Document KRxKwxLQ2dy8N2M7JRZB328VK

" ey Ey IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn T355! wm copay SPONSOR: 3M Company comm: COMPOUND: Tioraie issrchescal Suctctase 7695 Fluorad Fluorochemical Surfactant FC-95 SSUUBBJJEECT: : x 9900--DDaayy SSuubbaaccuuttee RRhheessuuss MMoonnkkeeyy TTooxxiicciittyy Study. RrmTheena . Collaborators: D. C. Jessup, Ph.D., Assoclace Director of R~search R. G. Geil, D.V.M., Vice President SR A Tn2 and Director of Pathology JJ.. SS.. MMeehhrrilnngg,, PPhh..DD..,, D2i1rreeccttoorr ha Tae of Large Animal Toxicology saverDaCe: sar 137-087 . 5, 070 January 2, 1979 11119933..00000011 Exhibit 1193 su moraests 3M MN01663513 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn TTAABBLLEE of OF conTENTS CONTENTS Lo SPORES ene PPaa~gee TE SCyonmpoEpUsRiEs + + eae) .... . .... . ................ IIIIL. CClomnpcoaunld S.tu.df.es..+ ..s..o.b..a..e.e.e.......... d3 III. J Clinical Studies ...................... 4 A. MI.etGheodnsera.l . Pr.oc.ed.ur.e..+ .u. aa..a.a.a.a.i.i.a.a.n........ 44 2I.. CoGmepneoruanldPArdoactendtusrteeat.io.n..- ...L..L......... .. 44 23. OCoBmepToVuAnEdIOANdSmin+istteraetioa n ..a ....a ....h .... 54 43.. ClOibnseircvaaltioLnasbor.at.or.y.T. es.ts..+ .+ ...t.u..n..a.... 35 4. baalC.linBHiBeeclmamoa!actthooLellamoobiRgosyycrrayt. oer. Lys. LTei . Lst. .s . .a ..........a .........i .........a ...a. ... ... 3553 aebelf.. UBsUrieottncmaahalleyymssititssstiry.os. .lt. .li. .l. . cLl. .alL. .tlL. .ll'. .I. l. Al. .lmI. .Ia. . IIi. . Il. y. II. . IIs. I.It. I.Is. D. L 66 FE d. Statistical Analysis .............. 16 Be I. GGeenneerraall BBeehhaavviioorr, AAppppeeaarraannccee aanndd SSuurrvviivvaall . +.. 66 . 2I. BBoydy WHeOiLghEtSs .e.e.e..e .e.a.e.a ....i .. a]6 32.. LabOrBtory Tests tee anieeeeeeaan 7 3. baaLo..abB BoerBmaeatml oatrtoyolloo oTggeysytc s . LLhL.e e..m ..e i ...s.e .t..ri. ly i. 7777 b. c. UrUBimroanelahyelmyslsllssstrys. ..i..ililliiiilllllod ITUV.. Pathologleal Pathological Studfes Studies + . + . oii aaaaaaii.. 8 8 AA.e MeMet=hhooddss ......uuu. 88 FIO. Gross Pathology ............... 22. HRistiopatsholotgy o..op.b.ea.n.ti.n.hi.b.o.a.al.a.ao.a.ag.any. 88 BB.o RReessuullttss ...e.e.e..a ....a .....a ...., .. 99 1I.. GGrroossss PPaatthhoollooggyy aanndd OOrrggaann WWeeiigghhttss ............... 99 22.. HHisi topasthoit ogy o.. +p .e.at.s.t..h.n.oe.e .l.e .o.. e g. . y 9 9 TaYabbllee NNoo.. I1.. IIndnivdiduialvBBoioddydy WuWeeilagghhlttss .. . o. .e" ....................... 1I00 22.. ITnaddiivviidduuaall HHeemmaattoollooggiiccaall VVaalluueess +.. ..v.v .s.n.a.v ...... 11 11 137-087 137-087 11119933..00000022 3M_MNo1663514 3M MN01663514 [IInntteerrnnaattiioonnaall RReessearch and DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn T( TTAATBBLLEEw OOFF e CCOONNTTn EENNTTSS (Couulnued) Page TTaabbllee NNoo.. cCoonnet.. Pa~e 33.. IInnddiivviidduuaall BBiloocchheemsitccaall VVaalluueess .. .+.........a.e....... 12 12 44.. ITnoddiivviidduusall UUreisnaaallyyssiiss VVaalluueses...v.s..e..e.n.e....... 13 13 55.. GGrroossss NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss ooff DDeeaatthhss . . .... .......... lel 1/4-!5 66.. AAbbssoolluuttee aanndd RReellaattiivvee OOrrggaann W%4eellgghhttss +..+ .oo..o.oo..o.o.o 1166-2,7"~ 77.. MMliccrroossccooppiicc OObbsseerrvvaattiioonnss ...L.L...................... 1821 113377--008877 11119933..00000033 W3M_MNMoNT0E186633551155 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn Page 1 Page 1 sSYoNOrPtSIsS FFlluuoorraadds FFlluuoorrooechheemnieeaall SSuurrffaaecttaanntt FFCC--9955 wwaass aaddmmiinniisstteerreedd ttoo crhheessuuss smoornkkeeyyss,, 1ian aaqquueeoouuss ssuussppeennssiioonn aatt ddoossaaggee lleevveellss ooff I100,, 3300,, I10000 sanadd 330000 mmgg//kkgg//ddaayy ffoorr 2200 ddaayyss.. TTwwoo mmaallee aanndd ttwwoo ffeemmaallee mmoonnkkeeyyss wweerree iinniittiiaatteedd aatt eeaacchh ddoossaaggee lleevveell aanndd aallssoo finn aa ccoonnttrrooll ggrroouspp.. TThhee ccoonnttrrooll ggrroouupp uwsass ttrreeaatteedd oonnllyy vviitthh ddiissttiilllleedd wwaatteerr.. TThhee mmoonnkkeeyyss wveerrse oobbsseerrvvaeld ttwuiiccee ddaaillyy ffoorr ggeennceeraa!l pphhyyssiiccaall aappppeeaarraannccee aanndd bbeehhaavviioorr aanndd pphhaarrmnaaccoottooxxiicc ssiiggnnss.. Bmo4yy wveeiigghhetss wseerree rceaccoorridsetd eweeekkllyy.. HHeemmaattoollooggiiccaall,, bbiioocchheesmiiccaall aanndd uurriinnee ssttuuddiieess wweerree ccoonndduucctteedd oonnllyy iinn tthhee ccoonnttrrooll