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Commission des Communaut6$ EuropSennes Kommissipn der Europaischen Gemeinschaften Commission of the European Communities SEMINAIRE SUR LE METABOLISMS DU PLOMB DANS LE CORPS HUMAIN Luxembourg, les 25 et 26 avril 1972 Direction Protection Sanitaire N40770 I TABLE DES MATIERES :^r >' V Latoxicite du plomb (J. lafgma) V, >>1,1 ,' i^0ls9bo(i3m ancl distribution of stable and radioactive load in man (g. Di Ferrante and p. pourdeau) Sfl#tabotisme du plomb ches; las animaux; possibilitOs d'utilisatipn das risultats pour I'homme ';(f.pruaux) pie Deposition und Resorption von inhaliertem Blei in der Lunge (H.W. $ch lipkdter) ,^-jlttestinal absorption of lead (L.R. Karhausen) VI .Ueberdie Bleilast des menschfichen Organismus (0. Prlbilla) routes and mechanisms Of the elimination of lead absorbed by man (P.3.1. Barry) fiWte'des participants au seminaire llllll ilili; I liliiinM: i iil DUP050058786 PREFACE far* restraint s'est tenu h Luxembourg les 25 et 26 avril 1972 dans le cadre du Comity *Aspects i de | ^change de vues au niveau europeen sur le rndtabplisme du plomb; les experts rinhalatipn et I'ingestion, et la retention du plomb dans differents organes et le mecanismes ous asambIS que les textes qui avaient At6 pr$sents & ce seminaire prgsenjent un interSt tout particulier Jr les participants au Symposium International sur les problSmes sanitaires posds par le plomb present Tenvironnement Les sept rapports dcritsgui ont St< disputes au cours de la reunion ont Ste repris ^ la presents brochure. Pr. P. RECHT DUP050058787 LA TOXICITE DU PLOMB Dr, J, LAEUMA DApartement de Protection Commissariat A I'Energie Atomique Fontsnay aux Roses IliliH |^i Les mAthodes de la toxicologie nuclAaire sont-elles lS A ce probiArne ? Lorsque l'on regard les donnCes experimentales et Is obtenues stir le plomb et que l'on a 1'habitude des des radioisotopes, on se rend compte qu'il exist one lologie et une maniAre d'aborder le problems complAtement ^jrente dans 1' Industrie nuclAaire et dans les industries |f:jentionnelies et que les rAsultats que I'on obtient par "Regimentation ou par la littArature en toxicologie conven- ielle, ne sont que trAs peu utilisables pour utiliser des tAles mAtaboliques comme ceux que l'on utilise dans i'initrie nucieaire. D*autre part, lorsque je parle avec des Ideologues traditionnels, jelae rends compte que nos modes >pensAe sont trAs diffArents et que, suxtout, la mAthodologie lil^lAaire est trAs mal coxraue en toxicologie conventionnelle 1^1; c'est pour cela que je voudrais essayer d'exposer les rnCtho; lies' de la toxicologie nucieaire. La toxicite nucieaire est 4ue aux rayonnemsnts ionisants qui peuvent atteindre 1'organiSme de deux faqons diffCreates sulvant que la source de rayonnement est A l'extArieur du corps ou qu'elle lui est incorpo- rde. Les sources externes susceptibles d*atteindre 1'orga nisms en profondeur Amettent des radiations d'Anergie AlevAe: Y, neutrons... Les sources internes, par contre, peuvent Amettre des radiations de toute nature et de toute Cnergie: a, 6, y, x, neutrons, etc.,, * HalgrA la grande disparitA de leurs natures et de leurs energies, il a AtA admis que les radiations ionisantes agissaient sur un organism par le mme processus: un transfert d'Anergie. Aussi, 1*unite de base . de la toxicologie nuclAaire est 1'unite d'Anergic absorbAe par 1'unite de masse de matiAre vivante: le gramme, Cette unite est le rad et c'est dans cette grandeur que sera exprimAe 1*action toxique des radiations quelle qu'en soient la nature, 1'Anergie et la localisation. . . ,/ . DUP050058788 Les limites de sdcuritd seront exprimdes en rads par unitd de temps. L*Industrie nucldaire dtant essentiellement prdoccupde par les effets & trds long terme des radiations (effets gdndtiques, cancers), 1'unite de temps est la durde moyenne de la vie de travail des individus, et pour dviter des surexpositions pendant des temps courts, des valeurs de doses limites par heures, Jours, trimestres et anndes ont dtd dtablies. , Ces valeurs limites de doses absorbdes ont dtd dtablies en tenant compte de la somme des donndes humaines connues et des rdsultats des travaux expdrimentaux sur 1'animal, II faut bien reconnaitre qu*dtant donndes 1'in certitude des mesures dosimdtriques des donnds humaines et les difficultds d'extrapolation entre.espdces animates, ces limites de sdcuritd n'ont pas dtd dtablies avec une rigueur parfaite. Les recherches visent 4 en affiner la validitd par une meilleure connaissance de la relation entre la dose reque et l'effet toxique produit. Les