Document NkYN89d17Z0LaNawv3G0VryQ

0000113 ITEM 3 (c) summary or Tin: pnnr.i-imvnoH by dr. w. FRKiEr.u-:nPssJ6R En^f.gj0 ON THE VINYL CHLORIDE ISSUE &UG ?; 1976 smith -a The medical world is well informed now of the effects of . Vinyl Chloride (VCM) . The orders of magnitude are as , ..follows : among 50.000 exposed people, about 500 cases of -.diagnosed lesions arc known, of which 50 have so far developed angiosarcoma. Wc have to be aware that more cases of angio- . .safeoma will occur due to the very* long latency period from first exposure, but v:e trust that under today's working conditions no nev; cases will be induced. .The metabolism of VCM has been extensively investigated and : the biophcmical reaction which is dangerous for health has b*ee*n^id*e*ntified, apart from the identification of other reac; tions that detoxicate VCM physiologically. \\%l R&S 107251 In the area of VCM production, polymerisation of VCM to PVC and PVC processing, the industry can comply with the concen tration limits indicated by governments. Most plants have about 5; ppm or less VCM in the working atmosphere, although the wajs^of measurement of such levels varies in different countdgjfe, giving some non-comparable results. It is likely, howeVeJpkthat a maximum allowable concentration of '5 ppm will be complied v;ith. The problem of VCM emissions/immii/sions has not been solved yet. Legal concentration limits are still being studied. The U.5. have set a 10 ppm limit to any source of VCM, with an overall maximum emission of 4 00 grammes VCM per metric ton of PVC produced. Proposed rcgulat:. ons arc being di scussed presently in the Federal Republic of Germany. COPIED BY MCA FOR DISTRIBUTION TO THE VINYL CHLORIDE TECHNICAL PANEL,.AUGUST 27, 1976, MR. M. FREIFELD ***. Concerning legal limits of VCM migration in.food contact applications, most governments are waiting for the results ` *' . *' ' of CIVO's and M/vLTOHI's experiments, but appear prepared -.to set a lijnit of 50 ports per billion (0.05 ppm), though JLt is a political and scientifically arbitrary figure. ..`In this area, the VCM problem is part of the general food .packaging -issue, looked after by Mr. Rodeyns. Apart from the food packaging question, the problems related ..; to VCM that still have to be solved are' : ..w/'i-'^standardization of analytical .methods, where the CEFIC :*r ..Working Group will publish another white book - ' ` * *: *. * ** Production technology in some areas, e.g.' copolymers, for obtaining equally low residual VCM content in all conmcr- ; Cial PVC types. r* * ^ ** *'*,** *' * * * * ' \ "z" * : ` . * i ,, . !.* * *. *.* ` * * * * * *- -* f These technical problems are cxnectcd to be solved in due -m *.y. . ....................................................... ... course. ./--* ' . .*;**** *-"* > * *-% * \ .. .* . .* * * ^* V The main problem is a political one.'. In the U.S. .the industry : has reacted inconsistently towards proposals of the Occupatio- nal Safety and Health Administration limits, which has harmed the credibility and political statute of the industry vis-3-vis the government and the public. In^ Europe, the industry should realize its political position and APME should be the political centre to articulate and present the industry's position to the authorities and the public. Most important would be to bridge the information gap between the public and chemical industry since a wide range of fears and suspicions - from cancer to the atomic bomb - coagulaLos to locating the origin of all misery into the generally unknown regions of chemical industry. R&S 107252 W. Frcicslebon flCSFAfiCII Si D I'V 'IO 'MCNT e s z io v ANGIOSARCOMA STUDY This study of all car.es of angiosarcoma of the liver in Great Britain from 1971* onwards is continuing. The Panel of Pathologists is reviewing the histology of cases certified by cause of death between 1963-73 and a report should be ready this year. The follow-up of recent cases to investigate occupational exposure to vinyl chloride should also start soon : the Employment Nursing Advisers who will be interviewing the next of kin have undergone preliminary training at St, Thomas's Hospital and testing of the questionnaire they will be using is now taking place, *CLD ANGIOSARCOMA OP THE LIVEN IN PVC FABRICATORS (PROPORTIONAL MORTALITY OTUDY) The results of a study of death certificates (1970-72) bearing the occupation to 5 "plastics worker" was published in the Lancet, January 31st 1976. About j.: 60% of these may have been engaged in working with PVC. The only statistically ^ ',y* significant excesses for* the causes of death were stomach cancer and diseases of the urogenitary system. The number of deaths due to all cancers was *"1 *"' slightly higher than expected but there was a deficit of lung cancer and only one death from liver cancer ( certified as primary carcinoma). There were three deaths from liver disease with 3*6 expected. This study does not say there is no excess risk from these causes of death - any excess mortality which may be present in PVC fabricators may not be large enough to be detected amongst plastics workers as a group. WG VCU(76) P3 r\ Ov.V O o 7th May 197 P RESENT PH PORTED LIVER ANG.IO;-.ARCOMA CASES IN EUROPE 1. v.ri't^'v ?