ppeerriioodd.. TThhee ssttuuddyy wwaass tteerrmmiinnaatteedd aafftteerr 2200 ddaayyss bbeeGcaauussee ooff tthhee eeaarrllyy ddeeaatthhss oof[ t;hhee mmoonnkkeeyyss 1i0n aallll ttrreeaattrmeenntt ggrroouuppss.. TThhee mmoonnkkeeyyss ttrreeaatteedd w~itthh 330000 nmgg//kkgg//ddaayy ddiieedd bbeettuwceeenn tthhee 22nndd aanndd 44tthh ddaayyss aafftteerr tthhee ifnaiittiiaattiioonn ooff tthhee ssttuudyy.. FFrroomm tthhee ffiirrsstt tthhrroouugghh tthhee sseeccoonndd ddaayy,, tthhee ffoolllloowwiinngg ssiiggnnss ooff ttooxxiicciittyy wweerree oobbsseerrvveedd:: aannoorreexxtiaa,, ddeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy ((ffrroomm sslliigghhtt ttoo sseevveerree bbeeffoorree ddeeaatthh)),, eevmeenstiss wwiitthh ssoommee ddiiaarrrrhheeaa~, bbooddyy ssttiiffffeenniinngg,, ggeenneerraall bbooddyy ttrreemmbblliinngg sanndd ttuwtittcchhiinngg,, wveeaskknneessse,, ccoonnvvuullssiioonnss aanadd pprroossttrraattiioonn.. TThhee aaddmmiinniissttrraattiioonn ooff I10000 mmgg//kkgg//ddaayy ooff tthhee tteesstt ccoommppoouunndd lleedd ttoo ddeeaatthh ooff aallll mmoonnkkeeyyss bbeettuweeeenn tthhee 33rrdd sanadd S5tthh ddaayy ooff ssttuuddyy.. TThhee mmoonnkkeeysss tttrrreeeaaatt=eeeddd aaattt 133000 mmmggg///kkkggg///dddaaayyy dddiiieeeddd. bbbeaetttwuweaeseennn ttthhheee 77Lttihhthaannaddnd11200tt0hhthddadayayyaanondfd sttthhuoodssyee. Attreaetaecdh aotf tI0hemseg/kdgo/sdaagye dlleevdel.sbettwheeentoxtihce lslytshptoatnsd v2e0rteh dtahye osamestuadsy.for Attheemaocnhkeoyfs tahtesethedos3a0g0e-agl/evkegl/sdaythedostaogxeiclesvyemlp.=omsHowweevreer,thethesamteineas offor athpepeamroannkceeysofat thtehe to3x0i0c-mgs/ykmgp/odsasy vdaossagreelalteevedl.co Hdoowseavgeer,levtehle. time of appearance of the toxle symptoms was related to dosage level. 137-087 137-087 11119933..00000044 W3M_MNMoNT0E1S66335511S6 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn PPaaggee 22 AAllll ddeeaatthhss wveerree ccoonnssiiddeerreedd aass rreessuullttiinngg ffrroomn ccoosmppoouunndd eeffffeecctt.. AA yyeelllloowuitsshh--bbrroowwnn lliivveerr ccoolloorraattiibonn nnootteedd aatt nneeccrrooppssyy iinn sseevveerraall mmoonnkkeeyyss ffrroonm tthhee 1I0000 aanndd 330000 mmgg//xkgg//ddaayy lleevveellss wwaass tthhee oonnllyy ggrroossss ffiinnddiinngg wwhhiicchh wwaass ccoonnssiiddeerreedd ccoommppoouunndd--rreellaatteedd.. NNoo hhiissttoommoorrpshhoolloogzlice bbaassiiss ffoorr tthhiiss fEinnddiinngg wwaass oobbsseerrvveeld.. OOtthheerr ggrroossss saandd ~nIlcerroossccooppii~c lleessiloonnss wwearree oof~ aann aaggoonnaall nnaattuurree oorr wweerrs~ tthhoossee "~,hhiicchh aarrea ccoommmmoonnllyy sseeeenn finn uuasttrreeantt~add mmoonnkkeeyyss.. ODreggaenn wweeiigghhttss ooff ttrreeaat=eedd mmoonnkkeeyyss wweerree ccoonnssiiddeerreedd wwiit~hhiins mnoorrmaall lUizmtietss.. 113377--008877 11119933..00000055 33MM_MMNN0011666633551177 [IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn Page 3 Page ITino. cCOoMwPrOoLuVmNnD TThhee ccsosmppoouunndd wwaass rTeecceeiivveedd ffrroomm 3MMt CCoommppaannyy,, SSaaiinntt PPaauu!l,, MMiinnnneessoottaa oonn OOccttoobbeerr 22~4,, 11997777 aass sshhoowwnn bbeellooww:: LaLbaeblel Description Description FFFllCuu-oo5rraadd31 FSFltluoucrrkoacchNhoee.mnitcc9aa6ll-02SS0uu7rr-ff0aa1cct0taa3nn-tt7 hwhilccee ppoowwddeerr FC-LL9oot5t 3323M ~.,~',~~ StTeotck ~et wwttN..o. 5 5 918i""3~-ss0..20722-,,22010kk3gg-7 113377--008877 11119933..00000066 33MM_MMNNO011666633551188 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn PPaaggee 44 IIIIII.. CCLLIINNIICCAALL SSTTUUDDIIEESS AA.. -yMEETTHHOODDSS:: II.. GGeenneerraall PPrroocceedduurree:: Tea Ten male male (weighing (weighing from from 33..0055 ttoo 33..8800 kkgg)) aanndd tteenn ffeemsaallee (weighing (weighin~ ffrroo~m 22;.7755 ttoo 44..1100 kkgg)) rrhheessuuss mmoonnkkeeyyss oobbttaatinaeedd [frroo~m PPrriimmaatc~: TIamppoorrttss,, PPoorrtt WNaasshhiinnggttoonn,, NNeeww YYoorrkk wveerree iinniittiiaatteedd iinnttoo tthhiiss ssttuuddyy,. TThaee mmoonnkkeeyyss wweerree hhoouusseedd 1!n~ddiivvildduuasllllyy {ian hhaannggiinngg wwiirree .aheasshh ""ssqquueeeezzee-=ttyyppee"TM ccaaggeess aanndd ~Saail~nttaatinneedd finn aa ttaazzDpearvaacti~rrees-,, hW~e:~iiM.