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2009;104:197203 (Nr. 3), Urban & Vogel, Mnchen 197 BERSICHT Paradigmenwechsel in der Beurteilung myeloischer und lymphatischer Neoplasien bei beruflicher Benzolexposition (BK-Ziffer 1303) Stefanie Beelte1, Rainer Haas2, Ulrich Germing2, Paul-Josef Jansing1, 3 ZUSAMMENFASSUNG Benzolbedingte hmatologische Neoplasien knnen im Sinne der Berufskrankheitenverordnung als Berufskrankheit (BK) anerkannt werden. Gegenwrtig umfasst die Ziffer 1303 heterogene Krankheitsbilder und verschiedenartige auslsende Gefahrstoffe. Der rztliche Sachverstndigenbeirat ,,Berufskrankheiten" beim Bundesministerium fr Arbeit und Soziales empfahl aktuell, ,,Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol" aus dieser Ziffer auszugliedern und als eigenstndige BK zu fhren. Benzol als Ursache akuter myeloischer Leukmien ist allgemein anerkannt und durch zahlreiche epidemiologische Studien belegt. Ein epidemiologischer Zusammenhang mit anderen hmatologischen Neoplasien, insbesondere Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), ist hingegen weniger evident. Die Sachverstndigen nahmen dies zum Anlass einer berprfung und Klarstellung und schlussfolgerten, dass eine berufliche Benzolexposition grundstzlich zu allen Malignomen des myeloischen und lymphatischen Systems sowie deren Vorstufen fhren kann. Behandelnde rzte sollten daher Patienten zu einer mglichen beruflichen Benzolexposition befragen und alle Formen diagnostizierter hmatologischer Neoplasien, einschlielich deren Vorstufen, zur BK-Anzeige bringen. Aus Sicht des Beirats ist ab einem Bereich von 10 ppm-Jahren (kumulative Benzolexposition) von einer Verursachungswahrscheinlichkeit > 50% fr folgende Krankheitsbilder auszugehen: Leukmien nach der WHO-Definition einschlielich chronischer lymphatischer Leukmie, jedoch ausgenommen chronische myeloische Leukmie (CML) sowie die potentiellen Prleukmien aplastische Anmie und myelodysplastisches Syndrom. Fr NHL und myeloproliferative Erkrankungen (einschlielich CML) ist die epidemiologische Evidenz derzeit nicht ausreichend, eine przise Beschreibung der Dosis-Wirkungs-Beziehung vorzunehmen. Schlsselwrter: Benzol Berufskrankheiten Hmatologische Neoplasien Non-Hodgkin-Lymphome Med Klin 2009;104:197203. DOI 10.1007/s00063-009-1032-8 ABSTRACT Paradigm Change in the Assessment of Myeloid and Lymphoid Neoplasms Associated with Occupational Benzene Exposure Benzene-caused hematologic neoplasms may be recognized as an occupational disease (OD) according to the German ordinance on ODs. At present, 1 Landesinstitut fr Gesundheit und Arbeit des Landes Nordrhein-Westfalen, Zentrum fr Gesundheit in der Arbeit, Dsseldorf, 2 Klinik fr Hmatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Universittsklinikum Dsseldorf, Heinrich-Heine-Universitt Dsseldorf, 3 Institut fr Arbeitsmedizin und Sozialmedizin, Heinrich-Heine-Universitt Dsseldorf. Eingang des Manuskripts: 3. 7. 2008. Annahme des berarbeiteten Manuskripts: 7. 1. 2009. Erkrankungen, die durch eine berufliche Benzolexposition verursacht werden, sind nach deutschem Recht seit 1925 Bestandteil der Berufskrankheitenliste. Benzol rangiert als Ursache maligner Bluterkrankungen, die von gewerblichen Berufsgenossenschaften als Berufserkrankung (BK) anerkannt werden, an erster Stelle (432 Flle von 1978 bis 2003), gefolgt von der Einwirkung ionisierender Strahlen (18 Flle) [1]. Die Anlage der gltigen Berufskrankheiten-Verordnung (BKV) subsumiert benzolbedingte Krankheiten unter die ,,Erkrankungen durch Benzol, seine Homologe oder durch Styrol" (BK-Ziffer 1303) [2, 3]. Unter gemeinsamer BK-Ziffer werden somit Krankheitsbilder unterschiedlicher Organsysteme sowie chemische Noxen mit verschiedenartiger Wirkung zusammengefasst. Dieser Sachverhalt wird der besonderen Bedeutung benzolbedingter hmatologischer Erkrankungen nicht gerecht, die einen Groteil der unter dieser Ziffer angezeigten Erkrankungen ausmachen. Aus diesem Grund verffentlichte der rztliche Sachverstndigenbeirat ,,Berufskrankheiten" beim Bundesministerium fr Arbeit und Soziales (BMAS) die aktuelle Empfehlung, ,,Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol" als eigenstndige BK in die Anlage zur BKV aufzunehmen [4]. Die vorliegende bersicht