Document 5krkDO2Jn1G8pVoR2KqZ8eKy5

FFIINNAALL RREEPPOORRTT PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001100 OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDEEVVEELLOIONPPRMMAEEBNNBTTIAATLLS TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF NN--EEttFFOOSSEE IN RABBITS SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66331166..88 FFIINNAALL RREEPPOORRTT DDAATTEE:: 1111 JJAANNUUAARRYY 11999999 22880022..00000011 Exhibit 22880022 communism | svaoozserz 3MA00239722 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001100 OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDEEVVEELLIOONPPRMMAEEBNNBTTIAATLSL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF NN--EEttFFOOSSEE IN RABBITS SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66331166..88 T TABLA EOOFFB CCOONL NTTEENE NTTSS SUSBUBJJEECCTT II.. SSUUMMMMAARRYY AANNDD CCOONNCCLLUUSSIIOONN AA. MMeetthhooddss BB.. RReessuullttss CCc.. CCoonncclluussiioonn II1l.. DDEESSCCRRIIPPTTIIOONN OOFF TTEESSTT PPRROOCCEEDDUURREESS AA. CCoonndduucctt ooff SSttuuddyy AAl..1. SSppoonnssoorr AA.22.o TTeessttiinngg FFaacciiilittyy AA3.3.. SSttuuddyy NNuummbbeerr AA4.4.. SSppoonnssoorr'ss SSttuuddyy NNuummbbeerr AAS.5.. PPuurrppoossee ooff tthhee SSttuuddyy ' AAS.6.. SSttuuddyy DDeessiiggnn AAT.7.. RReegguullaattoorryy CCoommppliliaannccee AAS.8.. OOwwnneerrsshhiipp ooff tthhee SSttuuddyy AAS.9.. SSttuuddyy MMoonnititoorr PPAAGGEE 1I-1 [I-51] 2I-2 I1-33 1I1--11 1II-1 1I1--14 1I1-1 1II-1 II1-1 4I1-1 I11-41 I11--11 211-2 211-2 22880022..00000022 M3MA0A000223399772233 SSUUBBJJEECCTT AA1.100.. AAtltteermnaattee SSttuuddyy MMoonnititoorr AA1.11.1. SSttuuddyy DDiirreeccttoorr AA1.122.. TTeecchhnniiccaall PPeerrffoorrmmaannccee AA1.133.. RReeppoorrtt PPrreeppaarraattiioonn AA1.144.. RReeppoorrtt RReevviieeww AA1.155.. DDaattee PPrroottooccooll SSiiggnneedd AA1.166.. DDaatteessooff TTeecchhnniiccaall PPeerrffoorrmmaannccee AA1.177.. RReeccoorrddss MMaaiinnttaaiinneedd BB.. TTeesstt AAtrttiiccllee IInnffoorrmmaattiioonn BB..11.. DDeessccririppttiioonn BB2.2.. LLoovt/BBaattcchh NNuummbbeerr BB3.3.. DDaattee RReecceeiivveedd aanndd SSttoorraaggee CCoonnddititiioonnss BB4.4.. SSppeecciiaall HHaannddilinngg IInnssttrruuccttiioonnss BB5.5.. AAnnaallyyssiiss ooff PPuurriittyy CC.. VVeehhiiccllee IInnffoorrmmaattiioonn CCA..1. DDeessccririppttiioonn CC2.2.. LLoett NNuummbbeerrss CC3.3.. DDaattee RReecceeiivveedd aanndd SSttoorraaggee CCoonnddititiioonnss . CC4.4.. SSppeecciiaall HHaannddilinngg IInnssttrruuccttiioonnss CC5.5.. AAnnaallyyssiiss ooff PPuurriittyy DD.. TTeesstt AArrttiiccllee PPrreeppaarraattiioonn DD..11.. SSaammppllee IInnffoorrmmaattiioonn iii 22880022..00000033 PPAAGGEE 211-2 211-2 211-2 1"12-2 211-2 211-2 311-3 "113-3 311-3 311-3 1"13-3 311-3 311-3 311-3 411-4 411-4 411-4 411-4 411-4 411-4 411-4 "11S-s5 MA00239724 3MA00239724 SSUUBBJJEECCTT D2. AAnnaalylyttiiccaall RReessuullttss 0.2. EE. TTeessttSSyysstteemm EEA..1. SSppeecciieess EE2.2.. SSttraainn EE3.3.. SuSpupplpilieerr ((SSoouurrccee)) EEd.4.. ,SSeexx EES.5.. RRaattiioonnaallee ffoorr TTeesstt SSyysstteemm EE6.6.. TTeesstt SSyysstteemm DDaattaa EE7.7.. MMeetthhoodd ooff RRaannddoommizizaattiioonn EES.8.. SSyysstteemm ooff IIddeennttiiffiiccaattiioonn FF.. HHuussbbaannddrryy FFA.1.. RReesseeaarrcchh FFaacciillittyy RReeggisisttrraattiioonn FF2.2.. SSttuuddyy RRoooommss FF..33.. HHoouussiinngg FFd.4.. LLiigghhttiinngg FF5.5.. SSaannititiizzaattiioonn FF6.6.. FFeeeedd FF7.7.. FFeeeedd AAnnaallyyssiiss . FF8.8.. W Waatteerr FF..99.. W Waatteerr AAnnaallyyssiiss GG.. MMeetthhooddss GG.1.1.. DDoossaaggee AAddmmininisisttrraattiioonn 22880022..00000044 PPAAGGEE Is 11-5 5!1-5 511-5 1"15-5 511-5 511-5 1I1s-6 1I1s-6 1i1s-6 I11s-6 w11r-7 w11r-7 w11r-7 1n1r-7 "11-7 1n1r-7 1w1r-7 1n1r-7 811-8 811-8 811-8 811-8 33MMAA0000223399772255 SSUUBBJJEECCTT PPAAGGEE G2. RRaattiioonnaallee ffoorr DDoossaaggee SSeelleeccttiioonn 811-8 G.2o GG3.3.. RRoouutteeooffAAddmimniinsistrtraattiioonn I11e-9 GG4.4.. RRaattiioonnaallee ffoorr RRoouutteeooff AAddmminiinsisttrraattiioonn [115-]9 GG5.5.. FFrreeqquueennccyy ooff AAddmmininisisttrraattiioonn 1I1e-9 GG6.6.. LLeennggtthh ooff SSttuuddyy 1I1r-e9 GG7.7.. MMeetthhoodd ooff SSttuuddyy PPeerrffoorrmmaannccee 1111-100 GG8.8.. GGrroossss NNeeccrrooppssyy 111--1100 GG.99 SSttaattiissttiiccaall AAnnaallyysseess 111-212 III1.. RREESSUULLTTSS 1II1-1 AA.. MMorotratalilittyy,, AAbboorrttiioonnss,, CCiliinniiccaall aanndd NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss 2II1}-1 AAl.I.. MMorotratalilittyy 1II1-1 AA2.2.. AAbboorrttiioonnss 1II1-1 AA3.3.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss 3111-3 AAd.4.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss 4111-4 BB.. MMaatteermnaall BBooddyy WWeeiigghhttss aanndd BBooddyy WWeeiigghhtt CChhaannggeess i11n1--44 CC.. FMMaeateteedmrnCaaolnl AsAbubsmsopoltluuittoeen((Vgga//ddlaauyye))saanndd RReellaattiivvee ((gg//kkgg//ddaayy)) a Feed Consumption Values 111-4 D.Do CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg aanndd LLiitttteerr OObbsseerrvvaattiioonnss n111s-5 EE.. FFeettaall AAtlteerraattiioonnss i111s-5 ' EE4.11. . SSuummmmaarryy ooff FFeettaall AAlltteerraattiioonnss h111s-5 EE2.2.. FFeettaall GGrroossss EExxtteerrnnaall AAlltteerraattiioonnss i11I1h-66 EE3.3.. FFeettaall SSoofftt TTiissssuuee AAflteerraattiioonnss 11111-66 EE4..4. FFeettaall SSkkeelleettaall AAlltteerraattiioonnss h111g-8 22880022..00000055 M3MA0A002023399772256 SSUUBBJJEECCTT PPAAGGEE FF.. SSaatteellilittee RRaabbbbiittss 111-11-100 RREEFFEERREENNCCEESS 101-11-122 AAPPPPEENNDDIIXX AA -- RREEPPOORRTT FFIIGGUURREE FFiigguutree 11.. MMaatteerrnnaall BBooddyy WWeeiigghhttss AA-l1 AAPPPPEENNDDIIXX BB -- RREEPPOORRTT TTAABBLLEESS TTaabbllee 11.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss -- SSuummmmaarryy BB8-11 TTaabbllee 22.. UUDtiteeerdriionnree ACCbooonnrttteeenntdtss aanndd LLiittteerr DDaattaa ffoorr RRaabbbbiittss tthhaatt B3 Died or Aborted B-3 TTaabbllee 33.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss -- SSuummmmaarryy B8-55 TTaabbllee 44.. MMaatteermnaall BBooddyy WWeeiigghhttss -- SSuummmmaarryy B8-66 TTaabbllee 55.. MMaatteemrnaall BBooddyy WWeeiigghhtt CChhaannggeess -- SSuummmmaarryy BB8-88 TTaabbllee 66.. MMaatteermnaall AAbbssoolluuttee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess ((gg//ddaayy)) -- SSuummmmaarryy BB--99 TTaabbllee 77.. MMaatteermnaall RReellaattiivvee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess. ((gg/kkgg//ddaayy)) -- SSuummmmaarryy B8--1100 TTaabbllee 88.. CCaaeessaarreeaann--SSeectcitioonniinngg OObbsseerrvvaattioinosn-s- SSuummmmaarryy BB-1111 TTaabbllee 99.. LFLieittttteuersr eOOsb)bsse-erSrvvuaatmtiimooannrssy((CCaaeessaarreeaann--DDeelliivveerreedd B12 Fetuses) - Summary B-12 TTaabbllee 1100.. FeFteatallAAttlteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy BB-1133 TTaabbllee 1111.. FFeettaall GGrroossss EExxtteerrnnaall AAlltteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy BB-1144 . TTaabbllee 1122.. FFeettaall SSoofftt TTiissssuuee AAlltteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy BB1-155 TTaabbllee 1133.. FFeettaall SSkkeelleettaall AAlltteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy BB-1177 TTaabbllee 1144.. FFeettaall OOssssififiiccaattiioonn SSiitteess -- CCaaeessaarreeaann--DDeelilivveerreedd LLiivvee FFeettuusseess ((DDaayy 2299 ooff GGeesstatattiioonn)) -- SSuummmmaarryy BB-2222 TTaabbllee 1155.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa BB-2233 vvii 22880022..00000066 aMA00239727 3MA00239727 SSUUBBJJEECCTT PPAAGGEE TTaabbllee 1166.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss --InInddiivviidduuaall DDaattaa B8-3355 TTaabbllee 1177.. MMaatteerrnnaall BBooddyy WWeeiigghhtts-s- IInnddiivviidduuaall DDaattaa BB-4411 TTaabbllee 1188.. MMInaadtiteevrirnndaualallFFDeeaeetdda CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess -- B56 Individual Data B-56 TTaabbllee 1199.. CCIanadeeisvsaiardreueaaalnn-D-SaSetecetcitioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- B71 Individual Data B-71 TTaabbllee 2200.. FLLieittttteuerrseOOsbb)sse-erIrvvnadatitiviooidnnussal((CCDaaaeetsasaarreeaann--DDeelliivveerreedd B77 Fetuses) - Individual Data B-77 TTaabbllee 2211.. FFIneedttiaavlliSdSueeaxxl,,DVVaiitttaaall SSttaattuuss aanndd BBooddyy WWeeiigghhtt -- B83 Individual Data B-83 TTaabbllee 2222.. FFeettaall AAlltteerraattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa BB9-g55 AAPPPPEENNDDIIXX CC-- PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD AAMMEENNDDMMEENNTT CC--111to0CC--3311 AAPPPPEENNDDIIXX DD-- DSDETEVAVINIAADTTAIIORONDNSSOFFPREROROAMMTTTIHHNEEG PPPRRROOOTTCOOECCDOOULRLAEANSNDDOFTTHHTEEHE TTSEETSSATTNIIDNNAGGRFFDAACOCIPILLEIITRTYYATING PROCEDURES OF THE 0D--11 AAPPPPEENNDDIIXX EE-- TTREEEMMPPOPERERTRASATTAUUNRRDEEDAAENNVDDIARRTEEILLOAANTTSIIVVREEEPHHOUURMMITIDDIITTYY REPORTS AND DEVIATIONS REPORT EE-1t0toEE4-4 AAPPPPEENNDDIIXXFF -- PPIILLOOTT RREEPPOORRTT F-1toF-98 F-1 to F-98 AAPPPPEENNDDIIXX GG -- HHIISSTTOORRIICCAALL CCOONNTTRROOLL DDAATTAA GG--111to0GG--1155 AAPPPPEENNDDIIXX HH-- SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF TTHHEE SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR Ht H-1 AAPPPPEENNDDIIXX I|-- QQSUTUAAALTLIEITTMYYEAANSSTSSUURRAANNCCEE UUNNIITT FFIINNAALL RREEPPOORRTT STATEMENT HI-1otolIs-4 22880022..00000077 33MMAA0000223399772288 441188--001100::PPAAGGEE 1I--11 TE TITLE: OSOTRRUAADLLY((SOSTFTOONMM-AAECCIHHFOTTSUUEBBEIEN))RDDAEEBVVBEEILLTOOSPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY STUDY OF N-EtFOSE IN RABBITS AAPRRRGGOUTUSOSCRROEELSSEENUAAMRRBCCEHHR:LLAABB4OO1R8R-AA0T1TO0ORIREIESS,, IINNCC.. SSPPPROOONNTSOSOOCROR''LSSNSSUTTMUUBDDEYYRNN:UU4MM1BB8E-ER0R:1:0 66331166..88 II.. SSUUMMMMAARRYY AANNDD CCOONNCCLLUUSSIIOONN AA.. MMeetthhooddss" TTwwewerenenttayys--sttwiwgoonNeNdeetwwoeZZeaeacallhaannodfd fWWihvhieittdeeos[[HaHrgraae::(gN(rNZoZWuWp))sSSPP(FGF]r]ottiumipmseedd|--tpphrrreeoggunngaahnntVt).ffeemmNaialnleeetrreaabebbnbititss. waaddeddrieittiioaonnsaaslilgffneeemmdaaltloee erraaabbcbbhiittsosfwwfeievrreeedaaosssssaiigggneneegddrottouo poosnnee(Goorffoffuiivpvees ddI oothssraaoggueeghggrrVoou)u.ppssNffionorer tttehheeen tssahatrteeolluliigttehe sVs,ttuurddeyysp((ettchhtrrieeveee,l,yff)iiv.vee,,Ttthhhrreeeeet,e,sttthharrreeteeicalaenn,ddNff-iivEveeFrrOaaSbbbEbi,ittssoaarssvsseiihggincnleeedd, tt2oo%GGrTroowuueppessn|I 80 tiinhnrRRoeuevgveherrVssee, rOOesssmpmoeoscsitiisvseMMlyee)m.mbTbrhraaenneteesPPtrraoorccteiecssless,eeddN-DDEeetiFiooOnniSizzEeed,d oWWravateteehrric((lReR.,.OO2..%DDeTeiiwoonenieizzneedd 80 WW bartaeetderr)r),a,bwwbiaatsss oaanddmmdianiniyissstte7erretehddroooruraagllhllyy2((0vviioaafsspttoromemsaauccmhhetdtuubgbeees))tooannticcoeendd(aaDiillGyysttoo7ttthhheerssoeeugnnhaatt2uu0rr)aa.lllyy-bDDrooessdaagrgaeebssoboiftsf 00on((VVdeehahiycicsllee7)),,th00r..o11u,, g11h..002,, 022..o55f aapnnredds33u..m7755edmmggg/e/kksggta//ddtiaoayyn ww(DeerGreesaa7ddmtmhinrinoiiusstgteehrree2dd0)aa.tt aa `ddwooeissgaahggtsee. vvoolluummee ooff 55 mmLLk/kgg,, aaddjjuusstteedd ddaaiillyy oonn tthhee bbaassiissoofftthhee iinnddiivviidduuaall bbooddyy weights. TThhee ffeemmaallee rraabbbbiittss wweerree oobbsseerrvveedd ffoorr vviiaabbiiilittyy aatt lleeaasstt ttwwiiccee eeaacchh ddaayyooff tthhee stsettusutddyya.r.tiTTclhhe,ee arrbaaobbrbbtiiittsosnwws,eerrpeereaamllsasootueerxxeaadmmeilinnieveeddriffoeosrr cacllniindniiccdaaellaootbbhssseerbrvevafatotiirooennassnoodff aeefpfffpeerccottxssoiomfafttthheeely 6t6e00stmmaiinrntuuicttleeess, aaafbfttoeerrrtiddooonsssaa, ggpeereaamnnaddtuoornnecceededdlaiaviilelyyrideduusrriainnnggdttdhheeeappthoosssttbddeoofssoaarggeeeappneedrriiaoopdd.p. roBBxooimddyyately `wDwGeeiisgghh7ttsstwhweoerureeghrree2cc9.oorrddFeeeddeoodnncDDonGGsu00,m, ptththieeodanayvyaloofufeaasrrrrwiivveaarlleaattretthcheeorTTdeeessdttiidnnaggilFyFaaacfcitilleittryyaaarrnniddvaoolnnat ttDhhGee sTTee7ssttthiinrnogguFFgaahccil2ilti9tyy... Feed consumption values were recorded daily after arrival at . `OOannssDDigGGne22d11t,,ottotohxxieicctoookkxiiinnceeottkiicicnsseataimmcppelvleeassluwwateeirroeen.ccoolBlllelecoctotededdsffarromompmletthhseewsseaartteeellcilitoteellrreaacbbtbebidittssfrom the aiinnsffseeirrgiionorrevvdeetnnoaathcceaavvtaoaxaaicnnoddkccineenentttrirciiffeuuvggeaedld.u.atTTiohhnee. rrBeesslouulolttdiinnsggassmeeprruluemms wwwaaessresschhoiiplplpepecedtdedttoofrtthoheme the a. DDeettaaiilleedd ddeessccrriippttiioonnssooffaallll pprroocceedduurreess uusseedd iinn tthhee ccoonndduucctt ooff tthhiiss ssttuuddyy aarree pp(rrPooRvviiOddTeeddOCiinnOttLhheeANaappDpprrAooMpprEriiNaattDeeMssEeeNcctTtiio)onn.ss ooff tthhiiss rreeppoorrtt aanndd iinn AAPPPPEENNDDIIXX CC (PROTOCOL AND AMENDMENT). 