Document 6BvXxEkoOZqMdwaENgmwLGQv6

G5S3D0 TTOOXXIICCOOLLOOGGIICCAALL SSCCIIEENNCCEESS 8) AAnn OOffffiicciiaall JJoouurrnnaall,ooff tthhee SSoocciieettyy ooff TTooxxiiccoollooggyy Editor Editor Curis Kasson Curtis Klaassen Urnarstyf Kaas Moc Cort University of Kansas Medical Center ograetter Managing Editor lamesBy James Brady verse assMosesConor University of Kansas Medical Center Assooiate Editors Ant William H. Benson isn US EPA Dod, Buick David J. Brusick Canc Lats oc. Covance Laboratories, Inc. MichaL Cunningham Michael L. Cunningham NIEHS GeoNrege Daston George R Daston 22 MMaarrcchh,, 22000011 DD3rrM.. JJMooehhdnnicLLa..lBBDuuettpeeannrbhtoomffetfnt CC33oMoMrrppMCooerrenaadttteieecraTT2loo2xDx0iie-ccp2ooaEllro-ot0gmg2yyent SS3aMaiinntCtPPeanautulel,r, M2M2NN0-25$E55-11033233 RRee:: TTooxxsSecii 0011--000022 DDeeaarr DDrr.. BBeeiieerrsscchhmmiitt:t: nd Procter & Gamble Company PardericaFosktsr si ofTot lar Paul M.D. Foster `OTTbhhsaaennrkkvayybooluueffEoofrrfsesuuctbbmmLietivttteiinlnggfoyyroouPurerrmmfalanunuoursosccorcriitppattne""sIInunlvvefesostntiiiggcaatAtiicooinndooff tthhee NNoo POobtsaesrsviaubmleSaElftfeicntCLyenvoemloflogruPserMfolunokreoyocstaanfteesruTlfwoennitcyA-Sciidx Weeks Loy). Goodman Chemical Industry Institute of ofOral Dosing Toxicology Potassium Salt ianndCyOnnoemYoelagruosfMRoenckoevyesrya"fteforrTpwubelnitcya-tSiioxn inWeeks Nitinis Urs Jay I. Goodman Michigan State University toTTowfoxoOxiicrmcaooelllmooDbggioeiccsraiasnlolgSSfccaoiineeudnnrccOeeesnds.i.etYYoYrooieuaualrrr bmmooafaanRnruduescscacornrivdipeptrmtyyhh"saaessflofbbr.eepeeunUbnrrlfeieocvvraiitteueiwonwnaeetddienbblyyy two members of our editorial board and myself. Unfortunately Lr Jour manuscripths beennotrecommendedforpublication. Meryl H. Karol mosnt orKun vasens University of Pittsburgh "JyTTuohhsuteeirmfmmyaajpajounobrurlcsicocconrancitpceitreonrnhn.aisissLtbhthehoaeaptnttethnhteoheritreseriweisisclotolomonoomlttietptenlredevennedeenwwftionyirnfofpouourrfmbmraloiatmcti.iaootnniottnoo. James E. Klaunig LDorLaaUhnmvearsnitMy Sahoerd i MOE. Indiana University School of Medicine jSsuuusbbtmimfiytitttpiinunggblmmicaaantnuiuoscsncr.riipIpthtssottpooeTTtohoxixsiiccwoolilloolggniioccatalpl rSSeccviieeennnccteeyssouiinnfttrhoheemffuuttuurree.. ocrGari Comoany Lois D Lehman-McKeeman Sincerely, Procter & Gamble Company [-- LZ : Dennis Paustenbach Earn EXponent a Stephen Safe joni Associate Editor Texas A&M University Witalrma Skier, J. William Slilkker, Jr. NCTR Forum Associate Editors Forum Associate Editors fom Fiber lan Kimbor To 3 Zeneca, Ltd Onda Lowrenco David A. Lawrence ms Cot Wadsworth Center TotsuoSeton Tetsuo Satoh Bamaden Roan rin, oom Biomedical Research Institute, Japan Hans Petar Wisi Hans Peter Witschi Uris Cariat Ooi University of California at Davis MMiicchhaaeell LL.. CCuunnnniinngghhaamm,, PPhh..DD.., D.AAB.BT.T.. Associate Editor ce:+ EdiEdittor orial Office cc: Editorial Office Hers Harold Zenick US EPA DepartmenotfPrarmaclay. Tocloo&y Thro Department of Pharmacology, Toxicology & Therapeutics The Universit of Kanes Hci Conar 501 Raw Ea Kass Cy. KS 661607417 The University of Kansas Medical Center 3901 Rainbow Blvd Kansas City, KS 66160-7417 To 813 556.7963 Fx. 513) 87672+ Esetorackumc os Tel: (913) 588-7363 Fax: (913) 588-7672 Email: toxsci@kumc.edu Exhibit Exhibit 1763 1763 State of Minnesota v. 3M Co., coevr Court File No. 27-CV-10-28862 _MN02337242 3M MN02337242 11776633..00000011 Rev MMaannusucscrriipptt NNuummbbeerr:: 0011--000022 Rev 1 mCC`mooaammnnmuumfefaaneccnttttuussrriittnoonggtthhmmeeoosAAstututptphhrroooorrdd::uucRRctetescscedednenetrrtlliiyyvv,,eed3d3MMffrroaomnmnooorruccnoocnnettdaaiittnhnhiiaantntggitPPwwFFooOOuuSSlldddcuueeeattsooe ccoonncceerrnnss aabboouutt iittss ttooxxiicciittyy,, bbiiooppeerrssiisstteennccee,, aanndd wwiiddeesspprreeaadd eexxppoossuurree ttoo hhuummaann ppooppuullaattiioonnss.. 'PPFFOOSS iiss ffoouunndd iinn tthhee sseerruumm ooff wwoorrkkeerrss aanndd tthhee ggeenneerraall ppuubblliicc,, aass wweellll aass iinn `wwiillddlliiffee.. WWhhiillee PPFFOOSS pprroodduucceess aa rraannggee ooff ttooxxiiccoollooggiiccaall eeffffeeccttss aatt rreellaattiivveellyy llooww ddoosseess,, ffeeww rreeppoorrttss hhaavvee bbeeeenn ppuubblliisshheedd iinn ppeeeerr rreevviieewweedd jjoouurrnnaallss.. PPuubblliiccaattiioonn ooff aannyy wweellll--ppeerrffoorrmmeedd ssttuuddyy oonn PPFFOOSS wwoouulldd ssiiggnniiffiiccaannttllyy iinnccrreeaassee tthhee aavvaaiillaabbllee ddaattaabbaassee ffoorr wwhhaatt iiss ppootteennttiiaallllyy aa ssiiggnniiffiiccaanntt ppuubblliicc hheeaalltthh iissssuuee.. HHoowweevveerr,,II hhaavvee aa nnuummbbeerr ooff ccoonncceerrnnss aabboouutt tthhee mmaannuuscscrriipptt ssuubbmmiitttteedd bbyy SSeeaaccaatt eettaall.. ((TTooxx SSccii 0011--000022)).. MMyy ccoonncceerrnnss iinncclluuddeetthheeddeessiiggnn aanndd ccoonndduucctt ooff tthhee ssttuuddyy,, tthhee mmaannnneerr iinn wwhhiicchh tthhee rreessuullttss aarree pprreesseenntteedd,, aanndd tthhee iinntteerrpprreettaattiioonnooftf thhee rreessuullttss.. `TThheessee ccoonncceermnss nneeeedd ttoo bbee aaddddrreesssseedd bbeeffoorree tthhee mmaannuussccrriipptt iiss ccoonnssiiddeerreedd ffoorr ppuubblliiccaattiioonn.. T`Thhee IInnttrroodduuccttiioonn ffaaiillss ttoo mmeennttiioonn tthhaatt ""cchheemmisisttrriieess"" rreellaatteedd ttoo PPFFOOSS aarree bbeeiinngg dwweiisttchhrddirrpatawiwonnn fforrfoomtmheccohoemmammletrehrcecefe.f.eTTcthhseeoIIfnnPttrrFooOddSuu,ccttiiiononcnlssuhhdooiunugllddstaaullsdsoioeiisnnwccillutudhdeeliaatmmhioourrmeeoccrooommtphplelerettee dssaaellsttcssrooipfftPPioRFnOOSoS.f.tTThheheeheppuaurlrtiihttyyefoofffectththsee otteefssPttFccOoommSp;poionuucnnluddd((i88n66g..9s9%t%u))diiiesssllowowwithaannliddthttihhueemrree owwreerorete.her ssiiggnniiffiiccaanntt eerrrroorrss iinn tthhee ddoossee lleevveellss ((++/-- 2255 ttoo 3355 ppeerrcceenntt)).. WWhhililee II rreeaalliizzee tthhaatt aallll tthhee ddeettaaiillssooff aa ssuubbcchhrroonniicc ssttuuddyy ccaannnnoott bbee iinncclluuddeedd iinn aa jjoouurrnnaall aarrttiicclel,e,II ccaannnnoott rreeccaallll eevveerr sseeeeiinnggtthheepphhrraassee ""ddaattaa nnoott sshhoowwnn"" ssoo mmaannyy ttiimmeess iinn oonnee ppaappeerr,, aanndd tthheerree aarree nnuummeerroouuss iinnssttaanncceess wwhheerree iitt wwaass oommitittteedd.. IInn ssoommee ccaasseess,, mmaajjoorr ccoonncclluussiioonnss ooff tthhee ssttuuddyy,, ssuucchh aass tthhee rreevveerrssiibbiilliittyy