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Munchener Medizinische Wochenschrift Munchen, 12. November 1971 113. Jahrgang Heft 46 I 1 Aus dem Pathologischen Institut (Direktor: Prof. Dr. med. H.-W. Altmann) der Universitat Wurzburg Morphologie toxischer Hepatosen von O. KLINGE und H.-W. ALTMANN Zusammenfassung: Toxische Einwirkungen durch gewerbliche Substanzen Oder Medikamente fiihren teils zu indikativen und adaptativen Leber-Zellveranderungen, teils zu primar alterativen Epithellasionen. Indikative Formen sind starke Lipopigmentierungen des Leberepithels, die nach Phenacetin-Abusus infolge er-. hohten zellularen Umsatzes als Schlackenprodukte auftreten. Ihnen steht als zellulares Adaptationsphanomen die Vermehrung des glatten endoplasmatischen Retikulums zur Seite, ausgelost besonders durdi anhaltende Medikamentwirkung oder chronischen Alkoholabusus. Von Beginn an alterative Epithellasionen auflem sich in vier -- oft miteinander verquickten -- zellularen Grundtypen: Zelluntergang und fokale Zytoplasmanekrose in Form des alkoholischen Hyalins; intrahepatische Cholestase; toxische Zellschwellung infolge ausgepragter Glykogenspeicherung; Epithelverfettung vom fein- und gemischttropfigen Typ. Kernveranderungen sind demgegenuber meist unspezifisch. Gewebliche Reaktionen besdiranken sich im akuten Stadium toxischer Lasionen auf diskrete Abraumprozesse. Die toxi_ \ schen Hepatosen werden desbalb auch begrifflich den Hepatitiden gegeniibergestellt. Erst bei anhaltenden Intoxikationeii setzen starkere gewebliche Reaktionen --Mesenchymaktivierung, Infiltration, Faservermehrung kT -- ein, so dafi die Abgrenzung zur chronischen Hepatitis unsicher wird. Der Prozentsatz toxisch verursaditer ... Zirrhosen bleibt daher unbestimmbar. -- Fiir die Pathof' genesen zytotoxischer Leberlasionen durften Art der ..Application, Expositionsdauer, Dosis der Noxe und T ' Summationseffekte mit anderen Stoifen und uberdies immunologische, konstitutionelle oder genetische Fak ir: toren bedeutsam sein. Summary: Morphology of toxic hepatoses. Toxic effects by industrial substances or drugs partly lead to indi cative and adaptative changes of liver cells and partly to primary alterative epithelial lesions. Indicative forms are extensive depositions of intraepithelial lipopigment occurring after abusus of Phenacetine in conse quence of enhanced cellular turnover. Beside to this, hypertrophy of agranular endoplasmatic reticulum develops as a cellular adaptation phenomenon, induced especially by prolonged action of drugs or by chronic alcohol abusus. Primary epithelial lesions manifest in four clear cut or mixed basic types: in cell degradation and focal cytoplasmatic necrosis in the form of alco holic hyaline; in intrahepatic cholestasis; in toxic cell swelling as a result of marked glycogen storage; in epithelial fine or mixed fatty droplet deposition. Usu ally nuclear changes in comparison are nonspecific. Histological reactions in acute stages are confined to discrete resorptive processes. Therefore toxic hepa tosis is -- conceptually and in fact -- differentiated from hepatitis. Only when long lasting intoxications leading to distinct histological reactions -- mesen chymal activation, infiltration, fibre production -- delimination to chronic hepatitis becomes doubtful. The percentage of toxic induced cirrhosis therefore remains indeterminable. -- In pathogenesis of cyto toxic liver lesions the form of application, duration of exposition and dose of the poisoning matter, summa tion effects with additional substances and, on the other hand, immunological, constitutional or genetic factors seem to be important. '.jit. ^ 'Zur Erfassung von gewerblichen Substanzen und S Medikamenten, die toxische Wirkungen an der <*fc.Leber entfalten konnen, sind in den letzten Jahren | " ' Nach VortrSgen, gehalten auf dem Symposion ,,Leber T y und Arzneimittel" am 5. bis 6. Juli 1969 in Baden-Baden und ' y auf der ,,3. Haller Fortbildungstagung fiir klinische und E-.^jr'P^drtische Medizin" am 21. November 1970 in Sdiwabisch pi&lLHall. vielseitige Anstrengungen gemacht, die bekannt gewordenen Agenzien listenmaBig erfaBt (27) und In groflereih Rahmen kritisch erortert worden (32, 51, 83, 84, 105). Ihre Zahl durfte damit jedoch keineswegs schon erschopft sein, wahrscheinlich sind uberdies eine Fiille von Stoffen aus der Umwelt von Bedeutung. Aber selbst im Verhaltnis zur Fiille NOTICE THIS MATERIAL MAY bL PROTECTSO BY COPYRIGHT LAW (TITLE 17, U.S. 0006) 3661.-1 1529 TOTSOSbZ O. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxischer Hepatosen MMW 46/1971 d'er bislang gesicherten Hepatotoxine und den dar- hinweisende Lipopigment ungewohnlich massiv aus sich ergebenden Schadigungsmoglichkeiten, die ausfallt (Abb. 1). Das gilt nicht nur fiir die einzelne jeweils unter den Symptomen undefinierter Krank- Zelle, sondern auch fiir die Ablagerungsstatte im heitsbilder verlaufen, ist den morphologischen Re- Parenchymverband. Wahrend das reine Alterspig- aktionen an der Leber vergleichsweise geringe Be- ment in der Nachbarschaft der Gallekapillare ab- achtung geschenkt worden. Das liegt zum Teil ver- gelagert wird, sind bei der Lipofuszinose so reich- mutlich daran, daB im Einzelfall die jeweils ein- liche und ungewohnlich grobe Korner vorhanden, greifende Noxe keineswegs generell vorhersehbar, dafi eine bestimmte Lokalisation des Pigments in- nur sdiwer abzugrenzen und selten eindeutig zu nerhalb der Epithelien nicht immer beibehalten erfassen ist. Denn abgesehen von einigen Giften, wird (Abb. la, b). AuBerdem sind nicht nur die die unter alien Umstanden Leberalterationen her- lappchenzentralen Parenchymzonen befallen, son vorrufen, handelt es sich in der Mehrzahl der hier dern darciber hinaus oft auch die intermediaren in Frage stehenden Stoffe um Substanzen, die im Lappchenabschnitte (Abb. la). Damit kann der fein- allgemeinen, und jedenfalls soweit es sich um Me- gewebliche Befund in ausgepragten Fallen dem des dikamente handelt, nicht zu besonderen Unvertrag- Dubin-Johnson-Synaroms so weitgehend ahneln lichkeitserscheinungen an der Leber zu fcihren (11, 93), daB sich differentialdiagnostische Schwie- brauchen. Um so mehr ist die atiologische Auf- rigkeiten ergeben. klarung nicht nur wiinschenswert, sondern von entscheidender Bedeutung, weil die konsequente Therapie nicht, wie bei den entziindlichen Lebererkrankungen, vergleichsweise unspezifisch sein kann, sondern wesentlich in der atiologischen Klarung selbst und damit in der Elimination der zugrunde liegenden Schadlichkeit besteht. Von solch ursachlicher Auffassung bleiben wir freilich in vielen fraglichen Fallen bislang noch weit entfernt. Denn es gelingt keinesfalls, einem bestimmten Stoff oder einer StofTgruppe auch ein fest umrissenes ;patisches Schadigungsmuster zuzuordnen. Indessen erlaubt das histologische Substrat fiir die meisten Intoxikationen eine zumindest grobe morphologische Rubrifizierung resultierender Leberaltera tionen. So konnen auf der zellularen Ebene indikative Veranderungen, d. h. solche, die auf einen verstarkten zellularen Umsatz verweisen, abgegrenzt werden von adaptiven Zellphanomenen und akuten primar alterativen Schadigungstypen gegeniiber gestellt werden. Wir haben Lipofuszinosen in der Leber vieler Patienten nachweisen konnen, bei denen eine langjahrige Einnahme Pyrazolon- oder Phenacetinhaltiger Medikamente bekannt war oder sich nachtraglich ermitteln lieB (vgl. 1). Dabei mag von Interesse sein, daB schon Dosen hinreichen, wie starke Asthmatiker sie bei chronischem Gebrauch von Asthmo-Kranit zu sich nehmen, Mengen also, die insbes. an der Niere noch keine ins Gewicht fallende Epithellasion hervorrufen. Auch an der Leber kann von einer besonderen Schadigung nicht die Rede sein. Vielmehr laBt sich anhand histochemischer Reaktionen zeigen, daB dieser Pigmentierung Ablagerungen von Lipoproteiden zugrunde liegen (Abb. 1c), die fiir die Epithelfunktion offensichtlich ohne Bedeutung sind und wahrscheinlich als Endprodukte eines gesteigerten zellularen Arzneimittelmetabolimus zu Lebzeiten der Zelle nicht mehr aus dem Zytoplasma ausgeschleust werden. Freilich ist die Zellmauserungsrate offensichtlich erhoht, denn Nekrosen sind in geringer Zahl eben- Indikative Zellsubstrate so regelmaBig nachzuweisen wie in Sternzellen aufgehauftes Pigment. Nicht selten sind Lipofuszi Lipofuszinosen nosen mit den adaptativen Zellumwandlungen der Aus der Anzahl richtungweisender Veranderun nachsten Gruppe kombiniert. gen der Leberzelle heben sich als Besonderheit gewisse Substanzanhaufungen hervor, die langerwah- Zellulare Adaptationsphanomene rende Stoffwechselbelastungen des Parenchyms an- Am Zytoplasma lichtmikroskopisch ablesbare zeigen und sich in bestimmten Zellpigmentierungen Anpassungsprozesse sind einem starkeren, substrat- auBern. Es handelt sich dabei um Pigmentablage- abhangigen Wechsel unterworfen. Es handelt sich rungen im Zytoplasma des Leberepithels, die, fiir dabei um Vermehrungen des glatten endoplasma- sich genommen, qualitativ durchaus dem Alters- tischen Retikulum, das, im normalen Leberepithel und Abnutzungspigment gleichen (14,85). Sie stim- nur wenig ausgepragt und daher lichtoptisch nicht men auch histochemisch damit weitgehend iiberein, zu fassen, wahrend kraftig gesteigerter Entgiftungs- weshalb sie, entsprechend den ahnlichen Substanz vorgange adaptativ vermehrt wird (88, 106). Es tritt anhaufungen in der Niere (68), zu den Lipofuszi dann in Form eigenartiger feinkorniger, milchglas- nosen gerechnet werden konnen. Doch ergeben sich artig