Document MMQgd1XNBbG9be97XoROMV5NV

Iit ae Pathology and Toxicology Riker Laboratories, Inc. I Building 270-3S-05, 3M Center St. Paul, Minnesota 55144-1000 I I I i TTWWOO YYEEAARR OORRAALL ((DDIIEETT)) TTOOXXIICCIITTYY // CCAARRCCIINNOOGGEENNIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF FFLLUUOORROOCCHHEEMMIICCAALL FFMM--33992244 IINN RRAATTSS I i (RKER Expainent. to, DEEROOND) (RIKER Experiment No. 0281CR0012) II Iun Conducted During Iot April, 1981 - - May, 1983 InI owns 2.97 5 Volume 1 of 5 iu NTR Laboratories, tn. / 0 Coens RIKER Laboratories, Inc. / 3M Company i SStt.. PPaauull,, MMiinnnneessoottaa 5555114444--11000000 UU..SS..AA.. ioH iI EExxhhiibbiitt 11334455 State of Minnesota v. 3M Co., Court File No. 27-CV-10-28862 11334455..00000011 ul TTWHOO_SYYTEEUAADRRY OOOFRRAALFLLU((DODRIIEEOTCT)H)ENTTIOOCXXAIILCCIITTFYY-//C3CA0A2RR6CCIINNIOONGGERENANITISCCIITTYY n (R STUDY IOKEF R FLUOROCHEMICAL Experinent No. FN-3924 IN PJ~TS 0281CR0012) (RIKER Experiment No. 0281CR0012) 0 TABLE OF CONTENTS TABLE OF CONTENTS PAGE(s) PAGE(s) BM mmsmm. a DTROUCTION FEY REPORT SUMMARY ........................... i INTRODUCTION 4 N WRTERIALS AD WEDS Ls MATERIALS AND METHODS ....................... 5 5 RESULTS . iii RESULTS .............................. 11 DISC. US+.Se ION e DISCUSSION ............................. 20 N CCOONNCCLLUUSSIIOONNSS. ....... ....t.e.r.r.e.s.s..r.r...a.ns.s....L.o.. 24 PRINCIPAL PRINCIPAL PPEERRSSOOWNNNEELL LLIISTS.T.. . . . .. ... .. ......................... ..... 2 r SIGNATURE PAGE . . oi 26 a REPORT TABLES. . SIGNATURE PAGE ........................... 27 mae REPORT TABLES .......................... TABLE 1 TABLE I - AAinnnaatllhyytetiiccDaailletAAnnaa+ llyyssiiss.ooff FFHM--33992244LLL... 28-112 2 u TTAABBLLEE 22 in the Diet .................... 28 - wSuemmsary of Mean BodyEWeIightsL - e Summary of Mean Body Weights - 5 TASLE 3 TABLE 3 Males ....................... SSFueummmmaalarerysy ooff MMeeaann BBooddyy WHeeiia gghhttss L -- ... 29 Females ...................... 31 i TTAABBLLEE 44 - SSPeuurmmmmKaariryylogoorffamMMeeaaBnnodyFFeeeeeddigCChootnnssuu-mmpMpttaiiloonnes. . ........ 3 Per Kilogram Body Weight - Males .......... 33 TTAABBLLEE 55 - SSPueurmmmmaKarriyylogoorffanMeeaaBnnadyFFeeeeeddigCChootnnssuu-mmppFtteiimooannles.. . Ln Per Kilogram Body Weight - Females ......... 35 1 TTAABBLLEE 66 - CSSouunmmsmmuaamrrypytioooffnMMe-eaannHaAAlbbessosol.luuttee+ FFeeeedd LL... 9 Consumption - Males ................ 37 1 TTAABBLLEE 77 - SSuummmmaarryy ooff MMeeaann AAbbssoolluuttee FFeeeedd Consumption - Femal.e . .. . . LL Consumption - Female ................ 39 : TTAABBLLEE 88 -- EEInssttiiWmmiaalttleeiddgraMMneesaannpeFFrMN--33K99i22l44ogrCCoaonmnssuuPmmeprpttiiDooanny. . . . . .... 4 In Milligrams per Kilogram Per Day ......... 41 11334455..00000022 anAoosea234 3MA00593234 TTAABBLLEE OOFF CCOONNTTEENNTTSS -- CCoonnttiinnuueedd PAGE(S) PAGE(s) TTAABBLEL9E9 --MoMrorttaalliittyy Data . . . . o.oo...... Data ................... 8433 TABLE 10 - Summary of Clinical Signs . . . . . ........ 445 TABLE 10 - Summary oF Clinical Signs ............. TTAABBLLEE 1111 - - SSuummmmaarryy oofF Ophthalmologic Ophthalmologic Changes Changes . .. .. . - . ......... 4477 TTAABBLLEE 1122 -- MMeeaann aanndd IInnddiivviidduuaall HHeemmooggrraamn Values Values - - Males Males .. . . .... 4499 TTAABBLLEE 1133 - - MMeeaann aanndd IInnddiivviidduuaall Henogram Hemogram Values Values - - Females Females ... 661 TTAABBLLEE 1144 -- MMMeeaaatnnesaannddT IInnddiivviidduuaall CClliinniiccaall CChheen mmiissttrryy VVaalluueess - Males ....................... 72 TTAABBLLEE 1155 - - MMFeoeaamnnaaalnnedd sII.nn.ddii.vviidduuaall CCllSiinniiccEaall TCChheemmTiissttrrEyy EVVR aalluuEeess - - wm Females .................... 84 TTAABBLLEE1166 -- UUrriinanlyasilsyVVasalliuueesss . . o.oo... Lo... ................. 9966 TTAABBLLEE 17 17 - WWWIIeeenniiiddgggiihhhvvtttiis,sdd,,uuaaallMMneedaOaOnrrnOggraagOOnnarrgngaWWaneentiioggRRhheBettlrl,,aaatitiniaavnnvdedeHeAAiPPbbgeesshrrootcclleeuunnRttttaeetTiToooMMseeaaWWnnAhhLoolOOlerreggaaSBnnooddyy . Onever + ne Te Weight, and Organ to Brain Weight Ratios At One Year ...................... 99 ! TTAABBLLEE 1188 -- WIIenniddgiihvvtiisdd,uuaal]MeaOOrnrggaaOnnrgWaWeeniiggRhhettl,,atiaannvdde AAPbbessrooclleuunttteeTMMoeeaaWnnhoOOlrreggaaBnnody WWWeeeiiiggghhhttt,,s, aaMnndedanOOrrggOaarnnganttooRBeBrlraaaitininveHWeeiiPggehhrtctenRRtaattiiTooossWhAAottle Body | TTwwooYeYeaarrss ....C .....a ..h..r.ee .s.t.e..r e.s 1O0A4 TTAABBLLEE 1199 -- SSFuuimmnmmdaairrnygysooff- MMNaaejjoooprrlasMMtiiicccrroossLcceooppsiiiccons. - - . oo 11 Findings Neoplastic Lesions ........... 111 TTAABBLLEE 2200 -- SSFuiumnmmdmaianrrgyysooff- MMNaaojjnoo-rrNeMMoiipccirraoossstccioocppiiLccesions . . . . . . . . . 112 Findings - Non-Neoplastic Lesions ......... 112 RERPEPOORRTT FFIIGGUURREESS ..+ .+ .+ .v.v......o.o.o.o.o.o..o.e.o.o.o.oo.. 111133-111166 FIFGIGUURREE 1I - - MMeeaann BBooddyy WWeeiigghhttss - - Males... ..........111133 Males ............. FFIIGGUURREE 22 -- MMeeaann BBooddyy WWeeiigghhttss -- FFeemmaalleess . . . . ....... . 111144 ............ FFIIGGUURREE 33 -- MMKeeiaaTnnogrFFaeeneedd eCCaoonnnssuuBmmoppdttyiioWonenigPPheetrr - Males . us Kilogram Mean Body Weight - Males ......... 115 FFIIGGUURREE 44 -- MMKeeiaalnnogrFFeaeeenddMCeCaaonnnssuuBmmoppdttyiiooWnneigPPheetrr - Females... . . . . . I1]166 Kilogram Mean Body Weight - Females ........ 11334455..00000033 aMAc0s3235 3MA00593235 TTAABBLLEE OOFF CCOONNTTEENNTTSS -- CCoonnttiinnuueedd PAGE(S) PAGE(s) APPENDIX + ote APPENDIX ........................... 111171-155977 TITEEMMAA - - AAiirr MMoonnititoorriinngg ooff AAnniimmaall RRoooommss . . . . . . .. .. ......... .. . 118 118 IITTEEMM BB -- DDiieett AAnnaalylyttiiccaall DDaattaa SShheeeettss .... .. ..................11225 IITTEEMM CC -- AAPacctccheeopplttoaagbbylleePaRRraaanngmgeeestserffosorr . C Cl.liinn.iicc.aall............13 Pathology Parameters ................ 139 IITETMEDD - PEPxaatttehhroonllaoolggyyCoRRneesppuoolrrtttanbbtyy OVDrer.t. erRRioonbbeaerrrtyt GGP.a. tGG heoeilloil,g, ist . . . . . 162 External Consultant Veterinary Pathologist ..... 142 IITTEEM EME - BBiioossttaatitissttiiccaall AAnnaallyysseess PPrroocceedduurreess ... . .. .. .. ........ 509 509 | IITTEEM FF - BSSuoummdmymaaWrreyyigoohfftMMeaeanandn FBBeooedddyy JWWeaeirigghWhtetssighaatnnddDaIIntnaddiivv. iidd.uuaa.ll . AAnniimm.a.all . 513 Body Weight and Feed Jar Weight Data ........ 513 | IITTEEMM G6 - OODprp.hhtthShatalelmmpohosescncoopIpi.iccBiEEsvvtaanlleuuraa,ttiiooEnnxteaarnnnddalDDaatCtaaonsBBuyyltant | Veterinary Ophthalmologist . . . . . .. ......1578 Dr. Stephen I. Bistner, External Consultant Veterinary Ophthalmologist ............. 1578 IITTEEMM HH - CCooppyy ooff tthhee SSttuuddyy PPrroottooccooll wwiitthh AAmmeennddmmeennttss .... .... ..11558811 } IITTEEMM II - QQuualailittyy AAssssuurraannccee UUnniitt SSttaatteemmeenntt ... . .. ...... .. .... 1.1558888 1 IITTEEMM JJ - CAChnheaemlmiycsicaealsl AAonfnaalFlyyHss-ee3ss924ooff inFFHMD--i33e992t24 aa.nn.dd .S Stta.abb.ili.liitt.yy.....1589 Analyses of FM-3924 in Diet ............ 1589 -- 11334455..00000044 3MA00S93236. 3MA00593236 ------------------------ EEE TTHHOO YYEEAARR OORRAALL ((DDI]EETT)) TTOOXXI[CCI[TTYY//CCAARRCCI[NNOOGGEENNI]CCI]TTYY SSTTUUDDYY OOFF FFLLUUOORROOCCHHEEMHI]CCAALL FFNH--33992244 IINN RRAATTSS ((RRIIKKEERR EExxppeerriimmeenntt NNoo.. 00228811CCRROOO0I1Z2)) RREEPPOORRTT SSUUMMMMAARRYY TThhee ppuurrppoossee ooff tthhiiss ssttuuddyy wwaass ttoo aasssseessss tthhee ppootteennttiiaall cchhrroonniicc ttooxxiicciittyy aanndd oonnccooggeenniicciittyy ooff FFMM--33992244,, aann iinndduussttrriiaall ggrraaddee ooff NN--eatthhyyll ppeerrfflluuoorrooooccttaanneessuullffoonnaammiiddoo eetthhaannooll,, bbyy mmiixxiinngg iinn tthhee ddiieett aanndd ffeeeeddiinngg ttoo 5500 rraattss ppeerr sseexx ppeerr ddoossee ggrroouupp ffoorr ttwwoo yyeeaarrss.. AAnn iinntteerriimm tteerrmmiinnaattiioonn aanndd eevvaalluuaattiioonn wwaass ppeerrffoorrmmeedd aatt oonnee yyeeaarr oonn 1155 aaddddiittiioonnaall rraattss ppeerr sseexx fFrroomm oonnllyy tthhee ccoonnttrrooll aanndd hhiigghh--ddoossee ggrroouuppss.. AA ttoottaall ooff 446600 SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy rraattss ((223300 ooff eeaacchh sseexx)] wweerree eeqquuaallllyy ddiivviiddeedd iinnttoo ffoouurr ggrroouuppss.. TThhee rraattss wweerree ffeedd ddiieettss ccoonnttaaiinniinngg eeiitthheerr 0O,, 1100,, 3300 oorr 110000 ppppmm ooff FFMM--33992244 ffoorr tthhee dduurraattiioonn ooff tthhee ssttuuddyy.. IInn--lliiffee oobbsseerrvvaattiioonnss ppeerrffoorrmmeedd dduurriinngg tthhee ccoouurrssee ooff tthhee ssttuuddyy iinncclluuddeedd:: ddaaiillyy oobbsseerrvvaattiioonnss ffoorr aabbnnoorrmmaall cclliinniiccaall ssiiggnnss;; ppeerriiooddiicc pphhyyssiiccaall eexxaammiinnaattiioonnss;; ppeerriiooddiicc rreeccoorrddiinngg ooff bbooddyy wweeiigghhtt aanndd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn; oopphhtthhaallmmoossccooppiicc eexxaammiinnaattiioonnss;; aanndd cclliinniiccaall ppaatthhoollooggyy ddeetteerrmmiinnaattiioonnss iinncclluuddiinngg hheemmaattoollooggyy,, cclliinniiccaall cchheemmiissttrryy aanndd uurriinnaallyyssiiss. MMaaccrroossccooppiicc ppoossttmmoorrtteemm eexxaammiinnaattiioonnss wweerree ppeerrffoorrmmeedd oonn aallll aanniimmaallss iinncclluuddiinngg tthhoossee tthhaatt ddiieedd oorr wweerree tteerrmmiinnaatteedd pprriioorr ttoo tthhee eenndd ooff sscchheedduulleedd ddoossiinngg.. SSeelleecctteedd oorrggaann wweeiigghhttss wweerree oobbttaaiinneedd ffrroomm aallll ooff tthhee rraattss aatt sscchheedduulleedd nneeccrrooppssyy aatt oonnee yyeeaarr aass wweellll aass ffrroomm 1155 rraattss//sseexx//ggrroouupp,, rraannddoommllyy sseelleecctteedd ffrroomn tthhee ccoonnttrrooll aanndd aallll FFHM--33992244--ttrreeaatteedd ggrroouuppss,, aatt tthhee tteerrmmiinnaattiioonn ooff tthhee ssttuuddyy.. SSeelleecctteedd ttiissssuuee ssppeecciimmeennss wweerree hhaarrvveesstteedd ffrroomm eeaacchh aanniimmaall aatt nneeccrrooppssyy,, aanndd pprreesseerrvveedd ffoorr Ffuuttuurree hhiissttooppaatthhoollooggiicc eevvaalluuaattiioonn.. MMiiccrroossccooppiicc eevvaalluuaattiioonn wwaass ppeerrffoorrmmeedd oonn ttiissssuueess pprreesseerrvveedd ffrroomn aallll ooff tthhee ccoonnttrrooll aanndd hhiigghh--ddoossee rraattss,, wwhhiillee aa ssiimmiillaarr eevvaalluuaattiioonn wwaass ppeerrffoorrmmeedd oonn aa lliimmiitteedd lliisstt ooff ttiissssuueess oobbttaaiinneedd ffrroomm tthhee llooww-- aanndd mmiidd--ddoossee aanniimmaallss.. TThhee mmaajjoorr iinn--lliiffee ffiinnddiinnggss aassssoocciiaatteedd wwiitthh FFMM--3399224 aaddmmiinniissttrraattiioonn ccoonnssiisstteedd ooff aa ddoossee rreellaatteedd ddeeccrreeaasseedd rraattee ooff mmeeaann bbooddyy wweeiigghhtt ggaaiinn,, aann iinnccrreeaassee iinn ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ppeerr kkiillooggrraamm ooff mmeeaann bbooddyy wweeiigghhtt,, aa sslliigghhtt be 11334455..00000055 33MMAA005059933223377 I I iinnccrreeaassee iinn tthhee iinncciiddeennccee ooff aattaaxxiiaa.. AA sslliigghhtt iinnccrreeaassee iinn tthhee iinncciiddeennccee I ooff cclloonniicc ccoonnvvuullssiioonnss wwaass sseeeenn oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee rraattss wwhheenn ) ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. IInn tthhee hhiigghh--ddoossee ggrroouuppss,, mmaallee mmoorrttaalliittyy I vvaalluueess wweerree sslliigghhttllyy iinnccrreeaasseedd wwhheerreeaass Ffeemmaallee mmoorrttaalliittyy wwaass sslliigghhttllyy 1 ddeeccrreeaasseedd wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg ccoonnttrrooll ggrroouuppss.. 1 FFHM--33992244 rreellaatteedd hheemmaattoollooggiicc cchhaannggeess wweerree sseeeenn iinn tthhee mmiidd-- aanndd hhiigghh--ddoossee ffeemmaallee rraattss oonnllyy aanndd ccoonnssiisstteedd ooff aa ddeeccrreeaassee iinn rreedd bblloooodd., cceellll II comts. in hemoglobin. concentration, and in hematocrit values: these cchoaunntgse,s changes in hemoglobin concentration, and in wweerree oobbsseerrvveedd vveerryy eeaarrllyy iinn tthhee ssttuuddyy,, hematocrit values: these bbuutt ddiidd nnoott pprrooggrreessss iinnttoo Ii nenta by the ad of the tus sear dosing period There wes mr evened ainnecmiidaencbey incidence the end of the two year dosing ooff ppooiikkiillooccyyttoossiiss,, mmiiccrrooccyyttoossiiss,, period. There was aanndd ppoollyycchhrroommaassiiaa an iinn increased tthhee hhiigghh-- | aanndd mmiidd--ddoossee ffeemmaalleess aatt 2244 mmoonntthhss.. TThhee ddeeggrreeee ooff mmoorrpphhoollooggiiccaall cchhaannggee wwaass i ggeenneerraallllyy nnootteedd aass sslliigghhtt.. | IInnccrreeaasseedd lliivveerr wweeiigghhttss aanndd mmiiccrroossccooppiicc ffiinnddiinnggss iinncclluuddiinngg I hheeppaattoonmeeggaallooccyyttoossiiss aanndd hheeppaattoocceelllluullaarr ddeeggeenneerraattiioonn wwiitthh aanndd wwiitthhoouutt J nneeccrroossiiss,, wweerree tthhee pprriimmaarryy ddoossee--rreellaatteedd ttooxxiiccoollooggiicc ffiinnddiinnggss oobbsseerrvveedd iinn this study. The hepatomegalocytosis was considered to be the result of ccthhhirrsoonniiscctuhhdeeyp.paattooTccheeelllluuhlleaaprratmmoeemtteaagbbaoollloiicccytosssttiiismmuullwaaattsiioocnnonbbsyyidFFeHMr--e33d992244t..o be the result of TThhee sseevveerriittyy aanndd I iinncciiddeennccee ooff tthhee lliivveerr ffiinnddiinnggss wweerree ssiimmiillaarr aatt bbootthh tthhee oonnee yyeeaarr aanndd ttwwoo t yyeeaarr nneeccrrooppssiieess.. | TThhee nnoonn--nneeooppllaassttiicc ffiinnddiinnggss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy wweerree bbeelliieevveedd ttoo bbee I rreellaatteedd ttoo hheeppaattoocceelllluullaarr eeffffeeccttss aanndd//oorr wweerree aassssoocciiaatteedd wwiitthh aa mmiilldd | eexxaacceerrbbaattiioonn ooff aannttiicciippaatteedd ggeerriiaattrriicc eennddooccrriinnee cchhaannggeess iinn tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt aanndd nnoott ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee pprriimmaarryy tteesstt aarrttiiccllee--rreellaatteedd eeffffeeccttss.. SSppeecciiffiicc hhiissttooppaatthhoollooggyy ffiinnddiinnggss wwhhiicchh hhaadd aann eeqquuiivvooccaall rreellaattiioonnsshhiipp ttoo | ttrreeaattmmeenntt wwiitthh FFMM--3399224 iinncclluuddee aa ddoossee--rreellaatteedd ddeeccrreeaassee ooff cchhrroonniicc amyyooccaarrddiittiiss aanndd aa ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt,, ddoossee--rreellaatteedd iinnccrreeaassee iinn | oovvaarriiaann ttuubbuullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa iinn tthhee ffeemmaallee tteesstt aarrttiiccllee ttrreeaatteedd ggrroouuppss. OOtthheerr ffiinnddiinnggss wweerree ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee ssppoonnttaanneeoouuss iinn oorriiggiinn,, aanndd ooccccuurrrreedd | eeiitthheerr ssppoorraaddiiccaallllyy oorr aatt aa ggeenneerraallllyy ssiimmiillaarr iinncciiddeennccee aan~oonngg aallll ggrroouuppss | iinncclluuddiinngg ccoonnttrroollss.. TThhee nnoo c~bbsseerrvveedd aaddvveerrssee eeffffeecctt lleevveell ((NNOOAAEELL)) ffeeeedd ccoonncceennttrraattiioonn wwaass Jjuuddggeedd ttoo bbee ggrreeaatteerr tthhaann 3300 bbuutt lleessss tthhaann 110000 ppppmm ooff FFMM--33992244 iinn tthhee ddiieett.. BBaasseedd oonn ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ddaattaa,,tthheessee NNOOAAEELL ccoonncceennttrraattiioonnss ccoorrrreessppoonnddeedd ttoo aapppprrooxxiimmaattee aavveerraaggee ddaaiillyy ddoosseess ffoorr bbootthh sseexxeess ooff ]1..55 aanndd 55..00 mmiilllliiggrraammss ppeerr kkiillooggrraamm ooff bbooddyy wweeiigghhtt,, rreessppeeccttiivveellyy.. 2. 11334455..00000066 33MMAA0000S59933223388 The overall fncidence of hepatocellular adenomas and carcinomas was Tow iTnheboothvercaonlltroinlcidaenndceFt-o3f52h4-etpraetaotceedllugrlaorupsadewniotmhasthaendhicgahr-cdionsoemafsemwalaes rloawts inhavbiontgh acotnutrnoorl ainndcidFeMnc-3e9Zt4ha-ttr,eatwehdilgeronuopts swtiathtistthiecalhligyh-sdiogsneififecmanatl,e wraasts ohuatsviindge ahistutmoor~icailncidcoenntcreol thlaitm,itws.hileThneotmasjtoartiitsyticoafllyneospilgansmifsicawnert,e was outside historical control limits. The majority of neoplasms were Pg oobbsseerrvveedd iinn eennddooccrriinnee oorr eennddooccririnnee--sseennssititiivvee oorrggaannss wwhhiicchh aarree ttyyppiiccaall a nneeooppllaassttiicc ssiitteess ffoorr oollddeerr rraattss ooff tthhiiss ssttrraaiinn.. TThhee iinncciiddeennccee ooff tthheessee neoplasms was similar among control and test article-treated groups, and dniedopnlaostmsdemwoansstsriamteilaar uanmiqouneg tcuomnotrrotlypaen.d test article-treated groups, and did nBoatseddemoonnstrtautmeora uinnicqiudeentcuem,or ttyyppees. of tumors, onset time of tumor appearBaansceed, omnalitgunmaonrcy inpactidteernncse,oftytpuenosrsoafndtutmheorsf,inaolnsmeotrtatlimitey voafluetusmaotr atpopeyaeraarnsc,e, Fm-a3l5ig2n6anwcays pnaotttecrnosnsiodfertuemd otrso beand ctahrecifninogaelnim c oirntatlihtey rvaatlueusndeart tt~hoe ~deesairgsn, aFnMd-3c9o2n4diwtaisonnsotofcotnhissidesrteuddy.to be carcinogenic in the rat under the design and conditions of this study. Grivdd pegs *o -------- ee ------ -------------- 11334455..00000077 TThhee oovveerraallll iinncciiddeennccee ooff hheeppaattoocceelllluullaarr adenomas adenomas and and carcinomas carcinomas was was Ylooww iinn bbootthh ccoonnttrrooll aanndd FFHM--33992244--ttrreeaatteedd ggrroouuppss with with only only the the high-dose high-dose ffeemmaallee rraattss ppoossssiibbllyy hhaavviinngg a a ttuumnoorr iinncciiddeennccee oouuttssiiddee hhiissttoorriiccaall control control lliimmiittss.. TThhee mmaajjoorriittyy ooff nneeooppllaassmmss wweerree observed observed in in endocrine endocrine or or eennddooccrriinnee--sseennssiittiivvee oorrggaannss wwhhiicchh aarree ttyyppiiccaall nneeooppllaassttiicc ssiitteess ffoorr older older rraattss ooff tthhiiss ssttrraaiinn.. TThhee iinncciiddeennccee ooff tthheessee neoplasms neoplasms Was was similar similar among among ccoonnttrrooll aanndd tteesstt aarrttiiccllee--ttrreeaatteedd ggrroouuppss,, aanndd did did not not demonstrate demonstrate a a unique unique ttuumnoorr ttyyppee.. BBaasseedd oonn ttuummoorr iinncciiddeennccee,, ttyyppeess ooff ttuummoorrss,, oonnsseett time time of of tumor tumor aappppeeaarraannccee,, mmaalliiggnnaannccyy ppaatttteerrnnss ooff ttuumtoorrss and and the the final final mortality mortality values values at at ttwwoo yyeeaarrss,, FFMM--33992244 wwaass nnoott ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee ccaarrcciinnooggeenniicc in in the the rat rat under under tthhee ddeessiiggnn aanndd ccoonnddiittiioonnss ooff tthhiiss ssttuuddyy.. | | 11334455..00000088 3. 33MMAA0000559933224400 TTWHOO YYEEAARR OORRAALL ((DDIIEETT)) TTOOXXIICCIITTYY//CCAARRCCIINNOOGGEENNIZCCI[TTYY SSTTUUDDYY OOFF FFLLUUOORROOCCHHEENNIICCAALL FFHH--33992244 IINN RPAATTSS IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN TThhiiss ssttuuddyy wwaass ddeessiiggnneedd ttoo eevvaalluuaattee tthhee cchhrroonniicc ttooxxiiccaollooggiicc aanndd ccaarrcciinnooggeenniicc ppootteennttiiaall ooff FFNM--33992244,, aann iinndduussttrriiaall ggrraaddee ooff NN--eetthhyyll peprefrlfulcurorooooccttaanneessuullffoonnaamniiddoo eetthhaannaoll,, iinn rraattss ffoolllloowwiinngg oorraall aaddmmiinniissttrraattiioonn iinn tthhee ddiieett ffoorr aa ppeerriioodd ooff ttwwoo yyeeaarrss.. TThhee ssttuuddyy wwaass ssppoonnssoorreedd bbyy tthhee CCoommmeerrcciiaall CChheemmiiccaall DDiivviissiioonn ooff 33MM CCoomnppaannyy aanndd wwaass ppeerrffoorrmmeedd bbyy tthhee PPaatthhoollooggyy aanndd TTooxxiiccoollooggyy DDeeppaarrttmmeenntt ooff RRiikkeerr LLaabboorraattoorriieess,, IInncc..,, 3M CCoommppaannyy,, SStt.. PPaauull,, MMiinnnneessoottaa,, UU..SS..AA.. TThhee ssttuuddyy aanndd ssuubbsseeqquueenntt rreeppoorrttiinngg wwaass ccoooorrddiinnaatteedd Ffoorr tthhee ssppoonnssoorr bbyy tthhee 33MH CCoorrppoorraattee TTooxxiiccoollooggyy SSeerrvviicceess ssttaaffff.. TThhee iinn--lTiiffee oorr ddoossiinngg ppoorrttiioonn ooff tthhee ssttuuddyy bbeeggaann oonn AApprriill 2211,, 11998811,, aanndd wwaass ccoommpplleetteedd oonn MMaayy 1188,, 11998833.. AA ccooppyy ooff tthhee ssttuuddyy pprroottooccooll wwiitthh aanmeennddnmeennttss i1ss ccoonnttaaiinneedd iinn tthhiiss rreeppoorrtt aass AAppppeennddiixx IItteemm HH.. TThhee ssttuuddyy wwaass ddeessiiggnneedd ttoo eevvaalluuaattee ttwwoo sseeppaarraattee fflluuoorroocchheemmiiccaallss,, FF4M--33992244 aanndd FFCC--114433,, uussiinngg aa ccoommmioonn sseett ooff ccoonnttrrooll aanniimmaallss.. TThhiiss rreeppoorrtt wwiillll ddeessccrriibbee tthhee rreessuullttss ooff tthhee FFMM--33992244 ttrreeaattmmeenntt wwhhiillee tthhee results results rreellaattiinngg ttoo tthhee FFCC--114433 ssttuuddyy wwiillll bbee rreeppoorrtteedd sseeppaarraatteellyy.. TThhee ssttuuddyy wwaass ccoonndduucctteedd iinn aaccccoorrddaannccee wwiitthh tthhee DDeeppaarrttmmeenntt''ss SSttaannddaarrdd OOppeerraattiinngg PPrroocceedduurreess ((iiee..,, SSOOPPss)) aanndd iinn ccoommpplliiaannccee wwiitthh tthhee FFoooodd aanndd DDrruugg AAddmmiinniissttrraattiioonn''ss GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee ((GGLLPP)) rreegguullaattiioonnss ((2211 CCFFRR PPaarrtt 5568)).. VVaarriioouuss pphhaasseess ooff tthhee ssttuuddyy wweerree iinnssppeecctteedd bbyy tthhee RRIIKKEERR QQuuaalliittyy AAssssuurraannccee UUnniitt;; tthheeiirr ssttaatteemmeenntt iiss pprreesseenntteedd iinn AAppppeennddiixx IItteemm II ooff tthhiiss rreeppoorrtt.. TThhee oorriiggiinnaall ssiiggnneedd pprroottooccooll wwiitthh aammeennddmmeennttss,, lliisstt ooff ssttuuddyy ppeerrssoonnnneell,, rraaww ddaattaa,, ssttuuddyy ssppeecciimmeennss,, aanndd ootthheerr ppeerrttiinneenntt ssttuuddyy ssaammpplleess//ddooccuunmeennttss wwiillll bbee mmaaiinnttaaiinneedd wwiitthhiinn tthhee PPaatthhoollooggyy aanndd TTooxxiiccoollooggyy DDeeppaarrttmmeenntt aarrcchhiivveess ccuurrrreennttllyy llooccaatteedd aatt 33HM CCeenntteerr iinn SStt.. PPaauull,, MMiinnnneessoottaa. 