ooff eeffffeeccttss aannddtthheellaacckk ooff ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn,, aarree pprreessuummaabbllyy ssuuppppoorrtteedd bbyy ddaattaa tthhaatt aarree nnoott iinncclluuddeedd iinn tthhee ppaappeerr.. TToo tthhee eexxtteenntt tthhaatt ssppaaccee aalllloowwss,, aaddddiittiioonnaall ddeettaaiillss sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd,, ssuucchh aass pphhoottoommiiccrrooggrraapphhss ooff tthhee lliivveerrss ooff rreeccoovveerryy pphhaassee aanniimmaallss,, HHDDLL aanndd hhoorrmmoonnee lleevveellss iinn tthhee rreeccoovveerryy pphhaassee aanniimmaallss,, aanndd tthhee rreessuullttss ooff tthhee ppaallmmiittooyyll CCooAA ooxxiiddaassee aassssaayy.. T"Thhee aauutthhoorrss aallssoo nneeeedd ttoo eexxppllaaiinn mmoorree ffuullllyy wwhhyy eeffffeeccttss iinn tthhee llooww aanndd mmiidd ddoossee aggfrrfooeuucpptssedwwieenrreea dnnoootstecc-oodnnesspiieddneedrreeeddntssiimggannniiffniieccaarnnittn.. CChhoolelesstteerrooll both sexes. aanndd hhoorrmmoonnee lleevveellss wweerree Statistically significant effects wwafeefrereectsseeedeeninnaaatt tdthhoeesemm-ididdepddeoonssdeeeaannntddm,, iainnnnssoeormmieen ccbaaossteehss,,seaatxt etthsh.eeSllotoawwtisddtoiocsseae.l.lyTThhseiegssneeifaairrceeanccllteeeaafrrflleyycts ddoossee--rreellaatteedd aanndd,,iinnmmyy vviieeww,, tthhee llooww ddoossee sshhoouullddbbeeccoonnssiiddeerreedd tthhee NNOOAAEELL.. FF0iinnhaaalllvlyye,, fiionnrdgdoeetsstccerrniibbtiihnnaggt ttthhweeoaahddivvgeehrr-ssdeeoeesffeffeeaccnttissmooaflfsPPFFdiOOeSSd oaasns rrteeesvvtee.rrssiibbllee,, tthhee aauutthhoorrss sseeeemm to have forgotten that two high-dose animals died on test. 11776633..00000022 3M _MMNN0022333377224433 `AAlltthhoouugghh tthheerreeaarree ccoonncceerrnnss aabboouutt tthhee ssttuuddyy iittsseellff aass wweellll aass tthhee mmaannuuscsrciripptt,, aa rreevviisseedd aanndd eexxppaannddeedd ppaappeerr wwoouulldd pprroovviiddee uusseeffuull ttooxxiiccoollooggiiccaall ddaattaa oonn aa uubbiiqquuiittoouuss eennvviirroonnmmeennttaall ccoonnttaammiinnaanntt.. TThheerreeffoorree,,II rreeccoommmmeenndd tthhaatt tthhee mmaannuuscscrriipptt bbyy SSeeaaccaatt eett aall.. ((TTooxx SSccii 0011--000022)) bbee ppuubblliisshheedd wwiitthh mmaajjoorr rreevviissiioonnss.. SSppeecciiffiicc ccoommmmeennttss aarree aass ffoolllloowwss.. AAbbssttrraacctt:: PPaaggee 22,, lliinnee 66.. TThheerreeaarreennoo ddaattaa ttoo ssuuppppoorrtt tthhee ccoonncclluussiioonn tthhatt tthheerree wwaass nnoo ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn.. PPaaggee 22,, lliinneess 66 ttoo 77.. II ddiissaaggrreeee wwiitthh tthhee ssttaatteemmeenntt tthhaatt ""NNoo ttooxxiiccoollooggiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeeccttss wweerree oobbsseerrvveedd iinn tthhee llooww-- aanndd mmiidd--ddoossee ggrroouuppss.."" CChhoolleesstteerrooll aanndd hhoorrmmoonnee lleevveellss wweerree aaffffeecctteedd iinn aa ddoossee--ddeeppeennddeenntt mmaannnneerr.. SSttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeeccttss wweerree sseeeenn aatt tthhee mmiidd ddoossee aanndd,, iinn ssoommee ccaasseess,,aatttthhee llooww ddoossee lleevveellss.. PPaaggee 22,, lliinneess 1100 ttoo 1122.. ""OOtthheerr eeffffeeccttss ooff qquueessttiioonnaabbllee ttooxxiiccoollooggiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee......"" T`Thhiiss ssttaatteemmeenntt sshhoouulldd bbee aammeennddeedd ttoo ssaayy tthhaatt ssoommee ooff tthheessee eeffffeeccttss wweerree oobbsseerrvveedd aatt tthhee mmiidd aanndd llooww ddoosseess.. AAss eexxppllaaiinneedd aabboovvee,, II tthhiinnkk tthhaatt tthheessee eeffffeeccttss sshhoouulldd bbee rreeggaarrddeedd aass ttooxxiiccoollooggiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt.. FFuurrtthheerrmmoorree,, ttoo ssaayy tthhaatt tthheessee aarree ooff QQUUEESSTTIIOONNAABBLLEE ttooxxiiccoollooggiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee iiss iinnccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee ssttaatteemmeenntt oonn lliinneess 66 ttoo 77 tthhaatt NNOO ttooxxiiccoollooggiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeeccttss wweerree oobbsseerrvveedd aatt tthhee llooww aanndd mmiidd ddoossee lleevveellss.. PPaaggee 22,, lliinneess 1122 ttoo 1133.. TThhee ssttaatteemmeenntt tthhaatt rreedduucceedd cchhoolleesstteerrooll iiss tthhee mmoosstt SSEENNSSIITTIIVVEEeeffffeeccttiiss nnoott ssuuppppoorrtteedd bbyy tthhee ddaattaa.. OOtthheerr eeffffeeccttss ooccccuurr aatt tthhee mmiidd aanndd llooww ddoossee.. TThhiiss ssttaatteemmeenntt iiss iinnccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee ssttaatteemmeenntt oonn pp.. 2266 ((uunnddeerr CCoonncclluussiioonnss)) tthhaatt rreedduucceedd cchhoolleesstteerroolliis tthhee EEAARRLLIIEESSTT eeffffeecctt.. IInncclluuddee tthhee ddoosseess aalloonngg wwiitthh tthhee sseerruumm lleevveellss.. PPaaggee 22,, llaasstt sseenntteennccee.. ""TThhee aaddvveerrssee eeffffeeccttss ooff PPFFOOSS ...... aanndd wweerree rreevveerrssiibbllee.."" eMMfofroetrcattalsliitatyyndiisscnnhooattngrreeevvseerirsnsiibcblllieen..iRcRaeelppchhhrreaamssieesttthhreey ssveeannlttueeennscc(eedaaasstaffoonllolltoowswshs::owHHinisst[toowpphaaytthhnooolltoogiginicccalalulde tethhffeeeddcaatsttaaa]]n)) dwwecerhreeanrrgeeevvseerrissniibbcllleeiniiinncassluucrrvhviievvmiinnisggtraaynniivmmaalalulsse..s (data not shown [why not include IInnttrroodduuccttiioonn:: 11776633..00000033 SW. MN02537244 3M MN02337244 PPaaggee 44,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh.. IInncclluuddee aa ssttaatteemmeenntt tthhaatt tthhee mmaannuufafaccttuurreerr iiss vvoolluunnttaarriillyy ssttooppppiinngg pprroodduuccttiioonn ooff PPFOOSS dduuee ttoo ccoonncceerrnnss aabboouutt bbiiooppeerrssiisstteennccee aanndd wwiiddeesspprreeaadd eaerxxeppoousssuuerdree fttooor.hhIuutmmiasanansls.s.oTTnhhoeeteoowppoeernntiihnnygg tpphaaarrtaatgghrreaappUh.hSss.hhoEouuPllAdd iinncclluuddee wwhhaatt tthheessee cchheemmiiccaallss proposed regulating new uses oaorffePPuFFsOOedSS faaonnrdd. Irrteeillsaattaeelddsocchhneeommteiiwccaaollrssth((yFFeetdhdeaertraatllheRReeUggi.siSst.teeErr,,P6A655:p:6r6o22p33o119s9e--d6622r3e33g33u3)l).a.ting new uses PPaaggee 44,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh,, llaasstt sseenntteennccee.. WWhhiillee eennvviirroonnmmeennttaall ttrraannssppoorrtt aanndd rroouutteess ooff eexxppoossuurree aarree nnoott wweellll uunnddeerrssttoooodd,, tthhee aabbiilliittyy ooff PPFFOOSS