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Jm P BHUAUX ( Institut d'Hygiene et d'Epidemiologie - Bruxelles Bireeteur Dr A. LAFONTAINE) IKTBODUCTION. Le plomb est un. dee rares metaux dont on ne oonnaisse aucune utilities tant qu'oligo-elAment, dans le metabolierne animal* II n'a pratiquement jamais AtA utilisA on therapeutique, si ce n'est an usage externa (par example eau de Poulard). Bien qu'il soit connu depuis la plus haute antiquitA, le prin cipal intArdt pour ce mAtal a toujoure Ate centre sur see propriAtAs toxiques, et trAs secondairement sur oertaines actione topiques. Au cours de ces derniAres annAes, 1'intArflt des toxioologuee pour le plomb a Ate considArab!ament augmentA en raison des multiples pollutions dues aux conditions techniques de la vie moderns. Eh particulier, 1*augmentation de la teneur en:plomb del'atmosphere, due aux gas d'Achappement des vAhicules A moteure, a fait craindre un retentisBement sur la santA des individus. Ce problAme a euecite de nombreuses oontroverses. ($8 - 99 - 67 - 72 - 102 * 71). L'objet du present travail n'est cartes pas de trancher dans ce s domains mais simplement de tenter de fairs le point sur un aspect particulier des oonnaissanoee acquises* A savoir le mAtabolisme du plomb chez 1*animal et las relations qu'on peut en'tirer avec ce qui se passe chez l'houme. Lea points sulvants seront successivement traitis t 1. Absorption du plomb par vole digestive. Taux et facteurs influenqant 1'absorption intestinale* MAoanismes de setts absorption. .-ft*.' 2. Absorption du plomb par voie frespiratoire. Taux et Divers facteurs pouvant modifier la resorption respiratoire. MAoanismes de cette absorption. ur 3* Absorption du plomb par vole outanee. 4. Distribution du plomb dans 1'organisms animal* Excretion. 5. Conclusions. Possibilitfis d'extrapolation chez 1'homme dee resultats acquis par les experiences sur animaux. U ABSORPTION DU PLOMB PAR YOXE DIGESTIVE. I. 1. Taux d'absorption intestinale. L'absorption intestinale du plomb a 6t4 Studies de faqon tree approfondie par KEHOE et ses collaborateurs (95 - 98 - 96 - 99 -9794 - 90 - 91 - 92 - 93). Chez 1'homme, 1*absorption intestinale est tree faible; elle n'excede pas 10 % de la quantit4 inger&e et une partie de la quantite absorb est rAexcrltee par le traetue gastre-intestinal et 41imin4e. Chez l1animal, KEHOE (90) confirms ce taux d'absorption de l'ordre de 10 % de la quantity ingerle. Toutsfoie, 1'experimentation animals montre qu'il existe de grandee differences suivant les espSces et m8me suivant les differenta individus d'une m8me espace animals. Cette faible absorption intestinale est confirmSe par B12INETH (6) qui experimentant ohez le mouton conclut que 98 A 99 % du plomb ingere est excreta par les faeces (il peut cependant y avoir accumulation dans le foie). Chez le rat, CASTELLINO (8) observe une absorption intestinale d`en viron 18 % (acState de plomb marque au Pb210). ) Par centre QAQE et LITCHFIELD (65), experimentant chez le rat par 1 ingestion de nitrate de plomb, n'obeervent qu'une absorption de 1'ordre de 0,3 % et concluent que le rat absorbe beaucoup moins par voie gastro-intestinale que 1*homme. Cette difference est peut ttre due a la forme chimique de plomb utilises. m- La difference d'absorption suivant les especes animalos et la nature chimique du plomb ing&rl est encore montree par les travaux de GOWGILL et coll. (77) qui observant chez le rat une absorption quasi nulls DUP050058814 JDT'3 d'alliages de p^omb metallique (soudure commercials) par rapport A 1*acetate de plomb. Par eontre ces mimes auteurs observant une absorption moderae de 1'alliage de plomb chez la chian. Au sain d`une mime espece animale las differences d`absorption peuvent lire fealsment trds sensible s : en utilisant du ?b":i2 HURSCH (8?) observe chez 3 sujets hamains des absorptions ^tiant de 1,3, 8,1 at 16 % (la seule difference evidente autre lea 3 sujets est l'lge ; 1`absorption est d'autant plus forte que le sujet est plus jeune). Des differences du mime ordre sont observees par HARRISON (8l). IMAMURA (88) utilisant de l'acState de plomb par ingestion ohez 1`homme a constate des absorptions de 1`ordre de 20 a 30 % de la quantity ingerae. KOSTIAL (lOl) etudiant 1 * absorption intestinale du Pb203 chez le " rat observe une absorption tree Sieves chez las rats nouveaux-nes (5 A 7 jours) ; la retention est de 1*ordre de 73 % alors que CARR et coll* (38) unobservant qu'une retention de 1'ordre.de A % chez des rats de 7 a 8 Bemaines* CLARKS (66) rapportant des experiences effectuees chez le mouton ooncluent A une tres faible absorption dans cette espece animals, de 1* ordre de H 2 j Par eontre 1*espece bovine semble assez sensible a 1'intoxication } saturnine par ingestion ce qui semblerait indiquer un taux d'absorp tion assez SlevA (HARBOURNE - 80) (LIESEOIS - 106). Dans une revue d*ensemble, 11Aditorialiste du "Journal of the Air Pollution Control Association" estime