11334455..00000099 a 33MMAAC000559933224411 -------------------- WATERIALS AND ETHODS HATER[AL$ AND HETHODS | Alorochenicats. In ation to the air monitoring, 20 untreated sentinel TTeesstt CO(SD)BR, SSyysstteemm:: Charles FFoouurr--hhuunnddrreedd River, Portage, aanndd HI], ssiixxttyy 39 to SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy 41 days of age rraawtthssen [cr1:Coss [CtrrIe:stCnOeBnStR bCeDg(aSnD,)BRw,ereChadrilveisdedRivbeyr,meaPnosrtaofge,a bTehgeanc,onwterroel dainvdidheidghb-ydomseeansgrooufpsa tMaIb]l, e teaabclhe 3o9f troan4d1omdanyusnboefrsagientwohefnourtrgeraotumpesn.t coofntraainndeodm 6n5umbmearlsesinatnod f6o5ur fgermoaulpess., wwThhheeerreecaaossntrttohhlee maindd - mid- haingdh-dlooswe-dogsreougprsouepascheaccohntcaoinnteadin6e5d and l~w-dose groups each contained m5a0lemsaleandand65 SOfemfaelmeasl,e 50 male and 50 female rats. rats. The rats were housed in hanging stainless steel cages with wire mesh FwfellrooeoorrssThhoeuaasnnerdddatFsftrrwoowonnettrsspe..erhocTTuahhsgeeeed. mmaaillnTeehssehanwwageenirrineemgalhhssootuuawssieeenrddleesiihsnnodduiissvvteiiedddeuulaainllcllayytg,,weosbbsuuwettiptahttrhhaeewtierffeeremommaoielmlseseh,ss wogoenrnreeoeupccshooonnuttisaaneiidnnoiirnntdggweortthhpeeteorccoopcnnrattegrrveooe.llntggTrrhcooeruuoppsasssniaamcnnaoddlnstooannwmeeeirncceaootnnihttooaanuiisnnebiidynnggipnottthheteenwtoFFiHMas--le33p99a22vr48aaptttoerrreeiaazrttaoommtmeeisnno,ttn garnodu/posr siunbloirmdaetrionto ofp~etvheenttecsrtosasrticcolnet.aminAaitriosnambpylespowteernetiatlakevnapforroimzateiaocnh oOaiffnnd/ttoohhrreedeaarsnnuiibtmmloaaillmaastttsirraoeeynaattfmmooeefrnntttthhrreeooootnmpessrsetsffeooanuurcrrteimmcooolnnfett.hhassirAaabifforttreenrrseattmchhpoeelnetsiiannmiiwitteniiraaaentttiistoo.annkeoonTffhefttrhhoeesmamssptetlauucdedhysy | wienreordearnaltyozeadssabyy fotrhe thAenaplryetsiecnacle oSfecatiirobnornoef ctohnetamMinanCtesn.tralThe Ressaemaprlcesh wLearbeoraatnoarlyyzaendd wbeyre tfhoeundAnatloytbiecableloSwecdteitoenctaobflethleimi3tMs fCoerntrtahle sRuesspeeacrtcehd Laboratory and were found to be below detectable limits for the suspected | frlatusorowcehreemipclaalcse.d mraatlse waenrde 5plfaecmeadl inIn eaacdhdiotfionthetotwtoheanaiinralmornoiotmosr.ingF,ro3m0 ein seeancthineolf trhaetstwwoeraeniemaultharnoiozmesd. duFrrionmg euancthreaantiendal eatchhe afniirmsatl sernotoimn,el wreoeokm, of5 mttsahhaleemeplsseattsnuudddyyo,,b5tafaainennddmeadlaaettfrs1Ioennaatnnitddnheel33sermmaoortnnasttthhssswewraaeeffrtteeeeurratnhttaahhlneeyizzeessddttaarrdfttourrioonffogrgttahthenehiecssfttiuufrddlysyu.t.oriwnePPeellkaassammonsafd wsearmeplefsounodbttaoinceodntfarionm letshsesetharnatosnewepraert were fFoauchnd atnoimcaolntarionomlewsass thtaenmpoenreatpuarret apnearlymzieldlifoonr (soeregaAnpipcenfdliuxorIitneem apnedr mhiulmliidointy(sceoentArpoplelneddix wIittehm Aa)n.d At)h.e lightiEnagch onaniamal12 rhoooumr liidgehnttiinfgiedonby a an12anihmoaulr walsightte/mdpaerrkatucyrcele.and Ihnudmiivdiidtuyal nluingbhetr/doanrka ccyacglee.cardInadnidviodnuaal cornattrsolvleerde traagtsaffwiexreed wuintihquetlhey utoniqtuheeliyr ear. Feed identified ear. Feed by((CCaeenrrttaiinffiiimeeaddl nPuumrbienra onLabaocraagteorycarCdhoawn,d Purina Laboratory Chow, oRnalasttoang-Paufrfiinxaed Ctoo.,theSit.r Ralston-Purina Co., St. LLoouuitss,, MHO0)) aanndd ttaapp wwaatteerr were were provided provided ad ad Libitun. libitum. by TTeesstt SSuubbssttaannccee//DDileatt Preparation: Preparation: the Commercial Chemicals Divisions FN-3924 (Lot No. 547) was (CFCMD-)39A2n4aly(tLiotcalNo.Lab54o7r)atowrays analyzed parniaolryzetdo bttyhhee thssettaarrCttommooeffrcttihhaeel sCtuhdeym,icaalfsterDivaipspiroonxsima(tCeCDl)y study, after approximately oAnnealyyteiacralfroLmabotrnaetosrtyartprioofr tthoe one year from the start of the ssttuuddyy,, aanndd were found aatt in tthhee tteerrmmiinnaattiioonn ooff the the dosing dosing the test substance during period. tpheirsiotdi. me NNoo(sddeeeetteeCccCttOazbbllAeenalccyhhtaainncggaeelss wReerpeortfsouNnods. in318t,he347tesatnd s4u1b2stianncAeppednudriixngtetnhisJ).time (see CCD Analytical Reports Nos. 318, 347 and 412 in Appendix Item J). 5. 11334455..00001100 aMmacossazez 3MA00593242 | I TThhee tteesstt ssuubbssttaannccee wwiass aa ssttrraaww--ccoolloorreedd wwaaxxyy ssoolliidd wwhhiicchh wwaass I ssoolluubbiilliizzeedd iinn eetthhaannooll pprriioorr ttoo mmiixxiinngg iinnttoo tthhee ddiieett.. TThhee ffoorrmmuullaa aanndd 1 pprroocceedduurreess ffoorr pprreeppaarriinngg tthhee tteesstt aarrttiiccllee//ddiieett mmiixxttuurreess aarree ccoonnttaaiinneedd iinn I AAppppeennddiixx IItteemn BB.. PPrriioorr ttoo iinniittiiaattiinngg ccoommppoouunndd aaddmmiinniissttrraattiioonn ttoo aannyy | aanniimmaallss,, tthhee tteesstt ssuubbssttaannccee//ddiieett mmiixxttuurree wwaass aassssaayyeedd.. FFMM--33392244 wwaass ffoouunndd ttoo I bbee uunniiffoorrmnllyy bblleennddeedd aanndd ssttaabbllee ffoorr oonnee wweeeekk iinn tthhee ggrroouunndd ffeeeedd ((sseeee CCCCDD I AAnnaallyyttiiccaall RReeppoorrtt NNoo.. 220022 iinn AAppppeennddiixx IItteemm JJ)). I TThhrroouugghhoouutt tthhee ssttuuddyy,, tteesstt aarrttiiccllee//ddiieett mmiixxttuurreess wweerree pprreeppaarreedd fFrreesshh wweeeekkllyy aanndd rreepprreesseennttaattiivvee ssaammpplleess ooff eeaacchh wweerree ccoolllleecctteedd aanndd aassssaayyeedd ffoorr I tteesstt aarrttiiccllee ccoonntteenntt aanndd hhoommooggeenneeiittyy dduurriinngg tthhee ffiirrsstt mmoonntthh ooff tthhee ssttuuddyy I aanndd aatt 33 mmoonntthh iinntteerrvvaallss tthheerreeaafftteerr ((sseeee AAppppeennddiixx IItteemm BB)).. TThhee rreessuullttss ooff 1 tthheessee aassssaayyss iinnddiiccaatteedd tthhaatt tthhee lleevveell ooff FFMM--33992244 wwaass ggeenneerraallllyy wwiitthhiinn aa ffeeww I ppeerrcceenntt ooff tthhaatt ddeessiirreedd ((TTaabbllee 1I)).. 1 TThhee rraattss rreecceeiivveedd eeiitthheerr FFHM--33992244--ttrreeaatteedd oorr ccoonnttrrooll ((ii..ce..,, uunnttrreeaatteedd)) I ddiieettss iinn ggllaassss jJaarrss ]100..22 ccmm hhiigghh xx 88..99 ccmm iinn ddiiaammeetteerr.. AA 55..]1 ccmm aacccceessss I hhoollee wwaass ccuutt iinn tthhee ssttaaiinnlleessss sstteeeell 1l1idd.. OOnn aa wweeeekkllyy bbaassiiss tthhee ddiieett jjaarrss I wweerree rreemmoovveedd aanndd rreeppllaacceedd wwiitthh cclleeaann jjaarrss ccoonnttaaiinniinngg ffrreesshh ddiieett mmiixxttuurreess.. I EExxppeerriimmeennttaall DDeessiiggnn:= TThhee ssttuuddyy ccoonnssiisstteedd ooff oonnee ccoonnttrrooll ggrroouupp aanndd ! tthhrreeee ttrreeaattmmeenntt ggrroouuppss.. TThhee ddoossaaggee lleevveellss aanndd aanniimmaall ddiissttrriibbuuttiioonn aarree I 1 lTiisstteedd hheerreeiinnaafftteerr.. 1 -------------------------------------- I 1 I TrTeraeattnmeenntt DDoossaaggee LLeevveellss | GrGorouuppss (p(pppmm)) GGrroouupp SSiizzee && AAnniimnaall NNuummbbeerrss HaMalleess FFeemmaalleess ((AAnn.. NNooss..)) ((AAnn.. NNooss..)) I | 1i - CCoonnttrrooll 00 22 -- HHiigghh 110000 33 -- MMiidd 3300 44 - LLooww 1100 6655 ((33551166--33558600)) 65 (3695-3760) 5605 ((33766916--33876100)) 5500 ((33871611--33881600)) 50 (3811-3860) 6655 ((44557766--44664400)) 65 (4756-4820) 5605 ((44872516--44887200)) 5500 ((44887211--44987200)) 50 (4871-4920) 11334455..00001111 6 3MA00S93243 3MA00593243 AAnn iinntteerriimm tteerrmmiinnaattiioonn aatt oonnee yyeeaarr iinnvvoollvveedd 1155 male male and and 15 15 female female rats rats ffrroomm bbootthh tthhee ccoonnttrrooll aanndd hhiigghh--ddoossee ggrroouuppss.. The remaining 50 animals per The remaining 50 animals per sseexx ppeerr ggrroouupp ccoonnttiinnuueedd oonn ssttuuddyy.. IInn--LLiiffee OObbsseerrvvaattiioonnss=: AAllll aanniimmaallss wweerree oobbsseerrvveedd ddaaiillyy throughout throughout the the ttwwoo--yyeeaarr ddoossiinngg ppeerriioodd.. WWeeeekkllyy pphhyyssiiccaall eexxaammiinnaattiioonnss iinncclluuddeedd ppaallppaattiioonn ffoorr tthhee pprreesseennccee ooff mmaasssseess aass wweellll aass oobbsseerrvvaattiioonnss for for pharmacotoxic pharmacotoxic signs; signs; mmoorrttaalliittyy wwaass rreeccoorrddeedd ddaaiillyy.. DDuurriinngg tthhee ssttuuddyy,, mmoorriibbuunndd aanniimmaallss were were Cclloosseellyy mmoonniittoorreedd aanndd eeuutthhaanniizzeedd wwhheenn iinn tthhee jjuuddggeemmeenntt ooff tthhee SSttuuddyy | DDiirreeccttoorr ddeeaatthh aappppeeaarreedd ttoo bbee iimmmmiinneenntt,, iinn oorrddeerr ttoo hhaarrvveesstt non-autolysed non-autolysed ) ttiissssuuee ffoorr ssuubbsseeqquueenntt hhiissttooppaatthhoollooggiicc eexxaammiinnaattiioonn.. | BBooddyy wweeiigghhttss aanndd ffeeeedd ccoonnssuumnppttiioonn wweerree recorded recorded once once per per week week for for the the ffiirrsstt ssiixx mmoonntthhss,, aanndd tthheenn oonnccee eevveerryy ttwwoo wweeeekkss ffoorr tthhee rreemmaaiinnddeerr ooff tthhee | ssttuuddyy.. EEyyee eexxaammiinnaattiioonnss uussiinngg iinnddiirreecctt oopphhtthhaallmmoossccooppyy aanndd//oorr slit slit lamp lamp | bbiioommiiccrroossccooppyy wweerree ppeerrffoorrmmeedd oonn tthhee ccoonnttrrooll aanndd high-dose high-dose rats rats by by the the Staff Staff VVeetteerriinnaarriiaann pprriioorr ttoo ccoommppoouunndd aaddmmiinniissttrraattiioonn and and at at approximately approximately one one yyeeaarr.. TThhee eeyyeess ooff tthhee ssuurrvviivviinngg ccoonnttrrooll and and high-dose high-dose animals animals were were | eexxaammiinneedd 22--33 wweeeekkss pprriioorr ttoo tthhee tteerrmmiinnaattiioonn ooff tthhee ssttuuddyy bbyy a a consulting consulting VVeetteerriinnaarryy OOpphhtthhaallmmoollooggiisstt ((sseeee AAppppeennddiixx IItteemm GG)).. | CClliinniiccaall ppaatthhoollooggyy ddeetteerrmmiinnaattiioonnss iinncclluuddeedd hheemmaattoollooggyy,, clinical clinical cChheemmiissttrryy ((ppllaassmmaa)) aanndd uurriinnaallyyssiiss.. TTeessttss wweerree conducted conducted on on samples samples | oobbttaatinneedd ffrroomn 1155 rraattss ppeerr sseexx ffrroomm eeaacchh ggrroouupp at 3, at 3, 6, 6, 12, 12, 18 18 and -2 and-24 mmoonntthhss;; aanniimmaallss wweerree rraannddoommllyy sseelleecctteedd aatt eeaacchh ttiimmee iinntteerrvvaall.. Hematologic Hematologic | tteessttss iinncclluuddeedd ttoottaall rreedd aanndd wwhhiittee blood cell blood cell counts, counts, hemoglobin, hemoglobin, hheemmaattooccrriitt,, aanndd aa ddiiffffeerreennttiiaall wwhhiittee bblloooodd cceellll ccoouunntt.. CClliinniiccaall cchheemmiissttrryy ppaarraammeetteerrss iinncclluuddeedd ttoottaall bbiilliirruubbiinn,, total total protein, protein, albumin, albumin, blood blood urea urea | nniittrrooggeenn (CPK), ((aBBsUUpNNa))r,,taggtlleuuccoosseea,,minaaolltkkraaallniisnnfeeerppahhsooesspphhaattaa(ssAeeST-((fAAoPPr))m,,ercclrryeeaattiiSnnGeeOTpp)hh,oosspphhooakkliiannnaaissneee aa(CmmPiiKnn)oo,ttrraannssaffseeprraaarssteeate((AALLTT--affmooirrnmnoeetrrrllayynsSSfGGePPrTTa))s,,e and(AcSaTl-cfiourmm.erlyUrineSGOtTe)s,ts and calcium. Urine tests ianlcalnuidneed included ppHH,, ssppeecciiffiicc ggrraavviittyy,, aallbbuummiinn,, glucose, glucose, bilirubin, bilirubJn, occult `blood occult "blood and and kKeettoonneess.. Blood samples were collected from the retrobulbar venous plexus of Blood samples aanneesstthheettiizzeedd rraattss wwheirche which choaldlebceteend had been ffarsotmedthoeverrneitgrhotb.ulbaBrloovdenowuass pgleenxeursalloyf fasted overnight. Blood was generally ccoolllleecctteedd ffrroomm tthhee rriigghhtt eeyyee.. Urine samples were obtained by placing each Urine samples were obtained by placing each rraatt iinn aann iinnddiivviidduuaall mmeettaabboolliissmm ccaaggee ffoorr 2200--2222 hours. hours. The specific methods The specific methods 7. o 11334455..00001122 33MMAA0000S59933224444 i uusseedd ffoorr hheemmaattoollooggyy,, cclliinniiccaall cchheemmiissttrryy aanndd uurriinnaallyyssiiss aarree oouuttlliinneedd iinn AAppppeennddiixx CC.. TThhee mmeeaann hheemmaattoollooggyy aanndd cclliinniiccaall cchheemmiissttrryy vvaalluueess ffrroomm tthhee 1 ttrreeaatteedd ggrroouuppss wweerree ccoommppaarreedd ttoo bbootthh tthhee ccoonnccuurrrreenntt ccoonnttrrooll ggrroouupp aass wweellll aass nnoorrmmaall rraannggeess ffoorr tthheessee ppaarraamneetteerrss oobbttaaiinneedd ffrroomm hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll 1 aanniimnaall ddaattaa ggeenneerraatteedd iinn tthhiiss llaabboorraattoorryy ((AAppppeennddiixx CC)). MMeettaabboolliicc EExxaammiinnaattiioonn:: OOvveerrnniigghhtt uurriinnee aanndd ffeeccaall ssaammpplleess wweerree 1 ccoolllleecctteedd aatt 22,, 55,, 1111 aanndd 2233 mmoonntthhss ffrroomm Ffiivvee rraattss ppeerr sseexx ppeerr ggrroouupp ffoorr 1 ttoottaall FC95 oorrggaanniicc fflluuoorriiddee aannaallyyssiiss,, (a FH-3924 metabolite). aanndd At ffoorr the tthhee pprreesseennccee ooff scheduled one FFMN--33992244 aanndd//oorr and two year nnFeeccc-rrgoo5ppssii(eeass,, FssMaa-mm3pp9ll2ee4 ss mooefftallbiiovvleeirrt,,e)bb.llooooddA,,t the scheduled kkiiddnneeyy,, sspplleeeenn,, one lluunngg and two year aanndd bboonnee mmaarrrrooww 1 ((fiee.. ffrroonm tthhee ffeemnuurr)) wweerree ssaavveedd ffrroomm ffiivvee rraattss//sseexx//ggrroouupp.. AAfftteerr ccoolllleeccttiioonn,, aallll ssppeecciimmeennss wweerree ffrroozzeenn bbyy tthhee RRIIKKEERR ODrruugg MMeettaabboolliissmm 1 DDeeppaarrttmmeenntt.. TThhee rreessuullttss ooff tthheessee aannaallyysseess wwiillll bbee rreeppoorrtteedd sseeppaarraatteellyy.. PPoossttmmoorrtteemm EExxaammiinnaattiioonnss:: GGrroossss ppoossttmmoorrtteemm eexxaammiinnaattiioonnss wweerree I ppeerrffoorrmmeedd oonn aallll rraattss wwhhiicchh ddiieedd oorr wweerree tteerrmmiinnaatteedd iinn eexxttrreemmiiss,, oonn aallll rraattss tteerrmmiinnaatteedd aatt tthhee oonnee yyeeaarr iinntteerriimm nneeccrrooppssyy,, aanndd oonn aallll rraattss ssuurrvviivviinngg mmtaaoddeetheooffenttdhheeofeexxttteheerrnnaasllchebbdoouddlyyedssuudrroffsaaiccneeg period. aanndd bbooddyy At necropsy, an examination was oorriiffiicceess.. TThhee ccaarrccaassss wwaass tthheenn 1 ooppeenneedd aanndd tthhee ccoonntteennttss ooff tthhee aabbddoommeenn,, tthhoorraaxx aanndd ccrraanniiuumm wweerree eexxaammiinneedd ii__nQn ssiittuu aanndd ffoolllloowwiinngg rreemmoovvaall FFrroomm tthhee bbooddyy.. 1 OOrrggaann wweeiigghhttss ((fiee.. wweett ttiissssuuee)) wweerree oobbttaaiinneedd aatt tthhee iinntteerriimm tteerrmmiinnaattiioonn ffrroomm bbootthh tthhee ccoonnttrrooll aanndd hhiigghh--ddoossee ggrroouuppss,, aanndd ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll aanndd aallll FFMH--33992244--ttrreeaatteedd ggrroouuppss aatt tthhee ttwwoo yyeeaarr nneeccrrooppssyy.. TThhee 1 wweeiigghhttss ooff tthhee aaddrreennaall ggllaannddss,, bbrraaiinn,, tteesstteess,, hheeaarrtt,, kkiiddnneeyyss,, lliivveerr,, sspplleeeenn 1 aanndd uutteerruuss wweerree rreeccoorrddeedd ffoorr 1155 rraannddoommllyy sseelleecctteedd rraattss//sseexx//ggrroouupp.. BBooddyy weights were obtained just prior to necropsy from the same rats in order to wcceaaillgcchuutllsaatteewerooerrggaaonnbtwaweieiniggehhdttssjusrrteellaapttriiivvoeer tttooo wwnhheoocllreeopsbbyooddyyfrwwoeemiiggthhhttess..same rats in order to 1 RReepprreesseennttaattiivvee ssaammpplleess ooff tthhee ffoolllloowwiinngg ttiissssuueess aanndd oorrggaannss ffrroomm eeaacchh ! rraatt wweerree ffiixxeedd iinn 1100%% nneeuuttrraall,, bbuuffffeerreedd ffoorrmmaalliinn ffoorr ssuubbsseeqquueenntt hhiissttoollooggiicc I 1 pprroocceessssiinngg:: 1 | |I 8 11334455..00001133 33MMAA0000S59933224455. AAoorrttaa Adrenals (2) ABdrraeinnal(s3 S(e2)ctions including Brain (3 Sections including ffrroonnttaall ccoorrtteexx aanndd bbaassaall ggaanngglliiaa,, ppaarriieettaall ccoorrtteexx aanndd tthhaallaammuuss;; cceerreebbeelllluumm aanndd ppoonnss)) EyEyeess GGoonnaaddss OOvvaarriieess ((22)) TTeesstteess/iEEppiiddiiddyynmiiddeess ((22)) HeHeaarrtt SSmmaallll IInntteessttiinnee ((33 SSeeccttiioonnss)) LLaarrggee IInntteessttiinnee KKiiddnneeyyss ((22 SSeeccttiioonnss)) LLiivveerr ((22 SSeeccttiioonnss)) LLuunngg ((22 SSeeccttiioonnss)) LLyymmpphh nnooddee ((mmeesseenntteerriicc)) MMaammmmaarryy GGllaanndd ((ffeemmaalleess)) PPaannccrreeaass PPiittuuiittaarryy SSaalliivvaarryy GGllaanndd SSppiinnaall CCoorrdd//BBoonnee MMaarrrrooww ((vveerrtteebbrraaee)) SSpplleeeenn SSttoommaacchh TThhyyrrooiidd//PPaarraatthhyyrrooiidd//TTrraacchheeaa//EEssoopphhaagguuss UUrriinnaarryy BBllaaddddeerr UUtteerruuss oorr PPrroossttaattee AAnnyy ttiissssuuee mmaasssseess ((ssuussppeecctteedd ttuummoorrss)) AAnnyy ggrroossss lleessiioonn LLiigghhtt mmiiccrroossccooppiicc eexxaammiinnaattiioonn wwaass ppeerrffoorrmmeedd oonn hematoxylin hematoxylin and and eosin eosin Ssttaaiinneedd,, ppaarraaffffiinn--eemmbbeeddddeedd ttiissssuuee sseeccttiioonnss ffrroomm aallll ttiissssuueess lliisstteedd above, above, wwhheenn aavvaaiillaabbllee,, aanndd ffrroomm aallll rraattss iinn tthhee ccoonnttrrooll ((GGrroouupp I1)) and and high-dose high-dose ((GGrroouupp 22)) ppooppuullaattiioonnss rreeggaarrddlleessss ooff tthhee ccaauussee ooff death. death. Microscopic Microscopic eexxaammiinnaattiioonn ooff ttiissssuueess ffrroomm tthhee mmiiddddllee-- ((GGrroouupp 3) 3) and and low- low- (Group (Group 4) 4) dose dose rraattss iinncclluuddeedd tthhee ttiissssuueess lliisstteedd aabboovvee eexxcceepptt:: aorta, brain, eyes, small aorta, brain, eyes, small aanndd llaarrggee ifnntteessttiinneess,, llyymmpphh nnooddee((ss)),, aanndd ssppiinnaall ccoorrdd//bboonnee marrow. marrow. The The hhiissttooppaatthhoollooggiicc eexxaammiinnaattiioonn aanndd eevvaalluuaattiioonn of of these these tissues tissues was was performed performed bbyy DDrr.. RRoobbeerrtt GG.. GGeeiill,, ccoonnssuullttiinngg VVeetteerriinnaarryy PPaatthhoollooggiisstt ((sseeee Appendix Appendix Item Item 0D)).. BBiioossttaattiissttiiccaall MMeetthhooddss:: TThhee mmeeaannss aanndd ssttaannddaarrdd ddeevviiaattiioonnss ffoorr bbooddyy Wweeiigghhttss,, ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn,, aabbssoolluuttee oorrggaann wweeiigghhtt,, relative relative organ organ weight-to- weight-to- wwhhoollee bbooddyy wweeiigghhtt,, oorrggaann wweeiigghhtt--ttoo--bbrraaiinn weight weight ratios ratios and and other other laboratory laboratory ddaattaa wweerree ddeetteerrnmiinneedd sseeppaarraatteellyy ffoorr eeaacchh sex sex and and dose dose group. group. TThheessee ddaattaa wweerree aannaallyyzzeedd uussiinngg BBaarrttlleetttt''ss tteesstt ffoorr homogeneity homogeneity of of vvaarriiaannccee.. IIff tthhiiss tteesstt wwaass nnoott ssiiggnniiffiiccaanntt at at p p = = 0.001, 0.001, the the data data were were ffuurrtthheerr aannaallyyzzeedd bbyy ccoommppaarriinngg eeaacchh ttrreeaatteedd group group to to the the control control group group using using aa ttwwoo--ttaaiilleedd DDuunnnneetttt''ss tteesstt aatt the the p p = = 0.05 0.05 significance significance level. level. The The 9. 11334455..00001144 33MMAA000S59933224466 rreessuullttss ooff DDuunnnneetttt''ss tteesstt hhaavvee bbeeeenn iinnddiiccaatteedd bbyy aasstteerriisskkss oonn tthhee mmeeaann ttaabblleess.. IIff BBaarrttlleetttt''ss tteesstt wwaass ssiiggnniiffiiccaanntt aatt pp == 00..000011,, tthhee ddaattaa wweerree rraannkkeedd aanndd aa ttwwoo--ttaaiilleedd DDuunnnneetttt''ss tteesstt wwaass ppeerrffoorrmmeedd oonn tthhee rraannkkss.. TThheessee rreessuullttss hhaavvee bbeeeenn iinnddiiccaatteedd bbyy tthhee ppoouunndd ssiiggnn ((##)) oonn tthhee mmeeaann ttaabblleess. IInn aaddddiittiioonn,, ffoorr eeaacchh oorrggaann//lleessiioonn ccllaassssiiffiiccaattiioonn tthhee sseexxeess wweerree aannaallyyzzeedd sseeppaarraatteellyy uussiinngg aa ttwwoo--ttaaiilleedd FFiisshheerr''ss EExxaacctt TTeesstt ccoommppaarriinngg eeaacchh ttrreeaatteedd ggrroouupp ttoo tthhee ccoonnttrroollss.. AAnn pp == 00..0055 ssiiggnniiffiiccaannccee lleevveell wwiitthh BBoonnffeerrrroonnii'ss aaddjjuussttmmeenntt ffoorr mmuullttiippllee ccoommppaarriissoonnss wwaass uusseedd wwiitthhiinn eeaacchh oorrggaann//Tleessiioonn//sseexx ccaatteeggoorryy.. IIff tthhee eexxppeecctteedd vvaalluuee ooff eeaacchh cceellll wwaass ggrreeaatteerr tthhaann 2200,, tthheenn YYaatteess'' ccoorrrreecctteedd CChhii--SSqquuaarree tteesstt wwaass uusseedd.. AAnn aasstteerriisskk oonn tthhee ssuummmmaarryy ttaabblleess iinnddiiccaatteess aa ssiiggnniiffiiccaanntt ddiiffffeerreennccee bbeettwweeeenn tthhee ccoonnttrroollss aanndd tthhee ttrreeaatteedd ggrroouupp.. IInntteerrnnaall RRIIKKEERR mmeemmoorraannddaa ppeerrttaaiinniinngg ttoo tthheessee bbiioossttaattiissttiiccaall pprroocceedduurreess aarree pprreesseenntteedd wwiitthhiinn AAppppeennddiixx IItteemm EE.. 11334455..00001155 l1O0.. 33MMAAQ000S59933224477 I I I I I | i A! by v 1 1 I I 1 I i 1I 1 I 1 I I 1 1I I ! 1 I 1 I I RESULTS RESULTS IInn--LLiiffee FFiinnddiinnggss:: BBooddyy wweeiigghhtt ggaaiinnss wweerree ddeepprreesssseedd iinn tthhee FFHM--33992244-ttrreeaatteedd mmaallee rraattss ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoonnttrrooll mmaallee aanniimmaallss ffoorr oonnllyy tthhee ffiirrsstt mmoonntthh aanndd aa hhaallff ooff tthhee ssttuuddyy.. TThheerree wwaass aann aapppprrooxxiimmaattee 1144%% ddeeccrreeaassee iinn tthhee hhiigghh--ddoossee bbooddyy wweeiigghhttss bbyy ssttuuddyy wweeeekk ssiixx aanndd tthhiiss ddiiffffeerreennccee wwaass miianninttthhaeeinTleoodww--untaainnldd mmtihiedd--ddeoonssdee ommfaallteehe ggrrsootuuudppyss. tthhrrFouoruutgghhheooruu,tt atthhee2-6ss%ttuudddeyycr((essaeeseee TToaacbbcllueerre22d,, FFiiaguurree 1I aanndd Aappppeennddiix iItteemm FF)).. BBaoddyy wweeiigghhtt ggaaiinnss wweerree aallssoo ddeepprreesssseedd iinn tthhee FFMM--33992244 ddoosseedd ffeemmaallee rraattss ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoonnttrrooll ffeemmaallee aanniimmaallss.. HHoowweevveerr,, tthheerree wweerree sseevveerraall ddiiffffeerreenncceess bbeettwweeeenn tthhee sseexxeess rreeggaarrddiinngg tthhiiss ppaarraammeetteerr.. TThhee oonnsseett ffoorr tthhiiss cchhaannggee wwaass sslloowweerr,, tthhee eeffffeeccttss wweerree cclleeaarrllyy ddoossee ddeeppeennddeenntt,, tthhee ddeeggrreeee ooff ddiiffffeerreennccee ffrroonm ccoonnttrrooll vvaalluueess wwaass ggrreeaatteerr,, aanndd tthhee cchhaannggeess iinn bbooddyy wweeiigghhtt ggaaiinn ccoonnttiinnuueedd tthhrroouugghhoouutt tthhee ssttuuddyy ffoorr tthhee ffeemmaallee ggrroouuppss.. TThhee bbooddyy wweeiigghhtt ddiiffffeerreenncceess ccoonmppaarreedd ttoo ccoonnttrrooll vvaalluueess aatt tthhee eenndd ooff tthhee ssttuuddyy wweerree --2200..86%%,, -1155..33%% aanndd --33..55%% ffoorr tthhee hhiigghh--,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy ((sseeee TTaabbllee 33,, FFiigguurree 22 aanndd AAppppeennddiixx IItteemm FF)).. FFeeeedd ccoonnssuummppttiioonn,, mmeeaassuurreedd aass ddaaiillyy mmeeaann ccoonnssuummppttiioonn ppeerr kkiillooggrraamm ooff mmeeaann bbooddyy wweeiigghhtt,, wwaass ggeenneerraallllyy iinnccrreeaasseedd iinn aallll ooff tthhee FFHM--33992244--ttrreeaatteedd mmaallee aanndd ffeemmaallee ggrroouuppss oovveerr ccoonnttrrooll aanniimmaallss.. WWhhiillee mmoorree pprroonnoouunncceedd iinn tthhee ttrreeaatteedd mmaalleess,, ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn iinnccrreeaasseedd ggrraadduuaallllyy dduurriinngg tthhee ttwwoo yyeeaarr tteesstt ppeerriioodd wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo ccoonnttrrooll ggrroouupp ffeeeedd iinnttaakkee.. IInn tthhee mmaalleess,, tthhiiss cchhaannggee wwaass mmoosstt pprroonnoouunncceedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee ggrroouupp wwhheerree tthheerree wwaass rroouugghhllyy aa 1155%~ iinnccrreeaassee nnootteedd wwiitthh ssppoorraaddiicc vvaalluueess ggooiinngg aass hhiigghh aass 3333%% dduurriinngg tthhee ttwwoo yyteehaearrfittreesssttt 9pp4eerriiwooedds..ks. IInnThttehhreee ffweeammsaalleeassn,, ittnhhceereappsaaetttteeirrnnn fwweaaessd llceeossnsssumccpootnnissoiinsstteednnuttrinddguurriitnnhgge tlThaaessttfi1100rswtweeee9kk4ss wooeffekttshh.ee ssTtthuueddryye,, wppaaasrrttiiaccnuulliaanrrcllryyeasiienn ttihhnee fmmeiieddd--ddcooossneesuggmrrpootuuippo,,n bbduuuttriaanllgssoo thiienn tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess.. DDuurriinngg tthhiiss ssppeecciiffiicc ppeerriioodd,, ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn increased as much as 35% in the mid-dose animals (see Tables 4 & 5 and FiFiinggcuurrreeeasssed33 &8as44))m..uch as 35% in the mid-dose animals (see Tables 4 & 5 and AAccttuuaall ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ((wwiitthhoouutt rreeggaarrdd ffoorr bbooddyy wweeiigghhtt cchhaannggee)) wwaass ddeeccrreeaasseedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess,, bbuutt iinnccrreeaasseedd iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaallee ggrroouuppss dduurriinngg tthhee fFiirrsstt yyeeaarr ooff tthhee ssttuuddyy.. DDuurriinngg tthhee sseeccoonndd yyeeaarr,, aalll mmallee cdoossee ggrroouuppss tteennddeedd ttoo ccoonnssuummee mmoorree ffeeeedd tthhaann tthhee ccoommppaarraabbllee InI. 11334455..00001166 33MMAA0000S59933224488 a| I sss I zebse 2 Table 2 I v0 Two Year Year OOOrrFaallFlu((oDDriieoettc))arbTTooonxxilccFilMtt-yy3-9-2oO4nnccooiggneennRialctcislttyy SSttuuddyy of Fluorocarbon FM-3924 in Rats Summary S~mmary of of Mean Mean Body Body Weights Weights ((3g)) +~ 3% DDiiffffeerreennccee ffrroomm CCoonnttrrooll MALES i HMWSoaeteeukskd.hy fMMCeeeoaaannntrWoWWEtl... MeMM1eea0aa0nnnpWWpWtEtm.o. AA%DDDIIiffSff... MMw3eee0aaannpnpwWmWete.. \\%DDDiiifffffr... wmM1ee0asnnphww~Wtet... s ppuire.. | 200 544 2 71166055..933 B2740.09 B1166I88..S22 s-i61.s48 0253.86 -7- 66.4 t2|66e92.s81 s26l2.;8 +w32.a03 i-3l.s0 307 gd16ee5.sa6 a258a.3 % Diff. 0 L-4e.6 15086 1120 334.0 24B3299e90...2227 g45a6.s2 308.7 MW333.1 3 369.8 awta 397.2 ow--1l47e..s76 --1u3z.l8s de3326oi71i..ss76 L --r17l..s94ea3a3s 25s15..s33 u404n.8les-5s.7 3a9n4e.s5 -3.8 a -9.1 a -8.1 1111624 116 244$792353...2952 'a4e42|s572..s15 2-a-11n223..a39 s-1i3z.e7 4de453es43aa..rs88 a46e4.s7 sl--44l.i.s49 3 -5.8 S5022.39 e44220.74 -a122.0 ss4452em38e..ns23 -eL-46la..17 d46e6e.s2 3-53.5 2221008 222 5M$52126536..883 S5402.43 e444665w552...e007 w47m4.a6 s1--11a12l3..e72 a-12a.4 sa4489so55l..ao00 s55s02pa82..hl95 3 --i33l..s96 -L3h.4 s44se89ea45l..es20 a--a33d..e97 a50n8.y0 3 -3.6 2222646 3208 35$55667011....5040 65673.5 S4448880399...0070 s500s.1 n--111l222..ss18 a-1u1l.a9 s5s5s34aa2|ll..e1e4 5s5a2.i4 sG--33l.h.s36 lL--25el..75 sg5532ay11..n,19 -3.9 o3d -3.4 a54m|.lI T-3a.l5 33336220 33338664 s$$55589887a01026.....e60963 SS551e1i50n..S195 S50178.81 ia--1n1n11d..oi14 1-123..20 ss5566ee91l..ls23 s57667l.18 a -LL--222ll...p076 L55s56ye31or..ne09 i-a-22l.e.56 ss5576ee06e..ns13 L-Ii|hn.ee8 aw43o208 "42 0552998919.e..4404 6f0182..49 S5551120849...498 5s3l0.s4 --n-111222i..324s 1-122.68 ss5577se68..sa82 5s8a6l.e8 a3--32ls..e54 -a3.e6 661129.89 -2.8 sg5577ee58a..o;80 a--n23id..g66 s58e8e.r7 a-3.l2 pwr44os46 4508 66S621226933...1585 S555438416..8175 7-11--121222..6.064 $55428..38 i-1i2.s0 5es5099ee82ll..ss80 e60l4.o8 33--3304..44 2-34.0 862369..12 5s5l2.s3 5es599oa50ns..ss97 L-a-a33i.e.9e6 g60o1.s3 a-3t.6 s55220 666333889...662 S55656696..779 --l-11ii12a..2l84 eg661|sn91l..st10 2--a325y..14 -11.2 g6e6101a454..n112 a-l-33es..93 623.8 -2.3 618.1 -3.2 229. 