ttoo bbiiooaaccccuummuullaattee ssuuggggeessttss ffoooodd aass aa ppoossssiibbllee ssoouurrccee ooff eennvviirroonnmmeennttaall eexxppoossuurree.. AAccccoorrddiinngg ttoo tthhee UU..SS.. EEPPAA eveaxxrppiooestsuuyrroeefffhrrooomumsewwhaaottleedrr iis aallssoo ppoossssiibbllee products (water ((iibbiidd..)).. PPFFOOSS and stain repe iiss aallssoo llants) uusseedd ttoo mmaannuuffaaccttuurree and food packaging. a a `vwwahhriiicechthyaaorreef hootothhueesrrehppoootltedenntptiiraaolldssuoocuutsrrcc(eewssaootfefreexaxpnpodosssuutrareeinttoroettphheeellggaeennnteser)raaallnppduubfblolioiccd.. packaging, PPaaggee 44,, sseeccoonndd ppaarraaggrraapphh,, lliinneess 66 ttoo 99.. WWhhaatt wwaass tthhee rraannggee ooff PPFOOSS sseerruumm lleevveellss iinn wwoorrkkeerrss?? PPaaggee 44,, IInnttrroodduuccttiioonn,, ppaaggeess 44 ttoo 66.. TThhee IInnttrroodduuccttiioonn sshhoouulldd nnoott bbee lliimmiitteedd ttoo ssttuuddiieess wwiitthh tthhee ppoottaassssiiuumm ssaalltt ooff PPRFOOSS.. IItt sshhoouullddiinncclluuddee ssttuuddiieess wwiitthh lliiththiuiumm oorr aannyy ootthheerr ssaallttss,, ssuucchh aass:: SS..MM HHeennwwoooodd eett aall.. ((11999944)) DDeevveellooppmmeennttaall ttooxxiicciittyy wwiitthh lliitthhiuiumm ppeerrfflluuoorrooooccttaanneessuullffoonnaattee iinn rraabbbbiittss.. TTeerraattoollooggyy,, 4499::339988 aanndd SS..MM HHeennwwoooodd eettaall.. ((11999944)) DDeevveellooppmmeennttaall ttooxxiicciittyy wwiitthh lliitthhiuiumm ppeerrfflluuoorrooooccttaanneessuullffoonnaattee iinn rraattss.. TeTreartaotloologgyy,4499:: 339988.. PPaaggee 55,, mmiiddddllee ppaarraaggrraapphh.. WWhhaatt aarree tthhee lleetthhaall aanndd nnoo oobbsseerrvveedd eeffffeecctt lleevveellss iinn rraattss?? WWhhaatt wwaass tthhee dduurraattiioonn ooff tthhee rraatt ssttuuddyy?? PPtoaaggseeup55p,, ollarassttthppiaasrrsaatggarrtaaeppmhhe,,ntff.iirrsstt 22 lliinneess.. TThheerree aarree nnoo rraatt ddaattaa iinn tthhee pprreevviioouuss ppaarraaggrraapphh to support this statement. PPaaggee 66,, llaasstt ppaarraaggrraapphh.. W Whhaatt ootthheerr tteessttss wweerree ddoonnee ttoo mmoonniittoorr tthhee eemmppllooyyeeeess'' hheeaalltthh?? WWeerree aannyy aaddvveerrssee eeffffeeccttss oobbsseerrvveedd aatt hhiigghheerr sseerruumm lleevveellss,, eevveenn iiff tthheeyy aarree nnoott ssttaattiissttiiccaallllyy vvaalliidd?? MMataeterriiaallss aanndd MMeetthhooddss:: PPaaggee 77,, lliinnee 22.. TThhee ppuurriittyy ((8866..99 %%)) iiss rraatthheerr llooww.. WWhhaatt aarree tthhee mmaajjoorr iimmppuuririttiieess?? AArree tthhee ss.aammee iimmppuuririttiieess lliikkeellyy ttoo bbee pprreesseenntt iinn ooccccuuppaattiioonnaall oorr eennvviirroonnmmeennttaall spsoaoruutrriccaeelsslyooffflPPuoFFrOOinSSa??teAAdrraeenatthlhoeegyyulleiiskk,eellayyrettoothcceooynnttmrroiibbruuetteetottxooitcthhteehttaoonxxiPiccFeeOffSffee?ccttss?? IIff tthheeyy aarree partially fluorinated analogues, are they more toxic than PFOS ? 11776633..00000044 3M _MMNN0022353377224455 PPaaggee 77,, llaasstt sseenntteennccee,, ccoonnttiinnuuiinngg oonn ppaaggee 88.. WWaass tthhee wwaatteerr tteesstteedd ffoorr PPFROOSS?? PPaaggee 88,, ffiarsstt ccoommpplleettee ppaarraaggrraapphh,. WWhhyy wweerree tthheerree ffeewweerr aanniimmaallss aatt tthhee llooww ddoossee?? PPaaggee 1100,, llaasstt ppaarraaggrraapphh,, uunnddeerr NNeeccrrooppssyy.. TThheerree wweerree oonnllyy 44 aanniimmaallssaatttthhee llooww ddoossee.. SSaaccrriiffiicciinngg 44 lleeaavveess nnoonnee ffoorr rreeccoovveerryy.. PPaaggee 1111,, lliinnee 44.. FFoorr ccoonnssiisstteennccyy,, iinnsseerrtt ""((mmaalleess))"" aafftteerr eeppiiddiiddyymmiiss.. PPaaggee 1111,, lliinneess 66 ttoo 1133.. AAppppaarreennttllyy lliivveerrss wweerree aallssoo eexxaammiinneedd bbyy lliigghhtt mmiiccrroossccooppyy (ss(siitteeeesspeeaxxgaaeemmi1inn8eedaad.n.ddHHFFooiiwwguummrreeaassnn33yyAAlliivavneerrdss3eeBBcc)tt),ii,oobnnuusstptpelleirivrvaearrnniwwimmaaassalloowwmmeieitrrtteteevdviiffeerwrwooememddttbbhhyye lllliiiigssgtthhtootff oorrggan mmiiccrroossccooppyy?? BByy EEMM?? DDiidd tthheeyy iinncclluuddee sseeccttiioonnss ffrroomm eeaacchh lloobbee?? PPaaggee 1122,, PPaallmmiittooyyll CCooAA ooxxiiddaassee ddeetteerrmmiinnaattiioonnss.. PPeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn mmaayy vvaarryy aammoonngg ddiiffffeerreenntt lliivveerr lloobbeess iinn rrooddeennttss.. WWhhyy wwaass oonnllyy oonnee lliivveerr lloobbee tteesstteedd?? W `Whhyy ddiiddnn''tt tthee aauutthhoorrss aassssaayy ppeerrooxxiissoommee nnuummbbeerr aanndd ssiizzee,, aass wweellll?? PPaaggee 1122,, IImmmmunuonhoihsisttoocchheemmisisttrryy ffoorr CCeellll PPrroolliiffeerraattiioonn.. IIss iitt PPaatthhoollooggyy AAssssoocciiaattEEDD IInntteerrnnaattiioonnaall oorr PPaatthhoollooggyy AAssssoocciiaattEESS IInntteermnaattiioonnaall?? PPaaggee 1122,, RReegguullaattoorryy CCoommplpilaiannccee.. AArree tthheerree aannyy ootthheerr rreegguullaattoorryy gguuiiddeelliinneess,, ssuucchh aass OOEECCDD gguuiiddeelliinneess,, tthhaattaarreeaapppplliiccaabbllee ttoo tthhiiss ssttuuddyy?? RReessuullttss:: PPaaggee 1144,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh.. WWeerree tthheerree ootthheerr ccaasseess ooff rreessppiirraattoorryy iinnffeeccttiioonn dduurriinngg tthhee tteesstt?? PPaaggee 1144,, sseeccoonndd ppaarraaggrraapphh.. WWhhaatt aabboouutt oorrggaann ttoo bbooddyy wweeiigghhtt rraattiiooss?? PPaaggee 1144,, llaasstt ppaarraaggrraapphh.. ""....... qquuaalliittaattiivveellyy lloowweerreedd ffoooodd ccoonnssuummpptitioonn.."" WWhhyy wwaass ffoooodd ccoonnssuummppttiioonn nnoott mmeeaassuurreedd?? HHooww mmuucchh wweeiigghhtt ddiidd tthheeyy lloossee?? WWhhaatt wweerree tthhee bbooddyy wweeiigghhttssoofftthhee aanniimmaallss tthhaatt ddiieedd?? PPaaggeess 1144--2200,, uunnddeerr RReessuullttss.. WWhhaatt wweerree tthhee rreessuullttssoofftthhee ppaallmmiittooyyll CCooAA ooxxiiddaassee aassssaayy?? II ccoouulldd nnoott ffiinndd tthheemm.. PPaaggee 1155,, AAnnaallyyssiiss ooff PPFFOOSS lleevveellss iinn tthhee DDoossee,, SSeerruumm,, aanndd LLiivveerr.."" IIss 00..0033 mmgg//kkgg tthhee aaccttuuaall ddoossee oorr tthhee ttaarrggeett ddoossee?? PPlleeaassee ccllaarriiffyy.. IIss tthhiiss dduuee ttoo aann eerrrroorr iinn 11776633..00000055 3M _MMNN0022353377224468 ccoommppoouunnddiinngg tthhee tteesstt mmaatteerriiaall?? IIff yyeess,, ssaayy ssoo.. HHooww ffrreeqquueennttllyy wweerree tthhee ddoossee mmiixxttuurreess pprreeppaarreedd dduurriinngg tthhee