~iir:~-- ~snndd l!ii~zhtt--ccoonzttersolll!aedd rToooonn.. PPuurriinnaa Moonnkkeeyy CChhooww? vwaass ffeedd ttwwiiccee eeaacchh ddaayy aanndd ffrreesshh aapppplleess wweerree ffeedd 33 ttiimceess aa wweeeekk.. WWaatteerr wwaass aavvaaiillaabbllee aadd lliibbiittuumm.. During During the the conditioning conditioning ppeerriioodd tthhee mmoonnkkeeyyss wweerree ttaattttooooeedd oonn tthhee fionnneerr ssuurrffaaccee ooff tthhee tthhiigghh aanndd iinnttrraappaallppeebbrraall ttuubbeerrccuulliinn tteessttss were conducted. were conducted. PPrriioorr 1too iinniittiiaattiioonn ooff ccoosmppoouunndd aaddmmiinniissttrraattiioonn ccoommpplleettee pphhyyssiiccaall eexxaammilnnaat~iioonnss vweerree ccoonndduucctteedd bbyy aa ssttaaffff vveetteerriinnaarriiaann.. OOnnllyy mmoonnkkeeyyss 1inn ggoooodd hheeaalltthh wveerree sseelleecctteedd.. TThhiiss ssttuuddyy vwaass iinniittiiaatteedd oonn JJaannuuaarryy I100,, 11997788.. TThhee ssttuuddyy vwaass tteerrmtinnaatteedd oonn JJaannuuaarryy 3300,, 11997788 bbeeccaauussee ooff tthhee ddeeaatthhss ooff tthhee mmoonnkkeeyyss.. 2. 2. Compound Compound AAddamilnntlssttrraattiloonn:: AAtt tthhee eenndd ooff tthhee ccoonnddiittiioonniinngg ppeerriioodd tthhee mmoonnkkeeyyss wveerree ddiivviiddeedd iinnttoo 55 ggrroouuppss oonn aa rraannddoonm bbaassiiss,, ssoo tthhaatt tthhee i{nntittiiaall aavveerraaggee bbooddyy wweedigghhttss vweerree ssitmaiillaarr,, aass sshhoowwnn bbeellooww:: Group YNNauulamebbeerr ooff MMFooennmkkaeelyyess DDmoogss/aakgggee/dLLeaevyveell GHrSoup uI Male Female 2 22 222 mg/kg/day CCoonntt1rr0ooll E3IIwI5II 2222 2222 331000 100 vIv v 22 2 22 2 3I0000 300 113377--008877 11118933..00000077 33MM_MMNNO011666633551199 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn PPaaggee 55 TThhee tteesstt ccoommppoouunndd,, ssuussppeennddeedd iinn ddiissttiilllleedd wwaatteerr,, wwaass aaddmaiinniiss-- tteerreedd 77 ddaayyss eeaacchh wweeeekk bbyy ggaarvaaggee.. AAllll ddoosseess wweerrse ccoonnttaaiinneedd iinn tthhee sase volume of water. Also the same volume of distilled water vas same volume of water. Also given to the control group. tIhendisvaimdeuavloludmaeilyof distilled doses were water based was upon given to the control group. Individual daily doses were based upon tthhee bbooddyy wweeiigghhttss,, oobbttaaiinneedd wweeeekkllyy.. 33.. OObbsseerrvvaattiioonnss:: TThhee mmoonnkkeeyyss wweerree oobbsseerrvveedd ttwwiiccee ddaaiillyy ffoorr ggeenneerraall pphhyyssiiccaa!l appearance, behavior and pharmacotoxic signs. Individual body appearance, behavior and pharmacotoxic weights were recorded weekly. General pshigynssi.cal Inedxiavmiidnuaatlionbsodywere con= weights were recorded weekly. General physical examinations were con- dduucctteedd oonnllyy iinn tthhee ccoonnttrrooll ppeerriioodd,, bbeeccaauussee ooff tthhee eeaarrllyy ddeeaatthhss ooff aallll ttrreeaatteedd mmoonnkkeeyyss.. 44.. CClliinniiccaall LLaabboorraattoorryy TTeessttss:: BBlloooodd aanndd uurriinnee ssaasmpplleess vweerree oobbttaaiinneedd ffoorr asnnaallyyssiiss ffrroomm aallll mmoonnkkeeyyss oonnllyy iinn tthhee ccoonnttrrooll ppeerriioodd.. TThhee mmoonnkkeeyyss wweerree ffaasstteedd oovveerrnniigghhtt pprriioorr ttoo tthhee ccoolllleeccttiioonn ooff bblloooodd aanndd uurriinnee ssaamspplleess.. aa.. HHeemsaattoollooggyy:: HHeemmaattoollooggiiccaall ssttuuddiieess iinncclluuddeedd:: hheemmoogglloobblinnIl,, hheemmaattooccrrlitt,,2 eerryytthhrrooecyyttee ccoouunntt33,, ttootraall3d aanndd ddiiffffeerreennttiiaall lleeuuccooccyyttee ccoouunnttss,, rreetiiccuulloo-w ccyyt~ee ccoouunntt4,, ppllaatteelleett ccoouunntt5',, pprrootthhrroommbbiinn ttlimmee6,, aaccttiivvaatteedd ppaarrttiiaall tthhrroomubbooppllaassttlinn ttilmmee7' ((AAPPTTTT)).. MMeeaann ccoorrppuussccuullaarr hheemmoogglloobbiinn,, mmeeaann ccoorr-- ppuussccuullaarr vvoolluumsee aanndd mmeeaann ccoorrppuussccuullaarr hheemmoogglloobbiinn ccoonncceenn~trraattlioonn wweerree ccaallccuullaatteedd.. bb.. BBiioocchheemmiissttrryy:: BBiioocchheemmiiccaall ssttuuddiieess iinncclluuddeedd:: bblloooodd gglluuccoossee8?, bblloooodd uurreeaa andlttrrooggeennd8,, sseerruuma aallkkaalliinnee pphhoosspphhaattaassee8,, sseerruusm gglluuttaammilcc ooxxaallaacceettilcc ttrraannss-- aaamtinnaassee88,, sseerruuma gglluuttaammlicc ppyyrruuvviicc ttrraannssaamslinnaassee8,, cchhoolleesstteerrooll9,, ttoottaall pprrootteeiinn9?,, aallbbuummiinn8d,, ssooddiiuvmaIl0,, ppoottaassssiiuvmaIl0,, cchhlloorrtlddee?9,, ifnnoorrggaanniicc pphhoosspphhaattee9',, YY--gglluuttaamnyyll ttrraannssppeeppttliddaasseeI!lI,, ccrreeaattiinnilnnee pphhoosspphhookklinnaassee1l2Z., 137-087 137-087 11119933..00000088 33MM_MMNN0011666633552200 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn rage 6 Page 6 c. vrtmalpats: c. Urtoalysts Urinalysis: Urinalysis