getriibter Zytoplasmaareale in Erscheinung, aniiber der Pigmentierung der Zellen im altern- die die basophilen Schollen des rauhen endoplas- aen oder im atrophischen Organ quantitative Ab- matischen Retikulum an die Zellperipherie oder weichungen insofern, als das auf toxische Einfliisse in die unmittelbare Nachbarschaft des Kernes ver- 1530 2S0T9 0 J l m ft 46: Abb. 1: Lipofuszinose: GroBe Mengen grobkornigen, vielfach diffus im Zytoplasma der Leberepithelien verteilten Pigments nadi langjahrigem Optalidon-Abusus (links) und Phenacetin-Abusus (rechts). a) HE, b) Masson-Hamperl, c) Ziehl-Neelsen, a)--c) 660 x. Abb. 2: Vermehrtes glattes endoplasmatisdies Retikulum bei Alkoholismus (a, b) und nach Barbiturat-Abusus. Feinstkornige, im HE-Praparat blaB-eosinophile Zytoplasma-Areale, Verdrangung der basophilen Schoilen in die Umgebung der Kerne, prominente Nukleolen: a) und c). Kraftige Glykogen-Anreicherung innerhalb der glatten Areale: b). Kleinherdige Nekrose mit Stemreaktion: c). a) und c): He, b) Bestsdies Karmin, a) und b) 1570 x, c) 400 x. drangen (Abb. 2a, c) (vgl. 20). Dieser ist gewohnlich aufgehellt und vergroCert, also funktionell geschwollen, was auch an einem kraftig farbbaren Nukleolus erkennbar wird. Benutzt man Glykogen-Farbungen, so zeigt sich, daB die fahlen Zytoplasmabezirke oft mit Polysacchariden stark angereichert sind (Abb. 2b). Das weist auf Beziehungen zum Glykogen-Stoffwechsel hin (9, 86), die freilich inkonstant zu sein scheinen und in ihrer Eigenart bislang nicht endgiiltig aufgeklart sind (vgl. 8, 91, 109). Dem lichtoptischen Bild entsprechen im Elektronenmikroskop ausgedehnte Areale vesikularer oder tubular vernetzter agranularer Membranen, zwischen denen Glykogen-Partikelnaehr oder minder. dicht gepackt sein konnen. Die Identitat des lidit- und elektronenmikroskopiscfaen Bildes ist am menschlichen Leberpunktat gesichert (z. B. 17, 57). Im Tierexperiment (Lit. 8) hat sich gezeigt, daB die Proliferation der glatten Membranen grundsatzlich unspezifisch ist und durch alle moglichen lipoidloslichen Substanzen bewirkt wird, die im zellularen Stoffwechsel umgesetzt werden (21, 88, 90). Dabei kommen sowohl Kanzerogene in Frage wie eine Fiille anderer Stoffe, mit dem entscheidenden Unterschied frei lich, daB die Reaktion nach der Einwirkung krebsauslosender Substsinzen irreversibel bleibt (8). In alien anderen Fallen ist sie jedoch lichtmikroskopisch nur dann vmd nur so lange nachweisbar, wie der verantwortliche Stoff in hoher Konzentration uber langere Zeitraume angeboten wird. Als Modellfall dafiir kann der chronische Barbitu rat-Abusus gelten (Abb. 2c) (90), gleichartige Bilder entstehen aber mitunter auch nach Dauermedikation von Tuberkulostatika wie PAS, von Zytostatika wie. Trinemon oder -- um ein weiteres ins Gewidit fallendes Beispiel zu nennen -- beim chronischen Alkoholismus (57). Allerdings wird die Grenze der lichtmikroskopischen Sichtbarkeit und damit der diagnostischen Verwertbarkeit in diesem letztgenannten Falle keineswegs generell erreicht. Ob man das recht charakteristische Vorkommen 1531 24906103 O. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxisdier Hepatosen MMW 46/1971 IrtTW 46/1971 vermehrten glatten endoplasmatisdien Retikulums in Zirrhosen als Ausdruck einer gesteigerten Leistnng des Restparenchyms oder aber, was wahrscheinlicher ist, als Hinweis aul ursachliche Oder zusatzliche toxische Einfliisse zu werten hat, ist nicht endgfiltig geklart. In der im ubrigen normalen Leber taucht ver- mehrt glattes endoplasmatisches Retikulum entweder nur in einzelnen diSus verstreut liegenden Epithelien Oder -- haufiger -- in lappchenzentral gruppierten Zellen auf. Mitunter ist aber auch fast das gesamte Parenchym davon betroffen. Dann jedoch zeigt sidi, dab die Anhaufung dieser Zellorganellen nidit unbedingt und in jedem Fall einer Leistungssteigerung des Epithels gleichkommt (50) und dab sie, wo sie auf Kosten aller ubrigen Zellbestandteile zustande kommt, ihre Grenze hat. Das aubert sidi histologisdi darin, dab in einem gleichformig derart veranderten Leberparendiym typisdie hyaline Koagulationsnekrosen auftaudien (Abb. 2c), die man pathogenetisch auf eine Art einseitiger zellularer tlberkompensation wird beziehen diirfen. Dasselbe gilt, wenn sich Obergange soldier Membranhypertrophien in umsdiriebene hyaline Nekrosen nicht der ganzen Zelle, sondem jeweils nur eines kleineren Zytoplasmaareals nachweisen lassen (3, 17). Die herdformigen Zytoplasmanekrosen stellen sich im weiteren Verlauf als ziemlich dichte homogene und stark eosinophile Eiweifitropfen dar (56), die vom Restplasma durch einen Hof abgesetzt sein konnen (Abb. 3). Das ist oft in Hepatomen der Fall, die besonders reidi an hypertrophiertem glattem endoplasmatischem Retiku lum sind. Wir haben sie gelegentlich nach langjahrigem Optalidon-Abusus und in einem Fall bei einem chronisdien Asthmatiker beobaditen konnen. Haufiger kommen sie im Verlauf eines AlkoholAbusus vor. Die unspezifische Reaktion des glatten endoplasmatischen Retikulum labt sich mit offenbar gutem Erfolg dort ausnutzen, wo, wie etwa beim Neugeborenen oder bei der konstitutionellen Hyperbilirubinamie, die Glukuronierung des Bilirubins nur unvollstandig erfolgt. Da auch dieser Prozeb am glatten endoplasmatisdien Retikulum stattfindet (vgl. 89), kann er zum Beispiel fiber eine durch Barbiturat oder DDT und seine Metaboliten induzierte Vermehrung der agranularen Membranen und ihrer Enzyme angeregt und gefordert werden (vgl. 40). Alterative Epithellasionen In der Gruppe von Veranderungen, die von vorneherein als Schaden am Leberparendiym in Ersdieinung treten, zeichnen sich einzelne Grundtypen klar ab. Meist kommen sie zwar untereinander vermisdit vor, doch lassen sie sidi mitunter auch in reiner Form beobaditen (53). 1532 Farenchymnekrosen Zelluntergange werden morphologisdi bei alien moglichen Schaden kenntlich, besonders als Koa gulationsnekrosen in Gestalt hyaliner Korper mit dichtem eosinophilem Plasma, das Reste des pyknotisdien Zellkerns noch enthalten kann (Abb. 4a, b). Oder man findet sie als Zytolysen bzw. deren Vorstufen: blasse, stark aufgetriebene Zellen mit verwasdienen Grenzen und verdammemden Kernen. Von solchen Formen allein kann auf eine toxische Atiologie kaum geschlossen werden, im allgemeinen wird man nach zusatzlichen Hinweisen auf eine Intoxikation suchen mfissen. In dieser Hinsicht richtungweisend konnen leukozytare Abbauprozesse werden (Abb. 4c), sei es von Einzelzellen oder auch von kleinen Zellgruppen, selbst innerhalb des sonst nidit' eindeutig alterierten Parenchyms. Nodi eindeutiger sind oft damit vergesellschaftete partielle Zytoplasmanekrosen, die sidi als bizarr geformte, untersdiiedlidi dichte eosinophile Zytoplasma-Areale mit wechselnder Scharfe von der Umgebung abheben (Abb. 5) (vgl. 16). Offenbar konnen sie durch Konfluenz kleinerer koagulierter Partien zustande kommen. Es handelt sidi hier um das sog. alkoholische Hyalin, das als prognostisdi ungfinstiges Zeidien vomehmlich ffir massive For men des chronisdien Alkoholismus fast pathognomonisdi ist. Allerdings sind licht- und elektronenmikroskopisdi durchaus gleichartige fokale Zyto plasmanekrosen bei anderen exogenen wie endogenen toxisdien Hepatosen -- z. B. beim Morbus Wilson -- gelegentlich vorhanden. j ' j Fast noch eindeutiger konnen grofiere Gruppen- ausfalle des Parenchyms bewertet werden (Abb. 4e). Denn sie zeigen in ihrer reinen Form entweder einen voraufgegangenen schweren Kreislaufkollaps an, oder sie lassen fast sicher darauf schlieCen, dafi eine giftige Substanz kraftig, aber zeitlich be- grenzt, eingewirkt hat. Man sieht dann in ganz frischen Fallen ein leeres lockeres Gitterfasemetz, in dessen Maschen vermehrt Erythrozyten gefangen sein konnen. Lag die Schadigung schon einige Zeit zurfick, so sammeln sich Sternzellen am Rande des Defektes, deren Zytoplasma geschwollen und mit braunlichem, aus Leberzellschutt stammendem Zer- fallspigment beladen ist. Es lafit sich mit bestimm- ten Reaktionen klar herausheben und weist auf die Phagozytose-Tatigkeit dieser Zellen hin (5). Mit unter sind solche Sternzellen auch in grofierer Zahl diffus oder haufenformig an die Stelle eines Paren- chymdefektes getreten. Spater wird der Ausfall im allgemeinen durch Leberepithel gedeckt. Wo diese Reparation langere Zeit ausbleibt, kann das Gitter- faserwerk kollabieren und in kollagenes Binde- gewebe umgewandelt werden. In klassischer Auspragung sind Gruppennekrosen der Lappchenzentren von der Amanita-Vergiftung und der Lapp- C) o: <n o & Zusammensel 1 g Adenylocr Adenosin-5`-n Adenosin Myokard-Extr, Exlr. Fruct. Cr Indlkationen Alle Formen k Nachbehandli zur Infarktprc; Altersherz. ze hypolone Bee Konlraindikatl 6/1-&7 ' p. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxisdber Hepatosen Abb. 4a Abb. 4b Abb. 4c Abb. 4d MMW 48/1971 Abb. 3 Abb. 4e Abb. 5 Abb. 3: Intraepitheliale hyaline Tropfen bei einem chronischen Asthmatiker. Kleine lockere Vorstufen (unten) und ausgebildete grobe dichte, kraftig eosinophile Kugeln, gelegentlich (Mitte) mit angedeuteter Schichtung. -- He, 680 x. Abb. 4: Formen der Nekrose. a) Hyaline Nekrose mit pyknotischem Kernrest. b) Koagulation des zytoplasmatischen Randsaums bei mitteltropfiger Zellverfettung. c) Epithelabbau durch gelapptkemige Leukozyten und d) durch gewucherte Stemzellen. e) Ausgedehnter lappchenzentraler Parenchymausfall nach Dimethylformamid-Vergiftung. In den leeren Maschen des Gitterfasergeriistes reichlich Erythrozyten, am Rande des Defekts beginnende Sternzellaktivierung. a) -- e) HE, a) -- d) 610 x, e) 295 x. Abb. 5: Chronischer Alkoholismus: ,,Alkoholisches Hyalin". Unregelmaflig gestaltete dichte, unscharf begrenzte und wechselnd groBe EiweiBfallungen im Zytoplasma verfetteter und nicht verfetteter Leberepithelien. Leukozyten-Immigration :? in die betrofienen Zellen. -- HE 830 x. ' chenperipherie von der Essigsaure-Vergiftung be~ * kannt. Gleichartige Befunde gibt es nach schweren _;i gewerblichen Intoxikationen (vgl. 105), z. B. mit i: -. TetrachlorkohlenstofE (48, 51) und Phosphor (92), verschiedenen Losungsmitteln der KunststoffIndustrie, z. B. Dimethylformamid (Abb. 4e) (47, I ,. 