11334455..00001177 Zabie 2 (concruaeay Table 2 (concluded) To Two Year Year 0OorrFaa1lFau((oDdriieoette))arTThoooxxnltceFii-tt9yy--3Oo4nncc1oo0gseannRiiacctiisttyy SSttuuddyy of Fluorocarbon FM-3924 in Rats SSuummmmaarryy ooff Mweeaann oBoddyy Wveeiigshhttss ((9g)) x+ % DDiiffffeerreennccee ffrroomm CCoonnttrrooll nazes MALES Sty Study darWeek se54 s56 258 pl60 o62 a64 a66 @68 5%70 772 A74 776 778 a80 a82 a84 a86 a88 290 592 a94 a96 298 100100 loa102 ji104 concer 100 pm 50 pom 10 pp Control 100 ppm Mean Wi. MeanWp. \ Diff. Mean We. \ pier. Meanwr. pice. Mean Wt. Mean Wt. % Diff. EE 654.3 Girls msl ins ems er emo aa 661.6 Golo mae ae eae alo ems as 668.0 32 ses als ews a3 ema so 673.2 Gia sma Ge ews aa eas ls 674.4 Gis Sms as ea a ems 33 664.5 Gola Bio 133 cus ol ewe on 650.8 Gee seas al eis re ese ss 656.6 Gots ota lal es a eels vr 661.9 Gea sel lil ews a see a 658.3 Gola smi no ews Gh ene Cas 660.8 Col) eas tly ems aa ews als 667.7 Gala sas los esis an eee lan 668.8 Gols ara sls esas an esas ar 670.6 colton Cali ews ol ems aa 663.1 Geli sma Salk ema ve sms as 668.1 Gals elon Sah ead as ea 675.6 Gols smi lal em: las ess au 678.9 G00 e17 Cros eae ea ems ae 690.0 Goo sos ios eas eo esa as 686.0 eels ssa 12a eda es ess an 678.3 G73 mas 2s aes es enn an 677.5 @i ss ian ewe on ews ls 675.7 Gr seas Ci awl eh ews 4s 671.1 isis sas ile emi sis esta as 665.9 Galo sels Cie ems ao ess soe 642.0 573.4 579.0 583.6 584.5 589.2 589.5 591.0 592.9 601.2 592.1 588.1 600.2 598.9 607.2 602.6 612.3 610.2 613.4 617.7 610.9 595.3 592.6 594.2 594.7 588.8 568.6 -12.4 -12.5 -12.6 -13.2 -12.6 -11.3 - 9.2 - 9.7 - 9.2 -10.1 -11.0 -10.1 -10.5 - 9.5 - 9.1 - 8.4 - 9.7 - 9.6 -10.5 -10.9 -12.2 -12.5 -12.1 -11.4 -11.6 -11.4 30 ppm Mean Wt. % Diff. 627.3 633.5 634.6 637.3 640.3 641.7 644.7 646.2 650.5 640.5 638.7 651.9 654.8 656.5 657.5 657.3 653.4 648.2 646.9 644.7 634.3 630.9 627.6 630.0 629.0 628.9 -4.1 -4.2 -5.0 -5.3 -5.1 -3.4 -0.9 -1.6 -1.7 -2.7 -3.3 -2.4 -2.1 -2.1 -0.8 -1.6 -3.3 -4.5 -6.2 -6.0 -6.5 -6.9 -7.1 -6.1 -5.5 -2.0 10 pp~ Mean Wt. % Diff. 620.7 625.7 635.2 639.4 641.2 642.8 646.0 650.6 650.5 642.9 641.6 648.3 650,6 652.5 648.6 648.9 653.4 655.9 656.8 655.4 657.3 651.1 649.2 642.1 651.1 645.6 -5.1 -5.4 -4.9 -5.0 -4.9 -3.3 -0.7 -9.1 -1.7 -2.3 -2.9 -2.9 -2.7 -2.7 -2.2 -2.9 -3.3 -3.4 -4.8 -4.5 -3.1 -3.9 -3.9 -4.3 -2.2 +0.6 11334455..00001188 300.. r-- 3MA00593250 EE, Table 3 Two Year Year O OorfraalPl lu(oDrieotc)arbToonxtcFiNt-3y9-2O4ncoigneRnaitcaity Study Susaary of ~Meaann Body Weights (g) + % Difference from Control rouses -- ee ---------- tr -- e-- eS-- Ps -- , SHtSeutuaddlyy C MCoeonantntrroWolEl. M11e00a00npppW;~em. 8 DIff. M33e00anppppmWmE. 8 Diff. e10anpreWe. us pire. week Mean wt. Mean Wt, Diff. Mean Wt. Diff. Diff. 00 2 1[153e98..z22 1mt3e8ea.s7 +seos0.ui4 1a163m35.s.83 -2o1n.,7g6 1113855..6683-0-e1n6.9e .54 2 210599..52 226009..57 22211161281..44506-w+6o05l0..s98 22211613336,.63 -1++e22820..060 158.3 221s10 211.0 -0.6 0073 +0.7 15860 26e2539l66..s.297 2222323740..767372----77684..40 22225362241.0.603 -1.8 a2o -2,0 2222536667.8.089 8-3-00o01..l30 21l1O2 222278969995...5752 22224480131..1126 6-1-a-1339n.6.76 22w2666s410.0.464 5--s25.i..t484 2322760002.4.48 3--2333,.213 11|1664 t220986l19...e887 222256s5613e...l192s -a--11z123..oz03 22228783539..44023-2--25.4..919 22209891311..7728-1-0026..002 22210028 333a011s61.l.s68 2222e663s390l..24e2 s--l11ul34l..s5a2 22s2999o9290..s333 -Gc-34la.,s9s7 33s300l18m..o08 -Co-111u..r226 22 2224 331294.51 33224..35 273.2 228019 278.1 1---111044i..334s 333311010032...3353 -4.9 aa4k -4.4 33332213373.7.010 -0.7 0 sont -0.4 2x32086 333332333730..7337 22228785095..0920 2-1a--116l44.6.e56 33d3212i121m..7e97 a-s-43l.e.e46 m33a32l27s..r75 -0 L+00i..1g4 3333220 e33343s058i..7s53 2222898292m0..182 t-C-11e166l6..l716 3m3321558e7..776 s--s55o..a78 a33s33me72..he67 a--a213.l.37 33336864 33335589505..3557 03320902020..51531-1--111556.8..447 s333333a791.0s.688 s-5-55.o..004 3s3345i218..e163-0o--123i..i14 4308 359.3 m2i 363.2 33a300i026..a613 3-1a--11555e..797 3e83441s15..7e54 -Sa-54.9r.09 3a3355e899..s366-1-s-01o0..s30 p44ay24 s3337801070..112 333311n13sl..s49 i--_11il67l..se14 3d s35538e..e73 e-o-s46s..o70 l33367696s..333 -Lo-0iIi..ll50o 4P5406y8 33338998522..6373 33331221702..6181-1-o-11e878..s16 a333666m388i...s866 e---566z...700 3333781.96..3969 o---i111l..es46 555022 4st 398.6 406.1 ae 324.6 328.8 iso -18.6 -19.0 333777393..1933 --s66e..l26s w3490o10o..s35 --c11i..d48 11334455..00001199 3a1.. 33MMAAQ000S59933225511 I-------------- I I | Sabie 3 (concrusen) Table 3 (concluded} Two ~ear Oral (Diet) ToxicltT-Oncogenioi%y Study of Fluorocarbon FM-3924 in Ra~s I Suency of ean Body Weights (3) 2 4 Bitersnce tron Control Summary of Mean Body Weights (g) ~ % Difference from Control iI ross FEMALES I cur comer 0m 0 me oom Study Control 100 ppm 30 ppm 10 p~ Week Mean Wt. Mean Wt. % Diff. Mean Wt. % Diff. Mean Wt. Diff. I 54 414.1 334.2 -19.3 388,0 -6.3 407.6 -1.6 1 555886 444212090...199 333444660...999 ---11|778...667 443009446...110 ---445...005 444221112...886 +4-001...226 60 423.6 350.0 -17.4 408.0 -3.7 423.9 0.0 I 62 426.6 351.0 -17.7 411.5 -3.5 425.6 -0.2 64 426.1 351.8 -17.4 416.5 -2.3 429.0 +0.7 I a Gosomes Ths ain 32 @8 Gl 66 424.9 350.4 -17.5 413.7 -2.6 425.5 +0.1 I 68 427.5 357.7 -19.5 422.4 -1.2 434.7 +1.7 70 431.4 360.8 -16.4 423.5 -|.8 440.6 +2.1 72 435.2 366.4 -15.8 429.9 -1.2 449.9 +3.4 I 74 446.5 371.4 -16.8 435.1 -2.6 455.9 +2.1 1 77886 444655445...S26 333667993...334 ---221008...550 444334828...313 ---552...779 4445s5868...772 "-~101..337 80 474.9 378.7 -20.3 444.9 -6.3 466.9 -1.7 I 82 484.0 378.2 -21.9 436.4 -9.8 467.1 -3.5 84 484.8 383.9 -20.8 443.8 -8.5 475.7 -1.9 1 as 935 ama ni als Db sz ols 86 492.7 378.3 -23.2 443.9 -9.9 490.2 -0.5 I 88 499.1 389.7 -21.9 445.5 -10.7 486.9 -2.4 90 500.6 589.7 -22.2 442.1 -11.7 494.6 -1.2 I 92 512.5 392.6 -23.4 448.9 -12.4 487.1 -5.0 94 505.7 399.1 -21.1 440.1 -13.0 486.1 -3.9 96 506.9 402.6 -20.6 445.6 -12.1 499.3 -1.5 I 98 500.0 402.6 -19.5 444.9 -11.0 494.6 -1.1 100 501.2 396.9 -20.8 435.5 -13.1 492.1 -1.8 102 503.6 402.3 -20.1 438.6 -12.9 490.4 -2.6 I 104 502.0 397.8 -20.8 425.2 -15.3 484.5 -3.5 ! I ! 1 2. 32. 1 11334455..00002200 swsausozsz 3MA00593252 | i ia 15 CE fq 1 i 5 N 3. FI T yyTER 3 = 1aas0021 1345.0021 113. -- 3MA00593253 ia g x La 2 t : fs OF 3 : 8 : zs | ied ii yi3f fPsogog 2 i go i32 \ iiH. E 8,g i ie : fag : ig gee NS FY FucaF moor BY u_oirn E 2 ox<in 11334455..00022 111144.. wacosoness 3MA00593254 | | ccoonnttrrool aanniimmaallss.. IInn tthhee ffeemmaallee ttrreeaatteedd ggrroouuppss,, oonnlyy tthhee llooww--ddoossee ggrroouupp sshhoowweedd aa vveerryy sslliigghhtt iinnccrreeaassee iinn ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn.. DDuurriinngg tthhee sseeccoonndd yyeeaarr,, | aallll ooff tthhee ffeemmaallee ddoossee ggrroouuppss tteennddeedd ttoo ccoonnssuummee lleessss ffeeeedd tthhaann tthhee ccoommppaarraabbllee ccoonnttrroollss wwiitthh tthhee eexxcceeppttiioonn ooff tthhee mmiidd--ddoossee ggrroouupp wwhhiicchh ccoonnssuumneedd | ccoonnssiiddeerraabbllyy mmoorree ffeeeedd tthhaann tthhee ccoonnttrroollss dduurriinngg tthhee llaasstt tteenn wweeeekkss ooff tthhee ssttuuddyy ((sseeee TTaabblleess 66 && 77 aanndd AAppppeennddiixx IItteenm FF)).. | TTeesstt ssuubbssttaannccee ccoonncceennttrraattiioonn mmeeaassuurreedd aass ppaarrttss ppeerr mmiilllliioonn iinn tthhee ddiieett wwaass ddeetteerrmniinneedd aatt tthhrreeee mmoonntthh iinntteerrvvaallss wwiitthh dduupplliiccaattee aannaallyysseess ppeerrffoorrmmeedd | odonnevittawwtooionsseesppaafrrraaottnee toohcceccaatssaiiroognnesst wwchhoeennnceaanbbteerrrarrtaainnottn vvoaaflluuteehsse wwheeirrgeeh-.ddeettaeeiccdtt-eedda..nd TTlhhoeew-mdmeoeaasnne agdrreoovuuippasstiowwneesrree f4+r33o..m44%%t,,he--11t..a88r%%geaatnndd c++o]1n..c44e%%n,,trrraeetssippoeenccttoiifvveetllhyye high-, ((TTaabbllee mid- I1)).. and low-dose | AAccttuuaall tteesstt ssuubbssttaannccee ccoonnssuummppttiioonn wwaass ddeetteerrmmiinneedd ffoorr eevveerryy ttwwoo wweeeekk ppeerriioodd ffoorr eeaacchh sseexx aanndd eeaacchh eexxppeerriimmeennttaall ggrroouupp,, aanndd eexxpprreesssseedd aass | mmiilllliiggrraamnss ppeerr kkiillooggrraamm ppeerr ddaayy ((mmgg//kkgg//ddaayy)).. TThheemem~a.na_Dt_e_~sstt ssuubbssttaannc~e ccoonnssuummppttiioonn wwaass aapppprrooxxiimmaatteellyy4.4.55,, 11.3.~a~n3pd_~,0_.~4~mka~/.ka~/yd~ay. ~fOo~r_~mla_l~e_ss,, aanndd | 55..55,, 11..66 aanndd 00..55 mgmg//kkgg//ddaayyfoforr fefmemaalleess rreeggaarrddiinngg tthhee hhiigghh--,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. MMeeaann tteesstt ssuubbssttaannccee ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess ccaallccuullaatteedd aatt ttwwoo wweeeekk iinntteerrvvaallss ffoorr tthhee eennttiirree ssttuuddyy aarree pprreesseenntteedd iinn I TTaabbllee 88.. | 2%,I affectoOevvdeerraadllullrinssguurrtvvhiievvaatllwo rraatteess,, ppaarrttiiccuullaarrllyy ffoorr tthhee year test period. At the end mmaallee rraattss,, of the first wweerree year, nnoott 15 affected during the two year test period. At the end of the first year, 15 >" rraattss//sseexx ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll aanndd hhiigghh--ddoossee ggrroouuppss wweerree tteerrmmiinnaatteedd ttoo ffuullffiillll 7 pprroottooccooll rreeqquuiirreemmeennttss.. TThheerreeffoorree,, tthhee ffiinnaall ssuurrvviivvaall rraatteess bbaasseedd oonn 5500 rraattss//sseexx//ggrroouupp wweerree 7700%%,, 6644%%,, 7700%% aanndd 7788%% ffoorr mmaalleess,, aanndd 5500%%,, 6668%%,, 5511%% aanndd 4444%% ffoorr ffeemmaalleess rreeggaarrddiinngg tthhee ccoonnttrrooll,, hhiigghh--,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. AA ppoossssiibbllee tteesstt ssuubbssttaannccee eeffffeecctt mmaayy hhaavvee sslliigghhttllyy lloowweerreedd~i 1 tthhee ssuurrvviivvaall rraattee iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee ggrroouupp;; hhoowweevveerr,, tthhee ssuurrvviivvaall rraattee~.,"'~,, iinn tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess wwaass hhiigghheerr wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo ccoonnttrrooll rraattss ((sseeee"~ TTaabbllee 9). AA ssuumammaarryy ooff tthhee mmoosstt ccoommmoonnllyy oobbsseerrvveedd cclliinniiccaall ssiiggnnss iiss ccoonnttaaiinneedd iinn TTaabbllee 1100.. TThhee oonnllyy cclliinniiccaall ssiiggnn tthhaatt ooccccuurrrreedd mmoorree ffrreeqquueennttllyy iinn FFMM--33992244-ttrreeaatteedd ggrroouuppss tthhaann ccoonnttrrooll ggrroouuppss wwaass iinn cclloonniicc ccoonnvvuullssiioonnss,, wwhhiicchh ooccccuurrrreedd aatt aa sslliigghhttllyy hhiigghheerr iinncciiddeennccee iinn hhiigghh--ddoossee mmaalleess.. IInn tthhiiss ccaassee,, tteenn aanniimmaallss wweerree aaffffeecctteedd wwhheerreeaass cclloonniicc ccoonnvvuullssiioonnss wweerree sseeeenn oonnllyy iinn tthhrreeee,, tthhrreeee aanndd ffoouurr mmaallee rraattss iinn tthhee ccoonnttrrooll,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. TThheerree wwaass aa vveerryy sslliigghhtt iinnccrreeaassee iinn tthhee iinncciiddeennccee ooff aattaaxxiiaa 1122.. 11334455..00002233 33MMAA0000859933225555. ' ries Table 1 : To Your Oral D(BiLeett) Tost oncosunictey seuty Two Yea~: 0:~]. (DLe~.] ?oxLcJ.~.~, - OncoqenLcLt~ ) Tontele- y sess of Fluorocar~n FM-3924 In Rats Naiysicns Anatyete of mss ~aly~Ical ~alysls of FM-39~ {% Above/Bel~ Desired Concentration) -- Dosage Levels (topm) 1 Miri omen Approximate CCD Analytical 200 Diet 100 30 10 Stud~ Month ReporE Numbers Concentrate | 0 (Inltial) 213 I 229 + 7.0% + 4.0% + 7.0% 4.0% - 4.3% 0.0% + 0.01 + 9.0% 4 251 + 7.0% +10.0% + 2.2% + 7.0% 7 290 + 8.5% + 5.0% - 1.0% - 3.0% | 320 - 1.0% + 5.3% - 6.7% _b-21.7% | 11 327 - . . + 0.7% 13 341 - 0.5% - 1.3% - 3.3% 11.0% 1 1166 336677 --33.55% ~S-e 19.m3% -- d4.a4n% ++66.77% | 16 368 - + 3.3% - _ 3| w ww enn ane anes 19 383 11.5% + 7.3% +11.0% +13.0% 22 394 -16.5% - 8.0% -I0.0% -17.0% 24 403 + 4.0% + 1.0% - 2.0% -13.0% 1 - 0 : : Mean Deviation for the study + 2.0% 3.4% - 1.8% _d 1.4% Innae ceTove ove fees 1 Ccoommmmeerrcciiaall CChheemaitccaallss Ddiivviissiioonn ((cCoCDp)) Incorrect values given at this level due to instrument malfunction; this dosage level was reanalyzed after new detector was ins~alled. Incorrect values given possibly due to a variation in analytical procedure; ~ercentage near lower acceptable limlt~ this dosage level reanalyzed (two Jl weeks later). 1 2 Excluding from saan deviation the percentages ness+ 208 acceptable Lisi, Excluding from mean deviation the percentages near ~ 20% acceptable limit. 1 = 11334455..00024 - | on te | HoT cc TT | : TTT Te I FS bo i i 1 HERS !Ivo g n aqlol rl nlo Leisl i Poe one ee 1 sHEfg 303 3 3 : 2 3 3 ! i 1 ! L BLE ohh | 3? 8 85%ezE2zFea. cozr. i3foEe sw=ssoa.l 1 . I | | a. 43. ! isons 1345.0025 anAooseazs? 3MA00593257 EEE 1 1 I 1EE 1 x2 2 2 34 2 2 2 uN I : A - on. 0 ! Po TT Vogl TI oD 175 bondi ron RRR 2 0% 3 2 EE 4 2 5 3 wenn 3 i313 Fgiiii TT ahaa TI 2 ig boos 1 ii i : mse 2 2 32 eefe s $03 3 3 1 i {et$ t 3jiii fLEn2ideEN gi i 1 1 4a4.. 13143545..00002266 rr ---------- iinn bbootthh sseexxeess ooff tthhee ttrreeaatteedd ggrroouuppss;; hhoowweevveerr,, tthheerree aallssoo wwaass aa bbaacckkggrroouunndd iinncciiddeennccee ooff tthhiiss cclliinniiccaall fFiinnddiinngg iinn tthhee ccoonnttrroollss.. TThhee FFMH--33992244 ttrreeaatteedd ppooppuullaattiioonn ooff rraattss eexxppeerriieenncceedd aa ssuussppeecctteedd oouuttbbrreeaakk ooff ssiiaallooddaaccrryyooaaddeenniittiiss ((SSDDAA)) vviirraall iinnffeeccttiioonn bbeettwweeeenn tthhee ffiirrsstt aanndd sseeccoonndd mmoonntthhss ooff tthhee ssttuuddyy.. CClliinniiccaall ssiiggnnss iinncclluuddeedd sswwoolllleenn ssuubbmmaannddiibbuullaarr ssaalliivvaarryy ggllaannddss ccoommbbiinneedd wwiitthh ooccccaassiioonnaall ooccuullaarr mmaanniiffeessttaattiioonnss oobbsseerrvveedd iinn eeiigghhtt mmaallee aanndd tthhrreeee Ffeemmaallee hhiigghh--ddoossee aanniimmaallss,, ffoouurr mmaallee aanndd tthhrreeee ffeemmaallee mmiidd--ddoossee aanniimmaallss,, aanndd ffiivvee mmaallee aanndd 1133 ffeemmaallee llooww--ddoossee rraattss.. TThhee ssuubbmmaannddiibbuullaarr sswweelllliinngg rreessoollvveedd wwiitthhiinn 1100 ddaayyss,, aanndd tthhee iinncciiddeennccee ooff rreessiidduuaall ooccuullaarr cchhaannggeess wwaass eexxttrreemmeellyy llooww.. TThhee ccoonnttrrooll ppooppuullaattiioonn hhaadd ccoommppaarraabbllee ssiiggnnss dduurriinngg tthhee ssiixxtteeeenntthh mmoonntthh ooff tthhee ssttuuddyy.. TThhiirrtteeeenn mmaalleess aanndd 1133 ffeemnaalleess ddeemmoonnssttrraatteedd ssiiggnnss ooff tthhiiss ccoonnddiittiioonn wwhhiicchh ppeerrssiisstteedd ffoorr aabboouutt 1166 ddaayyss ffrroomn tthhee ttiimmee ooff aonnsseett.. OOnnee mmaallee aanndd tthhrreeee ffeemmaalleess ddeevveellooppeedd ooccuullaarr ooppaacciittiieess dduurriinngg tthhiiss ppeerriioodd.. TThhee iinncciiddeennccee ooff ppaallppaabbllee ttiissssuuee mmaasssseess dduurriinngg tthhee iinn--lTiiffee pphhaassee ooff tthhee ssttuuddyy wwaass nnoott iinnccrreeaasseedd iinn aannyy ooff tthhee FFMM--33392244--ttrreeaatteedd ggrroouuppss wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoonnttrrooll rraattss ((TTaabbllee 1100)).. TThhee rreessuullttss ooff tthhee ffiinnaall oopphhtthhaallmmoossccooppiicc eexxaammiinnaattiioonnss wweerree nneeggaattiivvee rreellaattiivvee ttoo aannyy FFHM--33992244 ttrreeaattmmeenntt--rreellaatteedd eeffffeeccttss.. CChhaannggeess wwhhiicchh wweerree oobbsseerrvveedd iinncclluuddeedd aa rraannddoomm ddiissttrriibbuuttiioonn ooff ccaattaarraaccttss ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee ttyyppiiccaall ggeerriiaattrriicc cchhaannggeess aalloonngg wwiitthh ssoommee ccaasseess ooff cchhrroonniicc uuvveeiittiiss aanndd ssuuppeerrffiicciiaall kkeerraattiittiiss wwhhiicchh wweerree aallssoo ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee wwiitthhiinn nnoorrmmaall lliimmiittss ffoorr aaggiinngg ppooppuullaattiioonnss ooff rraattss ((sseeee TTaabbllee 1111 aanndd AAppppeennddiixx IItteemm GG)).. MMaannyy ooff tthhee rraattss wwhhiicchh eexxhhiibbiitteedd ooccuullaarr lleessiioonnss wweerree tthhoossee uusseedd ttoo oobbttaaiinn bblloooodd ssaammpplleess vviiaa tthhee rreettrroobbuullbbaarr vveennoouuss pplleexxuuss.. TThhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaallee rreedd bblloooodd cceellll ccoouunnttss wweerree ddeeccrreeaasseedd bbeellooww ccoonnttrrooll vvaalluueess tthhrroouugghhoouutt tthhee ttwwoo yyeeaarr ssttuuddyy wwiitthh ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaasseess oobbsseerrvveedd aatt 66,, 1122 aanndd 1188 mmoonntthhss ((TTaabbllee 1133)).. IInn ccoonnttrraasstt,, tthhee ffeemmaallee mmiidd--ddoossee eerryytthhrrooccyyttee ccoouunnttss wweerree ssttaattiissttiiccaallllyy iinnccrreeaasseedd aatt 33 aanndd 66 mmoonntthhss,, bbuutt wweerree nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm ccoonnttrrooll vvaalluueess dduurriinngg tthhee llaasstt yyeeaarr ooff tthhee ssttuuddyy.. TThheerree wwaass aann iinnccrreeaasseedd iinncciiddeennccee ooff ppooiikkiillooccyyttoossiiss,, mmiiccrrooccyyttoossiiss aanndd ppoollyycchhrroommaassiiaa iinn tthhee hhiigghh-- aanndd mmiidd--ddoossee ffeemmaalleess aatt 2244 mmoonntthhss.. TThhee ddeeggrreeee ooff mmoorrpphhoollooggiiccaall cchhaannggee wwaass ggeenneerraallllyy nnootteedd aass sslliigghhtt.. HHeemmoogglloobbiinn vvaalluueess wweerree ssttaattiissttiiccaallllyy ddeeccrreeaasseedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess ffrroomm mmoonntthh 33 ttoo mmoonntthh 2244.. HHeemmaattooccrriitt vvaalluueess wweerree ssttaattiissttiiccaallllyy ddeeccrreeaasseedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess aatt tthhee 33 mMoonntthh iinntteerrvvaall.. 1]33.. 11334455..00002277 33MMAA0000559933225599 , 4% + \s'y & CChhaannggeess sseeeenn iinn lleeuukkooccyyttiicc ppaarraammeetteerrss ddiidd nnoott ssuuggggeesstt aa mmeeaanniinnggffuull tteesstt ssuubbssttaannccee eeffffeecctt aatt aannyy FFMM--33992244 ddoossee lleevveellss ((TTaabblleess 1122 && 1133)).. IInnccrreeaasseedd wwhhiittee bblloooodd cceellll ccoouunnttss wweerree sseeeen'n iinn tthhee mmaallee FF4M--33992244 ttrreeaatteedd ggrroouuppss dduurriinngg tthhee fFiirrsstt tthhrreeee mmoonntthhss ooff tthhee ssttuuddyy,, bbuutt tthhee iinnccrreeaassee wwaass oonnllyy ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt aatt tthhee hhiigghh--ddoossee aanndd ssttiilll| wwiitthhiinn aann aacccceeppttaabbllee rraannggee ffoorr aallll ggrroouuppss.. TThhee iinnccrreeaassee iinn lleeuukkooccyytteess wwaass ggeenneerraallllyy dduuee ttoo ssmmaallll iinnccrreeaasseess iinn nneeuuttrroopphhiillss aanndd//oorr lleeuukkooccyytteess.. AAtt ssiixx mmoonntthhss,, lleeuukkooccyyttee ccoouunnttss wweerree aaggaaiinn sslliigghhttllyy eelleevvaatteedd iinn aallll mmaallee FFiM--3399224 ttrreeaatteedd ggrroouuppss wwiitthh eelleevvaatteedd nneeuuttrroopphhiill ccoouunnttss iinn tthhee mmiidd--ddoossee,, ddeeccrreeaasseedd nneeuuttrroopphhiillss iinn tthhee llooww--ddoossee,, aanndd ssiiggnniiffiiccaannttllyy eelleevvaatteedd llyymmpphhooccyyttee ccoouunnttss iinn bbootthh tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss.. TThhee oonnllyy cchhaannggee sseeeenn iinn tthhee FFMH--33992244 ttrreeaatteedd Ffeemmaalleess wwaass aa nnoonnssppeecciiffiicc ddeeccrreeaassee iinn lleeuukkooccyytteess aass aa rreessuulltt ooff aa ddeeccrreeaassee iinn llyymmpphhooccyytteess dduurriinngg tthhee Ffiirrsstt tthhrreeee mmoonntthhss CClliinniiccaall cchheemmiissttrryy ffiinnddiinnggss aatt tthhrreeee mmoonntthhss iinncclluuddeedd sslliigghhtt iinnccrreeaasseess iinn sseerruumn aallaanniinnee aammiinnoottrraannssffeerraassee ((AALLTT)),, aassppaarrttaattee aammiinnoottrraannssffeerraassee ((AASSTT)),, aallkkaalliinnee pphhoosspphhaattaassee ((AAPP)) aanndd bblloooodd uurreeaa nniittrrooggeenn ((BBUUNN)) iinn aallll ooff tthhee FFMM--33992244--ttrreeaatteedd mmaallee ggrroouuppss.. TThhee ttrreeaatteedd ffeemmaallee ggrroouuppss aatt tthhiiss ssaammee ttiivmee showed showed oonnllyy a a mmiinnoorr rriissee iinn BBUUNN wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo ccoonnccuurrrreenntt ccoonnttrrooll vvaalluueess. FFrroomm ssiixx mmoonntthhss uunnttiill tthhee eenndd ooff tthhee ssttuuddyy,, tthhee hhiigghh--ddoossee ((aanndd ooccccaassiioonnaallllyy mmiidd--ddoossee)) mmaallee AALLTT aanndd AASSTT vvaalluueess wweerree iinnccrreeaasseedd aabboovvee bbootthh tthhee ccoonnccuurrrreenntt ccoonnttrroollss aanndd tthhee hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll vvaalluueess ffoorr tthhee llaabboorraattoorryy.. AAPP vvaalluueess wweerree aallssoo iinnccrreeaasseedd dduurriinngg tthhiiss ssaamee ttiimnee ppeerriioodd,, bbuutt rraarreellyy ddiidd tthheessee vvaalluueess eexxcceeeedd hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll lliimmiittss.. AAfftteerr ssiixx mmoonntthhss,, nnoo mmeeaanniinnggffuull cchhaannggeess wweerree nnootteedd iinn tthhee ffeemmaallee ggrroouuppss ((TTaabblleess 1144&& 15). UUrriinnaallyyssiiss ffiinnddiinnggss ddeemmoonnssttrraatteedd aa ggeenneerraall,, ttiimmee rreellaatteedd iinnccrreeaassee iinn iinncciiddeennccee aanndd sseevveerriittyy ooff aallbbuummiinn aanndd ooccccuulltt bblloooodd iinn aallll ooff tthhee mmaallee aanndd Ffeemmaallee ccoonnttrrooll aanndd ttrreeaatteedd ggrroouuppss.. TThheessee ffiinnddiinnggss wweerree mmoorree pprroonnoouunncceedd iinn tthhee mmaalleess tthhaann iinn tthhee ffeemmaalleess aatt tthhee eenndd ooff tthhee ssttuuddyy.. OOtthheerr tthhaann aann ooccccaassiioonnaall iinncciiddeenntt ooff sslliigghhtt kkeettoonnuurriiaa iinn bbootthh ccoonnttrrooll aanndd ttrreeaatteedd aanniinmaallss,, tthheerree wweerree nnoo ootthheerr rreemmaarrkkaabbllee uurriinnaallyyssiiss ffiinnddiinnggss ((TTaabbllee 16) PPoossttrmoorrtteenm FFiinnddiinnggss:: TThhee ccoonnssuullttiinngg VVeetteerriinnaarryy PPaatthhoollooggiisstt''ss ccoommpplleettee rreeppoorrtt iiss pprreesseenntteedd iinn AAppppeennddiixx IItteemm DD.. TThhee iimmppoorrttaanntt gross gross ppaatthhoollooggyy ffiinnddiinnggss sseeeenn aatt tthhee oonnee yyeeaarr iinntteerriimm tteerrmmiinnaattiioonn wweerree lliinmiitteedd ttoo tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee rraattss iinn wwhhiicchh tthheerree wwaass aann iinnccrreeaassee iinn tthhee iinncciiddeennccee ooff ppaallee aanndd//oorr ttaann lliivveerrss.. TThhiiss cchhaannggee wwaass ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee mmoosstt lliikkeellyy aa na. 11334455..00002288 33MMAA0000559933226600 ----------S--------------------------------,C7T5TTU I I compound related effect. There were no specific necropsy Findings in the I choimgpho-udnodse high-dose reffleeamntaaelldee eaafnfneiicmmtaa.llss Tsshuueggrggeeesswtteiirvveee noooff spaaenncyyifiaaclltteenrreaacttriiooopnnsssy rrFeeillnaadtitenedgds ttioon ttthhheee I aaddmmiinniissttrraattiioonn ooff FFMM--33992244.. I FFMH--33992244 rreellaatteedd ggrroossss ffiinnddiinnggss sseeeenn iinn mmaallee aanndd ffeemmaallee hhiigghh--ddoossee rraattss I which were either found dead, terminated in extrenis, or terminated at the I weehnndidchooffwettrhheee esittuhdeyr wefroeundaldseoad1,imitteerdminpartiemdarii__lD_ny etxotretmhies,liovrer.termTihneasteedfiantdintghse study were also limited primarily to the liver. These findings iinncclluuddeedd aann iinnccrreeaasseedd iinncciiddeennccee ooff hheeppaattiicc mmaasssseess,, nnoodduulleess aanndd rraaiisseedd I lTeessiioonnss,, mmoottttlleedd lliivveerrss,, aanndd yyeellllooww oorr ppaallee ffooccaall lleessiioonnss.. TThheerree wweerree nnoo I ggrroossss ffiinnddiinnggss ssuuggggeessttiivvee ooff aa tteesstt ssuubbssttaannccee rreellaatteedd eeffffeecctt sseeeenn iinn tthhee I lTooww- aanndd mmiidd--ddoossee aanniimnaallss nneeccrrooppssiieedd aatt ccoommppaarraabbllee ppeerriiooddss ooff ttiimmee.. TThhoossee I ggrroossss ppaatthhoollooggiicc ffiinnddiinnggss wwhhiicchh wweerree oobbsseerrvveedd wweerree nnoott rreellaatteedd ttoo tteesstt ] aarrttiiccllee aaddmmiinniissttrraattiioonn,, aanndd wweerree ttyyppiiccaall ooff ffiinnddiinnggss sseeeenn iinn aaggiinngg rraattss ooff I tthhiiss ssttrraaiinn.. TThheessee Ffiinnddiinnggss iinncclluuddeedd mmaammmmaarryy mmaasssseess,, ppiittuuiittaarryy mmaasssseess aanndd 1 ffooccii,, uullcceerrss oonn tthhee hhiinndd ffoooottppaaddss,, ppaallee lliivveerrss,, aanndd ppaallee,, ppiitttteedd aanndd I eennllaarrggeedd kkiiddnneeyyss. I OOrrggaann wweeiigghhttss pprreesseenntteedd aass eeiitthheerr aabbssoolluuttee oorr rreellaattiivvee vvealluueess ((iiee.. rraattiioo ooff oorrggaann//bbooddyy wweeiigghhtt oorr oorrggaann//bbrraaiinn wweeiigghhtt)) aarree ccoonnttaaiinneedd iinn TTaabblleess I 1177 aanndd 1188.. AAtt tthhee oonnee yyeeaarr iinntteerrinm ssaaccrriiffiiccee wwhheerree tthhee oonnllyy ggrroouuppss | "examexiamnienedd wweerree tthhee hhiigghh--ddoossee aanndd ccoannttrroollss ((nn == 1155//sseexx//ggrroouupp)),, tthhee mmoosstt oobbvviioouuss cchhaannggeess iinn aabbssoolluuttee wweeiigghhttss wweerree aa ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt [7s ddeeccrreeaassee iinn bbooddyy wweeiigghhtt aanndd aann iinnccrreeaassee iinn lTivveerr wweeiigghhtt ffoorr bbootthh mmaallee aanndd A Ffeemnaallee hhiigghh--ddoossee aanniimmaallss ccoommppaarreedd wwiitthh tthheeiirr rreessppeeccttiivvee ccoonnttrrooll vvaalluueess.. 1 SSttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeaccrreaaasseass ((pp := <<00..0055)) iinn hheeaarrtt aanndd sspplleeeenn wweeiigghhttss wweerree aallssoo nnootteedd fFoorr bbootthh tthhee mmaalleess aanndd ffeemmaalleess ooff tthhee hhiigghh--ddoossee ggrroouupp,, aanndd ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaasseess wweerree sseeeenn iinn aaddrreennaall aanndd ppiittuuiittaarryy I Wweeiigghhttss iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess oonnllyy.. RReellaattiivvee wweeiigghhtt ccoommppaarriissoonnss ccoonnffiirrmmeedd 1 ttahhdeeditiiinnoccnrreeaasssheeodwdedlliiavveesrrigwwneeiiifggihhcttantiinninbbcoorttehhssesseexxieenss ooff tthhee hhiigghh ddoossee ggrroouupp kidney and brain weights. aanndd iinn Other assdttdaaitttiiissottniiccaasllhlloyywedssiiaggnnisififigicncaianfntitcaaanllttteeirrneecddrerraeeslleaattiiinvveekivvdaanlleuuyeessandiinnbrttahhieen weights. hhiigghh--ddoossee Other ggrroouupp | iinncclluuddeedd iinnccrreeaasseedd uutteerriinnee aanndd aaddrreennaall wweeiigghhttss iinn tthhee Ffeemmaalleess,, aanndd iinnccrreeaasseedd tteessttiiccuullaarr aanndd ddeeccrreeaasseedd ppiittuuiittaarryy wweeiigghhttss iinn tthhee mmaalleess. | OOrrggaann wweeiigghhttss wweerree oobbttaaiinneedd ffrroomn aallll ffoouurr ggrroouuppss aatt tthhee eenndd ooff tthhee ssttuuddyy ((nn == 1155//sseexx//ggrroouupp)).. SSttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaasseedd bbooddyy wweeiigghhttss | aanndd iinnccrreeaasseedd lliivveerr wweeiigghhttss wwhheenn ccoommppaarreedd ttoo ccoonnttrrooll vvaalluueess wweerree sseeeenn oonnllyy : iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee aanndd ffeemmaallee aanniimmaallss.. TThhee oonnllyy ootthheerr ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggee wwaass a a ddeeccrreeaassee iinn sspplleeeenn wweeiigghhttss iinn tthhee hhiigghh-- aanndd mid-dose mid-dose mmaallee 1155.. 11334455..00002299 3MA00S93261 3MA00593261 ----------------------------LRR I I I 1 I I I I III I 1 I | us yo, 13" 1 1 1 l | | brraaotttssh.. malSSettsaattiainssdttiiccfaaellmllayylesssiigginnniicffliiuccdaaenndtt inrrceerlleaaattsiievvdee both males and females included increased llooiirrvvggeeaarrnn wewweieeigiighgghhhttttss cchhaannggeess iinn tthhee ffoouunndd ifnn hhiigghh-- aanndd mmsiitdda--tddioosssteeicagglrrlooyuuppsss,,ignaainnfddicaiinnntccrreeiaanssceerddeaskkeiidddnneesyyplweweeeniigghhwttessighiitnns tthhee hhiigghh--ddoossee ggrroouupp;; were noted anly in hhsiitggahht--iddsootssieecamlmaalllyeess..signLLiiifvvieecrrantttoo bbirrnaaciirnneawwseeeiidgghhttsprrlaaetteiinoosswwweeeirrgeehtsiinnccwrreeeraaesseeddnoiitnnedaallllonoolffy in tthhee #1-3924 treated grows, but only in the high-dose groups was the change WssFettMia-agt3th9iit2ss4ttiirccatatarilleollasyytewdsseiirgggennriiosfufTipiisccg,aahnntttlbyut((ippnocn==rleya<<s00ei..dn0055ti))nh..ethheUUittgFeehHrr--iid3nno9ees2e4aagnntdrdroeuattpteesessdttwiigaccrslloeeuptshtte.oo change bbrraaiinn weightDDeettraaaiitllissos ooffwerttehhee shhliiissgtthotolppyaatthhioonllcoorggeiiaccsedfFiinniddniinntgghsse aaFrrMee-39cc2oo4nnttaatiirnneeeaddtediinngrAAoppupppeesnn.ddiixx IItteemm ant 5 sumars of th mar mapIetre i nommeosoe moe ccDhhaaannnggdeessaffoosuuunnmddmaaarffytteeorrf tthwtooheyyeemaaarrjssorooffneccooopnnlttaiisnntuuioocuuss are enuserated in Tables 19 and 20. aoonrrdaall noaandd-mmniiennoiipsslttarrsaatttiiicoonn microscopic ooff FFM--339902284 are eHHniiussmtteoorpapatatethdhoollioonggiiTccableeevvsaall1uu9aattaiinoodnn "TOPSISd at one year indicated 2oo0ff. the tthhee ttiissssuueess oabbttaaiinneedd major FH-3524 affects ffrroomn were tthhee aanniimmaallss confined to ttnhheeecrollpiisvvieerer.d. hepatocytes at DDoiinffeffuuysseeearmmeeiggnaadllioocccayyttteoodssiitsshe ((miiaeej..or were the most common Findings hhyFypMp-ee3rr9tt2rr4oopphheyyf))fecaatnnsdd in essentially were confined vvaaccuuoollaattiioonn all of the ma to ooff le whaaannesddpatfffooeecummnyaadtlleeesinrraaw6tte/ssr1e5iinnthhiettghhheem-odhhsoiitsggehhc--moddamoolmsseoeesn,ggfrrbioounutwdp.i.wnagssIInnniontaaddddesiisettesiineoonnnti,,inalhhaleenyppyaattoaooflcclyyttthoiiefcc htninhegeecchrr-oodmssoaiislssee wfaesmalfeosu.nd in 6/15 high-dose males, but was not seen in any of the high-dose The females. The FH-3920 mmaajjoorriittyy involved ooff nneeooppllaassmmss either the oobbsseerrvveedd liver or aafftteerr one ttwwoo of yyeeaarrss ooff ddoossiinngg wwiitthh several endocrine or eeFnnMdd-3oo9cc2rr4iinnee--issneevnnossliivtteiidvvee eooirrtgghaaennrss found in 6, 4%, 2% and 2% (t(shseeeee TTlaaibbvlleeer 1199o))r.. onHHeeeppaattooofcceellslleuuvlleaarrarl ccaarreccniidnnooocmmraaissne of the male rats fron the control, high. or wweerree mic- caafannordducnidnlloooinnwwa--sdd6oo%,ssaeen4d%g,grraoo2duu%eppnssoa,,mnadsrr2ee%wssepporeefecctttiihvvfeeeolluyynm..daleonrFFlaooytrrs fttrhhoeem tffheeemmaallceeossn,,trolhh,eepphaaittgoohcc-ee,lllluumlliada-rr in the high-dose group with cianrcciidneonmcaes incidence vaalnudes values aoodffeno66m%%asaannddweBr8X%e,, frroeeussnppdeeccttoiinvvleeyllyy..in incidence of tumors was the pituitary gland TTthhheee oorrhggiaagnnh-wdwioittshhe group with tthhee llaarrggeesstt in which adenomas in the incidence of tumors was the pituitary gland in which adenomas in the Contra animals vere 35% for sales and 725 for fomien. Sporune reves ciionnntiirnnoccliiddeeannnccieemalffsoorrwettrhhiiess3nn5e%eoopfplolarassmmawlweeesrreeannndoottee7dd2%pprrfiiomrmaarrfiiellmyyaleffsoo.rr tthhSeeporFFaHMd--i33c99224inttcrrreeeaaattseeedds amalleess;; hhoowweevveerr,, tthheerree ddiidd nnoott aappppeeaarr these to the dose administered. ttoo bbee aannyy mmeeaanniinnggffuull rreellaattiioonnsshhiipp ooff theseMatommatrhye femaleMamrmaatrsy ggdlloaasnneddaaaddmdeiennnoioscctaaerrrcceiidnn.oommaass wweerree pprreesseenntt iinn at a level of 15%, 21%, 24% and 13% bbootthh for ccoonnttrrooll aanndd the control, ttrreeaatteedd high-, nfeimdaleandraltosw-adtosea mid- and low-dose glreovuepls,ofre1s5p%e,cti2v1e%l,y.24% Sainndila1r3ly%, groups, respectively. Similarly, for the control, high-, ffiibbrrooaaddeennoommaass wweerree sseeeenn iinn 22224%,, Mammary 1133%%,, gland 3333%% aanndd adenomas 3366%% ooff tthhee ffeemmaallee rraattss (7%) and carcinomas (24) aatt tthhee eenndd oeff tthhee were observed only ssttuuddyy.. in the Mammary gland adenomas (7%) and carcinomas (2%) were observed only in the i1s6.. 11334455..00003300 amAdossaze? 3MA00593262 PSS TTAABBLLEE 1199 TTwwoo YYeeaarr OOrraFalll uo((OrDoatcatht)e)niTTcooaxlxfetciFtHtty.y3-5-2O4OnnciconoggReaentnfsctcilttyy SSttuuddyy ooff Fluoroche~lcal FR-3924 tn Rats Ssuummmmaarryy ooff MNaajjoorr WMi|ccrroossccooppttcc FFitnndditnnggss-- PPerecrceenntt IInn~cei_Ldde_n~pc_ece_aatt TTwwoo YYeeaarrss Qraan/Finging Orqan/Fin~inqs AADDRRPEEhNNeAAoLLchromocytona, PPPhhhBMeeBeeaeoocnlnccciiihhhgggrrrnnoonommamooanccctyyytttooommnaas,,, Malignant LLIiHHvVeeEepCrRpaaatrtococicenelollmluaullaarr HHeeppCaaatrtocoiccneeollmllauullaarr HMAANAMUdMAeARnRYoYcaGGrLLAcANiNDnDoma AAACdaddeerenncnooiomrncaoaanracinoma CFiabrcrionaocmeanoma Fibroadenoma PPIITTAUUeIIrTTAAoRRnYY AAddeennoommaa TTHHCYYoRRcOOeIIlDDl Adenoma CCC--cceeelllll ACCdaaerrnccoiimnnaoommaa uUtTeEpRroUulSsyp Polyp MEQPLASTICLESIONS? lFloy~notnrteroemlsliss m FaleHeiqhfeh mle Maslf~ FemS0a0le Masloe 0 Female 50: 50 50 50 444 00 22 0oo0 o0 00 6 oo 4%2 6 0 4 00 0oc 00 8 -- o15s7 --:Iola22l - - 22 --- 2a10 --zI000 - ]3 3 now on 005 2oz2 242 0 4 -2-2 FMaas lleMeHiig~ s FF_eem_mal_lee sMl Maallee Loow FFeea m8malie 50 50 50 50 88 0os8 2 2 00 22 [I 0 2 00 o0o 00 -- o24w0 E--: E)000 - 33 ew oe 42 ' 333 Z 3 -s 2zo0 00 0 0 S : m130 :E 3500o a775 77oz22 0 - 5 8 2. NNfooad ssdttiaaetttiisssttiiwcciaatllhllyyFH-sa3i9gr2n4ifiiacnadsntconddtiirffoffleerreegnnrccoeeussp a((n~i=-mal00s...0055)) wweerree ffoouunndd bbeettwweeeenn rraattss fed diets with FM-3924 and control group animals. ~ =- 5500 rraattss//sseexx//ggrroouupp wweerree aatt rriisskk;i %% vvaalluueess ddeerriivveedd ffrroomn aaccttuuaall ttiissssuueess eexxaammiinneedd.. 11334455..00003311 1m1n1.. 33MMAA0000S59933226633 I I I I I I 1 1 I I I I 1 I 1 1 F%> tS I h"eot 1 1I 1 I | I 1I |I ! | ffeemmaallee ccoonnttrroollss.. TThhee iinncciiddeennccee ooff uutteerriinnee ppoollyyppss,, bbeenniiggnn ggrroowwtthhss ooff tthhee eennddoomneettrriiuumn,, wwaass sslliigghhttllyy iinnccrreeaasseedd iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ffeemmaalleess.. LLiikkeewwiissee,, tthheerree wweerree mmiinnoorr vvaarriiaattiioonnss iinn tthhee ttuummoorr iinncciiddeennccee iinn tthhee aaddrreennaall ggllaannddss ((fiee.. pphheeoocchhrroommooccyyttoommaass)) aanndd tthhyyrrooiiddss,, bbootthh ooff wwhhiicchh ccoommmmoonnllyy eexxhhiibbiitt ssppoonnttaanneeoouuss incidence of C-cell ttuummoorrss iinn carcinomas ggeerriiaattrriicc rattss of the thyroid oinf ftehmiaslestrraatisn. appOenalryed thteo incidence of C-cell carcinomas of the thyroid in female rats appeared to 2 for the control, high, nid- and low-dose groups, respectively. sshhooww aa mmiinniimmaall ddoossee ddeeppeennddeenntt innccrreeaassee with an incidenccee of 0%, 4%, 3% and 2% for the control, high-, mid- and low-dose groups, respectively. HHofoowweeCvv-eecrre,,ll iinncarcccooinnnttroraamssatts,, tthhee than of C-cell carcinomas than mmaallee ccoonnttrrooll aanniimmaallss sshhoowweedd a greeaatteerr aannyy ooff tthhee FFHM--33952244 ttrreeaatteedd mmaallee ggrroouuppss inciddeennccee ((iiee.. 55%%,, 22%%,, 22%% aanndd 00%%,, rreessppeeccttiivveellyy)).. NNoonn--nneeooppllaassttiicc hhiissttooppaatthhoollooggiicc cchhaannggeess aatt tthhee enndd of the study were interi histopathologic evaluation, the Tiver vas the primary target orean fuforouuinnnddaryiinn tthhee aaddrreennaall,, bladder and hheeaarrtt,, uterus kkiiddnneeyy,, lliivveerr,, lunngg,, (see Table 20). As testess,, ovary, noted in the thyroid, one year urinary bladder and uterus (see Table 20). As noted in the one year interim histopathologic evaluation, the liver was the primary target organ ffoorr type FFMM--3399224 rreellaatteedd eeffffeeccttss,, aanndd of findings observed after tthheerree the swweaacssonaad rreefmmuaalrrlkkaaybblleeearccooonnfssiissttteeesnntccyyariintnicttlhheee type of findings observed after the second full year of test article avaddammciiunnoiilssatttriraoatntiioo(nnbotaahtt Fittnhhdeeinghhsiiggchho--nddsooissdeeerelldeevveetllo.. be MMeeggaallooccyyttoossiiss aanndd hheeppaattooccyyttee reversible biological events) vacuolation (both findings considered to be reversible biological events) wweerree tthhee mmaajjoorr cchhaannggeess sseeeenn inn bootthh maleess and femaleess treated with the hhiigghheesstt ddoosseess ooff FFMM--33592244.. MMeeggaallooccyyttoossitss wwaass aallssoo ffoouunndd aatt aann iinncciiddeennccee eexxcceeeeddiinngg 5500%% iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaalleess,, bbuutt wwaass eesssseennttiiaallllyy aabbsseenntt afftrroomman tthhieenciccdooerrnrrceeessppooTnnedsdsiinnggthaffneemmaaclolenetrggorrloouuppvssa..luesHHeeppinaattootcchyyetteemidv-accuuaoonlldaattliiooownn-dwoasse observedd male and Fafteemmaaallnee iggnrrcooiuudppessn..ce less than control values in the mid- and low-dose male and HHeeppaattiicc ccyyssttoolidd ddeeggeenneerraattiioonn,, aa ccoonnddiittiioonn cchhaarraacctteerriizzeedd bbyy aarreeaass ooff mmuullttiillooccuullaarr mmiiccrrooccyyssttss iinn tthhee Tliivveerr ppaarreenncchhyynmaa,, wwaass sseeeenn aatt aann iinncciiddeennccee ooff 88%%,, 3300%%,, 1166%% aanndd 1122%% iinn mmaalleess ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll,, hhiigghh--,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy,, wwhhiillee oonnllyy tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess wweerree aaffffeecctteedd att an iinncciiddeennccee ooff 88%%.. HHeeppaattoocceelllluullaarr nneeccrroossiiss wwaass ffoouunndd aatt aann iinncciiddeennccee ooff bbeettwweeeenn 66--1100%% iinn tthhee ccoonnttrrooll aanniimmaallss ooff bbootthh sseexxeess,, bbuutt tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess ddeemmoonnssttrraatteedd aann iinncciiddeennccee rraattee ffoorr tthhiiss lleessiioonn ooff 2200%%,, wwiitthh 00%% aanndd 44%% iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. TThhee iinncciiddeennccee ooff lliivveerr nneeccrroossiiss ffoorr ffeemmaalleess wwaass 88%%,, 1122%% aanndd 1100%% ffoorr tthhee hhiigghh ttoo ]looww ttrreeaattmmeenntt ggrroouuppss.. HHyyppeerrppllaassttiicc nnoodduulleess,, aa llooccaalliizzeedd pprroolliiffeerraattiioonn ooff hheeppaattiicc parenchymal cells, was observed essentially only in the high-dose group 117".. 11334455..00003322 3MA00S93264 3MA00593264 I -- Tuo Two Yaar Year OOrraFalll uo((rODoitceehtte))niTTcooaxlxiicciPiRttyLy39--24OonncinooggeRaenttnsct.ciittyy SSttuuddyy ooff Fluorochemtcal FH-3924 In Rats i Sumary of Hajar Wicroscoptc Findings - Percent Incidence at Tuo Years Summary of Hajor Microscopic Ftndtngs- Percen~ Incidence e~ Two Years I HIONNO-NH-HEEOOPPLLAASSTTI]CCLELESSITOONNSS I Sraun/sinings MfBaeelTf~CnotntrrFFoeoe1mHnCl~aOtlsse MMallHeeHiigqhFFheem_ TmRaCilee M_WaeMleTeiMid~eF_emTm_ial_seROF_ Maalv_ eelolwrFo eemTmaEw vlee ! 1 oOADrRNqrEoaNdnaAu/LlFairndWip~e}rplasta SNoidnuoliarcaHlypetrepolaassiaia SO~ 50 244 a00 50 SO 50 m32%2e* z 2 oa0 SO g44s 50 SO d]w o0 o130 weCSCsooitrrnttuiisccoaailldalVVaaccEuucootllaaasttialioonn 4622 48 811400 330 36 a68 22 4fa0 30 7184 14 ze I 10 72 20* 10 HEART Ii wan rao B & wf x om me i KKIaDMMWMNydyeoEoopayYccbraardrroddipiiatattilihssy,,,FiGCCbhhrerronasoninisiiecc 2180 82B 2% 4 10 32 30 60 8 4% 2 12 4* 50 68 18d 10 20 14 40 sz ss 86 18 a wi~pPeeerpllhvvriioccpMaMitinhneyer,raallCiihzzraaottniiioocnn 888 8 &60 60 0g 86 36 0 66 16d 80 52 16 48 di 88 44 16 46 I 1 LIVCGEysRsttooiidd DDeeggeenneerraattiioonn HgHeeeppaawttooecceaellnlluuallaavrr ueAAlltt..VVaacc.. B 8 0 0 w 2200 w226 WHpepeartpoicaesltliuclarhaVdawce. 440 602 3+ 30* 8 B 1I7o18o88*woo12g 16 16 0 0 uo 12 0 3ow22%B 12 H2 1420% MadTocyiosts Hyperplastic Nodule 1 Megalocytosis o 0 b2 ap ~ Bos3h82 750 0 2s4d 54 ! fat PS wow op 1 wLUhNNAtGelcvreoosliasr acroghages 0 6 20 ASlervievoalsa,r MMoancor.oipnhfai1g.es 2402 0 10 222988 ~*~ ~:~ 2 20 d4le6e*t 5s348e* d0 3~0 ;231002 . 5 4 333%6 0 10 2218ss I TEVPVPPSnaeiTeesrsIouicemvulrEoallPisnaaI,iarrDa,I,MMMDiioMnnnIIEeoennS.rrttlaaeenllrrfisisitzztliaia.ttttiiiiaaoollnn 34B8226 3Z M 42M46 1929164" 371J888e* 8841880 14 12 18 ]4 8s~1403e* 03gO0se 2s81o08r* 1~ 8" 20 TESTIS/EPIDIDYMIS 1I ne woe TPaosle)ialratreriMtiinseralization 012 ~a ~ ~la~- Mi ner-aii Z at i o~ o - a42 12 - 4 4 4 1 a8 C OVVA~RYY- - 14* - i UTTRHHIYTCiTCNRuRul-AOobbceRIiuueYDDllelaal rrBwLHyHyAHpypByepeOprerEeprprRlpptallasaasisstaiiaaa - : 2 os ss ou 4 0 o0 - 31~!~ - 23% - 130) 0 9 9 6 11 4 0 I 1 UUuTRrEICEEeRNyppsUsAii'StRttiYhhceellBiiLGaalAllaDnDdEHHsRyyppeerrppllaassiiaa 77 11"4 4 ` Sow. .4 wm 113 5 s 22 oO* ow. Cystic Glands 14 29 13 - 17 I ~2 + 5500 rraattss//sseexx//ggrroauupp wweerree aatt rriisskk;; %% vvaalluueess ddeerriivveedd ffrroomn aaccttuuaall ttiissssuueess eexxaammiinneedd.. II + + Statistically significant difference ( ox 0.05) from controls. * - Statistically significant difference (~- 0.05) from controls. I | ne. 112. 11334455..00003333 r-- 3MA00593265 a The remining major non-neoplastic lesions (Table 20) and other u wwiitthh aann iinncciiddeennccee ooff ]100%% iinn tthhee mmaalleess aanndd 1188%% iinn tthhee ffeemmaalleess aass ccoommppaarreedd ttoo 00%% aanndd 22% iinn tthhee ccoonnttrrooll mmaallee and and female Female rats, rats, respectively. respectively. The only The only u ootthheerr hhyyppeerrppllaassttiicc nnoodduullee sseeeenn wwaass ffoouunndd iinn aa mmiidd--ddoossee mmaallee aanniimmaall.. TThheerree wwaass aa ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt aanndd ddoossee ddeeppeennddeenntt iinnccrreeaassee iinn a ttuubbuullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa ooff tthhee oovvaarriiaann ssttrroommaa ooff ffeemmaallee rraattss.. TTuubbuullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa iiss aa ddiiffffuussee,, nnoonn--nneeooppllaassttiicc iinnccrreeaassee iinn ssttrroommaall ttuubbuullaarr eelleemmeennttss wwhhiicchh iiss uussuuaallllyy bbiillaatteerraall aanndd aassssoocciiaatteedd wwiitthh ddeeccrreeaasseedd oorr aabbsseenntt n ffoolllliiccuullaarr ddeevveelloopprmeenntt.. TThhee iinncciiddeennccee ooff tthhiiss cchhaannggee wwaass 0O%%,, 3311%%,, 2233%% aanndd 1133%% iinn tthhee ccoonnttrrooll,, hhiigghh--,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. CCyyssttiicc on glands of the uterine endometrium were found at a higher incidence in the hgliagnhd-sdosoef ftehmealuetser(i2n0e%)enwdhoemnetcroimupmarweedretofothuendcoanttraolhiagnhiemralisnc(i1d4e%n)c.e in the high-dose females (29%) when compared to the control animals (14%). ou TThhee iinncciiddeennccee ooff nnoodduullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa ooff tthhee aaddrreennaall ccoorrtteexx wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess.. ] AA ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt iinnccrreeaasseedd iinncciiddeennccee ooff ffooaamnyy mmaaccrroopphhaaggee aaccccuummiullaattiioonn iinn tthhee lluunngg ooff tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee aanndd ffeemmaallee rraattss wwaass ccoonnssiiddeerreedd aa ppoossssiibbllee tteesstt aarrttiiccllee eeffffeecctt.. histopTahethorleomgaiicnifnigndimnagjsor (Anpopne-ndniexoplIatsetmicD) lehsaidonvsary(iTnagbleinc2i0d)encaensd eiotthheerr N hsiismtiolaprathotloo,gicinfcirnedaisnegds, (oArppenddeicxreaIsteedm D)frohnad cvoanrtyrionlg vianlcuiedse;nceshoweeivtehre,r essismeinltairalltyo, allincorfeastehde,se orfinddiencgrseasaerde cforommonlcyontarsoslociavtaelduesw;ithhoeweivtehre,r essentially all of these findings are commonly associated with either 1 incidence at the end of the study. Likewise, the characteristic lesions of oN eennddeemmiicc ddiisseeaasseess aanndd//oorr ggeerriiaattrriicc cchhaannggeess ffoouunndd iinn tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt.. TThhee changes presented hereinafter were not considered test-article related " cfhianndginegss,praelstehnotuegdh thheerierinianfctiedrencweerevarinoetd fcroanmsitdheartedobsteersvte-daritniclthee croenltartoeld rfaitnsd.ings, alth~gh their incidence varied from that observed in the control " rats. In the lung, the incidences of alveolar macrophages and vascular In the lung, the incidences of alveolar macrophages and vascular mmiinneerraalliizzaattiioonn vweerree iinnccrreeaasseedd aabboovvee ccoonnttrrooll levels levels while while the the incidence incidence of of interstitial interstitial ppnneeuunmoonniiaa wwaass eesssseennttiiaallllyy eeqquuaall ttoo oorr lleessss tthhaann tthhee ccoonnttrrooll ainnciednednecmeicat rtehnealenddiosfeatshee ssteuedny. inLikoelwdiser,attshe acphpaeraarcetderitsoticbelessioomneswhaotf | dainmineindsehmeidc inretnhael hidgihs-edaossee smeaelnes iannd ofledmalreast.s aTphpeeairnecdidetnocesbeof saodmreewnhaalt diminished in the high-dose males and females. The incidences of adrenal ggllaanndd cchhaannggeess,, uussuuaallllyy ffoouunndd iinn oolldd rraattss,, were were inconsistent, inconsistent, being being either either u hhiigghheerr oorr lloowweerr tthhaann tthhee ccoonnttrrooll vvaalluueess.. The incidence of nodular The incidence of nodular hyperplasia of the adrenal cortex was significantly increased in the a hhiygphe-rdpolsaesiamaloefs; thtehe aidnrceindaelncecoorftexsinwuassoidasligneicftiacsainatlwyas inicnrceraesaesded iinn tthhee mhiidg-h-daonsde hmiaglhe-sd;osethemalienscidbeuntcedeocfresaisneudsoiindaltheecfteamsailaeswaosf itnhcereassaemde ignroutph;e mid- and high-dose males but decreased in the females of the same group; n " ]188.. 