Document 6Rv00RrJvzLj0Be6YXYZwGG71
Study Sponsor: Issue Date: Document Reference No.:
ATOCHEM
28-Jun-84 509 TAR
AR226-2916
Acute Oral Toxicity Author(s): A. Kaysen
English Translation of Report Summary for DuPont Chemical Solutions Enterprise 27-Jan-OS
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STUDY N 509 TAR SUMMARY
^^^^^^^^^ The acute toxicity of the productU^^H^^^Rvas studied by oral administration in
5 male rats and 5 female rats. No lethal effect was noted at the administered dose of 5000 mg/kg. The tolerance for the product is good. The behavior and weight evolution of the animals was not influenced by the treatment. Macroscopic examination of the sacrificed animals at the end of the test showed no
evidence of lesions. No microscopic examination was carried out because of the absence of lesions.
Translation: Language Services Running Fox Technologies, Inc. A. Z. Fresco : 1/25/03
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'ETUDE N- 509 TAR
\i ^< r ": fh
CONFIDENTIEL
EVALUATION DE LA TOXICITE AIGUE CHEZ LE RAT MALE ET CHEZ LE RAT FEMELLE
PAR VOIE ORALE
Desti'natai_re :
Monsieur MILLISCHER Socie'te ATOCHEM
D.R.D.I. Service de Toxicologie
Cedex 22 92091 PARIS LA DEFENSE
Auteur : A. KAYSEN
Company Sanitized. Doss not contain TSCA CBl
ETUDE N 509 TAR
Cette etude a ete realisee en conformite avec Ie protocole la Societe ATOCHEM et se1on les regles de Bonne Pratique de Laboratoire 12 mai 1981).
etabli
(OCDE -
avec
Les resultats mentionnes dans Ie rapport sont a considerer comme exacts, a
1'exception d'eventuels details mineurs ne pouvant etre retenus comme ayant un impact sur 1a valeur des donnees originales ou sur 1'interpretation des resultats.
Cette etude a ete effectuee au Centre International de Toxicologie a Miserey,
27005 Evreux, France.
OJ^ca^
A. KAYSEN Date : 28.06.84 Docteur en Pharmacie Directeur de 1'etude
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ETUDE N - 509 TAR
n
UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE
COMPTE-RENDU
Le protocole, 1a conduite de 1 'etude et Ie rapport ont ete inspectes par 1 "Unite
d'Assurance de Qualite du C.I.T. aux dates suivantes :
DATE
INSPECTION
DATE DU RAPPORT D"INSPECTION
09.03.84 20.03.84 30.05.84 28.06.84
Protocole Etude
Rapport (lere frappe)
Rapport (final)
09.03.84 20.03.84. 30.05. 84 28.06.84
Les inspections ont ete effectuees en accord avec les procedures du C.I.T. et les
Bonnes Pratiques de Laboratoire (Good Laboratory Practice Regulations - Food and Drug Administration - USA - 1978-1980).
LE RESPONSABLE OE L "UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE
H. RAULT
Date : 28.06.84
CompanySanitized.Doss
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ETUDE N" 509 TAR
m
SCIENTIFIQUES PARTICIPANT A CETTE ETUDE
Pharmacie Toxicologie
M.H. READ
Date :
Pharmacien Bi'oloqiste
28.06.84
flJIcu^M
A. KAYSEN
Date :
Docteur en Pharmacie
28.06.84
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ETUDE N" 509 TAR
SOMMAIRE
RESUME
INTRODUCTION PROCEDURES EXPERIMENTALES
I. Animaux et 1eur_environnement
1. Animaux 2. Hebergement
3. Alimentation et boisson
II. Produit III. Traitement
1. Mode d'administration 2. Posologie et qroupes experimentaux 3. Modalites du traitement 4. Date du traitement IV. Examens diniques 1. Comportement et symptomes 2. Mortalite 3. Poids corporel V. Examens anatomopatholo piques
ARCHIVES
ETUDE N" 509 TAR
RESULTATS
I. Examens cli'm'ques
1. Comportement et symptomatologie 2. Mortalite 3. Poi'ds corporel
II. Examens anatomopathologiques
11
ANNEXE
12
Protocole et avenant
13
Company Sanitized. Does r:oi co.-tain TSCA CBT
ETUDE N" 5U9 TAR
1
RESUME
La toxicite aigue du produ-itj^^U^----a ete recherche'e
apres administration par vote orale chez 5 rats males et chez 5 rats femelles.