ssttuuddyy??AArreetthheeeerrrroorrss ssttaannddaarrdd ddeevviiaattiioonnss?? DDoo tthheeyy rreefflleecctt aannaallyyttiiccaall eerrrroorr,, wweeeekkllyy vvaarriiaattiioonnss iinn tthhee ddoossee,, ddiiffffeerreenncceess iinn bbooddyy wweeiigghhtt?? T`Thhiiss ppaarraaggrraapphh ssttaatteess tthhaatt ""tthhee mmeeaann ddaaiillyy iinnttaakkee ooff PPFFOOSS wwaass ccaallccuullaatteedd oonn aa mmoollee ppeerrcceenntt bbaassiiss aass 8800%% ooff tthhee nnoommiinnaall KKPPFFOOSS.ddoossee ffoorr eeaacchh ddoossee ggrroouupp.."" II''mm nnoott ssuurree wwhhaatt tthhiiss mmeeaanns.s. BByy mmyy mmaatthh,, ppoottaassssiiuumm iiss aabboouutt 77%%oofftthhee mmaassss ooff K8K866PP..F9F9O%O%SS,pp,uuwwrreheh..iiccDDhhoommyyeeooaauunnmsmseetthahaaanntt 0099..3388%6%699oxoxf00f..tt9h9h33ee ==ddoo88ss00ee..6ii6ss??PPIIFfFftOtOhhSSee iaiammnnpiipuournni.r.ittTiieehsseaarcreoermmreepplloaoatutueenddd is ccoommppoouunnddss wwhhiicchh ccoonnttrriibbuuttee ttoo tthhee ttooxxiicciittyy ooff PPFFOOSS,, tthheenn wwhhyy mmaakkee tthhiiss aaddjjuussttmmeenntt?? W`Waass PPFFOOSS mmeeaassuurreedd iinn tthhee ffeeeedd aanndd wwaatteerr?? IIss ffoooodd tthhee lliikkeellyy ssoouurrccee ooff bbaacckkggrroouunndd lleevveellss iinn tthhee tteesstt aanniimmaallss?? TThhee aauutthhoorrss sshhoouulldd eexxppllaaiinn wwhhyy PPFFOOSS wwaass pprreesseenntt iinn ccoonnttrrooll aanniimmaallss.. IIss PPFFOOSS ffoouunndd aatt aannyy ootthheerr oorrggaann ssiitteess?? HHass aannyyoonnee llooookkeedd?? PPaaggee 1155,, HHeemmataotollooggyy.. DDeeffiinnee ""NN--SSEEGG"" aanndd iinncclluuddee iitt iinn tthhee MMeetthhooddss sseeccttiioonn.. CCaann tthhee hheemmaattoollooggyy ddaattaa bbee pprreesseenntteedd iinn ttaabblleess?? AAtt lleeaasstt lliisstt AALLLL ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess iinn tthhee tteexxtt.. EExxppllaaiinn wwhhyy tthhee hheemmaattoollooggyy cchhaannggeess aarrec nnoott ccoonnssiiddeerreedd aaddvveerrssee oorr bbiioollooggiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt.. PPaaggee 1166,, ff'itrrsstt ffuullll ppaarraaggrraapphh.. WWhhyy wwaass HHDDLL nnoott tteesstteedd pprriioorr ttoo ddoossiinngg?? PPaaggee 1166,, llaasstt ppaarraaggrraapphh.. ""SSiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess iinn cclliinniiccaall cchheemmiissttrryy wweerree sseeeenn oonnllyy iinn tthhee hhiigghh ddoossee ggrroouupp......"" DDoo yyoouu mmeeaann bbiioollooggiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt?? TTooxxiiccoollooggiiccaallllyy?? CClliinniiccaallllyy?? PPlleeaassee qquuaalliiffyy tthhee wwoorrdd ssiiggnniiffiiccaanntt,, ssiinnccee tthheerree wweerree ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeeccttss aatt tthhee mmiidd-- aanndd llooww-- ddoosseess.. `TThhiiss ppaarraaggrraapphh ddooeess nnoott mmeennttiioonn tthhee ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaassee iinn cchhoolleesstteerrooll oonn ddaayyss 6622 aanndd 118822 aanndd HHDDLL oonn ddaayyss 115533 aanndd 118822 ((ccoonnsseeccuuttiivvee tteessttss)) iinn tthhee llooww ddoossee mmaalleess ((TTaabbllee 22AA)).. IInncclluuddee tthhiiss iinn tthhee rreessuullttss aanndd eexxppllaaiinn wwhhyy iittiiss,, oorr iiss nnoott,, bbiioollooggiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt.. T"Thhee ffiirrsstt sseenntteenncceeoofftthhiiss ppaarraaggrraapphh lliissttss tthhee ""mmoosstt nnoottaabbllee"" eeffffeeccttss.. WWeerree tthheerree aannyy ootthheerr ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeeccttss?? PPaaggee 1177,, llaasstt sseenntteenncceeooffppaarraaggrraapphh ccoonnttiinnuueedd ffrroomm ppaaggee 1166.. "*.....H.HDDLL wwaass ssiiggnniiffiiccaannttllyy lloowweerr iinn tthhee 00..7755 mmgg//kkeg--dd ddoossee ggrroouupp ffoolllloowwiinngg 115533 aanndd 118822 ddaayyss ooff 11776633..00000066 SW. MN02337247 3M MN02337247 ddoossiinngg.."" HHDDLL wwaass aallssoo lloowweerraatt 00..0033 mmgg//kkgg--dd iinn mmaalleess aanndd 00..1155 mmgg//kkgg--dd iinn ffeemmaalleess oonn tthhee ssaammee ddaayyss.. PPaaggee 1177,, ffiirrsstt ffuullll ppaarraaggrraapphh.. ""NNoo nnoottaabbllee cchhaannggeess iinn eennzzyymmeess uusseedd ttoo aasssseessss lliivveerr ffuunnccttiioonn......"" WWeerree tthheerree aannyy ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess?? LLiivveerr iiss aa ttaarrggeett oorrggaann.. TThheessee ddaattaa sshhoouulldd bbee pprreesseenntteedd iinn aa ttaabbllee wwiitthh ssttaattiissttiiccaall aannaallyysseess,, oorr aatt lleeaasstt iinnsseerrtt tthhee pphhrraassee ""((ddaattaa nnoott sshhoowwnn))"" aatt tthhee eenndd oofftthhee sseenntteennccee.. PPaaggee 1177,, mmiiddddlele.. ""UUrriinnaallyyssiiss wwaass uunnrreemmaarrkkaabbllee ((ddaattaa nnoott sshhoowwnn)).."" WWeerree tthheerree aannyy ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess??"" PwPaeagrgeee .11.77.,,suuinngdndieefrrcaHHnootrlrymmoloonnweeerAAnenadalflyyossilisls.o.w""iEEnssgttrr1aa8dd2iioodllallyeesvveeollfss diionnsttihhneeg.00"..77I55n mTmaggb//lkkegg-3-d,dnmmoaanlleeessof ttwhheeereeesst.t.rr,aaddsiiioogllnivvfaacllauuneetsslyhhlaaosswaaennreaasdstteeforriilslsokkwiinninddigiccaa1tt8iin2nggdasstytaasttiiossttfiicdcaaollsissniigggnn."iiffIiinccaaTnncacebe..le 3, none of PPmaiaggdeedsso11s77e--g11r88.o. u((pLLsaasswttessreeennttneeonntccseeigoonnnif11i77c,,anwwthlhiyiccdhhifccfooenrntetniintnuuteehssanoonnthe11i88r))..pr""eTT-hhdeeosTTe33vvvaaallluuueeesssaiinnndtthhee mwweeirdreednnooostet ccgoornnossuiipddseerrweededraaeddnvvoeetrrssseeigeenffifffeeiccctatssn..t..l..y"" dIIninfccflleuurdedeenttththheeappnrreteh--dedioorsspeervveaa-dlluuoeessse oovrraliiunnesseesrrtatntthdhee pphhrraassee ""((ddaattaa nnoott sshhoowwnn))"".. IInn aannyy ccaassee,, tthheerree cclleeaarrllyy aarree ddoossee--ddeeppeennddeenntt,, ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess iinn hhoorrmmoonnee lleevveellss iinn bbootthh sseexxeess aatt 2266 wweeeekkss.. TThheessee cchhaannggeess aarree cclleeaarrllyy ttrreeaattmmeenntt--rreellaatteedd aanndd,, iinn mmyy ooppiinniioonn,, sshhoouulldd bbee rreeggaarrddeedd aass aaddvveerrssee eeffffeeccttss.. PPaaggee 1188,, uunnddeerr RReepplliiccaattiivvee DDNNAA SSyynntthheessiiss.. ""PPFFOOSS hhaadd nnoo eeffffeecctt oonn......"" DDoo yyoouu m`meeaann nnoo ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeecctt?? PPthaaeggeethy11r88o,,iduu.nnddIeefrrthHHeiirssettoowppeaarttehhoonlloooggtyyr..eaW Wthmheanattt-aarbbeooluautttettdhheeefoofettchhteesrr, tttiishssesunueesssaeeyxxsaaomm.iinneedd,, eessppeecciiaallllyy