erlutert den wissenschaftlichen Kenntnisstand vor dem Hintergrund der bisherigen fachlichen Diskussion zur Benzolproblematik und stellt die Empfehlungen des rztlichen Sachverstndigenbeirats fr den behandelnden bzw. gutachterlich ttigen Arzt zusammenfassend dar. Vorkommen und Wirkung von Benzol Vor Umsetzung zunehmender rechtlicher Beschrnkungen wurde Benzol in grerem Umfang u.a. als Extrak- 198 BERSICHT Beelte S, et al. Beurteilung benzolbedingter myeloischer und lymphatischer Neoplasien Med Klin 2009;104:197203 (Nr. 3) tions-, Entfettungs-, Reinigungs-, Lsemittel, als Bestandteil in Kraft-, Kleb-, Beschichtungsstoffen, Oberflchenbehandlungsmitteln, Haftvermittlern, Gummilsungen, in der Gummi- und Kunststoffherstellung sowie beim Vulkanisieren eingesetzt. Benzol ist auch heute noch ein wichtiger Ausgangsstoff fr chemische Synthesen, wird in chemischen Laboratorien verwendet und findet sich als Verunreinigung in technischem Xylol und Toluol [57]. Beispiele fr relevante Benzolexpositionen finden sich in Tabelle 1. Bereits 1971 wurde Benzol durch die Senatskommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft zur Prfung gesundheitsschdlicher Arbeitsstoffe als gesichert humankanzerogen eingestuft [8]. Primres Zielorgan benzolbedingter Kanzerogenese ist das hmatopoetische System, epidemiologisch evident ist vor allem die Verursachung akuter myeloischer Leukmien (AML) [911]. Im Mittelpunkt der toxischen Benzolwirkung steht die Schdigung des hmatopoetischen Systems mit mglicher Auswirkung auf alle Blutzellreihen (Unter- und berfunktionen im erythro-, leuko- und thrombopoetischen System, insbesondere Granulo-, Lympho-, Thrombo-, Panzytopenie, aplastische Anmie). Die neurotoxische Wirkung des Benzols findet unter der Ziffer 1317 Eingang in die Berufskrankheitenliste (,,Polyneuropathie oder Enzephalopathie durch organische Lsungsmittel oder deren Gemische") [2, 12]. Gegenstand der vorliegenden bersicht soll jedoch ausschlielich die kanzerogene Benzolwirkung auf das hmatologische System des Menschen sein, deren Beurteilung eine Reihe von Besonderheiten aufweist. Rechtliche Voraussetzungen der Zusammenhangsbeurteilung Auf Basis des 9 des Sozialgesetzbuches (SGB) VII hat die Bundesregierung am 31. 10. 1997 eine neue Fassung der BKV erlassen, zuletzt aktualisiert durch die ,,Verordnung zur nderung der Berufskrankheiten-Verordnung (BKV-ndV)" vom 5. 9. 2002. Sie regelt den Ablauf des Verfahrens sowie die Anerkennung von Erkrankungen als BK. BK im Sinne des 9 Abs. 1 SGB VII sind ,,Krankheiten, die die Bundesregierung durch Rechtsverordnung mit the OD No. 1303 covers heterogeneous diseases and various chemical agents triggering these diseases. The members of the medical advisory board specializing in ODs within the Ministry of Employment and Social Affairs recently proposed excluding "diseases of the blood, the hematopoietic and lymphatic system caused by benzene" from OD No. 1303 and classifying them as a separate OD. Benzene is generally acknowledged as a cause of acute myeloid leukemia, proven by numerous epidemiologic studies. However, there is less epidemiologic evidence of its association with other hematologic neoplasms, notably non-Hodgkin's lymphoma (NHL). To clarify this issue, the experts evaluated international literature and concluded that all kinds of myeloid and lymphoid malignancies including their prestages can be caused by occupational benzene exposure. Hence, physicians should ask patients about occupational benzene exposure and report any kind of diagnosed hematologic neoplasms, including their prestages, as suspected OD. The advisory board considered that a dose range starting from 10 ppm-years (cumulative benzene exposure) is sufficient for a > 50% probability of causing leukemias according to the WHO classification, including chronic lymphatic leukemia, and the potential preleukemias aplastic anemia and myelodysplastic syndrome, but excluding chronic myeloid leukemia (CML). For NHL and myeloproliferative diseases (including CML) the present epidemiologic evidence is considered not to be sufficient to describe a precise dose-effect relationship. Key Words: Benzene Occupational diseases Hematologic neoplasms Non-Hodgkin's lymphoma Med Klin 2009;104:197203. DOI 