Document EdQK6xNw6pJ61D4bmOJQXRwxj

C-95, PC-143 and FM-3422 = 90 Day Subacute Toxicity Studies FC-C~o5n,ducFtCe-d14a3tan1dGFM--34R2e2vie-w90ofDaFyinaSlubaRceuptoertsToxaincditSyumSmtaurdyies Conducted at IRDC - Review of Final Reports and Summary QOUVEERRAALLLLSSOUWMNMAARRYYAANNDD RREECCOOMMMMEENNDDAATTIIOONNSS smooosrreee FottCCfoo--xr99ii155cc00vwttaaphhssaoannntthhaa(eenntt0mmiiooccssiiBtppt3.aa/ttktteegoodd/xx..diiaccy)ooIIffttaptpnthrhrdeeooddiuunttchcherremededoeenmkmcoeocoyrromsttmpaapololauuiitnnttddiiasseenssossrttiiaununlddiirredaeadttodssseaannaaddottfaccaee4rdr.d5titiaaeeiittnnaalrlryyyy mmdtLCgooiir/ssea/kessckguuta/eeoddssfaaalyyaiat..0nhn0oddupgTuTuhphhppeemppenerprop(rr2pgiig0aammatsaasmhtrrtgoyryr/lookoiittggnnaa/itrtrdcegegaaesseyllttt)iinnoolaararellggnsaadinnttossirnrnsaaiccimvnttnoenrraarkeaannettddyssrsiiewwnnpeeaorrmtmreeootnneakkdntt.eehhyyeeossr,,aFllliiCvtv-teehd1hrro4ee,,3segghhaaaoeesspfmmttpaarrettoo4aoo.iir5ppnneoottdiieeeesstttttoiiiiccnnbaaell ttditihhrneneeaf'cirrtnaallitteetssaaaelsstttaahettovttuiododgxdriihieieeccnttcnaaeoroorffyypoadtftdthohoheessloeeilssttvohhegrrraaeisesecetahholiiccxggooihhmmclppieootsassuuiysonnwndd1Isass00s00w00ssettsrpupueedppdemiinmeerdeda((pt~~oaarnnti1tddh00ee00dpp.mhmrrgigoo//gddkkhuuFggccC//e-edddd1doaa4syy3enn)).oo..ammpoopIrrHeHnttoaoaawwrmleleoevivindeettkrriiet,,eyeosss,be dT"PFeeeuCvCfli-i-oid1d1sne4e4in3ntccaeeeccnaadeuuoovsFfsfi-eed3ddeee4ff3nffdd2ceeee3eccaa,tttthsshossfPoCon-nlaa1ttih4hve3eoeommrrraaaaalttlltoooeppdxsdoooiosiiscpeeeeirsstttoyiidocucowffcaettsdiii1s0s00sc0ssuuleeeie((nn44i/aa/44ctta))atlttathhahneeenessdvdeeihd33ie00llgneehctt((ehh33daa//4o4llo))sfedd.mmgooggssa/e/eskssktI.g.grn//odmdiaoaLnLnyyitikkkeeeeasaynntsddi,nal FtaCaCCttoeo-xsn9piidd5ecciiciieettttatiyyanavrdraybyblFuuyMttdd)-oo3ssnn4eeooa2ssn2aad,sososffsiFoonCcc1i-0mii001ao0a004tnt,,3ekededya33splp00asa00to00t(hh1opoaa/lrl4nn)oooddgdgiuia1iccct00aea,,ldl0e0n000c0llloeeissrppiniappooimlmnncssad((..lo=~see1IFvF0000MiMo,,-d-f3e34n43332c20002e200maocaac/fnnaakdduuagss/aeei1dsdd00at00yrd00d.eoeamainttngghht//Tssekkhsgest//iiinddnpnaarayyirrlamattassry remeTteovavasnirirpkdgdgeeeeeecyntnttscci,eeoovrreggootlafafhynne)kkgiiiiadndnasnnnteedrryryaaottisisnaannnmtddaaoeppnsuppuktepepeiapapynreresaererlddgg(ttaat1oos/sr4tta)bbrrceetooaiitvnnttahttheseaeenssttalloiiiifrnnvvfaaaeeelllrrctdtaateolrlrdsttaaehhcccoottluuoifggniihhinncvv3a0ttoolhhlllmeevvygrree,/eemmkeegwbvnn/auattdstsaaaysstss.ohowwnmeeeeerlleTllhgg..evrroeossrpsserIIinnmary m7nooonkppeaayttshh,oollootgghieiccaagllastllreeossiiionontnssestrrieenppaoolrrtteetddracaattt wnaescroapfsfye.cted necropsy. clinically, but there were 1) defhTiheneigngogoaalldssoseoosff ccfooonnrdducuchcttriionnnggictthheeexsspeeeri9900menddtaasyy Ii)ntodremfaitniionng