qu'environ 8 % du plomb ingerA est retenu par 1'organisms* Les derives organiques du plomb travsrsent egalement la parqi intestinale : SCHEPERS et collaborateurs (128) ont montrA que 1'in gestion de plomb tAtraAthyle et de plomb tAtramAthyle pouvait provoquer des signes d*intoxication saturnine ohez le rat* DUP050058815 Ul - ij. Dana plusieurs travaux effectues chez le rat et la souris, SCHROEDER at collaborateurs (130 - 131 - 132 - 133 * 134) out montre qua 1'ad ministration orale da sals da plomb (a das concentratic ub similaires k celled rencontrees Chez l'homme) a un affat toxiqua im-rinseque exprime an termes de survivances chez 1*animal d'experience. La stdarate da plomb est aussi absorbe par le tractus gastro-intestinal et provoque une intoxication saturnine chez la souris, le rat, le cobaye et le lapin. (129) Enfin THOMPSON (156) dans une etude effectuee chez l'homme estime qua la quasi totalite du plomb inglre est elimine par las faeces. Moins da 4 # du plomb ingere est retenu dans 1'organisms; ce qui cortsepond "grosso modo" k la charge oorporelle normals a plomb. En conclusion de cette revue de quelques travaux effectues sur 1'ab sorption gastro-intestinala chez diverses especes animales, on peut voir qua las taux d*absorption sont trSs variables non seulement -y d'une espece & 1'autre mis egalement, au sein d'une mdme espies animals, d'un individu a 1'autre. Un point qui semble pouvoir &tre retenu, e'est 1'influence de 1'Sge sur les taux d'absorption intestinale : las animaux tres jeunes semhlant bien absorber davantage de plomb que lap animaux plus Sgis. Toutefois, chez 1'adults, la quantite abeorbee est gensralement faible par rapport a la quantite ingeree. Nous verrons plus loin qua d'autres facteurs peuvent egalement influencer les taux d'absorption. I* 2. Facteurs dietetiques influencant 1'absorption intestinale. II est bien connu que le metabolisme du plomb est plus ou moins semblable a celui du calcium particulidrement en ce qui concerne sh deposition dans les os et sa mobilisation a partir du d6j3t osseux.(31) Plusieurs travaux ont eta consacres k 1'etude de 1'influence de la teneur du regime en calcium, phosphors et vitamins D, sur 1'absorp tion intestinale du plomb* DUP050058816 1 SIX K. et GOYER R. (137) ont montre qua l1influence du calcium etait surtout important : chez le rat une diets pauvre en calcium (3 foie moine qua la teneur habituellement admise) augments nettement la resorption du plomb. Dans ces conditions, 1elimination fecale diminue alors que la plombdmie est augment6e (4 foie cells des temoins). La plomburie est Sgalement augmentee. De plus, dans ces conditions, la distribution du plomb dans 1*organisms est diffe rent : 1'accumulation dans les tissue mous est augmentee alors que la deposition dans les os est diminuee. Par contre 1'augmentation de la diete en calcium ne semble pas diminuer la resorption du plomb* De leur c8te LEDERER L*G. (103) et HERNBERG S. (84) estiment que 1*addition de carbonate de calcium au regime alimentaire diminue 1'absorption gastro-intestinale du plomb. KOSTIAL (101) exprimentant sur des rats nouveaux-nes, arrivent a peu pres aux mdmes conclusions que LEDERER. Par rapport a un groups temoin nourri au lait de vaohe, 2 groupes de rats, l'un nourri avec du lait enrichi en calcium et phosphors et 1'autre avec du lait enrichi en calcium, phosphore et alginate de sodium, ont des taux d'absorption de plomb nettemeat abaisses : 73 % pour le groups tSmoin, 54 et 23 % pour les deux autres groupes* Cette moindre absorption est confirmee par une moindre accumulation de plomb dans le foie et les reins. En ce qui concerns 1'influence de 1'alginate sur 1'absorption gastrointestinale du plomb (1'alginate de sodium a ete demontre comme etant un inhibiteur effectif de la resorption intestinale du stron tium ce qui laissait asperer une notion analogue sur la resorption du plomb), CARR T.E.F* (38) aboutit & des conclusions inverses de cellos de KOSTIAL (II imports de souligner cependant que KOSTIAL experimental sur des rats nouveaux-nes et CARR sur des rats de 7 a 8 eemaines) : les rats soumis a une dilte enrichie d*alginate de sodium ont une absorption intestinale de 9,1 % de la *ose ingSrae eontre'3,7 pour le groups t&moin. Une hypothAso possible est que DUP050058817 Ul-fc la sequestration du calcium par 1'alginate interviendrait pour favoriser le passage du plomb. Chez l'homme HARRISON GE. et collaborateurs (8l) aboutissent i la conclusion que 1*addition d'alginate do sodium au regime alimentaire ne modifie en rien 1*absorption intestinale du plomb ingdrd. Etudiant le parallel!sme entre le radtabolisme du plomb et celui du caloium SOBEL A.E. (138) et collaborateurs aboutissent a la conelusion que la deposition du plomb dans les os est dirigee par un meta bolisms propre, plus ou moins analogue & celui du calcium, male n'agisaant pas necessairement dans la mSme direction. Dans oe mdtabolisme interviennent le calcium, le