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Study Sponsor: issue Date: Docum ent Reference No.: ATOCHEM 30-M av-84 510 TAL AR226-2914 Dermal Irritation Author(s): A. Kaysen English Translation of Report Sum m ary for D uPont Chem ical Solutions Enterprise 27-Jan-03 Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1 STUDY Nfi 510 TAL GENERAL CONCLUSIONS The primary skin irritation induced by the p r o d u c f l | ^ B ^ H H | H K v a s determined bv topical application on the skin of New Zealand rabbits. Skin reactions were noted in all the animals : they involved a slight erythema noted 1 hour after removing the bandage. 24 hours after application, only one animal still presented a slight erythema. No edematous reaction was observed. Under our experimental conditions, the product is considered as being a non-irritant. Company Sanitized. Does not contain T S C A C B t ETUDE N 510 TAL '\r~s L confidenttfi EVALUATION DE L'IRRITATION ET/OU DE LA CORROSION CUTANEES CHEZ LE LAPIN signataire 1sieur R. MILLISCHER )CHEM 22 ..D.I./Service de Toxicologie lex 91 PARIS LA DFFFMSr ! : 30.05.84 Auteur A. KAYSEN | I C o m p a n y Sanitized. Does not contain T S C A CBi tiuut N " biu TAL i Cette tude a t ralise en conformit avec le protocole tabli avec la Socit ATOCHEM et selon les rgles de Bonne Pratique de Laboratoire (Good Laboratory Practice Rgulations - Food and Drug Administration - USA - 1978-1980). Les rsultats mentionns dans le rapport sont considrer comme exacts, 1 exception d'ventuels dtails mineurs ne pouvant tre retenus comme ayant un impact sur la valeur des donnes originales ou sur l'interprtation des rsultats. Cette tude a t effectue au Centre International de Toxicologie Miserey 27005 Evreux, France. * A. KAYSEN Date : 30.05.84 Docteur en Pharmacie Directeur de l'tude Company Sanitized. Does not contain TSA CL ETUDE N' 510 TAL UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE COMPTE-RENDU Le protocole, la conduite de l'tude et le rapport ont t inspects par l'Unit d Assurance de Qualit du C.I.T. aux dates suivantes : DATE 09.03.84 21.03.84 24.04.84 30.05.84 INSPECTION Protocole Etude Rapport (1re frappe) Rapport (final) DATE DU RAPPORT 09.03.84 21.03.84 24.04.84 30.05.84 ii Les inspections ont t effectues en accord avec les procdures du C.I.T. et les Bonnes Pratiques de Laboratoire (Good Laboratory Practice Regulations - Food and Drug Administration - USA - 1978-1980). LE RESPONSABLE DE L'UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE Company Sanitized. Dogs not contain TSCA CB1 SCIENTIFIQUES PARTICIPANT A CETTE ETUDE Pharmacie M.H. READ Date : 30.05.84 Pharmacien Biologiste Tolrance locale A. KAYSEN Date Docteur en Pharmacie 30.05.84 I i j Company Sanitized. Docs not contain TSA CB uiUL/c. in oiu IML SOMMAI R E CONCLUSION GENERALE INTRODUCTION PROCEDURES EXPERIMENTAI FS l - ANIMAUX ET LEUR ENVIRONNEMENT 1. Animaux 2. Hbergement 3. Alimentation et boisson II. PRODUIT 1 2 3 3 3 4 4 III. TRAITEMENT 1. Prparation des animaux 2 . Modalits de traitement 3. Dbut du traitement IV- DESCRIPTION DES REACTIONS OCULAIRES ET EVALUATION DE L'IRRITATION ET/OU DE LA CORROSION CUTANEES V* EVALUATION ET INTERPRETATION DES RESULTATS ARCHIVES 6 6 7 8 8 RESULTATS Evaluation de l'irritation primaire cutane ANNEXE Protocole et avenants 10 11 12 13 Company Sanitized. De? not contain TSCA CBI ETUDE IT 510 TAL 1 CONCLUSION GENERALE L'irritation primaire cutane'e induite par le pr od ui tf i^ ^-- la t dtermine aprs application topique sur la peau du lapin Neo-ZTandais. P Des ractions cutanes sont notes chez tous les animaux : filles se sont traduites par un lger rythme not 1 heure aprs avoir en leve le pansement. 