22880022..00000088 33MMAA0000223399772299 441188-.00110:0PPAAGGEE 1I-22 fS`rSpopoomnntsshooerr frfoiogrrhaatnnlaaaltylyesrsiasils..loTTbhheeeanilivvdeersrhwwiaapsspeeedxxcctioissteehdde,, wSwpeeoiignghsheoerdd faaonnrddanaaalssyaasimmsp.plleewRawabasbsitttasakkweeennre fCCarasoaemedsesatsarhcreeeraiarnbing-e-shdsetefclcoattrtiieorornanabeelbddilotaasbnneaddsasffneiedtgtunussseheedissptpwwoeeetdrhreeetoeemxtxahaaiemmniSisnntpeeuodddny.sggroroorFssfesostlrlyuyasttneooasttlhyahesenidsee.xxpttlReeannacttbeppnbotoitsasssesiwibbelleree wwaeserrdeeesppcoorooilbleeeddd bbfoyyrlliirttatteberrbssithhsiipapppseesddignttooedtthheteoSStphpoeonnmssoaorirnffosorrtuaadnnyaal.ylysFsisies.t.uses and placentae OgOrnnosDDsGGne22c99r,,orrpaasbbybbiiottfss tiinhnetthhteheormmaacaiiicnn, ssattubudddyoymwwieenrraeel ssaaanccrdriiffpiicecleevddi,,c CCvaiaesecsseaarrareeawanan-s-sseepcectrtiifooonrnemeeddd.aanndd aa `TgTrhhoeessnnuunmmebcbereorrpoosffyccooofrrptphooerraathllouurtteaeacaiciin,n aeebaadcchhomooivvnaaarrlyyawwnaadssprreeelvccoiocrrddveeisddc..erTTahhweeauustteeprreuurssfowwramassed. eexxcciisseedd aanndd eexxaammiinneedd ffoorr pprreeggnnaannccyy,, nnuummbbeerr aanndd ddiissttrriibbuuttiioonn ooff iimmppllaannttaattiioonnss,, w`eeeaairrllgyyhaaenndddallnaadtteeerrxeeassmoorirppntteiiodofnnossraagnnrddoslliisvveeexaatnneddrnddaeelaaaddltffeeerttautusisoeensss... EEAlaalccfhheffteeuttsuuesss wwwaearsseiiddeeexnntatimiffiiieendde,,d wiinnetteigernhraenladlyltaltoonydiiddeeexnntatiimffyyinsseeedxx faaonnrddgrvvoiisssccseeerraaxllteaarllntteaerrlaaattiilotoennrssa;;ticcoaanvvsii.ttaaAtteeldldfeootrruggsaaennssswwweeerrreee eeexvvaaamlluuiaantteeeddd fbbeyytdduisissessseecwctetiirooenn;;eaaxnnaddmitthnheeedbbrfraaoirinnswkweaalssetcaclrrooasslsst--essreeatccittoiiononsneeaddfteaarnnsddtaeeixxnaaimmngiinnweeitddihinnalsisizittauur..inAAllll frreeetddussS.e. s were examined for skeletal alterations after staining with alizarin BB.. RReessuullttss NNoo ocommpopuonudn-dr-erellaatteedd ddeeaatthhss ooccccuurrrreedd dduurriinngg tthhee ssttuuddyy.. OOnnee,, ttwwoo aanndd ffiivvee ddooeess gaarbbooourrpttesed,d raaennsddpewwcteeirvreeelyss.aaccrrTiiffhiiceceseddeiiannbttohhreeti00on((sVVeeohchiccicullere)r),,ed22..a55t aatnnhedd e33n..7d755ommfgog/r/kkaggt//eddraayythddeoossaaggee gccoorommupplpelset,tiirooennspooeffctththieveeddlyoo.ssiinTnghgeppseeerriioaoddb..orTTtihhoeensaabboocorcrttuiiorornnessdiinan ttththheee22e..5n5daannoddf o33r..77a55ftemmrggt/h/kkegg//ddaayy dadtoossdaaoggseaegggerr-ooduuepppssenwwdeeerrneetccioonnncssiiidddeeenrreceeddsrrieenllatattheeeddtttwoootthhheiegttheeessstttaadrrtotiisccllaeegbbeeegccraaouuuspssee.tthhAeelyyl oootcchcceuurrrrreedd arraatbbdbboiittsssassguuerr-vvdiievvepedednuudnnteitinll tssiccnhhceeidddeuunlleecdedsssaainccrtrihiffieicceetwooonn hggieegsshtteaasttiitoodnnodsdaaaygye2299gr((oDDuGpGs22.99)A.).ll other gIInrnccorrueepaassseehddadnnuuombmsbbeeerrvrssatooiffoddnsooeeossf aiinbnntthhoeerm00a..11l,,s11t.o.00o,,l 22(.n.55o,aasnncddan33t..,7755anmmdgghs/okgfg/t/dodaayyliddquooissdaafggeeeces). AAglrlol uootpthhsee,rrhaaadddvvoeebrrssseeervcclaliintniiioccnaasll ooobbfssaeebrrvnvaoatrtiimoonanssl swwteoeroreel (ccnooonn,sssiicddaeenrrete,ddauunndnrreeslolaafttteeoddr ttloioqtuthhidee testfeces). test aarrttiiccllee.. OOnnee 33..7755 mmggf/kkggl/ddaayy ddoossaaggee ddooee hhaadd aa ppaallee lliivveerr tthhaatt wwaass ccoonnssiiddeerreedd ppoossssibiblyly. rreellaatteedd ttoo tthhee tteesstt aarrttiiccllee bbeeccaauussee iitt ooccccuurrrreedd iinn aa hhiigghh ddoossaaggee ggrroouupp.. GGrroouuppss aaddmmininiisstteerreedd tthhee 11..00,, 22..55 aanndd 33..7755 mmggl/kkggi/ddaayy ddoossaaggeess ooff tthhee tteesstt aarrttiiccllee hhaadd ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt rreedduuccttiioonnss iinn bbooddyy wweeiigghhtt ggaaiinn oorr bbooddyy wweeiigghhtt lloosssseess . wooennigDDhGGtssga77itntoos 11w00eraaennddsi11gn00ifttoioca11n33.t.lyRRreeeffldleeuccctteiindnggintththehesesee2.ee5ffffeaeccnttdss 3oo.ff7tt5hheemgtte/esskttg/aardrttaiiccylleed,,obbsooaddgyye gwgrreooiugupphsst gffoaorrinttshheeweeennrtetiirrseeigddnooifssicaaaggneetlppyeerrreiioodddu..ceTTdhheein22t.h.55eaa2nn.5dd 3a3.n.77d553mm.7gg5//kkmgg//gdd/aakyyg/dddooassyaadggoeesagggrrooeuuppss hhaadd ssiiggnniiffiiccaannttllyy rreedduucceedd bbooddyy wweeiigghhttss oonn DDGGss 1144 tthhrroouugghh 2255.. 22880022..00000099 33MMAA0000223399773300 418010:PAGE 13 418-010:PAGE I-3 AAbbssoolluuttee aanndd rreellaattiivvee ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess wweerree ssiiggnniiffiiccaannttllyy rreedduucceedd aatt sseevveerraall ttaabbuullaatteedd iinntteerrvvaallss dduurriinngg tthhee ddoossaaggee ppeerriioodd iinn tthhee 22..55 aanndd//oorr 333...777555 mmmggg///kkkggg///dddaaayyy dddooosssaaagggeee gggrrrooouuupppss.h. aRdReesfifllgeenccittfiiinncgganttthhleyessreeedeefufffceeeccdttssaoobfsfotthlhueettteeesasttnadarrttriieccllleaet,,ittvhheee ff3ee.e7ed5d ccmoognn/sskuugmm/dppattyiioodnnovvsaaallguueeessgfrfooorurtpthheheaeednntstiiirrgeenddifoiocssaaanggtleey ppreeerdriiouodcd.e. d absolute and relative TT33..hh77ee55 llmimitttgtege/rr/kkaaggvv//eeddrraaaayyggddeeoossssffaaooggrreellaaggttereroorruueeppssssoo..rrppTTttiihhooeennsssseewweiiennrrcceerreeiinaancsscreeresseaaiissnneettddhheeiinnnntthuuhemmebb22e.e.5r5r aoaofnnf ddllaattee rhreeissgohorerppstttiiodononsssawwgeeerrsee. ccooNnnossigiddreeorrseesddexttrtreeearanttmamlee,nntst.o-rfretelltaaittesesdduebbeeorccaaskuuessleeetttahhleefyyetooacclccauulrrtrreeerddataaittontthshee ttwwoo highest dosages. No gross external, soft tissue or skeletal fetal alterations ((mmaallffoorrmmaattiioonnssoorrvvaaririaattiioonnss))wweerree ccaauusseedd bbyy ddoossaaggeessooff tthhee tteesstt aarrttiiccllee aass hhiigghh aass 33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy.. CCc.. CCoonncclluussiioonn OOnn tthhee bbaassiiss oofftthheesseeddaattaa,, tthhee mmaatteerrnnaall nnoo--oobbsseervrvabalbel-ee-fefffeecctt--lleevveell ((NNOOEELL)) ooff NN--EEttFFOOSSEE iiss 00..11 mmgg//kkgg//ddaayy ((tthhee 11..00 mmgg//kkgg/tddaayy aanndd hhiigghheerr ddoossaaggeess ccaauusseedd s2st.taa5ttiiassnttiidccaa3llll.yy7ss5iiggmnngi/iffkiicgcaa/nndttarryeeddduoucscttaiiogonensss iiannlbsboooddsyiygwnweifeiigigchahntttlggyaairinnessdouorcrwewedeiaiggbhshtotllluootssesseeassndaannrddelttahhteieve f2fee.e5eddacncoodnn3ss.uu7mm5pptmtiigoo/nnkgvvlaadllauueyessd)).o. sTTahhgeeesddeeavvlseeolloosppigmmenenifntictaaallnNNtlyOOErEeLLduiiscs e11d..00ammbgsg/o/kkluggtileddaaayynd((tthrheeela22t..i5v5e aanndd 33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggeess ccaauusseedd iinnccrreeaasseedd iinncciiddeenncceess ooff llaattee rreessoorrppttiioonns. aanndd aabboortrtiioonnss).). BBaasseedd oonn tthheessee ddaattaa,, NN--EEtFFOOSSEE sshhoouulldd nnoott bbee iiddeennttiiffiieedd aass aa Seloive developmental tcxioan; the compound was not ound to b foatogertc selective developmental toxicant; the compound was not found to be teratogenic inthe rabbi. in the rabbit. NotedIclfost spar. Exeouive Director of Research MMiillddrreedd SS.. CChhrriissttiiaann,, PPhh..DD..,, FFeellllooww,, AATTSS Executive Director of Research DDaattee Qt AAllaann MM.. HHoobbeerrmmaann,, PPhh..DD..,, DDAABBTT DDiirreeccttoorr ooff RReesseeaarrcchh ry DDaattee ~3s Study Director ond G. Yo .D., DABT DDaattee Associate Directordt Research and Study Director 22880022..00001100 swaoozzera1 3MA00239731 441188--001100::PPAAGGEE II1I--11 nII. DESCRIPIPTTIOIONN OOFF TTEESSTT PPRROOCC!EDURES AA.. CCoondnucdtoofuf SStctuuddtyy:: AA..I. SSppoonnssoorr:: 33MiMMnnCCeoosrropptooarraat5tee51TT4oox4xi-icc1oo0ll0oog0gyy,, 33MM CCeenntteerr BBuuiillddiinngg 222200--22E--0022,, SSt.t. PPaauull,, Minnesota 55144-1000 AA2.2.. TeTsetsitinngqFaFcaicliiltityy:: APAerrnggnuusssylRRveeassneeiaaarrcch1h9LL0aa4bb4oo-rra1at2to9or7riieess,, IInncc..,, 990055 SShheeeehhyy DDrriivvee,, BBuuiillddiinngg AA,, HHoorrsshhaamm,, Pennsylvania 19044-1297 AA3.3.. StStuuddyyNNuummbeberr:: 441188.-001100 AA4.4.. SpSopnosnosro'r'ssSSttuuddyyNNuummbeberr:: 66331166.88 AAS.5.. PPuruposreoopfftthhoeeSSsttuudedyy:: `TNTheheewZppeuuarrlppaoonssede Woohffitthhtiiess ssttuuddyywwaassttoo ddeetteecctt aaddvveerrssee [Hra:(NZW)SPF] presumed eeffffeeccttss ooff NN--EEtFFOOSSEE oonn pregnant female rabbits and iddNmeeepvvwleeallnZootepapamtmlieaeonnnntdttoooWffchttlhhioteeesuee[rHmmebrboarfr:yy(tNoohZeaaWnnhdda)rSffdePettFpuua]sslapcctreooe.nsnsusTemehqiequsduesneptttnruetotdogyneewaxxanppsotosfsdeuuemrrseeailoogefnf ertthadhebetbodditooeseveaafflnrroudoammte iiIImCnCHapHlanHHnoaantrarrmmtoiooodnneninitsstoeesddcploeTTcrsriiuipperaaser.rttoiittfeethGGeuuihiddaeerldliinnpeeasslattataegg.eessThCCisaasnntdduDdoDyfowfatthsheedrereesppigrronoddeuudcctttoiivveeevpparrlouoccaeetessss in a nonrodent species. AAS.6.. SSttuuddyy DDeessiiggnn:: `THTahhreemrroeenqqiuusiireredemmTeernintptassrtooifftetthhGeeuiIIndnetteleirmnnaeat!tii"oonnwaealrl eCCoounnsffeeedrreeannsccteehooennbHHaaarrmmfosoorninsisitsauatsdtiiyoonnde((sIICiCgHHn).) Harmonised Tripartite Guideline 1) were used as the basis for study design. AA..77.. ReRgeuglualattoorryyCCoommplpiliaannccee:: TThhee ssttuuddyy wwaass regulationsoft ccoonndduucctteedd iinn he U.S. Food ccoommpplliiaannccee wwiitthh GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee ((GGLLPP)) and Drug Administration (FDA)? the Japanese MMreiingniuissltatrrtyyiooonffsHHoeefaalthlttehh aUann.Sdd.WWFeoeloflfdaarraeen((dMMHDHWrWu))g(~A) adannmddinttihsheteraEEtuiuorrnoopp(FeeDaaAnn)IEE2c1c,ootnnhooemmiJiaccpCCaoonmmemsmuenuintityy q((EuEaElECiC)t1)y4.)o. f TThheerree wweerree nnoo integrity of the ddeevviiaattiioonnss ffrroomm study. Quality A tthhee GGLLPP rreegguullaattiioonnss tthhaatt aaffffeecctteedd tthhee ssurance Unit findings derived from the quality of integrity of the study. Quality Assurance Unit findings derived from the 22880022..00001111 a3MMAA002023399773322 441188--001100::PPAAGGEE 1II1--22 iinnssppeeccttiioonnss dduurriinngg tthhee ccoonndduuccttooff tthhiiss ssttuuddyyaarree ddooccuummeenntteedd aanndd hhaavvee bbeeeenn pprroovviiddeedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd tthhee TTeessttiinngg FFaacicliliittyy mmaannaaggeemmenetn.t. AAS.8.. Ownership of the Study: Ownership of the Study: TThhee SSppoonnssoorr oowwnnss tthhee ssttuuddyy.. AAllll rraaww ddaattaa,, aannaallyysseess,, rreeppoorrttss aanndd pprreesseerrvveedd ttiissssuueess aarree tthhee pprrooppeerrttyy ooff tthhee SSppoonnssoor.r. AAS.9.. StSutuddyy MMoonintitoorr:: MMaarrvviniTnT.. CCaassee,, DDV.V..MM..,, PPhh..DD.. AA1.100.. AAltlteerrnnaatteeSSttuuddyy MMoonintitoorr:: AndreMw. Seacat, Ph.D. Andrew M. Seacat, Ph.D. AAA.111..StSutuddyyDiDriereccttoorr:: RRaayymmoonndd GG. YYoorrkk,, PPhh..DD..,, DDAABBTT ((AAssssoocciiaattee DDiirreeccttoorr ooff RReesseeaarrcchh)) AA4.1122.. TTeecchhnniiccaall PPeerrffoorrmmaannccee:: JJoohhnn FF.. BBaarrnneetttt,, BB..SS.. ((DDiirreeccttoorr ooff LLaabboorraattoorryy OOppeerraattiioonnss)) JJoosseepphh WW.. LLeecchh,, BB..SS.. ((TTeeaamm Leaaddeerr - GGeenneerraall Laabboorraattoorry) BBeettssyy JJ.. KKeerrnnss,, BB..SS.. ((LLaabboorraattoorryy TTeecchhnniicciiaann)) A13. ReportPreparation: A.13. Report Preparation: JRRoaayAymmnononnFddraGGz..eeYY,oorrMkk.,,S.PPhh(..DSD.t.,u, dDDyAACBBooTTrdinator) JSSouussAaannnnKKF..rBBarzraeaddess, hhMaa.wwS,,. BB(S..SStu..d((yDDaaCttoaaoMMrdaainnnaaagtgoeerm)meenntt SSppeecicaialilisstt)) KKaarreenn GG.. PPaarrkkeerr,, AA..AA.. ((RReeppoorrtt AAddmminiinsisttrraattoorr)) AA1.144.. RReeppoorrtt RReevviieeww:: AAllaann MM.. HHoobbeerrmmaann,, PPhh.D.D.,., DDAABBTT ((DDiirreeccttoorr ooff RReesseeaarrcchh)l MMiillddrreedd SS.. CChhririssttiiaann,, PPhh..DD..,, FFeellllooww,, AATTSS ((EExxeeccuuttiivvee .D Diri ectroroe off c RReestseeao arrccr hh)) AA..1155.. DDaattee PPrroottooccooll SSiiggnneedd:: 1111 AAuugguusstt 11999988 22880022..00001122 M3MAA000022939773333 441188--001100:PPAAGGEE 1111-33 AA..1166.. DDatateessooffTTeecchhnniiccaallPPeerrffoorrmmaannccee:: DRRaoabsbbabigtiteAArPrrreiivrvaialol dDDa[atDteeays 7 through 20 of DpporrseeassguuemmPeeddergigoeedsstt[aaDttaiiooynns ((7DDtGGhsrso7u7gtthhhrro2ou0uggohhf 2200))]] TTCoaoxexisiccaoorkkeiiannneet-tiSiccecSStaaimmopnplilenegCCoPolellrleeiccottdiioo(nnD((GDDG2G9)2211)) Caesarean-Sectioning Period (DG 29) 2288AAUUGG 9988 3300 AAUUGG1799S88E--P116698SSEEPP 9988 2211 SSEEPP1799S88E-- 2P25598SSEEPP 9988 AA..1177.. RRececoorrddssMMaianintataiinneedd:: TThhee oorriiggiinnaall rreeppoorrtt,, rraaww ddaattaa aanndd rreesseerrvvee ssaammpplleessooff tthhee tteesstt aarrttiiccllee aanndd vveehhiiccllee taairrseesurreeettsaaaiinrneeeddreiintnattihhneeedaarriccnhhtiihvveeessaorofcfhAAirvrggesuussofRRteehsseeeaTaerrsccthhinLLgaabbFooraraatctoorriifieeoslsr,,otIInnnycec.. yAAennayry appfrrteeessreetrrhvveeedd : tmmiasaisliuliinengsg aoofrfetthhreeetddarrianafefttdffiininnaaltlhrreeeppaoorrrctt,h, iaavffetteserrowwfhhtihiccehhTtteiimsmteeinttghheeFaSScppioolintnyssofoorrrwwoilinllleddeyececiaiddreeattfhtheeeirirrthffieinnaall ddFiaicssipploiostsyi.titiiooUnn.n. uAAsllellduunnbuuulsskeeddtettseetssattrtaairrcttiliccelleweilssluubsseppeernnesstiiuoornnnssedwweteorretehddeiisSsctcauardrdydeeMddoaantit ttthohree uTTpeesostntiinngg ccFooammcpilplitelyet.tiiooUnnnoouffsaealdlll wwboourrlkkk twweiistththatthrhteiecltteeesswttialalrrtbtiiecclleer.e. turned to the Study Monitor upon BB.. TeTsetsAtrAtirtciclleeIInnffoorrmmaattiioonn:: BB..A1.. DDeesscrcirippttiioonn:: NN--EEtIFFOOSSEE -- aa wwaaxxyy ssoolliidd BB2.2.. LLootti/BBaattcchh NNuummbbeerr:: FFMM--33992299 [[3300003355,, 3300003377,, 3300003399 ((EExxppiirraattiioonn ddaattee:: MMaayy 22000000))]] BB3.3.. DDaattee RReecceeiivveedd aanndd SSttoorraaggee CCoonnddititiioonnss:: `TThhee tteesstt aarrttiiccllee wwaass rreecceeiivveedd oonn 2200 MMaayy 11999988,, aanndd ssttoorreedd aatt rroooomm tteemmppeeraratuturree.. BB..44.. SSppeecciiaall HHaannddlliinngg IInnssttrruuccttiioonnss:: `SSttaannddaarrdd ssaaffeettyy pprreeccaauuttiioonnss ((uussee ooff pprrootteeccttiivvee ccllootthhiinngg,, gglloovveess,, dduusstt--mmiisstt rhreeassnppdiiriraanttgoorr,t,hsseaafbfeeutltyyk ggteoosggtgglaleretssiocolrerssaaanffdeettpyyreggpllaaasrsseseedsssaaunsnpddeanasffiaaoccnees--.sshhiieelldd)) wweerree ttaakkeenn wwhheenn handling the bulk test article and prepared suspensions. BBS.5.. AAnnaallyyssiissooffPPuruirtityy:: tiInhnfefoortrmemsaatttaiiorotnnicrrleeeggiaasrroddininnfggiltethhweeitiidhdeetnnthiteittyyS,,poccnoosmmoprop.soistitiioonn,, ssttrreennggtthh,, ppuurriittyy aanndd ssttaabbililiittyy ooff the test article is on file with the Sponsor. 22880022..00001133 M3MA0A000223399773344 441188--001100::PPAAGGEE 1114-4 CC.. VeVheihcicllee IInnffoorrmmaattiioonn:: CC..11.. DDeessccrriippttiioonn:: 22%% TTwweeeenn 8800 iinn RReevveerrssee OOssmmoossiiss MMeemmbbrraannee PPrroocceesssseedd DDeeiioonniizzeedd W Waatteerr ((RR..O0.. DDeeiioonniizzeedd WWaateterr)). CC2.2.. LLoott NNuummbbeerrss:: MMO033HHO0S5 aanndd LL0066666622 CC..33.. DDaattee RReecceeiivveedd aanndd SSttoorraaggee CCoonnddititiioonnss:: ``TaThnhede TT1 wSweeeepnte~en)m88b00erwwa1as9s9rr8eecc(eleoiitvveLed0dBoo6nn6222)22, MMaayy from 11999988 aanndd 88 J.T. Baker, JJuullyy 11999988 ((lloott MMO033HHO0S5)) Phillipsburg, New Jersey. aaannnddd ss1ttoSorreeepddteaamtt rrbooeoormm19tte9emm8ppe(leroartatLutu0rre6e.6.62RR)..,OOf.r.oDDmeeiiJoo.nnTii.zzeeBddakWWearat,teePrrhiiislslipaavsvabaiuillaragbb,lleeNfferrowommJeaarsey, ccoonnttiinnuuoouuss ssoouurrccee aatt tthhee TTeessttiinngg FFaacciillittyy aanndd iiss mmaaiinnttaaiinneedd aatt rroooomm tteemmppeeraratuturree.. CC4.4.. SSppeecciiaall HHaannddlliinngg IInnssttrruuccttiioonnss:: S`reStstapaninrddaaatrroddr,ssasafafefeettytyyppgrreoecgcagaulutetiisoononsrs s((uaufsseeetyooffgpplraroosttseeeccsttiiavvneedccllaoottfhhaiicnnegg-,,shggilloeolvvdee)ss,w, eddruusestt-t-mmaikissetnt when hrheaasnnpddiirlianntggortt,hhseeavvfeeehthiyciclgleeo..ggles or safety glasses and a face-shield) were taken when CC5.5.. AAnnaallyyssiiss ooff PPuurriittyy:: NcNeoeinittthhaeemrrittnhhaeentSSsppoloinnkseslooyrrtonnoobrretthphreeeSSstetuundtdyyinDDitirhreeeccvtteoohrriwwcaiaesstaahwwataarwreeouoolffdaainnnyytepproofteteernentwtiiiaatllh the crreeossnuutlalttsms ooinffatthnhitsss sslittkuueddlyyy..to be present in the vehicle that would interfere with the DD.. TTeesstt AArrttiiccllee PPrreeppaarraattiioonn:: S0Su.us5spapenendnss0ii.oo7nn5ss moogff/NNm--LEE.ttFFOPOrSSeEEpawwreeerdreefopprrremeupplaaarrteeiddonddsaaiwilleyyraaett ccstooonnrcceeednntatrtraarttiioooonnmss tooeffm00p,,er00a..0t0u22,r,e00...22,, 0.5 and 0.75 mg/mL. Prepared formulations were stored at room temperature. 