10.1007/s00063-009-1032-8 Zustimmung des Bundesrates als Berufskrankheiten bezeichnet und die Versicherte infolge einer den Versicherungsschutz nach 2, 3 oder 6 begrndenden Ttigkeit erleiden. Die Bundesregierung wird ermchtigt, in der Rechtsverordnung solche Krankheiten als Berufskrankheiten zu bezeichnen, die nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft durch besondere Einwirkungen verursacht sind, denen bestimmte Personengruppen durch ihre versicherte Ttigkeit in erheblich hherem Grade als die brige Bevlkerung ausgesetzt sind ..." [13]. Nach Fritze et al. ist fr die Anerkennung als BK eine Verdoppelung des relativen Risikos fr eine Erkrankung in der exponierten Gruppe im Vergleich zur nicht exponierten Bevlkerung zu fordern [14]. Dieses Vorgehen entspricht der gngigen Anerkennungspraxis im BK-Verfahren, ist jedoch umstritten [15]. Insbesondere ist bei seltenen Erkrankungen und Expositionen der Nachweis einer Risikoverdoppelung schwer zu fhren [4]. Die Unfallversicherungstrger fhren das Feststellungsverfahren zur Ermittlung des Vorliegens einer BK durch und entscheiden ber eine Anerken- nung. Hierfr mssen grundstzlich die folgenden versicherungsrechtlichen Voraussetzungen gegeben sein: 1. haftungsbegrndende Kausalitt: Die schdigende Einwirkung muss ihre rechtlich wesentliche Ursache in der versicherten Ttigkeit haben, und 2. haftungsausfllende Kausalitt: Die schdigende Einwirkung muss die Gesundheitsstrungen verursacht haben [16]. Merkbltter fr die rztliche Untersuchung zu den BK sind im Bundesarbeitsblatt verffentlicht und dienen als Hilfsmittel, mgliche BK zu erkennen und anzuzeigen [3, 12]. Wesentliche Grundlage medizinischer Zusammenhangsbegutachtung im BK-Verfahren hmatologischer Neoplasien ist die Feststellung der generellen Geeignetheit von Benzol, nach gesicherten wissenschaftlichen Erkenntnissen das vorliegende Krankheitsbild auslsen zu knnen. Eine definierte Schwellendosis, unterhalb welcher eine kanzerogene Wirkung ausgeschlossen werden kann, ist nicht abzuleiten [17]. Bei der Feststellung eines relevanten Dosisbereichs, der geeignet erscheint, eine Beelte S, et al. Beurteilung benzolbedingter myeloischer und lymphatischer Neoplasien Med Klin 2009;104:197203 (Nr. 3) 199 BERSICHT hmatologische Neoplasie zu verursachen, handelt es sich um eine Gre, die das Vorliegen einer BK aus versicherungsrechtlicher Sicht hinreichend wahrscheinlich macht. Bei der Zusammenhangsbegutachtung sind grundstzlich konkurrierende Faktoren in Betracht zu ziehen, die ebenfalls geeignet sind, das Krankheitsbild auszulsen. Der zeitliche Verlauf zwischen Expositionsbeginn und -ende sowie Er- krankungszeitpunkt sollte ebenfalls in die Beurteilung der Zusammenhangsfrage einflieen [16, 18]. Benzolbedingte Blutkrebserkrankungen zeigten eine mittlere Latenzzeit (Zeitspanne zwischen Expositionsbeginn und Diagnosestellung) von 32,3 Jahren [1]. Weiterhin wird das Risiko fr eine benzolinduzierte akute myeloische Leukmie mit Zunahme des zeitlichen Abstands zur Exposition (sog. Interimszeit) geringer. Nach einer Zeitspanne von 15 Jahren lie sich fr die AML keine statistisch signifikante Risikoerhhung mehr nachweisen [19]. Generelle Geeignetheit und biologische Plausibilitt Toxizitt und Kanzerogenitt des Benzols mit Wirkung am hmatopoetischen System des Menschen sind wissenschaftlich gesichert. Die generelle Eignung von Benzol, AML zu verursa- Tabelle 1. Beispiele fr Belastungsintensitten durch Benzol (nach [4], Aufzhlung nicht abschlieend). Zu den Expositionszeiten, die in der Regel fr die haftungsbegrndende Kausalitt der BK ausreichen, siehe Tabelle 2. BK: Berufserkrankung; S: schichtbezogene Expositionsbewertung; T: ttigkeitsbezogene Expositionsbewertung im Rahmen der Arbeits- anamnese muss vom Technischen Aufsichtsdienst erfragt werden, in welchem zeitlichen Umfang diese Ttigkeit ausgefhrt wurde (h/Schicht). Extreme Belastung Mittlere Belastung Offener Umschlag von Ottokraftstoffena auf Tankschiffen, Tank-, Kesselwagen, Tankcontainern bis 1982 (S) Benzolalkylierung, Ethylbenzolherstellung in Chemiebetrieben der DDR (z.T. bis 1990, S) Reinigen von Gegenstnden (auch Hndewaschen) mit Ottokraftstoffena bis ca. 1985 (T) Spritzauftrag von benzolhaltigen Beschichtungen oder Oberflchenbehandlungsmitteln