phosphors et la vitamine D. Toujours dans le mime domains des facteurs dietetiques influenqant la resorption intestinale du plomb, LIVSHITS (108) a montre, dans une etude gffectu&e chez le rat, que 1*addition de pectine au rdgime alimentaire (sous forme de carottss crues) aveit un effet protecteur contre 1*intoxication saturnine surtout en favorisant 1'excretion urinaire du plomb* En conclusion de cette revue de quelques travaux sur 1'influence de certains faoteurs didtdtiques sur la resorption gastro-intestinale du plomb, on peut ddduire qu'il exists de grandee differences sol vent les esp&ces animales. Un point qui semble pouvoir oependant fttre retenu est qu'une didte pauvre en oaloium augments la rdaorption intestinale. Quant & la protection conferee par un rdgime riche en oaloium, elle rests tree controversde* I, 3. Mecanismes de 1*absorption gastro-inteatinale. Assez peu de travaux ont ete consacres aux mecanismes intimes de la traverses de la paroi digestive des diverges formes de plomb qui peuvent dtre ingerees. D'un point de vue thdorique gdndral, quatre mecanismes principaux peuvent expliquer le passage a travers les membranes cellulalreS DUP050058818 Ill - 7 d'une substance qu'elle soit ou non sous forme d'electrolyte. (GODFRAIND - DEBECKBR - 69). 1, Filtration^ Les membranes biologiques presentent dee discontinuites appelses pores dont la dimension varie suivant le type de membranes : les electrolytes et les non electrolytes les traversent en fonction de leurs dimensions propres par rapport a celles dee pores. 2. Diffusion. La vitesse de diffusion d'une substance a travers ,SM m mm mm Une membrane depend principalement de facteurs physiques (gradient de concentration et coefficient de partage lipides-eau). Cette diffusion peut Itre libre ou assiste. 3* Transport, acti_f. Ce transport actif se diff6rencie de la diffu sion assietee en ce qu'il exige un apport d'energie. k, PinocytOjse. Ce mode de transport a travers les membranes cellulaires se fait par la formation d'invagination vacuole dans les parois des cellules epitheliales des membranes cellulaires. L'importance de ces phenomenes de pinocytose est encore fort peu connue chez le mammifSre. En ce qui concerne le passage des differents composes de plomb k travers la paroi Intestinale, les quelques travaux qui ont et6 consacres k l'&tude de ce mecanisme plaident en faveur de la simple diffusion k travers la paroi intestinale. LIEGEOIS et DERIVADX (106) ainsi qua DELWAIDE et HEUSGHEM 452) estiment qu'une partie du plomb ing4re est transform^ par les sues digestifs en chlorure de plomb et: chololates de plomb qui sont assimilables et traversent 1'Ipithllium digestif pour passer dans le sang ou ils se fisent essentiellement sur les hSmaties sous forme de complexes protSiques. Une grande partie du plomb ingSre se transforms en sulfure de plomb insoluble qui est $limin4 par les selles. Les travaux de FAIRHALL L.T. (36 - 57) plaident egalement en faveur de la resorption par diffusion a travers la paroi intestinale. La solubilite des divers selS de plomb (carbonate, sulfate, chromate, oxyde, plomb metallique) est eensiblement la mdme dans le serum DUP050058819 All - g que dans l'eau eauf l'oxyde de ploob qui est cent fois plus soluble dans le serum que dans l'eau par suite probablement de la formation rapide d'hydroxyde de plomb entrant facilement dans des complexes protSiques. II est a noter que I'oxyde de plomb est le compose de plomb qui est le plus rapidement absorbs* Toutefois, 11 faut noter que le travail de GAGE et LITCHFIELD (65) conclut que 1'absorption de nitrate de plomb chez le rat n'est pas proportionnelle a la dose ingeree et que, par consequent, l'absorption pourrait bien Stre dtte 4 un autre m&canisme que la simple diffusion passive* En conclusion, dans I'&tat actuel des experimentations, il semble bien que l'hypothese la plus vraisemblable en ce qui coneerne la penetration digestive du plomb est la simple diffusion 4 travers 1'epithelium Toutefois, en raison du petit nombre de travaux qui ont ete consacres 4 1 * etude de ce probldme, des recherches complementaires restent certainement utiles pour expliquer les mecanismes de passage a travers .. la paroi intestinale. 