22880022..00001144 33MMAA0000223399773355 441188--001100:PPAAGGEE 1111-55 DA. SampleInformation: D.1. Sample Information: eo Jem To Jo [oe Te] Sam!~leType Concentration Ew [E Je e ie) (all levels) Bulk Test Article E Rusens [Se E ee rAreaes REiE Reserve S TeroeE se) | | TEP E | Rosmareie | pTosea Fac | OTOCToS Vehicle Reserve Components N/A N/A Tween 80 (lot M03H05) Tween~ 80 (lot L06662) Size 2 mL= I g 5 mL 5 mL Date Retained 30 AUG 98= 16 SEP 98= 03 SEP 98 03 SEP 98 09 SEP 98 Storage Conditions Frozen (dry ice) Room temperature Room temperature Room temperature Shipped To Sponsor Testing Facility Archives Testing Facility Archives Testing Facility Archives Date Shipped 31 AUG 98 15 SEP 98 01 OCT 98 01 OCT 98 01 OCT 98 R.O. Deionized 5 mL 03 SEP 98 Room temperature Testing Facility 01 OCT 98 Water Archives A et spice N/A = Not applicable "ici samples wes ake fomth stand ast reptontheday prepared.Onesaofel xchsee tvas a. Duplicate samples were taken from the first and last preparation on the day prepared. One sample of each set was Shope Spenor sna.Th aASeriesvrs and 1h Tes Fach 35 D9 shipped to the Sponsor for analysis. The remaining samples were retained at the Testing Facility as backups, b Freon b. First preparation. Lastpapaaion c. Last preparation. HHoommooggeenneieittyy ~aanndd ssttaabbiillittyy ooff pprreeppaarreedd ffoorrmmuullaattiioonnss aarree oonn ffiillee wwiitthh tthhee SSppoonnssoor.r. DD2.2.. AnAanlayltyiticcaall RReessuultltss:: wCCeoonrnceceenpntrertrpaaattriioeodnn.ssAaanmmapplllyeessse((s22wmmeLr.L))ewwpeeerrreefottarakmkeeendn oobnny tt3hhMee fEfiinrrssvttiaarnonnddmlleaansstttaddlaaTyyesscsshuunssoppleeonngssyiiooannnssd twSShaaeeffreeeTtteyypsrtSSeieeprnrvagviriceFceadecss.i.l.tAyTT.nhhaeelysrreeesssutwltsserooeff tpthheeerfssoeermaanneaadllyybssyee3ssMhhaaEvvneevninrooottnyymeetetnbbteeaeel nnTeffocohrrwnwaaorrloddegeddy attoond the Testing Facility. EE.. TTeessttSSyysstteemm:: EEA.I.. SSppeecciieess:: RRaabbbbiitt EE2.2.. SSttrraaiinn:: NNeeww ZZeeaallaanndd WWhhiittee [[HHrraa::(N(NZZWW))SSPPFF]] EE3.3.. SuSpupplloileierr((SSoouurrccee)):: . CCoovvaannccee RReesseeaarrcchh PPrroodduuccttss IInncc..,, DDeennvveerr,, PPeennnnssyyllvvaanniiaa EEd.4.. SSeexx:: TTiimmeedd--pprreeggnnaanntt ffeemmaalele: 22880022..00001155 3MMA0A000223399773366 441188--001100:.PPAAGGEE 1116-6 EES.5.. RRaattiioonnaallee ffoorr TTeesstt SSyysstteemm:: `TSThyhseetNNeemewwbeZZceeaaaullsaaenn:dd WW1h)hiiittteies [[oHHnrreaa::n(N(onNZ-ZWrWo))dSSePPnFFt]]mrraaambbbmbiaittlwwiaaassnssseeplleeecccitteeesdd aaacsscttehhpeeteTTdeessattnd wwSiyiddseetlelyymuussbeeeddcattuhhsrroeou:ugg1hh)oouiutttistthhoeeneiinndnduuossntt-rrryyoffdooerrnnntoomnncaciilminnimiccaaallliassnttuusddpiieeessciooeffsddaeecvvceeellopopptemmdeenantntaadll ttooxxiicciitlyy ((eemmbbrryyoo-f-feettaall ttooxxiicciittyy/ftteerraattooggeenniciciittyy));; 22)) tthhiiss ssttrraaiinn ooff rraabbbbiitt hhaass bbeeeenn ddexeepmmeoorninsetsntrrcaaetteeeddxisttoto babteetssheeennsTsieitstiitvvieengttooFddaeecvivleetllyooTMpp"mm;eenantntadall4tt)ooxxtiihnness;;te33s))t hhairissttitoocrlrieicciaasll ddaattaa aanndd epphxhaparermmraiecanoclcooelogiegcxicaisaltlllyaytaatcchtteiivveTeeiinsnttitnhhgee Fssappceeiclcitiyiee(Sss-Taa)nn; ddanssdttrraa4ii)nn.t.he test articte is EES.6.. TTeessttSSyysstteemmDDatataa:: NNuummbbeerr ooff RRaabbbbiittss AAApppppprrroooxxxiiimmmaaattteee ADDgaateteeaootffArBBriiirtvthhal Weight (kg) on DG 0 Approximate Age at Arrival Weight (kg) on DG 0 WWeeiigghhtt ((kkgg)) aatt AArrrriivvaall 28 FEB 98, 07 112299 MAR 98, 28 MAR 98 28 FEB 98, 5507-- 66MmmAoRonnt9thh8ss, 28 MAR 98 222.988 --- 444.244 2.9 -4.2 EE7.7.. M Methe odooft fRRaanh nddoomimo ziaztaitd ioonn:: `UUcppooomnnpuaatrrerririvv-aalg,le,nrreaarbbabbtiiettsds wwreaernreedoaamssssuiingigntnsee.dd Rttooabiinnbddiiivsviiddwuueaarllehhoaoususssiiinngggneoodnnttothhoeenbbeaoassfiifssioovfef dosage gtcghroroeomuusppptuussdtye((.GrG-rrgoAoeuunnppeassrdad|I tittehthdirrooornuauaggnlhhd1oVV9m)),,sau22tn22eiltrrisaat.bbebbRriiattasbsbbppbieteitsrsr ddwooessraaeggaeesggsrrigoonuupep,d, were assigned fftooorr for otthnheee mmoafaifiinnveppoodrrottiisooanngooeff toxicokinetic etehvveaallsuutaauttdiiooynn.;; Affiinvveeardraadbbibtbiioittnssawwl ee1rr9eesaaasstsesiilglgitnneeedrdattboobieetsaaccwhheoorfefttahhseesillgoonwweaadnnfddorhhtiioggxhhicddoookssinaaeggteeicggrroouuppss d((GGorsrooauugppessgIIrII oaaunnpddsVV())G,,raaonnuddpstthhIr,reeIelel arraanbbdbbiiIttVss).wweeRrraeebbaaisstsssiigwgnneeerddettaooseesaiagccnhheoodtff otthhedeorrseeammgaaeiinngiinrngogups udusosiisnnagggaae ccgoorommuppuputstee(rGr--ggroeeunnpeersraait,teeIdIdI a((wwnedeiiggIVhht)t.--ooRrrddaeebrrebeddit)s) rrwaaennrddeoommaiszizsaaitgtiniooenndpptroroodccoeesddauurgreee bbgaarossueeddpsoonn bbinoocdd)yy owwneeiDigghGhttss0. rreeccoorrddeedd bbyy aanndd aatt tthhee SSuupppplilieerr ((CCoovvaannccee RReesseeaarrcchh PPrroodduuccttss,, Inc.) on DG 0. EES.8.. S Systy emos offIIddet enntitfie fiiccaattm iioonn:: EEaacchh rraabbbbiitt wwaass iinnddiivviidduuaallllyy iiddeennttiiffiieedd wwiitthh aa MMoonneeil sseellff--ppiieerrcciinngg eeaarr ttaagg ((GGeeyy BuBnaainnqddueaannpdderTTmaaaggneCCnoo.t.,nIIunnmcc.b.,,erNN.oo.. CMMaSSgPPeTTta22g00s110w03e3)r) eiinnmssaccrrriibkbeeeddd wwwiiittthhh ttthhheee srraatbbubdbiyitt'ssnuddmeebsseiirgg,nnaatteedd ppueenrriqmmuaaennepenentrtmrraaabbnbbeiitnt tnnunumumbmbeberer,,r.sseeCxx,,agtteeesstttaaagrrtstiiccwlleeeriidedeemnnttaiiffriikcceaadttiioownnitaahnntddheddoossstuaadggyee nlleuevvmeelbl..er, 22880022..00001166 3MA00239737 3MA00239737 441188--001100::PPAAGGEE 1111--77 FF.. HHuussbbaannddrryy::FFA,I.. R Rese earcshFFacaeicliilita tyyRRer geiqsistcrtraattih ioonn:: eUUtSSsDDeAAq RReeggisisttrraattiioonn NNoo.. 2233--RR--009999 uunnddeerr tthhee AAnniimmaall WWeelflfaarree AAcctt,, 77 UU..SS..CC.. 22113311 et seq. FF..22.. SSttuuddyy RRoooommss:: a`TThhheealssittwuuaddyyyarrnoodoommisnsdwweepeerrneedemmnaatiilnnyttaasiiunnpeepddliuuenndddeweirrtcchooannddmiiittiinooinnmssuoomffoppfooststeitinivvecehaaaiirnrffgloleowsw rrpeeellraatthiivoveeurttooof a1100h00a%%llwffrareyesshahnaadiirrintthhdaaettphheaandddebbneeteelynnsppuaapsspssleieedddttwhhrriotohuugaghhm99in99i..m997u7%m% HHoEfEtePPnAA cffiihllteaternrssge((AAsiirrpooeCCr lhleeoaaunnrof thrrooeoosmmtssu)).d.y.RRooRooommotmteetmmepmpepereraarttauutrrueeraaenwnddashhuumtmiadirdigitetyytewwdeaertree6mm1oonFnitittooorre7ed2dccFoonn(ss1tt6aanntCtllytyotth2hr2roouCu)gg;hhoouutt rtrheelelaattsiivtvueedyhhu.ummiRdiodioittymy wwtaeasms pttaaerrrggaeetutteerded awatta33s00t%a%rgttoeot77e00d%%.a.t SS61eeeeFAAtPPoPP7EE2NNDFDII(XX16EEC to 22C); ((TTEEMMPPEERRAATTUURREE AANNDD RREELLAATTIIVVEE HHUUMMIIDDIITTYY RREEPPOORRTTSS)).. F3. Housing: F.3. Housing: RcRaoabmbbpbilititssanwwceeerreewiiitnnhddtiivvhiiedduuGaaulllilyydehhoofuuosrseetdhd.e. CAAlallrl eccaaaggneedssUiizzseeessofaaLnnaddbhohorouaustsiionnrggyccAoonnniddmiaittiiiosonns.s aarree iinn compliance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(8~. FFa.4.. LLii_g~hhttiinn_g~:: AAignnhtaa:uu1tt2oo-mmhaotaiutcricasalldllyay-r-ccko,onnwttirrtoohlllleeedadcffhlluudooarreresksccpeeennrttiollidigghhbtteccgyyicnclnleeinwwgaasast mm1a9ai0inn0ttaahiinonueerddsaaEttS11T22.--hhoouurrss light:12-hours dark, with each dark period beginning at 1900 hours EST. FF..55.. SSaanniittiizzaattiioonn:: wCCeaarggeeecpphaaannnglliinenederrsaspwwpeerroreexiccmhhaaatnenlggyeeddevaaepprppyrroooxtxihimemraatwteeelleyyktthhrreeee ttiimmeess eeaacchh wweeeekk.. CCaaggeess were changed approximately every other week. FF6.6.. FFeeeedd:: AAInpptpperrronoxaxtiiimmoanatatele,llyySt11. 55L00ouggisoo,ff MCCeierstrstiioffiiueerdd)RRwaaabbbsbiitatvCCaihhlooabwwl~e t##o55e33a22c22h((PrPaMMbIbIiNNtueutratricitthiioondnay until the ffIiinrrstsettrddnaaayytiooonffaddlo,ossSaatg.geeL.,ouaatitsww, hMhiicicshhsottiuimmriee) waappappsrrooaxxviiammialaatbteellelyyto1188e00aggcohoffrtathhbeebitssaeamamceehccdeerarttyiiffiuieenddtilffeteheeedd iwwnaadsisvioodffuffeaelrreesddtattoioneleeaasccshhsrtraaeebblbbi"ittJee-taayccphhe"ddfaayey.e.deTTrhhseeaccteetrarttciiffhiieeeddd tffeoeeeeddacwwhaasscaaagveva.aiillaabbilee ffrroomm individual stainless steel "J-type" feeders attached to each cage. FF..77.. FFeeeeddAAnanlaylyssiiss:: AAnnaallyysseess wweerree rroouuttiinneellyy ppeerrffoorrmmeeddbbyytthhee ffeoeedd ssuuppplpilieerr.. NNoo ccoonnttaammiinnaannttss aatt lleevveellss eexxcceeeeddiinngg tthhee mmaaxxiimmuumm ccoonncceennttrraattiioonn ffoorr cceerrttiiffiieedd ffeeeedd oorr ddeevviiaattiioonnss ffrroomm 22880022..00001177 M3MA0A000223399773388 441188--001100::PPAAGGEE 1II1--88 `eexxppeecctteedd nnuuttrriittiioonnaall rreeqquuiirreemmeennttss wweerree ddeetteecctteedd bbyy tthheessee aannaallyysseess.. CCooppiieess ooff tthhee rreessuullttss ooff tthhee ffeeeedd aannaallyysseess aarree aavvaaiillaabbllee iinn tthhee rraaww ddaattaa.. NNeeiitthheerr tthhee SSppoonnssoorr nnoorr tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr wwaass aawwaarree ooff aannyy aaggeenntt pprreesseenntt iinn tthhee ffeeeedd tthhaatt wwaass kknnoowwnn ttoo iinntteerrffeerree wwiitthh tthhee rreessuullttss ooff tthhiiss ssttuuddyy.. FF..88.. WWaatteerr:: Local water that had been processed by passage though a everse osmosis Local water that had been processed by passage through a reverse osmosis membrane (R.O. water) was available t he rabbts ad It fom an automatic membrane (R.O. water) was available to the rabbits ad libitum from an automatic wwaatteerriinngg ssyysstteemm ((iinnddiivviidduuaall ssiippppeerr ttuubbeess)).. CChhlloorriinnee wwaass aaddddeedd ttoo tthhee pprroocceesssseedd Water 33 a bacterota, water as a bacteriostat. : FF..99.. WaWtaeterrAAnnaalylyssiiss:: TThhee pprroocceesssseedd wwaatteerr iiss aannaallyyzzeedd ttwwiiccee aannnnuuaallllyy ffoorr ppoossssiibbllee cchheemmiiccaall ccoonnttaammiinnaattiioonn ((LLaannccaasstteerr LLaabboorraattoorriiess,, LLaannccaasstteerr,, PPeennnnssyyllvvaanniiaa)) and mmoonntthhlly ffoorr ppoossssiibbllee bbaacctteerriiaall ccoonnttaammiinnaattiioonn ((AAnnaalylyttiiccaall LLaabboorraattoorriieess,, IInncc..,, CChhaalflfoonntt,, pipe PPeennnsnyslyvlvanainai)a.). CCooppiieess ooff tthhee rreessuullttss ooff tthhee wwaatteerr aannaallyysseess aarree aavvaaiillaabbllee iinn tthhee raw data. NNeeiitthheerr tthhee SSppoonnssoorr nnoorr tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr wwaass aawwaarree ooff aannyy aaggeenntt pprreesseenntt iinn tthhee wwaatteerr tthhaatt wwaass kknnoowwnn ttoo iinntteerrffeerree wwiitthh tthhee rreessuullttss ooff tthhiiss ssttuuddyy.. GG.. MMeetthhooddss:: GG..11.. DDoossaaggee AAddmminiinsisttrraattiioonn:: Dosage GGrroouupp. Number of Dosage RRaabbbbiittss | ((mmgg/lkkgg//ddaayy)) Concentration ((mmgg//mmlL)) Dosage VVoolluummee Assigned Rabbit Numbers Main Study Satellite ir [SF| or ee oe (mL/kg) TE Study" T=Towmee|__| 5 [ees ame | I 22+3a 0(Vehicle) 0 5 8572-8593 8682 - 8684 [7[es | or | ow | 5 sesso ammsmm) II 22+5a 0.1 0.02 5 8594- 8615 8685 - 8689 oe vo or 5 [eves mmm] III 22+3a 1.0 0.2 5 8616 - 8637 8690-8692 [[v 2s[oz s |5 [wwe IV 22+3~ 2.5 0.5 5 8638-8659 8693-8695 [vs | sm | om | 5 [sso-soor[mm-vmn] V 22+5= 3.75 0.75 5 8660-8681 8696-8700 . earv r TOO iro 75 esas 8ions The test article was considered 100% pure for the purpose of dosage calculations. a ra reso one soon a. Rabbits assigned to toxicokinetic evaluation. GG..22.. RRatia onat le ffi oorrDDo oossaan g~eleSa Seleell eccttiie oonn:: DDoossaaggeess wweerree sseelleecctteedd oonn tthhee bbaassiiss oofafa ddoossaaggee--rraannggee ssttuuddyy [[AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabboorraattoorriieess,, IInncc..,, PPrroottooccooll 441188--001100PP ((sseeee AAPPPPEENNDDIIXX FF)))].. 22880022..00001188 -- 3MA00239739 441188--001100:.PPAAGGEE 1II1--99 I5Inn0tthahened44171858--m00g11/00kPPgissdttuauddyyy,d, ossseeavvgeeerreegmrmoaauttpeesrr;nnaatlhl ebbrooeddwyyewwreeeiiggnhhotts[luoorssvssivooiccnccguurrrarrebebdditiinsn tithnheeth11e00,s,e2255,, gCg5rar0oosuuaspnpasdsr..e7a5AAnb-bmosoregrtct/iiktooignno/ssdnaoooyccbccsduueorrrsrrveaeadgdteiiinongnttrshhoeeurep55vseaa;anntlhddeed11re00inwmmcgerg/er/ekakgsgn/e/odddaaslyyuatrddevooirvsseiaansgggoreerpatggbirroobonuuitsppsssa.i.nndthese rfCreoeadudeunusdccaeearddteaff1eenttm-aagsll/ebbkcogoti/ddodyynawwyoe;ebiishggeohhrtwtvsseavaateitotrn55,s'mmtgrhge/e/kvrkgeeg/a/wddleaaaydsy..innocIInrndeccearrceseraeaesdsaeeslssaetiiennineereamarserlolyayrnprreteilossionottrsrepprtatsiinioozdnen.ss wweerree found at 1 mg/kg/day; however, there was no decrease in mean litter size. GG3.3.. RRoouuttee ooff AAddmminiinsistrtraattiioonn:: OOrraall ((ssttoommaacchh ttuubbee)) GG..44.. RaRtaitioonnaalleeffoorrRRoouutteeooffAAddmminiinsistrtraattiioonn:: `wTTihhteeh ootrhraaelld((issetttoaomrmyaaccrohhutttueu,bbeet))hrerooeuuxttaeecwtwaadssossseaelgleeecctcteeaddnffoborer uuasscceeubbraeetcceaaluuysseae:d:mi11n))iisinnteccrooemmdp;paaarrniisdsoo2nn) it wiissitoohnnteeheooffdttiheheetappryoossrsosiiubbtlleee, rrtohouuetteeessxaoocffthhduuommsaaanngeeexxcpaponossubureere.a. ccurately administered; and 2) it GG5.5.. FFrerqueencyqooffuAAddmeminiinnsistrtrcaattiioyonn:: AAsptppoprmrooappcrrhiiaatttueebedd)oossoaanggceeedssaooiflf ytthhteeo ttneeasstttuaarrarttliilccylle-eboorrredvveerhahibiccbiileetswwoeenrreeDaaGddsmmi7ninitisshttreeorrueegddh orally o2r0a",lly (via (via saDDtdooomssmiaanaggicesehtsseotorufefbd00e)a((tVoVeaenhhcideiccollsdee)aa),,gilye00..t11vo,,onl11.au.00tm,u,er22a.o.l55lyf5aa-bnnmrddeLdk33.g.r77a,55babmmdigtjgs/u/kksogtgn/e/dddDaaGdyyasioolf7yf ttothhhneerotttuehesgestthbaaa2rrst0tiiic"cs.lleeofwweterhreee: aiinndddmiivviiinddiuusaatell rbbeoodddayytwwaeeidiggohhsttassgrreeecvcooorrluddmeeddebboeefff5oorrmee Liin/nkttugubb, aaattdiioojunn.s. teTTdhheedarriaalybbbboiinttssthwweeerrbeeasiininsttuuobbfaatttheeedd aatt aapppprrooxxiimmaatteellyy tthhee ssaammee ttiimmee eeaacchh ddaayy.. GG..66.. LLenegtnhoofgfSStttuuddhyy:: AApppprrooxxiimmaatteellyy 44 wweeeekkss a. SSeeee AAPPPPEENNDDIIXX DD ((DDEEVVIIAATTIIOONNSS FFRROOMM TTHHEE PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD TTHHEE ao SSitTTeAAmNN1.DDAARRDD OOPPEERRAATTIINNGG PPRROOCCEEDDUURREESS OOFF TTHHEE TTEESSTTIINNGG FFAACCILILIITTYY)),, item 1. 