvlfifoornonanatteHe,e,aaalnnthdd Perspect p1111e55r:f:l11u22o99r88o--o1-1c33t0a05n5.o. ate in retired fluorochemical production workers. Environ Health Perspect PPaalliinn KKJJ,,JWWPihillsasoornnmCCPGGh,a, rDDamavavicissolS55S3,,4PP:hh7i0ill7llii-pp7ss10AA.JJ ((11998822)) TThhee eeffffeeccttssooffooiil oonn tthhee llyymmpphhaattiicc aabbssoorrppttiioonn ooff DDTD.T. RReekkaarrtt JJLLJ,,PMMheaerrirmii KKP,,hRRaooruumttattecenonbl b3e4erg:rA7Ag07((2-2-700100055).) HHiippppooccaammppaall---ddeeppeennddeenntt mmeemmoorryy iiss iimmppaaiirreedd iinn Rongo C,hheeKttaeeprrlooazznyyJggoMouu(ss1GG9A9A9PP)---44C33aMkkKnnIoolcckkroeoguuuttlmamitciecese.t. hHHeiippdppeonoscciaatmmyppouufssce11n55t::r11a7-l-7.g. lutamatergic synapses in vivo. Rongo CNN, aKatatuuprrlaeen440J0M22::11(199595-9--11999)99C..aMKII regulates the density of central glutamatergic synapses in vivo. RRoouutttteennobbveeerrrggeAAx,p, rCCeaasnnsttaialolllnoooppfssaI,,bZZraaaffiffnuuttgooroSs,w, tSSheerrprraraonntooeiPPn,,.NNPaarmmocgguNuanntggl UUAc((a22d0000S0c0i)) UEE'nnShhAaann9cc7ee:dd76lle5e7aa-rr7nn6iin6n2gg.aafftteerr ggeenneettiicc RRuubbeennsstoetvieneJirLJeLn,,xpGGrrreeeseesnnigoganarroddfPPa,,bCCrzzaeeirnnnigikkrAoAlwJ t((h1199p99r33o))teCCiaanll.ccPiiurumomc---dNdeeapptelenAnddceaendnttSssceeirrUiinnSeeApphh9oo7ss:p7ph6ho5or7ryy-l-7laa6tt6iio2onn. ooff Schmitt ssUyy,nnTaaappnttioopmphohytysosiinnN.,. SSSyyeennlaaippgsseeer 1M13,3::1S1c66h11a--e-11f77f22e.l. F, Leube RE (2009) Detection of behavioral alterations Schmitt aaUnn,ddTalleneaaimrrnnoiinntogg dNdee,ffiSicceiiettssligiinnermmMiicc,eeSllcaahccakkeiinnffggesslyyFnn,aaLppettuoobppheyhRsyiEsnin.(2.0NN0ee9uu)rroDosescctieieecnntcicoeen11o66f22b::22e33h44a--v-22i4o433ra.l alterations SSiillvvaa AA,J,`PPcaaayyllmlooorrduRRl,,iWnWekehihnnneareserJJIlMM,m,uTTtooannneetggmaaiwwceaa. SS((c11i99e99n2c2)e) II2mm5p7p:aa2ii0rre6e-dd2s1spp1a.attiiaall lleeaarrnniinngg iinn aallpphhaa---ccaallcciiuumm--- S5o0 MMKK,, YYcaaammlmaasoshhdiiuttalainNN,k,iTTnaaannsieiyyaIaIssmuu uS5,t,aJJniiaatnnmgg iQQc,e, .GGSiieecsiseyynJJcPPe,, 2CC5hh7ee:nn20KK,6, -LL-2aa1mm1.PPKK ((22000066)) HHeeaalltthh rriisskkss iinn iinnffaannttss aCahssissnooacc.iiaaEttenevddiwrwoiintthhSceeixxTppeoocsshuunrroeeltto4o0pp:ee2r9rff2ll4uu-oo2rr9iin2n9aa.tteedd ccoommppoouunnddss iinn hhuummaann bbrreeaassttmmililkk ffrroomm ZZhhoouusshhaann,, SSttrrittttmmaatCtttheeirrnSaSM.ME,,nFFvaairnnokknhhaaSuucsiseeTrrecCC,h,nHHouulaa4nn0gg:2PP9LL,2, 4MM-a-2as9shh2i9imm. oo HH,, FFiisshhmmaann MMCC ((11999955)) NNeeuurroonnaall ppaatthhffiinnddiinngg iiss Strynar aMaJbb,nnooLrirmmnadaslltiirnnommmiAiccBee (lla2ac0ckk0ii8nn)ggPttehhreeflnnueeouurriroonnanataleldggcrrooowwmtpthhouccnoodnnese ppinrroohttoeeuiinnseGGAdAPuP-s4-t-43f3.r. oCCemelllOl