1 II. ABSORPTION DtJ PLOKB PAR VOIE RESPIRATOIRE. II, 1* Taux d'absorption par voie pulmonaire* Facteurs modifiant cette absorption* Tout comme 1*absorption intestinale, 1'absorption pulmonaire du plomb inhale-a ete etudie de faqon tree fouillee par KEHOE et see collaborateurs* (95- 98 ~ 97 -99 - 9^ - 91) Dans une sSrie df etudes effectuees chez des volontaires humainsi inhalant des atmospheres chargees de particules de sesquioxyde de plomb de diametres differents ( 0,05 1* a lt2 ^ ) et de concen trations diffrentes (0,075 VS de plomb par m3 a 0,15 IS de plomb par m3) KEHOE about!t aux conclusions suivantes exprimees en pourcentages de retention globale dans l9arbre respiratoire* DUP050058820 Ill ~ Of * 35 % de retention pour les particules de diamdtre raoyett de 0,05 p - 54 % " " " 0,75 p - 43 & 53 % " " " 0,9 a 1.2 p KEHOE souligne qu'il existe de grandes variabilites individuelles dans les taux de retention et que ces chiffres ne representent par consequent que des ordres de grandeur II en conolut que 1'absorption par voie respiratoire eat de I'ordre de grandeur de 50 # de la quantite totale inhalee. De nombreux travaux ixpdrimentaux ont dtd effectues sur 1*absorption du plomb par voie pulmonaire en particulier par rapport a la dimen sion des partioules inhal&es, a la nature chimico-physique du plomb inhale et aux conditions respiratoires de 1'exposition (duree de 1'exposition, rythme et profondeur de la respiration) Le travail de TOMASHEVSKI et MITCHELL (158) est particulierement fouille d cet dgard. Ces auteurs envisagent d'abord 1'architecture et la physiologie de l'arbre respiratoire : la surface capillaire alveolaire (de I'ordre de 40 a 80 m2 ohez l'homme) est telle que tout materiel soluble qui attaint les alveoles pulmonaires est absorbs a pea pres comma s'il s'agissait d'une injection intraveineuse. Le rnecanisme de deposition et de retention des particules inhalees est dependant de 4 facteurs principaux s * la dimension et la densite des particules - la nature hygroscopique de ces particules - le fcythme et. la profondeur de la respiration - la duree de 1'exposition Les particules insolubles qui sent deposees le long de l'arbre tra~ chdobrorchique sent captees par 1'epithelium cilie et conduites vers le pharynx d'ou elles sent soit expectorees, soit avaldes. Les particules arrivant aux bronchioles terminales se deposent sur la paroi bronchiolaire, s'y dissolvent et sont soit absorbdes soit englobdes par les macrophages alvdolaires i de Id, elles .:P DUP050058823 Ill ~ Ac> peuveut soit entrer dans les espaces interstitiels puis dans lss vaisseaux lymphatiques, soit suivre une vole ascendants jusqu'E 1*Epithelium ciliE et arriver jusqu'au pharynx od Silas seront d nouveau soit expectorees, soit avalEss. D'apres des Etudes expErimentaies et thEoriques la dEposition des particules dans I'arbre respiratoire ee fait suivant trois mecanismes i - impaction par inertie dans le nasopharynx et le larynx : ce mEcanisme est directement proportionnel d la densitE des particules et au carrE de leur diamEtre. Les plus grosses particules seront done dEposEes dans le naso~pharynx ou le larynx et de la soit expectorEes, soit avalEes. - pour des particules de plus faible diametre, la deposition se fait par sedimentation au plus loin dans I'arbre respiratoire t oe mecanisme est Egalement proportionnel a la densite des particules et au carrE de leur diamEtre. Ces particules sont captoes par 1'Epithelium ciliE et conduits vers le pharynx d'ou elles sont expectorEees ou avalees* - enfin pour les plus petites particules, e'est le mouvement brownian qui rEgle leur dEposition au niveau alvEolaire ou la Vitesse du courant aErien est tres.faible : une partie de ces par ticules ee dEpose et est absorbee, une partie peut St re rejetEe par 1*expiration. D'aprds les expEriences de LANDAHL et ALTSHULER, cites par ? TOMASHEVSKI (158), la retention globale est minimum pour les parti- , oules de 0,5 p de diametre : elle augments au-dessus et en-dessous de ce diametre, ceci pour les particules de faible diametre, en- dessous de 1 p - Les particules de plus de ^O^ds diametre ne depassent pas les grosses broaches* - Les particules de 5 p et en-dessous peuvent arriver aux bronbioles et aux canaux alveolaires. - Enfin, les particules de 0,6 p et rnolns atteignent les alveoles. DUP050058824 En ce qui ooncerne le rythme respiratoire, plus lente est la res piration plus long est la temps de sejour dans l'arbre respiratoire et plus forte est la retention. Enfin TOMASHEVSKI et MITCHELL (158) envisagent les facteurs pouvant interferer avec les mecanismes de "clearance" de 1*epithelium cilie y la cigarette de mSme que la bronchite et 11emphyseme paralysent 1'activite de 1epithelium cilie et augmentent done la deposition des particules. Les auteurs concluent qua la majorite du plomb inhale est elimine de l'arbre respiratoire et avals ou expectorS < cependant les composes de plomb "soluble" tels que ceux sous forme de "fumeee" ou "brouillards" peuvent Etre rapidement et quasi completement absorbes. LUTMEE R.F. et collaborateurs (109) ont egalement effectue une Etude particulierement interessante sur l'absorption respiratoire du plomb chez les souris. Ces auteurs ont soumis leurs animaux d'experience a~des gaz d*eohappement de moteurs d*automobiles soit tels quels, soit soumis a une irradiation aux rayons U.V. produisant artificiellement le "smog" photochimique. L'exposition des animaux a dure 15 mois. Chez les souris soumises a 1*exposition de gaz non irradies les auteurs observent une augmentation significative de plomb osseux a partir de la plus faible concentration en plomb (2,6 yg par m3) Chez les souris soumises & 1'exposition