22880022..00001199 33MMAA0000223399774400 441188--001100:P:PAAGGEE 1111-100 GG..77.. MMeetthhoodd ooff SSttuuddyy PPeerrffoorrmmaannccee:: sTTohhueerfcfeeemmaaanlldee srratarbbabbiinittssbewwfeeorrreee nnsaahttuiurrpaalmlllyey ntbbotrreedtdhbbeyyTebbsrrteeieenddgeerrFammciaalltleey.rraaTbbbhbieittssrooafbfbttihhtees sswaeamrmeee af`smtmoeaaurttretecddheeooannnlfadfiisvvtseetdrccaaooyinnonsfsbeemeccaufotutritieinvvgees.hddiapaTymyhsseeaandnntaddtoyossthhhfiiemppappTteeeiddsntttgionogwtthahFeesaTTcceeiolsisnttytsii.nindggTehFFraeeacdicrliatliiobttyybbiooetsnnDwtthGheeer0e.ddaaAyy cacooftmmeprpututheteerr-l-aggseetnndeearryaattoeefddm((awwteeiniiggghh.tt--Toohrrdedeedrreaeddy))orrfaamnnddaootimmnigzizawattaiiosonncpoprnroosccideeeddruuerrdee twwoaabsseuuDsseeGdd0tt.oo A aaDssGssiig0gnnattnhhdeesrruaapbbpbbliiittsestdtoobfyfiivvCeeovddaoonsscaaeggeeRggerrsooeuuapprsschbbaaPssreeoddduooctnns,bbooIddnyy. wweeiigghhttss rreeccoorrddeedd oonn DG 0 and supplied by Covance Research Products, Inc. A`Algllel nrreaarbbabbliittasspwwpeeerarereaoonbbcsseeerarvvtleeeddafsfootrrvoviniaacbebiilldittuyyraaitntglleeaaacsscttlittwmwaiitccieeonee.aaccAhhddddiaatyyooonfaftlthheeexsastmtuuiddnyyataainnoddnsffoorr dffgooeerlrniccevlleiirnarniiilcceaaasllpaoponbebdsaseerdrarevvnaaactttehiiosoannwtsseleoorfafeseetmffffoaeendcccttesse boodeffufttrohihnreeegtteeeasascttcchaalirmridtiiaacciltlelieoy,,niaa.nbbtoAourrbtdtaiidotoiinntiosson,,n(paprlrDeeemmGxa7astamuturtiernhe:raotiuognhs Td220h0e))elivsaaeennrddioebaassppeapprnrrvdooaxxtdiiimmeoaaanttstheelswlyyewr66ee00reammlimsinnouautdmteeeassdabafeetfftoeoernrreciineenttauducabbihaalttydiioaodnnuilryddiuuinnrrgiitnuntgbghaetththipoeeonsddt(ooDdssoGaasggsaeeg7eppteehprrreiiooroudid.og.dh T((DhDGeGs22e11ottbhhsrroeouruvggahhtio22n99)s). were also made once daily during the postdosage period aBBnoodddyyonwweeDiigGghhst7tss wwteehrroeeugrreehccoo29rr.ddeeddFeooenndDDcGGon00s,,uttmhhpeetiddoaanyyovofaflaaurrrerisivvawalel raatet ttrhheeecTToeresdstetiidnngdgaFFiaaycciaillfitttyyer aaarnrrrdiivvaaollnaaDt Gtthhsee 7TTeetshstrtoiinnuggghFFaa2cci9il.littyyF.. eed consumption values were recorded daily after 6G..88.. GGrroossssNNecercoroppssyy:: GG..88..aa..SaStaetlellliitteeRRaabbbibtitss AAssssiiggnneeddttooTTooxxiiccookkiinneettiiccSSaammpplleeCoClolleleccttiioonn:: OOconnllDDecGGte22d11fr((tothhmeetddhaaeyyraffoboblllioltowswiinangsgsttihhgeenellaadsstttoddotohsseaaggteoe)x),i,cttoookxxiinicceootkikicinneeetvtiaicclussaaatmimoppnl.leessFowwleelroreewing `caawonneelelrsesetcthhcteoeeldssliiefaarcotwwmeiidtthhtfhrppeeoenmrntatotbobhbbaeriatbisrnibftaietasarlisl,o,igrbbnvlloeeoodonddatosscaatahmmvepapltloieenxsstioc((oasakppeipprnrrueoomtxxiciismmeeapavtataeerlllauyytao44tirommntL.uLbppFeeesorrlalorrnaawdbbibnbigitt)) wccoeenennrtdetrrriiyfcfuuoigglcleeeeddc.a.tneddTThhmfereaoirmrneetsstauuhlilettniineinndggfefssrreeioorrzuruemvnme(((na-aa7pp0ppcrarCoov)xxaiiummninataittolteesllsyyhei2r2pummmmeLLn)s)tewwptaoaassrtahiitemommrSmeptuedoidbnaiesatsoteerlalyynfodffrrroozzeenn aloaannntaaeldrylyarsylsisisli.co.ebeTT,ahhnfeedrollmizivveaeenirrnwwatanaaidsnsereedexxtccfairiiossneezededd,,nawwt(e-e7-iig7g0h0hCeedCd),,uuaanntnntiiddl ssaahhisspiaampmmmeppnelletentttoowwaatthssheettaaSSkkppeeoonnnnsffsrorooromrmffoottrrhhee rriigghhtt aalanntaealrlyyassliislso..be, frozen and retained at -70C until shipment to the Sponsor for eRRxaatbbebnbitittsspowwseseirrbeeleCC,aaeaesssaadrreeesaacnnr-i-ssbeeeccdttiifooonrneerdadbaabinntdds ffaeesttsuuissgeenssedwweetrroeetheeexxaammmaiiinnneesddtuggdrryoo.sssslFlyyetttouosttehhsee aeannxdtdenpptllaapccoeesnnsttiabaeelew,weaersreedppeoosooclrleeibddedbbyyfollirittterearrbaabnnitdds rraeesttasaiiignnneeedddffrrtooozzteehnne((m--77a00inCCs))tuuundntyitil.l ssFhheiiptpummseeennstt ttoo tthhee SSppoonnssoorr ffoorr aannaalylyssisis.. A`Afsftateemrrplcceoosmmpwpleelertteiioosnnhioopffpsseaadmmp(pfllreeozcceoonlllloeeccnttiidoornny,, issceee)rruutmmo,,3llMiivveeErrnssveeicrctotiinoomnnessn,,tffaeelttaalTl eaacnnhddnopplllaaoccgeeynntataanlld sSSaaafmfeepttyyleSSseewrrvveiircceeesss,,hiSSptt.p. ePPdaauu(lfl,r,oMMzieinnnnneoesnsootdatar.y. ice) to 3M Environmental Technology and 22880022..00002200 MA0Z38741 3MA00239741 441188--001100:.PPAAGGEE II11--1111 GG..88..bb.. SScchheedduulleeddSSacarcirfifiiccee:: AA`lSllpl esscuuirravvliivveiiunntggharrnaaabbbsbiiittassswwoelerurteeiossnaaccorrniiffiicDceGedd 2bb9.yy iinnTtthrareavvreeanbnobouiutsssiinwnjejeerccettiioConnaeoosffaBBreeeuauntth-hasanenacastsiiaio(aEn)e--dDD aSannpddecaaiagglrreoousstsshannneecacrsrooiappsssyyolooufftittohhnee otthnhoorDraaGcciicc2,,9.aabbTddhoomemirinnaaabllbiaatsnnddwppeeerlelvviCiccavveiissscaceererraaanww-asaessctioned pppeoersrfsfooirrbmmleeeddf.u.tuGGrrerooessvssallleueasstiioiononnss (wwweeirtrhee tpphrreeesseeexrrcvveeepddtiiionnnnnoeefuutptraraarllovbbauurffiffeearrneecddys11t00s%,%wffhooirrmcmhaallaiinrneffoorr cpcooomsmsmmiabolnen,,fusstppuoornenttaeavnnaeeloouuuasstiolleness(iiowonnitssh iitnnherraabebbxbictitses)p);;tiaaollnll ooottfhheperar rttioisvssasuureieassnwwceeyrrseetsdd,iiswscchaaircrddheedad.r.e T`Thhee nnuummbbeerr ooff ccoorrppoorraa ltuutteeaa iinn eeaacchh oovvaarryy wwaass rreeccoorrddeedd.. TThhee uutteerruuss wwaass eeeaxxrccliiysseeaddndaannlddateeexxraaemmsoiirnnpeetddioffnoosrrappnrrdeegglnniavaenncacyny,,dnnduuemmabdbeefrretaaunnsddesdd.iissttUrrtiiebbruuittifioornnomooffdiiommeppsllaatnnhttaaatttiioonnss,, : eaaapprppleyeaaarrneeddd lnnaootennpprrereesggonnrpaatnniottnwwseerarneedssttlaiaviineneeaddndwwiidtthhea11d00%f%etaaummsemmsoo.nniUiuutemmrissfuurlolffmiiddeedottooesccootnhnfafiitrrmm tthhee aoarbbgssaeennnoccgeeeonofefsiimimsppllwaaanntstaanttoiiotonngrssoiitsetsse(ls~y.). eAAvinndeeenatar.rllyyArreelssaootrerpprtteiiosononrwpwtaaissonddweefafiisnneedddeafasisneoodnneeasiinnowwnhehiiccinhh wowdehrhfgiiicacnhhneodttghhaeeesnooeaccscctiusuerrwrrmeeannfscecteneuosootfftgoohrarrotggsaarsnnleyoosggpeevoeninndedeesesnidists.twwoAaamssleacggtherraoornssesisslcloyyarlpeevtvsiiiotddnieenmnwtut.a..sAANdolleiinvfvireeneeffsedepttuouassnsdwwoiaannsseg in tdteeerrfmimneffedettuaussseeass taaerrreemccfooenntsusiisddeethrreaedtdrtteoosbpbeeondddeeeaadddto((tthmheeerreechwwaeenrrieecannloostddimeeaauddli.ffeeNttuuossneesrs)e.)s.poDDneedaaiddng ffmeeattruuksseeesds aatnonddexlltaatrteeemrreeessaoourrtppottliioyosnnisssaairrneediddciiaffftfeeerdreetnnhttaiiatattetedhdbebyfyetttuhhseewddaeesggrraeeeeloaotfef aarueutstooorllpyytssiiiossn.pprreesseenntt;; marked to extreme autolysis indicated that the fetus was a late resorption. EaElaatccerhhatCCiaaoenesssaaarreneadanni-nd-ddeielvliiivdvueearrleelddy iffedeettunutssifwwiaeadsswwwiteehiiggahheetdadg,, neeoxxtaaimmniginnseetddudffyoorrnggurrmoobssessr,eexxttteeermrnaall nanuultmembrbaeetriro,,naasnnaddnuudtteeinrriidnnieveidddiuissattrlrliiybbuuitdtiieoonnn.t.ifieLLidivvewe ifftehettuausseteassgwwneeorrteeingssaacscrtruiiffdiicyceedndubbmyybaaennr, litter iinnttrraappeerriittoonneeaall iinnjjeeccttiioonn ooff BBeeuutthhaannaassiiaa~@--DD SSppeecicaial.l. AAllll ffeettuusseess wweerree eexxaammiinneedd ibinnytteedrrinnsaaslllelyyctttoiooiindd"ee;nnttiaiftnyydssteehxxeaabnnrddaivvniisswccaeesrraalclraaollstteserr-aastteiiocotnnisso;;ncceaadvvi(ittaaastteiedndglooerrggcaaronnssss-wwseeerrceetieeovvnaalwluuaasa.tteedd mbmyaadddieessbbeceetttiowwneeSee1nn);tthhaeendppaatrhriieeettaabllraaainnnddwttahhsee cffrrrooonnsttsaa-llsebbocontnieoesns)e) daann(add seeixxnaagmmleiinnceeroddsiisnn-ssseiittcuu.t.ionFFeewttaaalls ggrroossss lleessiioonnss wweerree pprreesseerrvveedd iinn nneeuuttrraall bbuuffffeerreedd 1100%% ffoorrmmaalliinn ffoorr ppoossssiibbllee ffuuttuurree eevvaalluuaattiioonn.. AArellldffeSettu.usseessSkwweelererteeaeelxxpaarmmeipiannreeaddtiffooonrrssskkweeellreetetaalrleaatllatteienrraeadttiioionnnssglaayffctteeerrrissnttawaiiintnhiinngtghwwyimittohhlaaalliidzzdaareriidnn as a prperrdeessSee(r1rv1v~aa.ttiiSvveek..eleLLtaaattleeprrreeesspooarrrppatttiiiooonnnssswwweeerrreeeeerexxaatamminiinenededdtintoogtlthyhceeeeerixxntteewnnittthppotohsssysimbibloelel..added as a RReepprreesseenntatattiivvee pphhoottooggrraapphhss ooff ffeettaall aalltteerraattiioonnss aarree aavvaaiillaabbllee iinn tthhee rraaww ddaattaa.. wRReaabrbbebiitetssxatthmhaaittndedidieeddfooorrrcwwaeuersreeeossfaaccdrreiiffaiitccheeddonbbeetcchaaeuudssaeeyootffhaaebbooorbrtstiieoornnvaootrripopnrreewmmaaasttuumrraeedddeee.lliivveerryy wPPrereereggnneaaxnnaccmyyissntteaadttuufssoraacnnadduuustteeerroiinfnedeceocanottnhetenontntssthwweeerdreeayrreethccoeorrdodebedsd.e. rvAAabbtooiorrntteewddaffesettumussaeedsseaa. nndd/oorr ddeelliivveerreedd ppuuppss wweerree eexxaammiinneedd ttoo tthhee eexxtteenntt ppoossssiibbllee,, uussiinngg tthhee ssaammee mmeetthhooddss ddeessccrriibbeedd ffoorr ffeettuusseess.. 22880022..00002211 3MMA0A002023399774422 441188-.001100:PPAAGGEE I11--1122 G G.o9g.. StSattaitsisttiiccaall AAnnaallyysseess:: `TThhee ffoolllolowwiinngg sscchheemmaatiticc rreepprreesseennttss tthhee ssttaattiissttiiccaall aannaallyysseessoofftthhee ddaattaa:: TTyyppee ooff TTeesstt~ II.. PPaarraammeetrtriicc~ AA.. BBaartrtlleetttt''ss TTeesstt~" SignifiI cant Saattigppns~i00fi.c.00a55nt I NNoott SSiiggnniif|fiiccaanntt IIII.. NNoonnppaarraammetertriiccc AA.. KKrruusskkaalI--WWalallliiss TTeesstt ((~7755%% ttiieess)) SignifiI cant Saaittgppn<si_f0i0c..a00n55t Not SigniIficant Not Significant rNoneparrameetric AAnnaallyyssiissI of of Variance Variance DDuunnnn''ss TTeesstt SiSagintgipnfsiif0icc.aa0nn5tt at p~0.05 I NNoott SSiiggnniiffiiccaanntt B8.. FFiisshheerr'ss EExxaacctt TTeesstt ((>7755%% ttiieess)) rsTest Dun!ett's Test lIIl1.. TTPeesrsttfofoorrpPoroprorttioinDoDaatntaa oVVfaatrrhiiaeannBccieenToTmeeissattlffooDrrisHHtoroimmbouogtigeonenenietityy of the Binomial Distribution aab... SSUtstaatetidissttoiiccnaallylllyytossiiaggnnnaiilffiiycczaaenndttapptrraoowbbiaatbbhiilitthieeossmoaagrreeenrreeeipptooyrrottefeddvaaarssieaientitchheee.rrppz~00..0055oorr pp_<<00..0011. d<cb.... TPPUrersosoeptpdoofrorottrinioohlynnomtddooaagtataaennaaaelrryieeztennyoodottafiitnvanaccrlwluiuaditdnheecddeh.oiinnmtthohiigsseccnaaettieetgygooorryfy.v.ariance. d. Test for homogeneity of variance. 22880022..00002222 M3MA0A000223399774433 441188--001100::PPAAGGEE I111--1133 CTCleliisnntiiccfaaollrooHbbossmeeorrvgvaeatntiieooinntaaynnoddf ootththheeeBrrippnrrooomppiooarlrttiiDooinnstddraaittabauwwteieorrnee?aannaallyyzzeedd uussiinngg tthhee VVaarriiaannccee Test for Homogeneity of the Binomial Distribution~zl. C`Ccooonnnttsiinunmuupootuuissonddaavttaaalu((eee.s.gg.a.,,nmmdalaittteeemrrnaaalvl ebbrooaddgyyeswweeifioggrhhtptses,r, cbbeoonddtyymwwaeleieigghfhetttccuhhseaasnn,ggepeses,r,cffeeeneetdd rcreeossnoosrrubbmeeddptcciooonnnccveeappltutuuessseesas,n, dffeetltiaattllebbrooaddvyyerwwaegeieiggshhttfsso,,r ffpeeettaarlcl eaannntoommmaaallleyy fddeaattutaaseaasnn,ddpffeeerttcaaell nt oVossassriiffiiicacaantticiooennsssiiattene dddaatthtaae))AwwneaerlreyesaainnsaaollfyyVzzeaedrdiuuassniicnnegg"BB,aarwtrlhtleeetttnt''ssapTTpeerssottpoorfif aHHtooemm[oiog..ge,neBenaierttitlyyetootf'f s VTTeaesrsitatnwwcaeasssI1nn~oo1ttassniiggdnnitihffiieccaaAnnntt a((plpy>>s00i.s.005o5)f)]]V..arIIifaftnthcheee(A1A4nn1aa,llywysshiisesnooffaVVpaparrrioiaapnnrcciaeetewwa[ai.sse.ss,iigBgnnaiirfftiiclecaattnn'stt ((pS_0<.00.055)),, DDuunnnnetettt''ss TTeessttI~") wwaass uusseedd ttoo iiddeennttiiffyy tthhee ssttaattiissttiiccaall ssiiggnniifficicaanncceeooff tthhee iTinneddsiitvviiwddauuaasll sggirrgoonuuipfpsis.c.antIIff(tthph<ee0AA.n0na5al)ly,ysstiihssoeofKfrVVuasarkriaiaaln-ncWcaeelwlwiaasssTnneoostttaa"ppppwrraoospprruiisaaettede,[[ii.w.eeh..,,eBBnaarlrtetllseestttt'ss Ttthheaasnnt woorraeesqqsuuiagalnltitfooic77a5n5%t%(ptt~iie:e_ss0.ww0e5er)r]e,ethpprereessKeernuntst;;kwwahlh-W eennatmmliosorrTeeesttth(h1aa~nn) w775a5%s%uttsiieeessd,wwweerrheeenpprrleeessseesnntt,, FFiisshheerr''ss EExxaacctt TTeesst(t1~")wwaass uusseedd.. IInn ccaasseessiinnwwhhiicchh tthhee KKrruusskkaali--WWalallliiss TTeesstt wwaass ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ((,p0<<00..0055)),, DDuunnnn''ss MMeetthhooddooffMMulutlitippllee CCoommppaarriisosnosncs1"8?~ wwaass uusseedd ttoo iiddeennttiiffyy tthhee ssttaattiissttiiccaall ssiiggnniifficiacannccee ooff tthhee iinnddiivviidduuaall ggrroouuppss.. CpCrooouucnnettddduaratetaas oopbrbtetaaviiinoneuesddlyaattdCCeasaecesrsaiabrereedaanfn-os-rsetechctetiiooKnnriiunnsggkawwlee-rWreealeelvvsaalTluueaastttee"dd.uussiinngg tthhee procedures previously described for the Kruskat-Wallis Testc16~. 