odnosetshefotrhrecehrocnoimcpouenxdpseriampepnetasr assunubdbaacc2)uutteeobtttaooxxiiincciiinttgyygessntteuurtdaiileesstoooffxicological anodha2)veobbateaninmientg. genHeorwaelvert,oxsiecvoelroaglical GGqiuuFneefssoFttrCiim-ooa5nn5tssioonnssuuorrtnhffeaatccheeLeddivtetthhrhraaaettendddeecshsoeeemrmrpavvoteeunodpffsouuirreatttphhiepecreraCrcsllyaatsrrotiieffhmiiaccvoaaefttiibrooeannet..ns mseTThthho.eeuladapHppobpewaaerrveesenntrttu,deeiffesfdfeeevccefttroarl "orTifeetvvheeFrrCs-sai9il5blbiiliotiinhttryyet..ehecToTlhhmieepvoeurqqnuudeeasssnttdiiwhooienntmhaoootfufotpccollaiiinennytiiicgccaralolsssSgyaasssottterrrmmooiiiocnnfreeossrsttacitiosnnpaaillschsosiiupgglanndtsshboeliionngsmmytoounndikksieeeyydcsserftoarinly pwpSeieirtrkpphellleeyaxxliilonnngget,,hrfbeboueruttmcammonaam.ypyounnnooIdttfs babweeniotwwthoohorreuttrthhsfatfunuudyrryttghhrweeoirrstshppuurFrosCsr-uu1mii4itt3crssoiiisnsnccceoceponittdchhueecptoaoertrdahalolltoorrogohuyuetteleips iidssceefnnriootnttaeinaaly ttlShhiieeknecleggyaassthttoenrreooniiennftstoeertssmtt1aiiinnnk.aaelllyaaInnfrddoauthnheeoemtmhaoaetftrooeppxoospiitoeeusttduyiirccewieetffihffneeccpFttlCssa-,,1n4t3ttwhheeoirskddecoorgogsndssuihhcsootuueblldydd tbbioeenhhcaceololnanpstsiiidoddneee,rfreiednda.e.n eiSifinnfnhhecaacelltaastttihieoovnnimaosssttputuuddlyyml,,oinkpaperrlroyyobbaarebbxollpuyyotsewuwriioettf.hhexFFMHpMa-o-3s3r64uy22r22eC,,asienccoopuaullnladddnbbtBeeiwloluursskeeMeffcruuCsllormiiiinsnckebevyvaaallriuuenaahttapiilrannetggpiaoraaninn,yyngan Deprfrofotetococtcosollssviaffooprrulffmooollnllaoorwry-uuppexpttooosuttrhheee. ttooxMxiaicrciyittyyCaqsqueueessattniidoonnBssillmmeennMttciiCooonnreemddi..ck are preparing the moBBseetcc.aauuissmeepooorfftanttthheeqauapeppsptaairroeennntt prpeeerrmssaiiissnttseennpccoeessioobffletthheelssoeengfftlleuuroormroocccfhhfeeemmciitccsaa.llss Aiilnnthttohheueghbbooddyy,, tTllhiiceffaeermttcoiiinsmneteogeirrnomocddpoeeoinnrsttt)ansstttfuuodqdriuieeemsassnt,ihhaoavnvteeheyrlleiimmmaairiiettnaaststiitooipnnolssslsiciibnonlneppsrrieedlddeoiirnccegttdiitnnetgghremccmhehorfrsfootennciitccrse.sleiffafebeAccllttetsshoiungdhicators aaa(vtvcaaiaiiorllncaasibbnlltoeehg..aentesUcUiannsnll)eessrssefaorsttohhmeneararneeb,lyaarrteeahseysaauddreeaeqqreuuaarttseeetlialtddlaiatvtaeacotntshsharirfodoeuetugygrhhedofhhuutmmhtaeahnnemsoeeespptiicddoeemrmmpeiioloouillnaobodglsgieiccfaaiollnldleeiovvcwaaailtlnouugr--s bpalTTootioossnninegesogiinbbstrtlloeecdetrre..hmmnatete.xxIIppcttsooatssnmmauuaatrryryeeeeb,,sbaeesot1lnppioiaooffsbsaoeslntsteiiyiibnbmleleaoeefssrrutfootrwooddeoeennllttAirifmemsilistttatmutuedidtttiviahheeeebessolnnsiuusascmhmfhbobeoetdueuryalrltddaooofbffbeecccatoonhuummennppsbddooeeeeuurrnnttcUddaaossskkmeeepdneenovvutaanoaalldssuuseaasssttootfeeooaoddnnbllliiiaaonnssswhillnigiffee- taimceommroondenLtinksatguediebsetwteoenonecomoproutnwdos.if