au gaz irradie cette augmentation s'est significative qu'a la plus forte concen tration (15,6 pg par m3). D'aprEs les auteurs, cette difference pourrait Etre due a 3 facteurs : - soit a une difference de forme chimique du plomb dans le gaz d'echappement apres irradiation; - soit a un agglomerat de particules dans la chambre d'irradiation dfi a la formation de particules ionisees provoquees par reactions photochimiques : il en resulterait des particules plus grandee qui sont moins bien absorbees. - soit enfin au fait que les pics de concentration dureraient plus longtemps pour les gaz non irradies. I DUP050058825 .Ill -AT- Les auteurs concluent egalement quo pour les plus faibles concentra tions en plomb (2,6, 7,6 et 8,7 y,g par m3) il n'y a pas de corre lation dose-effet. Par contre a la concentration la plus elevee (15,6 ,ig par m3) il y a une nette correlation dose-effet : cela semblerait indiquer un effet "eeuil" - LUTMER (109) conclut prudemment en disant que des experiences sur un plus grand nombre d'animaux seraient necessaires pour confirmer ces resultats. MUIR et DAVIES (115) experimentant chez 1'homme par inhalation daero sols de 0,5 p de di-metre obtiennent des valeurs de retention plus faibles que celles dfccrites precedemment : de 6 a l4 # de retention suivant les conditions. Les principaux facteurs qui influencent cette retention sont d'une part le volume respiratoire (1'augmentation de ce volume augments faiblement la retention) et surtout la frequence respiratoire dont 1'augmentation diminue la retention. HORIOCHI 486), par contre, experimentant egalement chez 1*homme par inhalation d*aerosols d'ac6tate de plomb (particules de diamAtre inferieur a 5 P) confirms Mgrosso modoM les taux de retention ob serves par KERHOE s 40 a 50 # du plomb inhale est excrete par les faeces et les urines. STOLMAN A. (l44) rapporte dec experiences effectuees chez 1'animal par inhalation de sesquioxyde de plomb s pour des particules de 0,01 & 0,05 p de diametre ITabsorption est de 1*ordre de 35 a 50 % tandis qu'elle atteint 50 a 60 % pour des particules de 0,75 p de diamAtre. STOKINGER H, (l43), au cours d'experiences faites chez la souris conclut qu'a peu pres la totalite des particules de sesquioxyde de plomb de 0,04 p de diametre sent absorbAes par inhalation chez la soutis. Experimentant chez des chiens en leur faisant inhaler une atmosphere enrichie en Pb210, STUART et collaborateurs observent des absorp tions respiratoires variant de 58 a 76 %- POTT' (119) et collaborateurs admiaistreat a des rats da bromure et de I'oxyde de plomb par voie intratracheale et pour comparaison par voie intraveineuse : utilisant la teneur en plomb du femur comme DUP050058826 Ill - 43 mesure de 1'absorption, ils observent la m$me teneur chez les rats traites par voie intratrachAale et intraveineuee. Les auteurs en concluent que la concentration de plomb dans l'air a beaucoup plus d'importance biologique que le plomb alimentaire. BOOKER et coliaborateurs (28 out fait inhaler a 2 sujets humains un aerosol (particules de 0*05 a 0,5 p de diametre) marque au Pb212 : les retentions observes pour ces 2 sujets ont At 6 de 60 et 34 % confirmant ainsi les grandes variations deja noteee par KEHOE, HOPKINS A. (85) a provoque des intoxications saturnines chez des babouins par injections intratracheales repetees d'une suspension de carbonate de plomb : 11 obtient de cette faqon des plombemies attelgnant jusqu'a 1000 yg #. L*auteur souligne les grandes differences observees d'une espece animale a 1'autre. La "clearance" pulmonaire, 0'est-a-dire 1 * elimination des particules inhalAespar 1*epithelium cilia des broaches et de la trachea, a fait l'objet de plusieurs travaux. En ce qui concerns la "clearance" pulmonaire du plomb inhale WATSON JA. et collaborateurs (l4) ont fdit inhaler ou injecter par voie intratracheale un aerosol (diametre moyen des particules 0,4 p) de chromate de plomb marque au Cr 51 * aprSs 20 heures les auteurs ont observe une clearance pulmonaire de 39 % apres inhalation et de 3 # seulement apres injection intratracheale. Cependant, les auteurs notent que, par compartiment de l'arbre respiratoire, la cinetique de la clearance n'est pas modifies par le mode d'exposi tion. Toujours concernant la "clearance" pulmonaire, notons les travaux de BINGHAM et collaborateurs (19-20) : ces auteurs ont fait inhaler par des rats une atmosphere nontenant 10 et 150 pg de sesquioxyde de plomb par m3 (diametre moyen dee particules 0,06 p) pour des periodes variant de 3 a 12 mois. Ils observent une reduction signi ficative du nombre de macrophages par gramme de poumons dans les 2 groupes d'exposition et cela aussi bien apres 3 mois que 6 et 12 DUP050058827 IU - AH mois d*exposition : la reduction du nombre des macrophages est de 1' ordre de 60 Cette reduction semble specifique du plomb car d'autres auteurs ont au contraire montre une augmentation du nombre de macrophages apres inhalation de poussilres. Dans des experiences ulterieures les mimes auteurs ont montre que cette reduction du ncmbre des macrophages apparaiBsait deja apres des expositions de 1*ordre de quelques jours* Cependant apres la cessation de 1'exposition au plomb le nombre de macrophages pulmonaires reprend tres rapidement sa valeur initiale* La possibility de la diminution de capacite de "clearance" pulmonaire lore de 1'exposition au plomb est evoquee * One action toxique locale du plomb pourrait diminuer les possibilites de "clearance" et favoriser ainsi la resorbtion. .