69, 87). Daneben kommen Gruppennekrosen -- sie -..-rSfegtellen im Grunde Abortivformen der akuten ; Leberdystrophie dar -- audi als Folge einer Medikamentunvertraglichkeit vor, so von Zyto- fe" statika (71, 112), Sulfonamiden (18) Antipyretika ',J': (34, 35, 76), von Narkotika (2, 52) und -- nach eige-her Erfahrung -- von Psydiosedativa. Oberdies ffihrt eine Fiille von Medikamenten zu Einzelzellhekrosen (vgl. 51, 83, 101, 105). Die Liste reicht von verschiedenen Antipyretika (12, 33, 70) liber einzelne Sulfonamide (44, 65, 73), Antibiotika (66, 67, 113), Tuberkulostatika (24, 45, 63, 74, 104) und Zyto- statika (23, 28, 36) bis hin zu Monoaminooxydasehemmern (82, 100, 107), Antikonvulsiva (32, 98) und Narkotika (2, 52). Fraglich ersdieint, ob das Norethandrolon massive Parenchymausfalle zu bewirken vermag oder ob hier eine Kombination mit Cortison entscheidend ist. Jedenfalls sind unter solcher Therapie nicht nur zonale Nekrosen, sondern dariiber hinaus an Stelle des Parenchymdefektes Blutseen beobachtet worden. Sie sollen bis zum Bild des zentralen Typs (39) einer Peliosis hepatis fuhren (15, 39, 58, 115), worunter man groCere Blutareale innerhalb des Leberparenchyms versteht, in deren Bereich das Gitterfasernetz in Verlust geraten ist (vgl. auch 10). Mit Sicherheit lassen sidi derartige Veranderungen im Tierversuch durch langzeitig niedrig dosierte Karzinogene hervorrufen (Banasch und Angerer, in Vorbereitung). Intrahepatisdie Cholestase Die Cholestase aus nidit-entztindlidier hepatischer Ursache bereitet, wo sie in massiver Auspragung auftritt, mitunter auch histomorphologisch erheblidie differentialdiagnostische Schwierigkeiten. Sie kommt nach fast alien Substanzen und nach einigen mehr vor, die auch fiir Nekrosen verantwortlich sein konnen. Tatsachlich gibt es kein absolut verlaBliches Kriterium, auch elektronenmikroskopisch nicht (95, 96), das es gestatten wiirde, die toxische Cholestase insbeson- 1533 2490610S o. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxischer Hepatosen MMW 46/1971 dere Vom inkompletten VerschluBikterus in jedem Falle allein am Punktat zweifelsfrei abzugrenzen. Immerhin gelingt es in den meisten Fallen auf Grund einiger recht eindrucksvoller Veranderungen (Abb. 6): Die Gallenablagerungen finden sich vornehmlich in den lappdienzentralen Partien als intraepitheliale Tropfen Oder, haufiger noch und in vielen Fallen ausgepragter (56) als interzellulare Thromben (Abb. 6a, b). Das Zytoplasma des von der Cholestase betroffenen Leberepithels ist dabei mit groBer RegelmaBigkeit charakteristisch umgewandelt: Es ist wechselnd deutlich, oft kraftig aufgehellt, die basophilen Zytoplasmaschollen sind in der Nachbarschaft der interepithelialen Gallekanalchen stark konzentriert (Abb. 6a). Dabei fehlt, im Gegensatz zu den extrahepatischen Cholestasen, eine Erweiterung der praformierten Gallengange, die Cholangiolen sind, zumindest bei frischen und unkomplizierten Formen, nicht gewuchert. Dagegen sieht man fast regelmaBig diffus verstreut liegende Einzelzellnekrosen, freilich in recht wechselnder Zahl. Dteser Typ der intrahepatischen Cholestase ist seit langem bekannt in Form des sog. Schwangerschaftsikterus (41). Es ist daher nicht verwunderlich, daB er neuerdings weit haufiger als fruher beobachtet wird als Nebenwirkung der antikonzeptionellen Ovulationshemmer (z. B. 26, 64, 81, 110). Es ist deshalb nicht verwunderlich, weil sich hat nachweisen lassen, daB beide Formen gemeinsam zuriickgehen auf die Wirkung hoher Konzentrationen von Steroiden, die am Cn-Atom a-ketyliert sind, hier also der Ostrogene (7, 22, 30). Zwei Besonderheiten lassen sich am Drogenikterus analysieren: Zum einen leiden Frauen, die nach Ovulationshemmem eine toxische Cholestase bekamen, haufig auch wahrend der Graviditat unter einem Ikterus. Das laBt an eine, wie auch immer geartete individuelle Schwache des Enzymsystems denken, ja, es scheint sie fast sicher zu beweisen. Dariiber hinaus spricht fur eine genetische Komponente der Umstand, daB der durch Ovula tionshemmer verursachte Ikterus in Skandinavien auffallig haufig beobachtet wird. Zum anderen aber sind Einzelfalle bekannt geworden, bei denen eine intrahepatische Cholestase trotz kontinuierlicher Gabe des verantwortlichen Medikamentes zuriickging (32). Offenbar treten dann die zuvor skizzierten adaptativen Mechanismen am glukuronierenden System des agranularen endoplasmatischen Retikulums verzogert zwar, aber schlieBlich doch wirksam ins Spiel. Freilich ist dergleichen keineswegs gesetzmaBig zu erwarten, iiblicherweise geht der sog. Drogenikterus erst einige Zeit nach Absetzen des Arzneimittels zuriick, und bisweilen halt er auch dann noch Wochen oder gar Monate an (49, Abb. 6: Drogenikterus, a) nach {Combination von Antibiotika und Steroiden, b) und c) nach Anovlar. Einzelne intraepithe liale Galletropfen, zahlreiche kraftige interzellulare Gallethromben: a) und b). Konzentration der basophilen Zytoplas maschollen am zeUularen Gallepol, besonders deutlich in a). Aufhellung: b) und Glykogen-Stapelung: c) der sinusoidnahen Epithelzonen. a) Kresyl, b) HE, c) Pearse. a) -- c) 570 x. Abb. 7: Toxische Zellschwellung nach Trichlorathylen-Vergiitung. VergroCerte Epithelien mit peribiliarer Ergastoplasmaanhaufung: a); bei gleichzeitiger Abnahme der basophilen Sdiollen: b); Anreicherung von Glykogen in dem auffallend hellen, den Sinus benachbarten Epithelbezirken: c). a) HE, b) Kresyl, c) Pearse. a) -- c) 570 x. 1534 ' O. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxischer Hepatosen MMW 46/1971 79). Solche schweren Verlaufe, auch nach Steroidlandlung (37, 94) toxisch-cholestatischer Leber- ; scnaden gelten vor allem fur die Phenothiazine (51, : 84, 102, 105), so daB sie gleichsam als Prototyp die,'ser Gruppe bezeichnet werden konnen. Unbestritten der Tatsache, daB nach Chlorpromazin schwerste, sich viber Monate Oder gar Jahre (25, 79) hinziehende Cholestasen beschrieben worden sind, gilt jedoch auch hier, daB die individuelle Toleranz auBerordentlich unterschiedlidi ist (83, 84, 105). Insbesondere ist die Schadigung gewohnlich nicht von Dauer, und ob sie tatsachlich das Bild einer primaren biliaren Zirrhose nadi Phenothiazin-Medikation entwickeln kann (49, 59, 83, 114), muB bei kritischer Sichtung der Literatur -- von einem Fall vielleicht abgesehen (72) -- zumindest als fraglich gelten. Das um so mehr, als der Drogenikterus nach alien andederen daffir in Frage kommenden Medikamenten einen gutartigen Verlauf zu nehmen pflegt (vgl. 80). Das gilt auch fiir jene Falle von intrahepatischer Cholestase, die vor allem beim jugendlichen Alkoholiker gleichsam als erstes Warnsymptom vorkommen konnen, ohne daB schon weitere Parenchymveranderungen lichtmikroskopisch deutlich erkennbar zu werden brauchen (56). Toxische Zellschwellung Das mitunter nur diskrete und wahrscheinlich deshalb wenig beachtete Bild der toxischen Zell schwellung (53) zeigt der intrahepatischen Chole stase morphologisdi verwandte Zfige. Denn es manifestiert sich einerseits wiederum in einer Verlagerung der ribosomenbesetzten Lamellenpakete des endoplasmatischen Retikulum, der basophilen . Zytoplasmaschollen, an den peribiliaren Zellpol (Abb. 7a). Allerdings geht diese Konzentration der zytoplasmatischen Organellen hier offenbar haufig auch mit ihrer Abnahme einher. Es zeigt sich namlich, daB die Farbbarkeit der Zellen mit basophilen Farbstoffen insgesamt, und nicht etwa nur in der Zellperipherie, abnimmt (Abb. 7b). Die kraftige Aufhellung des Zytoplasmas in der Umgebung des / smusoidalen Zellpols stellt die zweite charakteri stische Abweichung bei diesem Schadigungstyp dar -.