the thyroid. If there were no treatment-related effects, then say so. PPaaggee 1188,, llaasstt sseenntteennccee.. TThhee tteerrmm ""nnoo OOBBSSEERRVVEEDD eeffffeecctt lleevveell"" iiss pprreeffeerrrreedd.. BBeeffoorree ccoonncclluuddiinngg tthhaatttthhee NNOOEELL//NNOOAAEELL ffoorr hheeppaattoocceelllluullaarr vvaaccuuoollaattiioonn iiss 00..1155 mmgg//kkgg--dd,, ssaayy wwhhaatt yyoouu oobbsseerrvveedd aatt tthhiiss ddoossee.. PPaaggee 1199,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh.. WWhhaatt wwaass tthhee hhaallff--lilfeiafatet llooww aanndd hhiigghh ddoossee?? WWhhaatt wweerree tthhee ssttaannddaarrdd ddeevviiaattiioonnss?? TThhee tteexxtt eexxpprreesssseess ttiimmee aass wweeeekkssafatfeterrtthhee cceessssaattiioonn ooff ddoossiinngg,, bbuutt FFiigguurree 66 eexxpprreesssseess ttiimmee aass wweeeekkss aafftteerr tthhee ssttaarrtt ooff ddoossiinngg.. TThhiiss iiss ccoonnffuussiinngg.. TThhee tteexxtt sshhoouulldd iinncclluuddee tthhee lliivveerr PPFFOOSS lleevveellss aatt wweeeekk 2277 ((11 wweeeekk ppoosstt-dadpoopssaeer))eaansstlwwyeeldllloaanssowwt edeeerkkop55d66ur((2i29n9gwwteeheeekkfssirppsotoss2tt9--ddwooesseee)k)..sTTphhoeestPP-FFdoOOsSSe.llCeevovenelslssidiinnertthhpeeutffeetmmhaeallleeissver dadapatptaaariinennaatlttyaabbdlloee niinonsstttdeearaoddopofdfuaariffniiggguutrrheee;; ifittirwwsotou2ul9lddbwbeeeeeekaasssipieeorrsttt-oodroreesaaedd...Consider put the liver 11776633..00000077 3M _MMNN0022353377224488 DDiissccuussssiioonn:: PPaaggee2200,, ff'i~rrsstt sseenntteennccee uunnddeerr DDiissccuussssiioonn.. DDoo yyoouu hhaavvee aannyy iinnffoorrmmaattiioonn oonn wwhhaatt tthhee ""eennvviirroonnmmeennttaall ssoouurrcceess"" mmiigghhtt bbee?? IIss PPFFOOSS ffoouunndd iinn ffoooodd?? WWaatteerr?? AArree ffoooodd ppaacckkaaggiinnggoorrhhoouusseehhoolldd pprroodduuccttss ssiiggnniiffiiccaanntt ssoouurrcceessooff eexxppoossuurree?? MMaayybbee yyoouu ddoonn''tt kknnooww eexxaaccttllyy hhooww PPFFOOSS iiss ttrraannssppoorrtteedd tthhrroouugghh tthhee eennvviirroonnmmeenntt,, bbuutt iitt ccoommeess ffrroomm `pprroodduuccttss mmaaddee bbyy 33MM.. PPaaggee 2200,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh uunnddeerr DDiissccuussssiioonn.. TThhrroouugghhoouutttthhee mmaannusucsrciripptt,, ddoosseess aarree: vvaarriioouussllyy eexxpprreesssseedd aass ddaaiillyy ddoossee ((mmgg//kkgg--dd)),, ccuummuulalattiivvee ddoossee ((mmgg//kkgg)),, oorr ssecrruumm Lleevveell ((ppppmm)).. TThhiiss tteennddss ttoo bbee ccoonnffuussiinngg.. MMoosstt aauutthhoorrss wwoouulldd uussee tthhee ddaaiillyy ddoossee,, aalltthhoouugghh,, dduuce ttoo iittss bbiiooppeerrssiisstteennccee,, ccuummuullaattiivvee ddoossee iiss aarrgguuaabbllyy mmoorree aapppprroopprriiaattee ffoorr PPFFOOSS.. FFoorr ccoonnssiisstteennccyy,, iitt mmaayy bbee bbeesstt ttoo rroouuttiinneellyy ggiivvee tthhee ddaaiillyy ddoossee,, wwiitthh tthhee ccuummuullaattiivvee ddoossee iinn ppaarreenntthheesseess wwhheerree aapppprrooppriraiattee.. IItt wwoouulldd aallssoo bbee hheellppffuull ttoo hhaavvee tthhee ccuummuulalattiivvee ddoosseess iinn ppaarreenntthheesseess ffoolllloowwiinngg tthhee ccoorrrreessppoonnddiinngg sseerruumm PPFFOOSS ccoonncceenntrtraattiioonnss.. PPaaggee 2200,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh uunnddeerr DDiissccuussssiioonn,, lliinneess 77--99.. ""WWeeiigghhtt lloossss ooccecuurrrreedd ...... wwhheenn sseerruumm lleevveellss......"" BBuutt wwee ddoonn''tt hhaavvee tthhee ddaattaa oonn wweeiigghhtt lloossss oovveerrttiimmee.. SSaammee ppaarraaggrraapphh,, lliinnee77.. FFoolllloowwiinngg tthhee sseenntteennccee,, ""AAllssoo ffoouunndd,, bbuutt ooff lleessss oobbvviioouuss cclliinniiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee.....aanndd ddeeccrreeaasseedd eessttrraaddiiooll iinn mmaalleess oonnllyy"" iinnsseerrtt tthhee ffoolllloowwiinngg:: ""SSoommee ssmmaallll bbuutt ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt cchhaannggeess iinn cchhoolleesstteerrooll,, HHDDLL,, TT33,, aanndd//oorr TTSSHH"" wweerree oobbsseerrvveedd aatt tthhee mmiidd ddoossee iinn ffeemmaalleess aanndd iinn tthhee llooww oorr mmiidd ddoossee iinn m`maalleess,, bbuutt tthheessee wweerree nnoott ccoonnssiiddeerreedd aaddvveerrssee eeffffeeccttss.."" [[UUnnlleessss yyoouu aaggrreeee tthhaatt ssoommee ooff tthheessee aarree aaddvveerrssee eeffffeeccttss..]] PPaaggee 2200,, ff'itrrsstt ppaarraaggrraapphh uunnddeerr DDiissccuussssiioonn,, lliinneess 99--1122.. ""TThheeininititiiaall lloowweerriinngg ooff cchhoolleesstteerrool.l....."" TThhiiss sseenntteennccee ccoommppaarreess cchhoolleesstteerrooll lleevveellss oonn ddaayy 6622 wwiitthh sseerruumm lleevveellss oonn ddaayy 5S66.. TThhiiss iiss ccoonnffuussiinngg.. WWhhyy wweerree tthheeyy tteesstteedd oonn ddiiffffeerreenntt ddaayyss?? CCaann yyoouu eessttiimmaattee tthhee sseerruumm lleevveell oonn ddaayy 6622 ffrroomm tthhee ggrraapphh?? PPaaggee 2200,, ffiirrsstt ppaarraaggrraapphh uunnddeerr DDiissccuussssiioonn,, lliinneess 1122--1133.. ""TThhuuss,, lloowweerreedd cchhoolleesstteerrooll aappppaarrss 1to0 bbee aa mmoorree sseennssiittiivvee iinnddiiccaattoorr......"" HHooww ddoo yyoouu mmeeaann?? IIss tthhee ppeerrcceennttaaggee cchhaannggee iinn cchhoolleesstteerrooll ggrreeaatteerr tthhaann tthhee ppeerrcceennttaaggee cchhaannggee iinn bbooddyy wweeiigghhtt.. W Whhaattaarrce tthhee rreessppeeccttiivvee ppeerrcceenntt cchhaannggeess?? OOrr ddoo yyoouu mmeeaann tthhaatt tthhee cchhoolleesstteerrooll cchhaannggeedd. eeaarrlliieerr iinn ttiimmee?? W Wee ddoonn''tt hhaavvee tthhee aapppprroopprriiaattee bbooddyy wweeiigghhtt oorr hhoorrmmoonnee lleevveell ddaattaa ffoorr ccoommppaarriissoonn?? TThhee ddaattaa pprreesseenntteedd ddoo nnoott ssuuppppoorrtt tthhiiss ccoonncclluussiioonn.. 