h88i00o::44a44n55d---44N55o22r..th Strynar MCCaaJrr,ooLlliiinnndaa,s,tUUrsoSAmA.. AEEnBnvv(ii2rro0o0nn8SS)cciPi eTTreefccluhhnonorolinl 44a22te::33d77c55o11-m-3-3p775o56u6.n.ds in house dust from Ohio and North SSuunnddssttrrotomemmpMMo,,rEEahlhrrteerssemmnadannstDDuJJ,d,yBBi(igg1nn9ee7rr2tt-AA2,0,0BB8uu)tteoefnnhphoerfoffflJJLLuf,,oOrOollossceetnnaGGneWWs,u,lCCfhhonaaanntgge,SSCCp,,eBBrfeelrruggommraoahnneAAxa((n22e00s11u1l1)f)oAAnate, temporal trend study (1972--2008) of perfluorooctanesulfonate, perfluorohexanesulfonate, 2200 aa3nn7:dd1pp7ee8-rrf1fl8ul3uoorroooocctatannoaattee iinn ppoooolleedd hhuummaannmmililkk ssaammpplleess ffrroomm SSttoocckkhhoollmm,, SSwweeddeenn.. EEnnvviirroonn IInntt TTaaooL,, MMa3bar7eJ,:,1aKsK7tuu8nn-m-i1iiss8luuk3ee.rTTo,,LmLiibbseeelvlooerEEaLLl,,TATasainnaaanbbceeou5S,n,tKKraainensnn,aannanKKd((i22n00i00n88f))anPPteerfrffoluruomorurilinnaaaatteneddd ccdoaoimmrpypoomuiulnnkddsfsriionnmhhtuuhmmeaann Trudel O,bUUnrnHeioiattreesodtdwmiSStttiaalztkteeLfs,rs.oW. mEEonnrvsvmieirurvootennhraSSlcMciAi,TTsSieeacccnhhhencnroooilunl ng44e2t2rr::i88eM55s,9,97a7C-no-8-8ud66s0ii02nn.2si.nfIaT,nHtufnogremrubluahainerd dairy milk from the K (2008) Estimating Trudel Dcc,ooHnnossruuommweeirtrzeeLxx,ppWoossouurrrmeeuttotohPPMFFOO,SSScaahnneddriPPnFFgOOeArA.M.RRi,issCkkoAuAnsnaianlls22I8T8:,:22H55u11n---22g6e69r9.b.uhler K (2008) Estimating WWaanngg 1J2Z,p,rLLoiiutueFFct((2i2o00n0088o)f) MMnieicucrrrooonttsuu.bbuuPllreeo--ag-assNsseoouccriioaabtteieoddlpp8rr5oo:tt1ee4ii8nn-tt1aa7uu5.iinn ddeevveellooppmmeenntt,, ddeeggeenneerraattiioonn aanndd VViibbeerrgg HHpp((rr2oo20t0tee00i9c9natasi)o)inEEmxxopppofoornssteuuarurneertottfnooosrPP. BPBnoDrDorEEgm22aN00le33nuaaernnuodrdboi22od00le668v5edd:luu1ror4ipi8nnm-gg-e1ttn7hht5ee.innneemoioncneaa.ttaaTllobxbirrcaaoiinln gSgcrroiowwtthh ssppuurrtt aaffffeeccttss VViibbeerrgg HHp((r2o200te009i9n0bs))iNmNeepooonnarattataanlltoofonntrtoonggoeernnmyyaaalnnnddeunnreeouudrroeotvtooexlxioiccpmeeffeffeencctttinooffmddieeccceaa.bbTrroooxmmiciionnlaaSttceeidd. ddiipphheennyyll eetthheerr ((PPBBDOEE Viberg H2,200F99r))edoornnikllesevsvoeelnlssAoo,ffBssuyyrnnaaatppotvtooipcphh,yyssEiirnnikaasnnsddonttaaPuu.(.2IIn0n1tt1J)DDDeeovvsNNee-eudureroposesccniid22e77n::t4422b3e3-h--44a2v29i9.o.ral disturbances after Viberg Viberg HHaa,, JFssiiornenhggdallrneeisknnsseeosooonnnnaNat,Ataa,FllBrBeBudiirsrsapipthkhoseevsnniocoonlSl A,AA,EddrEioorksissekes.so.sTnTooonPxxiJi(,cc2ooE0lrlo1oig1kgys)y.s.Doon se P --depend (2006z) ent behavio Decabromin ral di ated sturbances afte diphenyl ether r Viberg H((,PPJBBoDDhEEan22s00s99o))niinNndd,uuFccreeessdrnnieekuusrsroootntooxAxi,iccEereiffkffseesccottssniiJnn, EtthrhieeksnnseeooonnnaPatta(a2ll0aa0nn6dda)aadDduuellcttammboroouumsseeinaaaffttteeedrr