22880022..00002233 MA00239744 3MA00239744 WIIlI.. RREESSUULLTTSS 441188-001100::PPAAGGEE lIIl1--11 A. MMoortratlailtityy,, AAbboortrtiioonnss,, CClliinniiccaall aanndd NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss (Summaries - Tables 1 and 3; Individual Data - Tables 2, 15 and 16) Al. Mortality A.1. Mortality NcNooontddreeoalattghhrssouwwpeerrdeeoeaa,ttttarrinibbuuettvaaebbnllete tatoottEEriXtbFFuOOtaSSbEEl.e. tToThhaeen ooinnnltlyyubddaeetaiaottnhh aoocccccciuudrerrrneted.d iiVnneaahivvceelhheicicllee: SGccoeoonvnntettrrrnoootlllhgggrdrrooaoiuuulpppy ddddooooesee,a88ga35en88o77envwwegaanesststaffaotottuuriinnboddnutdddaaeebyaaledd1t3aaopp(appDnrroGoixnxi1itm3mu)aba.tateetNliolyyonoooanntceehceihhrdooeauundrrtv.aaeffrVttseeeerhttcihhcieelieical observations seventh daily observations occurred in dosage on occurred in tis doe. gestation this doe. This doe lost weight day 13 (DG 13). No This doe lost weight after DG 8 and is feed other adverse clinical after DG 9 and its feed ccoonnssuummppttiioonn wwaass rreedduucceedd aafftteerr DDGG 1100.. NNeeccrrooppssyyooff tthhee ddooee rreevveeaalleedd aa ppeerrffoorraattiioonn ((00..55 ccmm xx 00..11 ccmm)) iinn tthheeririgghhtt ddiiaapphhrraaggmmaattiicc ltuunngg lloobbee;; aallll ootthheerr noma or their developmental ages at gross external examination. ttiissssuueess aappppeeaarreedd nnoorrmmala.l. TThhee lliitttteerr ccoonnssiisstteedd ooff eeiigghhtt ffeettuusseess tthhaatt aappppeeaarreedd normal for their developmental ages at gross external examination. AA2.2.. AAbboorrttiioonnss OOnnee,, ttwwoo aanndd ffiivvee*"* ddooeess aabboorrtteedd aatt tthhee eenndd ooff oorr aafftteerr tthhee ccoommpplelettiioonn ooff tthhee ddoossaaggee ppeerriioodd ((oonn DDGGss 1199,, 2200,, 2211,, 2233,, 2266 oorr 2299)) iinn tthhee 00 ((VVeehhiiccllee)),, 22..55 aanndd 3.75 mokglday dosage groups, respectively. The abortions in the 2.5 and 3.75 mg/kg/day dosage groups, respectively. The abortions in the 2.5 and 3.75 mgkglday dosage groups were considered effects of the test article 3.75 mg/kglday dosage groups were considered effects of the test article bbeeccaauussee tthhee iinncciiddeenncceess wweerree ddoossaaggee--ddeeppeennddenetn.t. 00((VVeehhiiccllee))mmaol_kIak~/Iddaayy DDooee 88558811 aabboorrtteedd oonn DDGG 2266,, ssiixx ddaayyss aafftteerr tthhee llaasstt ddoossaaggee wwaass aaddmmininisistteerreedd.. gain and feed consumption were comparable to other control group does. No NNoo ootthheerr aaddvveerrssee cclliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss ooccccuurrrreedd iinn tthhiiss ddooee,, aanndd iittss bbooddyy wweeiigghhtt gggrarooinssssanlleedssiifoeonenssd wwceeorrneesurremevvpeetaaiolleenddwbbeyyrenneecccorrmoopppssayyraoobffletthhteeoddoooeteh..erTTchhoeentllriitotttelerrgrccooounnspsiidsstoteeedds.oofNf nnoiinnee llaattee rreessoorrppttiioonnss;; aauuttoollyyssiiss ooff tthheessee ssppeecciimmeennss pprreecclluuddeedd ffuurrtthheerr eevvaalluuaatitioonn.. 25 malkalday 2.5 m~lk~lday Additonal adverse clinical observations in this doe included scant feces (0G 14 DDooee 88664477 aabboorrtteedd oonn DDGG 2211,, oonnee ddaayy aafftteerr tthhee llaasstt ddoossaaggee wwaass aaddmmininisistteerreedd.. Atto0d22d11i)t)i,o, nssoaoflfttaoodrrvlleiiqrqsuueiiddcffleienccieecssal((oDDbGGssser11v66atttiooo n22s00))inaatnnhddisrrededdoessuuinbbcsslttuaadnneccdeesiincnaccnaatggfeeecppeaasnn(DGs 14 " c((DoDnGGsu221m1)p)..tiTTohhniissafddtooereeDggeGenne7e.rraalNllolyyglloroosstst swwleeeisiggihhottnaaswnndedrhheaaddressveeevvaeerlreeeldlyybrryeedndueucccereoddpffseeyeedodf the doe. consumption after DG 7. No gross lesions were revealed by necropsy of the doe. TThhee lliitttteerr ccoonnssiisstteedd ooff ttwwoo llaattee rreessoorrppttiioonnss,, aanndd ttwwoo ddeeaadd aanndd nniinnee lliivvee ffeettuusseess.. AAuuttoollyyssiiss pprreecclluuddeedd eevvaalluuaattiioonn ooff tthhee llaattee rreessoorrppttiioonnss.. TThhee lliivvee aanndd ddeeaadd ffeettuusseess "**SigniSfigincifaicnatnltlyy ddiifffeerreenntt frroomm tthhee vveehhiiccllee ccoonnttrrooll ggrroouupp vvaalluuee ((p9<<00..0011).). 22880022..00002244 MA00Z29745 3MA00239745 441188--001100::PPAAGGEE I11I1l-22 aeaxppappmeeiaanrareteiddonnn.oorrmmTaaellnffooorrf ttthhheeeiirredldeeevvveeenlloofppemmteuensntetsaallhaaaggdeenssoatattosggsrrioofssissedeexpxtuteebrrennsaallaaatnnsddkessloeoftfttalttiissssuuee. `eeexxxaaammmiiinnnaaatttiiiooonnn... Ten of the eleven fetuses had not ossified pubes at skeletal ADDdoodeiet88io66n55a22l aaabbdovorerttreesddeoocnnlinDDicGGal22o66b,,ssseiirxxvaddtaaiyyossnsaaffittneerrthttihhseedlloaaessttiddnoocssluaadggeeed wwaaarssedaaddpmmeirniinioisrsattleerreedd.. Assuudbbdssitttiaaonnnccaeel a((DdDvGGer88s))etthhcaalittniwwcaaalssoppbrrsooebbraavbballtyyioaansssssooinccitihaatitseedddowwieitthhinaacnnludiinnettduubbaaattriieoodnn ppperrrooiobblrleaemlm,, nnoo ffeecceess iinn ccaaggee ppaann ((DOGGss 1122,, 2222 aanndd 2244)),, ssoofftt oorr lliiqquuiidd ffeecceess ((DDGGss 1133 ttoo 2211)),, ssccaanntt f1fee0cc2ee1ss).((DTDGhGiss 11d33oettool22o11s,t, w22e33i,,g22h55t aaannnddd h226a6)d) aasnneddveuurennlggyrrooroeomdmueecddedccoofaaette(d(DDcGGossns11u44mpt1o0ti11o55naaannfddter2200 tDDoGG2111)00... TNNhooisggdrroooesssslollesestsiwiooennissgwwheterareendrreehvvaeedaallseeeddvbebyryennlyeeccrreroodppusscyyeodoffftethheeed ddcoooeen..suTTmhhpeetiiloittnteerrafter cfceootnnusssiiessstteeaddonodfftttwwhoeolllaiitvveee rffeeesttuoursspeetssi,,onoonnaeeppddeeeaaarddedffeetntuuossrmaaannlddfooornneethellaiatrteedrereevsseoolrrpoptptimiooenn.n.taTTlhhaeeges at gfgerrtooussssseseexxattenerrdnnaatlhl,,esslooafftttettirisessssuoueerpaatinnoddn ssakkpeelpleeettaaarlleeedxxaanmmoirnimnaataitlioofnonsrs.t.heir developmental ages at 33..7755 mma_lqklgk.llddaay ADDdoodeeit88io66n66a00l aaabdbovorerttreesddeoocnnlinDDicGGal22o00bsbbeeerffvooarrteeioaadndmsmiininnisitsthtrirsaattdiiooonne ooifnf ctthlheuede11d44ttshhofddtaaioillryy lddiooqsusiaadggefe.e.ces A(1(D6Dd)GGd,sistnioo88nfttaooelc11ae00ds))v,,ienuurcsnneagggrrcoeoloionpmmiaceenaddl (occDbooGasastet r((1vDD5aGGtaisosn8nd8s1ttoi7ont11t1oh1)i,)s,19dss)cco,aaetnnatitnnffcepelucecrdeeiessadn((aDDslGoGsfsstubo11sr11tlittaqoonuci11de44feaanncdeds ((1D6DG)G, n11o99))feaacnneddsrrieenddcssauugbbesstptaaannnccee(DiinGn sccaa1gg5eeappnaadnn1((7DDGtGo 221009).))., tTTahhniisspeddrooiaeenggaeelnnseeurrabalslltlyaynllocossett wweeiigghhtt aanndd hhaadd sseevveerreellyy rreedduucceedd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn aafftteerr DDGG 77.. NNoo ggrroossss lleessiioonnss wweerree rreevveeaalleedd bbyy nneeccrrooppssyy.. TThhee llittterr ccoonnssiisstteedd ooff tthhrreeee ddeeaadd aanndd sseevveenn lliivvee ffeettuusseess.. AAexlllamffeietntuaustseieossn.aappppSeeoaafrtreetddisnnsoourermmaaanlldffoosrrkettlhheeetiiarrlddeeexvvaeemllioonppammteeinontntaasll waaeggreeessnaaotttggprreoorssfssoeerxxmtteeedrrnndaaulle to tethhxeeameeaairnrllayytiddoeenvv.eellSoooppfmmteteinsntstaualel aaaggneedsssookffettlheheetaffleeettuuxssaeemss.i.nations were not performed due to ADDdoodeeit88i6o6n66a11l aaabbdovorerttreesddeoocnnlinDDicGGal22o33b,,sttehhrrrveeaeetiddoaanyysssinaafftttheeirrsttdhhoeeellaaissnttcddlouodsseaadggseeofwwtaaossr aaiddqmumiindinisifsteteecrereesdd.. A((DDdGGdsistio11n00attlooa11d22v))e,,rssscceaancntltinffiececaceel ssob((DsDeGGrssva11t11ionttoos 11in55taahnnisddd22o11ettoionc223l3u))d,,ellodoccsaaolliifztzeeoddr aalilqloouppideeccfieiaaceoosnn ttchhoeeatuu(nndDdeGersrssii2dd0ee t((oDD2GG3ss) a1111ndttoore223d3)),s,unnboostffeaecnceceses iiinnn cccaaagggeee pppaaannn (((DDDGGGs2311).66 ttoToh22i00s)),,douuenngggrreoonoeomrmaeelddly lclooossatttww(eDeiiGgghhstt2aa0nnddtohh2aa3dd) ssaeenvvdeerrreeeldlyy srrueebddsuutccaeenddceffeeieneddcccaoognnessupumampnptt(iiDooGnn aa2ff3tte)e.rr DDThGGis77..doNNeoogggerrnooessrssally lfleeestsuiiosonensss,wwoeenrreee drreeevvaeedaalfleeeddtubbsyyannndeecctrrwoooppsslyyaotoeffrttehhseeorddpooteie.o.nsTT.hheeOnlliiettteefrrecctouosnnsswiiassttseeddedooeffmssaiixxtolliivuvees: at fggerrtoousssssesee,xxttoeenrmenaaldleeeaxxdaammfienitnuaatstiiaoonnn;d; aatlwlll ooottlhhaeeterr ffreeettsuuossreepsstioaanppspp.eeaaOrrenedde fnneootrurmmsaawll affosorrettdhheeeimirr atous at . ddateesvvoeeflltootppimmsesenuntetaaellxaaamggieenssataaittongg.rroossAsslleefxxetteteurmnsaealsl eehxxaaadmminnionattaitoiosonsn.i.fiAAeldlllpffeuetbtuuessseessanaadppppoeenaaeroreefddtnhnoeorsrmmeaall ffaeetttusuossefetsstisaasllssuooehheaaxddamssppilnliitat tiriiobbnss.aattAssllkkfeeellteeuttsaalel seexxhaaammidninantaoittiooonns..sified pubes and one of these `DDAododeeit88i66on66a33l aaabbdovorerttreesdde oocnnlinDDicGGal22o66b,,ssseiirxxvdadtaaiyyossnsaaffittneerrthttihhseedlloaaesstt ddoossaaggee included wwaass soft aaddmmininiisstteerreedd or liquid feces A((DDdGGdsistio11n11aaal nnadddv11e33rsttoeo c115l5i)n),,icssacclaaonntbtsffeeecrcveeasstio((DnDGsGssini1t1hI itstood11o99e,, 2i2n11claaunnddded2255s))o,,ftuuonnrggrrlioqoouomimdeefddeccceoosaatt ((DDGGss 1133 ttoo 1155 aanndd 2255)) aanndd nnoo ffeecceess iinn ccaaggee ppaann ((DDGGss 2200 aanndd 2222 ttoo 2244)).. TThhiiss 22880022..00002255 M3MA0A000223399774456 441188-.001100:.PPAAGGEE I11I1-33 ddDooGee 7gg.eennNeeroraalgllrlyyosllosolssettswwieeoiniggshhwtteaarnnedd hhreaavddeassleeevvdeerrbeeyllyynrreeecddruuoccpeesddy fofefeeetddheccdooonness.uummpTtphiteoionnl.i.teAArfftteerr eccDvooGannlss7uiia.ssttteiNedodoonofgoffnrtonihsinnseeelleddaseetieaaoddnresffseoewrttupeutsrsieeeossnr.eaavnneAddlallooeanndbeeobrllyatatteenederrfceeerssotoopurrspspteytisiooownnf.e.trhAAeeuutpdtaooorleltyyi.ssailiTsslyhppecrraeelnccitniltuieubdrdaeelddized ebbuvutat,,luwwiaittthihoiinnn ttohhfeethllieimmiliattssteoofrfeeesvvoaalrlpuuataitotiinoo.nn,,Aaallppappbeeoaarrrteeeddd nnfeootrrummsaeallsffoworrettrhheeeipirraddreteivavelellyloocppammneennnitbtaaalllizaaeggdeess aoatstsggirrfooiessdsspeeuxxtbteeerrsnnaaallnaadnnoddnsseoofofttftttiishssesusueee eefxexatamumisneinastaiatiloosnnoss.h.adSSeesvvpeeitnnorofibfstthhaeet fsfeketetulusesteeassl hhaadd nnoott oeexsxasamimfiienindaatptiioounnb..es and one of these fetuses also had split ribs at skeletal ADDdoodeeit88io66n66a77l aaabdbovorerttreesdde oocnniinDDicGGal11o99b,,saaefrfttveearrtttihhoeens1133itnthhthddiaasiildlyyoddeooissnaacggleeudwwedaassscaaaddnmmtinifnieissctteeesrree(ddD..Gs 12 `Aaawnndeddidgith11ito44n1atafo0tle11ar99d)D)vaGaennrs7dd,erraecenlddindssiciuutasbbflsseottaebansdncecceervoiiannntsicocuaanmggpseetiinppotaanhnniws((aDdDsoGGese11iv9n9)e)c..rlueTTldhyheiidrssesdddcoouaeecnetggdeefenanecferteraesarlll(lDyyDGGlloosss1t0t.12 3 wNNoeoigggrhrootssassftlleeerssiDiooGnnssw7w,eearnreed rrietesvvefeeaaellededdcbboyynsnnueemccrrpootpipossnyy woofaf stthhseeeddvooeeer.e. lyTThhreeedlluiitctfeeerrdccaoofnntsesirissDtteeGdd o1of0f. ffeooxuuarrmiffeneattutusiseoenss.tthShaaottfaaptpippseesaaurreeeddannndoorrsmmkeaallletffoaolrr ttehhxeeaiimrriddneeavvteeillooonppsmmweenentrtaeallnaaoggteepsseraafttoggrrrmooessdssdeeuxxetteetrronnaall tethhxeeameeaairnrllayytiddoeenvv.eelSloooppfmmteteinsntstaualel aaaggneedssosofkfettlhheeetaffleeettuxusaseemss.i.nations were not performed due to ADDdoodeeit88io66n66a99l aaabdbovorerttreesddeoocnniiDDicGGal22o99b,,snenirinnveeatddiaaoyynsssafaintfteterhrtisthhedeolelaassittndcdlooussdaaeggdeescwwaaansst aafddemcmienisniis(stDteeGrresedd.1.1 At1ion0d1cd17a7i,tg,ioe22n00paalaanannddd(vD22eG33rsstteoo1c822l66in1))0,i,css1ao9olf,fott2boo1srretllrioiqvqua2uiit2didoaffnenescdceein2ss7t(h(DtiDsoGG2dss8o).11e33inTaahcnnilddusdd11e55odettosogce11an66ne))traaafelnnclddey snnlooo(sDffteGeccseess11 wwineeiciggahhgttetthphraronouug(gDhhGoouustt 1tth8heetosstt1uu9dd,yy2aa1nntddoff2ee2eeddanccdoonn2ss7uummtoppt2tii8oo)nn. wwTaahssisssdeeovveeerrgeelelyynerrereaddluulycceeloddstaafftteerr DlDaGGte 89r..esNNorooptggirrooonssssstllheeastsiiowonenssrewweteroroee arreuetvvoeelaayllezededdbbfyyornnefeuccrrrtoohppesrsyye..vaTTluhhaeetillioitttneerr ccoonnssiisstteedd ooff tteenn late resorptions that were too autolyzed for further evaluation. AA3.3.. ClCilinniiccaallOObbsesrevrvaattiioonnss `T0T.hh1e,e1ii.n0nc,ciid2d.e5ennccaeenssdoof3f .ss7cc5aannmtt,g,/ookrrgss/oodffattyoordr olliisqquauiigddeffegerttuoususepesss;wwteehrreeeiiinnncccirrdeeeaanssceeeddofiinnsddcoaoneetss fiinencttehhsee ww0.aa1ss, 1ssi.i0gg,nnii2ffi.ic5caaanntnt d((pp3_<<.070.5.0011m)) giinn/kttghh/edesaseey ffdooouusrraddgooessaagggroeeuggprrsoo;uutpphsse.. inNNcooidffeeenccceeess oiinfn stthcheaencctaafgegeeceppsaann daallosssooaoogcceccguurrrorreuedpdsii,nn rooennseep,e,cootinnveeelaay.nnddAssdiidxxiTM*t**iddoonoaeelssaiindnvttehhreese11..00c,l,i22ni..c55alaanonbdds3e3r..7v75a5tmmigogn//skkgg//ddaayy adatotttsrriaibbguuettaagbblrleoeuttopostt,hhereettseepssettcaatrirvttiiecclliyee. ooAcccduudrrirtrieeoddnaiinnl adddooveeessrstthehaatctlaianbbiocorarttleeoddbaasennddrvaiinntcicollunudsdeedd rreedd 3ss.uu7bb5ssttmaagnn/cckeeg/iinndatthyheedccoaasnnagppeaanngriinonuoopnnaeendddooeea tiinnantthhpeeer22i..a55nammlgg/s/kukgbg/s/ddtaaaynycaaenndidn ttohhnrreeeeeddodooeeeissn itinnhetthhee 333...777555 mmmggg///kkkggg///dddaaayyy dddooosssaaagggeee gggrrrooouuuppp.. and a tan perianal substance in one doe in the . AAarlltliooctltheheebrreaacddavvueesrresseethccelliininniicccaailldeoonbbcsseeesrrvvwaaettriiooennnssowwteedrroeesaccgooenn-ssdiidedepeerrenedddeuunnntrr.eellaaTttheeeddstteoo otthbheseettreevssatttions iainnrctcillcuuldedeebddaeacarrueesddeppteehrrieioorirnaalcl issduuebbnssctteaasnnccweee,,rellooccnaaolltiizdzeeoddsaaagliooepp-eedcceiipaaeoonnndetthnhete. llimiTmhbbess,s, enneeoccbkkseaarnnvddai/tooiorrns uunnddeerrssiiddee,, uunnggrroooommeedd ccooaatt,, llaaccrriimmaattiioonn aanndd aa ssccaabb oorr mmaassss oonn tthhee hhiinnddppaawwss.. *** Ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm tthhee vveehhiiccllee ccoonnttrrooll vvaalluuee ((pp_<0<.00.01)1.). 22880022..00002266 3MA00239747 3MA00239747 441188--001100::PPAAGGEE 1l1l1l-44 AA4.4.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss cOOonnneesi33d..e77r55edmmgpgio/kskgsgii/dbdlaayyyrddeoolasstaaeggdeetoddooteehe((t88e65s66t22a))rtttihhcaaltet hhbaaeddcaaausppaealileetollicivvceeurrrttrhheaadtt wwinaaass high ddcooonssasaiggdeeerggerrdoouuppposrraasbibbbbiltyi.t.reCClaoontentdrtrootlol rrtaahbbebbititet s88t55a88r77tichhlaaeddbaaecppaeerurfsfooerraaitttiiooocnncuiinnrrttehhdee irrniiggahhtthigh dddeiiasapcphrhirrabaeggdmmaattiicc lluunngg lloobbee aass tthhee rreessuullttooffaann iinnttuubbaattiioonn eerrrroorr,, aass pprreevviioouussllyy described. B.So Ma`MtSauetmermrnnaaarlliBeBosodd- yTyaWWbelieegigshht4tssaanandndd6;BBoIondddyiyvWiWeduieaiglghhDttaCCthahaa-nnTggaeebsls(eF(Fi17ig)guurree11;; Summaries - Tables 4 and 5; Individual Data - Table 17) GGrroouuppss aaddmmininiisstteerreedd tthhee 11..00,, 22..55 aanndd 33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggeessooff tthhee tteesstt aarrttiiccllee: bhhaoadddysstwtaaettiiissgtthiictcaallllloyyssssieiggsnnioiffniiccaDannGtts((0p7<<t00o..001550ooarrnppds<001.0.001t11o)) 1rre3edd(uu2cc.tt5iiooannnssdiin3n.bb7oo5ddmyygwwlekeigiggihhdtat yggaaoiinnnlssy)oo,rr aabssodccyoomwmpepaiagrrheetddtlotooststhehese occnoonntDtrrGoollsgg7rrootouupp10vvaaalluuneedss..10RRteoeffll1ee3cctt(ii2nn.gg5ttahhneedssee3.ee7ff5ffeeccmttsgso/okfgftt/hhdeeaytteeossnttly), aa3r.rtt7iicc5lleem,,gbb/koogdd/yydwwaeyeiigdghohtst aggagaieinngssrwwoeuerpreesfssoiirggnntiihffieiccaaennntttlliyyrerreedddouusccaeegdde((pope<<r00i.o.00d11)()ciiannlctthuhleeat22e..5d5 aaasnnddDGs 7 t3o.7215)m. g/kg/day dosage groups for the entire dosage period (calculated as DGs 7 to 21). 