11776633..00000088 3M _MMNN0022333377224499 PPaaggee 2211,, lliinneess 44 ttoo 66.. *'.'DDeeaatthhss ooccccuurrrreedd aatt ccuummuulalattiivvee ddoosseess tthhatt......"" DDiidd ddeeaatthhss ooccccuurriinn tthhee 110000 mmgg//kkgg--dd aanndd 330000 mmgg//kkgg--dd?? TThheeyy sshhoouulldd hhaavvee ooccccuurrrreedd aafftteerr oonnee oorr ttwwoo ddoosseess.. PPaaggee 2211,, lliinneess 44 ttoo 1133.. DDeeaatthhss wweerree oobbsseerrvveedd aattadaadialilyy ddoossee aass llooww aass 00..7755 mmgg//kkgg (d(cc(uucmmuumululaalttaiitvvieevddeoodssoeese-~11100300.5mmgmg/g/k/kgkg)g),), .wwThhheeurrsee,aassthttehhreeeNNisOOaAAsEEmaLLlliinnratthhnigsses--tt5uu-ddfyyolwwdaasbsa0s..e11d5 ommngg/d/kakiggl--y dddoo(ssceeuamannuddla11t0i0v--fefoodllddosbbeaass1ee3dd.5oomnn gcc/uukmmgu)ul.alaTtthiivvuees,ddtoohsseeer--e--bibseetatwwseemeennalltthhreeanNNgOOe-AA-5EE-LLfolaadnndbdallsooewwdeesostnt lldeeatthhilaayll ddoossee.. TThhiiss sseeeemmss nnootteewwoorrtthhyy ttoo mmee;; iitt sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd iinn tthhee DDiissccuussssiioonn.. PPaaggee 2222,, lliinnee 33.. ""IItt iiss iinntteerreessttiinngg ttoo nnoottee tthhaatt HHDDLL lleevveellssiinnffeemmaallee ccyynnoommoollgguuss m`moonnkkeeyyss IISS uunnddeerr tthhee iinnfflluueenncceeooffeessttrrooggeenn......"" CChhaannggee ""iiss"" ttoo ""aarree"".. PPaaggee 2222,, lliinneess 33--77.. WWeerree aannyy hhiissttooppaatthhoollooggiiccaall eeffffeeccttss sseeeenn iinn tthhee oovvaarriieess ooff PPFFOOSS-eexxppoosseedd ffeemmaalleess iinn tthhiiss oorr aannyy ootthheerr ssttuuddyy?? PPaaggee 2222,, lliinneess 77 ttoo 99.. DDeelleettee tthhee sseenntteennccee ""GGiivveenn tthheessee ffaaccttoorrss,, tthhee ssiiggnniiffiiccaanntt rreedduuccttiioonnss......"" IItt aaddddss nnootthhiinngg ttoo tthhee ddiissccuussssiioonn.. PPaaggee 2222,, sseeccoonndd ppaarraaggrraapphh.. TThhee aauutthhoorrss ffaaiill ttoo mmeennttiioonn tthhee ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddeeccrreeaasseess iinn cchhoolleesstteerrooll ((oonn ddaayyss 6622 aanndd 118822)) aanndd HHDDLL ((ddaayyss 115533 aanndd 118822)) iinn llooww ddoossee mmaalleess ((TTaabbllee 224A)).. IInn tthhee ssaammee ppaarraaggrraapphh,, llaasstt sseenntteennccee.. ""NNoo bbiioollooggiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee wwaass ggiivveenn t(oo ....... dduuee ttoo ffaaccttoorrss mmeennttiioonneedd iinntthheepprreevviioouuss ppaarraaggrraapphh.."" WWhhaatt ffaaccttoorrss?? BBeeccaauussee tthheeyy aarree wwiitthhiinn tthhee rreeffeerreennccee rraannggee?? PPaaggee 2244,, ffiirrsstt ccoommpplleettee ppaarraaggrraapphh,, lliinneess 1122--1133.. ""TT44 rreeffeerreennccee vvaalluueess ffoorr rrhheessuuss mmoonnkekyesy.s....."" TThhee uunniittss ffoorr TT44 iinn tthhee tteexxtt ((uugg//mmLL)) sshhoouulldd mmaattcchh tthhee uunniittss iinn TTaabbllee 33 ((nngg//ddLL)).. PPaaggee 2255,, ffiirrsstt ccoommpplleettee ppaarraaggrraapphh.. ""AAlltthhoouugghh nnoott ccoonnssiiddeerreedd ooff cclliinniiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee......"" IIff iitt''ss nnoott ccoonnssiiddeerreedd cclliinniiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt,, uussee tthhiiss ssppaaccee ttoo iinncclluuddee aannootthheerr ttaabbllee.. TThhiiss iiss ccoommpplleettee ccoonnjjeeccttuurree,, aannyywwaayy.. PPaaggee 2255,, llaasstt ppaarraaggrraapphh.. ""LLiivveerr,, ppaannccrreeaass,, aanndd tteessttiiss ......"" WWhheerree aarree tthhee ddaattaa?? PPaaggee 2266,, ffiirrsstt ccoommpplleettee ppaarraaggrraapphh.. IInncclluuddee tthhee rreessuullttss ooff tthhee ppaallmmiittooyyll CCooAA ooxxiiddaassee `mmeeaassuurreemmeennttss.. WWaass tthheerree aannyy eevviiddeennccee ooff ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn?? 11776633..00000099 W3M_MNM0N203233377225500 IInn tthheessaammee ppaarraaggrraapphh,, ""PPFFOOSS ccaauusseedd eeffffeeccttss oonn bbooddyy wweeiigghhtt,, lleevveerr wweeiigghhtt,, aanndd cchhoolleesstteerrooll aatt RREELLAATTIIVVEELLYY llooww ccuummuulalattiivvee ddoosseess.."" II wwoouulldd cchhaarraacctteerriizzee tthheessee aass EEXXCCEEPPTTIIOONNAALLLLYY llooww ddoosseess.. CCoonncclluussiioonnss:: PPaaggee 2266,, llaasstt ppaarraaggrraapphh,, lliinneess 11--22.. TThhee ccoonncclluussiioonn tthhaatt rreedduucceedd cchhoolleesstteerrooll iiss tthhee ecaarrlliieesstt eeffffeecctt iiss nnoott ssuuppppoorrtteedd bbyy tthhee ddaattaa,, bbeeccaauussee ttiimmee--ddeeppeennddeenntt ddaattaa aarree nnoott pprroovviiddeedd ffoorr tthhee ootthheerr eennddppooiinnttss.. IItt iiss aallssoo iinnccoonnssiisstteenntt wwiitthh tthhee AAbbssttrraacctt ((ssceee. aabboovvee)).. PPaaggee 2266,, llaasstt ppaarraaggrraapphh,, lliinneess 22--44.. WWhhaatt ddoosseess lleeaadd ttoo aa sseerruumm lleevveell ooff 110000 ppppmm?? PPaaggee 2266,, llaasstt ppaarraaggrraapphh,, lliinneess 44 ttoo 55.. ""TThhee rreessuullttss ooff tthhee pprriimmaattee ssttuuddyy iinnddiiccaattee aa NNOOAAEELL ooff 00..1155 mmgg//kkgg--dd.."" II ccoonncclluuddee tthhaatt tthhee cchhaannggeess aarree cchhoolleesstteerrooll,, HHDDLL,, aanndd hhoorrmmoonnee lleevveellss aarree 00..1155 mmgg//kkeg--dd aarree ccoommppoouunndd rreellaatteedd aanndd mmaayy bbee ccoonnssiiddeerreedd aaddvveerrssee eeffffeeccttss ((sseeee aabboovvee)).. II ccoonnssiiddeerr 00..0033 ++//--00..1111 ffoorr 9900 ddaayyss ttoo bbee aa mmoorree aapppprroopprriiaattee NNOOAAEELL.. W `Whhiicchheevveerr NNOOAAEELL iiss uusseedd,, tthhee ssiiggnniiffiiccaanntt eerrrroorrss iinn mmeeaassuurriinngg tthhee ddoosseess sshhoouulldd bbee iinncclluuddeedd.. FFuurrtthheerrmmoorree,, tthhee DDiissccuussssiioonn ssuuggggeessttss tthhaatt ccuummuulalattiivvee ddoossee ccoorrrreellaatteess mmoorree cclloosseellyy wwiitthh tthhee aaddvveerrssee eeffffeeccttss ooff PPFFOOSS tthhaann tthhee ddaaiillyy ddoossee.. WWoouulldd tthhee aauutthhoorrss pprreeddiicctt tthhaatt aaddvveerrssee eeffffeeccttss wwoouulldd bbee oobbsseerrvveedd aatt 00..1155 mmgg//kkgg--dd ddaayy iifftthhee ssttuuddyy eexxtteennddeedd bbeeyyoonndd 2266 wweeeekkss?? W Wiitthh aannyy ttooxxiiccaanntt,, iitt iiss ppoossssiibbllee tthhaatt tthhee NNOOAAEELL iinn aacchhrroonniicc ssttuuddyy wwoouulldd bbee lloowweerr tthhaann aa ssttuuddyy ooff sshhoorrtteerr dduurraattiioonn.. HHoowweevveerr,, iinn tthhee ccaassee ooff PPFFOOSS,, tthhiiss iiss aallmmoosstt cceerrttaaiinn.. TThheerreeffoorree,, iitt wwoouulldd bbee mmiisslleeaaddiinngg ttoo ddeessccrriibbee 00..1155 m`mgg//kkgg--dd aass aa NNOOAAEELL wwiitthhoouutt qquuaalliiffiiccaattiioonn.. TThhee aauutthhoorrss sshhoouulldd iinncclluuddee tthhee ccuummuullaattiivvee ddoossee aanndd ssttaattee tthhaatt tthhee aaddvveerrssee eeffffeeccttss aarree lliikkeellyy ttoobbeeddeeppeennddeenntt oonn tthhee ccuummuullaattiivvee ddoossee oorr,, aalltteerrnnaattiivveellyy,, qquuaalliiffyy tthhee NNOOAAEELL bbyy ssttaattiinngg tthhaatt iitt aapppplliieess ttoo eexxppoossuurree dduurraattiioonnss uupp ttoo 9900 ddaayyss.. PPaaggee 2266,, llaasstt ppaarraaggrraapphh,, lliinneess 55--77.. II aaggrreeee tthhaatttthheeddeeaatthhss wweerree pprroobbaabbllyy ccoommppoouunndd rreellaatteedd.. WWhhyy wweerree tthheeyy ddiissmmiisssseedd iinn tthhee AAbbssttrraacctt?? PPaaggee 2277,, lliinneess 44 ttoo 66.. ""WWiitthh tthhee eexxcclluussiioonn ooff hheeppaattoocceelllluullaarr ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn oobbsseerrvveedd iinn rrooddeenntsts......"" TThhee rreessuullttssoofftthhee ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattiioonn ssttuuddiieess wweerree nnoott ddiissccuusssseedd.. 