_-.co 01 race 02 --- ^ r,-y .mm. ~ .vU 'w`i lily Cl r.ly 02 Ly 03 Ivey AH lam 01 NU laon 02 EL on C3 2. 3.' 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Eete cf First VC/ Date of PVC Exposure Diagnosis Years from Years Age at First of Date of Diagnosis Exposure to Expo- Death Diagnosis sure Occupation Histolcgical Confirmation Es' iT-vh-J Le* 15.Cl.1924 CO.Ol.1945 CO.CO.1911 CO.CO.1959 00.C0.1S67 43 00.00.1975 53 C-:.Cl .1520 CO.CO.1945 15.01.1975 55 21 19 19.02.1957 -- iGo IS 12 24.01.1975 Polymerisation (10-ycars)^ Yes 29 29 29.05.1975 /Oc prccucticnY Yes XIjj .years) Compounding (3 years) 27.Cl.1927 CO.CO.1949 15.01.1976 i 48 26 26 04.01.1976 1943-1957 product ion worker, frera 1957 autoclave * cleaner Yes t 15.05.1934 CO.00.1965 19.04.1971 36 05 03 16.04.1971 Production of PVC sacks Yes1 * 13.11.1929 CO.CO.1957 13.12.1972 43 15 05, 00.12.1972 Polymerisation Yes 14.03.1920' 00.01.1953 00.07.1975 55 22 21 10.07.1975 Polyrr.ori saticn Yes hit Autoclave Cleaner (8 years) Polymerisation Autoclave Operator (12 years) 23.12.1315 00.03.1950 20.12.1971 56 20 20 04.01.1972 PVC worker <; Yes 23.05.1327 14.CS.1951 20.10.1970 43 19 18 20.10.1970 Polymerisation Yes 27.11.1911 CO.01.1945 CO. 03.1972 61 27 i details not yet available 27 16.03.1972 VC iror.or.er production Yes $SZlQl S'SU t . a6 7. 0 / wt !iA 26.07.1S31 14.1C.1S57 CO.OO.1971 40 ` 14 12 14.12.1971 Polymerisation / Cl CT 04X5.1930 01.10.1356 00.10.1966 33 ; 12 12 25.01.1969 rolyiricrisaticn. .* C3 U,\ 16.07.1930 03.05.1952 H ' C4 04.03.1930 16.04.1957 00X3.1973 43 ' ** .... CO.CO.1974 44 . . i' 11 V 17 21 10.10.1973/''Filling pesticioh * .* ' .cans with vc 1 17 25.11.1974 FoiymerisdClon ' - (11 years) Separators (6 years) / 05 iZ-t 01.01.1932 00.00.1962 CO.CO.1975 43 ; 13 12 10.01.1975 Polymerisation ' Co X-i 03.05.1936 02X4.1960 CO.12.1973 33 : 13 05 16.12.1974 Polymerisation 07 04X3.1230 CO.00.1957 26.11.1974 44 | i 17 17 25.11.1974 Polymerisation - terprorary auto- . clave cleaning r C3 29X9.1926 00.00.1954 12.11.1975 49 ? \ - * ri t QfS^ * <' i :' 21 ' 21 * i 13.11.1975 Polymerisation temprorary auto- . clave cleaning(12 years) technique appli cation (foreman) X (8 years) 20.04.1901 00.00.1946 .0.12.1972 * -71 ; 1 . iJ .26 20 00.12.1972 Polymerisation mainly autoclave ' cleaning V 02.OS.1937 00.02.1966 00.12.1974 37 i i 09 03 1/2 24.12.1974hutocalve cieaner full time >( -- (r^rhAAfvy fuJ0 0w (J^o " \Uw& Y^j-txvr^ .10 - -- Yes - Yes Yes Yes ... I \5i0sarcara involving liver, lung and pericardium (histology). This case is not homogeneous with the other ones listed T' ' .cause of the shorter time of latency and length of exposure, and because the primary site of the angiosarcoma, although liicult to be defined, seems to be pericardium. ; ' sszloi ssu R&S 107256 114 Arbeitsmedizin Sozialmedizin Praventivmedizin Organ der Deuisdien Gcscllsdtaft fur Arbeitsmedizin e. V. Organ der Osterreidiisdten Gesellsdtaft fiir Arbeitsmedizin Organ der Deutschen Geseltschaft fiir Sozialmedizin e. V, Organ des Verbandes Deutsdtcr Betriebs- und Wcrksdrzte Organ der Vereinigung Sdtweizerisdier Fabrik- und Betriebs-Arzte Organ der Arbeitsgemeinschaft der Arzte in der Bundesanstalt fiir Arbeit Organ der Akademie fiir Arbeitsmedizin Berlin Organ der Bayerischen Akademie fiir Arbciis- und Sozialmedizin Organ des Verbandes der Rentenversidierungsarzte e. V. Sooderdmck: 10. Jahrgang Heft 9 Seite 183--188 September 1975 Zeitschrift fiit Praxis fClmik Farschung Prdvention Begutoehtung Rehabilitation A. W. Gentner Verlag, 7 Stuttgart ], Postfadi 688 Epidemiologische Erhebungen bei VC-Exponierten in der dtemischen GroBindustrie -- BASF Aktiengeselischaft Von R. Frentzel-Beyme und A, M. Thiess Aus der Arztlidien Abteilung der BASF Aktiengesellsdiaft Ludwigshafen (Leitung: Prof. Dr. med. Alfred M. Thiess) und dem Deutschen Krebsforschungszentnim Heidelberg, Institut fiir Dokumentation, Information und Statistik (Direktor: Prof. Dr. med. G. Wagner) Entsprechend der Bedeutung der gesamten VC/PVC-Problematik sind in der Zeitschrift Arbeitsmedizin, Sozialmedizin, Praventivmedizin aus der Arztlidien Abteilung der BASF von Prof. A. M. Thiess und seinen Mitarbeitem sowie von Prof. A. M. Thiess und dem Geschaftsfuhrer der Berufsgenossenschaft der diemischen Industrie, Herrn Direktor Dr. Paul Versen, einige Publikationen erschienen, auf die im Zusammenhang mit der jetzigen Arbeit hingewiesen werden muB. Die wissenschaftlichen Arbeiten sind in Heft 7, Juli 1974, S. 146--148: ,,Arbeitsmedizinisdie Gedanken zur sogenannten ,Vinylchloriderkran~ kung'", in Heft 12, Dez. 1974, S. 280--283: ,,Chromosornen-Untersuchungen bei Vinylchlorid-Exposition", in Heft 12, Dez. 1974, S. 276--280: ,,Werksarztliche Vorsorge und technisdie SdiutzmaBnahmen in PVC-herstellenden Betrieben" und in Heft 4, April 1975, S. 73--75: ,,Retrospektive Erhebungen zur Mortalitat und Morbiditat nach VC-Exposition in der Bundesrepublik Deutschland". (Die Red.). Gemafi den Empfehlungen der International Agency for Research on Cancer (IARC) der WHO in Lyon fiir die international standardisierte epidemiologische Untersuchung des Krebsrisikos bei VC-Arbeitern werden in der BASF AG prospektive Untersuchungen mit retrospektivem Ansatz (Eintritt in die Produktion) durchgefiihrt, Von 1584 jemals in der Produktion Exponierten sind 890 hinsichtlich ihres Schicksals beobachtet worden, davon 697 nodi in der VC-Produktion und 160 nodi in der BASF an anderer Stelle beschiiftigt, 33 pensioniert und 54 verstorben. 