nndeeipoohnnaeatntayalll ether Viberg Hee,xxJppooohssuaurnerse.s.oTTnhhNee,TTFooxrxieicdcorolilokogsgisissottn99A00,.:2E29r97i7.k.sson J, Marsh G, Eriksson P (2006) Neonatal exposure to Viberg HhsH,iipJggoohhnheetarranbbnsrresoooommunisiNnnba,aetFtheeraeddvdiddroiiirpkpshhaseenonndynlylelAaee,rttEhhnreieirknrsssg,s,oahhnenepdpJt,tamaM-e-,-,amoorocsctrhtaay-G-,-,f,oouErnrrcinnktoosisonnonaasnbborrPofo(mma2do0oud0dli6tippbmhh)ieecNenne.yyolTneeotatxhhtieaecrlor,,eliixmSmpcpiopasa9iu2irrr:sse21t1o- Viberg Hs2,2p11Lo88en.eta1 n(2e0o1u2s) behavior and learning and memory functions of adult mice. Toxicol Sci 92:211-- A ingle exposure to bisphenol A alters the levels of important neuroproteins in Viberg Viberg HHaa,,ddLLuueelleett mIm|,(a2aElrl0eei1kaa2snns)dodAnffPseeinmm(ga2all0elee1e3mm)xipicAcoede.su.ulNNrteeeduutororosotebto-iosxdxpieihccpooeellnnooodggleyyAn33ta33lb::t1e1eh33ra99sv00ti-h-o-11er33al99el55v.a.enlds of co import gnitive ant neuropro disturbances teins i after n a Viberg Viberg HHs,s,iinLMnegguleleneIdn,nyeEeoroWinnka,satstaEoarlnliPkPPsFFsH(Ho2Xxn0SS1Pdd3o(o)s2sAe0ed.0.8uTT2loot)xxdiNiocceoosoellnoo-a-dggtyyeapl33e00en44x:d:p11eo88ns55tu--r-b11e9e91h1t.ao. vioral and cogniti decabrominated ve disturbances diphenyl ether after (PBDE a Viberg H2s2,u00Mr99v)i)uvrrnaeeldss,yuuglWlttrsso,wiiEnntrhcick,hhsaaasnnonggdneePsssy(iinn2na0pBB0tDDo8NNgaFeF),n,NeCCseiaaosMMn.KaKItNIIaIelaauennrxddoptGGooAAsiPucP-ro-4e-4l33ot,o,gbybdiieo2o9ccc:ahh1bee5rmm2oi-imc1ca5ail9nl.assutuebbdssttdrraaipttheesseonofyfnlneeueturhoreonrna(aPllBDE VViibbeerrgg HHcs,,uhPPraoovnningvtteaeesln,ngiEnr,,obEEwirrotiickhkhss,essaomoninndcPa,sl,yGGnsoouarbrpdsdtthhorgaTTe,t,neFFserreseoiddfsrr.niiNkeksusessruooornnnoatAAlo(x(g2i2rc00oo00wl88otbbgh)y) aNN2ne9edoo:n1nsa5yat2nta-aa-l1pl5tkk9oeeg.tteaanmmeisinnisee,eeaxxnppodossauulrrteeerrrseeassduuullltttss iinn WiedenmcbbheaehahnananvgvieiBoo,srrFiniirrrrabreneivvokeeecrrhsWsieibbmlWyly.ic.(aTT1loo9sx8xui5icbc)oosIltlodroeaggntyytei22sf44io99cf:a:1nt15ie5o3u3n--r1-a1o5n5n9d9.a.llgorcoalwiztahtiaonndosfysnyanpatpotgoephnyessiisn,,aand ianltteegrrsaladult Wiedenmmm10eae2mnm8bn.brBraa,nnFereaggnllkyyeccooWpprrWoott(ee1iin9n8oo5ff)MMIdrre33n88ti,,f00ic00a00ticcohhnaarraaancctdteerloiriscstatiilccizooaftfipoprrneeossyyfnnsaaypnptatiipcctvvoeepssihiccyllseeissn..,CCalenlllin44t11e::g11r00a11l77--- VViillaa---OOrrttii1zz0G62,J8,.SSaannttaa---CCoolloommaa TTAA,, CCaarrmmininaattttii HH,, RRaaddrriizzzzaannii MM ((22000011)) TThhee rraatteeooff TTaauu ssyynntthheessiiss iiss ddmioifflffeeercreeunnltatiiraallnllyeyurrreeoggbuuilloaaltteoegddydd2uu1rr:ii5nn3gg5-pp5oo4ss3tt.nnaattaall ddeevveellooppmmeenntt iinn mmoouussee cceerreebbeelllluumm.. CCeelllluullaarr aanndd molecular neurobiology 21:535--543. 