11776633..00001100 M3M_MNM0N205233377225511 `PPaaggee 2277,, lliinneess 66--77.. EExxppllaaiinn wwhhyy tthhee tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonnee eeffffeeccttss wweerree nnoott ccoonnssiiddeerreedd cclliinniiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt.. PPaaggee 2277,, llaasstt ppaarraaggrraapphh.. IInnsseerrtt tthhee ffoolllloowwiinngg pphhrraassee aatt tthhee bbeeggiinnnniinnggoofftthheefifirrsstt sseenntteennccee:: AAlltthhoouugghh ttwwooooff 66 mmaalleess aatttthheehhiigghh ddoossee ddiieedd oorr wweerree ffoouunndd mmoorriibbuunndd,, .....tthhee rreeccoovveerryy ggrroouupp aanniimmaallss ...... RReeffeerreenncceess:: `PPaaggee 3333,, KKeennnneeddyy eett aall.. TThhee ccoorrrreecctt aabbssttrracatc##t iiss 11882288.. TTaabblleess:: `TTaabbllee 11. . IInn ffoooottnnoottee ##11,, wwhhyy aaddjjuusstt tthhee ccuummuullaattiivvee ddoossee,, bbuutt nnoott tthhee ddaaiillyy ddoossee?? `TThhee mmeeaann sseerruumm PPFFOOSS aanndd mmeeaann lliivveerr PPFFOOSSaarree mmaannyy ttiimmeess ggrreeaatteerr tthhaann tthhee ccoonnttrrooll vvaalluueess.. SShhoouullddnn''tt tthheeyy hhaavvee aann aasstteerriisskk iiff tthheeyy aarree ((ssttaattiissttiiccaallllyy)) ssiiggnniiffiiccaannttllyy ggrreeaatteerr tthhaann tthhee ccoonnttrrooll vvaalluueess?? DDooeess ffoooottnnoottee ##33 ((iitt''ss hhaarrdd ttoo rreeaadd mmyy ccooppyy)) aappppllyy ttoo tthhee mmeeaann lliivveerr PPFFOOSS vvaalluuee iinn. tthhee hhiigghh ddoossee mmaalleess?? TTaabbllee 22AA,, cchhoolleesstteerrooll lleevveellss iinn mmaaleless.. FFoooottnnoottee bb ssttaatteess tthhaatt ddaayy 9911 iiss tthhee eeaarrlliieesstt ssiiggnniiffiiccaanntt ddiiffffeerreennccee ffrroomm pprree--ddoossee cchhoolleesstteerrooll vvaalluueess,, wwhhiicchh ooccccuurrss iinn tthhee hhiigghh ddoossee iinn mmaaleless.. HHoowweevveerr,, tthhee cchhoolleesstteerrooll lleevveellss iinn llooww ddoossee mmaalleess wweerree ssiiggnniiffiiccaannttllyy eelleevvaatteedd oonn ddaayy 6622.. TTaabbllee 22BB,, cchhoolleesstteerrooll lleevveellss iinn hhiigghh ddoossee ffeemmaalleess.. FFoooottnnootteebb ssttaatteess tthhaatt ddaayy 6622 iiss ttthhheee eehaiargrllhiieedssottssseiigginnniifffiieccmaaannltteddsi.ifffSfeherroeeunnlccdee tffhrrioosmmvapplrrueee--dd(oo1ss2ee7cc+hh-oollee1s8st.tee9rr)oolallvvsaaolluhueaessv,,ewwahhniiccashhteoorcciccsuukrrossriinn the high dose in females. Should this value (127 +/- 18.9) also have an asterisk or aasstteerriisskkss ttoo iinnddiiccaattee ssttaattiissttiiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee?? Figures: Figures: FFiigguurreess I1 aanndd 55.. FFiigguurree 55 iiss eesssseennttiiaallllyy aa ccoonnttiinnuuaattiioonn ooff FFiigguurree 11.. FFiigguurree i1 ggiivveess aavveerraaggee PPFFOOSS lleevveellss,, wwhhiillee FFiigguurer$e5 ggiivveess ddaattaa ffoorr iinnddiivviidduuaall aanniimmaallss.. TThhuuss,, iitt aappppeeaarrss tthhaatt PPFFOOSS iiss hhigihegraatht00eddaayryss ppoosstt--ttrreeaattmmeenntt tthhaann iitt wwaass oonn tthhee llaasstt ddaayy ooff ttrreeaattmmeenntt.. FFoorr ccoonnssiisstteennccyy,, tthhee ddaattaa iinn bbootthh ffiigguurreess sshhoouulldd bbee pprreesseenntteedd iinn tthhee ssaammee wwaayy.. 7176633..00001111 33MM_MMNNo022833377225522 `TThhee ccoonnttrroollss hhaadd ddeetteeccttaabbllee sseerruumm PPFFOOSS.. DDiidd iitt rreemmaaiinn ccoonnssttaanntt tthhrroouugghhoouutt tthhee tteesstt oorr ddiidd iitt vvaarryy?? FFiigguurree 22.. DDoo tthheessee ddaattaa iinncclluuddee rreeccoovveerryy ggrroouupp aanniimmaallss?? TThhee ffiigguurree lleeggeenndd sshhoouulldd iinnddiiccaattee tthhee rraannggee ooff tthhee dduurraattiioonn ooff ttrreeaattmmeenntt.. WWhhaatt hhaappppeenneedd ttoo tthhee CCoonnttrroollss?? 11776633..00001122 W3M_MNM0N203233377225533 MMaannusucscrriipptt NNuummbbeerr:: 0011--000022 RREEVV 22 CCanoodmmmhmiesentnotltssogttioocatthlheeefAAfueutcththosorro::fTTphehirissflmmuaoanrnuousccstcrarniieppsttudldefesoscncriricibbaeecssiiidnn(vvePessFttOiigSgaa)ttiiioonnncooyfnf obbimiooocclhhgeeummsiiccaall `mamnoodnnkhkeiesyytsos..loTTghhieceaaaluuettfhhfooerrcsstsrreeoppfooprrtetrttfhhlauattoraaoddcvvteearrnsseeeseuefflfffeoeccnttisscwwaecerirdee (ooPbbFsseOerrSvv)eeddinoocnnyllyynoaamtt hhoiilggghhuslleevveellss ooff eexxppoossuurree,, aanndd wweerree rreevveerrssiibbllee.. IInn ggeenneerraall,, tthhiiss ssttuuddyy sseeeemmss ttoo bbee wweellll ddeessiiggnneedd.. TThhee oonnllyy ccoonncceerrnn iinn tthhiiss rreeggaarrddss iiss tthhee ttiimmiinngg aatt wwhhiicchh tthhee aauutthhoorrss llooookkeedd aatt lliivveerr mmiittoottiicc iinnddiicceess.. SSoommee ssiimmiillaarr ccoommppoouunnddss hhaavvee bbeeeenn sshhoowwnn ttoo ccaauussee aa bbuurrssttooffcceellll pprroolliiffeerraattiioonn sshhoorrttllyy aafftteerr tthhee iinniittiiaattiioonn ooff ttrreeaattmmeenntt,, aanndd rreettuurrnn ttoo nnoorrmmaall lleevveellss aatt llaatteerr ttiimmee ppooiinnttss.. TThhee aauutthhoorrss mmiigghhtt hhaavvee mmiisssseedd ssuucchh aa pphheennoommeennoonn iinn tthhiiss ssttuuddyy bbeeccaauusseeoofftthheeiirr llaattee ttiimmeeppooiinntt.. AA mmoorree ssiiggnniiffiiccaanntt wweeaakknneessss hhoowweevveerr iiss tthhee iinnffeerreennccee tthhaatt PPFFOOSS ddooeess nnoott aappppeeaarr ttoo.bbee hhaarrmmffuull aatt lleevveellss eennccoouunntteerreedd ooccccuuppaattiioonnaallllyy.. TThhiiss ccoonncclluussiioonn ccaann''tt bbee ssuuppppoorrtteedd bbyy tthhee ffiinnddiinnggss ooff tthhee ssttuuddyy.. 11.. PPFFOOSS iiss ppoooorrllyy eelliimmiinnaatteedd ffrroomm tthhee bbooddyy aanndd hheennccee aa dcaarreeeerr--lloonngg eexxppoossuurree mmaayy iinnddeeeedd rreessuulltt iinn ssiiggnniiffiiccaanntt sseerruumm//ttiissssuuee ccoonncceenntrtraattiioonnss.. EExxppoossuurree ttoo PPFFOOSS ffoorr 2266 wweeeekkss,, rreeggaarrddlleessss ooff ddoossee,, ddooeess nnoott ccoommee cclloossee ttoo ssiimmuullaattiinngg ooccccuuppaattiioonnaall eexxppoossuurree eevveenn aatt mmuucchh lloowweerr lleevveellss,, bbuutt ffoorr aa mmuucchh lloonnggeerr ttiimmee.. 