640 Personen sind mit dem Ausscheiden aus dem Betrieb Zielgruppe einer epidemiologisdien Nadifolge-Studie (Follow-up). Die zum Tail erheblidien Untersdtiede BIO-MEDICALRESEARCH DOCUMENT DESCRIPTION FORM 63 68 69 76 Duplicate in all cards:--^ Iff* year as-1961- 1 - 0000,114 File number [Right justify [Numeric only] Author(s), as Last Name FS (No Punctuation) and coden for journal as JAMA preceeded by one blank space 120 2140 71 >' pSS / A 4160 77_______78 Sub-Index Code 61 62 11 12 13 Title of Report; end with space-hyphen-hyphen-space. Follow with Index Terms, separated from each other with comma-space. Avoid other punctuation; do not abbreviate. ,, 12 21 jt P/PP'APJTVS' /3 O'S'-4?^ /?-/ // - PPxPj.M'irXT"" 22 //!, /)Sye PP/'Wf<rc //<?/* , P.K 77 ^ -< SCs/A Z7/ - ' --/),/tX/r -''a. jr#, s/s 23 24 R&s 107257 Source (Journal, Vol., Number, Pages, Date ) 12 r Pr&x-f-s- Kf/"/] t k f'rn'-srA Pr<? wrWv ^ bP^?c $rb'^Ts-^td r'rh T ,y*s- / "f p r 61 62 "31 32 Brief Summary 12 10 SUMMARY: 61 62 61 62 63 64 in der Expositionsdauer dieser Gruppe werden beschrieben und mit den anderen Gruppen verglichen. Von den Todesfdllen hatten 9 Manner bosartige Tuntorenverschiedener Organlokalisationen und diagnostic scher Sicherung, davon 3 Magen-Ca. und 2 Colon-Ca,, jedoch kein Angiosarkom, Die zur Beredtnung der Erwartungswerte erforderlichen Erhebungen und das weitere Vorgehen werden in dieser Zwischenmitteilung beschrieben. In accordance with recommendations from 1ARC (International Agency for Research on Cancer, Sub Committee of the WHO, Lyon) for internationally standardized epidemiological investigations into the risks of cancer in VC workers, BASF has started prospective investigations. From a total of 1584 exposed persons, 890 workers have been followed-up. 697 of these workers are still working in the VC production plant whilst 160 changed to other areas within the plant. 33 were al ready retired and 54 out of the total had died. 640 persons had left the production and these form a target group for an epidemiologically designed follow-up study. This evaluation is to give a preliminary description of the differences in duration of exposure in this group as compared with other groups. Among the deceased workers 9 were found to have malignant tumours, which were diagnostically confirmed, three of them having cancer of the stomach and two with colonic cancer. No haemangiosarcoma was found. -- 1. Einleitung Die Haufung von Hamangiosarkomen der Leber bei Ar beitem in der VC-Produktion in den USA innerhalb verhaltnismaBig kurzer Zeit war -- bei der auBerordentlidien Seltenheit dieser Tumoren in der allgemeinen Be* volkerung -- eine Art Miniepidemie, die zu einem epidemiologischen GroBeinsatz zur Untersuchung vermuteter kausaler Zusammenh'ange mit der VC-Exposition fiihrte '). Klinische Krankheitserscheinungen auBer Krebs waren schon mehrere Jahre zuvor mit gewisser RegelmaBigkeit bei Arbeitem in der VC-Industrie beobachtet worden, und ein ursachlicher Zusammenhang zwischen VC-Inhalation und der spezifischen Symptomatik war in Deutschland und im Ausland mit der Bezeichnung ,,sog. VinylchloridKrankheit" gekennzeichnet wordens). Die schatzungsweise SSO Publikationen dariiber zeigen, weldt internationales Interesse die PVC-Problematik gefunden hat. Inzwischen ist diese Problematik auch in der wirtschaftswissensdiaftlichen Presse und in der Laienpresse in sehr umfangrei* chem MaBe diskutiert worden, was oftmals nicht zu der wiinschenswerten Klarstellung der Probleme, sondem zu einer Beunruhigung der Betroffenen gefUhrt hat. Im folgenden wird der gegenwkrtige Stand einer eigenen epidemiologischen Untersuchung in der Belegschaft der BASF-AG dargelegt. 2. Aufgabcnstellung Nach Bekanntwerden der vermuteten Krebsgefahrdung von Arbeitem in der VC-/PVC-Produktion nach entsprechend dironischer und hochdosierter Exposition gegeniiber Vinyldilorid (VC) war es Aufgabe des Werksarztlichen Dienstes der BASF-Aktiengesellschaft, die Zusam* menhange zwischen Exposition, Morbiditatsdaten und Mortalitat unter den betroffenen Mitarbeitem zu untersudien. Jede konsequente epidemiologische Untersuchung erfordert zuerst die Definition der gesamten Gruppe Oder ,,Risikobevolkerung", die dem zu untersuchenden Risiko ausgesetzt war. Hier ergeben sich bekanntlich erhebliche Schwierigkeiten, wenn man retrospektive Untersuchungen durchfuhren will. Retrospektive epidemiologische Studien sind jedoch immer dann unausweichlich, wenn eine im Berufsalter reiativ seltene Krankheit, wie