itnncclluuddeedd:: seasurenent of volume, pH snd spe- measurement of volume, pH13 and spe- cciiftiec ggrraavviittyy;; ddeessccrriippttiioonn ooff ccoolloorr aanndd aappppeeaarraannccee;; qquuaalliictaatciivvee tteessttss exsatnatton of ffoorr pprrootteetinnl1?3,, the sedtant. gglluuccoossee1l33,, kkeettoonneess1l33,, ooccccuulltt bblloooodd1!33 aanndd mmiiccrroossccooppiicc examination sofeactthesetscesdtimeAnnta.tysts: d. SSotatsitsattiicsatlicaAlna!aynsa~lsy:sis on the laboratory tests vas per forse becauNsoe sthteatilsatbiocraaltoraynalGyessits voenrstheobclaaibnoerdatofroyr ttheestscownatsrolperpfeorri~eodd bonelcya,usehovteheverlabsotraattiosrtyicatlestasnawleyrsetsoboftaibnoeddy w[eoirghtthse wceornetroclon pduecrtieodd. only, however statistical analysis o body weights were con5d.ucteeds. us: B. R1.ESULSTeSn:eca senavior, Azpearsnce and Sucvivat: I. General Behavior, Appearance and Survival: becunen cheTThhee 2nd and mmoonnkkeeyyss 4ch day of the study. ffrroomm tthhee 330000--mmgg//kkgg//ddaayy From che lst ddoossaaggee lleevveell or 2nd day ggrroouupp ddiieedd che bfeotlwleoewntngthesig2nnsd oafndt4otxhteldtayy eofrethecbesetruvdeyd.: Farnoomretxhiea,lotdecorrea2snedddaayctitnhe following signs of toxicity were observed: anorexia, decreased acti- vwcvilitotynyal((ssdlliiiagghrhtrthettaoo. Antesorten observation sseevveerree)),, eemmeessiiss ((ffrrootthhyy soorrsereffooooddbodylllikkee seetmmieefssfliessn))ingaannddsndooccccaa-- ssicoinfaelneddiarLrihsebas., geAnnetreamlortSeomdyobtsreermvbaltiinognsandwertewibtochdiyngs,tifcfoennviunlgsioannds and prostratton. stiffened limbs, prostration. general body trembling and twitching, convulsions and TThhee mmoonnkkeeyyss aatc tthhee 110000--smgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee lLeevveell ddiieedd bbeettwweeeenn tthhee 30 and the Sth day of the study. The same toxic sympions as the pre- v3irodusandgrotuhpe v5ethredanyoteodf tfhreens~tuhdey.2ndThdeay.same toxic symptoms as the pre- vious group were noted from the 2nd day. of toxicTiTthhyee, aaddbmumtiinniiasspttprreaaatrteiidoonnsoooffme330d0ammysgg//kklgga//sdderaa.yy The deaths also occurred lleedd ttoo tthhee ssaammee iinnddiiccaattiioonnss oLfatetro:xicfirtoym, tbhuet Taephpetaoretdhe so1m0ethdadyasy olfatetrh.e sTthudey.deatThhse aaolnsokeyosccuartretdhe later; from the 7th to the 10th day of the study. The monkeys at the T11h00e--mnggs/i/kgknggs//ddaaoyfy ddtooosxsaiagcgeietylleevhveeillchddiieeaddppbbeeeattrwewdeeeenninddaatyyheI1I1seaacnnoddnd2200vesoofkf ottfhhee chssettuuddsyyc..udy vTweehrreee::signassneoorroeefxxittaao,,xidcSiilaatrryrrhbweehani,,chddeeaccprrpeeeaassrseeeddd aaiccnttiitvvhiiettyys,,ecoesnmmedessltwsse,,ekmsaaorfckkeetddhe study 1387 137-087 11119933..00000099 a wNotesaszt 3M MN01663521 Inteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn PPaaggee 77 wweeaakknneessss,, pprroossttrraattiioonn,, ggeenneerraall bbooddyy ttrreemmbblliinngg aanndd tremoring tremoring sad and stif- stif- ffeenntinngg ooff tthhee lliimmbbss.. OOnnee ooff tthhee mmoonnkkeeyyss hhaadd bbllaacckk ssttoooollss aanndd oonnee hhaadd eerryytthheemmaa ooff tthhee ffaaccee.. TThheerreewweerree nnoo ddeeaatthhss nnoorr uunnuussuuaall bbeehhaavviioorr iinn tthhee ccoonnttrrooll ggrroouupp.. OOccccaassiioonnaallllyy,, ssoofftt ssttoooollss wweerree noted. noted. 2. Body Weights (Table 1): 2. Body The Weights monkeys (Table froa all I)t:reated groups lost body weight when the The monkeys from tteerrmmiinnaall bbooddyy wweeiigghhtt wwaass accloolmmppaatrrreeedadtewwdiitthhgrottuhhpees iilnnoiistttiiaallbodbbyooddywyeiwwgeehiigtghhttw..hen the IInn tthhee ffiirrsstt wweeeekk ooff tthhee ssttuuddyy,, tthheerree vwaass nnoo ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaassee iinn tthhee bbooddyy wweeiigghhtt ooff mmoonnkkeeyyss aatt the the 10- I0- and and 30- 30- mugg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee lleevveellss.. 3. Laboratory Tests: 3. La.aborHaemtaotroyloTgeys:ts: a. Hematology: TThhee ccoonnttrrooll ppeerriioodd vvaalluueess aarree ccoonnttaaiinneedd iinn TTaabbllee 22.. b. Biochemistry: b. BTTihhoeechcceoomnnittsrrtoorlly:ppeerriiocdd vvaalluueess aarree ccoonnttaaiinneedd iinn TTaabbllee 33.. c. Urinalysis: c. Urinalysis: TThhee ccoonnttrrooll ppeerriioodd vvaalluueess aarree ccoonnttaaiinneedd iinn TTaabbllee 4. &. 