Aucun effet letal n'est note a la dose administree de
5000 mg/kg.
La tolerance du produit est bonne. Le comportement et 1"evolution ponderale des animaux ne sont pas influences par 1e traitement. Les examens macroscopiques des animaux sacrifies en fin d"experimentation n "ont mis en evidence aucune lesion. En raison de 1 "absence de lesions, i1 n'a pas ete precede a un examen micros copique.
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ETUDE N" 509 TAR
INTRODUCTION
A la demande de la Societe ATOCHEM, nous avons precede a
1'evaluation de la toxicite aigue chez Ie rat male et chez Ie rat
femelle, par vote orale, du produit denomme ^IBUUf
La presente etude a ete realisee conformement a la norme
O.C.D.E. (n 401), concernant 1'evaluation de la toxicite aigue des
produits chimiques administres par voie orale, Pratiques de Laboratoire (OCDE/Paris 1981).
ainsi
qu'aux Bonnes
"ompany Sanitized. Doss not co.^ain TSCA CCT
ETUDE N 509 TAR
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PROCEDURES EXPERIMEOTALES
Les modalites experimentales decrites ci-apres ne sont que des extraits des procedures standards en vigueur au Centre au moment
de 1 "etude.
I. ANIMAUX ET LEUR ENVIRONNEMENT
1. Amjnaux
souche France
Les animaux utilises pour cette etude
Sprague-Dawley Cri : CD (SD) BR fournis (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France).
sont des rats de par Charles River
animaux
periode
A leur arrivee au Centre sont acclimates dans les de 7 jours, durant laquelle
International de Toxicoloqie, les locaux expe'rimentaux pendant une
ils sont observes quotidiennement.
En debut d "etude, les animaux ont un poids moyen respectivement de 139 g pour les males et de 114 g pour les femelles.
Us sont identifies individuellement par perforations ou encoches du pavilion de ToreiHe.
a-^3 CompanySanitized Do^ n,,,o.t, contain TSCACB1
ETUDE N 509 TAR
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2. Heber^gement
L'etude est effectuee dans une animalerie de ventionnel, climatisee. Les conditions de maintenance suivantes :
type sont
conles
. Temperature : 21-C t 3C
. Hyqrometrie : 50 % 2.0 % d'humidite relative
. Nycthemere : lumiere/obscurite : 12 h/12 h
La temperature et 1 "hygrometrie sont enreqistrees au de 1'animalerie. Elles sont normales tout au long de 1"etude.
L'air non recycle est flitre par des flitres de type retenant les particules de taille superieure a 0,3 micron.
niveau absolu
Les animaux sont
polycarbonate sterilisable
dimensions suivantes : 0,42
heberges par individuellement (Medi-Labo, 92420 Vaucresson, x 0,27 x 0,15 m.
en cage en France) aux
Chaque cage est equipee d'un couvercle en acier inoxydable, formant une manqeoire, et d'un biberon.
Les animaux reposent sur une litiere constituee de brisures de bois tamisees et depoussierees, sterilisee a 500C (Societe Pari-
sienne des Sciures, 93500 Pantin, France).
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ETUDE N 509 TAR
5
^' ^ll^lt^l0"-^-^0!550" Les animaux ont a leur disposition un aliment rat et
souris n 1 Expanded SQC (Special Diets Services Ltd, Mitham, Essex, England) presente sous forme de bouchons standardises.