24 heures aprs l'application, seul un animal presente encore un lger rythme. Aucune raction oedmateuse n'est observe. Dans nos conditions exprimentales, le produit est considr comme non irritant. i ! Company Sanitized. Doas not contain T$CA CBI ETUDE N 510 TAL 2 INTRODUCTION a demande de la Socit ATOCHEM, nous avons procd I evaluation de 11irritation ot/n, . , Procd ,.. n ation et/ou de la corrosion cutanes c h e 7 n lapin du produit d n o m m TM ^ ^ ^ " " 1e La mthodologie suivie dans le protocole tient compte de i* reconnu ation parue pour le contrle des produits chimiques publie le 12 mai 1981 par l'OCDE, ligne directrice n 404 et aux bon Pratiques de Laboratoire, (OCDE/Paris 1981). * n6S Cut C o m p a n y Sanitized. Do ss not containiTSCA CBI j ETUDE N 510 TAL 3 PROCEDURES EXPERIMENTALES Les modalits exprimentales dcrites ci-aprs ne sont que des extraits des procdures standards en vigueur au Centre au moment de 1 1tude. I. A N I M A U X E T L E U R E N V I R O N N E M E N T 1. Animaux Six lapins mles No-Zlandais, souche Hy/Cr, reus du Centre d'Elevage Charles River France (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France) sont utiliss pour cette tude. A leur arrive au Centre International de Toxicologie, les animaux sont acclimats dans les locaux exprimentaux pendant une priode de 8 jours, durant laquelle ils sont observs tous les jours. Un traitement prophylactique systmatique est entrepris afin d'viter tout risque de multiplication coccidienne ventuelle qui pourrait tre occasionne lors d'un stress (transfert, changement de lieu d'hbergement, etc.). Les quatre premiers jours, on additionne l'eau de boisson, une solution de Mucoxid la dose de 140 mg/kg de poids corporel par jour (Vda-Cogla, 45140 Saint Jean de la Ruelle, France), prpare extemporanment. En dbut d'tude, les animaux ont un poids moyen de 2,36 kg 0,99 kg. . * Ils sont identifis individuellement au moyen d'une mdaille mtallique (Chevillot, 75003 Paris, France) sertie dans le pavillon de 1 'oreille. i Company Sanitized. Does not contain TSOA CB ETUDE N 510 TAL 4 2. Hbergement L'tude est effectue dans une animalerie de type conven tionnel, climatise. Les conditions de maintenance sont les suivantes : . Temprature : 20C 3C . Hygromtrie : 50 % 20 % d'humidit relative . Nycthmre : lumire/obscurit : 12 h/12 h La temprature et l'hygromtrie sont enregistres au niveau de l'animalerie. L'air non recycl est filtr par des filtres de type absolu retenant les particules de taille suprieure 0,3 micron. Les animaux sont hbergs individuellement en cage en polystyrne (Iffa-Crdo, 69210 Saint Germain sur l'Arbresle, France) aux dimensions suivantes : 0,32 x 0,35 x 0,55 m. Les cages sont quipes d'une mangeoire et d'un biberon. Elles sont nettoyes trois fois par semaine. Les biberons sont changs tous les matins. . 3. Alimentation et boisson Les animaux ont leur disposition un aliment prsent sous forme de granuls Rabbit Diet SQC (Spcial Diets Services Ltd, Witham, Essex, England). Il est fourni ad libitum pendant toute la dure de l'tude.i i Company Sanitzed. Does no? confaln TSC CBT ETUDE N 510 TAL 5 L'analyse des principaux contaminants de l'alimentation (pesticides, mtaux lourds, mycotoxines et autres) est donne par le fournisseur. L eau est filtre sur membrane Mi 11ipore 0,22 micron (Millipore, 67120 Molsheim, France) et fournie ad libitum pendant 1 tude. Elle est distribue dans des biberons en polypropylene munis d un bouchon en caoutchouc et d'un embout en acier inoxydable. __ L 'analyse bactriologique de l'eau de boisson est effectue rgulirement (laboratoire d'analyses, rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France), ainsi