Document KJkRrqoZZZqDoKvJ0wKDJrY0o
ASFHTEEEA
i i.z
a Experizens Nous
No. :
CCoonntduucctteedd aA6t::
---- Dosing Period; sSstuudtyy Ddiirreeccttoorr:s
oral
Oral
Teratology
Teratolo~7
sendy
Study
ooff
F7C6--9355
iinn
mRaa~css
. o06s8s0oTrRm0o0o0s8
fRSsHriaaiakffkeeeeStrtsyyeLsaEaEpbvsvoioaarrltiaauuttaanoottrriliiioodeennssd,sLLabbITonoorcera.:attoorryy
St. Pau/, Minnesota
Su1y
July
16,
14,
11998800
tthhrroouugghh
aJuultyy
2244,,
11998800
EE..GG.. GGoorr~neesr
= E SEankG2 arGa Moartton7 serrch SechnelohgiseDiyaten AfASnneriinommiaaoellraRpRReeeeppsirreooaoddrnuuccchttiiTooenn~-hTTneeorlraoasgtloseltotognyr
Study Director
. ER.sCeGEla.CcieLThanmaVper{pteeclarhitan--anrygPuatiholdogist wisDaeLe
Research Veterinary Pa~hologisu
o 7Gs 22/00/60 MSNM.aaanfsaeTget.eyrrCa :,barseaPF,tauutcahDhc~ooiMlt,oosrgayPrL-h-L TaDromoxexiriceco"oelnioyogDnya~e
Safe~y Evaluation Laboratory
EExxhhiibbiitt 1247
11224477..0000001
1
Ssu~merryy
.
SOOrrpaarllagoaaedd-mapiiannviiissettyrraattriiaootnns STpersaugiutee-dDianwlefyetursaetss
odofufriFFnCCg--99d55ayaastt d6doossteehssrouoogffh1I001,,5 wdi~trhingtedraaytsoge6nitchrocuhgahnge15s
o55faagnneddst1Iatmmigao//nkkgg//(ddpaaeyyritoo0d pporrfeegognrnagaannnttogenesis) oifn gtehestalteinosnof(pt~hreioedyeo.f orTghaenogenesis)
Aftrraeerrrseaausttltootggeeedinnniiiccdneeveffefeflfteeoucscpettmsewwnaawtssitohafa
dtdteheeverveaeltlpooorpgpiemmmneeainnrcttyaallclhenaeesnyyeegefsaiabbbeinnrnoosrrtmm_aafhlloeiirttlmyy~innwwsghhiiotccfhhhethaaeesppbppreeeyyaaeorr.neeaddlTth0oleebbnees
an
an
nnbttauuhhurcceetrlleeetsffuuhteessett,,aaillnprffnondoouupellccovllllreooeetlwvuuioeessoddp..nmbbeoynytfTThhsseeefeocefcoltolneuentdnsndhsaseearsrypyaawrbbiinenamtoobbahrreermmrryataxzlhlaaieittlttiieyyonolsnnessooncscfocociffubucerrhrr~ratshheeneedgdefssisionenervccmaaooailsnlnnllddgaasFrrF~iCyyhCg-e-n99ill55f-eeinn~sschddaroonyssffteeoiilnbbyaeegglrrrrssoohuuilppoogessfnfh,,ser
.
bttuhhtaannthttehheeprccooopnnottrrrotolilonggrrooofuwpfooenntullsyyesiinnwittthheeh ti1h00e3m3gl//eKknsgg//ddcaahyyangggerrosouuppw..as significantly higher
0AFtC--99g55estaaaddtmmiiionnniissttdraryaasttiioo1nn2 vwtaahssromumgaahtteer2mn0aalltllhyyei~rtoonxxeiiaccnoonmnlalytyerttmooaltthhebeod1I00y wmmeggi//gkkhggt//dsdaaywyerggerroouusppi..gnificantly
AJltoovweegrrestttahhtaainnontthheedayccsoonntt1rr2oolltssh..rougFFhCC--992505
vwtaahsseinnroo-tt~ammnaattemerarntneaarllnllayylttboooxxdiicyc
wtteooigtthhhtees 55weaarnnedd
1simgen/ikfgi/cdaanytly
1 mg/kg/day
sgrroouuppss..
FPtCCr--a99c55t vwcaaossntennonotttseeomafbbrryytoohettooxxdiainccs.aannddThddeiiddcnnooomttpouaafnffdfeeccdttidtthhneeotoopvvraaorridieuescseOorranrrieenppcrrrooeddsuusccettiivvieen the
nntuurammcbbteerrcooornxtpepnrrtoosppoorrottfiioot.nnheooffdamaasbb.nnoorrmmTaahlel
cfeotmaplousnkdeldeitdonnotabperrroadtuicoensa.n
fetal skeleton aberrations.
increase
in
the
11224477..00000022
1
2
IInnttrroodduuccttiioonn
TmTShriEiesciotttmeeroxrseaoctinooertlnooTggsyyresSsmHtitiueeuadrpluysooDrifavtiCFsoC-i-r9o9a5n5lsl
yiinnSih.rmraaitPcnsaeisvtvwt,aaessrMeccidoosnnnPddeuusOcco9ttt5eee.dd
sttnoTodhweeeavvsaasllt~uacaatottsneedvuacttshtheee
dseepmbsoybbnrrsyyotoohrteteoodxriibccy
-
rTTaSo3ahnMefedeaTCtCotcymheo.mnremeEEapprrvtooiaaoauectlgnnaoueddlasntciaaTicidCdooonohmnnteieifnmnfiiLiLoecsaafscabobttloorrhsrrsaeaattDttiiiooooovPfrrninryysio,,ipRproCeeanIrrlRF,PiliiiUyookkLddeeStrsa.wPvdaLeLamsasarPibabcnuooiifflrrcsrr,aaitoottepmmooriMrrenJJiiidtuuneesllnssyFye,,Csn-o11d9t44Ii5ann.ctcts..hhau,)rrnpooTdehuuSrSwtteggv..ahhissstJPoPJaruauucuyudllollyyyn,,Pdweu22aMr44cM,s,isitnonennnd1s1ene39pse6sb8o0ol0oyn..ttsaaotc..rhoeneTthdheebbey
pTroowtnoecoiln aapnpdenldiisctesof*~haentpr1i1ncriepsapleckpiavretliyc.ipants and supervisory personnel can be
AAPPE TflroorleauacnapptdcaeAooikhTrrcioitetnrsiiaooAs(TnnpeTGosspLteePelc))noookdffcei`artcrttt~peehhigepsiiouusssnliaIatssf(cic~aobioaunreondldensyyssApIvwpIeaaeepcnnrreiddrsenmeedsttnichpchsexeoeo,cnntddSsSiuuaHacvIcfcfeeeetttltteefyyoydddr.a..EvtaavacacQaccullooaauurrlnaadtidttiitiinnyaooggnnAcsttosooLLpuayarbt~bahohooneerfrcaaeGtGttoooohroroUeydyndiftLSLSiatatnbabaebonondrrdrdaaaaapttrrcoooddrrreyye),in
aintained: 12 he sazety Svavuavios Lavoretery's record archives. Operating Procedures (see Appendix III for Quality Assurance Unit statement).
The storage location for specimens, raw data and a copy of the final re~or~ is
maintained in the Safety Evaluation Laboratory's re~ord archives.
netnocs
MTLrEreiiairmtbmeeheomorrdamaesaattttooeerrrddyyeSSaappnnTrddraacasgqaauussevess-a-iirDDggaaanowwe.lldEeenyyfocanagd3deeBeesisrrviiAivavdceceeedcdsoorrrsaEdaittiinssnntggowveettfrroooeeu8raaobSCgcttrooaaommiuipupnnutseetedderro-f-ffggrreeoo2nn5mmeerrCCaaahhntataierrmedlladeelsserraaRwRneiindivvodegemrhrinmunBuBmgsrrbbeseeee1rrdc7ssi5inngg
wEhttoai7ebt1ln2~6e6we1.1inirnggiedrrTaahmmemmTsseaa..sitrhnaatssThfFhevllwe.eooeroorerrrrsesaactahstaavhnnavwedtiaenirrafrsenrdoioinhhenvetooiesuduaessddeeisnnddMiibniiaitnntoddttiiieemvvmmf,ipiopeddueruurraaaTatlithgulirueryoyreueTpiiisnngnahndthohdsafanhmngvuag2eim2mirniinegddgaiinttoissyynmteaaalicicasnonolinn1ewets2sesresishovgollhulissireettnddeegeLdlisro1goo7cchom5aatn.gs/eedssazk
ae. Fo~i~ and
cycle.
water
were
available
ad
libitum.
The lights were on a 12 hour light/dark
hTacBhbeenmeoraaamnnnaiislmneaaseltletchssaltbiiwvionreeoaiirrnsceeeantlawecnoihbdssgmsiohgeeimtnrrne.svva:.eeddraTtdBhdBsoaoaadidiylyldfyyoowwmueefesfiirdrggoGohnnamrtccosacuddopaarvwsyyederirw33eneegrStlehrrhyreerodoccuuooossgrsrrhhdedieedndddgdaawyoyioatnnh22c00oddaanFvyoosOesfft-a3n5gs33,;teessGttd6o,,aaottsciie93,,eo6nn4v0o11)2l3ff,.uoomrrse11u55sopfaesnnaddded
o2d5Shr0aeamillollyf/rkoaigtginCbnsetosuefotcbrnaoarbtrtooniiddoounynnoarieilvwwaeaiinitdtaTghhtthDhtt_r0a+.h.,oeusst1yrip0haTr0i,thi'sen1nsg53eedfooooorxfuseSreqd1uLTgiegempFsraygotpck/uSaecokptod/gsirt/Wodwaodnwiihyaent|ygrh(.|ledyasadyTbouTFaassOCilie-eilnd9i-g-5nwwctdiiwiiastappchsppaceteoFedndawCdsde-tiims9bannilt5nycnnutuiibbss(asapdtLttteoeo-eirstriromeeondnd6p4vo0onndds)leeauiueeittmddlsiyelyluveeseobbpfyyet5noded
tveShaWnegtCiinroaaamlltesrssmoecenmiaanrtd)ya."yhsemFF6ieCco-tao9hls5roumDaginahvalilysy1iit5oionocn,afllgScSee.hsaataraFctaoeicuelot,rneriiMs(zitdamaitayiisoos0nnotian((.dssieeeceaAAtppeppdeenbniydiisxSp1~IVr)~-Gwpauosssiptpirrvooevviideddedb~y
KAure31ltMatl1erirCoouoaaevsmnnsi,minnemagraii:lclnnssiccalllvwuueemddurriiCmeennhbggeemssriaia1ctocc5asfrarliifcfccoiDioorcincnptveeoteiddrnseatioo.nsonn,,nS,iddvwkaaeeyySesrte.,e2200PeSm:bbair;uyymi~lbc.,e.cicirenenMrereivdvodnfiincc-ieaiavrsmllieomantebddddaliiii.essaallctooefecclelaaytyttuisitteoooosnn,ddaeaemntntdedebrrmmettiihhrennegeooovvfttaahhrereTiieeesssorapan-ndd
rotiSefnioecooelcaennl-tiotinawhvosiiiilnnntvridggeend:ssg",,ofbfepynptuutuBuphptsmeheebeswewerefTWiiweaiggoatlhthfursttseaossecsnspoararwvtnanpeedsoaarrremeearssmeseixxelfFq,,usiiutxxeemaaeiadndnn,tddoisinnanlacunnceymyBoBsbohoeuoeuggririrrrmnnooi''ssofnssssfoervfssFvieoeeciattlllsbaauueclllttaeeiirrooaisannbnhflnegmotoffsruraoosmamrrneaaodslslsr,iiuussttbbtaiinssaleeueeiissmqqnt..buuiieeenernngsAAtt.ppooppfffFrrrrooTeetrhxxheeeeiie-s-mmhohaaarattpnn-eeddllyy
rSeenteitoonns vveirtsh piriorceersisnedcufdoxsmoisdeaottaoctsicsahlaleetvaallsaatbinoonr:malities. Selected freehand sectioning by the Wilson technique tm determine visoeral abnormalities. The
remaining fetuses were preserved in alcohol for clearing and staining of the skeleton wi~.h alizarin red to detect skeletal abnormalities. Selected free-hand
sections were processed for histological evaluation.