5TT0hh.ee0221..5)5baaonndddy33w..e77i55gmmhgtg/stkkoggn//ddDaaGyysddoo1ss4aatggheeroggurrogouhupp2ss5,hhaaadds scsiioggmnnipiffaiicrcaaenndttllywyirrteheddtuuhcceeecddon((t,p0r<<o0l0..0g05r5ooourrp pvva-a<llu0ue.e0ss1..) body weights on DGs 14 through 25, as compared with the control group dBBooosddayygwweeeioigfghhtthtsse aatnensddt bbarootiddcyyle.wweeiigghhtt ggaaiinnss wweerree uunnaaffffeecctteedd bbyy tthhee 00..11 mmgg//kkgg//ddaayy dosage of the test article. C. MaVMtaaeltureernnsaall(AASbubsmsomolalurutiteee(s(gg-/ldTdaaayby)l)eaasnnd6dRaRenledalat7ti;ivveeI(n|adqillvkkiaqd/ulddaalayvD))aFtFeaeee-ddTaCCboolnnessu1u8m)mppttiioonn Values (Summaries - Tables 6 and 7; Individual Data - Table 18) AAdbubrssioonlgluuttteehe((ggd//oddsaayay))geaannpdderrrieeolldaattiiivnveeth((egg//2kk.gg5//ddaaanyyd))loffereee3dd.7cc5oonnmssguu/mmkpgpt/tidiooanny vvdaaollsuuaeegssewwgeerrroeeuprrese.dduucceedd TdTuhhreeinssgee trrheeedduudccottiisooanngssewwpeeerrreeiossdiigginnniiffthiicceaann2tt.5((00a_<n<00d../00o55roor3rp.7ps5-0<.m00.g01l1k))gff/oodrraaaybbdssooolsluuattgeeeffegeereoddups. ccgrooonnusspuummapnptdtiiooDnnGvvsaall7uuee1ss0 o1o0nn, DD1G0Gssto111003t1o0an11d33 1aann3dd0111336tteoin11t66heiinn3tt.hh7ee5 22m..g55/kmmggg//ldkkaggy/ldddaaoyysddaoogsseaaggee gggrrrooouuuppp..anSSidiggnnDiifGfiicscaa7nntttorree1dd0uu,cct1tii0oonntoss ((10p3_<<a00.n.00d551oo3fr tppos-<010.6.00i11n))thiinnerre3ell.a7att5iivvmee gffee/keegdd/dccaooynnssduuommspaptgtiieoonn vvgraaolluuuepe.ss ooccccuurrrreedd oonn DDGGss 11001ttoo 1133 aanndd 1133 ttoo 1166 iinn tthhee 33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee group. . RsRieegfnfllieefccitctiiannnggtlttyhhreeessdeeueecffeffdeecc(ttpss<oo0f.f0tth1h)eetateebssstotlaaurrtttiiecclleae,,ndtthheerel33a..t77i55vemmfgge/e/kkdggic/ddoaanyysuddmoopsstaaiggoeen ggvrraooluuuppeshhfaaoddr tsthhigeeneeifnnitctiairrneetlddyoorsseaadggueeceppdeerri(io0o_dd<0((c.c0aa1llc)cuuallbaastteoeddluaatess aDDnGGdssre77lat1o0tiv22e11)).f.eed consumption values for FFeeeedd ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess wweerree uunnaaffffeecctteedd bbyy ddoossaaggeess ooff tthhee tteesstt aarrttiiccllee aass hhiigghh aass 11.,00 mmgg//kkgg//ddaayy.. 22880022..00002277 3MMA0A000223399774488 441188--001100::PPAAGGEE I1l1I1--55 DD.o and9;Individual Data- Tables19 through 21) CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg aanndd LLiitttteerr OObbsseerrvvaattiioonnss and 9; Individual Data - Tables 19 through 21) ((SSuummmmaarriieess -- TTaabblleess 8 8 PPrreeggnnaannccyy ooccccuurrrreedd iinn 1188 ((8811..88%%))., 2200 ((9900..99%%).), 2200 ((9900..99%%))., 2211 ((9955..44%%)) aanndd 2211 ((9955..44%%)) rraabbbbiittss iinn eeaacchh ddoossaaggee ggrroouupp.. CCaaeessaarreeaann-s-seeccttiioonniinngg oobbsseerrvvaattiioonnss oonn DDGG 2299 wweerree bbaasseedd oonn 1186,, 2200,, 2200,, 1199 aanndd 1166 pprreeggnnaanntt rraabbbbiittss iinn eeaacchh ooff tthhee ffiivvee rreessppeeccttiivvee ddoossaaggee ggrroouuppss.. OOnnee,, ttwwoo aanndd ffiivvee ddooeess aabboorrtteedd iinn tthhee 00 ((VVeehhiiccllee)),, 22..55 aanndd 33..7755 mmgg/lkkgg/lddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss,, rreessppeecctitivveellyy,, aanndd oonnee vveehhiiccllee ccoonnttrrooll ggrroouupp rraabbbbiitt wwaass ffoouunndd ddeeaadd oonn DDGG 1133.. TThhee lliitttteerr aavveerraaggeess ffoorr llaattee rreessoorrppttiioonnss wweerree iinnccrreeaasseedd iinn tthhee 22..55 aanndd 33..7755 mmgg//kkgg/lddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss.. TThheessee iinnccrreeaasseess iinn tthhee nnuummbbeerr ooff llaattee reresosroprpttiioonnsswweerree ccoonnssiiddeerreedd ttrreeaattmmeenntt--rreellaatteedd bbeeccaauussee tthheeyy ooccccuurrrreedd aatt tthhee ttwwoo. hhiigghheesstt ddoossaaggeess.. NNoo bbiioollooggiiccaallllyy iimmppoorrttaanntt oorr ssttaattiissttiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt ddiifffefererenncceess ooccccuurrrreedd iinn tthhee. lliitttteerr averaaggees foor ccorppoorraa lluuteeaa,, iimmppllaannttaattiioonnss,, lliivvee feettuusseess,, ttootaall oorr eeaarrlyy aarrleelllsccooropnntcciioeeopnpntstuuassneedss frreeetssaaoollrrbbbeoeddd.y. wwAAelelliliggpphhlltaatsscc..eennTtthahaeeeerraaeppwwppeeeeraraerreenddonndooerrammdaallff..eettuuseess,, no does wwiitthh E. FDeFtetaalal-AATlalttteberlraaetta2iioo2nn)ss((SSuummmmarairieess -TTaabblleess1100tthhrroouugghh1144;;IInnddiivviidduuaall Data - Table 22} FFeettaall aaeltrearattiioonnss wweerree ddeeffiinneedd aass:: 11)) mmaallffoorrmmaattiioonnss ((irrreevveersrsiibbllee cchhaannggeess tthhaatt ooccccuurr aatt llooww iinncciiddeenncceess iinn tthhiiss ssppeecciieess aanndd ssttrraaiinn));; aanndd 22)) vvaarriiaattiioonnss ((ccoommmmon ffiinnddiinnggss iinn tthhiiss ssppeecciieess//ssttrraaiinn,, aanndd rreevveerrssiibbllee ddeellaayyss oorr aacccceelleerraattiioonnss iinn ddeevveellooppmmenetn)t.). LLiitttteerr aavveerraaggeess wweerree ccaallccuullaatteedd ffoorr ssppeeccififiicc ffeettaall oossssiiffiiccaattiioonn ssiitteess aass ppaarrtt ooff tthhee eevvaalluuaattiioonn ooff tthhee ddeeggrreeee ooff ffeettaall oossssififiiccaattiioonn.. delivered live fetuses in 16, 20, 20, 19 and 16 ltrs in the 0 (Vehicle), 0-1, 1.0 FFeettaall eevvaalluuaattiioonnss wweerree bbaasseedd oonn 113333,, 116677,, 116655,, 114411 aanndd 112299 DDGG 2299 CCaaeessaarreeaann-- delivered live fetuses in 16, 20, 20, 19 and 16 litters in the 0 (Vehicle), 0.1, 1.0, 22..55 aanndd 33..7755 mmgg//kkgg/tddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss,, rreessppeectcitivveelyly.. EEaacchhffeettuuss wwaass eexxaammiinneedd averages. ffoorr ggrroossss eexxtteerrnnaall,, ssoofftt ttiissssuuee aanndd sskkeelleettaall aalltteerraattiioonnss aanndd ffeettaall oossssiiffiiccaattiioonn ssiittee averages. EEA.1.. TSaSubumlmmema2ar2ry)yooffFFeettaallAAltlteerraattiioonnss((SSuummmmaarryy--TTaabbllee1100;;InInddiivviidduuaall DDaattaa -Table 22) . CCoommbibninaattiioonn ooff mmaallffoorrmmaattiioonnss and vaarriiaattiioonns rreesuulltteedd iinn tthhe ffoolllolowwiinngg iinncciiddeennccees ffoorr ffeettaall aalltteerraattiioonnss.. IInn tthhee 00 ((VVeehhiiccllee)),, 00..11,, 11..00,, 2.5 and 3..775 mmgg//kkgg//day dosage ggrroouuppss,, rreessppeecctitivveellyy,, 1100 ((6622..55%%)),, 1111 ((5555..00%%)),, 1100 ((5500..00%%)),, 1122 ((6633..22%%))aanndd 99 ((5566..22%%)) lliittteterrss hhaadd ffeettuusseess wwiitthh oonnee oorr mmoorree aalltteerraattiioonnss oobbsseerrvveedd.. IInn tthheessee `ssaammee rreessppeeccttiivvee ddoossaaggee grouuppss,, tthhe total nummbbeerrs ooff ffeettuussees wwiith any iiddennttiiffiieedd aalltteerraattiioonnss wweerree 2233 ((1177..33%%)),, 2222 ((1133..22%%)),, 2299 ((1177..66%%)),, 2233 ((1166..33%%)) aanndd 1144 ((1100..88%%).). OOnnee oorr mmoorree aalltteerraattiioonnss occccuurrrreed iinn averraages ooff 17..00%%,, 13..66%%,, 22880022..00002288 MA0029749 3MA00239749 441188--00110:0PPAAGGEE 1l1l1-l6 1166..55%%,, 1166..11%% aanndd 1111..77%%oofftthhee ffeettuusseess ppeerr lliittteerr iinn tthhee ffiivvee rreessppeeccttiivvee ddoossaaggee ggrroouuppss.. vNNaooriggartroioossnsss)eexxwtteeerrrnneaalcl,,asusoosffettdttiisbssysuudeeooosrragsskkeeesloleetftaatllhffeeetttaaellsatallatteretrraiacttieioonansss ((mmaallffoorrmmaattiioonnss oorr high as 3.75 mg/kg/day. `vTiTanhhcreeiiarrdeteeionwwnceeserr)seewonnfeooarenddyoocsasgaaurggsoeese-sd-ddebeexyppteeedrnnonddaselean,ngttseooosfrrtosstfiiigtgshnnsieiuffeiitcecaoasrnntttsakddreitiflifcfefelteeraerlaennsaccleethsesigraiihnntiattohnshsee.3lI.i7ttt5eerrmoorgr /ffkeegtta/adll ay. incidences of any gross external, soft tissue or skeletal alterations. EE2.2.. FDFeaetttaaall -GGTrraoobsslsseEEx2tx2eterrnnaallAAltlteerraattiioonnss((SSuummmmaarryy -- TTaabbllee1111;;IInnddiivviidduuaall Data - Table 22) EE2.2..aa.. MMaallffoorrmmaattiioonnss `CCeooxnantmrtrioonllatggirrooonuu.pp Sffeoefttutussti88s55s88u66e--e88xahhmaaiddnaaatssihhoonorrttrettrvrueunanklkeaadnnfddusaaebbdss,eendnittsttpaalilla aatt ggrroossss ced and eexxtteerrnnaall small ekKiixddannmeeyiynssaaatinnoddn.ssiiSttuuossftiintnivsveesrrusseuusse..xaSSmkkeielnleaetttaiaollneexxreaavmmeiinanalaettdiioofnunosofefdtth,hiidssisffepetltauucsserrdeevvaeenaadlleesddmffauulslseedd 11sstt ttthhhrororouaucggihhc 44tthh sstteermnaall cceennttrraa,, vertebrae present, ffuussiioonnoofftthhee xxiipphhooiidd aanndd t4thh no ossificationofthe centra sstteermnaall cceennttrruumm,, oonnllyy and archesof the Sth ssiixx taaahtnnotddraac66chtthihecdtttvhhoeoortrrtaaheccebiirccatvveheerprrttrieeebbbssrreaaaneent,,,dffnauuobssesoededsns44citftiehhcoaaaftninaodldnl5Soltthufhmthllbeeeaffrtc,ireibbssnsa,t,craraaannlaneeadxxnttdarraarccaoohsusesdssiaiffloiiccfavatetthirioetonen5bssrtihaitteee. attached to the 6th ribs and absence of all lumbar, sacral and caudal vertebrae. OpOrnnoeetrffueedttiuunssg iitnnottnhhgeeue22..a55smmtggh/etkkgog/n/dldyaayyalddteoorssaaatggioeen ggrroouupp ((88664444--55)) hhaadd aa sshhoorrtt ssnnoouutt wwiitthh aa protruding tongue as the only alteration. HsHhiioggrhht ddsoonssoauatggeewiggtrrhooauupppr((o33t..r77u55dimmnggg//ktkgog/n/ddgaauyye))affneedttuusssm88a66l6l655e--a88rshhaaatdd aann eeddeemmaattoouuss gross external nneecckk,, aa `esSehkxxeoaalrmm~eitisnnaanlatotieiuooxntna.wm. iitnSShaootaffit pottinrisoossstfuruuteedheeinixxgaafmmetiotinnunasgaturtiieeoovnnaeanrreledevvdseemaaflluaeeslddleednnaoo3rsraadddaddatiintgtiidrooonn4saatslhl eaalxlttteeerrraanttaiiolonnss. sternal centra and aSannkggeuullelaatatteleddexaaallmaaeeinooafftittohhnee ohhyfyotohiidids. fetus revealed fused 3rd and 4th sternal centra and EE2.2b.b.. VVaarriiaattiioonnss OSOonnfeet t00i..s11summegg/a/knkggdl/ddskaaeyyleddtooaslsaaeggxeeamggirrnooauutppioffenesttuursse((v88e66a00l0e0-d-11n11)o) hhaadd aa other ddiisstteennddeedd additional aabbddoommeenn,. alterations. Soft tissue and skeletal examinations revealed no other additional alterations. EE3.3.. FFeettaall SSoofftt TTiissssuuee AAlltteerraattiioonnss (S(Suummmmaarryy -- TTaabbllee 1122;; IInnddiivviidduuaall DDaattaa -- TTaabbllee2222)) . EE3.3..a.. MMaallffoorrmmaattiioonnss kEEixxtdtenerernnyasalllalyynmdmaasllifftoourrsmmieendvderccsoounnst.trroollTgghrirosouufppetffueesttuuhssad8855a8866s-h-8o8rthhaatddruffnuuksseeaddn,,d ddaiisbspspellanactceetddalaannatdd gssrmmoasalslll edekxeixdtstneecrrernniyabasleldaee.nxxdaammsiiintnuaasttiiiononnveaarnnsuddsaa.sssTsoohcciisiaaftteeetddussskkheealledettaaallsmmhaoalrlfftootrrrmmuanatktiiooannnssd,, aaabssspperrneetvvitiaooiuulssalltyygross described. 22880022..00002299 3MMA0A000223399775500 441188--001100::PPAAGGEE I1I1l1--77 (`SS8mm6a4al6ll-l1aa).nndd Tffuhuissseeddfelltuuunnsgghllaoodbbeecssooomccmccouurnrrreetddruiinnncoounsneear22t..e55rimmogug/s/kkaggsi/ddtaahyye ddoossaaggee ggrroouupp ffeettuuss only other alteration. (8646-1). This fetus had common truncus arterious as the only other alteration. AAllll ootthheerr ssoofftt ttiissssuuee mmaallffoorrmmaattiioonnss hhaavvee bbeeeenn pprreevviioouussllyy ddeessccrriibbeedd.. EE.b3.b.. VVaarriiaattiioonnss EE3.3b.bA..l. EEvyeess `(OO8nn5ee97cc-oo8nn)ttrraoonlldggrrooonuuepp2ff.ee5ttuumssg/((8k85g57/79d9-a-44y)),,dooosnnaeeg00e..11grmmoagufp/kkgfgle/dtduaasyy (dd8oo6ss4aa6.gg2ee)gghrraooduuppa ffeettuuss tcc(8oiir5rctc9uru7mam-uc8cmo)oarranndneeudaralilonhhngeeempm2rooo.r5crrerhmhssaagiggn/eekgog.o/fdfoaFonyeneteduosoosrr8abb5goo9ett7hh-g8eeroyyaueelspss,,ofeaahtuavvasdarri(aia8abtt6siio4oen6nn-cgg2eee)nnhoeefraradtalhllaleyyiaantttttreriirbbmuuettdaabiblalete:e tTlooobbtereaoouffmtthaheedlluuurnnigngsgs..prNNoooceoosttshhieenrrga.allttFeeerraatuttisioon8nss59ooc7cc-c8uurrarrelesddo iihnnattdhheeassbeeseffeenttcuuesseesos.f.the intermediate EE3.3..bb..22.. VVeesssseellss CC(8oo64mm6m-m1o)o.nn ttTrruhuinnsccufuesstauarsrtteaelrrisiooossuhusasdoocclccuunurgrrremeaddlfiinnoroomnnaeeti22o..n55s,mmgagfs/kkgpgrildedvaaiyyouddsoolssyaadggeeescggrriroboeuudpp.ffeettuuss (8646-1). This fetus also had lung malformations, as previously described. EE.330.b3.3., LLuunnggss AfArbbossmeenn2,cc4ee,oof1f,tt1hheeaniinndtte4errmmleetddriisaatteien lltoohbbeee0oof(fVttehhheeicllluuenn)gg,ss0.oo1cc,ccuu1r.r0rr,eedd2.iin5n 22,, 55,, 11,, 11 and 3.75 aanndd 44 ffeettuusseess mg/kgiday dfdrooossmaagg2ee, 4gg,rroo1uu, pp1ss,a, nrredess4ppeeclitcttiteivvreesllyyi.n. thOOennee0oo(fVftethhheeicl00e..1)1, mm0g.g1/,/kkg1g/./0dd,aa2yy.5ddooassnaadgge3e.7gg5rroomuuppg/ffkeegttuludssaeeyss (d(8e8s55c99r77i-b-88e)d).aallssOoonhheaaoddfcctiirhrceucu3m.mc7co5ormmnegea/alkl ghh/eedmmaoyorrdrrhhoaasggaeegeoofgfrtthoheueprriifggehhtttueesyyeees,, aass pprreevviioouussllyy (8672-6) also had a vdvaaerrsiiacatrtiiiobonendii.nn ssOkkunulelll ooossfsstihiffeiicca3att.i7ioo5nn m((iingnt/tekergmn/adasasaayl)l)d,,offsuuassgeeedd gsstrteoerrunnpaallfeccteeunnstterrsaa (aa8nn6dd72mmi-6iss)aalaliiglsgnoneedhdad a ccaauuddaall vveerrtteebbrraaee.. EE3.3..bb4.4.. KKiiddnneeyyss TThhee lleefftt kkiiddnneeyy wwaass ddiissppllaacceedd ccaauuddaallllyy iinn 1122,, 11,, 1t77 aanndd 55 ffeettuusseess ffrroomm 22,, 11,, 22,, `aaennxddte22mallliitlttyeerrmssaiilnnfttohhreeme00d((VVveeehhhiiicccllleee)),,co00n..t11r,,ol11..g00raaonundpd f22e..t55usmmgag/l/kksgog//hddaaadyy fdduoossseaadggaeenggdrroosuumppasls.l. TThhee ekKiixddtneneernyysas,,llyaassmpparrlfeeovvriimoouuessdllyyveddehessicccrleriibbceeodd.n.troAAlnngootrtohhueeprr vvfeeethhuiisccllaeelsccooonnthtraroodll fggurrsooeuudpp affenettduusssm((88a55ll9900--88)) aallssoo hhaadd aa vvaarriiaattiioonn iinn sskkuullll oossssiiffiiccaattiioonn ((iinntteerrnnaassaall)). . EE.33,.b..55.. HHiinnddlliimmbb TgTrhhoeeuspskkfiinentwwusaass(8cc6oo7n3ns-st3tr)rii.cctteNeddo oonn tthhee rriigghhtt hhiinnddiliimmbb ooff oonnee 33..7755 additional alterations occurred in mmgg//kkgg//ddaayy this fetus. ddoossaaggee group fetus (8673-3)i No additional alterations occurred in this fetus. 