(Abb. 7a, b). Sie hat zunachst zu der Annahme gefflhrt, daB es sich um eine hydropische Schwellung - der Epithelien handle (z. B. 32, 105), doch laBt sich ~ -a histochemisch in den allermeisten Fallen nachweisen, j^daB der Befund auf intraepithelialer Anreicherung ^von Polysacchariden beruht (Abb. 7c), die selbst j|am formolfixierten Punktatzylinder in der Regel |,noch einwandfrei darstellbar bleiben, obgleich bei ||dieser Fixationsart gewohnlich ein groBer Teil des "'ykogens aus dem Gewebe herausgelost wird. Die .randerung ist auBerordentlich kennzeichnend; ^ihre Ursache konnte auf eine Utilisationsstorung |des Glykogens hinweisen, das zwar synthetisiert, vermutlich aber von der Zelle nicht oder nicht mehr in vollem Umfange abgegeben werden kann. Eben dieselbe Koppelung von zellularer Basophilie-Verlagerung und Glykogenstapelung ist es, die auch der epithelialen Aufhellung bei intrahepatischen Cholestasen zugrunde liegt (Abb. 6c). Da das Phanomen mit oft kraftiger ZellvergroBerung einhergeht, kann man die zuletzt skizzierte Form, nichts prajudizierend, als toxische Zellschwellung kennzeichnen. Die Veranderung kommt vornehmlich in den lappchenzentralen Arealen, gelegentlich aber auch sektorformig begrenzt oder schlieBlich diffus verteilt vor. Sie bildet sich unter so zahlreichen toxischen Einflfissen aus, daB sie -- neben der Epithelverfettung -- als haufigste Alteration angetroffen wird. Unter den gewerblichen Giften sind es besonders halogenierte Kohlenwasserstoffe, die das Bild, kraftig ausgepragt, bewirken konnen. Manchmal findet man es beim chronischen Alkoholiker; das groBte Kontingent stellen aber medikamentose Unvertraglichkeiten. Wir sind auf solche Befunde nach Therapie mit Tuberkulostatika und Antibiotika, Glyzerol-Derivaten, anabolen Steroiden, nach Antikonvulsiva, Sedativa und Analgetika gestoBen (vgl. auch 32, 105). Wahrscheinlich ist die Liste damit keineswegs schon vollstandig. Epithelverfettung Unsicherer noth sind die Kenntnisse um die Atiologie toxischer Leberverfettungen, fiir die in aller Regel der Alkohol angesehuldigt wird. Unter den Medikamenten spielt besonders das Cortison und einige seiner Derivate eine Rolle (10, 29, 37, 97), daneben wird gelegentlich Phenylbutazon (31) erwahnt. Zwei Typen toxischer Parenchymverfettungen kommen vor: der gelaufige findet sich als mittel- und grobtropfige Form, wobei die alterierten Epithelien diffus fiber die Leberlappchen verteilt oder zonal gruppiert liegen. Dabei gibt nach eigener Erfahrung insbesondere die Mischung unterschiedlicher TropfengroBen innerhalb der Epithe lien (Abb. 8b) einen wesentlichen Hinweis auf die toxische Atiologie. Der zweite Typ auBert sich in gleichformig diffuser feinsttropfiger Fettablagerung im daher sdiaumig strukturierten Zytoplasma. Er ist ein eigenes Charakteristikum besonders akuter oder akut gesteigerter Intoxikationen. Damit wird erklarlich, warum diese Form gelegentlich beim chronischen Alkoholismus auftritt (Abb. 8a). Aus endogener, im einzelnen nicht aufgeklarter Ursache kommen sdiwerste, meist todlich endende Parenchymverfettungen dieses Typs bei der akuten Schwangerschaftsfettleber vor (43, 61). Ob auch eine Tetracyclin-Therapie ffir sich allein (99) oder nur wahrend einer Graviditat (32, 62) zu diesem Bilde ffihren kann, erscheint noch fraglich. Beide Auspra- 1535 cn $ & 6. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxischer Hepatosen MMW 46/1971 UMW 46/1971 I Abb. 8: Toxische Parendiymverfettung bei Alkoholismus. a) Feinsttropfig-schaumige Form mit gleichzeitigen Merkmalen der toxischen Zellschwellung. b) Gemisdittropfige Form mit Fettzyste (Mitte links) und Sternzellreaktion um eine untergehende verfettete Zelle (oben halb rechts). a) und b) HE, 550 x. Abb. 9: Gewebliche Reaktionen bei langwahrenden Intoxikationen. a) Akutes Odem, Infiltration des periportalen Feldes mit Histiozyten und (nicht als solche erkennbaren) eosinophilen Leukozyten. b) Auf das Parenchym iibergreifendes gemischtzelliges Infiltrat eines periportalen Dreiecks bei toxischer Zellschwellung. c) Feinfasrige lappenzentrale Sklerose, Einzelausfalle bindegewebig gededct. d) Zirrhose mit nodi erkennbarem feinen Fasertyp. a) Goldner, b) HE, c) und d) v. Gieson. -- a) und b) 308 x, c) 171 x, d) 107 x. | j i j gungen der toxischen Verfettung, die feinsttropfige wie die gemisdittropfige, gehen schlieBlich recht haufig wiederum mit einer gleichzeitigen peribiliaren Konzentration der basophilen Zytoplasmaschollen einher (Abb. 8a). Sie zeigen also Merkmale der toxischen Zellschwellung, zumal sich auch die kapillarstandige Glykogen-Stapelung in geeigneten Fallen nachweisen lafit. Kernveranderungen Wahrend das Zytoplasma also im Verlauf toxi scher Schadigungen einige recht typische Veranderungen erfahrt, sind die Umgestaltungen am Zellkern fast ausnahmslos uncharakteristisch. So beobachtet man oft eine fiber das altersfibliche AusmaB (6) hinausgehende Vermehrung von doppelkernigen Zellen, von Epithelien mit GroBkemen sowie das Vorkommen zytoplasmatisdier Kerneinschlfisse. Das geht darauf zuruck, daB die erhohte Nekrose- 1536 rate einen regeneratorischen Stimulus setzt, der sich jedoch -- wiederum wegen der toxischen Einwirkung -- nicht ohne weiteres und jedenfalls nicht ohne Spuren zu hinterlassen durchsetzen kann. Es kommt also zu Mitosestorungen, deren Ergebnis sich in Verteilung und Gestalt der Zellkerne manifestiert (5, 54). Das aber ist nach alien moglichen, nicht nur nach toxischen Schadlichkeiten der Fall. Demgegenuber kann gelegentlich eine chroni- sche Bleivergiftung ein recht typisches karyologi- sches Phanomen hervorrufen. Und zwar findet man wechselnd umfangreiche eosinophile Kernein- schlusse, die, im Gegensatz zu den uncharakteristi- schen zytoplasmatischen Inklusionen, ohne um- hfillende Membran frei im Karyoplasma liegen (55). Sie sind auBer bei der Bleivergiftung im Tierver- Q such nach langerer Wismut-Applikation und, in der^fj Humanpathologie, bei einigen Viruskrankheiten^ bekannt (vgl. 75). `Q) % ft > 0' Kiinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxischer Hepatosen MMW 46/1971 Damit ist das Spektrum isolierter zellpatholoigcher Befunde umrissen. Es ist vergleichsweise idein, verleiht aber dem Feinbild toxischer HepaLtosen dadurch ein buntes Bild, dab es in einer Vielfalt von Kombinationen auftritt. Mit anderen Worp ten: Verfettung, Zellschwellung, Cholestase und m Nekrosen gehen miteinander in wechselndem AusS&mab einher. Hyaline Tropfen, fokale Zytoplasmag- nekrosen, vermehrtes glattes endoplasmatisches Retikulum und ein abgewandeltes Kemmuster kon; nen das Bild jeweils beleben und einen besonderen :Akzent setzen. Gewcbliche Reaktionen Wahrend des akuten Stadiums einer toxischen Leberschadigung bleibt die gewebliche Reaktion im ^vallgemeinen vergleichsweise gering (105). Sie beschrankt sich im wesentlichen auf umschriebene Abraumprozesse, die teils von Leukozyten (Abb. v4c), teils auch von gewucherten Sternzellen (Abb. p!B:4d) bewerkstelligt werden. Eine diffuse AktivieIS^irrung des Mesenchyms fehlt ebenso wie eine nen- gP nenswerte Zellinflltration der periportalen Drei" r-ecke. Das aber heiBt, dab eine primare Entzundung ?"nicht im Spiel ist und dab auch entzundliche ReIfaktionen nicht unbedingt zum Bild der toxischen lS?'Hepatose gehoren. Daher erscheint es problema- isch, das Zustandsbild, wie es oft geschieht, als toxische Hepatitis zu kennzeichnen. Es ist vielmehr sinnvoll, die durch Giftwirkung hervorgerufenen *-f. Leberzellschaden mit dem Begriff der toxischen V Hepatosen zu umreiBen und auf diese Weise von : den primar entztindlichen Lasionen klar abzugren./i.zen (53). Freilich konnen sich starkere gewebliche Reak.k'.tionen hinzugesellen und das Bild weiter abwanrfl'deln. So treten manchmal schon vergleichsweise .Ip'friih, meist im Verlauf eines Drogenikterus (102), `^-zusatzliche Befunde an den periportalen Feldern auf. Hier sieht man dann ein kraftiges Odem, das wegen der Lockerung und wabrigen Durditrankung des Fasergewebes die hier verlaufenden Gallen4 gange deutlich hervortreten labt (Abb. 9a). Damit verbunden sind zellige Infiltrate, unter denen eosino' phile Leukozyten vielfach vorherrschen (32, 83, 102, r, J|103). Das hat dazu gefiihrt, solche Bilder als eosi^inophile Cholangitis zu interpretieren. Damit konnte ^ein Hinweis auf eine mutmablich allergische Kom^Pnente oder gar Atiologie der Veranderung im p|||periportalen Feld sowohl wie am Parenchym ge^jebffli sein (31, 83, 104, 108, 113), obgleich eosino^^phile Infiltrate immerhin auch bei sicher nicht ii iHa^erSischen Formen auftreten konnen, etwa bei der extrahepatischen Cholestase oder selbst beim Alkoholismus. Und eine eigentliche entzundliche ion der intrahepatischen Gallengange als prijhiare Ursadie oder Mitursache der Cholestase be- steht in solchen Fallen sicher nicht, so dab dem Befund keine Eigenstandigkeit zukommt. Innerhalb des Parenchyms bilden sich starkere Mesenchymreaktionen um Einzelzellnekrosen, bleiben aber fiir gewohnlich lokal beschrankt. Eine mabige diffuse Aktivitat der Sternzellen beobachtet man mitunter bei chronischen Intoxikationen; sie geht dann oft mit Erythrozyten-Phagozytosen und konsekutiver Siderose dieser Zellen einher, wie das neben eihigen gewerblichen Intoxikationen vornehmlich vom chronischen Alkoholismus bekannt ist, und hier wiederum besonders deutlich bei komplizierten Fallen, wie z. B. wahrend eines Zieve-Syndroms und seiner Abortivformen (53, 56). Wo umfangreiche Parenchymausfalle voraufgegangen sind, konnen regelrechte Granulome gebildet werden, in denen manchmal eosinophile Leukozyten mit vorhanden sind, wie das nach Sulfonamid- (73, 111), Sulfonylharnstoff- (18) und PhenylbutazonUnvertraglichkeiten (38) beschrieben worden ist. Auch dann bleibt der primar toxische Charakter der Lasionen im allgemeinen gut erkennbar. Im iibrigen haben wir dergleichen nur selten beobachtet, in Amerika scheint der Befund weitaus gelaufiger. Ebenfalls zu den ausgesprochenen Seltenheiten gehoren solche Falle, in denen sidh im Anschlub an Parenchymnekrosen insbesondere unter Einwirkung von Senecio-Alkaloiden, eine intrahepatische Venenthrombose und, als Folge davon, ein BuddChiari-Syndrom entwickelt (19). Davon abgesehen ist dieses Krankheitsbild nur einmal nach Zytostatika-Therapie einer Leukamie beschrieben wor den (46). Je langer freilich eine toxische Hepatose besteht, desto mehr konnen Klarheit und Eindeutigkeit des Befundes schwinden. Oft -- besonders bei schweren Schaden, bei denen Zellschutt und -triimmer in grofierem Umfang in die Lymphspalten des periporta len Feldes abdrainiert werden -- treten schon bald starkere Infiltrate innerhalb der Bindegewebsdreiecke auf, die mitunter auch aufs Parenchym iibergreifen (Abb. 9b). Schon dadurch kann eine sichere Abgrenzung erschwert werden. Im weiteren Ver lauf kann sich bei chronischen Giftwirkungen der Befund am Parenchym immer uncharakteristischer gestalten, und entsprechend treten die Veranderungen in der Peripherie mehr und mehr hervor. Schlieblich resultieren dann Formen, die sich kaum oder gar nicht mehr von einer sog. chronischen Hepatitis unterscheiden, zumal der Prozeb, je lan ger je mehr, mit Faservermehrungen innerhalb der Bindegewebsfelder und fiber sie hinausgreifend einhergeht (Abb. 9d; 46, 60, 77, 112). Dazu kondensiert vielfach auch das Gitterfasernetz (Abb. 9c), sei es, weil der im Disseschen Baum verlaufende Lymphstrom zu den Lymphgefaben innerhalb der 1537 2490610f O. Klinge u. H.