11334455..00003344 33MMAA0000S59933226666. I II11 and the sneidence of adrenal cortical vacuolation was decreased in the tanrdeattehde mailnecsidebnuctegeonferaaldlreynailncrceoarsteidcalin vtahecuoFlNa-t3i9o2n4 twraesateddecrfeeamsaeleds.in the 1 treateTdhemailnecsidbeuntcegeonfercahlrloyniicncmryeoacsaerddiitnisthewasFM-r3e9d2u4cetdreiantead dfoesmealedse.pendent I ffaasshhiioTonnhe iiinnncittdhheeenceffeeommfaallecehrorrnaatitscs mwwyhhoiicllaeerdibbteeiiisnnggwasiinnrccerrdeeuaacsseeeddd ianboavedostehedepceonntdreonlt above the control 1 iinncciiddeennccee iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaalleess.. PPoollyyaarrtteerriittiiss,, aa ssppoonnttaanneeoouuss l lleessiioonn iinn tthhee tteesstteess ooff oolldd mmaallee rraattss,, wwaass ffoouunndd iinn tthhiiss ssttuuddyy iinn mmoorree ccoonnttrrooll aanniimmaallss tthhaann iinn aannyy ooff tthhee FFMH--33992244--ttrreeaatteedd ggrroouuppss.. HHoowweevveerr,, tthhee 1 iinncciiddeennccee ooff tteessttiiccuullaarr vvaassccuullaarr mmiinneerraalliizzaattiioonn wwaass iinnccrreeaasseedd iinn tthhee hhiigghh-- l aanndd llooww--ddoossee aanniimmaallss.. 1 TThhee iinncciiddeennccee ooff eeppiitthheelliiaall hhyyppeerrppllaassiiaa ooff tthhee uurriinnaarryy bbllaaddddeerr wwaass l ddeeccrreeaasseedd iinn aallll ooff tthhee FFNM--33992244--ttrreeaatteedd ffeemmaallee ggrroouuppss,, wwhhiillee tthheerree wwaass aann 1 eeqquuiivvooccaall iinnccrreeaassee iinn tthhee iinncciiddeennccee ffoorr tthhee mmiidd--ddoossee mmaallee ggrroouupp oonnllyy.. ! FFiinnaallllyy,, tthhee iinncciiddeennccee ooff tthhyyrrooiidd CC--cceellll hhyyppeerrppllaassiiaa wwaass mmooddeerraatteellyy I i iinnccrreeaasseedd iinn bbootthh tthhee mmaallee aanndd ffeemmaallee hhiigghh-- aanndd mmiidd--ddoossee ggrroouuppss.. H 1 H | 1a ! i ! 1 1I ! 1 1! I 1 I 1 19. I | 19. 11334455..00003355 3MA00S93267 3MA00593267 ------------SSSS DDIISSCCUUSSSSIIOONN | pronounced as those seen in the mules. This effect id not appear to be TThhee ppuurrppoossee ooff tthhiiss ssttuuddyy wwaass ttoo ddeeffiinnee aannyy lloonngg term term toxicity toxicity and and to to pprrooffiillee tthhee ppootteennttiiaall oonnccooggeenniicciittyy ooff FFMM--33992244,, a a perfluoroalkylsulfonamido perfluoroalkylsulfonamido aallccoohhooll uusseedd iinn aa vvaarriieettyy ooff iinndduussttrriiaall mmaannuuffaaccttuurriinngg pprroocceesssseess.. The The rreessuullttss taken as oosffepttahhreeatessttuufddiyyndiiinnngccslluumddaeeydd aaappessaeerrriieetoss coooffnfbboiiuoonlldooggtiieccsaatll sueebvvseetnnattnsscewwhhdiioccshhe, wwhhseeennx ataannkdde//noorrasttiismneeeparrraeetlleaattiifooinnnssdhhiiinppgsss.. mayHHoowawepevpveeerra,,r tcooncsoindfeoruinndg teasnt considering an osvuebrsvtiaenwce ofdosael,l overview of all seoxf of tthheessee rreessuullttss,, tthheerree aappppeeaarrss to to be be a a comon common pattern pattern of of test test substance substance i related effects which nay be generalized as follows. related effects which may be generalized as follows. TThhee ggeenneerraall wweellll bbeeiinngg ooff aa rraatt eexxppoosseedd ttoo tthhee eexxppeerriimmeennttaall conditions conditions | ooff aa ttwwoo yyeeaarr ffeeeeddiinngg ssttuuddyy mmaayy bbee evaluating body weight gains and eefxxeaaedmmiinnceeoddnsaauttmpttthhieeonbbeecggoiimnnpnnaiirnneggd oofftotthhteehetteessstttudbbyyy | ecovnatlruoaltinagnimbaoldypowpeuilgahttiong.ainBsodayndweifgehetds coofnstuhmeptmiaolnescodmepcarreeadsedtoastheearlsytudays control animal population. Body weights of the males decreased as early as tthhee sseeccoonndd wweeeekk ooff tthhee ssttuuddyy.. The females also showed a decrease, but the The females also showed a decrease, but the ttiimmee ooff oonnsseett wwaass ddeellaayyeedd aanndd tthhee eeaarrllyy bbooddyy wweeiigghhtt ddiiffffeerreenncceess wweerree nnoott aass paarssossnoooccuiinaactteeeddd wwaiistthhthddoeescecrreesaaesseeendd ipnaltahteabmiallietsy. palatability ofThtihse of the edfifeetctdudeidtonottheapapdedairtioton diet due to the addition boef of I tteesstt body aarrttiiccllee ssiinnccee ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn weight was actually increased. based on weight of diet consuned versus baTsheed poonsswiebilgehtefoffectdisetthactonstuhmeedapvpearrseunst i body weight was actually increased. SSDDAA vviirraall iinnffeeccttiioonn mmiigghhtt hhaavvee hhaadd oTnhebopdoysswibelieghteffgeacitnss twhearte thceonsaipdpearreedn,t on body weight gains were considered, but discounted since the FM-3024 treated animals continued to show weekly | biiunntccrreedaaissseecssouniitnnedbbooddsyyincwweeeiiggthhhett FdMe-s3p9i2t4e despite ttrheeatfeadctantihmaatlsthceonttoitnauled gationsshwoewreweelkelsys the fact that the total gains were less than control gains. Sincethere was a dose and sex dependent change in tthhains pcaornatmreotlerg,aitnhse. decSriencaese tihnerbeodwyasw.eaighdtosgeaianndcouslexd bdeepaesnsdoecnita.t.e~danwgieth ina | th~s~parame~er, the decrease ddiirreecctt tteesstt aarrttiiccllee eeffffeecctt,, ippnoossbssoiidbbyllyyweittghhhrrtoouugggahhinvvaacrroyyuiil.nnd.gg..b.eddeeggasrrseeoeecssiatooedff~, aawllittteehrreedda | hheeppaattoocceelllluullaarr hepatocellular chmmaeenttgaaebbsoolloiibccseraavccettdiivviiinttyytissaausses suggested soubgtgaeisnteedd by the at bbyoththtehe microscopic moinceroasncdoptiwco hepatocellular changes observed in tissues obtained at both year necropsies. Regardless of this assumption, mortality trhaeteosnewearned ntowto | year necropsies. obviouslyaffected Rbeygatrhdeledsescroefastehdisbodaysswuempitgihotn,gains. The concentration of the test substance in the diet was maintained The concentration of the test substance in the diet was maintained | dduurriinngg tthhee ffuullll ttwwoo yyeeaarrss ooff tthhee ssttuuddyy aatt 1100,, 3300 aanndd 110000 ppppmm ffoorr the the Tow-, low-, mmiidd-- aanndd hhiigghh--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. TThhee aavveerraaggee daily daily dosage dosage of of | FFMM--33092244 ffoorr to be about tthhee ssaammee ttiimmee 0.5, 1.5 and pp5ee.rr0iiooddma/aaknndgd/dffaooyrr, both sexes combined was estimated bortehspseecxteisvelcyo.mbinBeodthwasin-elsitfiemataendd | ptpooossttbnmeoorrattbeeonmutrree0ss.uu5ll,ttss 1c.o5nfainrdmed5.0themg/skygs/tdeamyi,c confirmed the systemic arbessoprepcttiiovnelyo.f absorption of thBeotthestin-sluibfsetanacned the test substance } 2200.. 11334455..00003366 33MMAA0000S59933226688 EE ------ I J of rat. 1 aanndd tthhee 110000 ppppmn ddoossaaggee lleevveell aappppeeaarreedd ttoo aaddeeqquuaatteellyy ccoommppllyy wwiitthh tthhee ccoonncceepptt ooff aa mmaaxxiimnuumn ttoolleerraatteedd ddoossee ffoorr aa lloonngg tteerrmm ssttuuddyy iinn tthhiiss ppaarrttiiccuullaarr ssttrraaiinn of ratTT.hhee oonnllyy cclliinniiccaall ssiiggnnss sseeeenn dduurriinngg tthhee ssttuuddyy wwhhiicchh wweerree ssuuggggeessttiivvee ooff 1 2a ppoossssiibbllee tteesstt aarrttiiccllee eeffffeecctt wweerree aattaaxxiiaa aanndd ssppoorraaddiicc ccoonnvvuullssiioonnss.. TThhee iinncciiddeennccee ooff ccoonnvvuullssiioonnss wwaass iinnccrreeaasseedd vveerryy sslTiigghhttllyy oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee I mmaalleess,, wwhhiillee aattaaxxiiaa wwaass sseeeenn mmoorree ffrreeqquueennttllyy iinn bbootthh mmaalleess aanndd ffeemmaalleess ooff tthhee FFMM--33992244 ttrreeaatteedd ggrroouuppss aass ccoommppaarreedd ttoo ccoonnttrrooll aanniimmaallss.. TThheessee cclliinniiccaall ssiiggnnss wweerree aallssoo sseeeenn iinn tthhee ccoonnttrrooll ppooppuullaattiioonn bbuutt aatt aa lloowweerr iinncciiddeennccee.. I TThheerree wweerree nnoo cceelllluullaarr lleessiioonnss ffoouunndd iinn tthhee cceennttrraall oorr ppeerriipphhearraall nneerrvvoouuss ssyysstteenm aatt tthhee eenndd ooff tthhee ssttuuddyy wwhhiicchh ccoouulldd ssuuppppoorrtt aa ttrreeaattmmeenntt rreellaatteedd I eeffffeecctt.. IInn tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess tthheerree wwaass aann aappppaarreenntt ddeeccrreeaassee iinn hheemmoogglloobbiinn;; 1 hhoowweevveerr,, tthheessee vvaalluueess wweerree wwiitthhiinn tthhee nnoorrmmaall rraannggeess ffoorr tthhiiss llaabboorraattoorryy. TThheerree wweerree nnoo ootthheerr mmeeaanniinnggffuull ccoommppoouunndd--rreellaatteedd eeffffeeccttss oonn tthhee hheemmaattoollooggiicc 1 ppaarraanmcetteerrss.. EElleevvaattiioonn ooff sseerruumn aallkkaalliinnee pphhoosspphhaattaassee,, aassppaarrttaattee aammiinnoottrraannssffeerraassee aanndd aallaanniinnee aammiinnoottrraannssffeerraassee aaccttiivviittiieess,, pprriimmaarriillyy iinn tthhee FFMM--33992244 ttrreeaatteedd 1 mmaal~ee rraattss,l ssuuggggeesstteedd tthhee pprreesseennccee ooff hheeppaattoocceelllluullaarr aalltteerraattiioonnss.. MMoosstt ooff tthhee iinnccrreeaasseess iinn eennzzyymmee aaccttiivviittyy wweerree mmoorree pprroonnoouunncceedd iinn tthhee eeaarrlliieerr pphhaasseess 1 ooff tthhee ssttuuddyy,, ssuubbsseeqquueennttllyy rreessoollvveedd iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaalleess,, aanndd ppeerrssiisstteedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee ggrroouupp uunnttiill tthhee eenndd ooff tthhee ssttuuddyy.. TThhee mmeeaann 1 vvaalluueess iinn tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss ffrroomm wwhhiicchh tthheessee oobbsseerrvvaattiioonnss wweerree ddeerriivveedd wweerree iinnfflluueenncceedd ccoommmmoonnllyy bbyy oonnllyy oonnee oorr ttwwoo aanniimmaallss wwiitthh aabbeerrrraanntt 1 sseerruumn eennzzyymnee aaccttiivviittiieess.. HHoowweevveerr,, tthheerree wwaass nnoo mmeeaanniinnggffuull eexxaacceerrbbaattiioonn ooff tthhee lTiivveerr cchhaannggeess eevveenn iinnttoo tthhee ggeerriiaattrriicc ppeerriioodd ooff tthhee rraatt''ss lliiffee ssppaann.. | cTThohemespseaeriffsiionnnddsiinngogsbstawwieenrreeed ssauutbbssttthaaennttoiinaaetteeaddndbbyythotthhyeeeaoorrrggnaaenncrwwoeepiisggihhetts.aanndd hhiissttooppaatthhoollooggiicc comparMMieesaaonnnsbbllooobootddainuuerrdeeaaatnniittthrreoaggoeennne vvaanadlluueetsswo wwyeeerraeer neeellceervvoaapttseeiddes.iinn tthhee mmaallee FFMH--33992244 | ttrreeaatteedd ggrroouuppss aatt tthhrreeee mmoonntthhss,, bbuutt nnoott tthheerreeaafftteerr.. IIff tthheerree wweerree aalltteerraattiioonnss iinn kkiiddnneeyy ffuunnccttiioonn aatt tthhaatt ttiimnee,, tthheeyy ddiidd nnoott ppeerrssiisstt uunnttiill tthhee | eenndd ooff tthhee ssttuuddyy ssiinnccee tthheerree wwaass aa ddeeccrreeaassae iinn tthhee iinncciiddeennccee ooff cchhrroonniicc nneepphhrrooppaatthhyy iinn tthhee FFMH--33952244 ttrreeaatteedd mmaalleess aatt ttwwoo yyeeaarrss wwhheenn ccoommppaarreedd wwiitthh | ccoonnttrrool mmaalleess.. CChhaannggeess iinn tthhee qquuaalliittyy oorr cchhaarraacctteerr ooff tthhee uurriinnee ssppeecciimmeennss Ffrroomm bbootthh | ccoonnttrrooll aanndd FFMN--33992244 ttrreeaatteedd rraattss ddeemmoonnssttrraatteedd aa cchhaannggee iinn sseevveerraall uurriinnaarryy 221.. 11334455..00003377 3MA00893269 3MA00593269 ppaarraammeetteerrss tthhaatt wweerree pprrooggrreessssiivvee oovveerr ttiimmee.. TThheessee ffiinnddiinnggss wweerree_ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee aassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee pprrooggrreessssiivvee ddeeggeenneerraattiivvee cchhaannggeess ooff nnaattuurraallllyy ooccccuurrrriinngg cchhrroonniicc rreennaall ddiisseeaassee ccoommmmoonnllyy ffoouunndd finn rraattss ooff tthhiiss ssttrraaiinn.. TThhee pprriimmaarryy tteesstt aarrttiiccllee eeffffeecctt ooccccuurrrreedd iinn tthhee lliivveerr aass iinnccrreeaasseedd "ororggaann wweeiigghhtt ((bbootthh aabbssoolluutt~e aanndd rreellaattiivvee)),, aass ggrroossss ffiinnddiinnggss aatt nneeccrrooppssyy,, and ashistopathologic alterations. and~a..S__~.~.stopatholog~_.a~t~.~.a~!~9~.~:.... TThheessee cchhaannggeess wweerree oobbsseerrvveedd aatt tthhee oonnee yyeeaarr nneeccrrooppssyy,, bbuutt sshhoowweedd rreemmaarrkkaabbllyy lliittttllee pprrooggrreessssiioonn oonnee yyeeaarr llaatteerr aatt tthhee ttwwoo yyeeaarr nneeccrrooppssyy.. TThhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess aanndd ffeemmaalleess hhaadd eesssseennttiiaallllyy eeqquuaall iinncciiddeenncceess ooff hheeppaattiicc ffiinnddiinnggss,, wwhhiillee tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaalleess wweerree mmoorree mmaarrkkeeddllyy aaffffeecctteedd tthhaann wweerree tthhee ffeemmaalleess ffrroonm tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg ddoossee ggrroouuppss.. HHeeppaattoomneeggaallooccyyttoossiiss aanndd hheeppaattoocceelllluullaarr vvaaccuuoollaattiioonn aarree cchhaarraacctteerriissttiicc ooff iinnccrreeaasseedd mmeettaabboolliicc aaccttiivviittyy iinn tthhee rraatt.. IItt iiss rreeccooggnniizzeedd tthhaatt tthheessee lleessiioonnss mmaayy pprrooggrreessss ttoo ccyyssttooiidd ddeeggeenneerraattiioonn aanndd,, uullttiimmaatteellyy,, hheeppaattoocceelllluullaarr nneeccrroossiiss.. TThhee iinncciiddeennccee ooff hheeppaattiicc nneeccrroossiiss iinn tthhiiss ssttuuddyy wwaass sslliigghhttllyy iinnccrreeaasseedd oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess.. SSiinnccee tthhee lliivveerr iinn tthhee rraatt rraarreellyy rreeppaaiirrss ppaarreenncchhyymmaall cceellll lloossss wwiitthh ffiibbrroossiiss oorr ssccaarr ttiissssuuee,, aa mmoorree ttyyppiiccaall cceelllluullaarr rreeaaccttiioonn iiss hheeppaattoocceelllluullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa.. IInn tthhiiss ssttuuddyy,, tthhee iinncciiddeennccee ooff hhyyppeerrppllaassttiicc nnoodduulleess wweerree iinnccrreeaasseedd oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee aanndd ffeemmaallee aanniimmaallss ((iiee..,, 1100%% aanndd 1188%%,, rreessppeeccttiivveellyy)) ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoonnttrrooll ggrroouuppss ((iiee.. 00%% aanndd 22%%,, rreessppeeccttiivveellyy)).. IItt iiss iimmppoorrttaanntt ttoo nnoottee tthhaatt nnoo pprroolliiffeerraattiivvee hheeppaattiicc lleessiioonnss ((iiee.. hhyyppeerrppllaassiiaa nnoorr nneeooppllaassiiaa)) wweerree sseeeenn iinn aannyy ooff tthhee hhiigghh--ddoossee rraattss aafftteerr rreecceeiivviinngg FFMH--33992244 ffoorr oonnee yyeeaarr.. _ PPrriimmaarryy lliivveerr nneeooppllaassmmss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy aafftteerr ttwwoo yyeeaarrss ccoonnssiisstteedd ooff hheeppaattoocceelllluullaarr aaddeennoommaass aanndd ccaarrcciinnoommaass.. TThhee oovveerraallll iinncciiddeennccee ooff tthheessee nneeooppllaassnmss wwaass llooww,, wwiitthh ccaarrcciinnoommaass ooccccuurrrriinngg iinn bbootthh tthhee ccoonnttrrooll aanndd FFMM--33992244 ttrreeaatteedd ggrroouuppss aass ffoolllloowwss:: mmaalleess 66%%,, 44%%,, 22%% aanndd 22%%;; aanndd f ffeemmaalleess 00%%,, 66%% 00%% aanndd 0O%% ffoorr tthhee ccoonnttrrooll,, hhiigghh--,, mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, J" = rreessppeecctitivveellyy.. BBeenniiggnn hheeppaattiicc nneeooppllaassmmss ((iiee.. aaddeennoommaass)) wweerree nnoott ffoouunndd iinn aannyy ggrroouupp eexxcceepptt tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess wwhheerree,, aalltthhoouugghh nnoott ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt,, aann iinncciiddeennccee ooff 88%% wwaass rreeccoorrddeedd.. CCoonnssiiddeerriinngg tthhee cchhrroonniicc Tiver stinulation noted in both the high-dose male and female groups during tlihveeirr sltiifmeulsaptaino,n tnhoetedincinidebnocthe tohfe hheipgaht-idcoseneompallaesiaand afpepmeaarles gtrooubpes wdiutrhinign their life reasonable span, limits thweithincitdheencepososfiblheepaetxiccepnteioonplaosfia tahpepeahrisgh-todosbee wfeimthaline greraouspo.nableComlbim inietds wmaitlhigntahnet paonsdsiblbeeniegxncepitinocnideoncf e thevalhueigsh-daorsee wfeimthailen group. Combined malignant and benign incidence values are within lind) on, 222.. TR 11334455..00003388 ET, 1 1 ppaarraammeetteerrss tthhaatt wweerree pprrooggrreessssiivvee aovveerr ttiimmee.. TThheessee ffiinnddiinnggss wweerree ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee aassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee pprrooggrreessssiivvee ddeeggeenneerraattiivvee cchhaannggeess ooff nnaattuurraallllyy I ooccccuurrrriinngg cchhrroonniicc rreennaall ddiisseeaassee ccoommmmoonnllyy ffoouunndd iinn rraattss ooff tthhiiss ssttrraaiinn.. TThhee pprriimmaarryy tteesstt aarrttiiccllee eeffffeecctt ooccccuurrrreedd iinn tthhee lliivveerr aass iinnccrreeaasseedd 1 oorrggaann wweeiigghhtt ((bbootthh aabbssoolluuttee aanndd rreellaattiivvee)),, aass ggrroossss ffiinnddiinnggss aatt nneeccrrooppssyy., aanndd aass hhiissttooppaatthhoollooggiicc aalltteerraattiioonnss.. TThheessee cchhaannggeess wweerree oobbsseerrvveedd aatt tthhee oonnee 1 yyeeaarr nneeccrrooppssyy,, bbuutt sshhoowweedd rreemmaarrkkaabbllyy lTiittttllee pprrooggrreessssiioonn oonnee yyeeaarr llaatteerr aatt tthhee ttwwoo yyeeaarr nneeccrrooppssyy.. TThhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess aanndd ffeemmaalleess hhaadd eesssseennttiiaallllyy eeqquuaall iinncciiddeenncceess ooff hheeppaattiicc ffiinnddiinnggss,, wwhhiillee tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaalleess 1 wweerree mmoorree mmaarrkkeeddllyy aaffffeecctteedd tthhaann wweerree tthhee ffeemmaalleess ffrroomn tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg ddoossee ggrroouuppss.. i HHeeppaattoommeeggaallooccyyttoossiiss aanndd hheeppaattoocceelllluullaarr vvaaccuuoollaattiioonn aarree cchhaarraacctteerriissttiicc Ooff iinnccrreeaasseedd mmeettaabboolliicc aaccttiivviittyy iinn tthhee rraatt.. IItt iiss rreeccooggnniizzeedd tthhaatt tthheessee 1 lleessiioonnss mmaayy pprrooggrreessss ttoo ccyyssttooiidd ddeeggeenneerraattiioonn aanndd,, uullttiimmaatteellyy,, hheeppaattaocceelllluullaarr nneeccrroossiiss.. TThhee iinncciiddeennccee ooff hheeppaattiicc nneeccrroossiiss iinn tthhiiss ssttuuddyy 1 wwaass sslliigghhttllyy iinnccrreeaasseedd oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess.. SSiinnccee tthhee lliivveerr iinn tthhee rraatt rraarreellyy rreeppaaiirrss ppaarreenncchhyymmaall cceellll lloossss wwiitthh fFiibbrroossiiss oorr ssccaarr ttiissssuuee,, aa 1 mmsootrurdeey,ttyytpphiieccaallincccieedllellnuuclleaarrofrreehaayccptteiiroopnnlasiisstichheenppoaadttuoolcceeeslllluuwlleaarrre hhiyynppceerrreppallsaaessdiiaao..nly IInnin tthhtiihsse hhstiiuggdhhy--,ddoossteehemmaallieenciaadnneddncffeeemmaaollfee hyperplastic aanniimmaallss ((iiee..,, nodules 1100%% aanndd were 1188%%,, increased only in the rreessppeeccttiivveellyy)) ccoonmppaarreedd I ttoo tthhee ccoonnttrrooll ggrroouuppss ((fiee.. 00%% aanndd 22%%,, rreessppeeccttiivveellyy)l.. IItt iiss iimmppoorrttaanntt ttoo nnoottee tthhaatt nnoo pprroolliiffeerraattiivvee hheeppaattiicc lleessiioonnss ((iiee.. hhyyppeerrppllaassiiaa nnoorr nneeooppllaassiiaa)) 1 wweerree sseeeenn iinn aannyy ooff tthhee hhiigghh--ddoossee rraattss aafftteerr rreecceeiivviinngg FFMM--33992246 ffoorr oonnee yyeeaarr.. | PPrriimmaarryy lliivveerr nneeooppllaassmmss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy aafftteerr ttwwoo yyeeaarrss ccoonnssiisstteedd ooff hheeppaattoocceelllluullaarr aaddeennoommaass aanndd ccaarrcciinnoommaass.. TThhee oovveerraallll iinncciiddeennccee | oaonffd tthhFeeHss-ee39nn2ee4oopptllraaessamntssedwwaassgrolluoowwp,,s wwiitthh as focclaalrroccwiisnn:oommaassmaoolcceccsuurr6rr%ii,nngg 4%ii,nn bb2oo%tthh anttdhhee 2cc%oo;nnttrraoonlld afnedmalFeMs-309%2,4 females 0%, treated 66%% 00%% aanndd groups 00%% ffoorr as follows: males tthhee ccoonnttrrooll,,hhiigghh--,, 6%, mmiidd-- 4%, aanndd 2% and 2%; and llooww--ddoossee ggrroouuppss,, | rreessppeeccttiivveellyy.. BBeenniiggnn hheeppaattiicc nneeooppllaassmmss ((iiee.. aaddeennoommaass)) wweerree nnoott ffoouunndd iinn aannyy ggrroouupp eexxcceepptt tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess wwhheerree aann iinncciiddeennccee ooff 88%% wwaass | rreeccoorrddeedd.. CCoonnssiiddeerriinngg tthhee cchhrroonniicc lliivveerr ssttiimmuullaattiioonn nnootteedd iinn bbootthh tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee aanndd ffeemmaallee ggrroouuppss dduurriinngg tthheeiirr lliiffee ssppaann,, tthhee iinncciiddeennccee ooff | hheeppaattiicc nneeooppllaassiiaa aappppeeaarrss ttoo bbee wwiitthhiinn rreeaassoonnaabbllee lliimmiittss wwiitthh tthhee ppoossssiibbllee eexxcceeppttiioonn ooff tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaallee ggrroouupp.. CCoommbbiinneedd mmaalliiggnnaanntt aanndd bbeenniiggnn iinncciiddeennccee vvaalluueess aarree wwiitthhiinn rreeaassoonnaabbllee hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll lliimmiittss Ffoorr tthhee 222.. 11334455..00003399 33MMAA0000S5S933227711 rreeaassoonnaabbllee hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll lliimniittss ffoorr tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess wwhhiillee tthhee hhiigghh--ddoossee Ffeemmaalleess aappppeeaarr ttoo bbee sslliigghhttllyy oouuttssiiddee tthheessee lliimmiittss oo~illyy because because tthheerree wweerree nnoo lliivveerr ttuummoorrss sseeeenn iinn tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. BBaasseedd oonn tthheessee fFiinnddiinnggss,, FFHM--33992244 wwaass nnoott ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee aa hheeppaattiicc ccaarrcciinnooggeenn iinn tthhee rraatt.. MHoosstt ooff tthhee nneeooppllaassmmss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy oorriiggiinnaatteedd Ffrroomm eennddooccrriinnee oorr eennddooccrriinnee--sseennssiittiivvee oorrggaannss iinncclluuddiinngg tthhee aaddrreennaall ggllaannddss,, mmaammmmaarryy ggllaanndd,, ppiittuuiittaarryy,, tthhyyrrooiidd aanndd uutteerruuss.. TThheessee aarree ccoommmmoonn ssiitteess ffoorr ssppoonnttaanneeoouuss oorr nnaattuurraallllyy ooccccuurrrriinngg oonncooggeenneessiiss iinn tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt aass eevviiddeenncceedd bbyy tthhee ssppeecciiffiicc ttuummoorr iinncciiddeennccee iinn tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp ((sseeee TTaabbllee 1]99)).. DDeevviiaattiioonnss ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll iinncciiddeennccee ffoorr tthheessee nneeooppllaassnmss wweerree nneeiitthheerr nnuummeerriiccaallllyy mmeeaanniinnggffuull nnoorr ddiidd tthheeyy iinnvvoollvvee aa uunniiqquuee ttuummoorr ttyyppee nnoott ccoommmmoonnllyy sseeeenn iinn tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt.. TThhee nnoonn--nneeooppllaassttiicc ffiinnddiinnggss rreeppoorrtteedd ffrroomn tthhee hhiissttooppaatthhoollooggiicc eevvaalluuaattiioonn ooff aallll ooff tthhee aanniimmaallss sscchheedduulleedd ffoorr tthhee ttwwoo yyeeaarr nneeccrrooppssyy wweerree mmoossttllyy ggeerriiaattrriicc lleessiioonnss ttyyppiiccaall ffoorr tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt.. TThhee oorrggaannss iinn wwhhiicchh tthheessee lleessiioonnss wweerree ffoouunndd iinncclluuddeedd aaddrreennaall ggllaannddss,, hheeaarrtt,, Kkiiddnneeyyss,, Tluunngg,, tteesstteess,, oovvaarriieess,, tthhyyrrooiidd,, uurriinnaarryy bbllaaddddeerr aanndd uterus. uterus. Specific Specific ddeevviiaattiioonnss ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll iinncciiddeennccee sseeeenn iinn FFHM--33392244 ttrreeaatteedd ggrroouuppss wweerree aaddddrreesssseedd iinn tthhee rreessuullttss sseeccttiioonn ooff tthhiiss rreeppoorrtt.. HHoowweevveerr,, tthhee ffoolllloowwiinngg cchhaannggeess wweerree ccoonnssiiddeerreedd eeqquuiivvooccaall tteesstt aarrttiiccllee rreellaatteedd eeffffeeccttss.. The The iinncciiddeennccee ooff nnoodduullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa ooff tthhee aaddrreennaall ccoorrtteexx wwaass significantly significantly iinnccrreeaasseedd ((2222%%)) iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess ccoommppaarreedd ttoo tthhee ssaamnee finding finding in in the the ccoonnttrroollss ((44%%)),, wwhhiillee tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaallee rraattss sshhoowweedd aa mmuucchh lower lower iinncciiddeennccee ((22%%)).. LLuunngg cchhaannggeess wweerree aallssoo ssppoorraaddiicc iinn ooccccuurrrreennccee wwiitthh tthhee iinncciiddeenncceess ooff tthhee aaccccuummuullaattiioonn ooff aallvveeoollaarr mmaaccrroopphhaaggeess iinnccrreeaasseedd iinn tthhee high-dose high-dose males males aanndd ffeemmaalleess.. TThhee iinncciiddeennccee ooff oovvaarriiaann ((ssttrroommaall)) ttuubbuullaarr hyperplasia hyperplasia was was iinnccrreeaasseedd iinn aa ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt aanndd ddoossee ddeeppeennddeenntt mmaannnneerr.. The The iinntteerrpprreettaattiioonn ooff tthhiiss ffiinnddiinngg iiss uunncceerrttaaiinn,, bbuutt aa ppoossssiibbllee explanation explanation is is tthhaatt iitt wwaass sseeccoonnddaarryy ttoo tthhee hheeppaattiicc cchhaannggeess wiich which may may evoke evoke endocrine endocrine rreellaatteedd eeffffeeccttss iinn oollddeerr rraattss.. LLiikkeewwiissee,, tthhee iinnccrreeaassee in in uterine uterine cystic cystic ggllaannddss iinn tthhee hhiigghh--ddoossee fFeemmaalleess ccoouulldd bbee aa mmaanniiffeessttaattiioonn of of this this biological biological pphheennoommeerr,oonn. . nine ag 2. 