22880022..00003300 3MA00239751 3MA00239751 441188-.001100:PPAAGGEE l11l1l-88 E Ed.44.. FeDFatetataallS-SkTekalebelletetaal2l2AA)lltteerraattiioonnss((SSuummmmarairieess--TTaabblleess1133aanndd1144;;IInnddiivviidduuaall Data - Table 22) EE..44..aa.. MMaallffoorrmmaattiioonnss EE.d4.aa..1. VVeerrtteebbrraaeol/RRiibbssl/SStteornrmuumm mEExaxtlteferornnramalallltyyimmoanaslloffoforrtmmheeeddsvvteeehhriniccullmee,ccovonentrtrtrooellbrggarroeouuappndffeetrtuuisss 88558866--88 related hhaadd sskkeelleettaall to the observations of a sssmhthaoeorlmrftotaltrtrmrucuanentnkkitoaarnnansddwoeaafrbbteshseeefnunststteettdaar,inillaufatmuts,ggirrvooonessrosstefeebtxxrhatteeeerxmniaaapnlhldoeeixrxdiaabmamsinnirdnaetal4aittoitoehnnd.s. ttoTTehthaheele11cossebttnstttherhrrurovmoau,utggioohhnnl44sytthhosfixa tt5shhtteoohrrrnaaacnacidilccc6evvteenhrrtrttteaehbbowrrraaeaeecrieppcfrruveeesssreeetndnet,bt,,rfuaaaesbb,issoeefnnuntost efoodtsshss4eitiffhiixcciaapattnhiiodoonind5tooahffnttlhdehfeet4ctcrhieebnnsst,ttrreaaarnnaaaennlxddctreaaanrrctcorhshuseemissf,ioocoffanttthlihyoeensix ss5iittthee aaantttdtaac6chthheeddthttooora66tcthhicirvibbessrtaaennbddraaaebb, ssfueesnneccdeeo4oftfhaallallnlludumm5bbtaharr,l,essftaacrcirbraasl,l aaannnddeccxaatruuaddaoalsl svvieefirrcttaeetbbiorraanee.. EE..44..2a..22.. TThhoorraacciiccVVeerrtteebbrraaee/lRRiibbss aIInnnttdeerrrrreiebllasattoeecddcuvvreerrrteteedbbrirnaallo/frniibeb mmaallffoorrmmaattiioonn oorr mmaallffoorrmmaattiioonnss 0 (Vehicle) mg/kg/day, two 1.0 ooff tthhee tthhoorraacciicc vveerrtteebbrraaee mg/kg/day and one m3a3.an.77ld55formmirbgmsgha/ktokigcgo/cldndusaarryyaerdddeooissnreaaolgganeeteivgOgerrlooy(uuVcppeohffmeeicttmulueoss)enesms.a.gt /TTmkahhgteeldessraeenya,ttlyytlpwpyeeossto1oox.fi0fcvvmdeerorgttse/ekabbggrra/aedlls/arriyiibbnarnadbboitnse and gfgmeeeantneulfersoraeralsmlllyiyastccidoooennnssssciriaddireeberreeedrdedblatteootliovbbweee.lyssceeoccmoonnmddaoarnryyatttoommmaaatteteerrrnnnaaallllysstttorrexesiscss~d".o).saEEgaaeccshhinooffrtathhbeebssietes and fetuses is described below. oFFseesttiuufssic88at55i68o22n--(88le(f(tvv)eeohhfiicctllheeecccoonentntrrtoorlluggmrrooofuuppt))hehhaa1dd0taah ssmmaallll lleefftt aarrcchh aanndd uunniillaatteerraall thoracic vertebra and fusionof the o1l0sOtsthhifiacaanndtdio11n1lt(thlhefrrtii)bbsos f the centrum of the lOth thoracic vertebra and fusion of the tFFheeottruuassci88c66v22e55r--t55eb((r11a..e00,mmagglb/kikfggiid/ddcaaeyyndtdrooussmaaggieen ggrroouupp)) the Sth hhaadd ffuusseedd cceennttrraa thoracic vertebra ooff tthhee 88tthh and fused aanndd 8th 99tthh and t99httohhriraiggchihctt ribs. vertebrae, ribs. a bifid centrum in the 9th thoracic vertebra and fused 8th and FF1e1ettruuissbs886p6r22e88s--e88nt((;11..t00hemmg7g/t/khkggf//iddghaatyyrdidboosasnaadggeethggerroo8uutpph))lehhfaat ddriboonnwlleyyr11e11sttphhiootrraacciicc vveerrtteebbrraaee aanndd 11 ribs present; the 7th right rib and the 8th left rib were split. FFeettuuss 2s the 88667700--11 ((33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp)) hhaadd aa 12th thoracic vertebra and a split 10th left ib. rriigghhtt hheemmiviveerrtteebbrraa pprreesseenntt as the 12th thoracic vertebra and a split 10th left rib. . EE.44.3a..3. LLuummbbaarr VVeerrtteebbrraaee pOOrnneeese00n..t11 bmmegtg/w/kkegge/inddaatyyheddoo6tsshaaggaeendggrr7ootuuhpplffueemttbuuassr((8v8e66r11t22e--b66r))aehh,aaddasaatrrhiiegghhottnlhhyeemmailvitveeerrarttteeiobbnrr.aa,, present between the 6th and 7th lumbar vertebrae, as the only alteration. 22880022..00003311 a3MMAA00022939775522 441188--001100::PPAAGGEE 1I1l1-l9 EE..44..2a..44.. CCaauuddaall VVeerrtteebbrraaee MfMeiitssuaaslleiigsgnnaeendddcc1aauu3dd.aa7l5l vvmeegrr/ttekebgbrr/aadeeayooccdccouusrrarregedde iginnrttohhurrpeeefeet00u..s11. mmgOg/n/kkegg//0dd.a1ayymddgoolsksagaiggdeeaggyrrodoouusppage gfgerrtoouuusppesffeeattunussd aa1nn3dd.7tth5heem33g..77/k55gmm/dgga//ykkggd//oddsaaayygddeoogssraaoggueepggfrerootuuuspp. ffeOettunuses hh0aa.1dd maaddgdd/ikittgiio/odnnaaalyl ssdkkoeelsleeattgaaell aalltteerraattiioonnss,, aass pprreevviioouussllyy ddeessccrriibbeedd.. EE.b4.b.. VVaarriiaattiioonnss EE.44b.b1.1.. SSkkuulll CCoommmmoonn ssmmaallll rirereguglualrairtitiieess iinn oossssiiffiiccaattiioonn ooff tthhee sskkullu~2l) [[tthhee pprreesseennccee ooff ssmmaallll oaosnssdsiliffoiicrcaaittriioroenngussliitateressswwhiaittphhiiinnngtthhoeef fssuuusttiuuorrneeossfootrrhcceaalblvvoaanrreiiasa]((nnoaacsscaaulrl,,rfferrodonnittnaal5l ,oof4r,ppa4ar,rii5eettaaalnl dbboonneess)) 2afnedt/ourseirsreignu6l,ar3,sh4,a4pinagndor2fulistitoerns oinf tthhee b0o(nVeehsi]colec)c,ur0r.e1d, 1in.0,5,24.,5 4a,n5d and 23b3..of77en55etusmmsge(g/ms/kikgdigni//idd5naa,eyy3s,ddu4oot,ussr4aaeggaedenidggsrrpo2oluualpcpitsetse,d,rsrroeerissnippentehctcteeitmivv0aeesl(layVy.l.eohIIsircserilegefgu)i,ulcala0atr.ir1ooo,nss1sssi.i0iftf,iiec)c2aaw.tt5ieioorannenoodtffhttehhemeonnsaatssaall `cbocomonmemmsoo(nnmooidfflittnhheeessseeutssummraeallldl iiisrrpreelagguculelaadrriiotiireessinitinenroonssasssiifafiilccaoattsiiosoninficppaaatttitoteenrmnsssi,t,eoo)ccwccueurrrreriinnthggeiinnm33o,, s44t,, 33,, 44Oananenoddf22tffheeettu2us.se5essmgiinn/k33,g, l33d,, a33y,, 3d3oaasnnaddge22 gllirtttoerurssp iifnnettthuheeseffsiivv(ee8r6ree4ss8pp-e1ec8ct)tiivvaeelsddooohssaaadggeefuggsrreooduuppssst..emal ccOaeennnndettrrmaoaifsaatahnnleddig2oon.nne5eedm33c.ga.55u/kdmmgag/lgd//kavkegygr//dtddeoaabsyyraaddgeoo.essgaaNrggooeeuopggtrrhfooeeuurtuppsskffeeeeslttueu(tss8al6aal4lass8loot-1ehhr8aaa)dtdiafoflusnussoseeohddcacssduttreferurmnesadaelldicncseetntnhetetrrrsnaaea:l fetuses. and misaligned fetuses. caudal vertebrae. No other skeletal alterations occurred in these EE4.4.b.b..22.. HHyyooiidd O1O.nn1eeaoonrrdbbo4otthlhitaatlelaraseeoinoffttthhheee0hhy(yVooeiihddicwwleeer)r.ee0aa.1nn,gguu1ll.aa0t,tee2dd.5iinna33n,,d44,3, .117,,522maagnn/ddkg66ldffeeattyuusdseoesssaiinnge22,, 44,, gg1r,roo1uuppassn,,drr4eesslpiptetecetcritsviveielnyly.th. eOO0nne(eV00e..h11icmmlegg)i,/kk0gg.l1/dd,aa1yy.0dd,oo2ss.aa5ggaeenggdrro3ouu.7pp5ffemettuguss/k((g88/5d599a66y--1d1)o) saaanngddettwwoo. 33..7755 mmgg//kkgg/ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp ffeettuusseess ((88656655--88;; 88667788--77)) aailssoo hhaadd ffuusseedd sstteerrnnaall ccaeelnantertraaa.n. dAAnanoomttihhseearrli00g..11nemmdggclalkkuggd//addlaayyveddrtooessbaaragg.ee ggrroouupp ffeettuuss ((88661144--44)) aallssoo hhaadd sshhoorrtt hhyyooiidd alae and a misaligned caudal vertebra. EE.440.b3.3.. VVeerrtteebbrraaee OGOennneetr00u..11m mmofgglt/khkgegi/1dd3aa1tyyhddtoohossraaaggceeicggvrreooruutppebffereattuuasss((8t8h66e0011o-n-55l))y hhalaatdderuuantniiilolaantteerraall oossssiiffiiccaattiioonn ooff tthhee centrum of the 13th thoracic vertebra as the only alteration. . `TThhee cceennttrruummoofftthhee 11221thh tthhoorraacciicc vveerrtteebbrraa wwaass ffuusseedd ttoo tthhee cceennttrruumm ooff tthhee 11sst.t ll1u.um0mbbmaagrhr kvvgeer/rttdeeabbyrraad;;ottshhaeegceceegnnrttroruuumpmofofefttuthhsee(8116ss2tt8ll-uu6m)m.bbaarr vveerrtteebbrraa wwaass bbiiffiidd iinn oonnee 1.0 mg/kg/day dosage group fetus (8628-6). 22880022..00003322 M3MA0A000223399775533 441188--001100:.PPAAGGEE 111111--1100 EE.44b.b4.4.. SStteerrnnuumm F3F.uuassneeddd333rrldidttaaennrsddin44ttthhhessttfeeirrvnneaarlleccseepnentctrrtaaivooeccdccuoursrrraeegddeiingnr11o,u,44p,s,.33,, A55ddaainntddio44naffleetatulustseeerssatffirrooonmms i11n,,44,, 11,, t3thheaesnsede ff3eettluitutsseeersss wwineetrrheeeddfeeivsseccrrriiebbseepddeppcrtreievvveiiooduusoslsylya..ge groups. Additional alterations in EE.44b.bs.5.. PPeellvviiss `TThhrreeee ffeettuusseess ffrroomm ttwwoo 22..55 mmgg//kkggilddaayy ddoossaaggee ggrroouupp lliittteterrss hhaadd uunnoossssiiffiieedd ppuubbeess aathssisttahhleeteoornnaltlyyioaanllwtteearrasattiioconno..nsTTihhdeeersseiidggnnuiniffriicecalannattteiindncctrroeeatahsseee t((epps<<t00a..r00t11i)c)leiinnbttehhceeaffueesttaaell iiitnnwccaiidsdeennncoctee ooff dosage-dependent this alteration was considered dosage-dependent. unrelated to the test article because it was not EE..44b.b..66.. FFeettaall OOssssiiffiiccaattiioonn SSiittee AAvveerraaggeess `TThhee aavveerraaggee nnuummbbeerrss ooff oossssiiffiiccaattiioonn ssiitteess iinn tthhee hhyyooiidd,, vveerrtteebbrraaee ((cceerrvviiccaall,, tathhnoodrraaxcciiipcch,,oilludu)mm,bbafaror,r,esslaaiccmrbraasll(aacnnarddpacclaasuu,ddamale)lt).,arcfioabsrs.p, asslttseerrannnuudmmp((hmmaalananunubgbrerisiuu)mma.,nssdtteehrrinnnaadllliccmeebnnstteerrss a((ttnaadrrssaxalilsps,,hommeidet)ta,atftaoarrrsseaalillmssbaasnndd(capprhhpaaalllaasnn, ggmeeses)t)aoocccaccruuprrarrleesddaaanttdssipimmhiaillaalarrniignneccsiid)deeannnccdeesshiiinnndllliiittmtteebrrsss iinn aallll ddoossaaggee ggrroouuppss aanndd ddiidd nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerr.. FF.. SSaatteelllliittee RRaabbbbiittss ((InInddiivviidduuaall DDaattaa - TTaabblleess 1155 tthhrroouugghh 2200)) tOOhnneee3.ssa7at5teelmlligitt/eekddgooieedaiiynn tdthhoeesa11g..00e mmggrg/o/kukgpa/ddaabaoyyrddteoodssaaaggneed ggwrreooruueppsaaacnnrddifaaicnneoodt.thheerr ssaatteellilittee ddooee iinn the 3.75 mg/kg/day dosage group aborted and were sacrificed. SSadaamttieenlliilistteteeddreoodee. 8866N99o11 oaatbbhooerrrtteeadddvooennrsDDeGGcl11in88icaaaffltteeorrbsttheherev11a2t2tithhonddsaaioillcyycdduororsseaadggeeinwwtaahsis.s doe. This ddaoodeemillnooissstttewwereeiidgg.hhttNaaofftteoerrthDDeGGr a11d66;v;eiirtssseffeeceeliddnicccaoolnnsosuubmmspeptrtviioaonntiovvnaaslluuoeecsscuwwreerrereed uuinnnrrteehmmisaradkrokaeab.lbelTe.h. is tNNhooreggerrooesasrsslylleesrseiiosoonnrssptwwieoenrrsee. rreevveeaalleedd bbyy nneeccrrooppssyy ooff tthhee ddooee.. TThhee lliitttteerr ccoonnssiisstteedd ooff three early resorptions. SaSdaamttieenlliilistteteeddreoodee. 8877A00d0d0itaaibbooonrrattleeddadoovnnerDDsGGe c11l99iniaacfafttleeorrb11s22erddvaaiailtlyyioddnoosssaaigngeethssishhdaadodebbeieneecnnluded scant fafleeodcccmeaelssinizi((seDDtdeGGarsselod77p..,e1c1Ai11da,.d11oit33nioaatnhnnaeddl au11nd77dvetteoorrss11ie88d))ce,,nli(nnooDicfGafeeslccoe1eb2sssteiinonrvcc1a8aat)ggioeeannsppdaainnnsot(f(hDtDisGGorsdsoli11eq22uiinaadcnnfldduedc11ee44dsttosoc11a66n)).t, l((oDDcGGali11z33e)).d. aBBlooopddeyycwwiaeeioiggnhhttthlloeossussnoodcceccruusrridrreeedd(DiinnGtthhsiiss12ddootoee 1aaf8ftt)eearr nDDdGGso88,,ftaaonnrddliqiittussidffeefeeeddces . `cbcoyonnnsseuucmmrpoptptiisooynnofwwaatsshessdeeovveee.rreellTyyhrreeeddliuutcceereddcoaanffstteiesrrtDDedGGo11f00.f.ouNNroodeggarrodossfssetlleuesssieiosonnsasnwwdeertreeworreevveeaalleedd ccbooynnncceeecpprttouupssseeyss otthfhaathttewwederoreee.pprrTeehsseuumlmiteeteddr cccaaonnnnnsiibibsaatleilidzzeeodd.f.four dead fetuses and two A`Amddavvieenrrsssteeudcclyliinngiirccoaaullpoosb.bsseeOrrbvvsaaettriiovonanstsiiionnnttshhoeefsssaacttaeelnllititteefeggcrreoosuuppassndwweserorfeet ssoiirmmilililaqaurrittdoofttehhcooessseeoiicnncutthrheered miinn atthihnees00t.u.11d,.y11,g, r22o..u55paasnn.ddlO/oobrrs33e..r77v55atmmioggn//skkggol/fddsaacyyaddnoot ssfeaacggeeesggarronouudppsss.o. ftOOonnreeliqdduooidee fiienncttehhsee occurred 33..7755 mm/gk/kggitddaayy ddoossaaggee ggrroouupp hhaadd oobbsseerrvvaattiioonnss ooff nnoo ffeecceess iinn ccaaggee ppaann.. 22880022..00003333 M3MA0A000223399775544 441188--001100::PPAAGGEE lIIl1--1111 PtPoaatttttheeerrnnrsasboobfiftbbsooiddnyytwwheeeiimggahhittnggasaitinnudaaynnaddtffteeheeeddsccaoomnnessuudmmopsptatiigooenn lwweeevrerlees.ggeenOnenerlrayalllolyyncecoormmapbpabairtraabibnllee tDttohhGeeth222e.1..55rammbCggabie/iktkssgga//irnddeaaathyyne-ddsoomesscaaatinggieoesntggiurrndoogyuuappantwwdtahalsesitsnneraootmtpapperrreadegmogenstnaaenagrtenasatlwteeCvCreaaeelses.scaaorOremeanpanlayn-rs-oasebneclectetiriooaannbmiibnonigtgnignoonnthe ffDiivGvee 2dd1oo.ssaaCggaeeeggsrraooruueppassn..-sOOencnteeioddnooineegiinanntthdheeli00tt..e11r mmpgag/r/akkmggl/eddtaaeyyrsddwoosseaareggeecoggmrroopuuapprahhbaaldde babllmaaccokkngaannthdde bbrroowwnn mmoottttlliinnggoofftthhee lluunnggssaatt nneeccrrooppssyy;; aallll ootthheerr ddooeess aappppeeaarreedd nnoorrmmaall. AAvveerraaggee lliivveerr wweeiigghhttss ffoorr pprreeggnnaanntt ddooeess oonn DDGG 2211 wweerree 113344..44 +_ 1100..00,, 111.22088,..92.95 %_ 44a..n22d,, 311.007665..66mg_+/44k22g2.l2,d,a11y11d77.o.88sa+_g33e55g..5r5oaaupnnsdd,11r00e09s.p.00ec_+t+_i33v7e7l..5y5.iinnTtthhheee d00a((tVVaeehfhioirccllreea))b,,bi00t..1s1., aa1ss.0ss,iigg2nn.5eeddanttood tt3hh.ee75ssaamtteegllil/ikttege /dppooarryttiiodononosofaftgtheheegrssottuuudpdysy,aarrreeespppreroocvvtiiivddeeeldyd. iinnTiihnneddiidvviiaddtuuaaalflottraabrballebessbits oonnllyy.. 22880022..00003344 33MMAA0000223399775555 441188--001100::PPAAGGEE 1ll1l1--1122 RREEFFEERREENNCCEESS 1. UHU.a.SSr.m.oFFnoiosooaddtiaaonnndd; DDGrruuuiggdeAAldidmnmieniinosinsttrdraaetttiieoocnnti((o11n9999o4f4).)t.oxiIIncnittteeyrmntaoattiriooennpaarlol dCCuoocntnfifeeornreemnneccdeeicooinnnal ppHrraoorddmuucoctntssi.s. aFFtieoednde;errGaalul iRRdeeeggilisnisteteeror,,nSSdeeepptteteecmtmiobbneerro22f 22to,,x11ic99i99ty44,,toVVorolel..p5r5o99,d, uNNcoot.i.on11883m3..edicinal 2. UUReS.gS.u.lFFatooioooddnsaa;nnFddinDDarrluuggRulAAedd.mmini2in1sitsrCtraFatitRioonnP.a.rtGGo5o8oo.dd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee Regulations; Final Rule. 21 CFR Part 58. 3. PJJraaappcaatnnieceesseeStMMaininnidisasttrrrdyy foooffrHHSeaeafalelttthhyaaSnntddudWWieeelsflfoaanrreeDr((11u99g9s97,7).).MHGGoWoooOddrLLdaaibnboaornraactetoorrNyyumber 2P211r,a, cMMtaiacrercchhSt22a66n,,d11a99r9d977.f.or Safety Studies on Drugs, MHW Ordinance Number 4.o EE1u9ur8roo9ppoeenaannthEEeccaoocnncooemmpiticcanCCcooemmbmmyunutihnteityyEu((11r99o88p99)e.)a.nCCEoocuuonnnccioilml iddececcCiissoiimoomnnuoonnnit22y88oJJfuulalyyn OO19EE8CC9DDonddeetchciiessiaioconcn/r/eerpcetoacnmomcmmeeebnnyddatathtieioonEn uoornnopccoeomampnplEliiaacnnoccneeomwwiiitcthhCpporriimnnccmiippullneeisstoyofofggfoaonoodd lLlaeabgbioosrrlaaatttooiorrnyy.pprraa3cc2tti(iccNeeo... LOOf3fff1iicc5ii;aall2JJ8oouOurcrntnaoalbleoorf)f :tthhee1-EE17uu.rrooppeeaann CCoommmumnuitniiteiess:: Legislation. 32(No. L 315; 28 October): 1-17. 5. CsChthruirdissyttiioaafnn,t, hMMe..tSSe..r,aHHtooogbbeeenrirmmcaapnon,t,eAAnt.MiMa.l. aaonfnddsuSSsmmpietitnhh,s,iTTo..nHH.so.FF.f. t((r11i99n88i2t2)r.)o.flDDuooosrsaeanggoeen-e-rraannggee s((TtTuNNdFFy)) oaafddtmmhieninitisesttreaerrteoedgdeoonrraiacllllpyyottotoenNNteeiawwl oZZfeesaaullasanpnddenWWshihoiitntees rroaafbbtbbriiinttssit..roTTflouoxoxiircceoonlloooggniiesstt 22((11)):4400 ((##114433).). 6. o nCChahrlirtissrtteiiaxaonn,n,eMM(..PSSr..o((c11e99e88d44i))n..gsRReoepfprNroaodldutucrctetixivvoeenettooSxxiyiccmiittpyyosaaninddumtt,eerraNatteoowlloogYgyoyreekvvaaAllcuuaaatdtiioeonmnssyooff oonffaSlStcrceiiexeonncnceeess,(,PNNrooocvveeeemmdbbienergrs77,,of119N988a33l)t)r,,exJJ..oCnCleilinn.S. yPPmssypyccohhisaiiauttm.. ,4455N((9e9)w)::77Y--11o00r.k. Academy 7. FFeeuussssnneerr,, EEL.L,.,LiLgighhttkkeepp,, GG..EE..,, HHeennnneessyy,, RR.AA.., HHoobbeerrmmaann,, AAM.M.. aanndd cCChohrnirtisrstotiliaaann,n,iMMm.a.SlSs...