2Ba_
b_
PPRRuuiirrkkieienrnraaEBxLLapaapebbaroosirrimaaaettenoontrryyNNooCc..hhooww00,,65860RR0TaaTRll0Rss00tt00oo~nSIn
PPuurriinnaa
CCoommp.paannyy,,
SS" tt..
Lloousiiss,,
MKOO
11224477..00000033
3
RReessuullttss
.
FFGCCr--o99u55p aa(dd1m0mii5nngii/sskttgee/rrdeeeddy)dduuprriianntggem'`tathhlee ppreearrtsii.oodd agrroeup si(m1i0 lmagr/kagt/dgaeys)tamtaitoenrndaalys ratthsr.ee
oTofhfeoomrreggaaannnoobggoeednnyeessiivsseiwvgaahstssttooofxxiiccallttoodottshheee hhgiirggohhupsddoossee Tthheromuegahnnbinoedy (wTeaibglhets1, oAfppaellndidxosVe).grouApts
wGgJeeeersssetstaatttsiihiooamnnnilacddaaroyynsstatro1122lgsesttthh(rar0otouimugygoh/hnkad22/a00dyasttyhh)eet.h:hhriiegTgehhhetdhdborossoeeuenghggmrraonotuiupenprensraaa(lttTssabbwowledeeyiiggiw,hheeeiAddgphpssteiisnggdnniioifffxiiVmcc)iaa.dnnttll(yyA5tmg/kg/day)
aSalnhnededssslltotouwhwdayn((.1Icmao~nE//vtkekrgngo//lddstaahyyo())u0ghdmdogoP/sskeeCg-/9ggd5rraooyuvu)pap.sss wwmeeTarhrteeeemmnnaoeoltatlnyddmiiaffttffoeeexrrrineecannlttstbffotrrdhooyemm whttiehhgieehghcctodosnontstreroooflllssmeivedttlhh,rr(oo5unugogmhgh/ookuugtt/day)
C~cohomemppoosutununddd.y-r.reellaEatvteeendd tcchlloiiunngiihccaallFC-ss9ii5ggnnswsasvweerrmseatecorhbnsseaerlrvlveyeddtioinnxicaannyyatooffthetthheheigddhoosseedosggerroouulppessv..el, no
FcCoC-n-9t95e5ntwvsaassofnnootttheeemmdbbarrsyysoo.ttooxxiTichceaabnneddanddiinddunnsoobtteraafoffffeeccmattlett,hheefooevmvaaalrreii,eesstooortralrreeappnrrdoodduudccettaiidvveefettturrsaaeccstt; T"cf~hoe.henteutsemmneetawasneningnohuuftmmsbbteeherrofodofaftmhserr.eestsohorrTrephpetetiioomFnneCa-ns9si5ittnee~cssmo,,bseeriimgmroppoflluaapmnnsattlaaetw~,ieioronenfenmssaoiilttteee,sss,,itgoccntooiarrflppiocoararnanatdlllyduuettaeedddaifafafnenedrtduesmnmeetesaa;nn pfffeerratoonunmstnthuhweemebiegccrhootnnstotrfrooolvlfsisstbh([leTTeaatbbhmllareeleee22,,, FACAf-pep9pmp5aeelnnedddioixsxaenVVdIIg))rt..ooutaplsTThhewefeerhhteiiugsgehnhsotddotosshseeain~ngglrrtohfoueiupcpoatndAhuiielddyrhhaadtvvih~efrfeeeaarelGlnorotwoweuerrps WwmthheriiaiccnbhhuntuirTmneebgsseuurpllittseeocddfesvffirraooobfmmleeaavmilladoolewwenee,crrennftuueommmbbateleehrreooaffnldoeewmmetbbrorrtyyanoolussmbfeaaertttusttoefhhseehiSstgTthhAaaTnrTtdotohsOefef otetthhseehberyrssottsuutddhyyra..eree gCCtorhoenon-u-ps tlalrboosiwwebnmumcteeeiaannngonfnpuuimmdebbeceeaerdrsooffofeftuiisemmevppsill.daaennnttcaaettiiootnno stsiihtteeessl,,owcecororrnppuoomrrabaerlluuttoeefad,,higrrheessoodrorsppettiiooennmbrssyiiottseessaaraennddthttehhee
absence of dead fetuses.
7FhC-o-9955i4dd5iFdCn-no3ot5t ctcaaruuessaeetmeccnootmmpppooruuonnddd-u-rcreeellaaatnteeddinacabrbnenoaorrsmmeaallingGrrtoohessssnuffmeebtteaalrl offriinnpddriionngpgsosrt((iTToaanbblleeof33)),, n"caohobrnmnooprrodmmuiaadnlldFCff-eet9ttr5aaellattsesrkdkeeealltgeemrtteoaanulltpspaawrbbeoeerdrreurraactteniioootannnsss..iignnciFrFfeeetitaaacslleantisslnkkyeelltheedettioofnnnfuermrrebeenesstruullttofssrropoomrffotphtteohheertciottonhhntrrreeoeeolf GScgrsrooosmuuoppopcuina((dtTTeaadbbtlleercehaa44)n)t..geedsTTgohhrfeeoupsiisntncacirwidendereenenbccreeancotaannsddssisppygrrmnooeitppfrooiirrccttaaiinloot,nnlssysOodtffiefrfnsseettbreerermanneetabbrbrfaiarepeoamrnntootinnhteooessssciioaffnniitdeerdodonleaanndd ttashtseeesrromncceeiobbanrrttaaresoedlmmciihgssarsnsoigiwenn.sgg wvoeefrreesteuurnnnuuessbuuraaallellyyahhsiisggyhhmetiirnnicaaalllll,ddoosssteeernSgeroborwuapses booiffpattrhhtiiisstessttuau:ddnyyd oiinnnecclluuddiinngg
the control group.
F5ThC0e--995t5ewvraaasstogtteeenrriaacttooggeeefnnfiieccctiiwnnastthhee4 dzreaavttelaaottpmaaellnlltaddloosseeeyelleevvseebllnssomaaa~dlma~iitnnyiisswttheeirrceehdd iainnpptethahirisesdsstttuuoddyyb..e nTaaunnhcelaaerxturzeseer,ssatttofgioiennlnlidodcveeevvdeeefllbfooyeppcmmteesnnewttcaosnoodffaartthyhdeeevsppebrrleiiormpmzmaaaetrrinyyotnallsleennssoe,fyefritibhsaeeebrrnsssoercmffoaoonlrrdimmtaiiyrnngygwhttlihheceensheemmafbbpirrpbyyeeooarnnsraaellodftlloteennhhssee nflfueeecnttlsaaellunsnun,uuccclllefeeuouuslssl..oawletAdAh-loflub1gyheeyyseeaecoavanbabdnrnaoiorrerymtmayallaioi~tfteiiremersosartpiwwhoeeonrrlseeogollifoocccataalhlleiiazzeepsddpeecaottrnooadanttrchhyeeesalaverreneesrsaeooffpfirbeettsrhheseentoeefmmbbVrtrihyyteoohnniaanll lttdhehianasttssenlcluotoccciaalnttegiiuoosmnni..carlotshhTcoheoeupgehrraannavggaeevrairoeoifdfe~mtfmoyrrroppomhhfooallmooosggrliipicchgaaohllltogadaipipcppsaeeclaaorrlaaaonnprccpaeeetssairoanaasnscoefccs~htsswheeeerrvrveeelddepnrusuennsnddeeeenarrtrtthwhteehiethin daafinnrsttoseenerrbciietoonirrenagmmtaahmrrggiiictnnrhoesttcooloepnaaesddaaevrrpakkirtiehccdoeollloiofrrureeoaddmtoooavvaashlllailgafarh-reetvaaa,,ydiootsffhctrtoeoelnunogrhacctooitnnhottenaaiinnolifiennngsgthepaaosccltlleeeenfrfstti,,onreleaeyxrx.tteetnnhdediinngg HHsfiiurssrottrmooolbluoeongngdieiicacnaatgllhlltyyhtehetthhaeeblnenoddsriimssaccelooplliooterrhmaaebttrliiyiooounnnmsasltwwoeelrrheeeanlsfdd-nuuuweecalyt~eooutsphp.rrreoesusegeOhnnnceceethoeofofftlhelleneesnnsmspoosvvsteetsseiisrcceillvoeeerrllrryyee.mmnnaaafnnfttesscted eesryyeueedrssrbohlhuaoanoddddimnpogcoessltttlhsoeo.ffatTb_Ahnheloesrmeoeamalbcbrorynyeotomnrnbaairllbyuotllnieeannnlssglntneuounccsllteenhuuuessclderiruesescpp.ollalacocOerendadetbbiyyoonfsssitinhnvueuessrme~sspspprtaaicczeesasservyeccroollnnyettnaasiiannfiiffnneiggcbetresd wwnrhhueiicdclcbhehsloaaoippdnppee&aacrerneleloddsr.mttaoolAhhaallvvseeeonsnncbooottontwreeillooobfnnuggntaauittcneelgdde..iE.o TTthhhSeeeessceeodnidsllaceernonysslorflfaeiintbbseierrossnfsivwbeewerrereered~tepoovrrreittlmuuoaoopuurmssyentaalnennpddsrollgaafrcicebkkeseersddsed nnoauobrcrealrmeralialltlyiyionneesxxacceeonppfottrmsaeiilc~monenleddedinaiasratytebellolyywenosssfuurrfrrniuoobcuuelrnnesddiii.nniggnctSlthheueecdoendaadbbantnrhooyerrmmaballleennsdeemimbnbfrrgiyybooeOnnfraalldtehnvneu~ucclflloieepbuumessre..snt apSSxreeooccugoonrnndeddaastrrshyyeed aasbbhensrrouorrtmamuatarlielsonoosvvoaafllofthaaerrseeesacc,,oonnvdt~hehaeerrygisSnuulgbbenssseefqiqubufeeeirnnbsttersaffnoodrrimmnaacltteliinuosodnnedvoeofsftiheppcrlreobomemiinrnndeaaimnnnnttganatoasnfntteteSrrhuiieroorrrofuinbaaednnrdidsnpgpooassrttthoeeeurrniidoorr~he eYabsruytounraels noufcl~ehues.converging fi~ers and lens vesicle remnants surrounding the
embr~onal nucleus.
11224477..00000044
TC ]
.` -
pTThrheoepollreetnnsieonaabbonnfoorrmmfaaelltiiuttsyyesoovccicctuuhrrrreetddheiinnlenaas1l1labddoonssoeermagglrriootuwypss ienexxcocneeeppttort~hhebeotcchoonnttlrreoonllsesggrrovouaupsp..
The
The
iprgonpiofritciaonntioyf hfiegthuseersiwnitthhe~hhieghle:d~osseabgnroorumpaltihtaynintheoneconotrrobloth(Tlaebnleses5).wasThe
wsllaieesnngssnianfaaibbcannaroontrrtimmlfaayallciithttyiywghhrreeeenrccoorreidndveeaddltuheafftooehrrdiogonhnbeey dcoctosornenattnrrgsoormlloiusspffieeotttnuuhssanli~ugnnthhddteeerrmcittochhnreetorsoddcliiosspss(yeeT.ccattbiilnAneggn5mm)o.ii-ccerrfoofTssehccceootppee
wdoasseanlevaerltiffaocrttwhehenteervaatlogueantiecd blyenstraanbsnmoirsmsailointylviagshtnomticreosstcaobplyi.shedA nino-etfhfiesctstudy.
dose level for the terat0genic le:~s abnormality was not established in this study.