metabolic data can be used to establish a common linkage between compounds. Exhibit 1199 11119999..00000011 2 -2- IINNDDIIVVIIDDUUAALL SSUuMiMnARRIIEESS FrCe-9s5 Study No. 137-085 - 90 Day Subacute Rat Toxicity Study Study No. 137-085 - go Day Subacute Rat Toxicity Study rats/lDDeiiveeettlaarryyatlle3e0vv,eellss100oo,ff FF3CC00--,99551ww0ee0rr0eeanaadddmmii3nn0i0i0ssttpeerpreemddwhttioochffiiavvepepmrmaoalxleiemaaatnneddsffii3,vvee10ff,eemmaa3ll0,ee r1ai0an000tds/aa5l/nne1ddv0e33l0a00t0ammt1gg0//03kk0,ggp//pddnIaa00yyd,ierrdee3ss00ppd,eeuccrttiiiin0vvg0ee0lltyyah..nedsAtA3uLl0dLl0y0.rrpaattpssmPrwaaehttdioctmthhhieenaaptntphthrrroeeseexiigmhnhasiitggehhoseebssstte3,rdvdooei0ssd,eessin3-0, ccachnlladuurddgee5edd/s1,0eemmaaahcctyiipaaeittr0ii0rooennpa,,pctmiccvdooiinntvveyuudllssadiinuoodrnnissnr,,gedutaahclleettdeerrsmteeoudddtypop.orossttauucPrrtreeie,,vdiotomoycci.uunllaaanrrtM,,orstoioargrlnaaislltiaoaennbsddseraoanvncaaeclldurrddiinei-ssd-`icihhnnaerraageesssvee,aqqsuueehnnycccopeemeprorrrueeenalldcaattteieadvdnidtttydooosdadeoonssdeer,,relwwdaiiutttcehheddeeemvaaoirrtdlleoiinreecrreacddtoeeifaavttihhrtsseyd.suseceeeeMndnorabatttoadlyttihhtweeieehihsigighghthoeecsscgtutarirnlleeedvvaeenlld.. oTfhno0elo0rdyeccswoolannissgsuhumtmcppottbmioipodoonynunwwwdiiettiahhgnhdtaadccottesufueafalelcrtwweseeliiagwgthehetrtdeellpvoorsisessdseenaancttte.hhioifgghhTeehrrreedmulloceesetttdhhaabllnoodtddyaoossbeelwssee..igchltiAAttnigca33ai00nlppppammnd ppolaanettlvhehylooslls)oolggiyygahnteedffbffcoeeodccnyttsssiwswewteieergrdehetofoobbesfsefeenerrzcvvyteemsded waaletterveei1l00p00rieppnsppcemmrneta((.svveaasllTuuheesessugmngnooeoststttioovnbbeotttaaaiiobnnfleeepddosacatstliibhhnliiieggcahhleelrriver cttloreovxxieiitlccsiwi)ttiyythanaandnsddlcidogdenhesctcirrseeltaaoesswdeeeddriofneegrryeyonttzhfhyrrmoorecceyydttliiecccveelvlvlaalcliuounueecnssrtesa(()spperrsiiinnndscciuiicgppagaaetlllsilytynighvheeeammnoooggfallnoeopmbboiisiansn.iabalnneddPahhtleeihmmvoaae-ttroo-cllLriooviggeitircc,aawllillthyyhe,,msattlthhioeegphommtiooesstlttiocweccrootinninsssgiisssutteofseennttr(etdaahnnyddcmuesala,plpppaacbroroueennnentttsm)accroormmioppnwood,uuinncddastpilrrneeeegllnaa,attneemddeaseneefefmnffiteeacec.trticiiPnnavvltooyhllmovvp-ehedd nnlooiddveeessr)),,, hggeaamssatttrrooopiionnitteeetssittciinntaaillsstturreaascctt(,,thmmyuumssuccsll,ee baaonnndde msskkaiirnnr..ow, spleen, mesenteric lymph adotarIIynn dssouusmmemmsaarryya,,s FlFCCo--w9955aswvaa1ss00rrpeepllamattii(vv=eell1yy0 Bttgooxx/iikccg/ttdooayrr).aattssPccraaiuumssaiirnnyggtmmaoorrrgtteaatllioirttgiiaeensssaatt wdaaiipptepptheeaaarrrseyeoddmedottsiooensbdbeaiacsalltiivvileeoorrnw,, aoshfheemmaiaa00ttcooopppmpoopiimoeeuttn(iid~ccrlt0etiilmssagsst/uuekeedsgs,,/edfafssyett)coo.tmmaaccihhnPrmaiaunmnsdadcrlyssemmaatllaallnrdgeiitsnnkttieoenrss.gttaiinnnsee