II est fourni ad libitum pendant toute la duree de 1'etude
excepte pendant la pe'riode precedant 1'administration du traitement
comme i1 est mentionne dans Ie chapitre III.
L'eau est filtree sur membrane Mi Hi pore 0,22 micron
(Millipore, 67120 Molsheim, France) et fournie ad libitum pendant 1'etude. Elle est distribute dans des biberons en polycarbonate mums d'un bouchon en matiere plastique et d'un embout en acier inoxydable.
L'analyse bacteriologique de 1 "eau de boisson est effectuee regulierement (laboratoire d'analyses, rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France), ainsi que 1'analyse chimique et des principaux contaminants (laboratoire municipal, 76000 Rouen, France).
Company Sanded. Does not conta.n TSCA CB
ETUDE N" 509 TAR
6
II. PRODUIT
Le produit denommeJ
IBl Une quantite de 500 ml de produit
^I^^^^s^^^^^^^^^^^^^^^^^^^K^^j^c^o^tnditionnee dans un
'plastique, a ete recue 1e 15.02.1984 au C.I.T.
sous 1a reference ftacon en matiere
III. TRAITEMENT
1. Mqde^d^admTjp_sti^ati_qn
orale, a 1,5 mm seringue
Le produit est admim'stre tel quel aux animaux, par vole 1'aide d'une sonde oesophagienne a embout olivaire de 60 x (Arkansas, Carrieri, 75280 Paris, France) montee sur une en verre de 1 ml, graduee en 0,01 ml (Record, Carrieri, 75280
Paris, France).
^ ?^S^1^9le-e^-9C^^6es-ex&erllmentaux
La toxicite aigue du produit a ete determinee apres adniinistration orale d'une dose de 5000 mg/kg (exactement 5104 mg/kg), ce qui correspond a un volume de 4,4 ml/kg (la densite du produit est de 1,16) a un groupe de dix am'maux (cinq males et cinq femelles).
3. Moda1Ues_du_tra^tement
La veille du traitement, les- am'maux sont mis a jeun, soit 17 h 15 avant 1'administration de celui-ci. Us sont realimentes
3-4 heures apres 1e traitement.
ct' Date -de -^ll6,1!!?"1: L'administration unique est effectuee 1e 20.03.1984, 1e matin a 9 h 15, suivie d'une periode d'observation de quatorze jours.
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ETUDE N 509 TAR
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IV. EXAHENS CLINIQUES
1. Cqmpqrtement_et_s^mptonies
Us sont notes individuellement tous les jours, du premier jour du traitement a la fin de la periode d"observation.
2. Mortame Elle est relevee tous 1es jours pendant la periode
d "observation.
3- p^1.ds-cor&or.el
Les am'maux sont peses a J 0, J 4, J 7 et J 14.
V. EXAMENS ANATOMOPATHOLOGIQUES
L'exanien macroscopique des principaux organes est effectue sur tous 1es animaux euthanasies a 1'anhydride carbonique (Air liquide, 27000 Evreux, France) a la fin de la periode d'observation.
Company Sanded. Does pot con,^ TSCA C81
ETUDE N 509 TAR
ARCHIVES
. Ie protocole et ses avenants eventuels, . toutes les donnees originates, . la correspondance,
. Ie rapport d'etude (final) et avenants e'ventuels, sont conserves dans les archives du Centre International de
Toxicologie a Miserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans apres 1a
fin de 1 "etude in vivo. Au terme de cette periode, les archives de 1'etude sont, au choix du laboratoire mandant, soit transferees en ses locaux, soit detruites.
Company San'yyprf. nip^ r"'? cn"fq?n TSCA CBI
ETUDE N" 509 TAR
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RESULTATS
I. EXAMENS CLINIQUES
1. CqniDqrteniei^t _et .s^mDtqmatq^qqi.e
Le comportement des animaux n'a pas ete influence par Ie traitement.