z. B. Krebs und bestimmte Krebslokalisationen, untersucht werden sollen und wenn nodi keine weiteren Verdachtsmomente fiir eine vermutete Assoziation mit dem Risikofaktor vorliegen, wenn es sich also um eine erste Untersuchung des Zusammenhangs handelt. Der folgende Routineansatz mit epidemiologischen Mindesterfordemissen hat sich aus intemationalen Erfahrungen der Berufskrebsforsdiung ergeben: a) Feststellung der Gesamtzahl alter jemals VC-Exponierten. Die gesamte Gruppe, die untersucht werden soil, muB bei Beginn der Studie und nach dem Zeitpunkt des Beginns der Exposition definiert werden. Bei der Abgrenzung dieses Personenkreises werden andere storende Ereignisse nach dem Eintritt in die Kohorte (wie z. B. Ausscheiden durch Kiindigung) zunachst nicht beriicksichtigt. b) Sind Gesundheitsschaden nach VC-Exposition aufgetreten? c) Sind irgendwelche Krebsarten (z. B. seltene Gewebetypen, wie Hamangioendotheliosarkome) aufgefallen? d) Fiir die Berechnung von Erwartungswerten der Haufigkeit einer bestimmten Krebsform sind als Mindestinformation Geschlecht und Alter jedes Individuums sowie die Beobachtungsdauer erforderlich, und die Erwartungswerte werden den beobachteten gegenubergestellt. Grundlage der Analyse des aktuellen Krebsrisikos ist der Vergleich dieser beiden -- gewohnlidi als Raten ausgedriickten -- GroBen (Anzahl der Krebsfalle/1000). Fiir den leider haufigen Fall, daB aus der Risikogruppe ausgeschiedene Personen nicht mehr auffindbar sind, muB versucht werden, die relativen Anteile dieser Gruppe und alle pertinenten Eigenschaften zu erfassen, da diese Daten unentbehrliche Informationen fiir die epidemiologische Beurteilung der Befunde ergeben. e) Neben der Dauer der Exposition sind weiterhin Angaben zur Hohe der Konzentration einer verdachtigen Substanz wunschenswert, sowie deren quantitative Skalierung. f) Bestimmung des Verhaltnisses der Todesursachen zueinander und im Vergleich zu einer (vergleichbaren) Kontrollgruppe. 3. Bisherige Ergebnisse In der VC-/PVC-Produktion der BASF AkUengeseUschaft waren von 1940--1975 (April) insgesamt 1584 Mitarbei- R&S 107258 R&S 107259 ter beschaftigt. Ende 1974 -- dem Beginn unserer detaillierten Erhebungen -- waren jedodi nur die Daten von 945 Pcrsonen (60%) verfiigbar. Von diesen sind 891 Personen als lebend bekannt, 33 davon pensioniert, 697 sind noch in der Produktion beschaftigt, wahrend 161 innerhalb der BASF an andere Arbeitsplatze gewechselt sind. Von weiteren 54, inzwischen verstorbenen Mitarbeitern sind Todesdatum und Todesursache bekannt; letztere allerdings noch nicht einheitiich dokumentiert. 33 verstarben wahrend des Zeitraumes der aktiven Beschaftigung in der BASF (in den Jahren 1952--1975), unter diesen befanden sich drei Arbeitsunfalle und 7 Verkehrsunfalle. Weitere 21 Personen verstarben nach dem Ausscheiden aus der Produktion, 12 davon im Alter liber 65 Jahre, also nach Alterspensionierung (Tab. 1). Tab. 1 Gesamtgruppe der seit VC-Produktionsbeginn expo nierten Personen (Zeitraum 1943--1974). aktiv oder wahrend Beschafti gung in i VC-Betrieb Status Ausgeschieden a JS VC- Exposition a)inter- ner Wedisel b) unbe- kannter Verbleib Gesamt c) pen sioniert Lebend Verstorben 697 28 160 640 33 1530 5 3 18 54 Gesamt 725 165 643 51 1584 trations-MeBdaten. Der Verbleib dieser Personen wird augenbliddich nach folgendem Schema iiberpriift: a) Lebt die Person noch am gleichen Wohnort wie beim Ausscheiden aus der BASF? b) Wenn ja -- lebt die Person --, wie ist der Gesund- heitszustand? c) Wenn verzogen -- ist die neue Anschrift bekannt? d) Wenn ja -- lebt die Person noch --, wie ist der Ge- sundheitszustand (Nachforschung evtl. uber den Hausarzt). e) Wenn unbekannt verzogen, Nachforschung beim Einwohnermeldeamt (wo Abmeldung erfolgt), oder Verfahren wie in amerikanischen Follow-up-Studien uber das Postamt (Post-Nachsendungsauftrag), Standesamt "), '*) Im Rahmen des Follow-up wurden die Adressen der Per sonen mit mehr als 3jahrigcr Exposition und mit Wohnsitz in Ludwigshafen beim Ausscheiden daraufhin iiberpriift, ob die jeweilige Person noch wohnhaft ist. Von 64 ehemaligen Mitarbeitern waren 12 Gastarbeiter beiderlei Geschlechts in die Heimatorte zuriickgekehrt. Von 12 Frauen waren 2 verzogen, 8 lebten noch unter der alten Adresse, 2 waren nicht zu ermitteln. Von 40 Mannem sind 26 noch in Ludwigshafen wohnhaft, 10 haben sich in den Jahren 1963--1971 abgemeldet und 2 sind wahrend des Aufenthaltes in Ludwigshafen verstorben. Weitere 2 Manner waren nicht zu ermitteln. Von einem groBen Teil der ehemals VC-Exponierten, namlich 643 Personen (40%), ist bis auf bisher 3 als verstorben festgestellte Personen das Schicksal seit dem zum groBten Teil friihzeitigen Ausscheiden aus der BASF unbekannt. Analyse der Gesamt-Expositionsdauer in VC-IPVC-Betrieben Von insgesamt 774 ehemaligen Exponierten mit vergleichbaren Angaben lag der Medianwert der Beschaftigungsdauer zwischen 19 und 24 Monaten in VC-/PVC-Betrieben, d. h. die Halfte dieser Risikopopulation (50%) hatte eine Gesamt-Expositionsdauer im Zeitraum von unter 2 Jahren. Der arithmetisdie Mittelwert