recherches auront done eu un double objectif: prdciser la connaissance de la dose et observer avec le maximum de sensibilitd l'effet toxique produit. Lorsque la source de rayonnements est h I'extdrieur de l'organisme la mesure des doses absorbdes par l'organisme entier ou par chacun des organes est un probldme spdcifique de 1*irradiation. Par contre lorsque la source est constitude par un radiodldment absorbd par l'organisme, 11 existe un double probldme: d'une part un probldme de physique par 1*absorption de la dose dmise et, ' d*autre part un probldme uniquement biologique de I'dvolution dans l'organis me et dans les organes du radiodldment source. Ce probldme"mdtabolique" rapproche la toxieologie nucldaire de la toxieologie traditionnelle. Enfin 1'dtude des effets toxiques est identique dans les deux toxicologies qu'll s'agisse d*effets aigus ou ebroniques. Pour sehdmatiser le probldmej la toxieologie nucldaire vise & connaitre & chaque instant la dose qui a dtd ddlivrde k chaque organ et dtablir une relation entre cette dose et l'effet produit. En toxieologie nucldaire, nous considdrons qu'en dehors de tout accident, il existe trois modalitds d'introduction d'un radiodldment dans l'organisme. .../ DUP050058789 X- 3 En premier lieu, nous nous trouvons en presence de contamination par voie pulmonaire. C'est 1'inhalation d'adrosols radioactifs qui est le mode de contamination le plus frequent dans l'industrie nucldaire; le second mode de contamination que l'on rencontre dans l'industrie nucldaire c'est la contamination transcutande et 1'experience raontre que de nombreux complexes et que des elements simples comme le tritium sont absorbds par la peau de faqon relativement importante; le troisihrae mode de contamination pos sible est 1'absorption digestive, mais exceptionnelle dans l'industrie nucldaire, cette possibility est la plus impor tante lorsque l'on etudie la contamination de populations I entihres. Pour calculer la dose reque aux diffdrents organes, nous devons, d'une part, connaitre I'activite du radiodldment en contact avec la porte d'entrde et, d'autre part calculer la fraction susceptible de pyndtrer dans le milieu interne. 8 Dans le cas de 1'absorption digestive, il faut, pour connaitre 1*activity du radiodldment en contact avec I:I le tractus grastro-intestinal apprdcier la quantity ingdrde et la concentration k laquelle s'y trouve le radioyiyment. Pour la peau, 1'activity retenue aprds un contact direct avec une surface contaminde est difficile k prdciser. 11...est aussi difficile d'apprdcier le degrd de diffusibility du radiodldraent. Pour le poumon, le probldme semble plus simple car il devrait suffire de connaitre la concentration dans l'air du radiodldment pour apprdcier 1'activity dans les poumons, Mais en reality le problems est trds complexe car les possi- bilitds de diffusion dans 1'organisms different suivant les territoires de retention et la nature physico-chimique de 1'element. La connaissance precise de la repartition granulomdtrique est due k la base des calculs de dose. Ce que nous savons dans l'industrie nucldaire oh nous manipulons de trds nombreuses solutions radioactives, c'est que 1'aerosol n'est pas un aerosol parfaitement sec, dOs qu'il s'agit d'une gouttelette ou d'un brouillard la taille de la particule dvolue k l'extdrieur de 1*organisms en fonction du temps, mais 6value aussi trfes rapidement dans la trachde, c'est k dire qu'une gouttelette peut avoir une taille' trhs diffdrente au moment oh elle se depose et au moment oh elle est inhalde et rentre dans i'apparel1 respiratoire. Done la deposition malgrd la complexity du pro blems que l'on a mis au point est encore un paramfetre assez mal connu. De plus, au niveau des poumons le problhme se pose de la cinetique de diffusion dans l'organisme et de la vitesse de l'dpuration pulmonaire. Les deux mycanismes entrent en concurrence et il a dte necessaire de subdivlser les ayrosols en trois categories de solubility. Une categoric trhs soluble qui correspond aux sels associds inhales sous forme de gouttelettes liquides. Une catdgorie de solubility moyenne qui eorrespond aux aerosols gdndrds 1 . /... i DUP050058790 X - 4- k partir de solutions de forme physico-chimique complexes, en gdndral des solutions qui s'hydrolysent au pH de la matidre vivante. L'hydrolyse aboutit k former des hydroxydes, peu solubles qui se ddgradent lentement dans les poumons.Enfin la dernidre catdgorie correspond aux poussidres relativement insolubles comme le quartz ou les oxydes de plutonium par exemple. Lorsque 1 * on connait les quantitds ddposdes au niveau