vor 1970 (T) Teer-, Pech-, Asphaltlaboratorien (Kalt- und Heiextraktion mit Benzol) bis 1980 (S) Reinigung von Tankanlagen fr Ottokraftstoffe bis 1980 (T) Innenreinigung von Behltern fr Benzol bzw. Ottokraftstoffea ohne geeignete Schutzmanahmen Hohe Belastung Nebengewinnungsanlagen der Kohlechemie (Kokerei, Gaswerk) vor 1990 (2 Jahre, S) oder vor 1999 (4 Jahre, S) Roh-, Reinbenzolherstellung vor 1999 (4 Jahre, S) Ethylenherstellung bis 1990 (S) Bedienen von Tanks fr Ottokraftstoffe durch Pumpen, Peilen, Aufmischen, ffnen von Schiebern, Tankstandsmessungen, Wartung und Ziehen von Labormustern im Tankfeld bis 1999 (4 Jahre, S) Warten und Instandhalten benzolfhrender Rohrleitungsteile und Pumpen (nicht Kfz) bis 1999 (4 Jahre, S) Arbeiten im Kfz-Handwerk: An ottokraftstofffhrenden Teilen bis 1980 (2 Jahre, T), bis 1985 (4 Jahre, T) An Vergasern bis 1985 (2 Jahre, T), bis 1990 (5 Jahre, T) Reinigen von Tankanlagen fr Ottokraftstoffe bis 1990 (T) Funktionsprfung kraftstofffhrender Motorkomponenten (z.B. Benzinpumpen) bis 1999 (T) Spritzauftrag von Beschichtungen oder Oberflchenbehandlungsmitteln 19701979 (T) Benzolextraktion, -verarbeitung bis 1999 (S) Abfllen von Ottokraftstoffen in Kesselwagen und Tankschiffe ab 1990 (S), bis 1990 (7 Jahre, S) Tankwagenfahrer fr Ottokraftstoffe bis 1999 (S) Geschlossener Umschlag von Ottokraftstoffena auf Tankschiffen ab 1982 (S) Abgieen und Ausleeren in der Gieerei (T) Laborprfung von Kraftstoffen (6 Jahre, T) Handauftrag von Beschichtungen oder Oberflchen- behandlungsmitteln 19701979 (T) Geringe Belastung Kokerei: Arbeiten auf Fllwagen, Ofendecke, in Meistergngen und im Dsenkanal, Petrochemie Betanken von Kfz mit benzolhaltigen Ottokraftstoffen ohne Gas-Pendel-System als Tankwart seit 1970b Reinigung von Heizl-, Kerosin- oder Dieseltanks (Benzolgehalt ca. 0,004 Vol.-%) Lsemittel ab 1980 mit Benzol als Verunreinigung (maximal 0,1 Gew.-%, typisch 0,01 Gew.-%) in alten Bundeslndern Benzolhaltige Lsemittel (> 0,5 Gew.-%): keine generelle Aussage zur Exposition in Abhngigkeit vom Benzolgehalt (Einzelfallermittlung) a oder hinsichtlich des Benzolgehaltes vergleichbare Kohlenwasserstoffgemische b Fr die Zeitrume vor 1970, in denen Ottokraftstoffe z.T. deutlich hhere Benzolgehalte hatten, liegen keine Messdaten vor 200 BERSICHT Beelte S, et al. Beurteilung benzolbedingter myeloischer und lymphatischer Neoplasien Med Klin 2009;104:197203 (Nr. 3) chen, ist in Fachkreisen unstrittig und in epidemiologischen Studien nachgewiesen [911]. Bislang galt als nicht geklrt, ob bestimmte Leukmieformen durch das kanzerogene Potential des Benzols nicht erfasst werden [20]. Gegenstand anhaltender wissenschaftlicher Diskussion ist insbesondere der kausale Zusammenhang zwischen beruflicher Benzolbelastung und Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), zu denen nach der Einteilung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) auch die lymphatischen Leukmien zhlen [21]. Eine benzolbedingte Entstehung von Hodgkin-Lymphomen hingegen wird nach allgemeiner wissenschaftlicher Auffassung verneint. Fr die Verursachung des Morbus Hodgkin scheint eine virale Genese eine wesentliche Rolle zu spielen [22, 23]. Die aktuelle WHO-Klassifikation lste die Revised European-American Lymphoma-(REAL-)Klassifikation als internationalen Standard zur Einteilung der Lymphome ab. Entsprechend ihrer zellulren Herkunft werden die NHL hiernach in zwei hierarchische Ebenen eingeteilt: nach Linienzugehrigkeit (B- oder T-Zell-Lymphome) sowie nach Differenzierungs- bzw. Reifungsgrad (Vorlufer-Zell-Lymphome oder reifzellige periphere Lymphome). Die WHO-Einteilung findet auf alle Neoplasien Anwendung, die von Zellen des lymphatischen Systems ausgehen [24, 25]. Schnberger et al. nennen in ihrem Standardwerk der BK-Begutachtung [16] als mgliche hmatologische Folgen einer Benzoleinwirkung aplastische Anmie, Granulozytopenie bis Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panmyelophthise, Granulozytose, AML, chronische myeloische Leukmie (CML), myelodysplastisches Syndrom, Osteomyelosklerose und toxisch-hmolytische Anmie. Sie fassen zusammen, dass Benzol alle malignen hmolymphatischen Systemerkrankungen, deren Zellreihen sich von der omnipotenten Stammzelle ableiten, verursachen