-W. Altmann: Morphologie toxischer Hepatosen MMW 46/1971 periportalen Felder erschwert ist, sei es, weil im Gefolge einer Aktivierung oder Funktionsanderung der Sternzellen vermehrt Mukopolysaccharide im Bereich der Retikulinfasern niedergeschlagen werden. Dieser letztgenannte Vorgang ist jedenfalls fur die periportale Faservermehrung gesichert (13). Kurz, der resultierende Befund kann nur in besonders gunstig gelagerten Fallen noch von einer echten, primar auf entziindlicher Basis etablierten chronischen Hepatitis untersdiieden werden. Solche giinstigen Gegebenheiten bestehen dort, wo die initial noch feinfaserige lappchenzentrale Sklerose sich vergleichsweise lange erhalt. Sie namlich ist, wie sich am Beispiel der chronischen Alkohol-Intoxikation zeigen laBt, ein recht typischer, wo nicht obligater Befund all jener toxischen Leberschaden, die ohne allzu massive Zellausfalle einhergehen. DaB damit das morphologische Spektrum auch nur der Faservermehrung keineswegs schon erschopft ist, macht das Feinbild der gleichsam endogenen chronischen Eisenvergiftung, der Hamochromatose, klar. Denn hier fehlt gerade der feme Fasertyp der lappchenzentralen Sklerose,' wahrend sich ausgesprochen grobschwielige Bindegewebsfasem von den periportalen Feldern her ausbreiten. SchlieBlich bleibt zu bedenken, daB tiberall dort auch im Parenchymverband grobe Narben entstehen, wo groBere Zellareale zugrunde gegangen und - infolge der anhaltenden toxischen Schadigung nicht regeneratorisch ersetzt worden sind (54). Damit wird klar, daB ein Teil der nicht atiologisch behandelten toxischen Hepatosen zwangslaufig fiber eine chronische Verlaufsform zum zirrhotischen Leberumbau ffihren muB (Abb. 9d). Obwohl dieser Vorgang bis heute nur fur den chro nischen Alkoholismus und keineswegs schon generell akzeptiert ist, dtirfte er dennodi auch zahlenmaBig eine bedeutsame Rolle spielen;.aus Tierversuchen ist er mit verschiedenartigen hepatotoxischen Substanzen heute schon gut belegt. Wie hoch freilich der Anteil chronischer Intoxikationen an der Zahl menschlicher Leberzirrhosen tatsachlich ist, laBt sich allein vom morphologischen Befund her nicht aufklaren, hier liegt ein dankbares Gebiet ffir die Zusammenarbeit aller medizinischen Spezialrichtungen. Pathogenetische Uberlegungen Einer sachlichen Klarung der Frage, wodurch hepatotoxische Wirkungen ausgeldst werden, stehen nicht nur fur den Einzelfall, sondern generell eine Fiille von Sdiwierigkeiten entgegen. Mitunter mag die Art der Applikation und die Hohe der Dosierung eine Rolle spielen; haufiger dfirfte die Dauer der Exposition dafflr verantwortlich sein, daB eine hepatotoxische Reaktion schlieBlich bemerkbar wird. Mitunter auch entfalten Kombinationen ganz 1538 unterschiedlicher Stoffe erst in ihrer summieren- den Wirkung einen toxischen Effekt. Vermutlich werden sich ffir einen Teil der Falle immunologische Faktoren als entscheidend ermitteln lassen. Die grofite Bedeutung jedoch scheint konstitutionellen oder genetischen Momenten zuzukommen, die fiber Enzymdefekte, fehlerhafte Fermentbildungen, Hem- mungen der Proteinsynthese, Anhaufungen toxi scher Zwischenprodukte oder anderes mehr eine an sich harmlose Substanz zum toxischen Agens um- wandeln. Dartiber ist bislang kaum Endgfiltiges bekannt. Auf der wahrscheinlich entscheidenden Bedeutung im wesentlichen genetisch festgelegter Reaktionen beruht auch, daB das Tierexperiment bei der Suche nach hepatotoxischen Substanzen und ihrem Angriffspunkt in vielen Fallen geringe Aus- sagekraft besitzt und daB auf diesem Wege ge- wonnene Ergebnisse unter Umstanden durch nach- tragliche widersprechende Erfahrungen der Human- pathologie korrigiert werden mfissen. Nur ein Bei spiel daffir bietet das Halothan, das, in zahllosen Versuchen an verschiedenen Tierarten ohne Kom- plikation erprobt, dennoch mitunter schwere, ge- legentlich todliche Leberschaden beim Menschen hervorruft. Man wird sich also oft -- wo nicht in der Regel -- auf eine nicht naher definierbare, je- weils unterschiedliche Toleranz des einzelnen Pa- tienten verwiesen sehen und eine pathogenetische Klarung zumeist nur ffir den Einzelfall herbeifuh- ren konnen. Bei n Schrifttum:l. Abrahams, C., Wheatley, A., Rubenstein, A. H. u. Stables, D.: Lancet (1964/11) 621--622. -- 2. ASolter, H., Hartmann, G., Kapfhammer, V. u. Scheidegger, S.: Schweiz, med. Wschr. 94 (1964) 396-400. -- 3. Albot, G. u. Jezequel, A.-M.: Sem. H6p. Paris 38 (1962) 517--523. -- 4. Altmann, H.-W.: Verh. dtsch. Ges. Path. 50 (1966) 15--51. -- 5. Altmann, H.-W.: Die Histologie der akuten Virus-Hepa laBt d Ultral; abflie. rascht Abtroi weger Sekre ziert. titis. Tagg. d. Sozialmediziner, Bad Mergentheim 1970. -- 6. Altmann, H.-W., Loeschke, K. u. Schenk, K.: Virchows Arch. path. Anat. 341 (1966) 85--111. -- 7. Arias, I. M.: Ann. N.Y. Acad. Sci. 104 (1963) 1014--1025. -- 8. 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Anschr. d. Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. O. Klinge und Prof. Dr. med. H.-W. Altmann, Patholog. Inst, der Univ., 87 Wilrzburg, Luitpoldkrankenhaus. *TT9Q6E;> 1539 co o C/5 6 <a ** I 2|(31d2_ o >< 9 5"S?S-3 o k-J ,j= D.2a""2 % sSs-^SssISfcS CcJ a'a. "-2.0..-2-0.2 --Soo-C- ~ pC -- " I*~ c"i-=e^.'sB^^S>**'q.'---sO scN= S"V^>. spc^>. -if T5/ i`5 *<qV-o S.5 s3*so 5 2tfr0*-t.l4j 2vT-^ p"J =w 5-"=' ;^*Sy y~ AS Ski usjVSc -o > 3_- !* S^.N *a*.5o.*u5.5oi '00 = 2= = = AL rk, 1937 a., 1938 50, 1938 n., 1939 jo. 1939 Chicago IPY stees) n., 1935 C., 1935 ;o, 1935 in, i/'"< ic, ind.,, l?u/ a., 1937 ia, 1938 :o, 1938 k, .1938 Chicago Chicago Chicago UVD Chicago LIC Chicago Chicago CS 'bicago 'bicago. Chicago 'ouglas icisco;' 7 C. eland; aukee*. BLIC nnan, aycra, ri:sseJv-; nal Adler, falter nore; ?hair- 421 notice this MATERIAL MAY BE t*6T$em gy copyright uw tWlE 11 U.S.. C00.) American Medical Association . -. X Published Under the Auspices of the Board of Trustees Vol. 102, No. 1 Chicago, Illinois January 6, 1934 Tories, and clinical information is usually relied on THE ROLE OF PHARMACOLOGY IN THE DEVELOPMENT OF IDEAL ANESTHESIA when it comes from a university or independent research hospital. Physicians might place greater con fidence in commercial concerns if they would cooperate with such institutions rather than supplant them with C. D. LEAKE, Ph.D. SAN FRANCISCO their own. While it is to be hoped that Sir Henry Dale's pious good wishes for. American pharmaceutic houses may come true,3 past experience indicates that Since no drug is quite ideal for its purpose, -stimulus American physicians must support more fully the judg exists for commercial as well as scientific efforts to ment of the Council on Pharmacy and Chemistry of develop better drugs than any now in use for a par the American Medical Association and insist more ticular clinical effect. Scientifically, such an effort is strongly on adequate and reliable pharmacologic and usually based on some phase of what may be called clinical data in connection with new drugs if tjjey are biochemorphology,1 i. e., the relation between chemical to free themselves from exploitation. One need only constitution and biologic action. A chemist, after con think of the current situation in local anesthesia and sidering, for instance, the biochemorphic aspects of preanesthetic medication to realize the significance of hypnotics, synthesizes a new substance, which is found these remarks. It is yet to be satisfactorily demon to have hypnotic action. Commercially there now strated, not only pharmacologically and clinically but comes a strong temptation to introduce the new agent also from the standpoint of expense, that for infiltra clinically without furnishing physicians sufficient com tion and spinal anesthesia or nerve block a better local parative scientific data to enable them to judge whether anesthetic is available than procaine, that any of the or not it has advantages recommending it over hypnotics many modifications of barbital surpass it for ordinary already in common use. One would be naive indeed to preanesthetic hypnosis,4 or that tribrom-ethanol ("Aver believe that the pharmaceutic concern developing the tin'') is better than paralydehyde for rectal narcosis.5 new hypnotic could give unbiased judgment on this point. But it is thus that the hopeful good humor of RATIO OF TOXICITY TO EFFICIENCY physicians is too often exploited with unnecessary harm In the pharmacologic evaluation of new chemicals or expense to their patients. for various uses in anesthesia as elsewhere, the essential Four years ago, before the Portland session of the proposition is the critical quantitative estimation of the American Medical Association, I tried to outline in a ratio of the toxicity of the substance to its efficiency in general way the position of pharmacology in the comparison with related agents. Both the toxicity and appraisal of drugs suggested for general use in medi-' the efficiency must be thoroughly investigated. It is not cine.5 It was pointed out that clinical trial