DDiissccuussssiioonn
OOtpphtetiimmdaail)ffevvriiessnuuaatlliatffiuuonnnccttiiooofnnaahllighrrleeyqquuiisrrpeeemmceeinnattlssizeaardreepommpeeuttladdtuuirroiinnnsgg oeefmsbbrCryeyolonlnisiccfdrdeeovvmeelluoonppdmmieefnnftterbbeyyntiated
Ppp~rrrheoeecccoeodusuirrsfssefeeserrrssearnetaainnaddctobbinyoytnrotthhloeeflehdccioogtooohrrlddyiiannaarsttepeemedadcrimkmaaolrbriplpzheheoodggeeepxnnoteepessuniiltssabtyioooffnistnththeeeorfarrceectsesiluuolllsnttsiinnfwggrhoimttciishsussnuuodeeciss.cf.ufrereBBoon~tthhiated
apaairm~foonfcngeegrseseenemmtseeirraggatiiriennoggnc,totinistsisrstouusleelssce..edl,lEEtapaocochphaulttraiietssmissauuoreenkabsoolfifezetthheeeaxntdeeeyyneeittbsiiyssdbebirfrnoiotnuueiggrthhaittcvtetitooognesiiottmeswehtiffrciiyhnn,aalloncoscsttutaarttoeenlyooff
bbdtyyiifssfiiuennerttserrlnii.tnnissaiitccioppnrr,oocceeisstssseessc,,elbbluuttpopaaulllssoaotbbiyyoneexxsttizrreiinnssaiinccd
iintsfludeenfciensiteivxeertgeed6mbetyryn,eignhobtoroinnlgy
influences exerted by n~ighboring
tissuesI.
oTTphhteeiceemmbbverrsyyioocnnlaaell, ooprrriieggsiiunnmoaofbflytthheethelleennnsseur:iLassl wurineddtiiiffnffaee,rreepnnlttaiiyaatsteedtdheeeccttfooiddneearrlmn..rolTeThheein ttiiinppduoocffinttghhee
oolLfpeentnssitcheffvrreeooysmmei.coolvveee,Arrlllpyytriienenmgsgautmeeiaccvbttelooyddoeerrrthnmeseaanqnnueddeunriitannilaaalllriiegatgincnnitianin,gognpttlhhoeeafystllieesnntssshueeppsrrfeeiccdniiaeslsreeillvryyeodlwweiifttirhhnontithehneendducorriedesnsetgtrn
ho((fffaoottrrheeeggluuettne))yse.afannoddrAmmmlaetetsesioroonnddaeevtrrionmvuel((dhhoeebararertts))aebqoouonnernttettihhdeeablyssaaammaceectciiottdnaaerrnoggtfeestttdtituisirsssuissenuusgee tdddheeeecrcrireveeeaaadssreelssyfrptothhhmaeeseeppnsrrdooobbodaafebbriimlliittyy
aitinrhndeadu~uccittnliideooinnnsc..atfiooWWrnhhmsiiallteeitohnattthheewosnunuaalbttdsuutrrabeeenceooasffbotm~~ah:eyeedbiiebnnyddutucrcattaciincvviseedfeenriitrnnseffdlluudeeufnnrrccioeenmgtrrheetemhmaeaipinrnesesasruulumnynpkktnnpoiohwvwannes,,esnettuhhoreefarrlee
irarnereedttuiicnnitaanidvittecooaitt~hinheeotneosrovavecetrtrhlilayoytininnsgnguobtseetccaottnnoolcddyeeesrrmim~ndcdyururreibianensggestirintnahddneuusccftpteiirrooornnbe..adbifAAlriopplmrrtooytllhoeotnnhpggatreeeddslppueemenrpsritiiooivddneduoocffnteiuornal
wwifiinolldrlluccootoinccvtcceiuunrruionssutuusecclrccyaeecsstssaiffdouujnllullsyyntoitniignnotntthhlheeey isffianazccceeer,eoaofsfsehasiipnnettt,eehrerffpeeoprrsreeionntbcciaeeob,,nilbbiauulntttdypporrrtooihvvaeitinddteealsstenisoaanmmioeenfccdhuhcaattnhnieiiossnam
llfeeonnrssctotoontittnhhauatotuosoflfytthhaeedjruresetttiiinnnaagl2..the size, shape, position and orientation of the
oDDvuuerrriilnnygginttghheetheeeaarrltlyyipssot~faaggeetssheoooffptttihhece iivnendsduiuccctltieivveeelpporrnoogccaeetssess,,prettphheeendeeicccttuoolddaeerrrmlmayalltocceelltllhsse biionm~dmnyeeddiiaat~eellyy
asoscuuvcrreoffrmaalpccyleeiinsgtthooetdhffeoowr~itmtihapaouo~ttfhiicctckhhkeeaennnegoedepdtiiddcniisscccveels(.lilliceelnvnesoslpupesllleaao.ccnoogddaeetT))eh..eprneT~uphmeeebnedrc~ihcaognfugeleacrelliilynns,~ccoeehlloll~wheessvhhebaarop,~deyciiossntinues
atatooccicdiioonn~pcchlrrieeilaa~isseceeddfdwiuubrirri~~inoglgustt~haiicpssphe~papgeererriiiooniddn..thceel~Tloawpvaia~rcr1deds~t~ho.eef teehnn~eddeoloffenn~slleeepnnrslsappcollofaadcsccooeddlceelesl,lffsoo.hrxm~,aetiAvitoeonrna,,,bouctontinues
ita~hnciidisseapoett~niiidm~le,,inct ttohhfefe~rptpilhllaeasccoocddoaesnpc~oiiamnnrivvtaaagignin~tnaa~ttieeenssvaagttpiooincaefftsooir~oomnft~ho~eefe ltlheelennessnsucncupduplpe..arcloydiT~nehigisscoepil~ltnvsiva.caggiivnneAasattitici~loooennu, tiiss
cai~unndpddeidi~ssenedpppeer~nnobstb,~aoblfliytys~ddeuuoeepecnttooionncgffooorr~(cclteee~ssntsoopppioeenrrrveaaa)ttgiiinnbngeagctowwimioietn~shiionnpfrto~~hgeeeresl~lseedinnevssrelleeyyccittnocodgodeneros~mpt..triiccA~tsevdest~hiueecnlte.ill,leennsists
alccclinaoouppannpssttpiidpo~nneseuueesici~titttnybysla~,yniiddnnai~tfcf~uhc~eseoeeom,,oop~vl~neiccrirsuulnlhttygyettiidiinnnn(gggbglye,eeooncsffctffato~od]~ltdeho~eerec)~na..lllbeeannenCssCcdllooovv~ssetesuusesrrimieecpcplolrereoooafgfcriiye~tnnshttesereeiem~vsllaaeteelllrnnllsysiyyctpp~eooa~ndrrnsdeedtwrairirivsesece--teaaeesoc~sdttfe~aenblnc~dldeiieielsdsdllhhiibbdnynyei,,ggattsh.
FFclc~oeooodlnnnsllto~~ilnwfusui~i~sebnge~grttlsooccy.lloeeolslasouAocunrsnc~ggeoaatmtthoopeeeffl,,is~fthh~iueebendedderellrsebreynn,ssgt~hrepe~oaowrrliieeonnt,,chffaellluut~eehcennea~ccvdeeiccteelo~ytollffessomf~ t~aharetttah~ent~nyheeeeulprreababnellaasscctkkvrrreeietsocotiiftfinceealdt~,,eheewattivooslleeennoffssbooolfr~imvvteceeses~trliihealecctlleeedde.a~.
TTlhheeensllefen~~serccsee.llllss Asttooww~aaerr~d f~t~heee~seccttgoo~ddewerrnm1,,~ewwhchiaicv~hityddooohf~oott~ee~lloolnneggnaastteevesffiu~crltehereri,,s
f~olrimtetrhae~ed.
fo~ ~e
lle~nss eeppiit~heelliiu~n2?..
11224477..00000055
5
-
hTttChhhaeeeekelccleetuunnbhbssoeoiiidrdvvaaeelplssliiaccllclleeeeennsss ffeooeonprrpmmiissttt..hhheeelliisAAaaussllrfttahhccceeeeellllccsOseeflllvwlshhstiihccerrhhootgtarafftotaaewecceienttghththrhreeoofuuiggbcchheoorrmtnteemhhseaaesseecc.qoqoununatatTtiithonnoeruurseeerretetgoogciieooglgnnrlr,,osowwdttihahafeffeftytyeeerrr-
Snapetoonattllktuieeeirasraetttseeooh.ffeiiinrttnAthhteoseoplaslsslceeeeeenccncssoosonnndcwwdoaahhanrreeryyrryteehellfeteitnsnhbhssueeerryysfffamimicebgebeeereetrortsusowwfiiaattttththhheettihhrooeettghnhreeueeorcrqqwliuuenaaffigttiiobobbererferriscsaabonnemddriiennmeeappplllsloooasansn/.ggni~aaetettsiseeoTnhoofeefrrsdaaeppjjiiau~tddcnnlleccylyattlbiisooottnnuootwwdaaiccrrfatadfhdlleellreett-ddhhee
CsctSfauoeiintnobutteelreerriesrrses.aocoarrfefeenAttt_srhasheallewulsaaleffyyyciissobbneeadrrdcnsasederppyaaaoornnssedidifttieberffeddeoorfrrsemsmsruurgppaaeeredrorccfwfooiinntccvtvoiiheeaaexxclliollrlllyylee,,nnensuscctttblbhiheeoeoviwweolobloyoleuuddctteeaowwsssaamttrretddhff..epiiobbeselrriSSessitninisnccoiieennnneucdttttlhhhheeeeeautsnnll.eeaeevwnbnseesorruWtcicootmmhteehe
TTTttShhoiiaeemnseelicceeetttlhhlh1eeelcelnlsffeetiiinnbbzrsseeearrlsslcac,,yeneldlllhhaoo~swwmndheeuuavvcpcaeelelrrreee,,liorfeaaiirtfnrnheeeerttrhnhneioiolsdtstenbsbrtrrroeeoogagkkiriceeoeoonnnnllcbbedodeeconocctwtwooinrnnmvoeeealalnlnypdpdeydyccarrbnsreeooymsttotoihivfvceceaedcdatalbobnenurnuddssttffnwiirruhnneeciaammlcllaaehliliuynynsc.iodidnnniitsspraaWpolppillapptaceecheaaet.r.rh..e
nnTuuhmmubbseerrt,,hessiiszzieezeaannaddndsshshehapapepeeooffof llteenhnsse clceeenllsllss2a..re controlled by factors which control the
TGIhheeenesttieesrraabtteootggewenenieicnc eeffifffeefccettreoonfftisFFtCCi--o995n5 pporrfoobblaaebbnllsyytioosccsccuuuerrrreefddroddmuurreiicnntggodttehhreem papoonrrdttiitoohnne ooffforomorargtgaianonono--
oCfCgtffoiietrmneeeSssdeeiocecosffotonenbddrtteahavhrtereiywyneettedeellnrerennaaissttndooiggftffeehfiiennebdiireeccrersssnttuiidinssnyasuus.tururillrrottoonuuTnhnaaedodnnifiddndngegtltvheheneettslhheeommpootmzereiempspcnsbhhbutrooreyagygoleoennnnfaeaelrllsseoiinmssslleeeaocnonsfbftsionondtturuhhececmerllameelaauuiabbsstnnn..ydoormamta.pTaThlphlheieeeitatfyryeeosxxrewaameccatrrtttoeeiobne
nunAonitisqqiuundeeietlbbeaeerrccm-aaiauinrssepeedeairiinttinghhtaahssestnrsnotuoutctdtyubb.reeaeelnnThddleeeensssccdreraivibbedneleododrpmmaasaeslntiaaatlyccoohlmmaeppsnoosuubnnedade-b-nrrneeollrraamettapeeloddirttyeeadbbnanoptorpommeaaaollrciiscttuyyrt'3o.. be
ASnsppoosornnimttmaaainnllesaioortuu-yssallpyyrpeesaiienrnmibnrrlgaaettsstffretethutueucssteeuFssrr,,aalsbbeuurlettl.d%wewsviiettahlhbonpoaamrevmvneaetrrlayyiltylloolwhweanssiinnbacceibiedndenoennrccmreeaelpioootffryte11do..f22%~84oa.. moucTtcTahuhneert
mmaoobuunssoee~msasittirataiiynnrwwehhsiieccmhbhlerrseessuutlhlettssFrffarrsooemmrddedegegevenenelerroaapttmiievvneetalpprriilmmeaanrsryyablleennaossrmaccelelillltssy5S..of a mutant
FRaeffeerreenncceess
I3.. CCSoaouullWooimmlbbsrroeen AAJJJ,,,, FCCorouaullsooemmrbbrrFeeC JJ(LLa::ds)A~:bDnnoorrHemaaanlldboOOorrkggaaonnoofggeeTnneeerssaiitssoloooffgytt:hheeMeEEcyyeeh,,anisns
niannddWiPPlaasttohhnoo~geeJnn,,eessiiFssr..aseNNreewwFC YYoo(rrekkd,,s):PPllaennHuaunmmdbPPrroeeosskss,,of 11T997e777r,,atpopplpo~33y22:992--334ML1e..chanisms
2. COCrooguusllnoocmmgbberrneeesAAiJJs::. TThhNeeevEEyyYeeo,,rk,iinnHDoDeel'dt.a~aaRaninnReRLLh,,arUtUrrssappnrrduunnWgginsHHto((nee,ddss))1::965, Bp 227-232.