kann. Darber hinaus verweisen sie auf das von Hoffmann et al. formulierte Kriterium der biologischen Plausibilitt [26, 27]. Die Autoren vertreten die Auffassung, dass unter Bercksichtigung arbeitsmedizinischer, toxikologischer und epidemiologischer Daten sowie aufgrund des bekannten Wirk- mechanismus von Benzol ein genotoxischer Effekt fr die aus knochenmarkstndigen Zellen abgeleiteten Vorlufer-B-Zell- und T-Zell-Lymphome biologisch plausibel sei. Entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation der NHL zhlen hierzu die Vorlufer-Zell-Lymphome (lymphoblastische Lymphome). Eine benzolbedingte Verursachung von ,,peripheren", d.h. reifzelligen Lymphomen sei hingegen nicht biologisch plausibel. Zu den ,,peripheren" Lymphomen gehren u.a. chronische lymphatische Leukmien (CLL), follikulre Lymphome und diffuse grozellige Lymphome. Woitowitz et al. widersprachen dieser Hypothese und kamen nach Auswertung der wissenschaftlichen Fachliteratur zu dem Ergebnis, dass arbeitsmedizinisch-epidemiologische Erkenntnisse zwar die AML als den hufigsten Tumor nach beruflicher Benzoleinwirkung kennzeichnen, darber hinaus jedoch die lymphatischen Leukmien und die weiteren Subtypen der NHL fester Bestandteil im Diagnosespektrum benzolexponierter Arbeitnehmer sind. Nach Auffassung der Autoren besttigen sowohl tierexperimentelle als auch unspezifische und spezifische zytogenetische Befunde am Menschen, dass die peripheren lymphatischen Zelllinien neben denjenigen des Knochenmarks ebenfalls Ziel- und Effektorzellen der Benzolkanzerogenese sind [17]. Somit wre zu folgern, dass auch die peripheren NHL durch Benzol verursacht sein knnen. Anlsslich des internationalen Symposiums ,,Recent Advances in Benzene Toxicity" im Oktober 2004 in Mnchen wurden aktuelle Erkenntnisse zu toxischen und kanzerogenen Eigenschaften des Benzols fachbergreifend diskutiert. Bolt et al. fassten die Ergebnisse der Tagung dahingehend zusammen, dass weiterer Forschungsbedarf besteht, auch in der Frage, in welcher Art und Weise neben der myeloischen auch die lymphatische Zellreihe von einer Tumorinduktion durch Benzol betroffen ist [21]. Aus der Vielzahl epidemiologischer (Meta-)Studien und Reviews knnen hier nur einige der bedeutendsten zusammenfassend dargestellt werden: Wong & Raabe (2000) fanden in ihrer Metaanalyse 26 multinationaler Kohorten (> 308 000 Minerallarbeiter) keinen Hinweis auf ein erhhtes Risiko, aufgrund einer Benzolexposition an einem NHL zu versterben [28]. Eine von Mhner & Heuchert (2000) durchgefhrte Analyse unter Einschluss von 29 Kohorten- und 20 Fall-Kontroll-Studien sprach nicht fr einen Zusammenhang zwischen einer Benzolexposition und einem erhhten Risiko, an einem NHL zu erkranken. Aufgrund der Datenlage war ein solcher Zusammenhang zwar nicht vllig auszuschlieen, aus epidemiologischer Sicht jedoch eher unwahrscheinlich [29]. Nold & Bochmann (2002) folgerten nach Bewertung von 35 Reviews bzw. Metaanalysen, 76 Kohorten- und 35 Fall-Kontroll-Studien, dass eine klare Aussage bezglich des benzolassoziierten Risikos fr eine bestimmte Leukmieart bislang nicht getroffen werden kann [30]. Schnatter et al. (2005) folgerten aus ihrer Literaturstudie (neun Kohorten-, 13 Fall-Kontroll-Studien) ein hohes signifikantes Risiko fr das Auftreten von AML mit positiver Benzoldosisbeziehung unabhngig vom Studiendesign, insbesondere bei hher exponierten Arbeitern der Gummi-, Schuh-, Farben- und Lackindustrie. Fr die CLL zeigte sich zwar eine tendenzielle Risikoerhhung in eingebetteten Fall-Kontroll-Studien (,,nested casecontrol"), die betrachteten Kohortenstudien konnten dieses Risiko jedoch nicht besttigen. Fr CML und akute lymphatische Leukmien (ALL) lie die Datenlage keine Aussage zu [20]. Eine Metaanalyse 18 epidemiologischer Studien durch Lamm et al. (2005) ergab keinen Anhalt fr ein durch Benzol bedingtes erhhtes Risiko, an NHL zu erkranken [31]. In einer durch Glass et al. (2005) an Beschftigten der australischen Minerallindustrie durchgefhrten Studie waren NHL und multiple Myelome (MM) nicht mit einer Benzolexposition assoziiert. Lymphatische Leukmien wurden hierbei jedoch den Leukmien und nicht, wie es die WHO-Klassifikation vorsieht, den NHL zugerechnet. MM wurden ebenfalls separat von anderen