des portes d'entrdes et les fractions qui passent dans le milieu intdrieur, on dtudie Involution de ces fractions dans les diffdrents organes. Pour cela, on doit fairs 1'hypothdsa que quelles que soient ses modalitds d*introduction, le radiodldment a le mdme devenir dds qu'il est passd dans le milieu intdrieur. L*experience montre que cette hypothdse n'est vdrifide que pour les dldments susceptibles d'exister sous forme libre dans le plasma. Cependant on peut, dtant donndes les autres incer titudes admettre cette fa9on de voir. Le radiodldment dtant dans le plasma, va aller se localiser suivant sa nature chimique dans un ou plusieurs organes. Lk il va sdjourner pendant un temps variable avant d'etre dlimine. L'hypothdse de l'identitd de comportement pour une mdme nature chimique n'est pas rigoureuse et dans des organes complexes comme le foie, ou le squelette, la loca lisation du ddpOt ddpend des complexes que l'on rencontre' dans le plasma, ddpend done de la forme physico-chimique de 1'dldment avant qu'il n'ait dtd inhald, avant qu'il ne soit absorbd par vole digestive. Pour pouvoir calculer une dose k lforgans, on est done obligd de connaitre de trds nombreux paramdtres. Une fois ces paramdtres connus, on fait une correlation entre la contamination du milieu et la dose qui va dtre ddlivrde aux Individus. * En pratique, les recherches ont montrd que si ce schdma dtait valable pour les dldments ioniques au pH de la matidrs vivante, il n'en dtait pas de mdme dds qu'ils se trouvaient in vivo sous forme d*hydroxydes ou de com plexes, e'est k dire dans la plupart des cas. Qn voit alors intervenir dans le mdtabolisme des notions de valences, de stabilitds de complexes, etc... et la notion que le devenir du radiodldment ddpend de sa nature physico-chimique et de ses modalitds d'administration . ./.... DUP050058791 X- s it l'organisme s'impose. Pour le plomb, on se heurtera aux mSme problbmes car la chimie de cot Element n'est pas simple et si l'on veut utiliser le rdsultat des experiences, la grosse difficulte qui sera rencontrde, comme en toxicologie nucieai re, sera la definition extremement precise des conditions experimentales. Le simple fait de prendre une solution de plutonium, de nitrate de plutonium, & pH l et de faire pas ser cette solution it pH 2 avant de l'administrer it 1*animal modifie toutes les donnees metaboliques. Done, la grosse difficulte pour 1*interpretation des donnees experimentales obtenues avec des traceurs, dbs que la chimie de 1'element est un peu complexe, est la connaissance trbs precise de la forme physico-chimique sous laquelle 1*element est donne k 1*animal et aussi des modalites de 1'administration. Aprbs avoir calcuie la dose de rayonnement qui sera ddlivree aux organes, nous devons, pour apprdcier le risque encourru, connaftre avec precision la relation entre la dose et l'effet toxique. Celle-ci n'est pas dans la toxicologie nucieaire connue avec une grande precision car nous nous trouvons toujours en presence de deux modalites d'action du toxique. D'une part, l'intensite de 1'agression est instantande (debit de dose) et, d*autre part, la poursuite de cette agression pendant un temps long (dose cumulde). II nous est extrdmeraent difficile de dissocier ce qui est dd A l'effet de choc, e'est k dire au debit de dose et k ce qui est chronique, e'est k dire k la dose totale cumulde. En effete on ne peut pas avoir des debits de dose tree dlevds sans avoir des doses totales cumuiees importantes et rdciproquement. Nous n'arrivons pas k dissocier 1'action de ces deux pararafetres, Loreque l'on envisage les effets A long terme, on a tendance & considdrer qu'ils ne sont dus qu't la dose cumulde. Pour les cancers, cette notion n'est pas toujours admise. L'induction peut n'dtre due qu'A l'effet de choc - debit de dose - et la Vitesse d'evolution ne ddpendre que de la dose cumuiee. En toxicologie nucieaire, mdme si nous connaissons bien les effets k long terme, 11 nous est difficile d'apprdcier la relation dose-effet. / . DUP050058792 E -6 La mdthodologie nucldaire peut tre rdsumde de la faqon suivante: II existe un facteur f entre la conta mination du milieu et celle des individus done une rela tion r entre la contamination du milieu et la dose ddlivrde aux individus. Le calcul de r ddpend de plusieurs paramdtres: - un paramdtre de retention au niveau de la porte d'entree, - un paramCtre d'epuration de la porte d'entrCe, - un paramdtre reliant la fraction qui diffuse dans le milieu interne et la quantite retenue au niveau de la porte d * entree. - des paramdtres prdcisant la repartition entre les