:
Or~ano~enesis. New York, Holt Rinehart and Winston, 1965, pp 227-232.
3.
M8MaarnanLnipX3::pincDDoeetvvteellooCppomm,eenntt19A5A7bb.nnoorrmmaalliittiieess
of the
of the
Eye,
Eye,
2nd
2nd
ed.
ed.
Philadelphia,
Philadelphia,
JB Lippincott Co., 1957.
44.. WWieeniissrssaetes,I1,,miNNciieggggeeassncdchhuurllazzbeebitAA,,s. SSttAoorttczzheeirrvHHi:FuerSSppToonontxtaiannkeeoooluuossgieccoo3nn2gg:eennipittpaall199cc-aa2tt0aa7rr,aacctt1ss974.
in rats, mice and rabbits. Archiv Fuer Toxikologie 32: pp 199-207, 1974.
5. AHHnaammaaetilec,,trKoKunuwwmaabibacarrraoas7cT::opicEEaasrrtlluyydyc~.yyttoollIoonggviieccstcichghaaantngigeveess OooffphFtFrrhaaassleemrroloccgaatytaarr1aa4cctt(..7):
PAppnp
e551l177e--c55t22r77o,,n
1975. microscopic
1975.
study.
~nvestigative Ophthalmology 14 (7):
11224477..00000066
6
T~a]lo lee 11 Mean MOorraaatllemTTaeelrraattBooolldooyggWYyeiSSgtthuutddsyy vooiffthFFCC--S99t55aniidnnardRRaa~tDsseviations
Mean Maternal Body Weights with Standard Deviations
sroDooese
:
Group
00 mmgg//kkgg//ddaayy
1I00 mmeg//xkgg//adnayy
55 mmgg//kkgg//ddaayy
1i nmag//kksg//ddaayy
GGeessttaaettitioonn. Dbawy
--
3 6
9 12 15 20
STAN
MeRn DEV
zee 16.7
223 17.6
247 20.9
272 20.5
2340.54
3338.08
STRN. E.',E",,' 16. ? iZ. 6 20. _9. 2'~. D 24. 4 _.3:]:. 8
STAN.
WEEN I'IE61N DEV
139 19.'9 11.
222253 13.8
224423; 18.2
12625.5727a8_22527.7;.6i:._Ra334-':.:446-3': 2_a
STNN. DEV 11. 8 13. 8 18. 2 16. 2 18. 6 3~. 6
STAN. WDEEEVN202.0% 1252.84 122.4432.625171.34237.38
SlAM
HWEe6R1NN DEV
122816%.~,
12922.2661
1" 2525.5227
42927.7225
234-'::.6~'63~:
3173:.7%'89
':-'.lN. r:,E'v' 18. 8 $9.. I "~9. 7 i':'.. 5 24. ~:; 2~1. :-~:
F a:2_ SSiiggnniiffiiccaannttllyy lloovweerr tthhaann tThhee <cco6nmttrroollss S ((DDuunmnneetttt''ss t tteesstt pp << 00..0055))
11224477..00000077
iT o A
1
en
"
,
1
3E5e 35 95 95 va
S<xl an na ws ow
Bs) dv oni 44 gd) 3
-
z
a
Tul wo wm ow owe |
a
iBs OE2
ii
5i8n8p [f3i21l5o5 5enoed ecse| os
El
o 38 |,
io
.
3: 333p% [8[58%]] cosc sses ssas saao ||
315 CE
B3i5 [lEuEz| eesm ovovoeon aaen|| 33
5E 5 P[| EaeRoNw IwEe <a| 8
EEz|onae wwon ooseaoenan ||SB
:
i53f g 5 5 o
H
g
gBre =Ioroo ov2 | 1Ed
1224477..00000088
mo
:
T~aabbllee 33
NOourrmaabl)erTTeerroafattoFolelotcgu~ysyesSSttwuuiddtyyhooGffroFFsCCs--99F55iniinndinRRaagttsssd
Number of Fel-uses wi~h Gross Findingsa
iFi-- indiing3 --------mafk-- g0/aay--m% afeIa0/a5 sy my/x5a/esy mTa/1xaftsy
m~/k~/'da~ m~/kg/day m~/k~/da~ mg/kg/da~
NNoo.. ooff ffeettuusseess eexxaammiinneedd
220001
11m31
ebilical hernia
1
-----
117788 1
11922 we
RUumnbtieldical hernia
--1
....
---1
1
--1
---
---1
1
Runted
Total Normal Fetuses
220000
113300
1m77
11911
TToottaall NAobrnmoarlmalFetPuetsuesses.
i :
1 1
11
1
Total Abnormal Fetuses
2a_ 2T(rrCeehaaitt-nmseeqnnuttareggrrpoouupp<ss0w.w0ee5rr)ee nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy adiiffffeerreenntt ffrroomm tthhee ccoonnttrrooll
(Chi-square p 0.05)
11224477..00000099
ijo o 5
TTaanbtloe 44
3.
Wasbor aOOrnradallPTeTerexcraaettnootlloooggfyyTeSStttuuusdyeysoofvfiFtFChC--99S55keilinnetoRMnaattFssindings
Number and Percent of Fetuses with Skeleton Findings--
-- Skeleton Pinging -- apo/0esy -- sToiwo0/as sax55a% resy myT1T e
Skeleton Findin~
m~/k~/day mg/kg/day mg/kg/day mg/kg/day
PFFrooonnntttaaannleellllneeonnonososttifccilleoodsseedd PFarorniteatlalnnoonnoossssifiifeided
01040m()7)
1i01(ma1n1)
-77 .(6)
24 m(3)
1 (a1y)
---ey
5 510{)4) 11 m
OPIIcanncrttiieeperrtippasaalacrliineeonctanaollonscnsanoisonfiroiofsesisdseiidffiieedd OSctceimpeibtiaels nnoensoossssiififeided
2313 a((()22i))) 14i ((18))
--. iTa(. 1y) ...--=i.-(i)
-111a)
77i {(18)5) 200.6.)...107.(81)
SSSStttteeeerrmmnneeeebbbbrrrraeaaeeee bnasiosspnyyaommrsmetsetiitrtfrieiicceaadll OSnteernsetbermameebbriaeparmtiistseing
15154337 (5((380)818)) w7 e(5n)
227337+G((28555))) B4 a(4n)
i033056% ((G(6289)91))) 5 e(4)n
i033579 @(2s)9)) 256 0(5))
vOTfnwroeoigsssitttdeeerrmnneeebbbrrreaasee mmmiiissssssiiinnnggg 1133 rriibbss spurred
2I300s0@((m72)1) 576(4)
13222 )((@21)4) 27 (2)
22<64 o((@32)1) 52 m(2)
26 6
5((52))0)
6"o(5o)
WVP1aa3rvroyytrriburzssiibiesosnpuornredive CPoreotbrousdiyonofontheribvsertebrae
171a(()5I)) 36 (243) )
2257 ((@a820))) A9 ((i30))
--83-u(@7) 253 (G20))
1541 m((3i))) 28 (e6)o
vOnobebiipbbpaooarsrdictyeiisztoeefoft_htehevervteerbtreaberee
32 (23)
16 (13)
7 21 (23)
uo 25 (20)
sm 32 (24)
Trwebboiicppbaaorrdbcitoiedicsiteeesofof~hethevervteerbtreaberae
18
4
(13)
(3)
7 (8)
fy
ii (9)
1m
9 (7)
sw
FTohbburiierpepaabrrobctdoiiidtetieseesofofthtehevverecratberbareae =4 (3)
i (i)
-
1 (i)
-
3 (4)
T1 w
Fobbuiirppaabrrotdtiiiettsee of the vertebrae ....
TToottaall Ntoo.. NNoorrmmaall FFeettuusseess 77 ((55))
s3 o{3)
i00 (8)
1i00 (8)
TToottaall NNoo.. AAbbnnoorrmmaall FFeettuusseess
133 (35)
133 (95)
88 (97)
88 (97)
13
113
62)
(92)
1:2 03)
123 (92)
Total No. of Petuses Bxamined 1~4400
9a1
1123
113333
Total No. of Fetuses Examined
2 7Trrree<aatt8mnee)nntt
ggrroouuppss wweerr~e
nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy
different
different
fron
from
the
the
control
control
(Chi-square
(Chi-square
(3p) Z-<pp0ei.rr0c5se)enntt ooff ttootraal eexxaammtinneesd
11224477..00001100
10
i0
Table 5
Table 5
NumOObrreaarllsTTneedrraaPtteoorllcooeggnyyt oSSfttuuddFyyetouosffeFFsCC-w-9i95t5hiinnInRRtaaettmssal Findings
Number and Percent of Fetuses with Internal Findings
-IInntteerrnnaall FFiinnddiinngg
"50 a
m~/kg/day
EETyyheeoraaabcbninocorrmmcaaallviiitttyyy fall
TEhnooolffraarcbbgillecoodooddacatvriitay full
EEEnnnllilnaaarrrggtgeehedded
krareitendnranailelayppeellvviiss
area
area
ANbbddoioonfmmiibtnnlhaaeollodkiccdaanvveiiyttyy ffuullll
of blood
TToottaall
NNoo..
NNoorrmmaall
Feruses
Fetuses
--l2--a--a-(2)) i13 ((@25))
3 (5)
4sm(7)
5522 ((8855))
TToottaall NNoo.. AAbbnnoorrmmaall FFeettuusseess 99 ((1!55)) Total Wo. of Pecuses Bxamined 6611
Total No. of Fetuses Examined
iTM0 a
m~/k~/day
11412~(06~5s)2
1 3)
----22 5(5)
2233 ((5577) 1177 (w43n)
40
55 "
m~/kg/day
A1Tvie
mg/kg/day
-2. 4--bm(7.)) .... 2-20(3))
----
-36
3 (5)
5 5 (9)
22 3(3)
a47 (85) 88 (u1s5)) 5s5s
5533 ((9900)) 66 (aio0)) 559
-
2
Ebeyyveealuaaabbtnniooorrnmmsaalliittyy vwaass aann efrvealuaabtnioornmsalities were
aarrttiiffaacctt
aanndd
vwaass
nnoott
considered
considered
for
for
statistical
statistical
developoental lens abnormalities with secondary
SEllyieeenngssniafbaainbbcoeearrrnmrrtaaallttyiiiotohninseissghewerrethadnevtehleopmceonnttarlolle(nCshia-bsnqourarmealipti<e0s.0w5i)th secondary
()S) i==gnppieefrircucaeennntttlyooffhittgoohttaealrl teehxxaa@nm~innteehded control (Chi-square p < 0.05)
11224477..00001111
1n1
AA~p,ppeennddiixx IT
OOrraall TTeexraattoollooggyy SSPttruuodtdyoycoooflf FFCC--9955 iinn RRaattss Protocol
Oobjjeeccttiivvee
AAoeftftffteeeeoccrrrttaagssttaoonllooogooffeggnYyooerrsaassillttslulu.dyydyyaaTwwddihimsleliillnnpiirbbssoeettceeeurrudseseuededrddeFFCtCt-o-oc99o55emevpvalattiloloeuusapaptrtreeewegignttntahhahneenttteehsmerrbbaarrttgyssyeoonttdedoouruxxrariiiilcnncggraaenttnchhddoeemtteppeeneerrdraaraittitooooiggddoeennnsiicc
OooGaffffocorrcotothrhSSreegaadaffineenFFottgDOygyARetnoEEiievvsssatassi~hluuseuuee.aaddtt1ii9iiooTn7nnnh8eJJaaooGnpnfofuuroaaoDdDrrcrryyeuuL,,gdgasusbro11er99ffa66oo66trcrooHmrH((upyu""lmmGGiaaPuuennriisaddUcUeesswtlleeiiii""ctnn))ehee..ssrtfhefeTTgoohhurreelgaeRRtnseseiettppuurorrddanooyylsdduuwwccraiittnelilidclolo~nnS.bbaeeeSSfntteduuctcaddyootiinnieevddossuuanccsltteeudd
aaattciicooonnrdLLiaanbgboorrtaoattootrrhyey''ss197SS8ttaaGnnoddoaadrrddLaOObppoeerrraaatttoiirnnygg
PPrroaccetdiucreesr.egulations
Procedures.
and
Safety
Evalu-
SS~poonnssoorr 3 Comercial Chemical Division, St. Paul, Minnesota.