NHL betrachtet. Fr Leukmien (einschlielich der lymphatischen Leukmien) fanden die Autoren ein erhhtes benzolbedingtes Risiko mit einer deutlichen Dosis-Wirkungs-Beziehung [32]. Seidler et al. (2007) konnten in ihrer multizentrischen bevlkerungsbasierten FallKontroll-Studie in Deutschland keinen Beelte S, et al. Beurteilung benzolbedingter myeloischer und lymphatischer Neoplasien Med Klin 2009;104:197203 (Nr. 3) 201 BERSICHT signifikanten Zusammenhang zwischen einer Exposition gegenber aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol mit einer Lymphomerkrankung nachweisen [33]. Smith et al. (2007) werteten 43 Fall-Kontroll-Studien an Personen mit vermuteter Benzolexposition und 26 Studien mit Raffineriearbeitern aus. Die Autoren folgerten, dass die Zusammenschau der Studien insgesamt fr einen Zusammenhang zwischen beruflicher Benzolexposition und NHL spricht, obwohl ein hoher Anteil der Studienergebnisse statistisch nicht signifikant war [34]. Steinmaus et al. (2008) fanden in ihren Metaanalysen sowohl zu Studien bei Benzolexposition als auch bei Raffineriearbeitern aufgrund der erhhten relativen Risiken eine Evidenz fr die Verursachung von NHL durch Benzol [35]. Limitierte Aussagekraft epidemiologischer Studien Bei mglichen langen Latenzzeiten zwischen Expositionsbeginn und Diagnosestellung stehen zum Ermittlungszeitpunkt nur selten zuverlssige Expositionsdaten ber oft jahrzehntelang zurckliegende Arbeitsplatzverhltnisse zur Verfgung. Ein wesentlicher Mangel epidemiologischer Studien liegt daher in gravierenden Unsicherheiten der Expositionsabschtzung begrndet, Erkrankungsrisiken werden ber- oder unterschtzt. Multiple Chemikalienbelastungen, denen die Beschftigten auerdem hufig ausgesetzt waren, erschweren eine Abgrenzung rein benzolbedingter Effekte. Die Nomenklatur myeloischer und lymphatischer maligner Erkrankungen war im Laufe der Jahre einem stetigen Wandel unterworfen. Die von der WHO empfohlene Klassifikation zur Einteilung von Tumoren des hmatopoetischen und lymphatischen Systems [25] stellt den aktuellen internationalen Standard dar. Die von Epidemiologen bislang bevorzugte ICD-GM-Kodierung [36] bildet die WHO-Einteilung nicht in geeigneter Weise ab. Die heute verfgbaren Methoden der Zytogenetik, der Immunphnotypisierung und molekularbiologischen Diagnostik lassen eine sehr viel przisere Subtypisierung hmatologischer Neoplasien zu als noch vor einigen Jahren. Flle frherer Studien wrden aus heutiger Sicht z.T. einer anderen Diagnose zugefhrt. Der Vergleich von Studien, die unterschiedliche Klassifikationen anwenden, ist schwierig, wenn nicht gar unmglich. So wurden die lymphatischen Leukmien, die nach WHOKlassifikation den NHL zugerechnet werden, in Studien vergangener Jahre zumeist als Leukmien in einer Gruppe mit den myeloischen Leukmien erfasst. Seltene Erkrankungen, wie die meisten NHL-Subtypen, lassen in Ko- hortenstudien sehr geringe Fallzahlen erwarten. Die Mglichkeiten epidemiologischer Untersuchungen sind daher deutlich eingeschrnkt: Das Eintreten des Erkrankungsfalls ist hier so unwahrscheinlich, dass eine Stichprobengre von beruflich Benzolexponierten, die geeignet wre, eine Risikoverdoppelung nachzuweisen, nicht zu realisieren ist. Der rztliche Sachverstndigenbeirat ,,Berufskrankheiten" beim BMAS folgert, dass Studien, die bereits kein erhhtes Risiko fr AML bzw. akute nichtlymphatische Leukmien (ANLL) aufweisen, erst recht nicht geeignet sind, seltenere bsartige Neoplasien des hmatopoetischen Systems, insbesondere NHL, nachzuweisen. In diesen Fllen ist eine unzureichende Benzolexposition der untersuchten Personengruppe wahrscheinlich. Eine zusammenfassende Analyse des rztlichen Sachverstndigenbeirats erfasst daher ausschlielich epidemiologische Studien, die als Ausdruck relevanter Benzolbelastung einen Anstieg des relativen Risikos fr AML bzw. ANLL von 2,0 (Verdoppelung der standardisierten Mortalittsrate, der standardisierten Inzidenzrate bzw. des relativen Risikos) aufwiesen. Die relativen Risiken dieser Studien ergaben zusammengefasst gewichtete Schtzer fr das relative Risiko (mRR): Fr Lymphome insgesamt (ohne Morbus Hodgkin) sowie fr MM lie sich eine statistisch auf Tabelle 2. Beispiele fr ausreichende Benzolexpositionen fr Berufserkrankungen