der Dauer der Ex position ergibt 38 Monate, bedingt durch einige extrem hohe Beschaftigungszeiten (zum Teil Uber 250 Monate). Analyse der Fluktuation mit Beriicksichtigung der Dauer der Exposition in VC-IPVC-Betrieben Betrachtet man die Gesamtgruppe von 284 Personen, die uber 36 Monate (=3 Jahre) gegeniiber VC exponiert waren und danach aus der VC-/PVC-Produktion ausgeschieden sind, so sind 35 (12,3%) gestorben, 32,7% haben intern in einen anderen Betrieb gewechselt, d. h. sind noch in der BASF und somit als lebend bekannt (93 Personen), und wiederum 55% oder 156 Personen sind vollig ausgeschieden, d. h. mit unbekanntem Verbleib. Die Zusammensetzung dieser letzteren ,,Lost-to-followup-Gruppe" ist: 138 Manner, davon 18 Auslander, und 18 Frauen. Es wird die Hauptaufgabe der epidemiologischen Nachforschungen sein, dieser Gruppe der Langzeit-Exponierten verstarkt nachzugehen, da bei diesem Kollektiv voraussichtlich zuerst ein Dosis-Zeitdauer-ESekt zu erwarten sein wird, angesichts des Fehlens von exakten Konzen- Analyse der Gruppe der ausgeschiedenen, ehemals VC-/PVC-Exponierten Bei der Analyse der Expositionsdauer in der Gesamt gruppe der Ausgeschiedenen ergaben sich zum Teil erhebliche Unterschiede. Fur 201 Beschaftigte lagen Expositionsangaben von 1--6 Monate vor. Diese Dauer wird von vielen Epidemiologen im Ausland als nicht ausreichend fur eine gesundheitliche Schadigung angesehen'), wenn man durdischnittlich niedrige Arbeitsplatzkonzentrationen annimmt, die in der BASF seit jeher bestanden haben. Weitere 72 Personen waren nur ein Jahr, 84 nur 2 Jahre und 130 zwischen 2 und 3 Jahren im Risikobetrieb be schaftigt, bevor sie ausschieden. Damit haben 487 ehemals VC-/PVC-Exponierte vor ihrem Ausscheiden weniger als 3 Jahre in der VC-Produktion gearbeitet (76% aller Aus geschiedenen, 30% aller Exponierten), Es ist unabdingbar, zunachst von der Langzeit-exponierten Gruppe moglichst vollstandig das weitere Schicksal Tab, 2 Verteilung der jemals in der BASF AG Beschaftigten mit VC-!PVC-Exposition nach Geburtsjahrgang, aktiv beschaftigt pensioniert verstor ben Todes ursache: Krebs Geburts jahrgang tfA>. * "CuuO 3CO 6 1880--89 ____ -- __ 3 1890--99 -- 2 2 52 1900--09 3 19 19 12 3 1910--19 60 63 10 11 1 1920--29 139 156 2 17 3 1930--39 234 344 -- 5-- 1940--49 179 213 1 1 -- 1950-- 69 33 -- -- -- unbekannt 13 3------ Gesamt 697 833 34 54 9 jedes einzelnen seit dem Ausscheiden aus der Exposition festzustellen. Alle Informationen sollen mit den bisherigen Beobachtungsergebnissen derjenigcn 93 Personen verglichen werden, die nach einer gleichen Expositionszeit von uber 3 Jahren in der BASF intern gewechselt sind und daher vollstandig verfolgt werden konnten (davon 4 Frauen). Bisherige Ergebnissc zur Mortaiitat Von insgesamt 1584 Beschaftigten sind bisher 54 Todes faile bekanntgeworden. Eine vorlaufige Auswertung die ses Zwischenbefundes ergibt folgende Verteilung der To- desursachen: 14 Personen starben eines unnatiirlichen To- des (9 Verkehrsunfalle, 3 Arbeitsunfalle und 2 Suicide), 3 Todesfaile erfolgten postoperativ innerhalb von 3 Ta- gen und in 37 Fallen iagen natiirlidie Todesursachen vor. Wenn die todlichen Folgen eines thcrapeutischen Eingrif- les als natiirliche Ursache gerechnet werden, starben demnach 40 Personen eines natiirlichen Todes. Das Durchschnittsalter der gesamten Gruppe bei Tod war 51,5 Jahre. Die durchschnittlidie Beschaftigungsdauer in der BASF betrug 16 Jahre, wovon in dcr VC-/PVC- Produktion 9,66 Jahre verbracht wurden. Tab. 3 gibt die Todesursachen nach dem Jahr des Todes an, die Angaben beruhen so weit als bisher moglich auf der amtlichen Todesbescheinigung als der einzig einheitlichen Dokumentationsform fur alle. Fur unserc Erhebungen standen als Datenquelle bislang die (Jnterlagen von Gesundheitsamtern zur Verfiigung, wozu Kenntnis der jeweiligcn Sterbeorte erforderlich war. Die In formationen aus den Unterlagen der Betriebskrankenkasse des Werkes wurden verwendet und in Tab. 3 unter ,,andere Unterlagen'* zusammengefaBt. Beim Vergleich der verschiedenen Angaben aus mehreren Queilen zeigten sich bereits Diskrepanzen, wie z. B. unterschiedliche Sicherung der Todes ursachen. Urn zu verhindern, daB unter ,,unmittelbar zum Tode fiihrendes Leiden** auf der Todesbescheinigung lediglich die agonale Symptomatik eingetragen wird, sind auf Vorschlag der WHO prinzipiell folgende Anfragen zum Ankreuzen vorgegeben: Herzstillstand, Kreislaufversagen, Atemlahmung, Marasmus, Verblutung, Koma. Erst daran anschlieBend folgen: 1. Welches Leiden hat den Tod unmittelbar herbeigefiihrt? 2. Welche Krankheiten Oder auBere Ursachen sind dem Lei den ursachlich vorausgegangen? 