3M Commercial Chemical Division, St. Paul, Minnesota.
TTeessttiinngg FFaacciilliittyy
SSaaffeettyy
EEvvaalluuaattiioonn
LLaabboorraattoorryy,,
RRiikkeerr
LLaabboorraattoorriieess,,
IInncc..,,
SStt..
Paul,
Paul,
Mimnesota.
Minnesota.
SSteuadty DDiirreeccttoorr EE..GG.. GGoorrttneerr Start of Dosing
Stal-t of Dosing
MMiad Juullyy,, 11996800..
TTeesstt sSyysstteemn EEfiirggohhnttyyC--heeairiglghehtst sRseeixxvuueaarllllByyremmeaadttiuunrrgee,,Labttoiir~maestommraaytteewddilSSlpprrbaaegguuheeo--DuDaaswwelldeeyyinddheearrniigvvieenddgffseetmmaaaillenelerrsaasttss sCSCfctotoroenenonetetmtlrlrroooCcllhlcalaalegrgeddeledaseststarvowocioiRaamttin..hhvdevwrtiiTTirrhBhneieier~ssemmemedaessisstttnhhrregaadiiffnnLllfaooeoboomorrofafssrlaerrtsaaaaottnnrssdadyrwweffwiirrilloorlnllnettlassbbdbeeieliiynunuhssoeaaeauvddattsibbeeeleemmdacpcpbaeaeilurnruesaas.ehtteuaurnrooegeffPiunhrahaigniinsdnsdtatshoothrurauLimiimacincibadladolielristatsytyory CLCchihoogonhwwttr/oaaldnnaddzdkwwaaatttcaeeycrralnewwd.iilltllimebbeemaaatvveaaidillaafbbellmeealeaasdd alliribebiittruuenma..dilTyThheeavalliiilggahhbttlsse.wviillllPurbbeienoaonnLaaabo11r22ahthoooruuyrr
light/dark cycle.
Tzeesstt sSyysstteemm ITdgeennttiiffiiccaattiioonn
EEoaauccthhsiadaneniizmomafalltwvhiiellllcagbbeee. eeaarr
ttaaggggeedd
aannd~
tthhaatt
nnuusmbbeerr
wviillll
bbee
iinnddiiccaatteedd
on
on
the
the
outside of ~he cage.
11224477..00001122
t
212
AAppppeennddiixx II ((CCoonnttiinnuueedd))
aRnadndoonmiizzaattiioonn
TnThhueenbeaarnnsiimmaatllassbleww.iillll bbee aassssiiggnneedd ccaaggeess aaccccoorrddiinngg ttoo aa ccoom~puutteerr--ggeenneerraatteedd rraannddoomm
nu~ers table.
CCoonnttrrooll AArretiiccllee
cCoormn ooifil..
TTeesstt AArrttiiccllee
FFCo--9s55..
AAnnaallyyttiiccaall SSp~eecctiffiiccaattiiconnss
TT(hh3eeM CtteeossmtteraacrrittaiilcclleeC,,hemccioocmmapploossiigtrtoiiuoopnn) aapnnrddioppruurriitttoyytWwhiiellllstbaberetddoeeftteertrhmmeiinneestddubdbyyy atthhneed aSStppootnnhsseoorr ee{nn3ddM ooCffomdmdoeossriicnnigga..l Che~cal group) prior to the start of the study and at the
DDoossaaggee LLeevveellss aanndd EExxpl~eerriimmeenntt DDeessii~.gmn_
sTThuheespettneessstitonaarrtatniidcclleecowwniitllrllolbbeaerstsuiuscsplpeeennwddieelddliibnneccaoodrmmnionoiiillsteddaraiielldyy..by ToThrheaelttieessntttubaaarrtttiiiocclnleeto the saruattssspenoonnsidodanayyssand66 tt~hhorrnootuurggohlh 11a55rtioocffleggeewssittlaalttiibooenn aaaccdccmooirrnddiiisnntgegrettodo bttyhheeorffaoolllllooiwwniitnnuggb::ation to
DDoossee GGrroouw~
DDoossee LLeevveell
GGrroouupp sSiizzee
mnHaiegnh CLoMloionwwdt.rol
Cont~l
51100mma~g/g/k/ka~g/g/d/dsdayayy
22222%g~
151 mmnmg~g////xkkkaggg////ddddeaaaryyy
22222238%
0 mg/kg/day
22
sTThhheeoweoordraallradrrioouout~leeaboeolffedaaddFmmCii-nn9ii5ssttwrraaasttiiowonenllwwiillallbsobbreebeuudss.eedd bbNeeocuaaduuisseeetarooyff mcmeoentttaaabbmooillniiassnmmtsssttuaudrdieieess KksnnhooowwwnnedttooraiidnnittoeelrraffbeeerrleeedwwiiFt~Chh-95~thheewastreewssettllaarrttaiibccslloeer..bed. No dieuary-u~nta~nant~ are
fTThoheer aaanbninimomaralmlsaslwwiiclllllinbbieecaloObbsssieegrrnvvsee.dd ddBaaoiildlyyy wfferrioogmmhtddsaayyWi33lltthhbrreoouuggrhhecdodaaryyded2200onooffdaggyeesssttaa3,ttiioo6,nn
.
o59f,,osre1122a,,vbonlo11u5r5mmeaaalnnoddfc22l005inmoiolfcf/apkplgrreesggoinngfanasnbn.ccoyydyaBawnonedddiygtthwhhteee.igrrhaatttsss wddioolssleeddbeaacccrcooerrcddoiirnndggelldyyounussiidnnaggysaa3,ccoon5n,ssttaannt~
d~se ~,~l~u~e of 5 ml/kg of body weight.
WTTihhleel ffbeeemmaaellxeesasmwiwinilellld bbteeo dkkeiitllellreemddinooenn: ddaayynum22b00eraannoddfttchheeoropovvoaarrraiieelssu,,teauu,tteenrruuusssbaeanrnddofiittssfetccuoosnnettseennttss Pw((uiLlplillvvweeebieaagnnhddetxaddemaeaniaddnd)e),,dgrnnotus[osm-b-de~eartrbenroOomrffimnarrelee:isstooirreppnsttu.iimoobnneArpsspioirttfeoessxc,,iomrannptuouemr~lbaeyerrlouontofeefd-,tiihm~ipnllruaadmnnbtoteaafrttiiotoofhnne fpsseiuittptueesssse,,wsill bpbWeueilpsffwoiienxxieegtddhect~ihnnnaiBBnqodouuueiginrn'ot'ssosssdsoeoa!tlbueuntrtoimiroiomnannleifftaooinrreysss.vuuibbssscAeeepqqrpuuareelonnxttiambffnarroteereeeml--ayhhlaaionntnddiee-sssetechcutitsiirioodnnnigionnfgagtbhhdyyeistpsthuehepecstiwnigll
Wilson %echnique to determine any visceral abnormalities using a dissecting
11224477..00001133
Pd 4
+
v
.
13
13
ANpoppeenn~cLiixx II ((CCoonncclluuddeedd))
mmTiiiccxrreoodssccioonppeee..thylTThhaeelcorrheeommlaaiinfnioinrnggsauapbpppsrreooqxxuiiemmnaattteesllkyyeletttwwaool--tthheiixrraddmssinoaoftfiottnhheeapfpuutppessr wwciilllellarbbieeng aafnniddxessdttaaiiinnniien~nghgyvlwiittahhlcoaahlloiilzzaarrfiionnr srreeuddb..sequent skeletal examination after clearing DDaattaa AAnnaallyyssiiss aanndd FFiinnaall RReeppoorrtt DTTuhhenenpeptrrtoorppsoosseeddtsesstttaattiifssottriiccdaaalln mamenetthhopoddussp wtteooibgbehetsuu,sseenddumffbooerrraaOnnafallyyfsseiitssuseoosff, ttnhheeumbddeaarttaaoafarree:: Drrhueeinssnooersrtpqpttut'iaisoconentsfsaitottereessspt,,erfcnnoeuurmmnbbtdeearramboonafofnrdmiiapmmluppiplltsaiw~neettsiaa.gtthiitoosnTn,hessniiputtremessobpeoraasnnoeddfdnn~dufammetbbteeuesrrefsooo,rff tncchuooemrrbppeoofrrrianaaolflluuttreeeaap~;ort iCSfshooiur22t--sh33qumamqouroanenrttthhfessorr,aapffett1ree9cr8r0e)ndd.teattaaaiibllneeodrdmappluuipptieeexxsaa.mmiinnaaTttheiioonpnssrohhpaaovvseeedbbeedeeannteccofomomrppllteehtteeeddfi((naaapplpprrrooexxpiiommraattteellyy
fourth quarter, 1980).
11224477..00001144
0
3
:
u14
aAppppeennddiixx I1I1
.
1"
LisOOtrraallofTTePerrraia~ntocolilopo~ag.ly~ SPStaturuddtyyicooiffpaFtFCiC-n-9g955PeiinrnsoRRnaattnssel
List of Principal Participating Personnel
te
wNAeME
FFUoNmCcTTIIoOnN
Eadvwiinn GG.. GGoorr~tnneexr EEllddeenn GG.. LLaammpprreecchhtt
sSttuuddyy DDiirreeccttoorr VVeetteerriinnaarry~ PPaatthhoollooggiisstt
:
CCaatthhyy EE.. LLuoddeemnasnnna
CCoooorrddiinnaattoorr--HHiissttoollooggyy
GGaarryy C.. PPeeccoorree
SSuuppeerrvviissoorr--AAnniimmaall CCaarree
LLoorreenn O0.. WWiisseetthh
TTeecchhnniicciiaann
11224477..00001155
wo.
AI~oppeennadtixx 1I1I2I
.
SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF QQUUAALLIITTYY AASSSSUURRAANNCCEE
i
15
SSTTUuDoYY NNUBMEBERR::
ostomooos
o68o~ooo8
TnImTLeE::
oor~a1l TTeerraattoollooc~y SSttuudyy ooff Y7Cc--9955 iinn Rnaattse
AAUnuuiddtii.ttssforaanndtd/h/oeorrabiionnvsseppeecctttiiitootnnessd wwseeturrdeey,ppaeenrrdffoorrrmneeepddortbbeyydtthhtaee tRRhiiekkeerrstQuQduuyaalliidttiyyreAAcsstssouurrraaannnccdee tUo0nitmnaannfaaoggreemnteehnnettaabassoveffoolltlliootwwlsse::d stud~ and reported to the study director and
Date perforned
Date Performed
I12B08 uJJuullyyy 2111999838000 12315857 DDJDaeuecclciayemnmbbbIeeegrr8r0111955888000
17 December 1980
DDaattee RReeppoorrtteedd 222118 Jguuutleyy 221099888000 1~127787 DJDDeueeclccyeeemmmbbbIeeegrBrr01I19g9B88000
17 December 1980
(C~.LxaboE5r..atoOorrrttyeerrQssuttarelooimnty Assurance RLRiiakkbeeorrratLLoaarbbyoorraaQttuooarrliiieetssy,,AsIIsnnccu..rance
|-- ,December 172,r 198se0 Da~e
11224477..00001166
IE
3
APPENDIX TV
116%
.
zest antjor control Asticie Characterisation
Tes~ and/or Control Article Characterization
foorr
FC-95 LLoot' 640
Ye TTtoyhipenrenSite dHencAthRiatm rEyactsAetRrreEinzAgatSthio,,onSsunnolfSfto~!~~SteSytL,eEsLtcGoomampnuHodths/tiohtriioocnno,,ntpgruourlpitTtirsalyyuebosoaktrasnouca~ebesershgpaeuvret:-e
Pm The method of syn~hesis or origin of the bDocmhLI SVE including ~heir ~ ~ ~e me~d of
LpDp--T -- n test and control substances,
bi~ssay (if applic~le) is
do~ent~
yes . ~ -_-no
5.
3.
nTThheee dss~tS aabbillilsX ty ooff dttehhteeertsneaissnttedaa'nnaddn//oorretccCaonnttrra ooll ssu.mbusbtsa~nop acneFse~Tslohhnaavvi Tee ebbseeen etnnisddaette!eE-rR, Mecosiany
TLTyhgesasbhooevse
Anfenation
information
nhand
dosmestoblon
doc~en~tion
ser
are
desvtet
locate~
$n
in
450
the
SpOIIORIS
sponsor's
20n
re-
cords.
ofBS Rek.
Sponsor
Sl2a%ulso Date
11224477..00001177
nw
17
i
,A%p~,~pl~ennddixivxV
:
oOrraal! TTeeIrrnaadt~ioovllioodgguyaylSStBt:ouudddyy owoeffigFFhCCt--s9955 (ii9nn) RRaa~tss
Individual Body Weights
'
boDmosiseemeGGrnrooeuwp. s 36me St5udy y DaW y o me
and Rat No. 3
6
9
12 15 20
HakaORY
.
NHookk a122s9s5e7 122846 2 261 22335% 23564s 23e4v5 342547
NNNNOoee~bEk: i11i222z~~9e965s7:: 2222112162~6 222236338182 2222447~08a9 222~77F04?67 ~3ad14o555z 337937
NNNNoe~OkkRR 11113332e089a0~~s6 212222314422 S222653e~2 222z4Fe451du l232e5017r%4 23~16035425 443~x4552
.
(NNNeSeRkR 1113320e:011i88s 111~73"~53.., 2LZe0in1a 22255:~9 222447667 2d~..,e7".s7. _x3~7:d584.
NNeekk a133o6c3e6 24o34b 220218 222326 Zrera 33232 4d0eSe
N@R
NNkkNOR
111133330~66344a:~016
112135~~6%5
Z2228e42~n88:
222
3Ixn.23~
22226868148
~22Z95e233b2
2~ 458n1~%
NNNeOekRk 111333866444.333 2Z22a200r z22i2~s8 .or2er~d 222879y35 332449806 d34a52z69e
NWNeeOkRR 111333000e45140 212338?6% 2c292z88 a228r64 Is2l7ee~ 232439086 432465926
NNeOkR 113300c6z3 21186, 220088 z24z7 r25z7 32082% 336422
NNNNoSeRRkR1111332~60~06686446~ .111188780%58 212213181418 22;;2285456078 Z22255o376e6 222288589996 3s36a48l2
NSR 13880 179 194 258 228 256 321
STANMM.EEARNNDEV 252z.8o70u 4722.2263; 222044%?7 202z.7725z 23420.8545 5533.88808
~N. [~EV 16.7 17,6 28. e 28. b 24. 4
NNOOrNq PPRREEGGNNAHNNII A~NNI]MMA~LLS~ NNNeoSkkR 111333008241727 111888668 1i29ue~sw: 222464x0~ 22z114'77? 22225::454 h27I2
NSR 13842 188 209 260 247 255 272
11224477..00001188
ie |
:
1
18
AAplp~enp~ixeVV (n(cCoodnnttiiinnuueexdd)) OaOral TTeeTrrnaaittvooillooouggmyy)SseBtuoadyyy owofefig0FhC-t-5s955 (ii3)nn FRaattes
Individua~ Body Weights (g)
FDE~se BGorroeuinp wo a1n0d RMaGt/KNoG./DAY3 6
oGCO0ooU0mR~rn aii11zs33se000oe060sa1Z 1Iaai8s5v~9z:e zzZ22zei12evz72
CGoor Lioowws Cok 100i
1zso: zu
2zo zor
CCO00ooo00kkkR~ 11111:3~0uu00szc22tzy2~ 2i7i`zliSeSe2ee z222o3e40e7dW6
GCCoO00oo~00nkkR~Ri11I11s333~o00s00e34s2:~n07,5"
12ia8@eg7~ro' 1u9e3
Z2221i~14n74 o21o6
CC00oo00rrRk Gow
LLA1133zoo00ene46re85
12zz8@oo64er me
z22e28ne35 23a
GCO0oo0enRnR ii11z33z80ce~~os79
s22ie81s~8sa
23:4
222069228
OeR 13e81 194 209
STANvMEeanNDev 11a49s6~s13z22a36:
~lRN. [>EV 11.8 1!.8
mStuady yDay
9 12
2323~089 z23e0
22o55e23 22586%
AceEn se5i
cc22ao44re3~ a2226r82:87e8
o2Z2222e552a1%v89 22z22226e35738~9e'
z2r22227e72a4hea6:. 2Z222236656e69333
2222 e2r3262
22e22666r7882
238 237
42z2.a42p~ 1622.85777
18.'~ 16. 2
15 20
22285mi. 3I346T7 a2228v805e~. eu36tF% 2I2~94ILi35 342668029 22z22273e4~Fa5F~7e 2333I585~L2775 22z222784Faz98~s 30333609d4i4% a22229r78833e 2i232mI2
251 281
126277.706 343~.44633
18. 6 3:4.6
NOH PREGHENT AIFS
ooCN00OokRNn'iP11R3s3~Ea0G22s44NeNNI1d1" 95e58v Zz2ao1rn7 Zz23aa~z zZ23se0 zs2ie42zr Z2zh
00R'13046
GCoon i1300447s 00R 1384? GOoer~ 11~30o4t9e
121118883447 z2i1e;
209
22031281 z23zF
242
as244 234624~
228 23:2
221 253 221 2~3 z2o9e 22mm 2be'251
231
z23s%2~5 22666
OeR 13868 216 2~2 236 2~9 258 261
11224477..00001199
fg
3
1199
werent Gime) Appendi:~ V (~ontinued) : cent Seasateny sey of 76:95 in Fats Oral Teratolo~y Stuc~y of FC-95 in Rats
prose dint Indivdual Body Weights
rwe,T-- Dose Group aee-- S~:udy androRant aNoo.ns 3 6 9 12 15 20 prTToawrhsdeomoersr iagAmmnToOmmoReeM mRmBrImAmEoe agRRreoEiE3Ins eTe reedlrleeeoainmnoEoosZ ooooEoooiEammEEiinm fr aiEretede nanol ooamag ifE ro EE EiE m TThepeoeleeamE EoLa mEemoE nme ooaE xn oonWM ene oom om oE cevem 7aw2weSges -. _~._ 22::: 24~ B2sEaAs R3 26::: 294 ZF3:
57MN. [.,E',/ 2L4. ~ 16. 4 12. 6 1".':. 2 17. 8 :-"3: e:
on precnen sere NUN
po noise mr zm ase F'~R ade oar meow F'~k [ECE F'Sk hEemmEEoL m F'~
1~e26 1~0~2 1~7'3 1~874
217 218 2~ 287
235 237 231 234
294 252 25e 244
me mm a 2~,2 one mi 248
25e
EEmEa ER 257
252
254
244
272
261 262 25~ 28~
11224477..00002200
eh E2BO
~Apppp~endnidxiVxV. ((cCoonnc=lluud~eedd)) OOrraall TTeeIrrnaaittvooilldoouggsyylS$t~Buuodddyyy oWoeffigFFhCCt--s9955 (ii3)nn RRaattss
Individu~l Body Weights (g)
BDoosseeeGGrrromuo,p we e Study Da e ay e --
and Rat No. 3 6 9 12 15 20
1 nis
cGoovr aAzlebnias 1Zi%v 222%s pZ4e8 2e6r1 2s8a8e 3E6e7
GCoowk 12i3e10dc 1135:: ZDeEd ioaeed Gzerne ddeown 3i7e9
Cookk e13l02t1 2e4b Lches ge9d:d ZGsuas 312362 3d1a3l
iDokF 1133001312 210%3 2s:a0w 2z4e4 2Zebe z27ms dEeZr
vLiokk deeliau 11s8:w LZeid z18i4e 1ez 2273a8 12582%
GDoove 112300536 ZZei)n rghe: Z23o2 kSeei 3do3s 4I8P
vCiokv 1e3sSeT dZewds zae1: r2i9e8 226%3 226886 11312
Gookf 1132e@r8sE dZes)s zceas 2se8d3 2v5e7 2cesd 36725
Gof 13677 eR 13e7t
a2s0ss
22216%
2z4ex:
ezern
2e9v8
316734
Gor 130i: zen pe i7e 32: Gem 45%
ven 20 226 25z Zz ze ITE MEHN Simi DEV LE 45.4 23.7 7h zie FE E, I MN E:,r--',,,'
205 !E:. 8
'226 ;Lb. 1
252 19. 7"
272 1~..~. 5
2:0/:: -.'4. 6
]:7b ~:1. 8
HON PPRREEGSNNAMNNTi QANNIIMM~ALL5S
~Gc!ooOrkR a11~z30ee5S7~ye: 111858:2'. 2z200x85 222434767' 222822468 2222:7:~83.: 2a25v9-e':3
oR~..!0R
Q0R
1367r 1~076
1~:07~
1d 192
1~6
ZS 21~:
218
228 22:6
228
244 254
244
259 278
255
266 27@
266
11224477..00002211
Ce a21
~rpeppeenndtiixx v1 OoTrrraaalivTiTaeeurreaasttoollLooiggcyykerSsttuDdoyyta.oovVffiItFFhCC--59p55upitnmneRRsaasttesss
Individual Litter Data wi~h P~p Weights
7
TETow VIReLE FETUSES DER KEsok INELe CORPRR MEM FT ii, Dose Group . oS Wiis PCrhioen Tariou ten Ava nF and Rat No.
VIRE:LE FETU'5.EL;. DEFI[.,
t'l
F TFI'II~L FE] USES
RESOR IMPLNN CORPRH PTION TRTION LUTEH SITES SITES
manasa wN0 rmeag/ksrgs/dieay
335 o44s' a8
N~ Ne~
Neri NSR NNkorfshee N~R
12996; 12997 1299~ 12999
70z477; o?o444a 14oo11a11 meoao
NNNNNNOeooOSRRRrrr
130~
rest 13016 ddeeei 13017
nNoOlTr34 FPa~RR8E5EGd~NNA~eNNT1SQoe
NO~: 13018
Nr ides NOR 13019 NBorriiddeese NOR 13028
33&64 885i a a12re e0
NOR 13036
Nor ies NOR 13040 NNoke1r30f42 NOR 13041
NOT2656 P1RE5737GNANa 1T09 e8
NNNNNNOoooOORRrrrR
13042
ize 13043 iiddeesn 13044
NOTa854 PeRE65oGNRNda1r ~r0 eee6
NOR 13060
Nor i3ess NOR 13061 NNeokriiddeees: NOR 1306~
3414 054 107&
NNNNooOORrrR
1d3e0es 13063
13064
3215 ;:57 a1z266
@8
NOR 13888
semmi o 1s5z 2ta3sie 2e3e MERN
6 2
8
5. 2 4. 9 18. 0
0e8.e88
STRN. DEV. 1. 7 2. 1 2. 3
0.0
sPo o tenoa2
$6: n2 fi HnoNo
seeouaonoamf
PR 6 o5fB o%a
s$oaazona3s
Pf on0%FoH0%
6fo af far
0@0.7f7 11208.S88 11E12.F2
0.9
2.5
2.7
ws naar 4,9 5.1 4.7 BE Riis 3.6 3.~ 2:.5 ifilal 4. i 4.3:4.2 sedis 4.0 4.1 ~.~ ir aian 4.1 4.2 4.0 irsian Z. 7 3.~ 4.8
4s as a3 4.5
3si7s3l3a7s 4.7 dial 4.~ 3s ab az 4.4 rand 4.2
4.8
4.3 4. b 4. Z
4.~
~.~ 4.2 4.~
sz a a1 4.2 4.44.1
i isiiss 4.1 iEas an 4.2 dials 4.1 irasas 4.3 azazaz 4.2 aiaiad 4.4
4.1 4.3 ~.4 4.3
4.4
3.9 4.1'
4.3
4.2
434.3 Ed0.4
11224477..00002222
fa : 2 ie
22
i
4
AAppppeennddiixx VVII ((CCoonnttiinnuueedd))
OOSrrraatllivTiToeeruratatltoolLloio~tg.ky~ersSttaDucadyytsoovffitFFhCC--5p955ipiinnWeiRRgaah~tesss
Individual Litter Data with Pu~ Weights
EE GE Dose Group
and Rat No.