with some indication of a compound related effect in muscle and skin. Study Stud~. Mo. No. 137-087 137-087 -- 9900 DDaayy SSuubbaaccuuttee RFhheessuuss MMoonnkkeeyy TTooxxiicciittyy SSttuuddyy 0 twoFFCC--m99a55lewwaaassndaaddtmmwiionniifssettmeaelrreeeddrbbhyyesuggsaassttmrroiincckeyiisnn/ttluuebbvaaettliioonantaassdosaaennsaaqoqufueeoo1uu0s,s ss30uu,ssppee1nn0ss0iiooannnd at33lo00l00tmmmwoggon//kkmkeaggly//esddaayyaatndffaoolrrtlwouupplefttveooemlals22e00 (rdddaahayyeyssss..us2-m4BBoeenacckaateuussy3ees0/0,looeffv3euu-l5nneexxaatppteeccd1tto0see0,eddsee7aa-orrf1ll0yyI0a,mtmoorr33tt00,aallaiinitt0di0iee1ssa1n-2dii0nn caaatltolnsI1m0i0osnmmtkggee/d/ykksgog/f/dadataayny)ao,),rlelxttihhlaeee,vessldttsueuddcyyr(edwwaaaasysssedi2ia-nnc4cctooinnavcctilltuu3yss0,ii0,vveee..m3e-s5iPPsarrtoowmmiiiitnn0h0ee,nnttso7s-msi1ieg0gnndssaitaroorbb3hss0eeearra,vvneedddbo1d1y-20 acssnottdiniffspffireesnnotiisenntdggr,,aotfiggoeeannnn.eeorrraeaxllMioabb,ocodldyiydneicttcrrraeeelammbsblelpidaintnghgaoclataoinnvgddiytttywww,oiirttkccehhmiiewnnsaggis,,sdwwwoeienaatekkhnnbeeessscossam,,uesedcciooannorvfvruuhllteshsaeii,oonnsssbhoodrty yassenttlduulddpoyyrwoiddssuuthrrra-aattbtiirioooonnwn..n. lTTihhNveeoeroocnnlcllioyynliocppraaaaltttihhopoonalltoohggatoiilccoaa1gll0y0llwaeeonssrdiikoonn3wss0a0srrmeegdpp/oooknrrgett/eebdddeacyccaooubnnsussetiissttoneefoddhtohioefsftoggs-rrhooossrsst ppyaaettlhhlooollwooiggsiihcc-brbboaawssiniss liffvoorerrtthhciiosslorffaiitnniddoiinnnggawwtaassI00oobbssaeenrrdvvee3dd0..0 mg/kg/day but no histo- anticiIInpnatssueumdmmaarrreyys,,ulFFtCCi--n99g55ippnrrooevvaerelddyttdooeabbetehsccoopnnrsseiicddeeerrdaaebbdllyybymmgoorareestrttoooixxniieccstttioonammloonnkkaeenyydsscettnhhtaarnnal nganeaenrsrtvvtioorcuuoissipnattsseeyysdsstttieernmmeaslussliiggttnnirssna..gctinAAalnldttehharoopluuoyggshhsidebffalaatyrrhsflfirrpvooermmredcdeeaefsfdiienndtiiattbriiygvveeegt,,aosrtttgrhhaoiinssisn.essstttuuiddnyyalssuugagnggdeessttceeeddntrttahheel gastrointestinal tract and possibly liver as target organs. 11119999..00000022 a SSttuuddyy NNoo.. 113377--009922 -- 99s00tudDDyaa)yy SSuubbaaccuuttee RRhheessuuss MMoonnkkeeyy TTooxxiicciittyy SSttuuddyy ((SSeeccoonndd Study ) experiSSmiienncnceet waaallsll mcmooonnnkkdeeuyycsstedddiieeuddsiniignn ottrhhaeelffgiiarrvssattgePFCC--d99o55sesssttuuodfdyy0.((511,3377--100.88577))a,,ndaa4s.s5eeccoomnngdd/kg/day aeasdx~annpmeieinrnmiiiosmsntetkeenerrteyewdsdasttuoosecdottnwwodoinummcaattlleheede uaafsnniiddrnsgtttwwFoooCr-affl9ee5mmaagllaeeerxapgmemeoroinnmkkdeeeonyystsse.