of a new enough to estimate an average lethal dose (M. L. D.). , chemical should be made only after disinterested phar This gives no information regarding the minimal dos macologic study has estimated in comparison with age, either single or total cumulative, at which harmful related agents (a) its possible harmful effects, (b) its effects may "be encountered in the susceptible organism, type or mode of action and (c) the reasonableness of which in the case of the human being is just the one its replacing existing drugs in application to Human to protect. For some drugs the toxic dose range is beings. It was further indicated that the new agent wider than for others because there may be a greater should not be offered for general use to physicians individual variation in response to it.8 The physician until favorable reports on it had been published from should'have this full information. If the toxic dose reliable chemical, pharmacologic and clinical sources. range overlaps the effective dose range, the drug is Pharmacologic data are more readily accepted from not a safe one. In appraising a series of drugs giving university laboratories than from commercial labora- a satisfactorily intense and prolonged effect, the one that has the greatest margin of safety between the From the Pharmacological Laboratory of the University of California Medical School. . Read before the' Section* on Miscellaneous Topics, Sessions on Anestk* *** at the Eighty-Fourth Annual Session of the American Medical Asso ciation, Milwaukee, June 15, 1933. > 1.. The ad.ective "biochemorphic" has been coined to connote "that . pertaining to the- relationship between chemical constitution (including - physical properties) and pharmacologic (physiologic or biologic) action." Such a term is badly needed, especially when the restricted term chemotherapy" (Ehrlich) is becoming loosely employed to.cover this whole field (e. g., Dyson, G. M.: The Chemistry of Chemotherapy, Lon don, .1928). The noun indicating "the study of the relationship between chemical constitution and biologic activity" would be "biochemorphology." - The literal meaning of the term, "knowledge of living chemical structure," really implies the fundamental objective ox investigations on the relation ships between chemical constitution and biologic activity, so that there ss no essential conflict with its technical meaning. 2. Leake, C. D.: The Pharmacologic Evaluation of New Drugs, J. A. M. A. 93:1632 (New. 23) 1929. . effective dose range and the toxic dose range will be,.. best in general. Too seldom are full data on this essen-Vtial matter in anesthesia given to physicians. Some of these propositions may be illustrated to^f advantage in connection with problems of current^" 3. Dale, H. H.: Academic and Industrial Research in the Field of. Therapeutics, Science 77:521 (June 2) 1933. \ 4. T-yafcf, C. D.: Some Pharmacologic Aspects of Preanesthetic / Medication, Northwest Med. 29:561 (Dec.) 1930. Grabfield, G. P. Observations on the Efficiency of Commonly Used Hypnotics, J. A.J M. A. 99:1865 (May 30) 1931. * 5. Stewart, J. D.: Rectal Paraldehyde Before Operation, Brit. M. J. 3:1139 (Dec. 24) 1932. 6. Burn, J. H.: Errors of Biological Assa Physiol. Rev. lO: 146 "*>,93* 43 9063 2 y IDEAL ANESTHESIA--LEAKE Jon*. A. M. A. Jan. 6, 1934 klOLOX* 10 SNCXM* 1 interest in anesthesia. For general inhalation anes thesia, although a number of substances are commonly used, not one is ideal. Partly by accident1 and partly by deliberation, the anesthetic properties of the unsaturated hydrocarbon ethylene (CH2 = CH2) were rediscovered in 1922, although they were known to Richardson fifty years before.9 This revived interest in the search for better general anesthetics, since ethy lene, in spite of its explosibility, was found to have many physiologic advantages over its competitors.10 It was found that further unsaturation, as in acetylene (CH = CH), or increasing the number of carbon atoms, as in propylene (CH3 -- CH = CH2), does not seem to improve the anesthetic qualities but may intro duce undesirable ones. The careful studies of Prof. V. E. Henderson and his associates on the cyclohydro carbons, however, are most promising and have led to I CHA the demonstration of cyclopropane as a \ ch2j relatively nontoxic and powerful inhalation anesthetic worthy of clinical trial.11 Rather than discuss this, I hope I may be pardoned for the seeming egotism of using as an illustration work with which I am more directly familiar. DIVINYL OXIDE AND VINYL CHLORIDE A consideration of the biochemorphic aspects of gen eral anesthetics led to the prediction that a compound incorporating the structural characteristics of ether (CH3-CH2-0-CH2-CH3) and ethylene (CH, = CH2) would be a general anesthetic, and further that this unsaturated ether (CH, = CH-O-CH = CH,, divinyl oxide) would be better than any unsaturated ether with a greater number of carbon atoms in the side chains. When this prediction was made, divinyl oxide, although theoretically known' to chemists, did not exist. When I requested this specific compound with other unsatu rated ethers from Prof. Lauder Jones of Princeton University, his associates, Drs. Randolph Major and W. T. Ruigh, sent me an impure sample, which was found, however, to have the properties predicted of it.12 Later Drs. Major and Ruigh 13 became associated with the Laboratory of Pure Research of Merck & Co. and prepared for the first time pure divinyl oxide, which they were kind enough to furnish in amounts large enough for pharmacologic study and later for clinical trial when its advantages had been demonstrated.14 Pure divinyl oxide, although explosive like ether and ethylene, is more' powerful and rapid in its anesthetic action. It is more volatile than ether (boiling point 7. Luckhardt, A. B., and Carter, J. B.: Physiologic Effects of Ethjlene: A New Gas Anesthetic, J. A. M. A. 80 : 765 (March 17) 8. Brown, W. E., and Henderson, V. 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L., and Major, R. T.: Preparation and Properties of Pure Divinyl Ether, J. Am. them. Soc. 63 : 2662 (July) 1931. 14. Leake, C. D.; Knoefel, P. K., and Guedel, A. E.: Anesthetic Action of Divinyl Oxide in Animals, J. Pharmacol & Exper. Therap. 47:5 (Jan.) 1933. 28.3 C.) and less irritating locally, and its general physiologic effects are less severe. It has no significant pathologic effect when administered without anoxemia. Its minimal certain anesthetic concentration, like ether, is about one-third its minimal toxic concentration when allowed to act for ten minutes, but greater circulatory reserve remains when respiration fails. Recovery is more prompt than from ether or ethylene and less attended with nausea or other complications. A great practical advantage revealed by animal experimentation is that abdominal relaxation, without intercostal mus cular paralysis, may more easily be obtained with divinyl oxide than with other common general anes thetics. Following our pharmacologic studies, Gelfan and Bell13 of the University of Alberta demonstrated its safety in anesthetic concentrations for man. At its first surgical use with Dr. Dorothy Wood as anesthetist at the University of California Hospital, San Francisco, in an operation on an obese patient for removal of the gallbladder, its practical advantages were clearly evi dent. These have now been independently confirmed.16 But divinyl oxide is not, of course, an ideal inhalation anesthetic. In addition to its explosibility and probable expense, it may polymerize or decompose with the appearance of such dangerous irritants as formaldehyde and formic acid. Difficulty with such impurities has already been experienced.17 But so far results justify the hope that similar biochemorphic studies may lead more closely to an ideal general anesthetic. Further steps in this direction are being taken in our laboratory. Dr. S. A. Peoples is investigating the anesthetic properties of the halogenated unsaturated' hydrocarbons. These were suggested by the fact that the union of a halogen with an unsaturated carbon atom is more stable than otherwise, so that such com pounds might not be expected to decompose in the body, causing untoward effects, as seems to be the case with saturated halogenated hydrocarbons.18 Vinyl chloride (CH2 = CHC1), which may most appropri ately be compared to ethyl chloride (CH3-CH,C1), is a gas (boiling point -- 13.9 C.) heavier than air and with an ethereal odor. Its narcotic action has already been noted.10 Dr. Peoples 20 found that, although it is not quite as powerfully anesthetic as ethyl chloride, it has a wider margin of safety between its anesthetic range and its toxic range. It is very rapid in its action and recovery from it is prompt with no apparent untoward effects, even after prolonged anesthetization." It is, of course, much more powerful than ethylene as a general anesthetic, and significantly it is not explosive, It is also very cheap. The chlorine in it is split off only with difficulty, so that physiologically it seems relatively free from many of the untoward effects of ethyl chloride. It remains for further pharmacologic study to indicate whether or not it is worthy of use in human beings. Dr. Peoples is also studying higher halogenated unsaturated hydrocarbons, such as /3-brompropylene (CH3-CBr = CH2), which are nonexplosive and power ful anesthetics. 15. Gelfan, S., and Bell, I. R.: Anesthetic Action of Divinyl Oxide on Humana, J. Pharmacol. & Exper. Therap. 47: 1 (Jan.) 1933. 