1100 smyg//rkag//adanyy GCO@ookRra1 zze~ee1 s: GSooornn eiizseesss GCGOO0@ooo@@rkR~rR 1iai13s3zz~e~ee2z2ss1z2 GOS00Oooo00~r~RRkk 1113i1 33~d0~0~ e2222~s54: CCG00O00ooo~RRknkR 11111~33~3@ 000044~4~57875 GG0o0okoRk ri1132ei~0e44se58 oGC00Oooo~00kxRRRk a11111z3333~e~~006c66667r65s6 CG0o0oxR r13i0s
Sbwe.n MEAN
5TAN. DEV.
inWsiCeE revTvOTsAeLs FDETEURSE|S
34 a8os 8 745 727 a oa5 r w b 1221 :28 a1x4 @ NOT65 PRE56GNANaaTwz NNOOYT4 EPRREEGGHHEANaM]w NOT5eo REa 2GH&AN8i Y e NOT41 PRE1GNANaTzz 6 e2o 31 51 o6e
zz3.eo8 33z.se~ 747.7:7 0e6..e6~
2.8 2.6 4.3
8. O
KEREET-SI~OOORNR TIIMRNPTFLILBOENNN CGLOUOFT.R.EP'RPRRAR
SF'iTtIeOsN T`8STiItOeNs LUTE~
SITE'_:. $1TE5
1 6Poami ia1xe e saE az 6e oo a3M han o6 aiza iozz Ia 1
is 8 66 if10% a50% i si e 5fF
6e4f sai3 231 0.4 8. I
~ ~=
8.6 4.3
3.1
MAvEeR Felhoon mFos
aa4z.ne[iaa4oa.asn6 4ali. sfr5
L43iiLi3i5n2 4. 2
4.2
4. 4
4.2
,1[ 1 ,t. 0
4.3:
aiziaiz 4. ,I
4.2:
4. 4
,1.:'.';
azsed. 4
suas
as an aa 4.4 4. b4.,1 a: ai al 4.2:4.4 4.~ as ae ad 4.5 4-.~.4.4
42 az ie 4.2 4.31
4260 az 4.3: se az is 4. G eaEas 4.6
0.0 4.2
4.~:
4.3
4.5
zs nz 7 E:. U, 3:. 2: 3. 7 died 4.1 ~1'~. ~i.* 4.1
4a334. 3:
11224477..00002233
i G-
:
2233
:
AAppppeennddiixx VVIl ((CCoonnttiinnuueedd))
N
OIOrnrada!ilviTTdeeurraaalttoollLooiggtyyterSSt~uDudadyytaoofwfitFFhCC--99P55upiinWneiRRgaahttstss
Individual Litter Data wi~h Pup Weights
DDaaoonnssddee RRaGaSttrToOuNSWoop..
y)pHELFE FETTUOSTEASL FDEETAULSES
RPETISOONR TIANTFILAONN CLOURTFERRR SITES SITES
MAEVAGN FETnUSFWicu:
s ma/xa/day
Fruikk 1a:s00s! vz3: 3x3 az66
@e
2~.: az39 12$9, 444.6:6 aA4. 4uc: da4.4e4
.
FFuokr 2d3e0u6ss 55[5-~ 4737 aI1-'z28:"
@e 0
Fuk 17000 45 74 a19
8
@00e 111S22sz 1.11z22 00 119 128
3n34.. gF3~ 4444..204~ 334~..58e8 Ie 3.~: 44.p1 32.s5
FFoukr 1137002278 NNOOTg4T PPzRREE7GGNNHHNo1NIa1]
e
@
e
11
12
2 13 16
3. 9 4. ~2~ 3:. ~
48 41 8
PFFP'eoO0Fr.kFI.'. 11"1333060222::38':
4~: 4
82: x
11zt 7
@0 @
62
1123?
111630
444..%30 S44:4zI aa~:.338
PFPeoOFkR..' 1133063380 5444 5329: 1a1~0z7:
@0e
0e11o 111a40? a1114840
44-41..45~5 aa54..7y2~, aa44..zS35
FuPpeHkk~.'. Fok
11:L2336:6055%00 13652
NUT44454 ..PR7E5 557GNAsNa11T1109
@~ 0
8
0121 a1113088 a1z09@
2
13
12
4a44..x0~4 4a44..az27 a143..z392
4. 2: 4. ~ 4. 2
FPoOkR 1133065543
NU] PRE~3NHN]-
4"5& 1i4e 9
5
14
8
oo0eo 111044 121144
a31. 6z6 433;..37F a33. 155
FFPOooFkk: 1133667710 2545 6868 1113038
@80
PFOoPk, a1z30e7rZz
52: 64 99
@0
1z02
1111s05
1411 14 9
1 s10
59
4444...2422 4444.. 7z~2: aa44..3z12 a4.x4 44.47 a4.z3
PFOuFk PFeoFk:
111l1..3333L6008m77784242~.
NNNOOOTT~5 NNOOTT
PPFFP'RRRR~EEE4EEGGG~GNNNNNAAA~~NNNNNTTTT9]
O
O
9
9
4.3: 4.4 4.~
PbF.' 13882 NOT F'REGNHNI
STANMH.EEDRENNV.
S15...@58
5.910.% 25..05 22 10. 5
0O6...8~@i.~
7 1O.0? 11121. 222 11121.0161 ea4. Iz2
STRN. DEV. 1.9 2.0 2.2
0.8
1.0 2.2
2.0
0.2:
11224477..00002244
i ie :
: .
224 .
AAopppeennadtixx VvI1 ((CGoonncclluusdeedd)) oOTrrnaaalilvTiTaeeirraaalttoollLooiggtyytesrSetuuDddayytaoofwfiFFcCCh--93P55upiinnWeRiRagathtstss
Xndividual I~Ltter Da~a wi~h Pup Weights
-
mDDaoonasdseemRGaGatrrooNNuwoop..
yVI)AAEE:LLEEFFFEEIT0UUTES.AEELS5 FDEbEETAAUDLSES ['| F 10TBL FETUE.EE.
PSRTEhISeOOsNR JIeAMrTFmILeOAsNN LCOUKTPEKRH
AVG WF MMEEAHNN FFEEITLIUES. 1W4iin~.,
~VG
H
P
L1sam/gw/akg//adnayy erases v3 18
e 1 8 . a4 as ad
r
GG:eeoFe:rta13ei~Zer~:1:2 Gow ators
835 of6s oalmi= 5 7 12
o~ e
66 6~3
1vma2 az9 1113
4.4
W1oai ae 4.1 w3aa azae aiie 4.4
4.5 4. t 4.4
4.4 ,:~. G', 4.2:
GGoonr idiiess Gow ideiz
47 &6 aa 3 ee 11 ze
C~
12
G e 113 0
1~
13:
a359.
za
3. 4
3s ze iE 2:. 8 aSeeanss i:1 4.~
3:. &: 2:. ~: _3:.9
'':. 4.1
vCoox iik3e0z2s: Go 23s
24 45 a3 3 5 wm
ooee
z 8 sa3
ai8
3.8
agne4.5
,t. 3:
oanEi4.6
a44.%d5
ia om as5.0 a75.1 aa4.9
Gcooorxk Gas3eeessssn &5 7 &64 11112 4
6110 12111122 11 0112
11
4.6 4.. 7" 4.4.
12%: 4a az 12
4,.2~ 4.4
112 aa31 442s aa3b 12
4. "< 4. 2 4.
CGQoUC~wR~'. 2113336~055s67? GQ~o4kR a13z~e5s~s:
NOT44 6NOT,
PPRREE455GGNNAHNN1TTs 9 oo@o
11 1
13
1121
zs xe 3s
1
1~
12
2.9. 2.., ~: i,~.
6 16 1 41 43 38
Q~F~
GGeorwQ~4R
11113333:66~877755569
NOT666 FRE444G' HAN111T8B8
8
8
razr QSk I~876 zs 8 NOT PREGNHNT
oe
~
1~
11
6is 16 s11 ~3
10
11
4.1
4a4z 4424 4341 4.'2
4,3 4,2
2<8 4,~
GCUrR i23e67s5 NOT5 PRE5GNANaT8
GQo~Rr 1i336~67:9 4NO] 11 45 PREGNANT
1
9
'='
4.4 4.4 4.4
66 115 116s 4a1s 4a3z 4446 0
10
l~'i
4. 6 4. ~ 4. 4
Q~'. 13~83
4 1t 15
~
15
15
4. I 4. 2 4. 4
SCMEEAN. 41.77 S24410216 a6i2 8e0.4c4 21020.766 6102.8&9 4o4.422
S]~N. DEV. 1. 7 2. 1 2. 8
~. 2
~'~. 8
2.7
2.6
0.4
11224477..00002255
`ec
JEDISTR!BUTION LIST Xe L. Ss +2. D. Hdera=o5n. R. Seetten-Hse 5. case K.2 0L. EGbobresnosne fJe.taDt.onHsen4d2e3rson G. R. Steffen M. T. Case E1.. tG.riGoosrtn5er S800(original ~1) Bc. Terese F. Keller (QA file)
E. G. Lamprecht
m non Fa oto u 3. Woah = Bo Br tour
R. A. Nelson E. L. Mutsch ~ R. E. Ober
11224477..00002266
Lh-e 52 5 iEEotr.i= 3eSenstazecnJ =BsFeB1reWows T Rattan (an Foie) SE eaten EE ter (origina + 1) WESTR FOLSCC ATAIE A T CC; M. T. Case E. G. Gor~ner (original +
F. Keller (QA File)
E. G. L~rech~
E.L. Mu~sch ~ R. A. Nelson ~ R. E. Ober
~~rlson
C.R. ~effen + J- D. Henderson ~ K. L. ~bens
Amendnar. So the Fesal. Raps of the Oral Amen~nent to the Fnal Repor~ of the Oral AR Terstolo~y Study of FC-95 in Rats
Dpecinens ors o6s0zRo008 Experiment No.: 0680TR0008 or ara Issued= 12/18/80
Fiease 388 the snared sumntry, the sented table 5, and She mentees 0 the Please add the amended summary, the amended table 5, and the amendment to the Te reams . cs results and discussion sections to the above report. The s~udy conclusions were
changed by this.amen~ment to ~he report.