3. Andere wesentliche Krankheitszustande, die z. Z. des Todes bestanden haben (ohne mit dem Tod direkt in Beziehung gestanden haben zu miissen, d. A.). Tab, 4 Aliers-Vertcitung der Todesfaile in der VC-exponierten Gruppe, Alter bei Tod unnatiirlich (Unfalle, Suizid) Todesursache natiirlich cardio- Krebs andere vasku- larc Gesamt 15--34 35--44 45--54 55--64 65--82 4 4 4 1 1 11 2n 23 72 53 1 5 3 2 3 7 11 12 12 12 Gesamt 14 17 9 14 54 Relat. Anteil 26% 31,5% 17% 26% Die Untersuchungcn von Markush und Seigel (1968) iiber Krankheits-Pravalenz bei Tod (ohne direkten EinfluB auf den Tod) haben eine gleiche Haufigkeit von Krebs als unmittelbare Todesursache und seinem Vorliegen beim Eintreten des Todes ergeben. Mit anderen Worten, wenn Krebs vorlag, war dieser gewohnlich auch die Todesursache. Die Altersverteilung geht aus der Tab. 4 hervor. Bemerkenswert ist, daB in dem bisher erfaBten Kollektiv kein Fall von Angiosarkom erwahnt bzw. dokumentiert wurde. In der Gesamtzahl der Todesfaile sind alle AHersgruppen enthalten, nicht nur die im ArbeitsprozeB stehenden Mitarbeiter, Als absolut haufigste Todesursache sind Herz-/Kreislaufkomplikationen in 19 Fallen (35%) zu linden, Darunter fallen auch apoplektischer Insult und unstillbare post operative Blutung, nidit darunter fallen Herz-/Kreislaufkomplikationen bei Unfallen. Das Durchschnittsalter von 11 Myokardinfarkt-Todesfallen (unterschiedliche Siche rung dieser Angaben) war 53 Jahre (33--67 Jahre). Bei Einbeziehung der 6 Falle mit Todesursache ,,Herzversagen" ergibt das Durchschnittsalter aller akuten Herz-/ Kreislauf-Falle (Todesfaile) 56,8 Jahre. Drei postoperative Todesfaile (in einem Zeitraum von bis zu etwa 5 Tage nach der Operation) erfolgten im Alter von 44, 45 und 51 Jahren. Die Mitarbeiter mit Apoplexie starben im Alter von 57--66 Jahren. Das Durchschnittsalter bei den Verstorbenen der 8 Ver kehrsunfalle war 42 Jahre (17--71 Jahre). 3 todiiche Arbeitsunfalle ereigneten sich im Alter von 36, 37 und 49 Jahren. R&S 107260 Tab. 3 Verteilung der Todesursachen von VC-Exponierten nach Todesjahr und Sicherung der Diagnosen. Tod in d. Zahl d. Jahren Verstorb. Todesursachen festgestelll auf der Basis von nur Todesschein i anderen Unterlagen I Todesschein komb. I m. and. Unterlagen Krebs unnat. andere , Krebs unnat. andere ' Krebs unnat. andere Gesamt Krebs unnat. andere 1952--55 1956--60 1961--65 1966--70 1971--75 3 4 11 17 19 001 101 022 025 1 24 110 000 011 000 1 02 112 002 224 0 1 6(3*) 2 0 3 1 11 1 12 2 36 2 4 11 3 3 13 Gesamt 54 2 6 13 21 2 3 11(3*) 5 3 9 16(3*) 17 9 12 33(3* 54(3*) * von diesen Todesfallen sind noch keine definitiven Informationen vorhanden. unnatiirl, Todesursachen: Suizid (2), Arbeitsunfalle (3), Verkehrsunfalle (7); andere Todesursachen: Herzinfarkt (10), Herzversagen und Herzinsuffizienz (5), Apoplexie (3), Niereninsuffizienz, postopera tive Todesfaile (3), Tuberkulose (3), Embolie (1), Diabetes m. Bronchopneumonia, Mitralvitium (1) , Leberzirrhose (1). Krebs: Magen-Ca (3), Colon-Ca (2), Bronchial-Ca (1), Gallenblasen-Ca (1), Pankreas-Ca (1), Leber-Tumor/Rectum-Ca (1). R&S 107261 9 Manner mit Tumoren hatten ein Durchschnittsalter von 56,6 Jahren (Spannbreite 33--72 Jahre), Der Jlingste war mit 33 Jahren an einer Karzinom-Kachexie mit zerebraler Blutung bei Magenkarzinom im Jahre 1958 verstorben, nachdem er 44 Monate im VC-Betrieb tatig gewesen war. Leider sind die einzelnen Angaben z. Z. noch von unterschiedlidier Sicherung (vgl. Tab. 3). Eine vorlaufige Auswertung der Zahl der Sterbefalle pro Jahr in den letzten 15 Jahren ergab, daB bis 1964 im Mittel weniger ais 2 Todesfalle pro Jahr auftraten, in den Jahren 1965 bis 1974 3,8 Todesfalle beobachtet wurden. Diese Haufigkeiten sind nicht in Relation gesetzt zur Zahl der insgesamt exponierten Personen (siehe unten). Seit 1968 ist jahrlich mindestens eine Person im Alter iiber 65 Jahre verstorben. 6 Todesfalle im Jahr 1968 setzen sich zusammen aus 2 Arbeitsunfallen infolge Explo sion von gasformigem VC, einem Verkehrsunfall, zwei anderen Todesfallen (Ursachcn: Hcrzinfarkt im Alter von 44 Jahren, Perforationsperitonitis bei Colitis ulcerosa mit 44 Jahren) und einem Todesfall im Alter von 81 Jahren. In den Jahren 1966 bis 1974 verstarben jahrlich 2--5 Personen wahrend der Beschaftigung (< 65) und 1--2 Personen im Pensionsalter (> 64). Hinsichtlich der Verteilung der Todesursachen auf die Kalenderjahre waren bisher keine Besonderheiten zu beobachten (siehe Tabelle 3). Vorgesehene Auswertungen Die epidemiologische Analyse der Todesursachen allein von demjenigen Teil der Mitarbeiter, die bis zu ihrem Tode im ArbeitsprozeB verblieben sind, ist irrelevant, da diese Personen theoretisch eine selektierte Gruppe der gesiindesten Arbeiter darstellen konnten, die fur eine unverzerrte Risikoberechnung lediglich einen Teilaspekt dar stellen kann. Die Angaben miissen nunmehr -- wie oben beschrieben -- vervollstandigt und mit den Erwartungshaufigkeiten in einer altersmaBig vergleidibaren Population verglichen werden, die nicht (P)VC-exponiert war. Der augenblickliche Stand der Untersuchungen wird durch 2 parallele Vorgange charakterisiert: Einmal wird die VC-/PVC-Gruppe ganz gezielt nach epidemioiogischen Prinzipien untersucht und ausgewertet. Hierbei wird es kurzfristig noch keine Ergebnisse geben, wenn man beriicksichtigt, daB einem groBen Teil der ausgeschiedenen ehemaligen Mitarbeiter hinsichtlich ihres Vitalstatus im einzelnen nachgegangen werden soli, auch auBerhalb der Stadt Ludwigshafen. Gleichzeitig und unabhangig