der Gruppe 1 und 2 (nach [4]). CLL: chronische lymphatische Leukmie; CML: chronische myeloische Leukmie; NHL: Non-Hodgkin-Lymphome; WHO: Weltgesundheitsorganisation. Gruppe 1 Gruppe 2 Verursachungswahrscheinlichkeit > 50% im Bereich von ca. 10 ppm-Jahren epidemiologisch gesichert bzw. plausibel ableitbar: Leukmien nach WHO (auer CML) und CLL Aplastische Anmie Myelodysplastische Syndromea Vorlufer-Zell-Lymphome Grundstzlich Einzelfallbeurteilung der Exposition (keine epidemiologiebasierte Quantifizierung): NHL (auer CLL, Vorlufer-Zell-Lymphome) Myeloproliferative Erkrankungena (einschlielich CML) Belastungsintensitt (s. Tabelle 1) Zeitdauer (Jahre) Belastungsintensitt (s. Tabelle 1) Zeitdauer (Jahre) Extrem 1 Extrem 25 Hoch 25 Hoch 6 Mittel 610 Gering Einzelfallbeurteilung aEine Eingruppierung der CMML (chronische myelomonozytre Leukmie) wurde durch den rztlichen Sachverstndigenbeirat nicht explizit vorgenommen. Entsprechend der WHO-Klassifikation ist die CMML ein Grenzfall, da sie je nach individueller Ausprgung ein Spektrum von Erkrankungen mit berwiegend myelodysplastischen bis hin zu vorwiegend myeloproliferativen Merkmalen darstellt [d. V.] 202 BERSICHT Beelte S, et al. Beurteilung benzolbedingter myeloischer und lymphatischer Neoplasien Med Klin 2009;104:197203 (Nr. 3) dem 5%-Niveau gesicherte Risikoerhhung darstellen (Lymphome: mRR = 1,55; 95%-Konfidenzintervall [CI]: 1,082,23 bzw. MM: mRR = 2,29; 95%-CI: 1,214,34). Fr das auf einige Hauptgruppen eingegrenzte NHL (ICD-9 200 [Lymphosarkom und Retikulumzellsarkom] und 202 [,,other neoplasms of lymphoid tissues"]) war der berechnete Risikoschtzer mRR = 1,63 (95%-CI: 0,982,71) nicht statistisch signifikant. Aus der Gesamtschau der epidemiologischen Studienergebnisse folgern die Autoren, dass eine berufliche Benzolexposition ab einer arbeitsmedizinisch-toxikologisch wesentlichen Einwirkung (Dosis) nicht ausschlielich AML, sondern auch NHL und MM verursachen kann [4]. Diskussion der Dosis-WirkungsBeziehung von Benzol Hoffmann et al. (2001) leiteten aus den Studienergebnissen der ,,Pliofilm-Kohorte" eine Risikoabschtzung fr die Entwicklung benzolbedingter Leukmien ab. Bei dieser gut untersuchten Kohorte handelt es sich um 1 165 Beschftigte eines US-amerikanischen Gummiherstellers, die whrend der Produktion von Gummi-Hydrochlorid (sog. Pliofilm) zwischen 1936 und 1975 hohen Benzolbelastungen ausgesetzt waren [26, 3745]. Zur Quantifizierung der kumulativen Benzolbelastung wird die Exposition in ppm-Jahren ausgedrckt. Hierbei entspricht 1 ppmJahr der Exposition eines Beschftigten whrend 1 Jahres gegenber 1 ppm Benzol in der Atemluft am Arbeitsplatz. Die Autoren fanden ab einer Benzoldosis von 200 ppm-Jahren ein statistisch signifikant erhhtes Risiko, an einer akuten Leukmie zu erkranken. Im Fall von > 40 bis < 200 ppm-Jahren hielten sie eine Einzelfallbeurteilung unter Bercksichtigung der arbeitsmedizinischen Erfahrungswerte zu Latenzzeit, Expositionsdauer und individuellen Expositionsbedingungen fr gerechtfertigt. Fr 40 ppm-Jahre folgerten sie, dass eine erhhte Erkrankungswahrscheinlichkeit nicht gesichert sei [26]. Woitowitz et al. (2003) setzten sich kritisch mit den von Hoffmann et al. aufgestellten Risikobereichen auseinander und forderten, dass es auch bei kumulativen Einwirkungen von deutlich < 40 ppm-Benzoljahren einer qualifizierten Beurteilung der haftungsausfllenden Kausalitt unter Wrdigung aller relevanten Besonderheiten des Einzelfalls bedarf [17]. Glass et al. (2005) fanden bei ihrer Studie an Beschftigten der australischen Minerallindustrie einen engen Zusammenhang zwischen Leukmien und moderater Benzolexposition von > 16 ppm-Jahren (kumulative Exposition) bzw. bei Dosiswerten von > 0,8 ppm fr die hchstexponierte Ttigkeit [32]. Der rztliche Sachverstndigenbeirat des BMAS folgert nach eingehender Bewertung internationaler Studien, dass nach aktuellem wissenschaftlichen Kenntnisstand eine Verursachungswahrscheinlichkeit > 50% ab einem Bereich von 10 ppm-Benzoljahren fr bestimmte Erkrankungen gegeben ist (s. Tabelle 2, Gruppe 1). Hierzu zhlt er zunchst aufgrund epidemiologischer Ergebnisse die Leukmien nach der WHO-Definition (ausschlielich CML) sowie die CLL. Plausibel sei dieses Risiko auch fr die Frh- und Vorstadien