2211 FFiigguurree lleeggeennddss FFiigguurree11.. NNeeuurroopprrootteeiinn lleevveellss iinn hhiippppooccaammppuuss ((AA)) aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteexx ((BB)) iinn nneeoonnaattaall mmaallee mmiiccee eexxppoosseedd t0o 66..11 oorr99..22 mmgg PPFFHHXxSS//kkgg bbww ((1144oorr 2211 jemmooll PPFFHHXxSS//kkgg bbww)) oonn PPNNDD1100,, aanndd eeuutthhaanniizzeedd 2244hh laatteerr. TThhee ddaattaa wweerree aannaallyyzzeedd uussiinngg oonnee--wwaayy AANNOOVVAA aanndd TTuukkeeyy''ss HHSSDD tteesstt.. TThhee ssttaattiissttiiccaall ddiiffffeerreenncceess aarree iinnddiiccaatteedd aass:: **** ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt vvss.. ccoonnttrrool,lp,p < 00..0011;; ** ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt vvss.. ccoonnttrrool,lp,p = 00..0055..TThhee ddaattaa aarree pprreesseenntteedd aass mmeeaann + SSDD,, nn == 66.-88.. FFiigguurree 22.. NNeeuurroopprrootteeiinn lleevveellss iinn hhiippppooccaammppuuss ((AA)) aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteex ((BB)) iinn nneeoonnaattaall ffeemmaallee mmiiccee eexxppoosseedd t0o 66..11 oorr99..22 mmgg PPFFHHXxSS//kkgg bbww ((1144oorr 2211 jemmooll PPFFHHXxSS//kkgg bbww)) oonn PPNNDD1100,, aanndd eeuutthhaanniizzeedd 2244hh laatteerr.. TThhee ddaattaa wweerree aannaallyyzzeedd uussiinngg oonnee--wwaayy AANNOOVVAA aanndd TTuukkeeyy''ss HHSSDD tteesstt.. TThhee ssttaattiissttiiccaall ddiiffffeerreenncceess aarree iinnddiiccaatteedd aass:: ***+** ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt vvss.. ccoonnttrrooll, pp = 00..000011;; **** ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt vvss.. ccoonnttrrool,lp,p = 00..0011:; ** ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiifffferreenntt vv.s. ccoonnttrorlo,plp = 00..0055.. TThhee ddaattaa aaree pprreesseenntteedd aass mmeeaann + SSDD,.nn==66-38. FFiigguurree 33.. NNeeuurroopprrootteeiinn lleevveellss iinn hhiippppooccaammppuuss ((AA)) aanndd cceerreebbrraall ccoorrtteex ((BB)) iinn aadduulltt mmaallee mmiiccee eexxppoosseedd t1o0.66..11 o0rr99..22 mmgg PPFFHHxxSS//kkgg bbww ((1144 oorr 2211 mmolol PPFFHHxxSS//kkgg bbww)) oonn PPNNDD 1100,, aanndd eeuutthhaanniizzeedd 44 mmoonntthhss llaatteerr.. TThhee ddaattaa wweerree aannaallyyzzeedd uussiinngg oonnee--wwaayy AANNOOVVAA aanndd TTuukkeeyy''ss HHSSDDtetesstt.TThhee ssttaattiissttiiccaall ddiiffffeerreenncceess aarree iinnddiiccaatteedd aas:: **** ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt vvss.. ccoonnttrrool,lp,p < 00..001.1.TThhee ddaattaa aarree pprreesseenntteedd aass mmeeaann + SSDD,, nn == 44--66.. FFiigguurree 44.. NNeeuurroopprrootteeiinn lleevveellss iinn