2. Mqrtah_te
Aucune mortalite n'a ete relevee pendant la periode d 'observation.
^' ^01^s, ^or.60r.el Tableaux page suivante
revolution ponderale des animaux males et des animaux femeTles n'a pas ete influencee par 1e traitement.
Comoany Sanitised n^a^c ^,,.f,,,cont. ai. n TSCA Cm
ETUDE N 509 TAR
10
a. Moyennes
Dose
mg/kg
J 0
J 4
J 7
J 14
------------------------------------------------------------
Nombre moyenne Nombre moyenne Nombre moyenne Nombre moyenne
animaux * ecart animaux ecart animaux + ecart animaux ecart
type (g)
type (g)
type (g)
type
(g)
Males
5000
5
139 8
5
168 ^ 9
5
192 11
5
241 t 10
Femenes
5000
5
114 3
5
135 t 4
5
143 8
5
167 t 6
b. Valeurs indi viduiilles (en g)
Dose mg/kg Males 5000
N des J 0
animaux
01
144
02
126
03
146
04
140
05
138
J 4
J 7
J 14
174
198
243
155
175.
229
178
204
255
167
194
246
168
190
234
Femenes
01
113
131
147
174
02
113
135
151
165
5000
03
118
141
144
169
04
116
137
131
169
|
05
110
131
144
157
Company Sanitized. Does nol certain TSCA CBI
ETUDE N 509 TAR
u
II. EXAMENS ANATOMOPATHOLOGIQUES
Aucune anomalie 1"examen macroscopique des
en fin d'etude.
apparente principaux
n'a ete mise en
organes des am'maux
evidence a euthanasies
En raison de 1 'absence de lesions a 1 "examen macroscopique, aucun prelevement n'a ete effectue en vue d'un examen histoloqique.
Con,p.nySan,fc,AOo.,no,.on.,inTSCACB.
12 ETUDE N" 509 TAR
ANNEXE
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13 ETUDE N 509 TAR
PROTOCOLE ET AVENANT
Company Sanitized. Does not conla'in TSCA CBI
C I T cenire inlrrnalional cle loxicologie
MISEREY BP 5B3 37005 EVREUX CEDEX FRANCE TEL (32) 37.00.S4 TELEX 1720<6 F
Miserey, Ie 2Z fevrier 1984
PROTOCOLE D'ETUDE HON CL1HIQUE ETUDE N' : 509 TAR
Produit
: Evaluation de 1a toxicite aigug par vole ora1e chez 1e rat (Se1on 1a norme O.C.D.E. n' 401)
Laboratoire
: ATOCHEM
Adrer.'ie
; Cedex 22 92091 PARIS LA DEFENSE
MonUeur de T etude : Monsieur R. M1LLISCHER Directeur de Tetude : Agnes KAYSEN, Docteur en Pharmacie
Etude n': 509 TAR
I.INTRODUCTION
Le present protocde est conforme aux norme de la loxiclte aigue des prodults chimlque aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (norm Practice), Paris 1981.
II. OBJECT IF
Obtenir des informations concernant la tox substance administree en one seule dose par La dose letale mediane. DL50 est la quan
provoquer 1a mort de 50 X des animaux, a conditions precises.