que l'analyse chimique et des principaux contaminants (laboratoire municipal, 76000 Rouen, France). Company Sanitized. Does not contain TS^A CB1 ETUDE N 510 TAL II. P R O D U I T Le produit dnomm] [il a t reu au C.I.T., le 15.02. matire plastique de 500 ml environ, sous 6 " III. t r a i t e m e n t A* _LfBri?0_^es animaux La veille du traitrent, les flancs de chaque animal sont us sur une surface de peau suffisante avec une tondeuse lectrique (oster, pei gne 40 - Laboratoire Mir, 45000 Orlians, France) Seuls Z T "I p l e d T a" '" a" X P -Se" tant " " P^ l'annHcn croscopique d'irritation au moment de PP cation, et parfaitement glabre afin que le produit soit toujours en contact avec la peau. s0,t 2. Modalits_de_traitement 0,5 ml de produit est appliqu sur une surface de 6 cm2 du f ane droit de chaque animal ,'aide d'une seringue en matire a s i q u e de 1 ml gradue en 0,01 ml (Trumo, Polylabo 67023 Strasbourg, France, et d'un carr de gaze hydrophile Z n af viter toute perte de substance. Le produit et le carr de gaze sont maintenus en contarr ou0. g yaze sont a_ , _ " e *: F"rance) applhiq0ue" sur une *banPd"e de g"aze" (Tubeaarp scholl France, 95205 Sarcelles, France). <TMegaze, Le flanc gauche sert de tmoin. 1 [ Company Santzed. Does no} eonlan T$C CB1 ETUDE N 510 TAL 7 heures. Le produit est laiss en contact avec la peau pendant 4 Ensuite les pansements sont enlevs et le surplus de produit n ayant pas pntr est enlev au moyen d'une compresse de gaze imbibee d'eau distille, strile et apyrogne pour prparations injectables, lot n 1134 (Biosdra, 92240 Malakoff, France). Les animaux sont ensuite replacs dans leur cage individuelle. Ils portent chacun un collier en matire plastique afin d'viter le lchage du produit (pendant le traitement et jusqu' la fin de l'tude). 3. Dbut_du traitement 21.03.1984 (J 0) Une administration unique est effectue le matin 10 h 30. Elle est suivie d'une priode d'observation des animaux de 3 jours. J Company Sanitized. Doss not contain T S C a Ic B I ETUDE N 510 TAL 8 IV- DESCRIPTION DES REACTIONS CUTANEES ET EVALUATION DE L'IRRITATION PRIMAIRE ET/OU DE LA CORROSION CUTANEES Les lsions rythmateuses et oedmateuses sont values 1 heure aprs enlvement du pansement semi-occlusif, puis 24, 48, et 72 heures plus tard au moyen de l'chelle numrique suivante : Erythme e t formation d 'e sca rre s : . Pas d'rythme ...................... ...................... i . Lger rythme ( peine visible) .............................. ^ . Erythme bien visible .................. ................... ; . Erythme moyen grave ....... - . Erythme grave {rouge pourpre) avec formation de lgres escarres (lsions profondes) ................. ................ 4 Formation d'oedme : . Pas d'oedme ........................ ............ ....... q . Trs lger oedme ( peine visible) .................. \ Lger oedme (contours bien dfinis, gonflements apparents) . 2 . Oedme moyen (paisseur d'environ 1 mm) ......... 3 . Oedme grave (paisseur suprieure 1 mm et surface suprieure la zone d'application),,,... ................... 4 V- EVALUATION ET INTERPRETATION DES RESULTATS Les rsultats obtenus sont valus en fonction de la nature et de la rversibilit des rponses observes en tenant compte de l'ensemble des ractions individuelles des animaux traits. I j II I Company Sanitized. Does not contain TSCACjBt I ETUDE N 510 TAL 9 ARCHI V E S . le protocole et ses avenants ventuels, . toutes les donnes originales, . la correspondance, . le rapport d'tude (final) et avenants ventuels, sont conservs dans les archives du Centre International de Toxicologie Miserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans aprs la fin de l'tude in vivo. Au terme de cette priode, les archives de l'tude sont, au choix du laboratoire mandant, soit transfres en ses locaux, soit dtruites.i i j Company Sanitized. Does not contain TSCA CB! j ETUDE N 510 TAL R ES U LT A T S 10 L'application du produit ntrafne sur le flanc des animaux des re'actions cutane'es rythmateuses. , Une ^eure aprs avo1> enleve' le pansement, les six animaux pre'sentent un rythme peine visible. Ces lsions sont rversibles, un seul animal sur 6 prsente encore, au temps 24 heures, un lger rythme. Aucune raction oedmateuse n 'est observe. Company Santized, Dobs noi contato TSCjACB1 tIUUt N blu IAL 11 EVALUATION DE L'IRRITATION PRIMAIRE CUTANEE Numros des lapins 01 02 Erythme 03 04 05 06 01 02 Oedme 03 04 05 06 Temps J 0 (1 heure) 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 Temps J 1 (24 heures) Temps J 2 (48 heures) Temps J 3 (72 heures) 1 00 000 000 000 000 0 0' 0 000 000 000 000 000 000 Company Sanitized Dass ne? contain TCOA CB) ETUDE M' 510 TAL 12 ANNEXE Company Sanft;zed. 5 9S n ` canan TSC CB ETUDE N 510 TAL 13 PROTOCOLE ET AVENANTS j Company Sanitized. Does not contain TSCA C^t CIT centre international de toxicologie M IS ER EY B P S 6 3 2 70 0S V R EU X C E D E X FR A N C E TE C I3Z) 37.00.94 T E LE X 172048 F Mlserey, le 22 fvrier 1984 PROTOCOLE D'ETUDE NON CLINIQUE ETUOE N* : 510 TAL Objet de l'tude Evaluation de l'irritation et/ou la corrosion cutanes chez le lapin (selon la norme O.C.O.E. n* 404). Laboratoire : ATOCHEM Adresse : Cdex 22 92091 PARIS LA DEFENSE Moniteur de l'tude : Monsieur R. MILLISCHER Directeur de l'tude : Agns KAYSEN (Docteur en Pharmacie) 1F M recneictie i; r. r ,T*fw ; ;<r<LynHiy,o><i Etude n*: 510 TAL . 2. I. INTRODUCTION Le prsent protocole est conforme aux normes OCDE concernant l'valua tion de l'1 rr1tat1 on et/ou de la corrosion cutanes, d'un produit chimique, publies le 12 mal 1981 (OCDE Guldellne for testlng Chemicals, n" 404 : acute dermal 1rr1tat1on/corros1on), et aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (normes OCDE for Good Laboratory Practice), Paris, 1981. U . PRINCIPE Le produit tester est appliqu en une seule dose sur la peau de quelques lapins, chaque lapin tant son propre tmoin. Le degr d'1rr1tat1on est lu et chiffr Intervalle de temps dfini. -c Company Sanitized. Does not contain TSCA CBI I I I . PRODUIT X. S u b stance a. Dnomination nom chimique dnomination commune tensioactif fluor amphotere b. Date de rception a C.I.T. : 15.0Z.B4 c. N' de lot d. Certificat d 'analyse (date et qualit du signataire) : -- -- e. Apparence f Stabilit et conditions de stockage : a conserver a l'abri de la lumire, de la chaleur et de l'humidit g. Caractristiques physiques : Solubilit Densit Puret Point d'bullition k A1o J ix <o i?o_ y n c u j^ ' ^ a J i p~>^> L ^ { 7 '/WctK.'avt <ru^ ? c. p-e-A*. S - t Ir aJCL^z * cJl \ajs J ' Cl I -e.l~a-" - lcwa-x- J- <w~v-ca^ [l/- a.h'V'd&j*1' tf~jXXJMJ--dCvTA^ t Etude iT: 510 TAL , 4. IV. ANIMAUX . Espce, race, souche, sexe Lapins albinos mles, No-Zlandais, Hy/CR . Raison de ce choix Espce recommande par les diffrentes lgislations en vigueur pour type d'tude . Poids des animaux en dbut d'exprimentation 2,5 kg environ . Priode d'acclimatation 7 jours minimum . Origine Charles River France (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France) . Nombre total et Identification dans l'tude 6 animaux numrots de 01 06, Individuellement Identifis au moyen d' mdaille mtallique sertie l'oreille. V. CONDITIONS DE STABULATION OES ANIMAUX 1. Units animales . Temprature : 20*C i 3*C . Hygromtrie relative : 50 % i 20 < . Nycthmre clalrement/obscurlt : 12 h/12 h 2. Cages et nombre d'animaux par cage Cages en polystyrne ou acier Inoxydable. 