//sddooossAfeeL..L0.54,TT.hh5ee1n.g5cc/ooknnagttnrrdoomllo4sns.k5wweeeymrrsgee/kegxtt/-hhedeay hhssiiatbmboeioilttsmee,oddnksdseieiygghsnnyssdruaosotffeidoggnaai)ssnttrrstoohteiiannrtttfeeiissrnttsgiitnnoaaFnllC-d9att5yrraacce1t~tpoerttrooixx2miiecocfnii.ttt.yythe((Aaalsnnltoourrde4eyxx.,ii5aa,,magn/deckmmegeassliimlsso,,ndkieebbydllsaaccokkerxwwsseethrrooeoewlesssd,aacmcdrareirihfkfyieidccdreeaddotriiionsnne)eevxxettrsrreteeammrriitissigindbbgieetttoywwn,eeeednnacyowwneev1eeukklosssrio255n--7s7o.f,.". tghPPeerrniieorosrartuldttyobo,odddeeyaaanttdthhr,,aelmlottrhhsede,ssieeedpmmroooonnrskkteeryyasstion aoasfnnhddogwalelsoodsstssrmoaoiorffnkteebdbsootddoiyyrnwwaseleeivggtehhorttex..icriitgTTyihhedeivtmmaysoo,nnkkoeebcyysossenvruvaaltetsdilloboonowwstee,hrr gddatoeossneee1ssr.a5laallallbnoddssyuu0rr.vv5tiirvvemeemgddo/,,rksg,/bbduuattpyr.oeesvvitiddrTeeahnnteccieeon oPoofnhnlolyysgpahsccatootrnnaosssiiienssttteeevnsnatttliuneccasllliinnaititccoaaxalllilcppiaattytthhhrweooaellsoodggoyyosboeossbbe.ssreevrrevvdNaaottbiiogotorhnonssarrtoepppaoo1tr.rh5ttoeelddaongwwdaiassc0a.l5ddeemcclgrre/eeskaaigoss/needsddayaca.lolknkaasllTiiihdnneeeered pCcchoooommmsppppooohuuuannntdddasrrreeeelllavaatatteleidudoenwwsseehrraieetp ocaolobblnssseeirrtsvhvtreeeeddedaadnnoofddsetltshhi.eepidoonNndloleyypgmmlriioecsctsrriooosspnccaootiphpnoiilcctohgpepiaacttaahhdloorlelnoolaggelyyssi,ooonffsaataprcppopoapanhrrsyeeinndttered oocsffoumbpppmaoaanunncncddrrieebaarutteliilaccartiesexoaxonlocscirrhviiiannpreeycoccgneelllsallinssdssteaadnniddnofahaittgrrlhooipppdhhioyydsedooeffmpolttnehhkteeeiyosssnee.rrooiuunssThtehaasellevveeaoodlllraaeatrnrtaelccrsee,ilellfsfsaetcrootffosphttymhhaeey bbsoeubmdduuaeendittbooulggaeernneerrsaaalllivddaeerbbyiillgiilttaaanttdiisoonnionoffhittghhehe adanonisimemaallmsso..nkeys. These latter effects may at dosIIennsssauumsmmmaalrroyyw,, aFFsCC--499.555 wwmaagss/kgrr/eedllaaayttiivvieenllyy5-7ttoowxxeiiecckstt.oo rrhThehesesuussapmmpooannrkkeeenyytsstpparrrogoeddtuuccoiinrnggganddeeaavttahhsss attethhveeenduoupspaeptpseerrthaseggaasshlttiorrgwhooiiasnndtotsee4ess..5ttiimnngaa/llkgtt/rrdaaaccytt iaanlltthh5o-o7uuggwhheennkoos.ppaatthThohoellooggaiipccpaaallrenllteessitiooannrssgewwteerroeergarrneeppoowrrattseedd even at the high dose. FFeC--114a33 SSttuuddyy NNoo.. 113377--008899 -- 9900 DDaayy SSuubbaaccuuttee FRaatt TTooxxiicciittyy SSttuuddyy were DD10ii,eettaa3rr0,yy 1ll0ee0vv,eellss30oo0ffaFFnCCd--1114403300aapddpmmiminnwiihssittceehrreeddappttorooxffiiimvveaetmemasallee1, aann3,dd f1f0ii,vvee30ffeemamanalldee10rr0aattss//lleevveell wdmmeoggrc//ekrkgeg/a/1d0sd,aeaydy 30brr,eoesdspypIee00ccw,tteiiivvg3eeh0ll0tyy..agnadinCCslliii0nn0aii0tccaap3llp0ll0myy,,wahnittdchhehe10o0ao0nnpllpyyprpomxee.iffmffaeetccCettlsionoibbI,cssaeelrr3,vvpeeaddit0,wvhaaossl3o0 gssyallniidggahhbttnillo0y0yrmalities adrrneeecdpprooerreattlseeoeddvdatiibnneoddhhyiBigOgwNhheidadgoonhssdteeammglaaaklliaeenlsinrreaaatttssph3oo0os0nnpllyhyaantdiiannsclceOll0uu0vddaeelpddupmess.sll.iigghhCtTtlhllieyynriecllaoolwwweeerprreeaedtdhsoeeelrrvoyyegttrhahylrrooaccobyytntthoeeerrmcacvolouauinnrtttiiss-e,,s