hhiippppooccaammppuuss ((AA)) aanndd cceerrcebbrraall ccoorrtteex ((BB)) iinn aadduulltt ffeemmaallee mmiiccee eexxppoosseedd t0o 66..11 oorr99..22 mmgg PPFFHHXxSS//kkgg bbwu ((1144oorr2211 mmolol PPFFHHXxSS//kkgg bbwu)) oonn PPNNDD1100,, aanndd ceuutthhaanniizzeedd 44 mmoonntthhss llaatteerr.. TThhee ddaattaa wweerree aannaallyyzzeedd uussiinngg oonnee--wwaayy AANNOOVVAA,, nnoo ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddiifffferreennccee wwaass mmeeaassuurreedd bbeettwweeeenn tthhee ccoonnttrrooll aanndd ddiiffffeerreenntt eexxppoossuurree ttrreeaattmmeennttss.. TThhee ddaattaa aaree pprreesseenntteedd aass mmeeaann +SSDD.,nn==66.. 2n2 FiFgiguruere11.. Protein level (% of control) AA 5sa00 .- os I* * _ 400 * ** gSeHEs 3300009 . *** f gs * Hi Ex 200 yg Hi Tau sin phy apto P-43 G KII A "3IEE 100 0SoFF P&oC & ES CaM CaM G KII A apto P-43 B8 * &S& &SiSS & oF phy sin Tau Ccoonntrtrooll 3 66.11 mmggPPFFHHIxSSI/Kkggbbww = 95.22 mmggPPFFHHIxSSI/kggbbww Syn Syn 2233 FFigiguurere22.. Protein level (% of control) 800 AA 800 . 600 *. *. 38 600 * 2 BE400 RB 3%2 200 w**o ** *: Hif i 200 oH 1 CE [8 & FS 0 & of NMKmII P-43 $ysin<Tau Ca GA toph El& Synap = coma BB Control = 92mgPrIgby 2 66..11mmgg PPFFHHxxSS/k/gbkbwgw 9.2 mg PFHxS/kg bw **:. * (EI (Ea [1 [i & P&P NMKII P-43 &ysin Tau Cat Ca GA toph oF& Synap 224 Protein level (% of control) FFigiguurere33.. 250 AA 250 i. HE200 8 150 5E5g 11o0o0fillEL ({iI [fBnH ( fB 50 oeS0I F &a5 of& : BB * Em 6cC1ooumnntgrotlPFHSKgbw * = 60.21mgPFS mg PFHxS/kg bw 9.2 mg PFHxS/kg bw 8 dEDl (EN (ED A(B NmRPS FF & oF& CaM Syn GA KII aptophP-43 ysin Tau CaM Syn GA KII aptophP-43 ysin Tau 2255 FiFgiguurree44.. Protein level (% of control) AA 225500 -m 5%_ 2 200 mw 5 150 b 55 1o0o0 f tl pit ag cl (EW (EH off (00H 50 oIS 0FfZ0 oF& B5 CCoonnrtrooll 66..11mmg PPFRHxISS/kgbbww = 90.22mmggPPFFHHkxSSA/kggbbuw el o[flL a(G0 (fGiH [oJlE oOfPNFS oF& CaM Syn GA KII aptophP-43 ysin Tau CaM Syn GA KII aptophP-43 ysin Tau 226 Table 1. BDNF levels in hippocampus and cerebral cortex in neonatal male and female mouse brains, 24h after exppoossuurre t1o0 66..11 oorr9.29.2 mmgg PFHHxxSS//kg bbww ((114 or2211 mmooll PFHHxxSS//kg bww)) att PPNND 1100.. Thhee daatta were analyzed using one-way ANOVA and no statistically significant difference between the control and different exposure treatments was observed. The data are presented as mean SD, n = 5-6. Exposure Dose TL Hippocampus Males Cerebral Cortex Females Hippocampus Cerebral Cortex Vehicle 10.22 1.31 27.18 9.00 14.64 1.91 12.27 3.64 6.1mg PFHxS/kg bw 99..22 mmggPPFFHHxxSS//kkgg bbww 10.08 1.29 88.00664223.344 29.63 6.97 22444.488 +883.355"a 12.45 4.76 1133.8844.411..6666 12.40 2.13 1111..1144411..6699"b a 0.05 p 0.1 b000.0s5 spps001.1 727