der AML bzw. ANLL, da diese in Studien zumeist in einer Gruppe erfasst wurden, d.h. fr die myelodysplastischen Syndrome und die aplastische Anmie. Aufgrund der Vulnerabilitt und Proliferation hmatopoetischer Stammzellen folgern die Autoren, dass stammzellnahe NHL (Vorlufer-Zell-Lymphome) das gleiche Risiko wie die vorgenannten Erkrankungen aufweisen. Fr die brigen hmatologischen Neoplasien, d.h. periphere NHL (auer CLL) und myeloproliferative Erkrankungen im Sinne der WHO (s. Tabelle 2, Gruppe 2) gelte: Hier sei grundstzlich eine Einzelfallbeurteilung vorzunehmen, da in diesen Fllen die epidemiologische Evidenz bezglich der Risikoerhhung nicht ausreichend gesichert sei. Zu beachten sind u.a. schlechte arbeitshygienische Bedingungen wie ein besonders intensiver Hautkontakt (Hautreinigung mit Benzol, okklusive Verhltnisse), schwere krperliche Ttigkeiten mit erhhter Inhalation, Belastungsspitzen, eine auergewhnlich lange Zeitdauer der Exposition sowie ein juveniles Belastungsalter. Die ausfhrliche Expositionsermittlung obliegt dem Technischen Aufsichtsdienst des zustndigen Unfallversicherungstrgers. Tabelle 1 fhrt beispielhaft Ttigkeiten an, die einer extremen, hohen, mittleren bzw. gerin- gen Belastungsintensitt entsprechen. Tabelle 2 gibt Beispiele fr ausreichende Benzolexpositionen, die je nach Belastungsintensitt und Zeitdauer fr Erkrankungen der Gruppe 1 bzw. 2 in der Regel ausreichen, um die haftungsbegrndende Kausalitt fr die Anerkennung als BK zu erfllen (Verursachungswahrscheinlichkeit > 50%) [4]. SCHLUSSFOLGERUNG Der rztliche Sachverstndigenbeirat ,,Berufskrankheiten" beim BMAS empfahl mit Bekanntmachung vom 1. 9. 2007 [4], die ,,Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol" in die Anlage zur BKV als eigenstndige BK aufzunehmen. Die Aussagekraft epidemiologischer Studien zur Benzolbedingtheit bestimmter hmatologischer Neoplasien ist insbesondere aufgrund geringer Inzidenzen und unsicherer Expositionsabschtzungen limitiert. Der rztliche Sachverstndigenbeirat gelangte dennoch nach Sichtung des internationalen Schrifttums zu dem Konsensus, dass die grundstzliche Anerkennungsfhigkeit aller Malignome des myeloischen und lymphatischen Systems und deren Vorerkrankungen im Sinne einer BK gegeben ist. Vor dem Hintergrund der gefhrten wissenschaftlichen Diskussion und der bislang gebten Anerkennungspraxis vollzieht diese wohlerwogene, aber aus epidemiologischer Sicht nicht im streng statistischen Sinne zu untermauernde Schlussfolgerung einen Paradigmenwechsel in der sozialmedizinischen Zusammenhangsbewertung myeloischer und lymphatischer benzolbedingter Erkrankungen. Aus rztlicher Sicht sollten daher bei beruflicher Benzolbelastung in der Arbeitsanamnese smtliche Krebserkrankungen des hmatologischen Systems einschlielich deren Vorerkrankungen zur BK-Anzeige gebracht werden. Eine Verursachungswahrscheinlichkeit von > 50% ist ab einem Bereich von 10 ppm-Benzoljahren fr Leukmien nach der WHO-Klassifikation (ausschlielich CML), die CLL, die aplastische Anmie, myelodysplastische Syndrome sowie fr Vorlufer-Zell-NHL zu erwarten. Bei der Begutachtung sollte fr die brigen NHL sowie myeloproliferative Erkrankungen aufgrund feh- Beelte S, et al. Beurteilung benzolbedingter myeloischer und lymphatischer Neoplasien Med Klin 2009;104:197203 (Nr. 3) 203 BERSICHT lender epidemiologischer Evidenz grundstzlich eine Einzelfallbetrachtung der durch den Unfallversicherungstrger zu ermittelnden Expositionsbedingungen erfolgen. Literatur 1. Butz M. Dokumentation des BerufskrankheitenGeschehens in Deutschland. Beruflich verursachte Krebserkrankungen. Eine Darstellung der im Zeitraum 1978 bis 2003 anerkannten Berufskrankheiten, 8. Aufl. Sankt Augustin: Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften (HVBG), 2005 (http://www.hvbg.de/d/pages/service/publik/ pdf_bild/krebs.pdf, Zugriff am 14. 12. 2007). 2. Bundesregierung. Berufskrankheiten-Verordnung (BKV) vom 31.10.1997 (BGBl. I S. 2623), zuletzt gendert durch Artikel 1 der Verordnung zur nderung der Berufskrankheiten-Verordnung (BKV-ndV) vom 05.09.2002 (BGBl. I S. 3541). 3. Bundesministerium fr Arbeit und Sozialordnung. Erkrankungen durch Benzol, seine Homologe oder Styrol. 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