E goiE gnS poiZsFe E. G. Gor~ner
Date--
oc ersearen Technaiogiet Senior Research Technologis~
A Tn Animal Teratolog~ R~produc~ion
SMA Hampw utt i 2.262 E. G. Lamprecht, DVM, PhD
Date
EE I ies Research Veterinary Pathologist
RLenaee Sl iehmos smeeaeneteoslost 2 Moses 7 Gee Honea,
M. T. Case, DVM, PhD
Date
~anager, Pathology-Toxicology
Safety Evaluation Laboratory
11224477..00002277
Loe
2
::
AAmmeennddeedd sSuum mmmaarryy
((pp+,
11)) EttxoopertthihezeenOOtrraalNlo.TTeer0ra6atBtooUllTooRgOgyCy0SSSt~uuddy
of
of
FC-95
FC-95
in
in
Rats
Rats
Experiment No. 0680TR0008
O OSroraarllagaaud~eaL-inDnaiissi~texryaartriaiotonsn odofufriFFnCCg--9955daayatst d6doostsehesrsouoosffh 11010,5, oS5faanngddest11am mtig~o//nkkgg/(/ddpaaeyyriot~doo''pporfreaggnnaanntt oSrpgraa~nuoeg-eDnaewsilesy)" vas not teratogenic. ra~s during days 6 T~rough 15 of ges~ation (perio~ of
organogenesis) was not
FFgCCe--s39t55atiaaoddn~aIinndilassytstrraa1tt2ilotonhnrovwuaagsshmsa2a0tteerrthnneaallmllayytettroonxxaiilcc booonndllyyy Wt~eooig~thhhtees 11o00fmmtggh//ekkggh//id~gayhy dggorrsooeuupp.feoAaAt~les wVtgeeherreseetaStssiaiionggndnnliffd1 aimyccgsaa/nnk~t~gll2/yyd~ahllyrooowvugeegrrrohuttph2hs0aa.nnth~tehheemacctooennrttnrrooalllss,.bodyFFCCw--e99i55~hwwtaa~ss onnfoott~mhmaeatteherirgnnhaalllldy~oset~ooxxfiieccnaltteoos
the 5 and I mg/kg/day groups.
FcCCo--n99t55enwtwasassOfnnoottthee~mrbdyraomys~o.tooxxiiTccheaacnnoddmpadoiiuddndnnoodttidaaffnffoeetccttpr~tohhdeeucooevvaaArrniieeissncoorrrearrseeepprrioondduuccthtteiivveenustT-brreaarcct~ coorornptperrnootppsoorrttofiioon~nheooff~-ffmee-~t.aall Tsshkkeeellceetotomonpnouvvnaardriiaadtt~iidoonnnsso.,~ produce ~n increase in the number
11224477..00002288
Bt
227
AAnmeennddameoefnnttt"htt~eo Ot1~rhhaeel~ReTesseuur1la1tt;sosloaagnnydd SDDtiiussdccyuusssosfiioonn7C-SS9ee5ccttiiioonnnssMat((spp... 33--55)) of ~he Oral Teratolo~ S~u~y of FC-95 in Rats
'xEpxeperri~naeenntt NNoo.. 00668800TTRR0O00008S ((TThhiirssesuwalnmteesnnddsmseeennctttioaanddddrraeenssdsseetsshe~thheeentlilaarssettdttiwwsoocuppsaasrriaaoggnrraasppehhcsstiooonff.)tthhee
results section and ~he entire ~Lscusslon section. )
Fv$CeCr--e9955ovwbaassservlleaadbbealalteeddtaahettee1rr0a,sttoo5ggeeannndooff1 mtt'gh~/eekgll/eednnssaybbeedccoaasuuesseeleaavpepplpsaa.rreennttBaslleeednnssoanabbnnsoourrbmmsaaellqiiutteiinetess wsstethtuerudsdeieieeossob,,bssepperaarvrrvettadiitcciauuotlnlasa~rrhllheyyav1eR0R,iikkbe5eerrenaBEnexdeppxeetI rremiingmss/eieknvngtet/ldyNNooa..myod00diG6of88siT1eeTTdRRl.0Ie33v66e22lT,,sh.etthhleeeBnasisinentftdeienrrodppnirrneesgttusaabttsiiecooqhnnuesseenrootvffed auutnrnhdtdeeeisrrefact~othhbesesedodrriivssasst4eeicocntntosiirnnmgaghlavmmeiiaccrrrebosoesseccnooofppeeexlteaaenrrsneescinnevoolewlwlykkdmnneooog~wweLnnnfeir~teoaodt.ibboeen.eeTiihttehhTeehlrreensfffrreeetfeaeihlhnaadnnirddnagcssseelccoettnbsiisooennriivnneggd affirintnddiiifnnaggcsstswweeorrree aiinnnccooorrrmrraeelccttallryyeaiinonftteerrleppnrrsee;tteecddelaalss da4egettneeerrraaatttooiggoeennn.il"cc cTchhhaeannggfeeetiainnl ttrhhaiitss lsesnttsuUd~yo.
sTTehhecetiggorrnooissnssg.ffiinndIdtiinnggrepoorffesaaenllteesnnssaccslleeepffattrawvtaaissonaannbeaatrrwtteiieffnaacctttheccrreeeamsb~treeyddonbbayylffnrrueeceelhheaaunnsdd lens ncscoeeerllclmltsasilonaaionnndbdgs.ettrhhveeaIttllieeornnnessporeefeppsiietttnhhhteeeslliieuumammb..rsyeopnaTTarhhlaeetnigguorrcnoolssessbuestff.wilenned~nTiihnnetgghesoosffb_-raamy~ollrneeannolssnanldduaacrnrlkkueculsssetturrseeisaakklaenwwnaasssareaaa noofformnnaoolrrmmaaollbsellreenvnssaticcoeenllllofddeetggheeenneereramatbtirioyononnaiilnn nttuhhceeleggueesss.ttaattTiihooenn -~daa~yr~22o00naffleettuunssu..cleus is an area
TSThhheee
ggrreroogssissonaappopfpeeatarhraaennccleeenosoff wtthhhieechzraaitst
ltleernnassnsaaetcttedddaayyb2y200foorfefeghgeaesnstdtaatstiieoocnntioiissninddgee.tteerrmmIininneeadd
by
by
otsscuhubcebsusererqaqeunugeceinenott.nofssottfuuthddtey>hel((elRRneiisnkkseerrfwiEhnExdixpipcneehgrrsiiimsmeecnnottturlaNdNnoos..neoctt0~66eb88de11TTbRRyr00eJ3fp66re22ea))teehtdtahhneewdhcecsonoemmcppttooihueounnniddfn--egrrt.eeullseaasttIeenddveare
Coocobocddeceeeuddrrevbnbaecetffeiooorrnoeesf ffatnrhrdeeeeehthlhaaeennnddsdssifeeficcfntetdiriioeonnnngicisnengsgcoaaaunnmlddodngggnrrooottsshssebeeedvvoraasellepuueaaagtttriieooodunnp..w-hienTTnchhieedtehrneracanenfgsgeee%uvoeosfrfeesggrwrdouoeessrssetolleennss
thfohrbeeeseemmhraaavnnnanndteeirrosnesaacnntddiaonfnfdrirenetqgqhuueeeannn~ccdiyyfftiihennerawwnlhhoiiiemccsihhteatttmhhioeeonngslleetnnhisseheccdrlloeeesnffettt gaarirrnottuiipvffiaasiccunttacilwdwiaaezssnicnegccsrreetaawhtteeeerddeembbbdyyrueyontaol
nmfuurccelleeehuuassn,d~ sectioning and T-~e limitations inherent in visualizing the embr~onal
c~Ihnnanssguuemmsmmaarriyyn,, thFFeCCi--r9955lieinnnseuustt.eerroo eexxppoosseedd ffeettuusseess adiidd nnoo~t hhaavvee ccoomsppoouunndd--rreellaatteedd
changes in their lenses.
11224477..00002299
0
I.
28
Anented Table 5 (pe 10)
.
Number GO inrrsaalPTToeeusruArsctmsooetlnooodg~feyd,TseTbes'a~uabucs~lyee,soo~fwfi(FpFihC-6-99I1550ntiennrn~ aaltt~eFindings
~d ~rc~ of :Fetuses wi~ Inte~al Findln~s
Internat pinasng
Internal Fin~ ~
ELeLTeeshrnonioostfrsaaasscgpbffiehiileocsonnocdddcaiesiancnwvgsgiisiaetda~yy
fail
full
AfEEEbrnndoillrfoiaamririgggbeneeeodasdclpasraee~cennrasaivilaittppyaeellfvvueiilssl
Nouofofbloeocduuen Branines
No. of Fetuses Examined
spoo ny .
0
.mg/kg/day
110(22))
pas--To I (2) 3 (5) oo 4 (7)
61
61
pv0 e 10
m~/'k~/day
epys ey 5
m~/kg/day
sa'ge 1
n~/k g/da~,
Vo u 28 1144 ((33550)2~
1 (3)
a4 (m7)
---
22.(33))
"---
--- -- - ---
, ......
= = Fr ......
3 (5)
Te I) io 2 (5)
5 (9)
2 (3)
"
5
Bs
2BFtTfrhhraeeesE ehhlLaaeennnnsesdCfstsiieennccdettiiiinTnoogginnsegiinnnoeoggbbsssaaeehrrrrtcavviuneeffddaecscuhuteennssddeeocorrorrnttta+ehheeesnlooG~r~iLan(ssaeessllnae-ccaaattrrqileeuonaaaggrooemmffiivccl1irreeotonnsshssccooccappeeteellellsvweeddrrceeeeogsreeresnneiieactcrrthhaaieettorriinoonn pTS73 iog<nli0f.ep0ie5cs)racnetlnyt hoifghsetredthaenxatmhienecsontrol (chl-square with Yates correction
( ) -percent of ~otal examined
11224477..00003300
joa
bDrIsSmTaRsTs~vUrTiIoOnN uLIsSrT
XK. 1L.0 EEbbbeennes
E.G. Gortner (origina+l 1)
|
E0 G. GorTmer (original
FF.obD.. GGrriiftfeisthh +~ FFu. AA.e WUbeell
FF..
xaller
Keller
(gh
(QA
File)
File)
EE..GG.o Ltaammpprreecchh~t
RE. Goer +R. A Nelson =E. Lu Mitsch
R. Eo Ober + R. A. Nelson ~ Eo L
"W.o kH.. vPeeaarrllssoonn G. Re Steffen + 3. D. Henderso=n N. T. Case
G R S~effen ~ J. D. Henderson ~ M. T. Case
WW.CC.. MMcoCcoormmiicckk
11224477..00003311
1
Amended appendix VIX
.
SSTTAATTEENMEENNTT O0FF QQUUAALLIITTYY AASSSSUURRAANNCCEE
SSTTUUDDYY NNUUM~BEERR:: A_Ammeennddmneenntt ttoo 00668800TTRR0O000088
oy
TTIITTLLEE::
er RTE AAmmeennddmmeenntt ttoo tthhee Study o~ FC-~5
RE PFiinnaall RReeppoorrtt
in Ra~s
ooff
tthhee
OOrraall
TTeerraattoollooggyy
Audits and/or inspections were performed by the Riker A CCooumm dpilptsiliaanancnceed/AA ouruddiiinttsupunenicitttioffnoosrr wtthheeeresahbpooevvrefe.orttmiitetldleeddbyssStthuudedyyp,Riaaknneddr seperted to the study director and to management `as reported to the s~udT director and $o manaEement as oh lows: follows:
Date Performed Date Reported Date Performed
Date Reported
JJuullyy 1166 aanndd 1199,,11998622 Juullyy 2222,, 11998822
JJuullyy 2211,, 11998822 uJullyy 2233,, 11998822
f anteaAu BAL RRCioimkkeperIr iaLL-naa~bbeo"orAaratutodorLritieess,, IInncc..
ree
(182
)
11224477..00003322
BET
TRE TT A
ei fe
3
-j ,!
DDrIsSTTRRIIBBUUTTIIOONN LLIIS5TT
KXK.. LL.. EEihbbeennss -+~ JJ.. DD.. HHeennddaerrssoonn +~ GG.. RR.. SStteafffefna+n~ NM.. TT.. CCaassee EE..GG.. GGoorr~tnneezr ((oorriiggiinnaall +1i)) P7.. aKelllleerr ((gQaA ffiillee)) E.G. Tamprecht
RR..AA.. NNeelslons+oEnE.. LL.. MMuu~ths+cRhR.. EE.. CCbheerr
11224477..00003333