22.. AAlltthhoouugghh mmeeddiiccaall ssuurrvveeiillllaannccee ooff ooccccuuppaattiioonnaallllyy--eexxppoosseedd 33MM eemmppllooyyeeeess ssPhhFooOwwSeeddcossneecrreunumtmrations of less than 6 ppm, with no detectable clinical changes, the aPauuFttOhhooSrrsscorreneppcooernrtttrations of less than 6 ppm, with no detectable clinical changes, the tthhaattaa ""ffeeww eemmppllooyyeeeess hhaadd sseerruumm PPFROOSS lleevveellss >>== 66 ppppmm"",, bbuutt ggaavvee nnoo iinnffoorrmmaattiioonn oonnddaattaaggaatthheerreedd ffrroomm tthheessee eemmppllooyyeeeess,, aanndd iiss rreeffeerreenncceedd iinn tthhee mmaannusucsrciripptt.. 33.. OOnnee ooff tthhee ttwwoo hhiigghh--ddoossee mmaallee mmoonnkkeeyyss ddiieedd aass aa rreessuulltt ooff ""aann aaccuuttee ffllaarree--uupp ooff rreeccuurrrriinngg ppuullmmoonnaarryy iinnffeeccttiioonn"".. IItt''ss tthheerreeffoorree ooff ggrreeaatt iimmppoorrttaannccee ttoo eexxaammiinnee tthhee eeffffeecctt ooff tthhiiss cchheemmiiccaall oonn tthhee iimmmmuunnee ssyysstteemm.. WWoorrkkeerrss wwhhoo aarree iimmmmunuonloologigcicaallllyy cchhaalllleennggeedd mmaayy bbee aatt aa grgirrseekaattteehrran others. Someofthe results presented elude to an immune effect, but rwwiisitkthhotohuuattnaaothers. Some of the results presented elude to an immune effect, but ddiissccuussssiioonn oonn tthheeiirr rreelleevvaannccee.. 44.. TThhee aauutthhoorrss ssttaattee tthhaatt ""lloowweerreedd cchhoolleesstteerrooll aappppeeaarrss ttoo bbee aa mmoorree sseennssiittiivvee iinnddiiccaattoorr ooff PPFFOOSS tthhaann wweeiigghhtt lloossss"",, yyeett tthheeyy ggoo oonn ttoo ccoonnttrraaddiicctt tthhiiss aasssseerrttiioonn iinn tthhee vveerryy nneexxtt sseenntteennccee bbyy ssttaattiinngg tthhaatt iinn tthhee rreeccoovveerryy pphhaassee ""SSeerruumm PPFFOOSS aanndd cchhoolleesstteerrooll lloowweerriinngg ddiidd nnoott 11776633..00001133 W3M_MNM0N203233377225544 ddiirreeccttllyy ccoorrrreellaattee wwiitthh eeaacchh ootthheerr"".. IInn aann ooccccuuppaattiioonnaall eexxppoossuurree ssiittuuaattiioonn,, hhooww ` wwcooonuuclllddusooinnoeen?kknnoowwiiff aa wwoorrkkeerr iiss bbeeiinngg eexxppoosseedd,, oorr iiss rreeccoovveerriinngg ttoo mmaakkee aa vvaalliidd 55c..onOOcnnluttswwiooonoo?ccccaassiioonnss ((tthhee sseeccoonndd ppaarraaggrraapphh ooff ppaaggee2244aanndd tthhee sseeccoonndd ppaarraaggrraapphh ooff `ppaaggee 2255)) tthhee aauutthhoorrss rreeffeerr ttoo cchhaannggeess iinn tthhyyrrooiidd hhoorrmmoonneess aass bbeeiinngg ""nnoott ooff cclliinniiccaall ssiiggnniiffiiccaannccee"".. TThhe~ rreeaassoonn ffoorr tthhiiss ccoonncclluussiioonn iiss nnoott cclleeaarr,, eessppeecciiaallllyy iinn lliigghhtt ooff tthhee ffaacctt tthhaatt tthheeyy ssttaattee tthhaatt oobbsseerrvveedd eewffhffieecccthtss l""orrweeessreememdbblTlee3dd vssaoolmmueeesaaassrppeeectcthtsse ooff nnoonn--tthhyyrrooiiddaall ((ssiicckk eeuutthhyyrrooiidd)) most common abnormality". ssyynnddrroommee,, ooff which lowered T3 values are the most common abnormality". `gTTihhveeecceoovnneccnlluuassniioonnss ddrraawwnnffrroomm tthhiiss ssttuuddyy nneeeedd ttoo bbee mmooddiiffiieedd ssuucchh tthhaatt tthheeyy ddoo nnoott igimmivpperreeessvsseiinoonnantthhaatt PPFFOOSS iiss ddeecciiddeedd 11776633..00001144 3WM_MNM0N203233377225555 MMaannuuscscrriipptt NNuummbbeerr:: 0011--000022 RREEVV 33 CCoommmmenenttss ttoo tthhee AAuutthhoorr:: IInn tthhiiss ssttuuddyy SSeeaaccaatt eett aall.. hhaavvee eexxaammiinneedd tthhee ttooxxiicciittyy ooff PPFFOOSS iinn aa ddoossee--rreessppoonnssee ssttuuddyy,, aanndd tthhee rreeccoovveerryy ffrroomm PPFFOOSS ttooxxiicciittyy.. TThhee ssttuuddyy aappppeeaarrss ttoo hhaavvee bbeeeenn ccaarreeffuullllyy ccaarrrriieedd oouutt.. IItt iiss nnoottcclleeaarrffrroomm tthhee ppaappeerr wwhhaatt tthhiiss ssttuuddyy ffoouunndd tthhaatt aann eeaarrlliieerr ssttuuddyy ffrroomm tthhee 11997700''ss hhaadd nnoott aallrreeaaddyy sshhoowwnn.. TThhee aauutthhoorrss nneeeedd ttoo mmoorree cclleeaarrllyy eemmpphhaassiizzee tthhee nnoovveell ffiinnddiinnggss ffrroomm tthhiiss ppaappeerr((iifftthheeyy eexxiisstt)).. OOtthheerr cchhaannggeess aarree ssuuggggeesstteedd bbeellooww:: IInnttrroodduuccttiioonn W `Whhaatt iiss tthhee ccoommmmerecrciiaall uussee ooff PPFFOOSS?? FFrroomm tthhee iinnttrroo,, iittiiss nnoott cclleeaarr wwhhaatt ffuurrtthheerr iinnffoorrmmaattiioonn tthhiiss ssttuuddyy wwiillll aadddd tthhaatt tthhee 11997788 pprriimmaattee ssttuuddiieess hhaavvee nnoott aallrreeaaddyy sshhoowwnn.. `TThhee aauutthhoorrss ddoo nnoott sseeeemm ttoo hhaavvee aa hhyyppootthheessiiss ffoorr tthheeiirr ssttuuddyy.. TThheeiirr hhyyppootthheessiiss sshhoouulldd bbee cclleeaarrllyy ssttaatteedd iinn tthhee IInnttrroodduuccttiioonn.. MMeetthhooddss AAnniimmaallss sseeeemm ttoo hhaavvee bbeeeenn eexxppoosseeddttoo aa wwiiddee rraannggee ooff tteemmppeerraattuurreess:: 1188--2299%.. WWaass tthheerree ssoommee rreeaassoonn ffoorr tthhiiss?? WWaass tthheerree aa ttaarrggeett tteemmppeerraattuurree tthhaatt aanniimmaallss wweerree ssuuppppoosseedd ttoo bbee eexxppoosseedd ttoo?? NNoo rreeffeerreenncceess aarree lliisstteedd ffoorr aannyy ooff tthhee mmeetthhooddss ppeerrffoorrmmeedd oonn sseerruumm oorr uurriinnee.. TThheessee nneeeedd ttoo bbee aaddddeedd;; ootthheerrwwiissee,, iitt wwoouulldd bbee iimmppoossssiibbllee ffoorr rreeaaddeerrss ttoo iinntteerrpprreett tthhee papeerr or ttoo repeeaatt tthhee aannaallyysseess.. RReessuullttss MMaannyyoofftthhee vvaalluueess iinn tthhee ttaabblleess hhaavvee bbeeeenn rreeppllaacceedd bbyy NNAA:: nnoott aapppplliiccaabbllee.. IItt iiss nnoott cclleeaarr wwhhaatt tthhiiss mmeeaannss.. IIff tthhee aannaallyysseess ssiimmppllyy wweerree nnoott ddoonnee,, tthhiiss sshhoouulldd bbee ssttaatteedd ((ee..gg.. NNDD)).. FFiigguurree 55:: W Whhaatt wwaass tthhee aappppaarreenntt hhaallff--lliiffee iinn tthhee hhiigghh ddoossee ggrroouupp?? T`Thhee uussee ooff vveerryy sshhoorrtt ppaarraaggrraapphhss sshhoouulldd bbee aavvooiiddeedd ((ee..gg.. ""UUrriinnaallyyssiiss wwaass 11776633..00001155 33MM_MMNN0022833377225566 uunnrreemmaarrkkaabblele"")).. AAllssoo,, tthhee ffrreeqquueennttllyy--uusseedd ccoonnssttrruuccttiioonn""...... ;; wwhhereeraesa,s,......"" iiss `ggrraammmmaatiticcaallllyy iinnccoorrrreecctt.. DDiissccuussssiioonn IIssseriittuppmoosvssasiilbbulleees?tthhHaatat saallttteheirrseeddbeeeexxnccrrseetttuiiodoinneoodf?f PPFOOSS ccoouulldd ccoonnttrriibbuuttee ttoo tthhee ppllaatteeaauuiinngg ooff serum values? Has this been studied? 11776633..00001166 W3M_MNM0N203233377225577