113377--008877 11119933..00001100 33MM_MMNN0011666633552222 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn PFaoggee 88 IIVV.. PPAATTHHOOLLOOGGIICCAALL SSTTUUDDIIEESS AA. MEETmHsOD:S: 1. cross pathology: i. MG1ro1ssexPpaetrhiooleongtya:l monkeys died during the study period. At nnCeeeccsrrteoosppssoyyvAalttrlhhieeeesxhhepeaaearrrnteid,,mebnrlltaiiavivleenrr,,mvoenraakedderryevesnneaaillgdsshi,,eeddssdppalluneerdeeinnnT,,geppprtiiheettsuueiinsttttaaaurrtdyyyi,,vepekkriitiddionnsdees.yyusse,,sAtwere cRtcoueolssltlsleeeesclc/tltoe'evdsdartifininexsbbautuiffavffneeed.rreebddraTinhneneeuuwttrerharaylelrowi1ied00i~/7gphafferoodarratmaahallnyiidrnno..trdeprEEwyeyaeessssenwwtweeaeirtrgeiehveedffiixtxaeiefddstseuriiennsEiwxear-e RCuisosn.ell'Asmefwixasteiuvdey. vasTheintithiyartoeidd/p(a1r3a7t-h0y92r)oiduewialsiziwnegightehde caofntterrolfixa- tsoinoinc.eysA fnreowm this scudy. study was initiated (137-092) utilizing the control 2. monkeys 2. mfirsotmoptahtisholsotguyd:y. HMiisctroopsactohpoilcogeyx:antnation of the following formalin fixed hema Coxylin Maincrocsocsoipnicsteaixnaemdinaptairoanffiofn tsheectifoonlslowwaisngpefrofromrasleidn for all fixed hema- atnotxoyallisn ainnd teheosienxpesrtiamiennetdalpargarfoufpisn: sections aandirmeanlasls in the Kidneys experimental groups: was performed for all Lumbar spinal cord aaaSdooornrrteetanaals bbornaets klLLiiiudvvnneegerrys slkuinn~ pSplieiutomezubuaaitrctthaarsrypyinal cord sttesotmeaschovaries beeyrsseoaorpiphnhaagguuss seeylelsbladder cmsTeekessiteenrnnottpeehrraitrccyuglleyyammspphh lnnyoomddhee node retropharyngeal lymph ptttahehrysyartrtooehiisydd/rooviadries Eye parathyroid BgheeaaalVrrlettsbslea((ldwvsdii)ettrhh ccoorroonnaarryy mSasemnarmomvdaeaerryy(vggilltaahnnddmuscle) auovedsesneslas) Spnelreveen (with muscle) tttthrroyaanmcscuihhsleeaa tcoonngsuiel prdijouleeoejeduusemnynuumm cjeecjuumnum ppspPTaraprinonbloccsesrrtetjeeanauaattnsseec//tuuitcoeenrruu(ssbone Vuutarorginiignnunaaearryy bbllaaddddeerr vtaagtitnoao cccTeooelclcouotnmnus rsiabcmlaiarvjrraurornowycn)tigolnand(bone tattoo rectum and any othesralitviasrsyue(gsl)anvdith lesions and any other tissue(s) with lesions 113377--008877 11119933..00001111 W3M_MNMoNt0e186633552233 IInntteerrnnaattiioonnaall RReesseeaarrcchh aanndd DDeevveellooppmmeenntt CCoorrppoorraattiioonn PPaaggee 99 5. RESWLIS: B. RESULTS: 1. Gross Pathology (Table 5) and Organ Weights (Table 6): i. Gross Pathology ALL deaths which (oTcacbulrere5d) duarndingOrgtahen Wceoiugrhstes of(Tsatbluedy 6w)er: e con- siderad All due dteoatchosmpwohuindchefofceccutr.redSidgunriifnigcatnhte ccoomuprosuendof resltaudtyedwegrreosscon- sidered due to compound effect. pathologic Findings were limited Stiogntihfeiclainvtercwohmeproeundyelrelloawtiesdh-bgrrooswsn pdaitshcoolloogriactiofninwdaisngsobwseerrevedlimiintesdevetroalthmeonlkievyesr wfhreorme cyheel1l0o0wiasnhd-b3r0o0~ discoloration was mg/kg/day groups. oObtsheerrvedgroisns sefvienrdailngsmonikneytshesferommontkheeysIOv0eraend of300 maggo/nkagl/danyatugrreouposr. werOethetrhosgeroswshicfhindairengscomimnontlhyesesemeonnkienysunwterreeateodf maotnokneayls.na=Wuhrieleorcwoenrteemptohroaserywhciocnhtroalre orcog.a.~nr~wone!iyghsteenvaliunesunvterreeatendot monkeys. available While contemporary control organ for comparison, the organ weight weight values vofalutehsesewermeonkneoyts aapvpaeialraebdle toforbe cwoimtphairnisonno,rmatlhe loirmigtasn. weight values of these monkeys 2. appearedHitsotboepawtihtohliongyno(rtmaablle li7m)i:ts. 2. NNHooisctcooonpnsasitisshttoeelnnottgyhhii(ssTttaoobppleaatthh7ooll)oo: ggiicc cchhaannggeess wwhhiicchh wweerree ccoonnssiiddeerreedd to represent a direct compound effect were observed in any tissues etoxamrienperdesemnitcroascdoiprieccatllcyo.mpoMuandnyefafgeocntalwecrheangoebss,erviendcluidninagnycotnigsessuteison, heexgaomrirnheadgemicarnodsc1oippiicdaldleyp.letMioannyofatotnheal adchraenngaels,coritnecxl,udwienrge cosnegeenstiinon, hmoenmkoeryrshagferonandalllipeixdperdiempelnettailongrofo.uptsh.e aNdorenmailcrocsocrtoepxi,c were seen basis was in seen monkeys for the yferlolmowaillsh-ebxrpoewrnimednitsaclologrraoutpiso.n nNootedmicstronsceocpriocpsybasiins sweavserasleen mfoonrketyhse yferlolnowtihesh-1b0r0owannddi30s0coluogr/aktgi/odnayngortoeudpsa.t necropsy in several monkeys from the I00 and 300 mg/kg/day groups. 