davon wurde vom gleichen Untersucher-Team eine Totalerhebung der Mortalitat der Gesamtbelegschaft in den Jahren 1952--1974 koordiniert und durchgefiihrt. Hiervon werden 2 zusatzliche Momente fiir die VC-Studie erwartet: a) Die Gegenprobe hinsichtlich der Zahl der bisher erfaBten Todesfalle bei VC-Exposition (fiir alle Verstorbenen in diesem Gesamtsurvey werden minutiose Expositionsanamnesen erstellt und damit ist auch der Aufenthalt im (P)VC-Betrieb feststellbar). b) Eine interne Kontrolle, die sich aus den Mortalitatsdaten der Gesamt belegschaft ergibt. Einmal wird unter EinschluB alter VC-Exponierten im Sinne eines nach Zufallskriterien ausgewahlten Vergleichskollektivs untersucht, wobei der Verzerrungsfaktor vermieden wird, der durch die Herausnahme der sog. Risikogruppe aus der Vergleichsbevolkerung auftritt (built-in-error). Zum anderen sollen aus Personen der gleichen Alters- und sozialen Gruppe Vergleichskollektive ohne VC-Exposition gebildet werden. Hierbei wird im wesentlichen den methodologischen Vorarbeiten der einschlagigen amerikanischen Studien gefolgt *), "). "),,!).). Zur Errechnung von Erwartungswerten fiir einzelne To desursachen wird die genaue Bestimmung der PersonenJahre unter Beobachtung und die Einbeziehung der Dauer der Exposition innerhalb einzelner Altersgruppen erforderiich (Hill, 1972). Mit dem Prinzip der Personen-Jahre werden alle auch nur zeitweise erfaBten, einem bestimmten Risiko gegeniiber Exponierten mitberiicksichtigt bei der Berechnung von Erwartungswerten fur die jeweilige Altersgruppe. Das Vorgehen laBt sich an einem Beispiel demonstrieren: Ein 1928 geborencr Mann wird 1952 durch Eintritt in den Betrieb als Teil der Risikobevolkcrung gezahlt und ist dann etwa 231/* Jahre alt. Wenn er 10 Jahre spater aus der Beob achtung ausscheidet, ist er 34 Jahre alt. Mortalitatsraten wer den gewohnlich als altersspezifische Raten fiir 5-Jahres-Gruppen gerechnet. Der betreffende Mann hatte also eineinhalb Jahre beigetragen in der Altersgruppe 20--24 Jahre und 4 Jahre zu der Altersgruppe 30--34 Jahre. Die Grtinde fiir das Ausscheiden sind weniger wichtig als die Tatsache, daB jedei entsprechende Beitrag moglichst cxakt festgestellt und beriicksichtigt werden muB. Hierzu sind relativ komplizierte Berech nungen erforderlich und aus diesem Grunde wird eine abschlieBende Beurteilung erst dann moglich, wenn die An gaben fiir die Berechnung mit der elektronischen Dateuverarbeitung auf Datentrager ubertragen worden sind. Diskussion und SchluBfoigerungen Reprasentativerhebungen von Chemiearbeitern wie der oben dargestellte Survey finden in einer Reihe von Landern mit VC-/PVC-produzierenden Fabriken statt und werden seit den IARC-Konferenzen im Juni 1974 und im Januar 1975 (Lyon) auf internationaler Ebene koor diniert. Ein vorbildlicher amerikanischer epidemiologisdier Survey erfaBte alle bis auf zwei von 257 ehemaligen Angestellten in der PVC-Produktion und im Ergebnis dieser griindlichen Studie wurden bei 3 von 24 Todesfallen Angiosarkome gefunden. Aus diesem Befund wurde angenommen, daB Angiosarkome im engen Zusammenhang mit der Ex position gegeniiber VC/PVC stehen. Wenn man davon ausgeht, daB eine Latenzperiode von ca. 25 Jahren angenommen wird, ist mit einem weiteren Zunehmen der To desfalle von spezifischen Tumoren zu rechnen, vor allem bei solchen Personen, die vor langerer Zeit erhohten VCDosen exponiert waren. Bei der Erkennung von so spezi fischen Lebertumoren muB auch mit der Moglichkeit von Disklassifikationen oder Fehldiagnosen gerechnet werden, wenn plotzliche Todesfalle auf der Todesbescheinigung mit einer Todesursache versehen wurden, ohne daB eine Autopsie stattfand. Ebenso, wie haufig auf dem Boden einer chronischen Leberzirrhose auch undiagnostizierte Leberkarzinome gefunden werden (HSpker, personliche Mitteilung), ist vorstellbar, daB auch Tumoren anderer Lokalisation bestehen und von VC als Karzinogen hervorgerufen sein konnen, ohne entdeckt zu werden. In Tierversuchen wurden bei Ratten unter VC-Exposition neben einer groBen Zahl von Lebertumoren Nephroblastome festgestellt. Die Hohe der Dosis bei diesen Experi- menten wird allerdings von Kritikem ais so grotesk angesehen, daS unter solchen Voraussetzungen alle moglichen und denkbaren Resultate erzielt werden konnten, da der Abwehrmechanismus der Tiere einfadi iiberfordert ware, so daB sie wirkliche ,,Spontan-Tumoren" entwikkeln konnten. Tierversuche der Italiener Viola und Maltoni hatten bereits im Jahre 1971 die Kanzerogenitat des monomeren Vinylchlorid erwiesen, zunachst in epidermoidem Gewebe. Nach Fortsetzung der Untersuchung fanden sich bei einem Rattenstamm auch Angiosarkome der Leber bereits bei einer Exposition der Tiere gegeniiber Konzentrationen von 50 ppm VC und 12monatiger Inhalationsdauer *), 4), Resultate vor. Tierversudien fiber Karzinogenitat werden von Kritikem grundsatzlich als problematisdi angesehen, cine Obertragung auf menschliche Verhaltnisse wird daher nicht generell befiirwortet. GroBeres Gewidit wird auf epidemiologische Nachprufungen von Zusammenhangen gelegt, die allerdings