differents organes. - des paramCtres de Vitesse d'epuration de cheque organe. Si tous ces paramdtres et le niveau de contamina tion du milieu sont connus on peut calculer la dose ddlivrde et l'on devrait pouvoir prdvoir le risque, Malheureusement, de nombreuses conditions suppldmentaires interviennent et le nombre des paramdtres ndeessaires pour faire ce calcul augmente rapidement. II faut bien reconnaitre que si les bases de la mdthode sont d'une grande simpllcit, leur application conduit It une complexit extreme. f Si, ayec cette rndthode de pensde on analyse de fa$on | critique les dohnes que 1'on trouve dans la littdrature. sur | la toxicite du plomb, on s'aperqoit que trds peu d'entre . * elles sont utilisables pour ddfinir les limites de sdcurite | pour cet element. 'f | Ces donnees visent surtout & corrdler 1'intensit d'une intoxication clinique avec des valeurs quantitatives obtenues sur le Plomb excrete, la plombdmie ou des moldcules dont 1'excretion augmente avec le degrd d*intoxi cation. Ce qui est recherche e'est un test diagnostique \ permettant d'une part d traiter chaque cas particulier, d'autre part de fixer des limites de sdcurit collective. i Contrairement h ce qui se passe pour les toxiques nucldaires, la relation entre la quantit accumulde dans les organes et 1'intensit de 1'action toxique n'est que peu prise en compte. DUP050058793 Iivm ddveloppdes pour le plorab que pour les toxiques nucldaires h peut se demander s'il ne serait pas intdressant de combiner l||!|bs deux mdthodologies pour prdciser les limites de sdcuritd ||i|jM>dr le plomb. Le plcmb n'est pas difficile & utiliser comme flffcfraceur, car il existe un plomb radioactif, le plomb-210 dont |fc|'dnergie permet facilement de'faire des mesures, soit sur 1*animal entier, soit sur des dehantilions, Sa pdriode est ||^uffisamment longue pour que son mdtabolisme puisse dtre dtudid p .lisme du Plomb peut fitre compard k celui de certains radiodld|sc; nients. I^fefe^one d*injection une fraction trds importante de la solution ^M^de plomb et, ceci est une chose c ourante lorsque l'on travail le avec des dldments uraniens, transuraniens ou des produits de -fission comme les terres rares. Ce phdnomdne est lid k des mdcanismes physico-chimiques d*hydrolyse et lorsque l'on observe I;!!.' ce genre de phdnomdne, on doit admettre que 1'administration i||V intraveineuse du radiodldment ne donne jamais de rdsultats $1^;* sdtaboliques utilisabl.es pour la fixation d'iin moddle. ,' i|i" Si on voulait utiliser la mdthodologie nucldaire pour la fixation des limites de sdcuritd du plomb, il faudrait que l*on dispose des parandtree suivants pour chaque forme physico,f; chimique importante au point de vue du risque et, pour chaque modalitd d'administration; - Tout d'abord la ddtermination de 1' "organe-critique" - En to? xicologie nucldaire l'organe critique est celui qui, compte tenu de la rdpartition mdtabolique de 1'dldldment, est le plus sensible k"Inaction du toxique. - Ensuite, la connaissance de la relation entre la charge de l'organe critique et 1'importance de l'action toxique k plus ou moins long terme. DUP050058794 X -& - Enfin, les paramdtres permettant de calculer la charge de 1*organe critique en fonction de la contamination du milieu devraient avoir ete precises. lies donndes de la littdrature ne permettent pas actuellement de connattre tous ces parambtres; traiter le problems du plomb dans 1'optique utilisde pour les toxiques nucldaires demanderait un effort impor tant port ant la fois sur l'obtention de donndes humaines nouvelles et 1'experimentation animale. Si l'on veut faire cet effort, il faudra deter miner tous les paramdtres metaboliques. On ne pourra se contenter de les obtenir dans une seule espdce, car 1*experience nucldaire montre qu'on ne peut pas extrapoler d'une seule espdce animale & l'homme, quelle que soit l'espbce choisie. En effet, suivant les espdces, les repartitions entre les organes different comme different aussi les cindtiques des elements. De plus, ni les tallies des organes, ni les durdes de vie ne sont identiques. Les taux de renouvellement cellulaires ne sont pas les mmes et, pour extrapoler les rdsultats obtenus par 1'experimentation animale des valeurs utilisables pour l'homme, 11 sera necessaire d'avoir les mdmes donnees obtenues avec les radmes rndthodes dans des espdces animales en nombre aussi grand que possible. Mais, tant que ceci n * aura pas ete fait, il ne sera pas possible d'utiliser les modules metaboliques mis au point dans 1*Industrie nucldaire pour fixer les limites de sdcuritd du Plomb. DUP050058795