16. Goldschmidt, Samuel; Ravdin, I. S.; Lucke, Baldwin; Muller, G. P., and Jobnstm, C. G.: Divinyl Ether: Experimental and Clinical* Studies, J. A. M. A., this issue, p. 21. 17. Waters, R. M., and Guedel, A. E.: Independent personal com munication to the author. 18. Lucas, G. H. W.: Fate and Toxicity of Bromine and Chlorine Containing Anesthetics, J. Pharmacol. & Exper. Therap. 34:223 (Oct.) 1928. 19. Patty, F. A.; Yant, W. P., and Waite, C. P.: Acute Response of Guinea-Pigs to Vapors of Some New Commercial Organic Compounds: V. Vinyl Chloride, Pub. Health Rep. 45: 1963 (Aug. 22) 1930. 20. Peoples,* S. A., and Leake, C. D.: Anesthetic Action of Vinyl Chloride, J. Pharmacol. & Exper. Therap., to be published. Biochi Henders lunsatura cology " anesthet: cologic achievin oxide v' methods in our c in the : organisr technic, coniplic; heat los carbon < mum b} or wast trol. Ii : importa physiolc sideratic life is may th This is physiok ' must b< worthy ' that it inadequ patients A gt have b (b) rej the ind direct ; ! and (e\ i cology * approai ' ---xistinj i shou -TV .-Era y* V in Id < tad m j may l 1 anesthi I Phm j tional. j atropir I with a j to mor lasting stipati* ' metatx i .with r V* anesth anesth Ctraums --2--1-. -W- tures, C 22. H< Special (May 6) stration The Ch< C. D.: Med. 3S nerai , icant unia. :ther, when itory ry is less great ation muswith aneselfan rated U its iietist nsco, f the eviied.16 ation bable i the :hyde > has istify lead :n ; ? t- rated' that irbon comt the case t^inyl opri!), is and eady it is le, it hetic ction arent ition. * te as >sive, only ively ethyl itudy tman lated jdene wer- Oxid< lull linie*. com* ilorine (Oct.) ase of mads: Vinyl vNotmuBtmxme 11 02 mEAL ANESTHESIA--LEAKE 3 IMPORTANCE OF TECHNIC Biochemorphic studies, such as those of Prof. V. E. Henderson's on the cyclohydrocarbons and' those on unsaturated hydrocarbons, illustrate the role pharma cology may play in the development of ideal inhalation anesthetics. Technic is another phase of the pharma cologic evaluation of anesthetics which may aid in achieving ideal anesthesia. In our studies on divinyl oxide we had occasion to examine critically various methods of administering inhalation agents. No method in our opinion is as sound physiologically, as reflected in the anesthetic and postanesthetic condition of the organism, as the Waters21 carbon dioxide filtration technic. In our experimental work we found that such complicating factors in general anesthesia as water or heat loss from the lungs, asphyxiation, anoxemia and carbon dioxide accumulation can be reduced to a mini mum by thi>r.method. Furthermore, it minimizes loss or waste of anesthetic and permits very accurate con trol. In this study we were impressed again with the importance of anoxemia as a factor in the deleterious physiologic effects of a general anesthetic. These con siderations are more significant clinically when human life is at stake than experimentally. Pharmacology may thus be helpful in evaluating anesthetic technic. This is now so complex, involving so many difficult physiologic and pharmacologic propositions, that it must be obvious that anesthesia is a medical specialty worthy of the best attention of able physicians, and that it can no longer be entrusted to individuals with inadequate medical training without denying surgical patients the skill they deserve. CHEMICAL ADJUNCTS TO ANESTHESIA A great variety of chemical adjuncts to anesthesia have been proposed for (a) preanesthetic hypnosis, (b) regulation of metabolism preoperatively, (c) aid in the induction, maintenance and prompt recovery from direct anesthesia, (d) relief of postanesthetic nausea, and (e) postoperative analgesia; Reference to pharma cology' in this overgrown' field would greatly help in Approaching more ideal conditions than those now .isting, especially regarding preanesthetic hypnotics. hould be clinically obvious that routine preanesthetic N.; -libation or use of chemical adjuncts to anesthesia is i'Y in the best interests of the patient. Each patient ' ' Id be individually considered with regard to the meal"to be used, if necessary at all, and its dosage and mode" of administration. Axiomatic though this may bc:rif is usually honored irt the breach in anesthesia. Pharmacologic, evidence indicates that much tradi tional .rubbisnjjt common beliefs regarding morphine, atropine and. scopolamine (hyoscine) might be removed with advantage to-anesthetic practice. The objections to morphine are central nervous system stimulation out lasting the obvious depression, tendency to cause con stipation, tendency to disturb carbohydrate and fat metabolism, depression of respiration and interference with rapidity of absorption and excretion of a volatile anesthetic.22 Nevertheless, it remains the best preanesthetic hypnotic and postoperative analgesic when traumatic pain is present. Codeine is preferable if the 21. Waters, R. M.: Carbon Dioxide Absorption from Anesthetic Mix* tures, California & West. Med. 35 : 342 (Nov.) 1931. 22. Herb, Isabella C.: Administration of General -^Anesthetics with Special Reference to Ether and Chloroform, J. A. M. AS- 50:1312 (May 6) 1911. Catch, W. D.: The Use of Rebreathing in the Admini stration of Anesthetics, ibid 57: 1599 (Nov. 11) 1911-. Bevan, A. D.: The Choice of the Anesthetic, ibid. 57:1821 (Dec. 2) -1911. Leake, C. D.: Chemical Adjuncts to General Anesthesia, California & West. Med. 33: 714 (Oct.) 1930. ^ traumatic pain is slight. It is to be hoped that the thorough biochemorphic studies of Small and Eddy may lead to the discovery of an ideal agent in this regard.23 In congestive pain, amidopyrine or a similar acting antipyretic which seems to restore fluid from tissues to blood24 may be recommended as a substitute. Little rational evidence exists that opium or a mixture of . its alkaloids - free from nonalkaloidal material /"pantopon") has any advantage over morphine as a preanesthetic hypnotic: indeed, the evidence is other wise.25 Atropine has rational indications when chloro form or ethyl chloride are to be used or when an embarrassing mucous or salivary flow is expected. Otherwise it has little merit in anesthesia, its relaxation of the intestine probably contributing to the frequent postoperative stasis. What critical pharmacologic or chemical information is available regarding scopolamine fails to justify its use in anesthesia.26 Since it is chemi cally related to atropine, it may be expected to have actions and disadvantages similar to the latter. Current interest in preanesthetic hypnotics is focused on the barbiturates, to the unfortunate neglect of many other equally promising chemical types. On pharma cologic evidence from normal human beings, barbital by mouth may be recommended as a suitable preanes thetic hypnotic if no pain is present.27 Although com mercial rivalry has produced an amazing number of modifications of barbital, satisfactory evidence is still lacking to show the undoubted superiority of any of them over barbital. The biochemorphology of this group of drugs has been well reviewed by Shonle.28 As an example of gross commercial exploitation in this field, combinations of barbiturates in fixed proportions with amidopyrine ("allonal," "cibalgin," "pyraminal-') may be mentioned. In spite of direct pharmacologic evidence of the danger of such mixtures,29 since the analgesic component is excreted more rapidly than the hypnotic, so that cumulative barbital poisoning is pos sible on repeated administration, they remain "success ful." Similarly, the "success" of tribrom-ethanol as a "basal anesthetic" is chiefly commercial, pharmacologic and clinical evidence failing as yet to indicate that it is any better than paraldehyde by rectum.5 My destructive criticism should not lead to a loss of hope that hypnotics more satisfactory than those com monly used now may not be found. The principles of biochemorphology may be expected to advance our knowledge to this end if they may be patiently and steadfastly pursued without the pressure of business expediency. Dr. P. K. Knoefel30 in our laboratory has made some interesting studies on the paraldehyde series which may be of practical significance. Many hypnotics of different chemical types, which may be used as basal narcotics, seem to inhibit the gen- 23. Eddy, N. B.: Studies of Morphine, Codeine and Their Deriva tives, J. Pharmacol. & Exper. Tberap. 45: 339, 361 (July) 1932. 24. Barbour, H. G.: Heat Regulation and WateT Exchange, J. Pharmacol. & Exper. Therap. 29:427 (Oct.) 1926; Physiol. Rev. 1: 295 (April) 1921. 25. Barlow, O. W., and Stormont, M. F.: Premedication Values of Morphine, Codeine, Papaverine, Narcotine and Pantopon in Relation to Nitrous Oxide Anesthesia, J. Pharmacol. & Exper. Tberap. 46: 141 (Oct.) 1932. . 26. Barlow, O. W.: Preanesthetic Value of Scopolamine and Mixtures of Scopolamine and Morphine in Relation to Nitrous Oxide Anesthesia in the Rat, J. Pharmacol. & Exper. Tberap..46: 131 (Oct.) 1932. 27. Anderson,. H. H.; Chen, M. Y., and Leake, C. D.: Possible Sub stitutes for Morphine in Preanesthetic Medication: Observations on Com mon Barbituric Acid Derivatives, J. Pharmacol. & Exper. Tberap. 39: 271 (July). 1930; Effects of Barbituric Acid Hypnotics on Basal Metabo lism tn Humans, ibid. 40:215 (Oct.) 1930. 28. Shonle, H. A.: Chemical Basis of Hypnotic Action as an Index of Clinical Efficiency, Anesth. &-Analg. 11:210 (Sept.-Oct.) 1932. 29. Koppanyi, T., and Lieberson, A.: J. Pharmacol. & Exper. Therap. 