1 / cage 3. Aliment (ad libitum) Rabbit D1et SQC (Spcial Dlets Services Limited, Wltham, Essex, U.K.) 4. Boisson (ad libitum) Eau potable filtre sur membrane mllUpore 0,22 micron et distribue flacons en polypropylne avec pipette en acier inoxydable et bouchon caoutchouc. Analyse microbiologique de l'eau effectue par le laboratoire d'analy mdicales (rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France). Analyse chimique effectue par le laboratoire municipal (76000 Rou France). Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1 Etude n*: 510 TAL 5. VI. MODALITES EXPERIMENTALES 1. Dure de 1 1tude La dure de l'tude doit tre suffisante pour pouvoir observer des effets de rversibilit ou d 'irrversibilit. Elle ne doit pas, normalement, excde 14 jours aprs l'application du produit. 2. Prparation'des animaux La veille de l'application du produit, les flancs des animaux sont tondus . sur une surface de peau suffisante avec une tondeuse lectrique. Seuls sont retenus les animaux prsentant une peau parfaitement saine exempte de toute trace macroscopique d'irritation au moment du traitement et par faitement glabre afin que le produit a tudier soit toujours en contact avec la peau. 3. Dose et prparation du produit 0,5 ml pour un produit liquide, appliqu tel que Les acides d'un pH infrieur a 2 et les bases d'un pH suprieur a 11,5 ne doivent pas tre tests. Pour les produits dont on connait les effets toxiques par voie' dermique, il n'est pas ncessaire de faire l 'tude. 4. Application du produit Le produit est appliqu sur le flanc droit sur une surface de peau de 6 cm2 environ, que l'on recouvre ensuite d'un carr de gaze hydrophile Codex. Le flanc gauche sert de tmoin. Pour les produits liquides et pteux, il peut tre prfrable d'appliquer le produit sur 1a gaze hydrophile que l'on applique ensuite sur la peau. Le produit et le carr de gaze sont maintenus en contact avec la peau, au moyen d'un pansement semi-occlusif : sparadrap mdical hypoallergique ar appliqu sur une bande de gaze. E tu d e n ' : 5 1 0 TAL 6. Le produit est laiss en contact avec la peau pendant 4 heures, les animaux tant placs, pendant ce temps, dans des botes contention. Aprs ces 4 heures de contact, les pansements sont enlevs. S1 nces saire, le surplus de produit n'ayant pas pntr est enlev avec une compresse de gaze Imbibe d'eau distille ou du solvant appropri en prenant soin de ne pas altrer la peau et de ne pas modifier la rponse cutane s1 elle existe. Les animaux sont ensuite replacs dans leur cage Individuelle. 5. Examens cutans macroscopiques ` L'1rr1tat1on primaire cutane est value 1 heure aprs enlvement du pansement semi-occlusif et des carrs de gaze hydrophile, puis 24, 48 et 72 heures plus tard. S1 aucun signe d'irritation cutane ne persiste aprs 72 heures, l'tude est termine. Sinon, prolonger la priode d'observation pour dterminer s'il y a rversibilit ou irrversibilit des lsions cutanes. Tout comportement anormal de l'animal doit tre dcrit. Vil. DESCRIPTION DES REACTIONS CUTANEES ET EVALUATION DE L'IRRITATION PRIMAIRE CUTANEE ET/OU DE LA CORROSION L'valuation de l'Irritation primaire cutane est effectue pour chaque animal au moyen de l'chelle numrique suivante : Erythme et formation d'escarres : . Pas d'rythme ...................................................... . Trs lger rythme (peine visible) ............................... . Erythme bien visible ............................................... . Erythme moyen grave ........................................ . Erythme grave (rouge pourpre) avec formation de lgres escarres (lsions profondes) .................................................. 0 1 2 3 4 Formation d'oedme : . Pas d'oedme ........................................................ . Trs lger oedme (a peine visible) ................................ . Lger oedme (contoursbien dfinis, gonflements apparents) ....... . Oedme moyen (paisseur d'environ 1 mm) ................. . Oedme grave (paisseur suprieure a 1 uni et surface suprieure a zone d'application) ................................................. 0 1 2 3 4 C o m p a n y Sanitized. D oes not contain T S C A C B t Etude n": 510 TAL 7. VIII- EVALUATION ET INTERPRETATION DES RESULTATS La valeur des rsultats obtenus est value en fonction de la nature et de la rversibilit (ou irrversibilit) des rponses observes en tenant comp te de l'ensemble des ractions individuelles des animaux traits. IX. AVENANTS AU PROTOCOLE Les modifications au protocole seront faites sous forme d'avenants aprs information et discussion entre le Directeur de l'tude et le Moniteur de l'tude du laboratoire demandeur. Protocole et avenants seront inclus dans le rapport final de l'tude. X. ASSURANCE OE QUALITE Pendant le droulement de l'tude, des inspections priodiques sont rali ses en accord avec les recommandations des bonnes pratiques de laboratoire (Good Laboratory Practice Rgulations - Food and Drug Administration, U.S.A., 1978-1980). Le rapport d'tude est audit par l'Unit d'Assurance de Qualit au C.I.T. selon les procdures standards de celle-ci. XI. ARCHIVES Les documents : . le protocole et ses avenants, ventuels, . toutes les donnes originales, . la correspondance, . le rapport d'tude (final) et avenants ventuels, sont conservs dans les archives du Centre International de Toxicologie Miserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans aprs la fin de l'tude in vivo. Au terme de cette priode, les archives de l'tude sont, au choix du laboratoire mandant, soit transfres en ses locaux, soit dtruites. Xlt. QUANTITE TOTALE DE PRODUIT NECESSAIRE 50 ml ou 50 g. XIII. RAPPORT . Le rapport est prvu dans le mois qui suit l'autopsie des animaux. . Nombre d'exemplaires souhait : 4 XIV. PLANIFICATION. . Date de dbut d'tude : 1er trimestre 1984 Sous rserve de la rception de ce protocole approuv et sign, ainsi que la quantit de produit ncessaire la ralisation de la totalit de l'tude. Etude n*: 510 TAL 8. Pour C.I.T. / Le Directeur approuv, date : m u v , R. GL0M0T Le Directeur du Dpartement Toxicologie approuv, date : Le Mandant approuv, date : ( ~ J ' t B. HUNTER LUeC Dk/iIrICeUcUtCeUuIr dUeC lI 'CLtUuUdeC approuv, date : I //*lO I J I Q # - xt A. KAYSEN L'Assurance de Qualit* approuv, date : 0 3 p j H. RAULT <?*-< f 4 - l o U ; Approbation aprs rception du protocole complt Company Sanitized. Does not contain TSCA CB! AVENANT Ml PROTOCOLE ETUDE LABORATOIRE PRODUIT : 510 TAL : ATOCHEM REFERENCE DE L'AVENANT : 01 III. PRODUIT d. Certiflcat d'analyse (date et qualit du signataire) : Le Sponsor n'a pas pD nous fournir de certificat d'analyse. Irectcur . GL0I10T Oirecteur d'tude A. KAYSEH signal Unit d'Assurance de Qualit H. RAULT 11 oJ<< CLT AVENANT AU PROTOCOLE ETUDE : 510 TAL LABORATOIRE : ATOCHEM PRODUIT REFERENCE DE L'AVENANT : 02 VI. MODALITES EXPERIMENTALES 4. Application du produit Afin d'viter que les animaux ne se cassent les reins, ils n'ont pas t placs en bote contention ; ils portent chacun un collier en matire plastique. Directeur R. GLOMOT date : 7 . / / $ / ^ signature : Directeur d'tude A. KAYSEN Unit d'Assurance de Qualit H. RAULT date k ~ i O f 7 \ C U ' J i ^ ^ date : ^ signature : signature : 0 not contain'TSCfctW o m p a n y Sanitized. D o e s