bei kleinen Risikobevolkerungen auf Schwierigkeiten der exakten Berechnung und Extrapolation stoBen. Ahnliche Schwierigkeiten ergeben sich allerdings auch bei experimentellen Tierversudien. Wo im naturwissenschaftlichen Experiment an Labortieren die Untersucher peinlich darauf bedacht sein werden, kein Tier aus den Augen zu verlieren, ohne dessen Schicksal dokumentiert zu haben, ergeben sich in dcr Epidemiologie leider dadurch groBe Probleme, daB ja bereits abgelaufene Experimente ausgewertet werden miissen. Die betreffenden menschlichen Bevolkerungen miissen rekonstruiert und dann unter Beriicksichtigung aller ,,Verzerrungsfaktoren" ausgewertet werden. Hier kann sich der Untersucher natiirlich nicht zufrieden geben mit einem Bruchteil der ursprunglichen Gesamtbevolkerung unter Exposition, namlich der am bequemsten erreichbaren, un ter Beobachtung verbliebenen Teilpopulation. Bisher haben vorwiegend Beobachtungen am Menschen selbst erst dariiber AufschluB gegeben, welche wesentlichen exogenen Faktoren bosartiges Wachstum verursadten oder begiinstigen, bei einem gegebenen Risiko durch einen kanzerogenen Stoff. Im Rahmen des Gesamtproblems Krebs stellen die berufsbedingten Krebse sicher einen Faktor von zahlenmaBig relativ geringem Gewicht dar. Fragen der berufsbedingten Karzinogenese sollten jedoch mit groBter Sorgfalt und Intensitat im Sinne von Modellvorgangen bearbeitet werden. Preventive MaBnahmen, die zu einer deutlichen Senkung des Krebsrisikos bzw. zu einem vollkommenen Ausbleiben von weiteren Berufskrebsen fuhrten, haben ursachliche Zusammenhange bestatigt, die aus epidemiologischen Untersudiungen gewonnen waren 14). Beispiele dafiir sind die berufsbedingt entstandenen Karzinome durch Arsen, /i-Naphthylamin und Benzidin, Chromate, radioaktive Substanzen usw. Die jiingsten Erfahrungen mit Befunden bei VC-exponierten Chemiearbeitem haben dieses monomere Produkt zum Prototyp der epidemiologisch relevanten Forschungsprobleme werden lassen. Ein Working Panel on Epide miological Studies on VC-Exposed People (IARC, Lyon) hat daher Empfehlungen fur eine international vergleichbare Analyse gesundbeitlicher Risiken gegeben, deren Prioritaten in der BASF in teilweise idealer Weise erfiillt sind. Prioritat sollten solche Herstellerfirmen haben, die 1. bereits langer als 15 Jahre VC produzieren, 2. gleichzeitig groBe Kollektive mit Exposition in einem einheitlichen geographischen Raum aufwetsen konnen. 3. Vorzugsweise geeignet sind Einriditungen mit Voraus setzungen, die eine konsequente retrospektive Folgeerhebung ermoglichen (vollstandige Listen der jemals in der VC-Produktion Beschaftigten, Moglichkeiten des Fol low-up). 4. Da fur die sinnvolle epidemiologische Auswertung auch noch einzelne Untersudiungsgruppen (Kohorten) aus dieser Risikobevolkerung zu bilden sind, werden die folgenden Voraussetzungen gefordert: a) Personalunterlagen seit Beginn der Produktion. b) Master files, um die Verzeming und Selektion auszuschlieBen. c) Unterlagen fiber den Vitalstatus jeder Person. d) Todesbescheinigungen fiir jeden Verstorbenen. e) Verffigbare Krankenunterlagen und Klinikangaben fiir die Einzelfalle ohne hinreichende Sicherung der Todesursachcn. 0 Genaue Beschreibung und Dokumentation des Produktionsvorganges. Auf die zwei Grundprobleme soldier Untersudiungen ist hinzuweisen: Die untersdiiedliche Beobachtungsdauer und die Zahl der durch Selbstselektion ausgeschiedenen Personen mit zum Teil wesentlicher Exposition. Fiir diese letztere Gruppe der Drop-outs bzw. Lost-to-Follow-up-Falle diirfen nicht ohne weiteres die gleidie Mortalitat und Morbiditat angenommen werden, da dieses Kollektiv entweder durch eine auBerordentlich gute Gesundheit gekennzeichnet sein konnte, weswegen es sich mobil verhalt, oder wegen besonders schlechter gesundheitlicher Voraussetzungen friiher als die gesunden, also arbeitsfahigen Kollegen, aussdieidet. Deshalb miissen zumindest statistisch begriindete Stidiproben dieser Gruppe erfaBt und verifiziert werden, da sonst der Vorwurf der Selektivitat bestehen bleibt. Neben der Aufgabe der genauen Feststellung der Exposi tions- und Beobachtungsdauer anhand der jeweiligen ,,Mann-Jahre" und der Berechnung der altersspezifischen Raten fiir Krebstypen muB noch ein weiterer Faktor beriicksichtigt werden: es gibt ausgepragte Veranderungen des Gewichts der einzelnen Todesursachen, also des jeweiligen Anteils an der Gesamtsterblidikeit, deren rela tive Haufigkeiten sich bereits in 10-Jahres-Abstanden betrachtlich andem konnen (sekulare Veranderungen oder Trends). Wir mochten an dieser Stelle Frl. J, Klein und Herm R. Corr fiir unermudlichen Einsatz bei der Zusammenstellung statistischer Angaben danken. Literatur: ') Creech, 1. L., M, N. Johnson: Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. J. Occup. Med. 16, 150--151 (1974), -- *) Viola, P, L,, A. Bigotti, A. Caputo: Oncogenic re sponse of rat skin, lungs and bones to vinyl chloride. Cancer Res. 31, 516--519 (1971). -- *) Maltoni, C.: Personlidte Mitteilung. -- *) Maltoni, C., G. 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