113377--008877 11118933..00001122 33MM_MMNNO011666633552244 FFFllluuuooorrraoadcddhenteal E | FSSlu~urroffraaocccttaahnnettmiFcFCCa--l9953:: 9St0--DDaayy SSuubbaaccuuttee M&hheessuuss }Vloonnkkeeyy Toicity Toxicity Study. Study. TTAABBLLEE 11.. IInnddiivviidduuaall BBooddyy WWeeiigghhttss,, Kilogras. Kilograms. PPaaggee 1i00 MGGorrnookuuepp,,y NMuomnbkeery sex T CoCnonttrrooll 7 T WWzeeeekk of of Seudy Study 3 Number Sex 1 2 2 3 CCoonnttrrooll:: 777333553558 xMXx 777n33%5n6888 NF 73M7e2an F 10Mesga/nia/day: i70:7m$/k~/day : 77335407 M8N 77325649 7n36n9 NFxx 73N7e1an F 2Meoaa/nia/der: 37034m9$/kg/day: 77334591 xMxu 73737501 77337707 M r F 73M7e7an F 1i0000 mnga//ikag//ddaayy:: 737733555669 xxM 7531539 M x 77733377%43 F F MMeeaann 230000 megs//kkgg//ddaayy:: 777335%5707 Mun 7777333367505 M x F 73X7e9an F Mean 3p3..e1i)00 3.333..05078550 1 3.55 3.35 333...404050 33..0150 333.-8i8s05 3.3.3355 333..604585 2.3.0655 3:33..505050 23.a41 3.33.818000 33.. 8i0 223...888550 33..3399 333..600000 w3.o6s0 242..707050 33.3%4 3.a3.1ni00 3333...671I0500 33..630 3.39 333..184000 33..1i00 "43..oOio00 33..400 3i3..04n55 33.1700 333..3%i00 E3.E3)9 333..188000 33..8I00 223..888000 33..3388 333..600s55 w3.1605 422..71550 23..339 323.10i00 333..22%00 3.333...671I0000 33p3...72e2555 33..3680 33..6465 3.38 3.46 3.33..000553 33..0035 333..70005 33.2211 222.0.5690s0 222.1.545000*8% DDDiiieeeddd 227.065 22..4505*0 DDiaeed 233...722055*% DDiieedd 2.55* Died 22..7755 3.33.000555 223..19910004* DdDiiieeeedd 2.3.6005 23..6105"% DDiieedd 2.22.,996550 2.50% Died 22..9911 233...755000*%% DDDiieeeddd 23..7200*% DDiieedd 223...442550%** DDpiileeeadd 223.,1884000%* DDDiiieeeddd 33..3450%* DDiieedd 223...636050**% DDDiiieeeddd 113377--008877 "*TTeerrmmiinnaall wweeiigghhtt nnoott iinncclluuddeedd iinn mmeeaann.. 11119933..00001133 I3MM_MMNND011666633552255 ~l ~ororhe~lce l a EEE gE TE neve TaEtTE GoEe ERE RS IE EMEemee ?355 H 4.&8 11.3 34 185 0.8 13 7358 H 6.56 12.O ]8 219 1.8 12 7368 F ~.51 10.8 35 138 0.8 13 a " 7372 F ~.10 11.8 35 197 O.7 J4 ~atl ~.66 11.5 36 185 1.O 13 Z3~I H 6.3& 11.8 37 173 O.3 13 7354 M 5.0~ 12.6 39 167 0.2 13 Wow - 7~9 F 6.94 12.4 38 113 0,5 14 7371 F 6.96 12.1 39 2~ 0.6 13 ~nn ~.8Z 12.2 38 172 O.~ l) Boe 73A9 H 6.69 73SI H 5.09 moro momo o 11.6 38 IO~ 0.3 l) 12. I 39 !~' O.~ 14 7370 F 4.48 12.5 39 I37 l.I I4 7)77 ~ 4.t~ ILl 35 171 O.3 14 26 5.95 33 O 66 28 8.59 17 3L 4.82 i un rf 32 8.66 2~ 7.Or 33 9 ~ 27 11.22 17 O 81 28 7.62 23 ~ 76 we 28 1.~5 31 O 68 33 6.79 68 ~) 32 ~ 8.27 3~ O 6~ 3 432 1% 31 5.76 33 O 65 31 10.~ 31 8.99 29 ~.9~ ~ O 41 1 O O 76 25 33 4 sana 3 O O 77 25 33 2 O O 85 27 1 O 0 77 25 32 . 1af 1 O O 77 25 33 O O ~ 79 2~ 31 1 O 0 ~ 25 3~ 1ofosuzoz 2 O 0 81 25 3L 6 O 0 79 2~ 32 Fe olEZ i 7356 H 6.70 11.6 38 234 0.3 1~ 7359 H 4.99 12.5 38 189 0.6 14 7373 ~ 4.5~ 11.6 38 1~ 0.6 13 7374 F ~.51 It. 6 36 316 O.8 16 ~ ~.69 lI.~ 38 219 0.6 16 7357 ~ 6.~6 11.O 35 172 0.6 13 7~O ~ 6.76 12.2 ~0 I~6 I.O 16 7~75 ~ 6.01 11.7 ~ 278 0.6 13 7379 F 6.8t 12. O 39 186 O. 1 13 ~e,~ 6.$2 11.9 38 203 O.~ 13 26 11.61 38 0 iEII 29 ~.12 18 0 28 5.66 ~ 1 28 6.86 52 O 28 7.55 39 I) 29 6,90 49 O ~ 5.95 ~ O 26 5.61 63 0 ~ 7. I I 65 O 29 6.39 51 fl 61 Ioan 82 0 0 0 76 2~ 33 49 3 0 0 86 25 ' 31 65 2 O 1 80 25 32 59 2 O 0 ~ 25 32 ~8 2 I 0 78 25 3t 53 O O 0 86 26 31 35 2 O O 52 2 O 1 81 26 33 47 2 O O 83 27 32 137-O87 meres 3M_MN01663526 1119933..00001144 EG, mn Su he Htmber Sex mg/lO0 ml m81100 m! u~Lts/1 dn dn unlts/1 unlLeJll REme m81100 mt B/]O0 ml 8/100 ml mor BSR ~q/t meq/I meq/L SEE mg[lO0 mt Sigma u/ml Sigma ControL: 77335558 HH 112023 2108..02 1]L08253 4360 2943 117407 88.6740 44.,87!| 115537 45..1[ IIllOl 55..67 4596 Z1O1 ,77337628 FF 110446 2364,.40 1|0L2163 4310 9706 210466 99..0008 56..7040 I1S5f6i 66..60 111112. 55..03 2395 2106 Penn 119 24.7 " 1087 62 126 167 8.86 4.8Z 156 6.~ 111 5.7 42 17 10 73~? H 130 26.8 1140 42 102 182 7.92 5.49 ]65 5.7 I]2 8.4 49 10 7354 H 77 43.6 1020 32 160 226 9,88 5.60 165 7.0 116 7.5 Shae mm mmm on 3 a 77336791 FF 111014 2332..60 1902840 5300 19049 1L4493 B8..3144 55..0270 115642 55..98 ]1[126 55.,48 4267 10 Pem 106 31,5 [041 46 Ill 175 8.5? 5-34 162 6.1 114 6.8 44 30 mg/k~/day: 7733~59! HH 11906 2223..60 1072650 3302 19023 2118~3 88..7604 55.,0210 115598 55..73 111133 57..08 5647 16 773377O7 FF 19195 2231.00 1562660 6208 12615 11954! ~9..4220 45..1820 115593 46.,18 ][~1O0 5~..68 635~ 118 Peso 105 22.4 942 38 95 185 8.99 5.03 157 5.0 1~2 5,8 55 LO0 ?7335569 HH 10871 2254..15 1476413 4383 13407 211747 99..1088 54..485o 1156o3 53..58 l1I0O9 67,.00 4747 1768 77337743 FF lIO1O7 2235..91 1921900 3306 IO860 210613 98..0748 55..5310 115629 55..43 111126 66..46 4370 1216 Pean lOI 24.7 110! 