aacanttoidinoosnniessslteevffnarrttooemmdlccooBownUnetrNtrironoalglndoggfrraoolucukppaassllicniiiennumptthhhleoeesvpcechlllsaiitnnaiiasccteaallavlalpplaauttdehhososo.ellsoo,ggyyTbhupeptarareraatwmmheeeerttseeeerrsswseerviieennrccallnluuoddtiionntcgghoenrsffiaavdiiarerrllriyye-d caPaoabbnntnohsoroirmlsmaoatlgleincbbtaaalssleeoddwaebrnooinonnrgtmthaheeolfitccioocennasttlrrcaawicecurttmelllaeacbvboeoonlrrfsaaittnooearrdtyy''tasslolcctodohaeomsppeaalsrri,iivsseobornuntatntootdhebbisaaneccckklwgguerrdrooeeduunnddngrootccsoosnncttoerrnonosllliadrddegaartteeaa-d.. mmaPeenannattthoslaeaonvngddeircaddaliilssmcciooacllbroonorrosaractmtoiaiplooiinnctiaaettcshai1wn00ge00er00seppppcammto,,nf1ii0inn0ne0ccdrrpeeptaamoss.eeddtheoorrgglaainnvewwreeiiaggnhhdttssinaacttludI1e00d0000graaonnsdds 33e000n0lpaprppgmme- and several microscopic changes at i000 ppm. 300 ppIInmn ss(uu=mmmm3aa0rryym,,g/kFFgCC/--d11a44y33).wwaassTwhweeellrlle wttaooslleeorrbaavttieedodusiinnlrriaavttessr atattoxdidocosisetesys auuptp t1too000aannddppmiinncc(lluu1dd0iinn0gg mm3gg0//0kkggp//pddmaayy())~,, 3bb0uutmtg/nnkoog/mmdooarrytt)aa.lliittiiTeehssereooccwccauurrsrreeoddb..vious liver toxicity at I000 ppm ( ~ I00 11119999..00000033 E-4e- Stuay No. 137-090 - 90 Day Subacute Rhesus Monkey Toxicity Study Study No. 137-090 - 90 Day Subacute Rhesus Monkey Toxicity Study At0LoLtthwwiooFFgCCh-m-m1a1a44lld33eeo,,seaansnsdmduuossnppttkeewwenoonyddseeffddeedmmaiaiilelnneed00..rdr55hhu%%eerssiuummnsseegtthhmwmooeoocconneekkkllsee,,yyss2//ww-ddaa5ososssaeeanadddmamatiti3nn/i4i33s,,stt3ee01ir00r,,emedgd/33kbb00gyyaagmngnoadadnsskttI1err00yi0i0sccmmggidi//innkkettggduu//bbdddaaaauttyyiri..ooinnng gaoAgtatnaslahhslssleessytotorcrchlloioiiaaoiagiasscnthtnttcteteaededhhdsssaaoitsltloppieffinaananttalahmhoollfooofnllkooittttgegghohoiyneiexxscsciiaaccssllitidtutftuidydyellyydee..ss((isidaaootunnnnrrAAoossoilLrrLinleexgnxffiimtmooaaoewouu,,nsennnktekddiekeeenysmyamaaseesttlss2iin-ttnss5eehh,,ccaarrttaooedndppcadaddsstrriiyyskeke3..dd/4sststsNoohNh3eooooo0ollwwssmmmee))oodgd,,rr/ttkccaagbblrllluiutiiitnmtenttiodiiicnctteaekahhslseleeyrreeseoeovvccwwiiccdeedduuirreeerreenndrrcceeeeddndnouooaroaffnindndg dcdoffolonoosisrlreenyssissceeoaveveclxexeccrcraeaaesppllpiatott.nhddaoaafflylyoossorrgssyooillnngaaneettpseeari1aOo00iimfnnemmtgggtgte//hhaarekkessggt,rssmmottooubuidndnunyykktt..eeeyysntoiTtTtnhchhhaeeoaalrrtnteesiehehwswfafaetefdfdrreeeecnssttiisggaannpswswaffeeteorrtowoweeffraanggbrbraanneesswooppttarroorrsmmrooaatiilleonniibdttttseeiieaassreettttvssieittdnnhhrr.aaeeeellppoottttrwrwoorottoxxoeeiisddllccsooiiwiiwttneneyyrr