11334455..00004400 33MMAA0000S59933227722 I | | Migh-dose males while the high-dose fensles appear to be slightly outside I htihgehse-doTsiemitmsaleasnlwyhibleecatuhsee htihgehr-edowseerefenmoalleisvearppetaurmortso sbeeensliinghttlhye ocounttsriodle I I gtrhoeuspe. liBmaistesd oonnlythbeesceaufsienditnhgesr,e FwAe-r3e92n8o wlaisvenrottucmoonrssidesreeedn tion btehea hcoenptartoilc gcraorucpi.nogeBnaseidn otnhethraets.e findings, FM-3924 was not considered to be a hepatic I carcinMoogsetnofin tthheenreaotp.lasns observed in this study originated fron endocrine I or enMdoosctrionfe-tsheensinetoipvleasomrsgaonbsseirnvceldudiinngthtihse satdurdeynaolriggliannadtse,d opritueintdaorcyr,inet-hsyernosiidtiavned ourtgearnuss.incTlhuedsiengartehecoamdroennalsitgelsandfso,r mfarmommareyndoglcarnidn,e msapmomnatrayneogulsando,r I I pniattuuirtaalrlyy, octchuyrrroiindg aonndcougteenreussi.s nsapteucriafilcly toucocrurriinncgidoennccoegeinnesitshe iTnhetsheisarsetrcaoimnmoonf sriattesasforevisdpeonncteadneobuys thore icnontthriosl sgtrroauipn o(fseeratTabalse e1v9)i.dencDeedvibaytiotnhse I I sfpreocniftihce tcuomnotrrolinciindceindceencien ftoher mferaonmintghfeul connotrroldidintchiedyencienvoFlovre ctohnetsreolnegorpoluapsms(seweerTeablneeit1h9e)r. nDuemveiraitciaolnlsy taheusneiquneeoptluamsomrs twyepree nonteitchoemrmonnluymesreiecnalliyn 1 I mtehainsinsgtfrualin noofr rdaitd. they involve a unique tumor type this sThterainnoonf-nreaotp.lastic findings reported from not the commonly seen in histopathologic i evaluaThteion noofn-anleloploafsttihce anfiimnadlisngsscherdeuploerdtefdor Ftrhoem twtoheyearhinsetcorpoaptshyolowgeirce I meovsatlluaytigoenrioaftriacll loefsiothnes atnyipmiaclasl sfcohredtuhliesd fsotrraitnhe oftworayte.ar Tnheecrooprgsaynswerien Wmhoiscthly tgheersieatlreiscionlsesiwoenrse tfyopuincdal infcolrudtehdisadsrternaailn golfanrdast,. heTahret, orkgiadnnseysi,n 1| wThuingc,h ttheesstees,lesoivoanrsiesw,erethfyoruonidd, inucrliundaerdy adbrleandadler glaanndds,utehreuasr.t, Skipdenceiyfsi,c dluenvgi,atitoensstefsr,onovthaeriecso,ntrtohlyrionidc,idenucreinasreyen bilnadFdMe-r392a8nd truetaetreuds.grouSppseciwfeirce i| daedvdiraetsisoends ifnrotmhethreescuolnttsrolsecitnicoindeonfcethsiesen reipnorFtM.-392H4owetvreera,tedthegrofuoplslowwierneg cahdadnrgeesssedweirne thceonsriedseurletds seeqcutiivooncalof ttehsits raerptoirctl.e rHeolwaetveedr, etfhfeectfso.llowiTnhge changes were considered equivocal test article related effects. The 3 fneidence of nodular hyperplasia of the adrenal cortex was significantly | iinnccirdeeansceed o(2f2%n)odiunlatrhehyhpiegrhp-ldaossiea maoflesthecomapdarreendaltocotrhteexsawmaes fisnidginnigficiannttlhye 1 cionnctrreoalssed ((42%2)%,) iwnhitlhee htihgeh-dhoisgeh-mdaolsees cfoemmpaalreedrtaots thsehoswaemde Faindmiuncgh inlowtheer | cionnctirdoelnsce Lung incidence ((42%4)),. while c(2h%a)n.ges were the also high-dose sporadic female rats in occurrence showed with the a much lower incidences of 1 the accumulation of alvestar macrophages fncreased in the high-dose males | Lung changes were also sporadic in occurrence with the incidences of tahnde afcecmuamleusl.atioTnheofinaclivdeeonlcaer omfacorvoaprhiaagnes (sitnrcormeaals)ed tuinbultahre hhyigphe-rdpolsaesiamalweass I 1 ainndcrefaesmeadlesi.n a iinnctreerapsreedtatiinona Thsetatiincsitdiecnaclely ofsigonviafriicaannt(satnrdomadlo)se ofstatthiisstifcianldliyng siigsniufniccearnttaina,nd budtosae tduebpuelanrdenhtypemarmpnlears.ia pdoespseinbdleentexmpalnanneart.ion wTahse Thies I 1 interpretation of this finding trthheaalttateiidtt ewwfaafssectssseeccooinnnddaaorrlyydettroo rattthhsee. ihsepuantciecrtcahiann,gebsut wha icphossmiabyleeveoxkpelaneantdioocnrinies heLpiakteiwcisceh,angthees iwnhcircehasmeayinevuotkeerineendoccyrsitniec 1 grlelaantdesd ineftfheecthsigihn-dooslederfemraaltess. coLuilkdewbiese,a mtahneifeisntcarteiaosne oifn tuhtiesribnieolocgyisctailc I gslhaenndosrenionn.the high-dose females could be a manifestation of this biological phenomenon. I 1 . I 1 1 2 23. I 11334455..00004411 aMmacosazrs 3MA00593273 [ I. I 1 CONCLUSIONS CONCLUSIONS iiiI at c oTTnhhceeenppteerrratttiiinnoeennnstt offfiinn0dd,iinngg10ss, aafftteerr aaddmmiinniisstteerriinngg 30 and 100 pp for FFMM--335922~6 up to tttwooo rryaaettassrsiinnunttdhheeer ddiiteehtte catondciotnicoennstroaftitohniss osftuOd,y 1m0a,y 3b0e sanudmar10i0zepdpmasfofrolluopwst:o two years under the conditions of this study may be summarized as follows: 1 A. FFM--339902244 rreellaatteedd hheemmaattoollooggiicc cchhaannggeess wweerree sseeeenn iinn tthhee hhiigghh--ddoossee i ffeemmaallee rraattss oonnllyy aanndd ccoonnssiisstteedd ooff aa ddeeccrreeaassee iinn hheemmoogglloobbiinn J concentration, and in hematocrit values with some evidence of i caolntceernedtrarteidonb,looadndceliln mhoermpahtoolcorgiyt ivnalbuleosod wsimteharssomoebtaeivnieddenacte thoef altered red blood cell morphology in blood smears obtained at the i 1 eaennbddseroovffedtthhveeerysstteuuaddryyl..y iWWnhhiitllheee sttthhueedy,ddeeccirrteedaaissdee niionnt phhreeommgoorggerrsaasmm ivvnaatllouueeassnemwwiaaass I boybsetrhveedendveroyf ethaerlytwoinyetahre dstousdiyn,g piteridoidd. not progress into anemia by the end of the two year dosing period. i 2. iInnccrreeaasseedd lliivveerr wweeiigghhttss aanndd mmiiccrroossccooppiicc ffiinnddiinnggss iinncclluuddiinngg 1 epatosegalocytosts, Which was considered to be the result of a 1% ! i chherpoantiocmeghaelpoactytoocseilsl,ulawrhicmhetawbaoslicconssitdiemrueldatitoon bbey thFeH-3r9e2s6u,lt anodf chherpoantioccelhleuplaatrocdeelgleunlearratimoentabwiotlhic ansdtiwmiutlhaotuitonnecbyrosiFsM,-39w2e4r,e tanhde hpreipmaatroyceldlouslea-rreldaetgeednetroaxtiicoonlowgiitchfiannddinwgisthooubtsernveecdroisnist,hiwsersetudtyh.e primary dose-related toxicologic findi._n~gs observed in this study. TsThhheeossweeed llviievvreeyrr Ticcthhtaalnngegeesesvwiwedeerrneece ssoeefeennproaattgrettshhseeionoonndeeuryyieenaagrr thnneeeccsrrtoouppdssyyy.,, bbuutt showed very little evidence of progression during the study. i i (A. TThhee nnoonn--nneeooppllaassttiicc fFiinnddiinnggss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy wweerree nnoott ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee pprriimmaarryy tteesstt aarrttiiccllee rreellaatteedd eeffffeeccttss,, bbuutt wveerree 1 believed to be related to hepatocellular cffacts and/or were I baeslsioecvieadtedtowibteh raelamtieldd teoxacheerpbaattoicoenlluolfar anetfifceicptastedandg/eorriatwreirce 1 eansdsooccriianteedTewsiftohns ainmitlhdis esxtarcaeirnbaotfiornat.of Spaenctiifciicpahtiesdtopgaetrhiaotlroiscy endocrine lesions in this strain of rat. Specific histopathology I fFiinnddiinnggss Wwhhiicchh hhaadd aann eeqquuiivvooccaall rreellaattiioonnsshhiipp ttoo ttrreeaattmmeenntt wwiitthh I i FFIMMn--c33r99e22a44se iiinnnccollvuuaddreeiddan aatubssuttlaaattriisshttyiipcceaarllplllyyasiassiiggonnbiisffeiirccvaaenndtt,,withddootssheee--rreeflleaanttaeeldde 1 rriaanttcreggarrsooeuuppssi..n oOvatrhiearn ftiunbdiunlgasr Other findings wheyrpeerpcloanssiiaderoebdsertvoedbewistphonttaheneofuesma|ien were considered to be spontaneous in I oorriiggiinn,, aanndd ooccccuurrrreedd eeiitthheerr sporadically sporadically or or at at a a generally generally 1 ssiimmiillaarr iinncciiddeennccee aamnoonngg aall1l ggrroouuppss including including controls. controls. I I11 224. I 11334455..00004422 aMmaoossaz74 3MA00593274 ---------------- | | Sh. TThhee nnoo oobbsseerrvveedd aaddvveerrssee eeffffeecctt lleevveell (NOAEL) (NOAEL) feed feed concentration concentration : I wwaass jjuuddggeedd ttoo bbee ggrreeaatteerr tthhaann 3300 bbuutt lleessss tthhaann 110000 ppppmm ooff FFMM--3393224 | iinn tthhee ddiieett.. BBaasseedd oonn ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn ddaattaa,, tthheessee NNOOAAEELL I ccoonncceennttrraattiioonnss ccoorrrreessppoonnddeedd ttoo aapppprrooxxiimmaattee aavveerraaggee ddaaiillyy:, ddoosseess | ffoorr bbootthh sseexxeess ooff 11..55 aanndd 55..00 mmiilllliiggrraammss ppeerr kkiillooggrraamm ooff bbooddyy I wweeiigghhtt,, rreessppeeccttiivveellyy.. | 55. The overall incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas I wwTaahsse llooovwweraiilnnl bbooittnhhciccdooennnttcrreoollofaannhddepFFaHMt--o33c39e22l44lueelxxapproossaeedddenggorrmooauusppss anwwdiitthhcaoronnclliyynomttahhsee | hhiigghh--ddoossee ffeemmaallee rraattss ppoossssiibbllyy hhaavviinngg aa ttuummoorr iinncciiddeennccee oouuttssiiddee i hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll lliimmiittss.. TThhee mmaajjoorriittyy ooff nneeooppllaassmmss oobbsseerrvveedd | oorriiggiinnaatteedd ffrroomm eennddooccrriinnee oorr eennddooccrriinnee--sseennssiittiivvee oorrggaannss wwhhiicchh aarree i ttyyppiiccaall nneeooppllaassttiicc ssiitteess ffoorr oollddeerr rraattss ooff tthhiiss ssttrraaiinn.. TThhee 1 iinncciiddeennccee ooff tthheessee nneeooppllaassmmss wwaass ssiimmiillaarr aammoonngg ccoonnttrrooll aanndd i ttrreeaatteedd ggrroouuppss,, aanndd ddiidd nnoott ddeemmoonnssttrraattee aa uunniiqquuee ttuummoorr ttyyppee.. 1 6. BBaasseedd oonn tthhee iinncciiddeennccee aanndd ttyyppeess ooff nneeooppllaassmmss,, ttiimmee ooff oonnsseett ooff I ttuumnoorr aappppeeaarraannccee,, mmaalliiggnnaannccyy ppaatttteerrnnss ooff ttuummoorrss fFoouunndd aatt ttwwoo 1 yyeeaarrss aanndd tthhee ffiinnaall mmoorrttaalliittyy vvaalluueess,, FFHM--33992244 wwaass nnoott ccoonnssiiddeerreedd III ttoo bbee ccaarrcciinnooggeennticc iinn tthhee rraatt.. I | | | | | 11334455..00004433 2255.. 33MMAA0000S59933227755. ------ 1 i I i I i l 1 i 1 |]i 1 i 1 i 8 a| ai | a n II 1| | | 1 PPRRIINNCCRIIIPPKAAELLR PEPEEXRRPSSEOORNINNNNEEELNLTIINNNVOVO.OLLVV0EE2DD81WWCIIRTTOHH12TTHHEE- CCTOOWNONDDUUYCCETATRAANNODDRALRREEPP(ODORIRETTTIIN)NGG OF OF TOXICITY/CARCINOGENICITY STUDY OF FLUOROCHENICAL FC-143 IN RATS RIKER EXPERINENT NO. 02BICRO012 - TWO YEAR ORAL (DIET) TOXICITY/CARCINOGENICITY STUDY OF FLUOROCHENICAL FC-143 IN RATS wane NAME 5S..1I.. BBiissttnneerr,, DD..VV..MM.. W.T. Case, D.V.H., Ph.D. M.T. Case, D.V.M., Ph.D. RR.GG.. GGeeiill,, DD..VV..HM.. RA. Hawkinson, 7.0. R.W. Hawkinson, Ph.D. 2J..0D.. HHeennddeerrssoonn,, DD..VV..MM..,, MM..SS.. MM..KK.. HHoopppp,, AA..AA..SS.. CC..D0.. KKiinngg,, DD..VV..MH..,, PPhh..0D.. CC..EE.. LLuuddeenmaannnn,, BB8..S5..,, MM..TT.. LL..AA.. MMaarrsscchhkkee SS..EE,. MMccCCaarrvviilll]ee,, BB..S5..,, MM..SS.. WW..CC.. MMccCCoorrmmiicckk,, 1Il1l,, 8B..5S.. JJ.RR.. NNeellssoonn,, HH..TT.. 6G..CC.. PPeeccoorree SS..LL.. WWeessttamaarrkk,, AA.AAS.S.. LO. Wiseth L.O. Wiseth sostTIowsuNCTION POSITION/FUNCTION EExxttVeeerrtnneaarllinaCCrooynnssuuOllptthaatnnhtta//lmologist Veterinary Ophthalmologist MMaannaaggeerr,, SSaaffeettyy EEvvaalluuaattiioonn Supervisor, Statistical Services EExxttVeeerrtnneaarllinaCCrooynnssuuPllatttaahnnottl//ogist Veterinary Pathologist Supervisor, Statistical Services MMaannMaaeggdeeirrc,,ineLLaababonordraattPooarrtyyhoAAlnnoiigmmyaall Medicine and Pathology SSeennSiitoourrdyLLAaasbbsooirrsaatttaoonrrtyy TTeecchhnniicciiaann// Study Assistant EExxttReeerrpnnoaarlltCCPoornnesspuaulrltatatainnottn//DDrraafftt Report Preparation SSeeCnnltiioonrricMMaeelddiiccPaaallthoTTleeoccghhynnoollDooeggtiiessrttm//inations Clinical Pathology Determinations AAddvvRaaennpccoeerddt TSSyeepccirrneegttaarryy// Report Typing AAddvvaanncceedd BBiioossttaattiissttiicciiaann TTooxxRiieccpoorlleoosggeyyntaSStppieevcceiiaallainidsstt//PSSrppooojnnesscootrr CRCooeooprrrddeiisnneaantttooartrive and Project HHiisSslttioodtteeecchPhrnneoopllaoorggaiitssitto//nMMiiccrroossccooppee Slide Preparation SSuuppeerrvviissoorr,, LLaabboorraattoorryy AAnniinmaall CCaarree LLaabboorraattoorryy TTeecchhnniicciiaann SSeenAnisoosrristLLeaadbbooWrriaattthoorryyStuTTdeeycchhnnDiiacctiiaaann// Assisted With Study Data 226.. 11334455..00004444 33MMAA0000S59933227766. SSIIGGNNAATTUURREE PPAAGGEE I TTWHOO YYEEAARR OORRAALFLLU((DDDRI]EEOTCT)H) ETNTIOOCXXAI]CLCI]TTFYNY/-/C3CA9AR2RC4C[INNIOONGGERENANTI]SCCI[TTYY STUDY STUDY OF OF FLUOROCHEH]CAL FH-3924 IN RATS I RRIIKKEERR EExxppeerriimneenntt NNoo.. 0022881]CCRRO0001122 I FFrroomm tRthhIeeKERPPaatLtahhbooollrooaggtyyoraainnedds,TTooxxIiincccoo.ll/oo3ggHyyCoDDmeepppaaanrryttmmeenntt i RIKERSStt..LaPbPaaouurlla,,torMMiiiennsnn,eessooIttnaac.UU/..3SSM..AAC..ompany ! 1 SSttuuddyy DDiirreeccttoorr:: Teonard aJ.n. SBf inski,tB.A. HDaotelby ! LSSeeeonnnifaoorrrdTToao.xxiiccSo~olll~ooiggniisssktit, B.A. Date H n|| Report. Report Reviewed Reviewed By: By: Janw~ esoLo_Z lAl,le~ n, PRO. 458Da%te a JDDRaiiemppsellesooammraacLtt.hee,,ATlolAAxe.iBnBc,T.oTl..oPgh.iDs.t Date | Research Toxi col ogi st i| Report Approved asin[v7(EE. 0 5-58 an EELddawvbaaorrrdda#t~oryEEMrriaiccnkkassgooennr,, PPhh..DD.. DDaattee Laboratory Manager ! aII Report Revieed by: St>oveTV. eJEl.rodH, Po.D.d FDE ate Y n DMDSiaitpnpelalvogoeemmraaV,tt.ee,,PElaAtAr.o.hdBBo,..iTTo..gPyh./DT.oxicology Date and I MLLaaanbbaoogrreaartt,oorryyPatAAhnnoiilmmaaollgyM/MTeeoddxiiiccciionnleeogy and I | 2. 1 27. 11334455..00004455 33MMAA00S059933227777 ee THons. Gross Pathology : GrossALPLathroaltosgywhich vere sacrificed at the 1 year interim ot the 2 year terminal sacrifAlilce roartswhwhiicchhdiweedreotsavcerrieficseadcriatfictehde sacrifice or which died or were sacrificed I year interim or the 2 year terminal iinn eexxttrreemsiiss dduurriinngg tthhee ccoouurrssee ooff ssttuuddyy wweerree nneeccrrooppssiieedd.. AAtt nneeccrrooppssyy,, aann eexxaammiinnaattiioonn wwaass mmaaddee ooff tthhee eexxtteerrnnaall bbooddyy ssuurrffaaccee aanndd bbooddyy oorriiffiicceess.. TThhee ccaarrccaassss wvaass tthheenn ooppeenneedd aanndd tthhee ccoonntteennttss ooff tthhee aabbddoommeenn,, tthhoorraaxx aanndd ccrraanniiuusm vweerree eexxaammiinneedd iinn ssiittuu aanndd aafftteerr rreesmoovvaall ffrroomm tthhee ccaarrccaassss.. RReepprreesseennttaattiivvee ttiissssuueess aanndd oorrggaannss ffrroomm eeaacchh rraatt wweerree ffiixxeedd iinn 1100%% bbuuffffeerreedd nneeuurtaall ffoorrmmaalliinn ffoorr ssuub5sseeqquueenntt hhiissttoollooggiicc pprroocceessssiinngg.. AAtt tthhee 1| aanndd 22 yyeeaarr ssaaccrriiffiicceess,, wweett wweeiigghhttss vweerree oobbttaaiinneedd oonn aaddrreennaallss,, bbrraaiinn,, tteesstteess,, hheeaarrtt,, kkiiddnneeyyss,, lliivveerr,, sspplleeeenn aanndd uutteerruuss ffrroomm 1155 rraannddoommllyy sseelleecctteedd rraattss//sseexx//ggrroouupp.. BBooddyy wweeiigghhttss wweerree oobbttaaiinneedd pprriioorr ttoo nneeccrrooppssyy ffrroomm tthhee ssaammee rraattss ffoorr ccaallccuullaattiioonn ooff rreellaattiivvee oorrggaann wweeiigghhttss.. Histopathology HistoMpiactrhooslcoogpyic examination vas made of hematoxylin and eosin stained paraffin tissueMicsreocstcioopnisc ofexatmhienaftoilolnowiwansg mtaidsesueosf haendmatoorxgyanlsi,n wahnedreeosaivnailsatbalien,ed frpaormafafllin 1 tissue sections of the following tissues and organs, where available, from all rats from the control group (0 ppa) and the 100 ppm group which were sacrificed rats from the control group (0 ppm) and ~he I00 ppm group which were sacrificed aact I1 aanndd 22 yyeeaarrss oorr wwhhiicchh ddiieedd oorr wweerree ssaaccrriiffiicceedd iinn eexxttrreemniiss dduurriinngg tthhee ccoouurrssee ooff ssttuuddyy.. aoaaodrrrtteaanals (2) llluiinvvgeerr (2((22 ssseeeccctttiiiooonnnsss))) babrdraariiennnaflr((so33ntss(ae2el)cctticiooonnrsstexiinnccanllduuddiibnnaggsal sLllauyysnamgmppahhr(y2nnoodgdseeleacnt((idmmoeenss(seef)nnettmeearrliieccs))) gagfnaardnnoggnllttiiahaala,,lacnpopuarasrtr;ieiexettcaaeallrndecbcooebrraltstlaeeulxxm ppmpalaanmtncmucrarteretayaassrygland (females) eyes aaannnddd pptoohnnassl))amus; cerebellum spsspaiailtlniuiavivlaatrrayyrcyorggdll/aannbddone marrow (vertebrae) gegoyonenasaddssovartes (2) ssssptpploilenmeeaaenlnchcord/bone marrow H(vertebrae) heart.ottveeassrttieeesss//eepp(ii2)ddiiddyymnliddeess ((22)) usttrthhioyynmrraaoorciihydd//pbpalararadadttehhryyrrootidd//ttrraacchheeaa//eessoopphhaagguuss hsslemmaaaarllrgllte iiinnnttteeessstttiiinnneee ((33 sseeccttiioonnss)) auuunttryeeirrnuuatssriyssoorrubelappmdrradoosesssrtteaasttee (suspected tumors) kkliiaddrnngeeeyyssint((22estssieenccettiioonnss)) aaannnyyy ootttihhseesrrueggmrrooasssssseslleess(itsoounnssspected tumors) MMiiccrroossccooppiicc eexxaammiinnaattiioonn ooff ttiissssuueess ffrrooma tthhee 3300 aanndd I100 ppppma ggrroouuppss iinncclluuddeedd aallll tthhee aabboovvee lliisstteedd ttiissssuueess eexxcceepptt aaoorrttaa,, bbrraaiinn,, eeyyeess,, ssmmaallll aanndd llaarrggee iinntteessttiinnee,, lLyymspphh nnooddee aanndd ssppiinnaall ccoorrdd//bboonnee smaarrrroouw.. 00228811CCRR0O001122 ((FFM-=33992246)) 11334455..00004466 3MAO0S93278 3MA00593278 EEE, | RESULTS | i Gross Pachology | I | HGlirvvoeesrrsssAAttPddaeethtsshhecceorrliioI|bbgeeyyyddeeaarr1inn ifmmnoaattlleeeerrtiamrraattssssaaccrfrfirirfoofimimcceett,,hhee aannI10000ifnnppccoprrmmeeaasgsgeerrddoouuppiinnweccaiissddeeccnnococneenssioiodffdeerppreaaedlldee//ppttooasarnssniiibccnlooyylloorr compound related. There vere no necropsy findings suggestive of a compound I i eTecoffoffmeeapccotttusndiinnWhrifefcelehmantacvelledee.rertaattsTseahcerrffierrfooimmwceerttdheheeantoI10000snteuppcdpprymmopgsgtryraooruuafppiinnwawdhthiiiincocghnhs In rats which wer~ sacrificed at study termination suggestlve of a compound wveerree ssaaccrriiffiicceedd satt I1 ygeoaart.. oorf wshhiicchh ddiieedd oorr wweerree ssaaucrriitfiicceedd in in entrants ~xtremis dduurriinngg tthhee n9ted noted ffoorr lLiivveerr mmaasssseess,, ccoouurrssee ooff ssttuuddyy ((TTSS//D0O0S5)),, aann nnoodduulleess aanndd rraaiisseedd lleessiioonnss,, iinnccrreesasseedd iinncciiddeennccee wwauss mmootttclleedt lLiivveerrss asnndd yyeelrliooww } RoorrrosppsaalleeFinlldiiivvneeg-s lfoscuiggeasntdivleersoifeonsa fgrroonss thfein3d0ingosr s1u0gpgpemstigvroeuposf. a compound effect vere aatt tthhee I10000 ppppmm lleevveell compound effect were seem in any T5/nos race iinn mmaalleess aanndd ffeemmaalleess.. NNoo seen in any TS/DOS rats Other gross pathologie findings vere eapiess of mmfFfaaiirssnnossdmdeelissnnt~ghssaaecnddii3nn0lfoaoaoccggriiee,,iiinn0EguullpccrpFeeamarrttssssgrooooonufnfpstttt.hhhheeiisshhOiitssnnhttddreraariiffnnoog..oorttoppsaaTsTddhhrseep,,ssaeetphpaaoitlllnneeoccglluiul1dcdiieevvddeefrrisemmnaudmaaimnmnnaddagrrsyyppaawtlmmeeeaar,,ssesseepptssiiy,,stpctieecppddaiilteuuaointotdtsfasreyy enlarged enlarged kciiddnneeyysa.. organ Hetghes Organ Weights aaaabblsseoollu3uTTtthhdeeeerreefaanenddmw,.ae:lrercreeeeesllaassTtceeaiivvtvveeseerraallfoorrroggsnaetnnattwwhieeesiitggi1hh0ct0tassllpy((poorrssgggiiaraggnonnnsu:iisbpffnoiiddwccyyhaa,,innctthoorr((vgpgpeae,rnnCe0rbb..rsr09aaa55ici))srnifv,vvi~eaaecirriegiigdhaahetttaiitoorcnnaassts1 itoop1irsano))r.itnn mTarleezesasneds feinmaalebssolruattes fessles from Increases in females from the 100 absolute the I00 pppplflmmirivvogeegmrrrrootuuwwhppeeeiigcgcIhhoo0ttrr0rreeaapllnnpaaddmtteegiiddnrnovwutliipivctvehhwerhrscci:boobcrmmrhappaiooiwununennrddweweeiirrsggeeahhllcttaarttieefrrddiaectsmmetioooodrsrsppahhtiioonnlloIomugsaJyitl.ensceaysr. aanndd 0iccnhhaa8gnnrggooeeuusspp aammnneeddaannwveerrbbeeoodtyyccoowwnneessiiiiggddhheettrreeddiInnttmmooaaxxlliteeccooaallnnooddgpilfcefeaaemllmalalllyyeessrriiaaggttnnssiiffiiffccrraaoonnmmtt..tthheeAA1100ss00iiggpnnppipimfmfiiccggaarrnnoottuuppdgseeaetcsrreeI1asssyeeeenaer 2130 also uns was ccoonnssiiddeerreedd ttooxxiiccoollooggiiecaallllyy AFLaEions (3100 ppm ate at the 1 ssiiggnniiffiiccaanntt.. year tncerin NHoonnee ooff tthhee ootthheerr oorrggann wweeigthst vas considered of tomicnlopte vsasrginaitiiceannscei.n I00 ppm rats at the I year interim was considered of toxicologic asbisgonliuAAftctiecattnhhIceevee.ttreerrwmmeiiinngaahllt ssaaanccdrriiff4iincceeL,,ivessrttsaabttoitdssytciiccaanadllllyy1issviieggrnnbiirffaiitccnaannttweiiignnhcctrreeasrssaeetssiosooccccfuunrrrmreoedldesiinn aarannabddtsioolffueeatmmlaeaslloeelssiovceaatctrurwttrehheeeidgh11t00in00ap3np0dppmmpipnllmeevvleemillav..leers:AAboasndsdyiiggnnfaeiinmffdaiilccleaalsnn.vtter:iiTbnnhrccearrsleeenassseewfenicitgrnnheta1fsilevyrseearrtfs:inbbooosdd1yyiivnewsremeiarglgheets Vwreeaiitggihhott accloosrrorreeollcaacttueerddrewdviittihhn Logically significant. mm3oo0rrppphhpoomlloomggaiilcceslliiavvneedrr fccehhmaaanln~ggsee.ss These increases in aanndd wweerree ccoonnssiiddeerreedd A statistically significant decrease in body liver ttooxnltceonvelght in mSloaaollgemeisoscraplaahnnloddylofsfgeieimgmcaanllleefcsslocraraantce~l.a1It00e00sAppvpspemtraeaatllissosobotsivewcaraassvleldyccoonnfsssoirii~ddneeoirrtfeehiddecrantttsootxxaitdtcceiocoslrltoeoigapcisiaceclaallliyllnyysbsstoiidgggynnntiiwfffeiiiicccgoaahnnnttt..in Nooorrggaamnnorpwvheeiolgglhho~egicvvaarrciioaarttriieoolnnasstesaannddwerttehheeyyobwwseeerrreevednnoottforccoonnosstiihddeeerrreesddtatttiooxsxttlcicacotaloolpgltiyecnastlillgyynifssiiicgpannnitfttiiccaenstc., 0a2a8s1iCcRe0o0n1i2z ((pFeM--33992204)) 2 -2- 114444 11334455..00004477 I [] HBitsstcooppaatchhooltooggyy 1 and fCeCosomamlppeoouunnrddatsrreellfaratotneeddtmsheiiccrr1oo0ss0ccooppppticcgrccohhuaapnnggeeasts wweerree the | oobbsseerrvveedd year tn ceifnratntthheesacllriiivvfeeirrcsse,ooff mmaallee in sa le andand and female female female TS/063 rata fron the 100 and 30 ppa groups and tn rats from the 100 ppm group at the I year interim TS/DO3 rats from the I00 and 30 ppm groups and in male 15/505 race sacrifice, in male male TS/DOS rats 1 Cccffeyyrrlttooloommsrsisttssdhh,,ueeswhI1h00itioccpphhappnmmvwaagigssrrnoocuucrcppheh..aaasrreaaccTTtthhLeeeenrriicppzzyrreetiiddonnpccliibbapypysaamllaainnccciioovnnmmoccpplrrooueeuumaannessdd.ee rieiTnnllhaaetstseiiedzzd{eencllrooiifefvvaeesrrlleiidvcvceehhrraacnnyggtppeeoaarprelewwnanaaccscshhayymmmmveesaaggtlsaallooof-- cells due to an increase in cytoplasmic volume. The increased cytoplasm was of 1 wvsaeesrrifeeciynterroleepylllaaattgsiirmvvaeenlluryylaatirddoeecc"rrvgaeersaaossueedndddecrgaaenlnsddasseswwd"eerreebaypdpdieitasshreppallnaaicccneeec.ddreattsooTehettihhneecocaccyeerltlslloeprlmmaeecsmsyabbtirroeaapnnleeav..somluiscTTehheeorinngmuuaccnallefeelf--luecsted 1 cells. Most us:cytoplasm cells. Most or all lobules in affected ratio was decreased by the or all lohules in affected livers were increase in livers were