IFM K.-ChRf^lO
rj> 4.1rl.1f';lrJ>^r>lrrFl:'l>JJ'.XJL<JPAAL(JftXJrrfUlJ:LLU?lScrIrncl'r/Rc.evlfuxcreJWCS[JuJ1^
Company Sanitized
III. PRODUIT
1. Substance a. Denomination
nom chimlque
: tenstoactif fluore amphotere
b. Date de reception a C.l.T. : 15.02.84
d. Certlflcat d'analyse (date et qualtte du stqnatatre) :
e. Anparence
f. StabtUte et^ conditions de stockaqe : '(i conserver a 1'abri de la lumiere, de la chaleur et de 1'humldite
g. Caracterlstiques physiques : SolubiUte :
Etude n' : 509 TAR
IV. ANIMAUX
1. Esoece(_racet_souche : Rat Sprague-Dawley Cr1 : CD (SD) BR
z- ^^"".^"-^Sl'S-^-SS^S-^E6" :
Espece recoitimandee pour ce type d'experfn 3. Orfgfne :
Charles River France (76410 Saint Aubin l
4. Nombre d'animaux : Nombre variable ; 3 groupes au minlniuin de
5- eSl^.SQ-^l^yL^lSiiBiE!'?^"181!0!1 :
110 a 160 g
- CiEl0?-^"?!!'?21?1!0" :
1 semalne au minlinuiii
7. IdentUlcaUon : Aprfes repartition dans les groupes par perforations ou encoches du pavilion de
Company Sanitized. Doe
Etude n' : 509 TAR
5.
V. CONDITIONS DE STABULAT10N DBS ANIMADX
1. Umtes animates : Sal1es avec air conditionne (temperature 21' t 3'C), humidite (50 t 20 X) edairage contrde (12 h d'edairement par jour).
2. Cages En polycarbonate avec couverde en acier inoxydable.
3. Nombre d'animaux par cage :
5, du meme sexe. Si Ie produit teste presente des effets secondaires, 1es anfmaux sont heberges individuellement.
4. Aliment {ad Ubitum) Rat t souris N' 1, expanded SQC (Special Diets Services, Hitham, Essex, U.K.).
b. Bo}SSon_(ad_l}bKum) :
Eau potable slerilisee par filtration sur membrane F.G. mHllpore (0,2 micron) et delivree dans des flacons en polypropylene ou en
polycarbonate avec pipettes en acier inoxydable. Analyse microbiologique de 1'eau effectuee par Ie .laboratoire d'Analyses Medicates d'Evreux (Rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France). Analyse chinnque effectuee par Ie laboratofre municipal (76000 Rouen, France).
6. Litiere :
Sciure de bois preparee selon Parisienne des Sciures, 93500 Analyse des residus effectuee France).
des modalites deterrolnees (Soclete Pantin, France). par Ie laboratoire municipal (76000
Rouen,
Etude n' : 509 TAR
V. ADMINISTRATION DE LA SUBSTANCE
1. Wise a jeun des,ammaiix
La nuit precedant 1'essai, 1es animaux sont abreuves a volonte avec de 1'eau. Les animaux ne sont realimentes qu'environ 3 du produft.
2. Dose,_Yglume :
Une dose
traites.
La dose possible
est adminlstree par groupe d'anlmau
maximum est de 5 g/kg administree (maximum 10 ml/kg ou 20 ml/kg s1 1a
3. Voie d'adrnlnistratlon : ora1e
'* yS^S-?!?^!"!5!!;?^0" : P61" tubage oesophagi e
S'il n'est pas possible d'administrer la dose
fractionnee sur une periode qui ne doit pas Dans ce cas, 1es animaux sont realimentes apr fonction de 1a periode d'adminlstratlon de 1a
^- SSi^S-^S-llS^SSfl!0" : 1^ jours minimum E1le doit etre suffisante pour pouvoir det reverslbles ou irreversibles. Pendant cette disparition des signes toxiques et Ie moment enregistres.
6. Preparation de 1a_substance :
S'il est necessaire, dissoudre Ie produit
dans 1e vehicule approprie.
Etude n" : 509 TAR
7.
VII. HODAL1TES EXPER1MENTALES
1. Examens c Uniques :
Un examen clinique soigneux est effectue au molns une fois par jour : . de 1a peau et du poll . des yeux et rouqueuses . de 1'appareil resplratoire . du systeme nerveux central et vegetatif . surveillance de 1'activite somatomotrice et des schemas compor-
tementaux
. survefller de facon particuliere Ie somneil et 1'apparition eventuelle de tremblements, convulsions, hypersalivation, diarrhee, tethargie, coma
Des exainens supplementaires appropries sont realises tous 1es jours afin de minimiser 1es pertes d'aniniaux au cours de I'etude. Si des animaux sont faibles ou moribonds, Us sont isoles. Notification du moment exact de la nort des animaux.