aacLnnleddivnemmliisiccacrlraoonsspdccaootcpphoiioncclsoipgpsaytatethpdhoaolrloaoofmggeiiltccieaaprllisd,lldeebessupiitloonenstsniowowneecrroeoninsirraseedtssrettenrrntiiacclpttsaee,tddthettyroopnottcwhheeaelslttuowwlbooasrehhiriitvggeyhhdee.ssottf dGGdoorssoeess bone mlaervreolws marrow aaannnddd acattorrnoosppihhsyytedooffofllyylmmppihhpooiiiddddeffpoolllelltiiiccloleness inooffadttrhheeenasslppsll,eeeenhnypaaonncddellllyyummlppahhrinntoodydeesso..f bone tltlieiessttshshuauarelelgIIenntwwddaaoossssssuueemmssmssaaaeerrnee((yynni1,,..0000FFahCCaLLno--inidu1kkd1ege44h3333FF00wCwC-a-amm9s9sgg55//,,kkllggee//ssttddsshhaaeeyytt))ggoo,,axaxissiecttecvrvriioottddiihheennaannttnrncceemeesseFFdttCCii-o-o9nnf9f5aa5lleeffiiffntnteerrccararttchchssetetsasuutaooassnhnllosslmhmohooeooegmnnamaiakkpapcteeptpaoyyeoelpsaspaororieibebeudeudtttt,,iittccooaatbbtteeion. aa ttaarget oorrggan aalltthough tthhiiss wwaass nnoott ccoonnffiirmed oonn hhiissttooppathological eexxaammiinnaation. 3FM4-324222 Study Stud[ No. No. 137-086 137-086 - - 9900 DDaayy Subacute Subacute RFaatt TTooxxiicciittyy SSttuuddyy aa3,tt 331000,,,FFM4--i1330003,0044,,222210330ww00,aa00,,ss 3a0a1I00d0d00mm00iai,,nnndiiss33tt0100ee0000r0r0eeaddannmdgdii/nnk11gt0t0/hh,,dee0Oa00y00ddiiepeprttppemmspttwwoeohhciitffcciiihvhvveeelccymomo.aarrllrreeeessAppLaaooLnnnnddddrssafftiisvvtteeooatfafaeeppmmpptaahrrlleooeexxii1mm0rraa0aa0tttt,eeosll//yylleevveell ai3i33,cnn00t000i0ttiv0hh,ieeaatssnnyeedd30,rari1ana00tdt,,iss/0000o00,r00iinnppicc3ppnll0m0cmuudrdeeeallddaenesvvdeeeeellmdmIsasa0ccs0ii0eddaaniittsmeeiiigddoot/nnibkb,,vegeit/ttwadawyelale.etyetennerrrededeAadadstyypsspep3oco0sts99titpuuvpaarremnneel,dd,,y.a2299cc..soolAnnilvvluguPPlhlrrsstoroiiammootidinnsennsscee,,rnanetttarrsetsseehididegguunnccisseenidd00boo0mmobb,odossyteterorovrvreedd wwsLaseeioociikmmtgeeegiwhhvittissstlleygiig,aggaihhianttnmnidna/aiiibobnnmnrnaoofflrreeimmmmneaaaacfllllrfieeietesstaicisetewewssasadsswsiienenttrhnheeesssieetorrosinueunvelmlminyyteeyanncc.ztzllyyiimmnn1eeii0Acc0taalllplee3pvv0meeee.llfpfsspff,,mae,ccAtbtbtuuattrr3e0esp0nnplooooirrpgttpppheerrmtddoo..nndtooehuuecrrnnTTeecchhaeeeesrrddaeeeptptvwrerieeeaennrnrrddeeebssdo..daaylltscooo BbccLceeliooiknnnesiisiwunnnucimtccpaspurrtletaeei,itaaooesscnndmeeh,,iddenmididccmeseooatppmmlrrrppyeeoaosusetusnfsivnedfaoedldenducrretehehsslele.amamwtataeetetrdodoPellaootccgngllsoiiiieolccnneoraaniigallccitaaacillptpaoaalnrrsIslaai0iymgm0g,nenessttp,,eeptmrrh.sseddeecacalrnArnieetddvaeasrsss3eee0evdd0vvaeesrpbrbaaopolldmdgyyraoatwwlshleetestiirelegegrryhhaatttteaiinpoolggpnnaaaessriiangnreeiidndnaannwddtiotffhoooodd caasosflceceicvcvneeeetirrnoceetxalluilyyactiteeecydffhffeeremllceicooltstbbaeteuutdrdlleyadtttvihhatoaalnnonueaatdtshhnon.eedsdeddi1iP0i0cs00aso00ctcuoholloldoolrorobrgea33it00ci00da0o0ulenlppywwppt,iimmotthhtrrtahahtetettsshh..eeelairv33le0T0Ty0r0hhiimswpspoappsrmamatppapggpglarrarirooroteuesuinpnspettlsybbeerriioeeefnnvnvggelerartmmsrshooegeerrdedeedhooiwrrgidhdeterhr