} HERNBERG (84), dans une revue generals, signals que 1*absorption pulmonaire depend surtout de la taille des particules mais aussi du rythme respiratoire t un maximum de retention (63 %) est observe pour des particules de 1 ^a un rythme respiratoire de 10 par minute. Pour des particules de O.Z p de diamltre la resorption n'est que de 39 > Par ailleurs, 1 * augmentation du rythme respiratoire diminue la retention. Les plus grosses particules sont retenues par les parties superieures du systdme respiratoire et avalees. Les plus petites atteignent les alveoles pulmonaires. Grossierement, on peut admettre que 30 % du plomb atteignant les poumons sont absorbls : le diametre critique pour atteindre les alveoles pulmonaires semble > Itre au-dessous de 1 p . Pour terminer signalons quelques travaux concernant 1'inhalation de derives organiques du plomb. DAVIS (50), etudiant la toxicite des derives alkyles du plomb, observe que le plomb tetraethyle est plus toxique pour le rat que pour le chien alors que chez ce dernier, c'est le plpmb tetramethyle qui est le plus toxique. 3 DUP050058828 Ill - W > i Le chien est d'ailleurs plus sensible qua Is rat a 1'action des deux dArivAs alkylAs i cette difference de susceptibilite set peut-Stre due A une difference dans la transformation des derives tAtraalkylAs en derives trialkylea. STEVENS C.D. et collaborateurs (142), etudiant 1'absorption par voie pulmonaire du plomb tetra&thyls chez le rat, retrouvent dans le foie des rats en experience du plomb tetraethyle non transforms* Enfin, SCHMIDT et collaborateurs (129) ont molitre que le st6arate de plomb est facilement absorbs par voie pulmonaire : apres inhala tion de stearate de plomb les auteurs observent une intense reaction hepatique, se manifestant par Une degAnerescence graiqseuse et par des alterations morphologiques des hepatocytea (caryolyse, mitoses, cellules multinucleees) En conclusion, on peut remarquer, corame o'Atait deja le cae pour 1*absorption gastro-intestinale, qu'il exists degrandes differences dans les taux d'aborption non seulement d'une espece animale a 1*autre mais Agalement de grandee differences individuelles. Un certain nombre de points semblent cependant pouvoir Atre retenus t I.1 *absorption par voie reepiratoire est certainement plus elevee que par voie digestive. 2. le facteur le plus important qui conditionne 1'absorption respi ratoire est le diaaetre des particules inhaloes qui doivent atteindre la zone alveola!re pour pouvoir Atre absorbAes. Le dlamAtre critique semble bien Atre en dessous de Ip. 3. la frequence respiratoire semble bien Agalement jouer un rdle important t 11augmentation de cette frequence diminue l'absorjticn* 4. la forme chimique, et en particulier la eolubilite, des particules de plomb inhalees, semble Agalement jouer un rdle. II. 2 Mecanismes d*absorption par voie pulmonaire. Comme pour les mecanismes'd*absorption gastro-intestinale', les travaux consacres aux mAcanismes intimes de la traverses de la parol alvAolaire sont assez peu nombreux. L'hypothese la plus vraisemblable est la solubilisation des parti cules de plomb au niveau dee parols alvAolaires humides et le passa ge par simple diffusion vers les eapillaires sanguins alvAolaires. DUP050058829 Il l - AS Lea travaux de 1XDMASHBV5KI (158) at ceux de FAIRHALL L.T. (56-57) plaident an faveur de cette resorption par diffusion*' A travers lee parole alvSoiairea. Un das mecaniemeE d1absorption par voie pulmonaire sa fait Sgalenent par la role dee macrophages alveolairee : lee particules englobees par lee macrophages peuvent antrer dans las espacee intersti tials at de Id dans lee vaisseaux lyraphatiques puls dans la circu lation generale. n conclusion, il semble bien qua dans I'etat actual das experimen tations, la mecanisme la plus important d*absorption du plomb par voia pulmonaire set la solubilisation au niveau das alveoles at la passage par simple diffusion vers les capillaires sanguine. HI. ABSORPTION DU PLOMB PAR VOIE CPTANEE. Par rapport aux voles gastro-intestinales et respiratoires, 1absorp tion du plomb par voia cutanea peut 8tre consider comae exceptionnella. Ca n'est que dans des cas d'exposition profeahionnell particuliere qua cette voie de penetration peut aoquArir une certains importance. le plomb inorganique n'est pratiquement pas du tout absorbs par la peau Intacta : ce n'est qu'en cas d'alt rations da la peau qu'il ( ).peut y avoir une oertaine absorption de plomb par cette voie 75 Par contra, les derives da plomb organique peuvent p4ntrer de faqon significative par la voie cutanee : c'est ainsi que le plomb tetraethyle et le plomb tetramethyle peuvent penltrer et provoquer des intoxications par la voie cutanee, Ces derives organiques, etant liposoittbles, se distribuent tout d'abord dans 1'organisms comma des substances liposolubles male sont ensuite tree rapidement meta bolises par les divers tissue, y comprie la peau, et se comportent des lore comae le plomb inorganique (91 - 106 - 129 - 157 - 52 - 84 66 - 3*) Chez 1'animal comme chez l'homme, le plomb metallique introduit dans lee tissue par des projectiles oontenant ce mAtal set, en regie gln&rale, tres bien supports. DUP050058830 iu e> Cependant dans certaines oirconstancea, par ailleure encore trda mal definies, il peut y avoir resorption de plomb - et signee da toxicitS - a partir de ces projectiles Indus dans las tissue (106 - 157), En tout &tat de cause on peut admettre, dans l'etat actual dee -r * ' choses, que la penetration cutanea du plomb eat limitee presque exclusivement aux rlsques professionnels et ne represente pas tin risque serieux a considerer au point de vue de la population.. IV. DISTRIBUTION DP PLOMB DANS VORQAHISME ANIMAL. EFFETS METABOLIQUES. EXCRETION, .4 De nombreux travaux ont <te consacree d 1 * etude du metabolisme du plomb & l'intdrieur des organismes animaux, Dour la plupart ces travaux ont ete effectu&s en vue de tenter d'expliquer las iaeoa- nismea physiologiques et physiopathologiques de 1 * intoxication saturnine. Bien que le eujet sorts un peu du cadre qui a'avait Sts fixd pour ce rapport introductif, il m*a paru cependant utils d-*essayer de brosser, aussi succinctement que possible, un tableau de 1`etat d'avancement des oonnaissances dans ce domains. Une fois les barrieres intestinales ou respiratoires traversees, le plomb absorb^ penetre dans le sang ou plus de 90 % soot lies aiix hematies. Le mecanisine de liaison aux globules rouges set encore asset mal connu de mime que le mecanisme de transfer! du plomb a partir du sang vers les divers tissue. Aprls cette absorption le plomb est dletribul dans les tissue mono prinoipalemant dans Is foie et les reins. Far la suite le plomb est redistrlbu* dans lforganisms : il poaside une affinity partfculiire pour le tissu osseux. Plus ou moins 90 % de la oharge corporelle en plomb se trouve dans lss os. C'est a ce niveau que I'on observe le plus d*analogies entre le DUP050058831 Hi' ^ metabolisme du plomb et celui du calcium : las conditions physiopathologiques favorisant 1'osteoporose (tolled que infections, acidose .) favorieent egalement la liberation da plomb A partir du tissu osseux. II sembla d'ailleurs exister deux formes de plomb li6 aux os i une partie du plomb semble dtre 116 e tree fermement au tissu osseux (plus particulierement dans la diaphyse des os longs), une autre partie est moins fermement liee et set plus facilement ^changes avec le plomb tissulaire, biologiquement actif. Cette partie de plomb moins fermement liee au tissu osseux se trouve surtout dans lea os plats ou lea epiphyses des aa longs (84 - 73 - 106 - 31 - 66 - 52). Parmi les multiples interferences physiopathologiques du plomb dans le metabolisms animal, une de celles qui ait ete 1 pld's etudiee experimentalement est 1'interference dans la biosynthese de l'heme (5 - 52 - 73 - 116 - 64, etc...). Sans entrer dans les details, signalons que les principales interferences du plomb dans la synthese de l'heme consistent en 1'inhibition de 1'ALA deshydratase, de l'uroporphyrlnogene decarboxylase, de la ooproporphyrinogene dicarboxylase et de IVhdme synthitase. Par contre les enzymes ALA synthetase et porphobilinogens diami- nase ne semblent guere inhibies par le plomb. 11 est possible que ces inhibitions enzymatiques soient dues a i i'affinite du plomb pour les grouped sulfhydriles de oes enzymes. 1 Ce n'est oependant pas la seule explication oar d'autres metaux ayant une affiniti au moins aussi grande pour les groupes sulfhy driles n'inhibent pas la biosynthdse de l'heme. En ce qui concerns le mecanisme intime, intracellulaire, de ces inhibitions enzymatiques il semble bien que ce soit au niveau des mitochondries que Se manifeste 1*action du plomb. Le nombreux travaux ont en effet montre que le plomb se fixe de fa?on tree solids aux mitochondries des cellules hipatiques et renales (45 - 46 - 37-42-72-1 - 10). Or, il a ete montri que o'est au niveau mitochondrial que se font les syntheses des porphyrines et de 1'heme DUP050058832 Ill- De nombreuses autres interferences enzymatiques du plomb ont Sgalement StS StudiSes : beaucoup d'entr'elles demandant des experimentations complementaires pour qu'elles puissant etre eorrectement interpretSes. L'etude approfondle de ces interfe rences enzymatiques sortirait certainement du cadre de ce rapport introductif et je me contenterai