7.. Poids_corporel : Pesee InilividueUe des animaux juste avant 1'administration de la substance, puis des survivants a J 4, J 7 et J 14.
3. Autopsle : Autopsle des animaux morts au courSi de 1'essai. Au 14eme jour, 1es survlvants sont sacrffies et autopsies.
4. Examens anatomooathologigues : Toute lesion macroscopique en relation avec 1es effets toxiques observes est enreglstree. Un examen nncroscopique des organes des animaux survivants (24 heures ou plus) presentant des lesions peut etre realise si 1e sponsor 1e desire.
Etude n' : 509 TAR
VI11. DETERMINATION DE LA TOXICITE AIGUE Dans 1e cas ou une mortaUte apparaltrait, on de mi 1 li grammes par kilogramme d' animal (mg/kg) et d 95 % a la fin de la periode d'observation par Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1949, 96. 9
IX. AVENANTS AU PROTOCOLE
Les modifications au protocde seront faltes information et discussion entre 1e Oirecteur d 1'etude du laboratoire demandeur. Protocole et avenants seront inclus dans 1e rapp
X. ASSURANCE DE QUALITE
Pendant 1e deroulement de 1'etude, des inspection en accord avec 1es recommandations des bonnes p Laboratory Practice Regulations - Food and D 1978-1980). Le rapport d'etude est audite par 1'Unit d'As se1on 1es procedures standards de ce11e-ci.
XI. ARCHIVES
Les documents :
. 1e protocole et ses avenants eventuels, . toutes 1es donnees origlnales, . 1es flacons contenant 1es organes, 1es bl
tames eventuels, . la correspondance, . 1e rapport d'etude (final) et avenants ev sont conserves dans 1es archives du Centre In Miserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans vivo. Au terme de cette periode, 1es archives laboratoire mandant, solt transferees en ses loc
- -- Etude n" : 509 TAR
9.
Xll. QUANT1TE TOTALE DE PRODU1T NECESSA1RE
100 nil
XI11. RAPPORT
. Le rapport est prevu dans Ie mois qui suit 1'autopsie des animaux. . Nombre d'exeinplalres souhalte : 4
XIV. PLAN1F1CAT10N
. Date de debut d'etude : 1er trimestre 1984 Sous reserve de la reception de ce protocole approuve et signe, ainsi que la quantite de prodult necessaire a la realisation de 1a totallte de 1'etude.
Etude n' : 509 TAR
Pour C.I.T. / Le Oirecteur
oate : ^lt/l/^
^
R. GLOMOT
Le Directeur du Oepartement Toxfcologte approuve, date :
Le Ma appro
B. HUNTER
Le Directeur de 1'etude
approuve, date : \Q 2-'S)
i
\S2J[\^
^{wif
L'Assurance de Quallte*
approuve, date : yloi.lr
H. RAULT Q^ " !<+- l-o.\
* Approbation apres reception du protocole complete
ETUDE LABORATOIRE PROOU1T REFEREHCE DE L'AVEKAHT
AVEHAHT AU PROTOCOLE
VII. MODALITES EXPERIMEHTALES
4. Examens anatoinopatnologlques : Toute lesion macroscoplque en relation avec les effets toxiques est enreglstree. Tout organe presentant une lesion macroscoplque ost preleve et conserve dans Ie fixateur approprfe.
Dfrecteur
R. GL0110T
date : (3 0(i( ^
signature :
(to^W
Oirecteur d'etude
A. KAYSEN
Unite d'Assurance de OuaUte
H. RAULT
date :l^-/aiU>l^/y%^date : 11 .o <- .f<f
signature :
signature :
W
Company Sani