37 91 189 9,00 5.27 [59 5.0 ILI 6.5 50 33 300 7357 H 86 25.0 867 46 125 180 9.2B 5.26 160 5.6 |]1| 6.8 44 736O H 66 27.e 1110 50 107 22~ 8.50 4.99 156 4.7 !10 5.4 46 30 7375 F 84 20.0 |470 35 95 127 8.7~ 5.51 151 4,6 111 5.7 40 11 ?]79 F 145 26.2 1437 55 126 18~ 8.98 5.44 162 4,5 11! 5.1 47 8 ttean 95 26.8 1221 47 I13 1~ 8.88 5.30 159 4,9 11! 6.0 44 131-087 amour 3M_MN01663527 11119933..00001155 En, Fl~orocheml~l TABLE ~. mm _ Individual Urlnelyele Values. I~key VoLume WL Cont col : 7355 H 30 7358 H 15 7~8 F 30 1372 ~ ~0 and Spat. OccuLt I~uc~ Erythro- EpL. Trtple Cal. nmroff:icof omae S-c1 7.6 1.030 N H H N DS-ct 7.3 1.O~O 0 H N LS-C S-c1 7.0 7-5 1.021 1 .O32 H N H N Acid oof: 7~7 H 25 7~69 20 7171 ~ ]2 ~en 22 7]~9 H ~ 7~51 H IZ 7177 F 20 ~an 26 100 ~/kg/dnI ~ 7356 H ~ "/359 H 25 Ll 7373 Y 13 737~ F 33 ~an 2L ~ mg/kg/day : 7357 H 10 7~O H 3~ 7375 F ~ 7379 F ~ ~an 26 8-cl 9~c1 8-c1 7.6 l.O~ 6.3 9.0 7.6 1.031 1.021 1.0~3 S-el 7.6 1.O23 H ~-cl 7.2 1.0~0 H H S-el 7.8 1.027 H 7.7 1.025 8-~ 7.8 ~.O~0 H ~-cl 8.0 1.02~ H BE S-c1 5.9 1.0~1 H S-C 8.5 1.O~8 H 7,6 1.0~ S-cl 0.O I .O6J H S-c1 6.5 1.031 H ~-c1 B.O ~,029 N S-C 7.3 1.060 N 7.5 1.O~5 N N # N 3+ - N N 1-3 oct o~c ouc occ occ occ oct occ occ occ - F oct R N IF - occ F - 1 R - H 3F - - err P F - ore oct - N tr H - occ B H - - H N F - r Co H H H H B H tr - H - orc F F - oct F F H F F H i H 137-O87 - 33MM__MMNNO011666633552288 11119933..00001166 o yluorad Be Surfac~aut : RT TABLE 5. SI rR ERAT 90oDay Subacute Rhesus Monkey Toxicity Study. immer iia Cross Eecropsy Observa~ions of Deaths. p= gout H$l3 Extez~Ll a atcess~17 nipple zed fl~id a~ound mouth ek~.u, ~rk red areas, =B Io D"rEnwhemnpmiann fo~y ~eri~ aroun~ eps sszesszs * 13 Ta a maps aps zssszzsz zpass:s . eo . TE crip reei ie En =E i, E a a. Ee Se Ls. J TS pn Ht. shige achedmesne haeacess maserial yellow/pale .nacold na~er~al a da~k ~ed a~eas HE Tg pasty/pale yallo~ in~eeta ~Lckenad, m:c~sa Eien blood s~ ~:a `a b ss r 1 y f - . :: . =, 2 $ eo . : rage 1 ai ipizn:s r .. . . : i x . .I~7-087 11119933..00001177 aw noteesszs 3M MN01663529 - fii an Fluorad Fluorochemical Surfacta=~: TABLE 5. Con~. i . Page 15 Page 15 90-Ds~ Subacute -- Rhesus Monkey Toxic~y Study. Gross Necropsy Observa~ions of Death~. Bape Sues HB zezz ozszz jmp wer ozrzzopss: Er - - m EEN vi ta ge vie . e En . er enaorss x pale x 137-087 11119933..00001188 aM HNO163530 3M MN01663530 Vluoroche=~lcal 0 TT " Honkey BW E e we enetm Me Humber 15am 10 '~R/ktlday: Sex ~t. kg Spleen g Z Liver 8 7347 wo7354 7371 2,50 2.00 0.08 Poo H 2.40 2.24 0.09 2.55 3.25 2.03 1.46 0.08 0,04 84.62 Bd85.19 73.21 89,12 3.38 3.55 2.87 2.74 I.IG J.18 I.~9 1.51 (t.S& 0.49 0.58 0.46 7349 wo7170 7377 100 ms/kg/day: 7356 wo7359 7373 7374 H 2.80 POS3.10 F 2.65 F 2.50 2.17 0.07 98.89 3.41 IR ERROR 1.99 2.09 1.30 0.06 0.08 O.05 99.69 73.99 65.68 3.22 2.79 2,83 !.68 moa l.~t9 1.21 0.~i8 H 3.50 2,44 0.07 POODLE 2.70 3,20 2.45 3.38 2.02 1.65 0.13 0,06 0.07 126.72 uy76.92 104.07 65.75 3,52 0.88 moar 2,85 3.25 2,60 l.lO 1.17 1.16 0.37 0.4T 7357 7360 7375 7379 H 2.B0 2.60 0.09 82.97 2.96 1.=~2 0.36 5,tO 2.62 0,08 90.53 2.66 1.09 0.32 3.35 2.60 1.60 1.~5 0.05 0.06 98.57 73.12 2.94 2.81 1.~1 0.~5 0.40 0.33 TTT etn pee 0.82 moe 15.33 16.87 O. 59 0.60 o. 52 1.34 0.0~ oom 3.10 0,2~ 0.1~ 0.13 1.02 0.66 18.07 0.62 mom 16.57 16.34 1&.70 0.53 0.62 0.59 3.02 amo1.17 0.17 0.21 0.30 0.04 0.64 0.04 20.72 0.59 3.88 0.11 meow ]8.18 15.27 o 0.57 0.62 0.78 O.IR 0.12 0.03 0.56 13.06 15.31 19.75 16,70 0.59 0.57 0.63 0.32 0.09 (I.96 137-087 W_Motesasst 3M_MN01663531 11119933..00001199 ET TT FluotocheutcaL Siirfn~:tlmt: TABLE 6, toni:. 90-Bay ~UbliCUL IIh(:stl! Honkcy To,IciLy Study, Abllolute ( ranu) and BelaLlve (~ Body Ne|Bht:) OrRan 14eights, Dentils, BB Wp Body peggy pe, pe Pltultar~ g ~lo2 2 ` I.O m~t/ksldsyg 7347 7354 Bes 7369 7371 30 m~/ks/day : 7349 13 wu en on en H 2,50 14,14 0.57 0.38 0,15 H 2.40 14.09 O.39 0.46 0.10 2.58 3.25 2.90 13.46 15.15 14.37 a0.53 0.47 0.50 wom 0.71 0.47 0.72 O.28 0.14 0.25 H 2.10 18.09 0.58 0.30 0.12 mew 7370 lOO mKJks/day : 7~56 73~ mm mm 2.65 2.50 12.78 l&,~6 O.4B 0.58 0.44 0.59 O.17 0.24 H 3.50 17.06 0.69 1.05 0.30 H 2,70 13.23 0.49 0,90 0.33 a 7373 737~ 300 7357 3.20 2.45 15.04 12,48 0.47 0.51 0.61 0.33 H 2.80 13.07 O.A7 0.08 H 3.40 13.20 0.45 0.73 0.19 0.13 0,31 0.21 7379 F 3.35 19.62 0.59 0.65 0.19 F 2.60 11.60 0.45 0.75 O.2~ ma 79,12 111.26 as 3.16 4 wow 0.050 0.038 ox 0.20 0.16 mmm 74.90 84.48 85.03 2,94 2.60 2.93 86.88 2.80 ee ew 0.07? O.O02 0.038 0.30 0.25 0.13 meme 81.33 80.52 89.07 3.07 3.22 2.54 0.048 0.051 0.18 0.20 82,35 3,05 0.064 0.2~ 80.78 77.71 2.52 3.17 0.066 O.O51 0.21 0.21 96.22 86.18 95.96 88.92 3.44 2..