d'en citer quelques unes (51 - 114 - 49 - 125). - augmentation des transaminase oxoloacetique et glutamopyruvique - augmentation de l'activite de 1'aldolase - diminution de l'activite des phosphatases alcalines - diminution de l'activite de la cholinesterase - augmentation de l'activite de la catalase - diminution de l'activite de 1'anhydrase carbonique - diminution de l'ALA dShydratase cSrebrale - Inhibition de 1*utilisation du glucose par le tissu cerebral - diminution de l'activite thyroidienne Certains travaux tendent a montrer un effet cancerogene et tSratogdne du plomb (2J - 5$ - 59). Quant a 1'excretion dn plomb, elle se fait principalement par les faeces : la plus grande partie du plomb fecal set represents par le plomb non absorbs, transitant simplement par le tractus gastio-intestinal sous forme de sulfures insolubles. TJne partie du plomb fScal est cependant du plomb excretS par voie biliaire. L'excretion urinaire est aasez lente s elle se fait par filtration glomerulaire et par transport direct par les cellules tubulaires. Le plomb peut Sgalement Stre SliminS par la transpiration, la salive et les phanlres mais cotte elimination est gSneralement considerSe comme insignifiante (84 - 52 - 75 - 31 - 162). DUP050058833 -M- Al V. CONCLUSIONS. POSSIBILITE D* EXTRAPOLATION CHEZ I'HOfrME DES RBSULTATS ACQUIS PAR LES EXPERIENCES SPR ANIMAPX. Dans an article recent (1972), BLOKKER (29) estime qu'en ce qui cpncerne les etudes effectuAes chez 1 * animal, il est difficile de lee transposer A 1'homme. An cours de ce rapport introductif nous avons vu, en effet, que dans tous les domaines du metabolisrae du plomb, il existe de grandes differences non seulement d'une espAce animale A 1*autre mais egalement au sein d'une meme espece animale, d'un individu A 1*autre. De oette revue des travaux expArimentaux effectues chez 1'animal, il semble cependant que I'on puisee retenir un certain nombre de points positifs : 1. Au point de vue de 1'absorption gastro-intestinale, il semble que 1'influence de l'Age sur cette absorption soit importante : les animaux tres jeunes absorbent davantage de plomb que les animaux plus Ages. Cette conclusion parait bien pouvoir Atre transposee aux jeunes enfants. 2. En ce qui concerne 1'influence de certains facteurs diAtAtiques sur 1'absorption gastro-intestinale, on peut retenir qu'un regime carencA en calcium augments la rAsorption intestinale. Cette conclusion semble Agalement pouvoir Atre transposee A 1'homme. 3. Quant A 1'absorption par voie respiratoire, bien que les taux soient variables d'une espece A 1'autre et d'un individu A 1'autre, il apparait certain que la rAsorption respiratoire soit nettement plus AlevAe que par voie intestinale, aussi bien chez 1*animal que chez 1'homme, du moins pour ce qui parvient jusqu'aux alvAoles pulmonaires. DUP050058834 m- 20 4, Eufin, tou jours en ce qui c one a rno le taux d'absorption par voie respiratoire, 1.1 semble bion quo le facteur le plus important conditionnant la rAsorption est le diametre das particules inhalAes. Le diametre critique de see particules, qui pour Stre racorbees doivent atteindre la zone alvAolaire, se situe au-dessous de ip . Quant sxoa domainea dans lesquels dee rschorcUas gtre entreprisesj il soluble qu'elles doivent surtoufc Sir crle-utees vers las facteure qui conditionnent lee grande differences observees taut dans lee absorptions gastre-intsstinales quo res- piratoires entre lea differenias esgSces animales et outre lee individus d*unc ratine espece. I*experimentation oboe 1'animal et des enquAtes epidemiologiques dans diffsrenta types de populations fcumaines pourraient certainement contribuer A resoudre cos pro~ blames. Pour illustrar cos grandee differences individuellos ot ent-re espAces aniirmlae, les valeurs extremes relevees dans les taux d*absorption out etA les euivantes s - absorption intestinale : 0,3 A 30 % (jusqu'A 73 % ohes le rat nouveau-ne) - absorption respiratoire: 6 & 76 suivant les conditions expArimentales. REKBRCIEMEBTS. Avant de terminer, je tiens A remercier tous ceax qui, A l'Institut d'HygiAne et d'EpidAmiologie, m'oat aid! dans la realisa tion de.ee travail* Tout particulierement, je tiens A remercier Helle TONET N* qui s'est dAvouAe sans compter aux recherches bibliographiques indispensables A la rAdaction de ce rapport. 11 m'eut AtA impossible de le rAaliser sans son aide prAcieuse. DUP050058835 Ml - Z/\ BIBLIOQRAPHIE 1. ALESSIO L. - Ricerche enzimologiche aul teasuto ranale nella intossicazione saturaina aparimantale in fane aouta ad in fade di remissions. La Medicina del Lavoro t. ~ 1 -'970 41-16. 2* ARMAND J. - Antidotes at intoxications aigttes 1971 - MASSON st Cie Aditeurs. 5, BAGLEY. - The occurence of lead in tissues of wild birds* Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology. Vol. 2 n 5 - 1967-297-305. 4* BAMEACH K. -- The Plasma - call partition of blood lead j. 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