39: 177 (June) 1930. ^ _m 30. Knoefel, P. K.; Lonergan, Lester, and Leake, C. D.: Biocbemor- pbic Aspects of Paraldehyde and Certain Acetals, Proc. Soc. Exper. Biol* & Med. 29 : 730 (March) 1932. 24910004 4 IDEAL ANESTHESIA--LEAKE Jovk. A. fcL A. j Jan. 6, 1934 j Volume 102 Numb**. 1 eral hyperactivity of the sympathetic nervous system caused by ether, chloroform and other volatile anes thetics. Knoefel has suggested that their use, therefore, may be an important factor in counteracting suprarenal exhaustion and anesthetic shock.30* Pharmacologic study should indicate what hypnotics are best suited for this purpose. In many other cases in which chemical adjuncts to anesthesia are used, as for respiratory or circulatory stimulation, disinterested critical pharmacologic evi dence of the value of new drugs should be demanded before clinical trial is undertaken. The advances made by biochemorphic studies in the epinephrine series31 justify the hope that their continuation may lead to more ideal agents in this group for adjunctive use in anesthesia than any now available. LOCAL ANESTHETICS As an example of sound critical pharmacologic evalu ation along the lines I have suggested, the work of Sollmann32 and of Schmitz and Loevenhart33 in the procaine series of local anesthetics is outstanding. Here is a field in which biochemorphology has been used to produce such an abundant harvest that its pharma cologic evaluation, except in scattered instances, has scarcely begun.34 Pending this necessary comparative pharmacologic appraisal, clinicians should be very cau tious in using new local anesthetics on their patients. It is in this field especially that the ratio of toxicity to efficiency in comparison with related agents or with standard local anesthetics is most important. Fortu nately, these comparative ratios may be accurately esti mated by proper pharmacologic methods. Clinicians should insist that data of this sort be plainly and fully presented so that they may be the ones to judge of the worthiness of new substances for clinical uses. For surface (mucous membrane) anesthesia it is desirable that thorough study be made of local anesthetics in order to find such satisfactory substitutes for cocaine that there will not longer be any hesitancy in discard ing completely this dangerous habit former. For infil tration or subarachnoid anesthesia or nerve block, procaine will be hard to surpass because of its unusually wide margin of safety between its effective and toxic doses. In the quinine series there is the possibility that biochemorphic considerations may aid in the finding of relatively safe and efficient local anesthetics with pro longed action. Nupercaine is by no means ideal in this regard, but its development indicates the hope.35 There is also the hope that prolongation of action may be achieved in the relatively safer procaine series by biochemorphic studies. But this desideratum may be attained by other methods suggested by pharmacologic observations. Absorption may be delayed by causing local vasoconstriction, as is commonly done by adding epinephrine to a local anesthetic solution. But this 30a. Knoefel, P. K.: Nature of Anesthetic Shock and the Value of Premedication, California & West. Med. 29:344 (Nor.) 2933. 31. Chen, K. K., and Schmidt, C. F.: Ephedrine and Related Sub* stances. Medicine 9:1 (Feb.). 1930. Hactung.W.._H.J._ Epinephrine and Related Compounds, Influence of Structure on Physiological Activity, Chem. Rev. 0:389 (Dec.) 1931. 32. Sollmann, Torald: Comparative Activity of Local Anesthetics, J. Pharmacol. & Exper. Therap. lO: 379 (Nov.) 1917; 11: 1, 9, 17, 69 (Feb.) 1918; 13:429 (Aug.) 1919. 33. Schmitz, H. L., and Loevenhart, A. S.: Comparative Study of Local Anesthetics, J. Pharmacol. & Exper. Therap. 34: 159, 167 (Sept.) 1924. 34. Hirschfdder, A. D., and Bieter, R. N.: Local Anesthetics, PhysioL Rev, 12: 190 (April) 1932. 35. Uhlmann, F.: Percaine, Arch, internal de pharmacodyn. et de therap. 36: 253 1929. Wahl, C. C. and Knoefel, P. K.: Toxicity of Nupercaine, Proc. Soc. Exper. Biol. & Med. 29:368 (Jan.) 1932. Frequent sloughs at the site of infection are reported by numerous clinicians. increases the toxicity of the local anesthetic, and sub- j stituting ampules of pitressin for epinephrine gives no advantage.33 Biochemorphic considerations have sug-Jj gested incorporating vasoconstricting and local anes-f V thetic properties in a single chemical substance, and the J recent synthesis of many such agents 37 offers the hope 4 of advance in this direction toward more ideal local j anesthesia. Some compounds being studied in our , The dim laboratory by Knoefel and Alles seem very promising. lesions folio Reduction of absorption by local vasoconstriction is j may indicate also an important factor in minimizing systemic poison- j ever, it is n ing by local anesthetics. But the discovery of the pro- ' logic diagne phylaxis of systemic local anesthetic toxicity by means ` necropsy. ( of the barbitals and certain other hypnotics 38 is a prac indicate wh< tical pharmacologic contribution of greater significance : inflammatory in the development of ideal anesthesia, since it may be . ventriculogn used to relieve the patient's fear and excitement as well : zation. as to protect against untoward reactions r The possi- > When the- bility of incorporating central nervous system depres- ~ able for opei sant action with local anesthetic action in the same it is cortical chemical has been proposed by Dr. Knoefel on bio- plastic or no chemorphic grounds; his studies indicate definite hope I distinguishin in this direction.30 . '\ j operation, wi SUMMARY ' ' purpose of c In the development of ideal anesthesia, pharmacology of the surgi< must play a major role, particularly in the critical be cystic. T appraisal of the relative merits of new chemicals pro- ing the cereb posed for use in anesthesia. Significant advance may regard to etic follow studies on the relation between chemical con- inflammatory stitution and biologic action .(biochemorphology). Such ; Congenital a possibility is already promised for inhalation ane?- cephalic, epic thesia by observations on the cyclohydrocarbon.-;. either commi unsaturated ethers, and halogenated nnsaturated hydro- the ventride, carbons, and espedally for preanesthetic hypnotics and ; the brain tha local anesthetics by a variety of chemical types. Unfor- ; outline. The tunately, commercial considerations have largely domi- ; epithelium in nated this field, so that proper pharmacologic data on and the conte new drugs, especially relating to toxicity and efficiency .j cysts encount in comparison with related or commonly used agent?, containing cl< have not usually been furnished physicians to enable jand glistenini them to judge whether or not the new drugs are worthy | neoplasm or i of clinical use. Such data may advantageously be j of trauma or secured by cooperation with university medical labora- designated co; tories. Loevenhart proposed a cooperative therapeutic. '! Inflammato institute for obtaining data of this sort under ide?i| lections of conditions but unfortunately commercial houses w'yt arachnoid sp unwilling to establish and support it.40 !'associated wit -little evidence ABSTRACT OF DISCUSSION ;the liqt;efacti< . Dr. M. H. Seevers, Madison, Wis.; When the time come? for the clinical trial of a new drug, even after extensive pharmacologic investigation with favorable results, one must proceed as cautiously as if one had little or no knowledge oi the drug, because additional action, which did not manifest itself in the lower animals, may preclude its clinical use. A capable anesthetist, who has been in the foreground in the clinical trial of newer anesthetic agents, recently stated that he will not attempt to evaluate any new drug until it has had 1 Traumatic i tomas, calcific whether subdt group because . \jueri,i T re encountered a are not likely an extensive clinical application. ^Simple cysts, 36. Knoefel, P. K.: Use of Pitressin in Local Anesthesia, Proc. Sot followinj Exper. Bid. A Med. 301 243 (Nov.) 1932. ___ Tain clear fluid 37. Alles, G. A., and Knoefel, P. k.: Local Anesthetics with Vaso- jL -j__ r pressor Activity, A..r.c..h...,...in...t.e..r.n..a..tp.h.armaco. therap., to be published. ^evidence Ot ne 38. Tatum, A. L.; Atkinson, A. J., and Collins, K. H.: Acute Coca Poisoning, J. A. M. A. 84:1177 (April 18) 192S. J. Pharmacol.' The most Exper. Therap. 26:325 (Dec.) 1925. Cunningham, T. D.: A MethoDkoperation COnsi for the Permanent Staining of Reticulated Red Cells, Arch. Int. Mtfat . - , , 38 : 405 (Sept.) 1926. Knoefel, P. K., Herwick, R. P., and LoevenhatjOjatlOn by Echl A. S.: Preverrtion.of Acute Intoxication from Local Anesthetics, iTx.-J e _____ , Pharmacol. & Exper. Therap. 30 : 397 (Aug.) 1930. f^fna trequentb 39. Knoefel, P- K.Carhazol Derivatives: Local Anesthetics ------------------- Urethane Type, J. Pharmacol. & Exper. Therap. 4T:69 (Jan.) ' 193S^ - th ouiiu Aunt June 16, 15 )2 N f n ) CO o o ) ) II 'I I ) y) vl * mJ H H X UJ o Ui *-- N4 X Ui <1 CO X X Ui s o X X Q ~ZL I i QD TlOi U OC3 o r--f CO 0. Q <z XX l j I H D) i.0 o x ^ O' y~ x C`4 CO ! J eg co 5 Cm Ui XX s 0 gr O' yj ; O b.i ao lO CJ <Z 2! X 5jj o 2; x < in <E xx O'- <E O 0 - x co a O X --; `--f 'O Ui X s ; :-- X O O' X X D -i Q X O Z;-3 I O )') ) --1 q0 13 r-i -------H 1--l *h i 1 * -M c D o o o Oi <3 ^9-. -p c 2 C c (.0 (3 CD X 1 ! ; ! eg r-. x X 0' X X -f 3 3 UJ O') O 2 12 X X X > ;jj U_ jj w 2. \ O ;; 'O H M H *o U H f) '0 y) O 0NX rO X <1 j 10 LO 23 -g )) ) ) )) > > > > >