~3 2.86 3.42 0.050 0.070 0.058 0.18 0.21 0.22 137-087 amorssssz 3M_MN01663532 11119933..00002200 oo rage 18 Page 18 Fluorad @ ~luoroche~Lcal - Seer 0000 sebncse shana wonky Tomi ses Surfactaut: EmT e F wr S T , TABLE 7. 90-Day Subacu~e Rheau~ Monkey Toxtcl~y $=ody. Microscopic Ob|et'va~on=, Deaths. anwnt. --~:a~ sro? Spi~l cord [roEmmTp--E sete tn cosine ~eriphez~! ~e fHll: rze3sssEsSesRsBzsBRsEsZsRnEsRsE iii aaa as Cia aa Tica aan =Eyes rePi~ui:ary ET hes seme eps seve s~l f~a~ he~hage In pars Briifmeraprma dodo mll focal dys~r~bic ~n~rallza~ion Cai aa To stTsL asst Lo. . : Taat t F~h~oid ii aii i aaa Adz'8na 1 os ein Sassari diffuse lipid depletiou eae wansitsin * Trig snell to l~se focal dys~:~hi~ iira ee sus.: ia e aaaa a; t focal Tie tctr cae : ~ f~al 4 . 3 3 ~, 3 3 ~ 2 2 2 2 2 2 a HE rns tics msroms =EEE eruetia mit s{oeERecoT EE E EETe mattme ey cotmie Simm 333 3330ta aaa 11a saoltili inbgibo 3 fa3 s ee0 d Foi8int gm mut eire t ris a mmm so Pats 1 1 1 2 2 sad: LedPosett, 2 3 2 2 2 3 3 3 233 at 3 3 3 ~ 5 3 & 3 : i 3 3 3 33 2 2 2 sn 137-087 SeCode: o mmt x - condition present 1 - not remarkable $fIiDm. 3 - sliEht & . ~=ode=a=a Ci6 - extreme - - not avaLlable 11119933..00002211 aw noreasess 3M MN01663533 o PPaaggee 1199 Fluorad F luorochemlca 1 [wrc o $~fa~ent: 0-bay subacute erst Wek Toxetsy sendy. icrorcepic chrervaion, Dasch 90-Day $-bact'=e ~heJus Hockey ToxicL~y Study. Beye 10 m~lks/dsy eigen 30 m61ki/da~y 0sige 100 ~/kS/de.v msn 300 mg/kg/d..~ TTilsaasnruiees p= s(pirSseeenp ah -- hme senteie flAzRzRsAcRzAeRAzRpRzAaAcReAsAsRsAsG EEE sasPasds's roa so wd33i s feprern iof-- nTag-- acie feitteles Seeman rh ete SEER mace soitteies ToTmes [Ep -- rFE ete Toa " se + or EEE 3s C - .a -Sai i. Tarai [ "Gittar s sezoshp yofJeang s alveoli calls sa . 2s .3223FE330 TroTproalgesmet stsi elsr t pos ets ont or3t Teta popes ParnaleSetis EE 5 E Ta 1a 5 5. Ee of.ooot))pIemertageariestodents pepea va 2111 2 aa 1 1 3i2 sa: + 1 5 3 1a 1 ] s 2 ~ 2 3 P +iEcrTaekierase 0 -- mnt apchtion 2 5 33 33 ohtbc sess tics 10 :3 3 s femal Sestrobel tnetierace ta anise propia i Souris Tonsil etlpv titeft n tila focal neu~=oph1 lnftl=Eace in opt=heLium schon of irmbacie feliiele i acro~h~ of lymphatic follicle ~one11ar 7-007 137-087 E TIlIiE mTramen 1 - not :emsrk~ble Bs cs TTT 2 3 2 lS E iImeeI) E Ras - moderate - - ~ot cva1~ble Ca T- 2 3 3 11119933..00002222 I3MM_MMNND011666633553344 pB= ssi Fluor~ -- roemsnoawsnio,enemrate Rhesus Monkey Toxict~ Study. PPaaggee 2200 mata man EERE rma snttierate tnlantnnpropria! RTE *3 ~ 2 3 ' 3 ~ >Z 3 3 2 3 3 3 3 3 raptors --. Re mt * Proper ` . oor Pani pset rel pancr~s focal n~ersti~L~l/periduc~&l lymphoid =FEEEARED a es Ee ipa ases wpe ents ERT Toca fone Sreopiasmic vcsolation of ot ts ese oi ueetn compacion E i th feck) (Tevdcroistcaritlearatls 2a 5 sas a 1 "a 1 1 1 3 23 3 Crests 4 4 4 4 4 4 4 4 4 & 4 4 4 4 4 4 3 . 3 3 2 .3 :: . se eae eens Ta 3 1033 3 4 23123 3 4 4 3 3 4 3 4 ~, 3 3 3 . . 2, 2 2 3 3 k 2 3 2 2 3 ia 4 4 ~ 2 3 E EU R 303 0s D'rinary bl~Icr ~ocal l~mphoid infilzTa~a in laedM p~opria 2 1 i l 2 3 3 3 3 S3 y; "Bens pr p=epube~sl de~el.~--~nt i~erstitJ~l ftbrolis -- ran = 137-087 EEz z 4 TDEEEREE TLEER. 2 - ve~T slight 5 -mrked 1 DEEmDara - autolyzed 11119933..00002233 au noresass 3M MN01663535 . . TPaasmoersetesmieal oo. [---- a 7 er [rrp r------ ~l. =o~ op~' Oboerv&r~i.on~, D~a~hSo rage an Ber 0a 10 at 30 me i jli2azaeiaeaRaeane --2 toes aprotic sisratisecion y1 = BN +1 : :1 Ta1 1 x Blmerce yest stems 3 Ta : 5 - 1 o 1 ~o~al ln~:e:s1:ttlal ly~ho~d J.u~tl~:=set 3 ertf Trserar s 1as iE sfmt mtr ony site 12 egTaoksiresleis taticese tn tnten Tr[acesrmareie Sk~le=al --- le Soksfinies apmuesan of duck veo stgmat soR rm e ntti t tndoris frToueS--eerses of duck bee pigment rfoesaraeitdtSmftaeteteSnifeaces ad a frooatleiaSsreepeuoouisa"-fltunitdii(caesceilafcoaddedrumcitss sree ireena)s mes of Stack rom fot] Maoeeaste 0 sobevets FaE ctiT on ties, come fecal l~epho:Ld n~.ltn'a~a, spong:Losum Et nareseg, eh shin onses~;~.on and hemo'r~$e, ch:Ln air.'Ln : : 2 1 2 1 Z 1 1 1 2 - : `s ss 5 s E . EE 1 1 1 1111I111 1 l11 y1 T TT TTT 3 310 3 i . s 3 is 2 3 s . :2 i3 e32 2 s sxrxraa i xraaaaag 3 3 s . ran 137-087 foie, xPcrsretisy aion mprune &3D-aolienmidgee.nrate 6S neT xn erR - ~ n~t ava:Llable 1 - not: ~'mrkable 2 - 'very sl:Llh~: ~ - ~ked - aut:lys-,d 11119933..00002244 3M _MMNN0O11666533553366