oddsslfoeoeeessseneeintoonggrrxsraari.ttoocssssisstllyaSaynynoddmr,,weweeelrraktteethiheederdrnaaeeessffytssooooorrdcceeiiid,,asaotcsteeoeaadldocsswwrhhoiiaooutttrrlhhittdonbddiieoonnssacciinrdrnndueegegaasseedevtduddiourdraeatlltnthiiicievvoeoeennrer..oafwrweleiiyTsTgghthhhemoettomssarllctiihavavaleennrirdditrimamareiibbisccnntrrooaoorrtossmimfccaoaoonlltppiihiiwtteecciireehessighalso oolbbesssieeorrnvvsee.dd ggrrSooosmsessllyykidaatntey33000d0ipspppcmmo..loration and evidence of stomach irritation were also iiss0 aabeppppIIrtrnnohoxexssiuiummmnpmmaaraattirreemyylla,,yryyF1Pi0Mt000-a-,,3r34g42e2332t20000wwoaaarassgnnaddnll,eei1tt00h0h0b00aaulltmmggata//tthkkerggdde/o/ossddeeaawssyaysoorrffegesrsopp1isee00sc00c00tt,,iipvvaeet33llh00yyo00..0l0ogaainnTTchhddaeelI10l0l,e,ii0v0vv0i0ee0d0rrenpapacppppemmppeewwoaahhfrriieeccddhh pptooossssbieibbllteehekkpiirddinnmeeyayryaannddtarssgtteootmmaaccohhrgaiinnn,vvooblluvvteemmeetnnhttereaattwattshheegr33o00s00spppppamthlloeelvvoeellgicaaallssloo..evidence of 11119999..00000044 I. -5- Stuey Study 137-088 137-088 - - 30 90 Day Day Subacute Subacute RRhheessuuss MHoonnkkeeyy TTooxxiicciittyy SSttuuddyy Ttthwweoo maFFl4Me--3344a22n22d,, twssouusspfpeeenmndadeleded mvaelheiclaendatpwpoearfeedmalteo miionnrkpperryooepp/yyllleeevnneeelgglluyysccioonllg,, dwowasaesssaaoddfmaiinn1,iisstt3,eerree1dd0 monkeys/level using doses of i, 3, i0 boobyryr gg33a0a0vvmaamgggg/e/ekkggtt//ooddaayy.. cause anorexia easly in the study necessitating volume mdrmTroheoieenddnakuukreccvortyteyhihieoioattncnhhleeaenffdlrlraaoaossnbmpttlpae55wvaceerkttseeookkds22tootoMmfoofLll//sddckkooaggsswu..iiisnnetggh..TTamhhnueeocGrGuaeooassnxnstliltyrayorofommiieoobnnarrltrttteoleaaysosllttdiiiiyittnnnyMyaaulltcohoucecsssoiicugguswnrnrtessrrureededycdcoonnniiSsesnneiicesoseonnttnseeiisinningghthioaiggtooshhifftngededmmmooeesosvsseenoiiklssue,,myes dft1iorxiaooprbmbmieredhmmeodosssaesiitptgolannengiigtdrrffiooiiouubccppnlaassann..tcotkfccoTcaTshmh~dteeoprprroeooeelnuusannlwwddsweeirreeeetffahffneenndccmoottuassccct..ullrsiionnpiiohPPccryaaaattllobhhfloopopllpaoaooatdtggnyhhiicooccrlmlaaueollocagguytyllsieecoosswbibiesoosernneexessrrovvcarrarstiteeeinipepoeoononnrrssttigeneldtdatmhnhoadaiiststnntccaaallmpputuoppddneeee3kadad0erryeesdd mRlgai//pkxigdg oodnnellpyyl..etion of adrenals and atrophy of pancreatic exocrine glands at 30 haaoppppeesaaurrpIIepennoddrsstututimomomnmagapprrrryyiim,,mmiacarrrFFioiMMls-l-y3c3y44o22pee22ifffcfeecceccaavttuuissdteteehdhdneecmmegoog.arrasttstaatlrlrioiotitiynyntteaeassttttii33nn00aalmlmgg//ttkkrrggaaccttiinnaall11tt//hh44ooumugognhhkettyhhseerreeanwwdaass no supporting microscopic evidence. gay 7 ..It< ,', .- . ,. ARANt/Iemr H, DDaattee 11119999..00000055