Lavolved and che senceiioboter cytoplasmic volume in affected involved and the centrilobular cells were more severely affected. At the | year interim, megalocytosis occurred 03 3414 to marked degree {n 15/15 cells were more severely affected. to a mild to marked degree in 15/15 males nd to a wintaal At the 1 year interim, males and to a minimal to moderate degree megalocytosis occurred to moderate degree I 1 msi4too0nodde8e111rc441aa//dct11ee55nehhffceeeerppmmoaaaasttllioeeosssccyyttiffeenrroovmmv6a/a1cctt5uuhh.oeoellaai1ttI00iin00oonnppf,,pepmsmspplrgreroosobb,uaapbb.slliyyniTTffshhaaseettlttyyll,,teeossiitianoonnnl11dvw44aa//ssh115e5paaamscctascclolooecemmsyspptaaennaaiinnddeevddabcbyyubbyyomaliimamnnitiiililsmdodsanilttoo occured in 5/15 to mild necrosis occurred in 5/15 concrols in 6/15. controls Association of hepatocyte aannIddn 15/15 100 ppa rats but necrosis was females, minimal to mild hepatocyte 15/15 100 ppm rats but necrosis was not seen. vacuolation not seen. vacuolation and necrosis with segalocytosts suggests I that the progression of lesions 1s megalocyecats o fatty degenerasion so Association of hepatocyte vacuolation and necrosis with megalocytosis suggests that the progression of lesions is megalocytosis to fatty degeneration to 1 0 15/005 vats, segalocytosts occurred tn sales from the 100, 30 and 10 necrosis. p7p6m7 groups wich a dose response evident in incidence In TS/DOS rats, megalocytosls occurred in males groups with a dose response evident in incidence and severity. from the 100, and severity. In famale 30 and 10 In female I TT7SS7//mDD0OLSSeverrlaattssv,,asmmeefggraealelooccoyfyttoocsoslmtspsouoonccdccuurrrrreeelddateoodnnllyyaicaarttosttchhoeepiI1c0000 laaennsddion33s00 pipnppmmfellmeeavvleeellsss.;; ttThhehee 1100 I iitphnnpecmciidd0l,eeennvcce1ele00,owoffas3mm0eefggaraaneldleoocco1yyf0ttoopcsspoitmmsspoLuiiennnvdel1TsS5r,//eD0lO0arS5teesdsmpaaellcmeetissicvreowvlsaayscs.op00i//c55I00n,,lfe4e4s2m2i/a/o55ln0e0s,s,,i2n288t//hfe55e00maSlnaaencnsddi.de22n77c//Te55h0e0saaastc | 44/50 and 1/50 the 0, 100, 30 44/50 and 1/50 at the and 10 at the 100ppm I00 seatistically significant aailnnneddvesla33sl00,e ppprpramaecssplleeecvvateecllissvc..ehley.TT1hh0e0e,Iniin3nc0cfiiedamdneaednlneccsee1,0 ooffptphemmseeggilaanellvcooeiclcdsyyettnoocassneldtsswaiwswnaass females at che 100 ppm level. Incidence and severicy statistically significant in male rats at the 100, 30 females at the I00 ppm level. Incidence and severity of hepatocyte vacuolation and i0 ppm levels and in of hepatocyte vacuolation of these lesions was stactscically and necrosis also was increased in of these lesions was statistically significant at I00 ppm TS/DOS significant at this level. males; the this level. Five hyperplastic increased incidence Five hyperplastic | | nnlooedvdeuulll.eess oPocrccecusurerrrneecdde l0evetlh.esePrLeisveernsc.e ofiinn of hyperplastic mmaalleess aatt tthhee hyperplastic nodules 110000 ppppmm nodules indicated lleevveell aanndd indicated regenceation vas occurring I1 wwaass sseeeenn aatt tthhee 3300 ppppmm regeneration was occurring There were 9 hyperplastic nodules in 100 ppm females and 1 in | &saintccoootnnnh,tterrsooecllhalrffiaeevcmmeartaslle.eer;;izeTttdhhheiisrsbeyiiwnanecccerrrseeesaass9eeofhwwyaapmsseurlptsslictalaa~octtciilusscltcaiirccnaaolmdlliulyclyreossseiiyggisnnnciisff1ii0cct0aannnpttpt..mhe fCCelyymissvattelrooeltsddpaardnddeeenggceeIhnnyesiarrns--, ation, characterized by areas of multilocular microcysts in the liver parenchyma, 0o228811CcRR00001122 ((FPMu-e33992240)) -- | -3- = 114455 11334455..00004488 | ! | aFalrtsoiomnswtoahnse is1nr00cirmee7aomsseedtgrisonnu,nmiailneTsroaitcns af2r1o0mmoftthotenhisI40900Te4as8nt2des9308tnp5ap7umtosgsreoiwunepens au4n1nt5d0,itnn1f5f7ue5am0ae0lieosn from the I00 ppm group. Incidence of this lesion in males was 4/50, 15/50, | 88//5500 aanndd 66//5500 aatt 0O,, I10000,, 3300 aanndd I100 ppppmm,, rreessppeeccttiivveellyy.. TThhee iinnccrreeaasseedd iinncciiddeennccee at the I100 9pDpm level wwaass ssttaattiissttiiccaallllyy silgnificant. IInn ffeemmaalleess,, tthhee Iinnccliddeennccee | of cris apaniein sas 4150 bn ch 10 on ren 8 950 1 1 ne of cystoid degeneration was 4/50 in the I00 ppm group and 0/50 in all other by groups. Gecurrence of these Hvar bistomsepholopts changes covceteced vith etevaetons | In alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase and alanine sntnotransferase Occurrence of these liver hlstomorphologic changes correlated with elevations in alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase Levels observes in 100 ppm mae sats, Toe meckatly sodused dmetiunen wnt | severity of histonorphologic liver changes levels observed in I00 ppm male rats. The severity of histomorphologic liver changes miiannrkffeeedmalaaylleererrdaatutscsedppaariranalclllieedllessncetthheeandaabbsseennccee of shart. 1 11% SPeCLELE YEEGR SEAPEREERS veers Tn Fooriene of change in liver specific serum biochemical values in females. | There vas ao direct or indirect coupound effect in Cianues ochee than There was no direct or indirect compound effect in tissues other than ves me 78 1 HIT SHALES ARRAS To FAIR eit Crone lesen liver at the 1 year interim sacrifice. In TS/DOS rats, changes which were | combed soenrely compound eebaat, probly hres PRL cers ves considered secondarily compound related, probably through FM-3924 altered liver aetabotien of eniogenoun seseotds, vere Sheceved in che adrenals ud ovaries. metabolism of endogenous steroids, were observed in the adrenals and ovaries. | I rn, sient sansa red ele of sie In the adrenals, a statistically significant increased incidence of nodular Mperplests of the cortex sccucred tn sales & che 100 pom evel. Incidence of hyperplasia of the cortex occurred in males at the I00 ppm level. Incidence of Cre Newton van 2143, 11150, 149 4nd 3/50 a1 che . 100% 30 snd 10 ppm Tevelns | respectively. In fevales, there was & dose related occurrence of rumuer this lesion was 2/49, 11/50, 0/49 and 5/50 at the 0, I00, 30 and I0 ppm levels, respectively. In females, there was a dose related occurrence of tubular peregivata of Yh RE TET THR SYRVERIISER 18 0 FRORIOTYLS hyperplasia of the ovarian stroma. Tubular hyperplasia is a non-neoplastic | etfrore toesesse tn subutar stements of she ovarian stvems hich mer sonetty diffuse increase in tubular elements of the ovarian stroma which was usually Blsteral and associated vich absent or sarkedty reduced follicular development. bilateral and associated with absent or markedly reduced follicular development. | he tackaecs of ch aonicton, hich vas tstscictiy tgnifcens 1 a1 The incidence of this condition, which was statlstically significant at all dors Tevela, was 0/68, 15/48, 11/48 and 6147 at the 0. 100, 30 snd 10 ppm Teveles dose levels, was 0/48, 15/48, 11/48 and 6/47 at the O, I00, 30 and i0 ppm levels, | respectively. An taceessed fnckdence of accumlactons of fomy stvesiar sare respectively. An increased incidence of accumulations of foamy alveolar macro- ser ries Yer doa 20m SEovpeet Sg Tevet Soe SEAR phages in the lung, which was probably compound related, was statistically sitican in sates 4nd fomelen +1 the 100 Frm fevel. Toe tnctience of wis significant in males and females at the I00 ppm level. The incidence of this mt oT Tae 3 0 ev SeRSeERLtOs Vo TI ln condition at the O, I00, 30 and I0 ppm levels, respectively, was 10/50, 23/50, 15/50 and 18/50 in salen and 14/50, 27/50, 15/50 nd 1650 in Fuanies. 15/50 and 18/50 in males and l&/50, 27/50, 15/50 and 14/50 in females. There vas 90 tncesssrs tastdence of sseelenta sugeescive of a evseound There was no increased incidence of neoplasia suggestive of a compound ctfect 10 sale rats. Incidence of primacy 1s sonore (hepatocelloier coccincass) effect in male rats. Incidence of primary liver tumors (hepatocellular carcinomas) in wales was 3150, 2150, 1/50 458 1150 oe 0s 100, 20 and 10 pom. Tespeccively. in males was 3/50, 2/50, 1/50 and lJ50 at O, I00, 30 and I0 ppm, respectively. IInn ffeemmaalleess,, tthhee oonnllyy ooccccuurrrreennccee ooff pprriimmaarryy lliivveerrttuummoorrss wwaass aatt tthhee I10000 ppppms earls Soin BeetceRime tn SAARI Sone] level where there were 3 hepatocellular carcinomas and 4 hepatocellular adenomas. This increased fnctdence of these primacy 15ver suzore in high dove fonste race This increased incidence of these primary liver tumors in high dose female rats sr oe SARS ERS Toren WE 8 STE SRCte 08 STI was not statistically significant. There was no other incidence of neoplasia camentore 0281CR0012 (ean (eam (FM-3924) --4- 11446s 11334455..00004499 awoseszer 3MA00593281 | suggestive of & soapound effect tn female rate. suggestive of a compound effect in female rats. ste Other microscopic lesions in tissues from FM-3924 treated rats were typical | ooff nnaattuurraallllyy ooccccuurrrriinngg if~uiffllaammmmaattoorryy,, ddeeggeenneerraattiivvee aanndd nneeooppllaassttiicc llee~siioonnss iinn aann ey in wt,pie ee ageing population of Charles River CD rats. Commonly occurring inflammatory I la lesions included chronic nonsuppurative myocarditis with associated myocardial sfaerirn ratnarmtsere ohsraettei eeotese fibrosis, mononuclear inflammatory cell infiltrate into the portal triads of the liver which was frequently associated with portal bile duct proliferation and perivascular mononuclear inflammatory cell infiltrate and multifocal chronic Tr rsotee i | ilnetseirosntsitwihailch,pnaelutmhoonuigah lesions which, although inthetyhe they haldunga. had a There were ssttaattiissttiiccaallllyy a number of ssiiggnniiffiiccaanntt non-neoplastic vvaarriiaattiioonn iinn ti en sei een wp ee incidence compared to control group levels, were not considered to be of toxico- | llooggiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee.. TThheessee iinncclluuddeedd ddeeccrreeaasseedd iinncciiddeennccee ooff cchhrroonniicc mmyyooccaarrddlittliss ae, aSr ott te oisrs in I00 ppm females, decreased incidence of perlvascular mononuclear cell infiltrate | iinn tthhee lluunngg ooff 1I0000 ppppmm mmaalleess,, iinnccrreeaasseedd iinncidence of vascular mineralization in I rc, tt erwe the lung of i00, 30 and I0 #pm females, decreased incidence of interstitial 2r fi,re t ie iit pneumonia in I0 ppm males, increased incidence of vascular minerallzation in the testes of I0 ppm males and decreased incidence of eplthelial hyperplasia of the Sef1 et res te urinary bladder epithelium of I0 ppm females. Some of the more commonly occurring degenerative lesions in this study er ar omy te ai i 2tr included adrenal cortical vacuolation and sinusoidal ectasia, focal mineralization | in large pulsonary artery branches in the Lung, focal acinar atrophy in the in large pulmonary artery branches in thelung, focal aclnar atrophy in the ore Sm dhe rd ir pancreas and chronic progressive nephropathy. Pituitary adenomas were the most res ns it et"i Sow common neoplasm in male and female rats. Mammary adenocarcinomas and flbroadenomas : aallssoo wweerree ffrreeqquueennttllyy oobbsseerrvveedd iinn ffeemmaallee rraattss.. OOvverall, the health of the rats fm mt ts te i we in this study was excellent, with organs free of leslons of common infectious fr et i rp of i co diseases which would have had an impact upon survival or the validity of the study. eeOeltQeoey Robert G. Geil, D.V.M. J er oDoffiplVVoeemttaeetrreii,nnaarArymyerPPiaacttahhnoollooCgogilislstetgsse fe affoonnfees -- 0281CR0012 (FM-3924) .-5- 11334455..00005500 147 on 3MA00593282 } NNeeooppllaassttiicc IInncciiddeennccee ffoorr ~Maalleess Rtker Laboratories, Inc. 3N I rate ssa cami Spctes: Sut FH-3924: Two Year Oral Toxtcfty-Oncogenictty Study in Rats Project Number: 0281CR0012 Species: Rat Table: 11 er Tissue/ Diagnosis/ Modifier WR Group 1 DOS SAC TR Group 2 DOS SAC wR Group "3 DOS SAC Group 4 DOS SAC Adrenal IS) ( 34) ( Ig) ( 31) ( 14) ( 35) ( 12) ( 3~} Carcinoma, cortical 0 I 0 I 0 0 0 0 Pheochromocytoma, benign 1 1 0 0 1 3 1 3 Pheochromocytoma, malignant 0 0 0 O O 0 0 i Hemolymphoreticular neoplasm present 0 0 I 0 0 0 0 0 Bone O) ( 2) ( I) ( I) ( O) ( O) ( I} ( O) Osteosarcoma 0 0 1 0 0 0 0 0 Brain 16) (34) (18) (31) ( O} ( O} (O) (O) | OAOlslitigrgooodcdeyentndodrmraaog,gllibooemmnaai,,gbnebenniiggnn 0 1 I 00 1 00 0 00 I 000 000 000 000 Hemolymphoreticular neoplasm present 0 0 i 0 0 0 0 0 Eye Hemolymphoreticular neoplasm present 12) (33) (17) (31) ( I} (I) (I) (~) 0 0 I 0 0 0 0 0 Heart 16) ( 34) ( 19) ( 31) ( 15) ( 35) ( 12) ( 33) Hemoly~phoreticular neoplasm present 1 0 2 0 1 0 0 0 Kidney 16) (34) (19) (31) (1~) ( 3~} (12) (38) Adenoma 0 0 0 0 0 O 0 I Hemolymphoreticular neoplasm present 1 0 1 0 1 0 1 0 { LiveHrHeeppaattoocceelllluullaarr ccaarrcciinnoommaa ~2) (31) (~91 ) (13~) (~) (351) (I~1 ) (038) 2 i 1 I 0 1 I 0 ere Hemolymphoreticular neoplasm present Lung Adenoma RET Ra R 2 1 2 0 1 1 l 0 ~) (34) (~g) (3~) (~5) (~s) (~2) (38) 0 0 0 I 0 0 0 O Hemoly~phoreticular neoplasm present 3 I 2 0 I 1 1 0 Lymph Node (abdoninal} O) ( O) ( O) ( O) ( O) ( I) ( O) ( O} i . LLyymapphhHemNlooodldeeymp((hmmoeersseeetnntiteecrruiilcca))r neoplasm present (102 12) (033W0) ( ( ~30B 1 ( D2~0} (Di0)E( D1I} ( (O0)o( n0~} Hemangiosarcoma 0 0 0 0 0 0 0 1 Eh, Sedededitubianis Hemolymphoreticular neoplasm present I 0 I 0 1 0 0 0 I PaPannccrreeaass. 11133)) (03333)) ((1155)) ((2299)) ((1184)) ((3355)) ((1111)) ((337)) Adenoma 0 0 1 0 0 0 0 0 Islet cell adenoma 0 1 I 1 1 2 0 I Islet cell carcinoma 0 0 '0 1 0 0 0 0 or pods dabei hid Hemolymphoreticular neoplasm present I 0 I 0 1 0 0 Parathyroid 6} (16) (13) (16) { 9) (i~) (9) (26) I PiPtituufiAttdaearnryoyma (150) (330) (170) (30I) (15)0 (331) (110) (360) 15} (33) (17) (30) (15) (33) (11) (36) Adenoma 6 ~I 4 16 11 18 6 16 Salivary Gland 12) (32) (15) (30) (13) (33) (10) (32) Hemolymphoreticular neoplasm present 0 0 i 0 0 0 0 0 I esTitles: 1 GGGrrrooouuuppp 22I FCFuOH-N-3T3R99O22L48 0I10000pppmpppm GGrroouupp 33 FFMM--2399226 3300 ppppmm Group 4 FM-3924 10 ppm 0()0Sw- UTontsaclhedEuxlaemdineDdeath(s) DSSOAASCC--s PUPrrnoosttcoohcceoodlluleSSdcchheeDddeauutllhee(ddsS)Saaccrriffiiccee((ss)) 187 Microscopic Incidence Page: 39 11334455..00005511 Neoplastlc Incldence for ~ales (continued) R1ker Laboratorles, Inc, ~H } FM-3924: Two Year Oral Toxicity-Oncogeniclty Study in Rats TTaabsltee:: I11I rts wer CATE Speen oe Project Number: 0281CR0012 Species: Rat I| Tomer Gop 1 Grow 2 Grow 3 Grow Tissue/ I Diagnosis/ I er mR Modifier Group I DOS SAC Group 2 DOS SAC Group "3 DOS SAC Group 4 DOS SAC I Skin 1 FiBdasraolmacell tumor, benign Fibroma Fibrosarcoma i Keratoacanthoma Liposarcoma ] pie Papilloma ( B) ( 7) { 3) ( 3) ( 6) ( 10) ( I) ( ~) o1 I 0oo oooo oI1 o0 111 0oo o11 I o 1 o o o o o io o I 1 o 0 1 0 0 o o o 0 ooo 0 0 o o o o a o 0 0 o o o o Squa~ous cell carcinoma o o o o 1 o o o Hemolymphoreticular neoplasm present I 0 0 0 o 0 1 o Small Intestine (14) (34) (17) (31) (O) ( i) (O) (O) I Hemolymphoreticular neoplasm present 1 0 0 0 0 0 0 0 I, Chen hen neh chen 1 SofHtemTiasnsguieossa(rhceoamd)a Hemangiosarcoma (Oo ) (oO) 0 0 ( 2r) o(oO) I O (Oo 0) (oO0) (O) (O) 0o 0 Zymbal gland carcinoma 0 0 I 0 0 0 0 0 I te (heh bin ach hh Soft Tissues (neck) (O) { O) ( O} (O) (O) (O) (~) (~) Fibroma 0 0 0 0 0 0 0 I i Firsreon oo oo oa 1a Fibrosarcoma 0 0 0 0 0 0 I 0 i Soft Tissues (thorax) (o) ( o} (o) (o) (o) (o) ( 1I SpleeLniposarcoma Spleen Hemangiosarcoma (160) 0380) (190) C300) (150) (350) (12I) (300) (16) [ 3~) (19) (31) (15) (35) (12) (3~) 0 i 0 0 0 0 0 0 Hemolymphoreticular neoplasm present 1 I I 0 1 I 0 0 1 StStooomaacchh ((1166)) 0(3333)) (( 1199)1 ((331)) ((1155)) ((3385)) ((1110) ((3377)) Hemolymphoreticular neoplasm present 1 0 0 0 0 0 0 0 Testis/Epididymis (I~) (33) (19) (31) (14) (35) (12) (3~) Mesothelioma, benign 0 0 0 0 0 0 0 I 1 Tn (heh hia ih ah Thymus I Hemolymphoreticular neoplasm present (I) (o) (~) (o) ( o} ( o} (o) (o) 1 0 I 0 0 0 0 0 rae Ch On Cho (9 Gh Gn | Thyrocidell adenoma C cell adenoma I C cell carcinoma oo (12) (31) 0 0 0 2 1 (1B) I 0 (27) 0 I 0 (15) 0 z (33) 2 0 I 0 (10) 0 3 (36) 3 0 0 Follicular adenoma 0 0 0 0 0 I 0 0 i wy Cem Com Rh Gh Urinary Bladder Papilloma (13) (33) { 18) (30) (13) ( 0 0 0 0 0 0 0 I i Hemolymphoreticular neoplasm present I 0 0 0 0 0 0 0 rT IE hh heh chohone Hemolymphoreticular System [# affected] 1 in ns is yeprpracpraoang Malignant lymphoma, lymphocytic I Malignant lymphoma, histlocytic . mn Prior Malignant lymphoma, mi~ed [ 3] [ 13 [ 33 [ O] [ i] C 12 [ 1] [ O] 0 0 2 0 0 0 O 0 3 i I 0 O I 1 0 0 0 0 0 1 0 D 0 i Grow 2 rues 19m Titles: Group I CONTROL 0 ppm Group 2 FH-3924 IO0 ppm Group 3 FM-3924 30 ppm Group 4 FM-3924 10 ppm 05+ wnseneased sesais) () = Total Examined DOS: Unscbedule~ Death(s) SAC: Protocol Scheduled Sacrifice(s) 188 Microscopic Incidence Page: 40 11334455..00005522 Neoplastic Incidence for Females Riker Laboratories. Inc. 3M FM-3g2~: Two Year Oral ToxJcJt-Oncogenicity Study in Rats | Project Number: 0281CR0012 Species: Rat Table: 12 B Taser Tissue/ I Diagnosis/ u tier Hodifier sreAdrenal ites Bg AAAdddeeennnooomnmaaa,, ccoorrttiiccaall I Carcinoma, cortical Gon 1 Grow 2 Grow 3 Group Z Group 2 Group 3 wR a ee DOS SAC DOS SAC DOS SAC (mm Cm om cm om (25) ( 25) A 0o0 002 (IS) ( 34) 00 0 0 0 (26) (23) 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 Grow + Group 4 om om DOS SAC (27) (22) 000 00! 0 0 Pheo~hromocytoma, benign 0 2 0 1 0 0 1 0 Pheochromocytoma, malignant Hemolymphoreticular neoplasm i CO em eae Aorta Hemolymphoreticular neoplasm es ew mom hw CD Bone Marrow I it Ee hem ehhh Hemolymphoreticular neoplasm present present present 0 0 2 0 ( 21} ( 2 0 25) 2 0 O 0 0 33) O 0 15} ( 34) 0 0 0 1 (O) 0 (O) 0 1 0 (O) 0 { O) 0 0 0 Z 0 (o) (o) 0 0 (o) o) 0 0 RB Brain0O1liiggooddeennddrroogglliioonmaa,,bebneniiggnn 205) 1 0 I 0LI)340) (3o 0) (oO0) (10) 00I) i com ICS Esophagus 15) 21) 13) ( 3O) (25) (20) (24) 21) Hemolymphoreticular neoplasm present 1 0 0 0 0 0 0 0 u I. a hm hep he 20) 34) (2) (2) (2) 2) intngonieine won. DG BBP BGs Hemolymphoreticular neoplasm present 1 0 0 0 0 0 0 0 rs em te te Heart 25) 34) (27) (23) (28) 22) Hemo1~mphoreticular neoplasm present I 0 0 0 0 I 0 1 oy CO h om m Kidney 25) 34) (27) (23) (28) 22) I HemoIymphoreticular neoplasm present 3 0 0 0 0 2 0 Pe Ch he BN he Rr LarLgeeLfeoiIaonmytyoeossstaairrncceoonmaa (~4I) ] 0 10 0 0 0 o 34) (l) (O) ( 3)(o) 0 0 0 0 0 Hemolymphoreticular neoplasm present 1 9 0 0 0 0 1 0 Liver (25) ( 25) (16) ( 34) (27) { (2~) (22) Hepatocellular adenoma 0 0 0 4 0 0 0 0 1 Hepatocellular core imsmn Gs 1: 5 oa ooo Hepatocellular carcinoma 0 2 0 0 0 0 I Hemolymphoreticular neoplasm present 5 0 0 O 0 4 0 ws Ch ham h || LungHenolymphoreticular neaplasapresent Hemolymphoreticular neoplasm present (255) ( o 0 1I 340} 0 { 270o) 0 (23) 0 3 0 (28) I 22} 3 0 I Lymph Node (mesenteric) (~9) ( 2~) (g) ( 29) (8) (3) (I) (o) Hemolymphoreticular neoplasm present 0 0 0 I 0 i 0 ul LLyymmpphh NNooddee ((tthhoorraacciicc)) (( Oo)C( o) ( (o)t( oo) {t~n ) (o o) ((oa) l(oo) Hemolymphoreticular neoplasm present 0 0 0 0 I 0 0 0 x er Man~ary Gland Adenocarcinoma Adenoma Loss rg (23) ( 23} 4 2 I ( 14} ( 33) 6 0 0 (23) (~3) 5 6 0 0 (25) (22) 3 3 0 0 Carcinoma 0 0 0 0 0 0 || HFHeiembmorololyayrd~pephnhooormreaetticcuullaarr nneepopllaassnmpprreesseenntt 26 2 0 9 90 05 0 0 07 80 0 0 61 110 i 0 Titles: Group I CONTROL 0 ppm 1 ra, Group 2 FM-3924 100 ppm Group 3 FM-392~ 30 ppm nin 0 Group 4 FM-3924 10 ppm en, () = Total Examined DOS= Unscheduled Death{s) SAC= Protocol Scheduled Sacrifice{s) ey MMiiccrroossccooppiicc IInncciiddeennccee PPaaggee:: 11 11334455..00005533 I I rte eer, antz speins oe | NNeeoopplalasstRtiifcckerIInncLeiasdvdeoenrncaceetorffodoerrs,FFeemmTanaell.eess 3((ccoonnttiinnuueedd)) FH-3528: FM-392 : TTwuoo Year Ora) Toxtefty-Oncogenclty R1ker Laboratories, ~nc. 3M Year Oral Toxlcity-Oncogenlcity SSttuutdyy ifnn aRattss Tate: 12 Table: 12 Project Number: OZSICROOIZ Species: Rat | Tsar wow 1 Grom ow 3 Gwe I TissuDDeii/aaggnnooHssoitdss/i/ rer Modifier .m0G.o0rr.5ot.ur.pe.r.Se.Ce.Is...v.G0e.0rs.soe.ur.pn.rS.e.Cr2.t...S.0oG.0vr.seo.eupv.e.eS.e"K.r3C.s...s.0oG0.er5om.um.pt.e.rS.ec.e4.e DOS SAC DOS SAC DOS SAC DOS SAC RMeesseenLntetaafrroyymyosarcons ((OR) C{ o9o) (a0O} c(Oo0) (a0o) t(1n1) ((ooo) l(oa) | OOvvaarryyLLeeitoomnyyoosmasrcoma TLaebiuolmayormaadencas ((22S01)0(223)00) (114o09) ((3340o0)) (22505) ((2233)) ((2266o0)) ((22110)) I 04 00 03 00 20 o0 00 || [I HTHueebsmuoolllayyrmmpphhaoodrreeenttomiiaccautlaarr nneeooppllaassmm pprreesseenntt Acinar Pancreas adenors (2200 (2504) (10000 (30030 (000mmo02 Ca 0I1 (2o00 (2~) ( 025} 014) 1(34) 017) o(17) (Zlo) (zoo) AIIIssscltlineeetttacrcceoealnldlltecnoaaa~cdraeecnnioonnmosama HeIsolletymcpenllorectaircciunloamraneoplasa present oo o111 o2 0l 9000 9001 00 0 00o0 0202 01 00 oooo aooo 2o o Hemolymphoreticular neoplasm present Paratryrofa Parathyroid PitiAtdaerryons Adenoma C( 2SH)(CO6o) CO560 ) ( 0 1 1110616) ((11So09) ((119o2)) ((11980o)) (20) (200) (19o) (30I (20 3m0 (250) (mm0) PituAAiAddtdeeaennrnooyocmcaaarrcciinnoonmsa sinAdeno~a (2B20)o(w2400) ow5o Bm0o 22o30) (2o1w1I) (2w5o0) u(2100) (1n6 en17 C1o2 t2a3 (20nn16 C20nn15 SkinFFFiiibbbrrrooosmaarcons Lipoma Fibrosarcoma Tz9 (3) (3) o 0o 00oo) ( 00o2} 0o o0 133s} (4o00)o (5o00) (1o00) 1I 01 o0 00 SealeLHiespmTooonlmltyaoyesmptphihonorereettiiccuullaarr nneeooppllaassam pprreesseenntt SmallHesIonltyemsptirnoereticular neoplasa present (2oo) (250oo) (10o0 03o00 CD00! C 001 (022Coo00 (24) 0(zS) 140) 0 0~) o(o) 1(I) o(o) SSooffttTHHiTeeinmsssoss1luuyyees~sspphhoo((rrlleeeeggtt))iiccuullaarr neoplasm neoplasa present present (COO60) C(OO00) (D1oI) lo0oo) (a0oo) r(oa0o) ta0OI)l(oono0) SSppiinnaaHHlleesmoCoCloolyrrymddmaphhoorreettiiccuullaarr neoplasm neoplasa present present spreenHemoly~phoreticular neoplasm present ((253i0) /(s2230) (105IB) H30o4) C0ooA) (No00) 0COO) (0O0) (203)0 (106 (M0W (0amo (23 0 C20 SStpolHmeoaeHncnehmoo!lyyamgphhoorreettiicculualrar nneeooppllaassam pprreesseenntt StomaHcehnolymphoreticalar neoptasa present ((22955)) ((22350o)) (110006)) (330040) (220070)) ( (2 223} (22B922)} ((22200)) 10 (25) (~s) 916) 3o4o) 10 z~) (z3) 1% 2B) (22) TThhyymmuHuHssee.smoollyymepphtoorreett|ccuullaarr neoplasm neoplasa present present C(OOo)! C(oOAo) C0o00) 00o0) (n11i) e(Oo0o) (oO~0) (0O00) TThhyyrrAooHditeedemnoslcyamrpchionreotmiscular neoplasm present ((22S0)) 0(225360)) (13930) 0?3300) (2001W) (m1810) (22o30) ((o2220)) CACccdeceeenlllolllcacraaacdgrieecnnniooonmmnaaoma 50O 0011 0001 a0I11 0000 11 00I1 1o00o UrinaHCHreeyrmcoeollBllylymamdgpcdhhaeororrcreietntoiimccauullaarr nneeooppllaassmm pprreesseenntt UrinaTrryanBsliatddieorn cell carcinoma (29202) (2002) (13001) (320I0 (o002o00 (#a00 2)00 (25) 0(25) 013) (34) 23) o(21) 1(25) (22) Hesolymphoreticolar neoplasa Transitional cell carcinoma Hemolymphoreticular neoplasm pprreesseenntt 01To00 0o 0o 01 00 21 00 o o I 0 2 0 TTGiirttolteeussp:: 1 CONTROL pp GGGGrrrroooouuuwppp 2231 FFeCHO30-N53T2R92O264L~ 301100000ppppompmpmm Group Group Group PH-30210pom 3 FH-3924 30 ppm ~ FM-3924 10 ppm 00(0))5+== UTTnoottsaacllhedEEuxxlaaemmdiinneedddeath(s) 190 SACDOS= SAC= PPUrrnoosttcoohcceoodlluleSSdcchheeDdeduaultlehed(d~)SSaaccrriiffiiccee{ss)) 190 Microseopte Incidunce pages 12 Microscopic Incidence Page: 11334455..00005544 Lc ~eopla$ ~c Inc|dence Fo~ Females ~contfnued) Hr mare, R(ker Laboratories, Inc. 3M rect Naser: enPcHe:sTieeY:euaota TotBopeehs Sty tn ats Table: 12 FH-3924: Two Year Oral Toxlclty-Oncogenlclty Study In Rats Table: 12 Project Number: OZ81CROOlZ Spectes: Rat Ii sas too 1 Gn 1 ows en Tissue/ i Diagnosis/ 0 rier wR wR ww ww Hodlfter Group 1 Group 2 Group "3 Group 4 ............................................ DOS SAC DOS SAC DOS SAC DOS SAC wrpr mm C0 ccm cen om Uterus (25) (25) (14) (34) (24) (23) (zo) ( Spe pe i HAedmeannogmfaona Hemangfoma o 00 o01 o 00 o00 0I1000 o 00 o00 ! rain . Ss oon sob ood Leiomyoma 0 0 0 0 0 0 O 1 a sleet Polyp 0 1 0 1 2 2 1 3 1 hurtin pumps 58 65 1 8 4 a Hemolymphoretlcular neoplasm present 2 0 0 0 1 0 0 0 I remteystanreticiar Sys Of ateciedl {900 (NCO (NCC NEA Hemolymphoretlcular System [# affected] [ 5] [ o] [ z] [ o] [ 3] [ o] [ ~] [ o] rns see Feoepry epee Malignant lymphoma, hlstiocytic 2 0 1 0 1 0 4 0 i ios on, ote Poss bob os os Malignant lymphoma, lymphocytic 3 0 0 0 0 0 0 0 I So Sse etd es Lymphosarc~na 0 0 0 0 2 0 0 0 I ! TiTittlleess:: 2 como 0m Group I CONTROL 0 ppm | Gap et om Group 2 FM-3924 I00 ppm I fCoogr Ses on Group 3 FM-39Z4 30 ppm I| Group 4 FM-39Z4 10 ppm 0 = To cams () = Total Examined ac rire sats) 191 DOS= Unscheduled Death(s) rn Seed artes SAC- Protocol Scheduled Sacrifice(s) 191 MMiiccrroossccooppficc IInncciiddeennccee PPaaggee:: ~133 11334455..00005555 -- RREEPPOORRTT AAHMEENNDDMHEENNTT NNOO.. 11 B TTMHOO YYEEAARR OORRAALL ((DDIIEETT)) TTOOXXIICCIITTYY//CCAARRCCIINNOOGGEENNI[CCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF FFLLUUOORROOCCHHEEMHI]CCAALL FFMH--33992244 IINN RRAATTSS Experiment No.02810R0012 Experiment No.O281CRO012 TThhee aattttaacchheedd ppaaggeess iinncclluuddee revisions in the fFirst paragraph on page 33 ooff tthhee SSuummmmaarryy aanndd iinn tthhee tthhiirrdd paragraph of page 22 of the Dissccuussssiioonn.. sdenamas found in the high-dose females TThhee rreevviissiioonnss wweerree maddee to clarify that adenomas found in the high-dose females wasthe was not statistically incidence of benign not statistically hepatic siiggnniiffiiccaanntt,, although it was outside the historical limit. Stud Director: Study Director: fAnmReeenndndumteeenndtt gy: Reviewed By: AATmnoeenrrdrdmaneeenentdt oy: Approved By: CSSeomnao anrT3oxt .icSSaitT~onfgHsikioi,t,LBB.oAA. : poutss Date Senior Toxicologist Q Sls Cl RT Jam~s L. Allen, Ph.D. DRDRiieeppsslleeooaammrraacctthhee,,TTooAxAx..iiBBcc..ooTTll..ooggiisstt lo2v1a4te8 sSielbl:e 1p-2i2t5e 6 SfL~v~V.-Elrod, Ph.D. Date DDiipplloommaattee,, AA..BB..TT.. MMaannaaggeerr,, PPaatthhoollooggyy//TTooxxiiccoollooggyy aanndd aeatiry nema ado Laboratory Animal Medicine 11334455..00005566 The overall incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas wes lTooww rats iiTnnhhaevbbioonottgvhheraccaoolnn|ttturrmooiollnrciaaidnnneddcnicdeFFeMHn--oc33fe992244ht--ehttparrateet.aaottcweeehddlilluggelrraoormuuopptssadsewwntiioattmthhaissttthhiaeecnadlhhliiycggahhr--scddiioognssnoeeimfaiffsceeammnaawtlal,see wraatss ohuatvsiindge ahitsutmoroircailncicdoenntcreol thlaitm,itwsh.ileThneotmasjtoartiitsyticoafllynecspilgansimfsicawnetr,e woonabbesssoeeprrlovvaueestddtsiicdiiennsihteeiennssddtoooccrfrrioiircnnaeelcidoocerrornteerrnnoaddltoosccrrloiiifnnmeei--ttsssh.eeinnsssiiTsttthiirevvaeeinm.aoojrroggraaTinnhtssey wohfichneoaprleasmtsypwicearle wihniccihdencaere oftyptihceasle nneeooppllaasstnisc wassitessinifolrar oladmeorng ractosntroofl tahnids tsetsrtaina.rticTlhee-triencaitdeedncgerouopfs,theasned ndeiodplnaostmsdemwoansstsriamtiela3r did noBtasdedemoonnstrtautmeora uanmioqnuge tcuomnotrroltypaen.d uinnicqiudeentcuem,or ttyyppees. test article-treated groups, and of tumors, onset time of tumor appearBaansceed, atpwpoeayreaanrcse,, omnalitgunmaonrcy ipnactitdeernncse,ofttyupmeosrsofandtutmhoersF,inaolnsmeotrtatliimtey FmHa-l3i5g2n4anwcays pnaotttecronnssiodferteudmortso abned ctahrecifniongaelnimcoritnaltihtey voafluetsumoart rvaatlueusndeatr ttwhoe ydeeasrisg,n aFnMd-3c9o2n4diwtaisonnsotofcotnhsiisdesrteuddy.to be carcinogenic in the rat under the design and conditions of this study. a. -------------------------------------------------------------------------------------- 13143545..00005577 ppaarraammeetteerrss tthhaatt wweerree pprrooggrreessssiivvee oovveerr ttiimnee.. TThheessee ffiinnddiinnggss wweerree ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee aassssoocciiaatteedd wwiitthh tthhee pprrooggrreessssiivvee ddeeggeenneerraattiivvee cchhaannggeess ooff nnaattuurraallllyy ooccccuurrrriinngg cchhrroonniicc rreennaall ddiisseeaassee ccoommmmoonnllyy ffoouunndd iinn rraattss ooff tthhii-ss ssttrraaiinn.. TThhee pprriimmaarryy tteesstt aarrttiiccllee eeffffeecctt ooccccuurrrreedd iinn tthhee lliivveerr aass iinnccrreeaasseedd oorrggaann wweeiigghhtt ((bbootthh aabbssoolluuttee aanndd rreellaattiivvee)),, aass ggrroossss ffiinnddiinnggss aatt nneeccrrooppssyy,, aanndd aass hhiissttooppaatthhoollooggiicc aalltteerraattiioonnss.. TThheessee cchhaannggeess wweerree oobbsseerrvveedd aatt tthhee oonnee yyeeaarr nneeccrrooppssyy,, bbuutt sshhoowweedd rreemmaarrkkaabbllyy lliittttllee pprrooggrreessssiioonn oonnee yyeeaarr llaatteerr aatt tthhee ttwwoo yyeeaarr nneeccrrooppssyy.. TThhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess aanndd ffeemmaalleess hhaadd eesssseennttiiaallllyy eeqquuaall iinncciiddeenncceess ooff hheeppaattiicc ffiinnddiinnggss,, wwhhiillee tthhee mmiidd-- aanndd llooww--ddoossee mmaalleess wweerree mmoorree mmaarrkkeeddllyy aaffffeecctteedd tthhaann wweerree tthhee ffeemmaalleess ffrroomm tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg ddoossee ggrroouuppss.. HHeeppaattoonmeeggaallooccyyttoossiiss aanndd hheeppaattoocceelllluullaarr vvaaccuuoollaattiioonn aarree cchhaarraacctteerriissttiicc ooff iinnccrreeaasseedd mmeettaabboolliicc aaccttiivviittyy iinn tthhee rraatt.. IItt iiss rreeccooggnniizzeedd tthhaatt tthheessee lleessiioonnss mmaayy pprrooggrreessss ttoo ccyyssttooiidd ddeeggeenneerraattiioonn aanndd,, uullttiimmaatteellyy,, hheeppaattoocceelllluullaarr nneeccrroossiiss.. TThhee iinncciiddeennccee ooff hheeppaattiicc nneeccrroossiiss iinn tthhiiss ssttuuddyy wwaass sTliigghhttllyy iinnccrreeaasseedd oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess.. SSiinnccee tthhee lliivveerr iinn tthhee rraatt rraarreellyy rreeppaaiirrss ppaarreenncchhyymmaall cceellll lloossss wwiitthh fFiibbrroossiiss oorr ssccaarr ttiissssuuee,, aa mmoorree ttyyppiiccaall cceelllluullaarr rreeaaccttiioonn iiss hheeppaattoocceelllluullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa.. IInn tthhiiss ssttuuddyy,, tthhee iinncciiddeennccee ooff hhyyppeerrppllaassttiicc nnoodduulleess wweerree iinnccrreeaasseedd oonnllyy iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee aanndd ffeemmaallee aanniimmaallss ((iiee..,, 1100%% aanndd 1188%%,, rreessppeeccttiivveellyy)) ccoommppaarreedd ttoo tthhee ccoonnttrrooll ggrroouuppss ((iiee.. 0O%% aanndd 22%%,, rreessppeeccttiivveellyy)).. IItt iiss iimmppoorrttaanntt ttoo nnoottee tthhaatt nnoo pprroolliiffeerraattiivvee hheeppaattiicc lleessiioonnss ((iiee.. hhyyppeerrppllaassiiaa nnoorr nneeooppllaassiiaa)) wweerree sseeeenn iinn aannyy ooff tthhee hhiigghh--ddoossee rraattss aafftteerr rreecceeiivviinngg FFMH--33992244 ffoorr oonnee yyeeaarr.. PPrriimmaarryy lliivveerr nneeooppllaassnmss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy aafftteerr ttwwoo yyeeaarrss ccoonnssiisstteedd ooff hheeppaattoocceelllluullaarr aaddeennoommaass aanndd ccaarrcciinnoommaass.. TThhee oovveerraallll iinncciiddeennccee ooff tthheessee nneeooppllaassnmss wwaass llooww,, wwiitthh ccaarrcciinnoommaass ooccccuurrrriinngg iinn bbootthh tthhee ccoonnttrrooll aanndd FFMM--33992244 ttrreeaatteedd ggrroouuppss aass ffoolllloowwss:: mmaalleess 66%%,, 44%%,, 22%6 aanndd 22%%; aanndd ffeemmaalleess 00%%,, 66%% 00%% aanndd 00%% ffoorr tthhee ccoonnttrrooll,, hhiigghh--,, mmiidd- aanndd llooww--ddoossee ggrroouuppss,, rreessppeeccttiivveellyy.. BBeenniiggnn hheeppaattiicc nneeooppllaassmmss ((iiee.. aaddeennoommaass)) wweerree nnoott ffoouunndd iinn aannyy ggrroouupp eexxcceepptt tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess wwhheerree,, aalltthhoouugghh nnoott ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt,, aann iinncciiddeennccee ooff 88%% wwaass rreeccoorrddeedd.. CCoonnssiiddeerriinngg tthhee cchhrroonniicc lTiivveerr ssttiimmuullaattiioonn nnootteedd iinn bbootthh tthhee hhiigghh--ddoossee mmaallee aanndd ffeemmaallee ggrroouuppss dduurriinngg tthheeiirr Tliiffee ssppaann,, tthhee iinncciiddeennccee ooff hheeppaattiicc nneeooppllaassiiaa aappppeeaarrss ttoo be be within within rreeaassoonnaabbllee lliimmiittss wwiitthh tthhee ppoossssiibbllee eexxcceeppttiioonn ooff tthhee hhiigghh--ddoossee female female ggrroouupp.. CCoommbbiinneedd mmaalliiggnnaanntt aanndd bbeenniiggnn iinncciiddeennccee values values are are within within 222.. -- 11334455.00005588 rreeaassoonnaabbllee hhiissttoorriiccaall ccoonnttrrooll lliimmiittss ffoorr tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess wwhhiillee tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess aappppeeaarr ttoo bbee sslliigghhttllyy oouuttssiiddee tthheessee lliimmiittss oonhllyy bbeeccaauussee tthheerree wweerree nnoo lliivveerr ttuumnoorrss sseeeenn iinn tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. BBaasseedd oonn tthheessee ffiinnddiinnggss,, FFMM--33992244 wwaass nnoott ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee aa hheeppaattiicc ccaarrcciinnooggeenn iinn tthhee rraatt.. MMoosstt ooff tthhee nneeooppllaassmmss oobbsseerrvveedd iinn tthhiiss ssttuuddyy oorriiggiinnaatteedd ffrroomn eennddooccrriinnee oorr eennddooccrriinnee--sseennssiittiivvee oorrggaannss iinncclluuddiinngg tthhee aaddrreennaall ggllaannddss,, mmaammmmaarryy ggllaanndd,, ppiittuuiittaarryy,, tthhyyrrooiidd aanndd uutteerruuss.. TThheessee aarree ccoommmmoonn ssiitteess ffoorr ssppoonnttaanneeoouuss oorr nnaattuurraallllyy ooccccuurrrriinngg oonnccooggeenneessiiss iinn tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt aass eevviiddeenncceedd bbyy tthhee ssppeecciiffiicc ttuumnoorr iinncciiddeennccee iinn tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp ((sseeee TTaabbllee 1199)).. DDeevviiaattiioonnss ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll iinncciiddeennccee ffoorr tthheessee nneeooppllaassmmss wweerree nneeiitthheerr nnuummeerriiccaallllyy mmeeaanniinnggffuull nnoorr ddiidd tthheeyy iinnvvoollvvee aa uunniiqquuee ttuummoorr ttyyppee nnoott ccoommmmoonnllyy sseeeenn iinn tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt. TThhee nnoonn--nneeooppllaassttiicc ffiinnddiinnggss rreeppoorrtteedd ffrroomn tthhee hhiissttooppaatthhoollooggiicc eevvaalluuaattiioonn ooff aallll ooff tthhee aanniimmaallss sscchheedduulleedd ffoorr tthhee ttwwoo yyeeaarr nneeccrrooppssyy wweerree mmoossttllyy ggeerriiaattrriicc lleessiioonnss ttyyppiiccaall ffoorr tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraatt.. TThhee oorrggaannss iinn wwhhiicchh tthheessee lleessiioonnss wweerree ffoouunndd iinncclluuddeedd aaddrreennaall ggllaannddss,, hheeaarrtt,, kKiiddnneeyyss,, lTuunngg,, tteesstteess,, oovvaarriieess,, tthhyyrrooiidd,, uurriinnaarryy bbllaaddddeerr aanndd uutteerruuss.. SSppeecciiffiicc ddeevviiaattiioonnss ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll iinncciiddeennccee sseeeenn iinn FFMH--3399224 ttrreeaatteedd ggrroouuppss wweerree aaddddrreesssseedd iinn tthhee rreessuullttss sseeccttiioonn ooff tthhiiss rreeppoorrtt.. HHoowweevveerr,, tthhee ffoolllloowwiinngg cchhaannggeess wweerree ccoonnssiiddeerreedd eeqquuiivvooccaall tteesstt aarrttiiccllee rreellaatteedd eeffffeeccttss.. TThhee iinncciiddeennccee ooff nnoodduullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa ooff tthhee aaddrreennaall ccoorrtteexx wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaasseedd ((2222%%)) iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess ccoommppaarreedd ttoo tthhee ssaammee ffiinnddiinngg iinn tthhee ccoonnttrroollss ((44%%)),, wwhhiillee tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaallee rraattss sshhoowweedd aa mmuucchh lloowweerr iinncciiddeennccee ((22%%)).. LLuunngg cchhaannggeess wweerree aallssoo ssppoorraaddiicc iinn ooccccuurrrreennccee wwiitthh tthhee iinncciiddeenncceess ooff tthhee aaccccuummuullaattiioonn ooff aallvveeoollaarr mmaaccrroopphhaaggeess iinnccrreeaasseedd iinn tthhee hhiigghh--ddoossee mmaalleess aanndd ffeemmaalleess.. TThhee iinncciiddeennccee ooff oovvaarriiaann ((ssttrroommaall)) ttuubbuullaarr hhyyppeerrppllaassiiaa wwaass iinnccrreeaasseedd iinn aa ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt aanndd ddoossee ddeeppeennddeenntt mmaannnneerr.. TThhee iinntteerrpprreettaattiioonn ooff tthhiiss ffiinnddiinngg iiss uunncceerrttaaiinn,, bbuutt aa ppoossssiibbllee eexxppllaannaattiioonn iiss tthhaatt iitt wwaass sseeccoonnddaarryy ttoo tthhee hheeppaattiicc cchhaannggeess wwhhiicchh mmaayy eevvookkee eennddooccrriinnee rreellaatteedd eeffffeeccttss iinn oollddeerr rraattss.. LLiikkeewwiissee,, tthhee iinnccrreeaassee iinn uutteerriinnee ccyyssttiicc ggllaannddss iinn tthhee hhiigghh--ddoossee ffeemmaalleess ccoouulldd bbee aa mmaanniiffeessttaattiioonn ooff tthhiiss bbiioollooggiiccaall pphheennoomneerr~oonn.. a 223.. 11334455.00005599 SSIIGGNNAATTUURREE PPAAGGEE FLUOROCHENICAL FN-3924 IN RATS ol TWO TWO YYEEAARR OORRAALL ((DDIIEETT)) TTOOXXIICCIITTYY//CCAARRCCIINNOOGGEENNI]CCIITTYY SSTTUUDDYY OF ol FLUOROCHEH]CAL FM-39Z4 IN RkT$ RIKER Experiment No. 0281CR0012 RIKER Experiment No. 0281CR0012 ul St. Paul, Mimnasota U.S.A. ol FFrroomm tthhee PPaatthhoollooggyy aanndd Toxicology Department RRIIKKEERR LLaabboorraattoorriieess,, Inc./3WM Company St. Paul, Minnesota U.S.A. nlol Ssttuuddyy DDiirreeccttoorr:: Loreal fd toby SLLeeenooinnoaarrrddTJJo..xicS~oll~oSi4gnBiisnskstkii,, BB..AA.. DaDattee Senior Toxicologist d o Reort Report Reviewed Reviewed ay: By: ~Taav_e. sQLLL.. OAAllDlleeLnn,,,PPhh.DD.. 458Tigte d RDDieippslleooammraactthee,,ToAxA..iBBc..aTTl..ogist Date Research Toxicologi st Report. oproved ty: CH J FEROn_ut5-45 oa Report Approved ELEdadvbwaaorrrddat#~ory EEMrraiicnckkassgooennr,, PPhh..DD.. DDaattee Laboratory Manager a Report Reviewed By: >StevFeoVr.e F4irE od, nAo. Fo ite EY da Steve V. Elrod, Ph.D. MDDaiinppallgooemmraa,ttee,,PaAAt..hBBo..lTTo.g.y Toxicology Date and > Manager, Pathology/Toxicology and LLaabboorraattoorryy AAnniimmaa!l Medicine a 27. 27. 11334455..00006600 a | 1 TOPPXRRII]CNNICRRCTIII]KPYPKE/AAERCLLRAREPEPCEXEXIRPRPNESSEOORORGINNINEMNNENEEENINLLTCTIIINTNNNVOYOVO.O.LSLV00TVE22UE8D8DD1IYCWCMIRROITTOF0HHO011F22TTLHHUEEO-- RTTCCOWWOOCOONHNEDDMYUYUIEECCACATTARRLAANONODDRRFACAL-RRL1EE4PP((D3ODORIIREETITTTININ)N)GGRATOOSFF | TOXIC;TY/CARCINOGENICITY STUDY OF FLUOROCHF.,qICAL FC-143 IN RATS | i --_ hNaAMeE 1 5S..1I.. BBilssttnneerr,, DO..VV..MM.. | MMT.T.. CCaassee,, DD..VV..MM..,, PPhh..DD.. 1 RR..GG.. GGeeill1,, DD..VV..MM.. i RR.MW.. HHaawwkkiinnssoonn,, PPhh..DD.. | 1 3.0. J.D. HHeennddeerrssoonn,, DD..VV..MM..,, WM..SS.. | 1 MH..KK.. HHoopppp,, AA..AA..SS.. | 1 CC..DD.. KKiinngg,, DD..VV..MM..,, PPhh..OD.. | CC..EE.. LLuuddeemmaamnnn,, BB..5S..,, MN..TT.. |bon L.A. Marschke | i S.E. S.E. M MccCCaravrivlilllee,, BB..5S..,, MM..SS.. I | W..CC.. MMccCCoorrmmiicckk,, IIIIII,, BB..SS.. 1 JJ..RR.. NNeellssoonn,, HH..TT.. i 1 6G..CC.. PPeeccoorree I SS..LL.. WWeessttmmaarrkk,, AA..AA..SS.. I 1 LL..0O.. WWiisseatthh 1| -_-- --POSITIOPNO/S~FT]UONN/FCUNTCIT~OONN EExxVtteeertrnneaarli] nCaCoronynssuuOllptthaatnnhtta//lmologist Veterinary Ophthalmologist HMaannaaggeerr,, SSaaffeettyy EEvvaalluuaattiioonn EExxttVeeerrtnneaarllinaCCrooynnssuuPllatttaahnnottl//ogist Veterinary Pathologist SSuuppeerrvviissoorr,, SSttaattiissttiiccaall SSeerrvviicceess MMaannMaaeggdeeirrc,,ineLLaababnoodrraattPooarrtyyhoAAlnnoiigmmyaall Medicine and Pathology SSeennSiitoourdryLLAaasbbsooirrsaatttaoonrryty TTeecchhnniicciiaann// Study Assistant EExxtRteeerrpnnoaarllt CPCoronenspsuaulrltattaainnottn//DDrraafftt Report Preparation Rvanced secretary! SSeenCniltioonrricMMaeelddiiccPaaallthoTTleeoccghhynnoolDloeogtgieisrstmti//nations Clinical Pathology Determinations AdvRRaeenppcoorertdt TTSyyeppciirnneggtary/ AAddvvaanncceedd BBiioossttaattiissttiicciiaann TTooRxxeiicpcoroellosogegynytaSStppieevcceiiaallaiindsstt//PSSrppooojnnescstoorr CCRooeooprrrddeiisnenanatttoaortrive and Project HHiiSsSsl1ttiiooddtteeeecchPhPrnnreooepllpaoaorgrgaaiittssiittoo//nnMMiiccrroossccooppee SSuuppeerrvviissoorr,, LLaabboorraattoorryy AAnniimmaall CCaarree LLaabboorraattoorryy TTeecchhnniicciiaann SSeeAnnsiisooirrstLLeaadbbooWrriaattthoorryyStTTueedccyhhnnDiiacctaiiaann// Assisted With Study Data 1 2. 26. 11334455..00006611 NEN |2 LE]5 F0 I 22 c0 o : i % i g i, 2.7 fF 3 83% s$a3y5 =fffG., d i ow 94% $g34d3.74 f3U4i5f3R3 og PREIS 3i5i8s8g3H2i0zc0s, 3 OpEESEgEIE o 1nd JB EERaEdRiSfEeRnE:R'E og3ifzidso FORRETCHETR diindsiaing SLL RES 8323 FmEocAiFciadRnHiRRaRdAiLlY BUgfaRREGE.RE.GEE, CfApAsfieilfifaetfi.inziliiisl.u.aigtd ffssiiffideizaais ERREERUSEISRRREcEL . 2 2 E : i# M 75Poo3is4 330 % 2ii By of 3p 8 2B%d 2I4 G1 3E3z 3i3g EiIEzN} 3B.g iBLEiSs %2 oEsEx Ez0w :5 B3Ed &3 3884 2383 2zad BogF 492%3 d23i3 4i 55 aa22 LE iall:do 8& 48 8o xs & 22 5fABfgfS $fE8E8 32 =R=2 % AUN ARE XR % 11334455..00006622 . 2i %: if g| i5s3332 .58s 51Wi 3 iiiNz i5 s 13% e3ff .F Gey iE vu fi $IS9EB0R 8IS3NoI4RER0B9 BN:E2EL3 iL3hdIg E#SNERL37Ii E8E:3D%E* #58 25838 H3 H38 H5HSS 458 2 @gd dLREEs wgd wWgn TRAS8 gid F aA8EFc S5E7L8E0S:8 25888: 8368%%. S9f3i0@g:d 9538%4 3: IsRiEfzEeEdcEfEeHrEBPifErRiEiEcEaEieifEoEcEy BbEe EE E SRR raEdHrrEiRicEiRriLsRcLdEpiREaYneElRidtiRET telEad F23R.E888I3,R5R858C,8R,8R58L06A88v14,A28L REBC3SEERRaA8,E88C8.E80E%8 RBah8d8y8 3343380840004 3a01078 540 344 EREEEEGERESEENY QECAQEDEES EEE 0 y8 33 LE i FI] 2s~ ~1 n~ - i =: 3i 1i 3 Sz: 5 43 3 H i ELEis, 5Egeif <E s| 80 3 0% si 0% &; { Bo log 80 BE zo:o 0~% ii g i :0 Oh Oh 0 0 0 0 o iF = 5 2 = x = 11334455..00006633 te 33 3k &5 3 3 pr uw f|Z g| 0 C0 0 .5 i0 3 ET E TE E iE j5p WEE 4% ZE 2 Ln 3 33 3o2u iE PEt gt oq ddRdy BR BR BEO4BT %f ZERf PbEe 3AEC9E4EER 9 L3E,E oEid 52898.0 %y 85M9i5%d Sa3 UlEiDf8 8lEue3g5ls 3a3Sl8E4: 43a0E 8io.aSE3fY3seplsinisssydt S[EIECE#S3E8RTEERFEER GD IER S,95d LE LER gURELY FYCPR S45 EAS] IETIR II TEE LITERIN EL RET F3x3f3 fJEYPuEgEELPRF2E9R%T BTN5EELf I$CSPUEiRsEU3EBsEEReREdnsRldEf BB2iR2S: ERE REE LEGER BRR ERESVENREARESR : I 3 3 Hi 3 : 528 3 .: 3 iifFf 3Z s 5 ed: 3 0 s8 lg& &8 0 i40 300% =i a3 3i8f.s 3f 3o : 2 oz : 3 z % Eif] & 8 25 85 =5 B=y 5% -# 11334455..00006644 i g 8 i Foi fof bE $5935: ZG%0:3. 914 :fd 4EOE3% 4Bs Ggzn fo zbad gr P46 id ug WspOeErS $EvR zE5d8e8l g8%E uS.aod3 g8E% EG%p ZERL HgIEl @o| iE5)l 3i pFEiHR iERiHgIiaeIgdniBBoEgEaeRSitLyEEpEiRaEn 2p9s5i8i5d0i88ge5d8s% fdsoPiHsE eSi8EoBYfdroF pBoiy ePHsY DBRrEidpRbpiaiiriRBioiRtRERRiGNi4ai3pTECiiT cEaif rBEaE SSEEEEAY BBE f adE Feey 7 REF FEY 3 p : 22 i i 5o 3 5535o S< 9: & id %ilia tHEsReE gl PEE 1 3g ii &0 0 35 3 %O 2PF8 FHwE 3 i~2 i : FBodiyE.3330 33 f g 8% 1O dF0-~ 1% -3 - 22 4= El 4 2 2 g 2 3 2 & a a 5 & a 2 = = 58 11334455..00006655 ---- 3MA00593297 : ; EE Ii \ i 5 ER i 3 id2 45 Bg % Ec 43% ga38. Ea8f i37tt S355%3 gl13f8iig, G;4B,ss 0 -~1 5Bl BfpEfEEaiagd pdEprsgiignfell | faiin BedF [7d fiB[| BIR2gfa0zEe30SEn5~ip%i~Fr5ig.E0ieRafal5iesis1gSid1usiads%fs:. #| BEERETCEEEV Tias 8i : i gHI7] Ti odi ia Hil . 3 3.8 E8E 53 ERE] IgZx E2 E5% $E2adgey. HEfOEERSE 28 E08 3B$=8 33E5813S385T88% BL FEE i= iit fg ag83 2Bo%d Go~ oErEe 52 8. $2iRoooT4z~8Eoo 4i83f% fF 83 "i Hiao 23 3 :float fgrs d3ansis 3EE7RE 5EI5T8] oPw oifF Bgs og< aFpEd HEH 7 iT dir gf iF didi T iF = 55 11334455..00006666 $2 22 5 #8 -- 3MA00593298 % : oFLEi E N i 2 3i3E Ffa3d3ii 2Bl 3 it gl | gi2 gio 5~ Eg~ .q i siragidd dEgdpEsd.a.i H83I2%R3E358 SER EES. $E2f.p3pE23c8y% 3ieissd BEY FRERS 3 FiE" i g EN gigfR Big 4CgfTiEi3%ld EIEEgiEf F3F 2B2%5a5.3h,85a%%9i5Es8 I EEL IES EEI HLHEEREE EREEL] Esp EESEid ad Eel 8H3P%.;c: $D3E2E88L 5EE:10 N2EsR sififaaiiisiiai BEES T REFS FFL GEF ETeHy Eeg8i3o3sg $3535 o 33 =x iF027400 45 3g 3 M: i:e8i%8%, iil.F32 iLn ePi:EsE i= EEllfy 0% 213b 3 Ef4i3iiit i i 53 iFi5Ed1 EizERiEi i i 80 o #3 o o $i i Ef 8 =z s 5s iiz 388 11334455..00006677 aMAD0S83299 3MA00593299  g iy 13tis 1 apy # [i i0 i Fiat gd gs 435500 14 283830. 258 TR of REF cpg BY TREILIIMGEE iii ing J SBEoEnEgEiEeEdcsiEaRtEees. aefRF CER aEiRE lEE5E.3S5Y~6So Sl BEIiEs BRE iRiig Rip in, iets siki~osoo sl TagBa aseds Biriete ifti eri t ay 5HloREalR 3 5 E553 Ii$4 a8n3i53tS aS l A i$iL 4nE Riatpa8 Sus aFdp 0 8 3 8 i FO | i EF 2a i0 2 HiEEs0EEl~ ] o0 f 82 f0 l,i4f 11 gtd ii .P 0 rrog FEE 1% 333: HEEER] $1% 0 55 3 7 : ui i 5" g xg iisL 5 C41 4i of 4 i Pog ify i33rs2 g5 Ei Eis Tf SELF if 0% 8d 2 88 =x i 2# 11334455..00006688 awAo0s93200 3MA00593300 0 sPasEER3E E.8]s 1 3E32E.R5E 2 zGy3 2; 05)% 3%IE 5= } S$go3i2z7BE8iDF% Sigs 6% FBl R3E38E52S; 8) BREEE} |: 8 8888sfi8 t gf)| $$8338f3f3f | EFEFEZR i5 9Aif8EfyE 3Ed3Ed%E fiLop%i R1fEdEsL G3fe Find fitius 5a3sRiiEglidiepiiatzi5i4i14i7iiigs EgRSRRsiiiEsEsiglids f88e 2a2m4i.l0l8s 2g3,a8dis43 ff i9e82" d2nd 3f33uquiiRiieidiaimgiidiiiiloiiiilligiald FU RENERY QEEY FE BEL 882 3i 33 8 3 : g. i3 i5 F3. L3338s4 2FE8ES3] +312 , fHeiE; ] L%F 2% gf 433% 4 BBo |s rBEfE: 3f2F5:%EF gIangf EB & g Srlf eees #583 d8ss8 5 $(8 2s 53 fs 5 5 Ai ig 13 5$42 io 3 4~ 3ko iff 0LE dy0 43 LI. ~3 $$s8 3 55 = 11334455..00006699 aMAGossa301 3MA00593301 Pod poanim Eg oggEl NNefEINEGEEEEERRHE PE id LE 307 483 @ Ff ogdESEEBnEdiEiERE LgEiiCddS | a [A:EH :P~ 0 I. #2 0 2~.) 0 3T 745E 2582H i55g3%I ii~08-i00~Ia gS3i2 e3ap 5i3 ng%3i g3n8 Sds HiEedS Gofsg owgf 2UFA7% Sd S420F fag SAEas IBLRT2EI85TIIoEf,RE22E4T8 EE8TEITE8 FER EY TE o830owBF I 883T .8 SEER RRTE IEG GE RE RRIRE BE fai: Eze FEFY 425d: 2 3F fe E Ee REz2Y i2 :o~ o x i8a g0 ,% yaiofs& sob 3 dl =F =0 - i2 f 4 $i eJ opir d}r oiy Bl. 8 s0e | 8 3& 0 d=f% i gts 1% Hetoof ono 0 - EERE8X -FI 8FE3 fe3 11 3PosEt0 g3 iae2583EH 0% iBi55 g |= = EL 2 x 5 xz 11334455..00007700 E %1 Swnoossssn 3MA00593302 5 iEzEe 42,a3? i: i5 ofFEsgnddoa3El% fe3d 4B9i4iNI3dT gii s8l4i3dd i5 lfiigg FSEEERANENERGH B 33NSiEg EE37 E27E8Ed Ee3EdFEFEeriEl sf2 aHisBEfE adeL sfalE det B|o p4i3303%; Epiy33u5{u3S3iu3%guIR58R3v4g7y 344R0Rd80EagvnidE C&A|NE $M85E830R85 gM84REgeaiEtaFafRegRla BTfEar0 0 4J iM 8a4fL oKu"sTpMeR iEseiSsf fBEEMiEAeEsT?) 3F0A REESRTEEREEIEfEiERELRBs Io fBD4 eI8r354% SE7E13ERf8i%3 o: | 3.,-I BEER EREDEBDER EEREES MEEEI GUEH 8 sfP,REiYf z: Sige id iF i 33 iLi8t 53fe i Io 38.) x 8 i8 d2e2s9, 8m H E3 3iisl i5l3T8Ee8S sE3Yd%; iu3e1s2 :Fo 258 81%0%8% 53347% 3 3oe 8 lg: Fiz fi 853 2 ~D I 3 2 4~ 4~ ..~ i O O i ii ti8 3 3 "i1l5i. ids = id a 5 2 O O Es CO CO i= o3 z 8 11334455..00007711 3 " 1 i 23 258 3Tei3 H3 g 3& PFReEiFtiFEECEiiSs Brell f 9% rg LE3 7RsE38E%T EJRf FEENEY tc gadisd gif PE2E845R855gE83F0I30N4E58%P:R\ Sf8i%srORELg3EE%,I AfBoEaEkEiiE3cvL8GtI5 % FfBEzBii5%g2a 1 I SpEeRN iEfEEaRrT dts LaEatdEs E Egl3FfR DIfIEEYE iELlEEoI IGkYdE 3 BOFEE fal HEL fig diSss 258 =5: sB2aa5yf8%a25ba28n258f88iT igeeBy iE GPfE sffR EaEnI giiiEag oLiiTil]l i H2E2Z8E5E EdNaGkLF D1 SF B 72E EB LeLRS SgiE LiE HBWRSE i :. &i ii <$ 5 }3 i3 Eo. i2 le 32 33o Bo o 233 etl i0 X ,-i E3 ~0 lg80 d3% g2d% f0F %? sf fFaipt L&E3 i i Ill =f il: il = 2 < $s nase zw 78% s: 8 = $z 222 5% 11334455..00007722 or Poi 4ig0 ia8 q= i a s gii m , Ed28i.y0;S EefdEt Fs iE $5oa8f gpifiisiii 2f 1 3 ifof HERE HHI EHREE. B3l BBEE;REiaiiiEgtd gH l oFag pgii ins $83 BREESE REiReggiRcilaiiifaPlii {2pi8f4: isdidddieigapnern s9al4d RiaEi iii fF niu ied, di i : HE its HH i 3 ofeid ELI i POET Fite phi EE o HEREEREE fs = =35 11334455..00007733 2% sg 8 i gae ERSER] EE %5m25 3: EFE4R4E 48 " [EE] 3 {83 5 i i is z En i i EA l R23T%E]3 i| g8 Pl za x 11334455..00007744 oe