((11T99e99r22a))t..olAAogddyeec4c6aa(dd4ee):oo3f4f 9rr-aa3bb5bbi5it.t ffeerrttiiliittyy ddaattaa:: SSttuuddyy ooff hhiissttoorriiccaall control animals. Teratology 46(4):349-365. 8 UIInnsssettiittouuftteeLaoobffoLLraaabtbooorrrayattAoonrriyymAAanlnisimm.aalNlaRRteiesosnooauulrrccAeecssad((11e99m996y6).)P.reGGsusui,iddWeeaffsoohrrittnhhgeetoCCnaa,rreeD.aaCnn.dd Use of Laboratory Animals. National Academy Press, Washington, D.C. 9. SSaalleewwsskkii,,EE.. ((11996644).). FFa~rirbbeemmeetthhooddee zzuumm mmaakkrroosskkooppiisscchheenn NNaacchhwweeiiss vvoonn 2IIm4mp7pl:la3an6nt7taa.ttiioonnsssstteelllleenn aamm UUtteerruuss ddeerr RRaattttee.. AArrcchh.. PPaatthhool.l. EExxpp.. PPhhaarrmmaakkooll. 247:367. " 1100.. fSSetttaauppsleleess.s,, RRT.e.EEr.a. t((o11l99o77g44y))..9(DD3e)et:tAee3cc7tt-iio3o8nn.ooff vviisscceerraall aalltteerraattiioonnss iinn mmaammmmalailiaann fetuses. Teratology 9(3):A37-38. 1111. . tSSettacaphplnleeissq,,u eRRE.iEn..t haaennddKOSSHcc-hhanlneilelzll,a, rVVi.n.LL.r. e((d1199S6644m).)e. RReeffiinneemmeenntt thod for fetal iinn rraappiidd cclleeaarriinngg bone. Stain Technol. t33e99c6:h61n1-i-6q63u3.e. in the KOH-atizarin red Smethod for fetal bone. Stain Technol. 22880022..00003355 M3MAA000022939775566 441188--00110:0PPAAGGEE l11I1l-1133 1122.. ShSnonemedodegececonorer,i, tGGyoW.Wf.t. haaennddbiCCnoooccmhhiraraalnn,d,isWWt.r.iGGb.u.ti((o11n99.6677)S.)t.atVVisaatrriiicaaanlnccMeeetttehessotdt sffoo,rr6th Edition, IhIooowwmaaoSSgtetaantteeeitUUynnioivvfeetrhrsseiittbyyinPPorreemssissa,,l Ames, pp. 240-241 distribution. Statistical Ames, pp. 240-241. Methods, 6th Edition, 1133.. vSSaoorkkiaaalnl,,ceRRsR..R.. BaainnoddmeRRtorohyhl,flf,W, .FF.H.JJ... F((11r99e66e99)m.)a. nBBaaarntrtidleetCttto''s.s,tteeSssattnooffFrhhaoonmmcoiogsgeceon,neeiptipt.yy oo3ff70- ari. variances. 371. Biometty, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 370- 1144.. SSStnnaetedidseetcicocorarl,,MGGeWt.Wh.o.daasnn,dd6CtChooccEhdhriratainno,,n,WW.l.GoG.w.a((1S19t96a67t7)e.).UnAAinvnaealrlysysisitisys oPofrfeVVsaasr,riiaaAnnmcceees... pp. 22S55ta88-t-i22s77ti5c5.a. l Methods, 6th Edition, Iowa State University Press, Ames, pp. 1155.. sDDeuuvnnenrneatelttt,,trCCeW.aW.tm.e((n11t99s555w5)i.)t. hAAa mmcuoulnttltirippolllee. ccJoo.mmApmpaearrrii.ssooSnntatpp.rrooAccseesddocuu.rree5ff0oo:rr1cc0oo9mm6p-pa1ar1ri2inn9gg. several treatments with a control. J. Amer. Stat. Assoc. 50:1096-1129. 1166.. WSSoHokk.aall,,FRrReR.Re..maaannnddanRRodohhlCflof,,.,FF..SJJ.a. n((119F96r69a9)n.)c.isKKcroruu,sskpkapa.lI--W3Wa8l8al-lli3iss89TT.eesst.t. BBiioommeettrryy,, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 388-389. 1177.. SMSicieeGggreeallw,,-SSH..i(l(11l995N566)e.)w. YNNooornknp,paarppra.amme9t6er-tr1ii0cc4.SSttaattiissttiiccssffoorrtthhee BBeehhaavvioiorraall SScciieenncceess,, McGraw-Hill, New York, pp. 96-104. 1188.. DTDeuucnnhnnn,,oO0m.e.JJt..ri((11c99s66464)(.)3.):MM2u4ul1lit-ipp2l5lee2.ccoommppaarriissoonnss uussiinnggrraannkk ssuummss. Technometrics 6(3):241-252. 1199.. eKKhmheberrraya,o,-fKKeS.tS.a.l((1d199e88a5t5).h).s aMManatdteerfrenntaaalll mttooaxxliicfcioittryy:m:atAAioppnoosssssoiifbblrleeodeeeftniitoo.lloroaggbiiccbaailtl ffsaapccetctooirersii.nn eTTemerrbaatrtyooollo-ofggeyyta33l11d::e112a299t-h-1s1553a3,n.d fetal malformations of rodent-rabbit species. 2200.. CRChehrcireisstntiitaanni,,ncMMr..eSSa..s,,eMMscciCnCatrahtretyy,i, nRRc..iJJ.d.,,enCCcooexsx--SoSificcsaak,u,llDD,..KKl.u. naagnndadnCCdaaroio,, CaC.l.PtP.e.ra((t11i99o88n77s).)i.n v6vRe(eeh4hci)icec:ll5nee6t2ccinoo(ncn#tr1trer2ooa6lls)e.NNseewwin ZZtheeeaalliananncddideWWhnhicitetees rroaafbbbsbiktiutss.ll., lJJu..nAAgmmearen.rd. CCroibol.l.alTTteooxrxaiicctiooolln. s in 6(4):562 (#126). 22880022..00003366 3MA00239757 3MA00239757 AAPPPPEENNDDIIXX AA RREEPPOORRTT FFIIGGUURREE 22880022..00003377 33MMAA0000223399775588. 441188-~01100:P:APAGGEE AA--1 C Fy 4 H 53 i Ws -- : ! A i ; ; 52"r" | WNea: Lg "Pe 58%s! Nvowle IEeNE 2= [ 3 I {id i <, < : N Lys E A 3/g . | xk vi 3 i IE] 22880022..00003388 3MA00239759 AAPPPPEENNDDIIXX BB RREEPPOORRTT TTAABBLLEESS 22880022..00003399 33MMAA0000223399776600 441188--001100::PPAAGGEE BB--11 Lorri ar Pole IEEE EoMi-fyaraaacaaih Po i] . gd bg am vea oun oIEE g wif--grrpmprraaig [EEE HH Toh ieee... imiy--3aspmprsoanils Poder, 0A52 iigiaib il 2 iiepEE % i ) HE i ih} {dBaiel 3 & BBSu Biss fies i i i:H : FLEE igxaBiRiREatits i2 d" i BERL2 , p SiEtarzm rzninae . [FO RBoo EA fg i8:8 g!t;oioi gen ihi nn gobi Ppa ,..4 ioepnidn PHRHigaii niiioccd P8 =rplpdiect Qaaad pins 22880022..00004400 3MA00239761 441188-0-1001:P0A:GPEABBG--E22 cL Po Poeeiflinlib i PE i] Eo. iE : eoimnife ensip: izoor iiE iin - oigd Po=geeash . PPoii g ijeest i Pole, : po eCitRAs sjiEb]s i i Eo Hrie ii ped EieEl o (p BEEitpsaagsiin siadzsiaisnd i din 2: 3sEs3a3333335t 33 Heine : EE gEgpfnnnITingg fp. ilu ffi O[9 gf iigEEEEEEEE ! L iH egid E i HEE R ITEL 22880022..00004411 awsoozssrez 3MA00239762 441188--001100.:P:APAGGEE BB--33 PEoL co foEcooo on i 3 0. FT % si Pos EEHeleo v0 0 oa ed gait 0 B Be p oad CO gle se} } spoh0 Cool ..+o ,.-4 88 gi By 8 gPjg iEis8LshfEE fbilnes o ~,"~ ~ B, Ef Ey dy 8p 8: Bp 8: BEppij,,sceoiii~ fi.: 3 iF BpaE.rEesH E pE h l HE HE HEH LER tiooo ;iBde O0 ER Po [lisisE iieis 22880022..00004422 3MA00239763 Podge oe to Pool Boge io : hFE oRTEo Bei i |i EH i Bpliidgee e mmm emhl BEDE ph FERRE El~o PLR fPgEiRdL, oi; HH t rj o ~ {w ,.~ ER O0 ELL fi ~o ~o ~o gERpE 2achn il] pieptbiaeil HHane 441188-0-1001:P0A:GPEABBG-4 E4 22880022..00004433 3MA00239764 441188--001100:P:PAAGGEE BB--55 & Eo Ed I o 0 Poi @ oi sid Po ns id id 1 Pd = ia H = { ir tinea ER iaaxx =x o=ififyereseric EE FRE HEE EH 0 0EE pdr nlE dPfEoilsidgg DI5 1gigfsrzipegassd fPyRinEg!iEi jo Egi diHIHREENIED 22880022..00004444 3MA00239765 441188-0-1001:P0A:GPEABBG--6E.6 Lo ssgsgzaadbbinily f +I +! +I +| I +! ~I +I +I +I +! +I +t go rDo ona i : piiiiiiiiiiiiic EE EEEER EEEE ERE EE E EEER EEREE EEN 1 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! +1 f +1 Pod i 83 oo Po iIy gdiL. 82 a" $EEIIEIIIIIIIEE 1 I +I I l l +I +I +l +I +I +I +l +I +I i siaisiaisiziaisisiagzezossass| iHEO FEREIELEEEEITE sk PoAsEE ZFp CHE. j2R3R3R3R3R3R3R3R0R0L0I0L3EE3 gf 0 1 EH sigi : IPEEiEfEe tfBL...sEs2aaszazeecnozeaaag Dymfpressssasaaaneas 28813 8% OBESaft lgpeeit Es[apEthls fede Elian 22880022..00004455 swAou2ss7es 3MA00239766 441188--001100::PPAAGGEE BB--77 t hagleler 323333332 i biriisaas Popass 1riPRIDY 1 ! ! +! 1 +! 4-1 1 1 : Eo I ollaes 53553333 Eo EEEEEEEE] +l +! +1 +1 +l +1 +I f +! Eo Pood [I BEo olmimee totem Pods EEREEEEEI IrRoRErEiEEiEiE +1 +1 +f +1 +l +l +f +! +l oOnB Fr Ti ..ieaei.i.l Eo [i Ho[RsE 2SzIzLaIsCasOseiln3d15 giiginet conrriiid Hi Bye Sasss sss gn EbPopooLrL.r fRwiiadH diiiEsgBL abaus . 5 EL0. a RH EE $7 1g 5 E igidaz 1f pPg iTgH aiHilfilI isIEaEsEsRaaEzRsEsR|h aILaE NH 22880022..00004466 aware? 3MA00239767 ssaroracess 418-010:PAGE B-8 EE PEI EREIETTT Poa. iiiiiimeomen i Lo IAAL Domes 32PIRIDIIZIE ! I sisssisanaan| +I +f +I I +I +I +I +I +t T ? I i Pd IARARRAREARERRE Po E Ey oi s ii Hfein. ih Byoo0 1:1 srssaziziin i +1 +f 1 +1 1 ! ! +1 +1 +1 +1 DPpEnIoIoEiIiLiEiIiIiYvoni + + ~ + + + '~ + + + '~ + i idee srrysessszes HE CB dEnERRERE BE Ba fg i sig SbrFnIilhEE EER RE atE|n HTH ne * 5 33 8 3%52%22528%3%343#5:'853 22880022..00004477 3MA00239768 441188-0-1001:P0A:GPEABBG--E99 Poi Po FE id $87 Egan RREIEEREERT Mv emanyean $8.8 dd ddd oo rrrEEEEEE Beompne El Pei! P250as . +f +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +I cooiianiio dG SEEEEEEESE | i mead I RGAE ila i ooDries 380 | Cisse. Hin 3p3i3e3p33r3nieieaogBiitn EPH ina SUE gSrpEoIIzIaIRsEaRaN nAnnduin fpagpjfpreeeeraees ae IER ERE fiat 22880022..00004488 3MA00239769 441188--001100:.PPAAGGEE BB--1100 2PP1o1e. 9$3 8110 73n0 8 nRunlH Sg nult & ii ddngd TATE s go i i ALARLELELS |iPERiEi Bela EE HSEEL5 TsIigsrigiIiiariIiigili 4oB3Eg gyrviioooy +T T ",'1 +1 ",-f I +I +1 +1 +1 dy EEREEEEEEEN 33 L13,L3,5L5,5.,3.0,0.,.[I uEek Pgit gl | (giFERRE PIEEEEET sib [EEE PERiEidiRiRiRiRiiReRin . FPiRlEg 1fazszazaafdansntsls isllg hgoL TsIaTiTcYaaHisighhisiyt TY 11 BARRAREAR RH ER HEE ie: 22880022..00004499 wooo 3MA00239770 441188--001100::PPAAGGEE BB--1111 i EP o om pPOoRTE FA P Fo en s HE Poll BSyplaTgiUn Eisd | L 29n 33 32e33d 35! CEERETINILOEE i333 os o3os_i aTapLEIEneTrIrNi ITGHH ; ERE SI apTpEuigrnReTnIoEyenEiR 384 Hn irioioioi3 4 $f Eis =ograperer-r: gid gE EBEpL csdsisideo iis gres eisfiz Ee Ld i bl sg if bls } ISErEEp] dii e iggEfofD8d s B3E3d Dpnegiaigei iEgieg fii git i peli. 22880022..00005500 swsonzrr 3MA00239771 4188--.001100::PPAAGGE BB--12 PEE {ddd boieiams ood os omega ozo j gi} o12 peorn BEimsiagers o +I t'- +t m ooopy I +I +I +I od+I Egob Ct dads HdPoEgCerA idmds Aidl : LEE Fe8! |T.EdaT.3a. O3 E33E3 i 3igtiE ib go. : Pies foil $3iddigegg 50 Ey pl phaibgditghy FREEEHI o ~J o r~ O 22880022..00005511 3MA00239772 441188.-.001100::PPAAGGEE BB--1133 gPo o TiE RE i EFol ld i Iopiegll ll so boieglegsid 4 3 ih fgriaemsffald HHEEoI ag L1 EHI , FU 3g la friend 22880022..00005522 3MA00239773 441188--001100::PPAAGGEE BB--1144 ~o oo oo oo ~o ~o Po oom nn Ei ; Boag 33333 OIM pon Io | RAI 2E8 E iss sz a} a} ss ssiii8i28 P{ipCtRUE DONOR Ew wm ai BDiEoDp lBeseEn EbyBgyEBp gBpiuie fHP rLaT nceRsR e TRsH 22880022..00005533 3MA00239774 414188--001100::PPAAGGEEBB--1155 oo oo oo oo o~ o~ oo oo TPo olman ll Zoom ow: ! oo oo oo oo ~o oo oo oo ftomlmTaEl Rgy oEg oRan Eof E3d ih Hnoom DREPeo iGl.8i0 galt ai z oar osm os3 oan a3 EmouTn RE sd= adoii p fohon ; : : fsri dnH eBhaBghi ebnh jronechl Bob hd hy bon LIN II 22880022..00005544 3MA00239775 441188--001100::PPAAGGEE BB--1166 Polpeiegel 22 Po a Sl ew i PE om1eln OHE f [R E 81 iiaT3 a3a3liigeRsisalyl Bie} Ht i PTT TTigslt EgEa 0 i EBf EinEa : g 5 Bigg olf EET fyi BE EDEEY En pi ER 22880022..00005555 ' 3MA00239776 441188--001100::PPAAGGEE BB--1177 0 PIo ; Po. 8 opdaon oma : 1h ! mH w] EEE BRO Po h 2 Po i iE S Po ab gossDsDwD om R3 E:5 Eglo f PPEREElae w BE asa maoos Ef lof [EET ggg TROT OCP i i Ll a i= i i i ji monn ba Bf Sposoy l HHHaRHHHEHL aOlh 3s= BEgiiEEe, RRHeEl fBERiRE ERyE fOMpE MfrEa CBRHE fOnH BORE i i 22880022..00005566 3MA00239777 441188--001100::PPAAGGEE BB--1188 : a = sss oss ss ss ss ss as as Po i : Le 5 S35 $5 55 3% 35 5% "i i rl ; oo o~ o~ o~ : Pes DDD LD ih, . ss ss as i: sf oai at a B82 EITRRL oo 0 os ss Brz oxxopxz wx xxi iPoil mEmEmiiFnln E un LeE : ia E er . MppEERdo BEREHERIREEEGE ERE IRIERE0 h gz aBhrokr oehroheorh rohyeofra crbreohrorly 22880022..00005577 3MA00239778 441188--001100:.PPAAGGEE BB--1198 PPo ol Pomona oun ! non O0 O0 O0 O0 O0 O0 OO OO O0 I ole BBB BEELER LE EAE IA O0 O~ O0 O0 AA O~ O0 O0 O0 O0 Eh ; Polis lesaata gonad on SEE vizazi occ ss ve ve se ds se deed ih a ee een 11 ETT . dSBeog Egphfoh Ehr EBEoh BE oBn Bp PR HE EEE FEE E oEO aEgrE rrreE rs E sy : OO 22880022..00005588 3MA00239779 441188--.001100::PPAAGGEE BB--2200 Po Boil i leaf ag abl o o so | I Eranoo BET nm os NE 8 ii i LE BEE i At EL ih Pho wo | Daf al al gg momo ow i fa == == == | PSaRi i E iz h gp FhI d : 5 ig GEE CEE BRE ffjp: H ER hp hh FEy ogEEiiE Boo3 22880022..00005599 3MA00239780 441188--001100::PPAAGGEE BB--2211 :ifo oiiiigt3 i ii LE re fspd [EHEEER ! EE Eoiiiidls Psoiidsl 3: Eoin 3 E i ir FE Bpgl3s8 3?: dhol i g0| i(RgEErjauliasiiiiiaafaiiadiiiaigegld EERIE Be hlaaaiiaiiiat He siijisisazaiisisg - ; dian iDi o E piH ng 22880022..00006600 amaoozss7et 3MA00239781 441188--001100::PPAAGGEE BB--2222 +I I I I I +I I I +r I i +I +I +I +I +I I I iil romimounoam PJE RE~.I EEE I I I ~I I I HOHE T +I ~T ~T I I +I OER T +I +I I 2pEFEUIRL: om am Bw gf i 1% 1 smzsmoaosnr 1 1 1 1 +1 1 +T 1 T oes +l +1 +1 +1 osssy +1 +1 +I +1 F800 Bless o1 aomemn +I +I i t I i ; o osm nsam +I I I +l+t+l+i ansens +t+l+l+i 230 .h i i ppc Sei ls samsnn 0 5 355335 pom +I I I I +I ! I wre s oonoaw saz seen S53 sees +I I I # ssasd ssssiE and Hie PU i ann iT i 1H : F5,7Lii EEiiEB iiBg ge. H 8 e 93 l ola3 d liiglifdss H ER1W5H]Sa R I EE oo o 22880022..00006611 3MA00239782 441188--001100::PPAAGGEE BB--2233 groo Eo ; Po : Pol | Eo id . kb ge Ee iid Wf3 BHFH dB Braman Be Daal om Fi yE1DEiiRyis fR phaiEnEsL nfgtsciSfebgissBoEodFLatE[CRodIBa EEd.d8EE50 iBfg D iz iEEEn ] h hn $3 8 a8 i gi i IE EERE BREE dl : Fiemme geseenenened Em 0 fi?o 1 22880022..00006622 3MA00239783 441188--001100:P:PAAGGEE BB--2244 i PPo e Fo i Eo : gi Poi : HER : Eio ii if Dm pl Lthul ocd HE Hit iPsEg iin!RBsauRsbEa EaSt8mt8 0aia SlReEkb a EkEaEs Bl & E88 E 3 8 fg HH FELLATE aatatHaHaeeaiee s theo ' % 0 iEipEEEEER sERnRR aTRRR RRA it il Pommie o mE fi ah 6 22880022..00006633 swnozserss 3MA00239784 441188--001100::PPAAGGEE BB--2255 Lo | rT EPool ; Pgoi i io Eo i Poi ; Pi i E Be ri 1 rat Ppor~io3 EoEDnnmEEtRhmEiLbeLhT pili |i 11: im il : $Foo nian eam 0 ifpoip h war piila fii H 22880022..00006644 3MA00239785 441188--001100:P:PAAGGEE BB--2266 i Po : o Po | o PoPoin ; r~ i o PE, g } itd ii (1 mtg ptt iiTyE |oiTpnHaERnRRERimENatSEeESRE EOBREE VECEER Pi iH ! ! i} iama;sasamsEiaE oo ClaRRERRCERRCE DE 8 16 SL4RAd EET" A4E TC AaRRA4TR4LTE "Yigg ' 5% iEGgEsEeesaesis 58 PESEEREEEEEEEE wi fl EL oe mn om omy i if i 22880022..00006655 pr-- 3MA00239786 441188--001100:.PPAAGGEE BB--2277 iPoo ; Poi Eo : io Po go Ei 8| PE Egili EEE gBjEaoilol grpgigeo3n5, di| $i,80E iyi 22 a 2ugailed HEE SE Ripe RielRatERRRL! bi ir fi ad ou ini Lo Li 5% [- EEEEEIREREER ill zn iGigigE #8 E305, BiG HH 22880022..00006666 3MA00239787 441188---00i100::PPAAGGEE BB--2288 gi i |ii Eo | ` go Poi ! LE | i! 11) : Poi : Eig . : i Cd i i ili POBEE fifi BB 0 ighesss seg ogosaiiesss IED oi fl | mlelunninnh IERRR a : 5&0 [2iGEEEEENNSERERARENEREEERE BEEEEEE D0 i2sPOiiEiiEiE 3 3 BEE Oi3r;y 22880022..00006677 3MA00239788 441188--.001100::PPAAGGEE BB--2299 gi i eo i Po 5 fii 1 BU Eggaili oar! giag;| Pe, Haid Hn Pf Fy7 E iginflamgainth iatefiapagraRggIegIdiGioLtyE! | bo i Ji mamma mg . 0 4 E(REEETRT TAA 40%8i]g8 Lik, PRPPORI | fit i 22880022..00006688 3MA00239789 441188--001100::PPAAGGEEBB--3300 g Poii i; i 2 iid i 8 Pd i Piiol : Boi i Pi i : Eri 2 fo: ` Pie Hike a i gpa pre & PE ppt th ah Bath Ni iE nHindnhihnl| (i Emam : Fi GET EERERSRRERANEEANNARN(3R) R (AN : : : iial} 22880022..00006699 3MA00239790 441188--001100::PPAAGGEE BB--3311 Eo | go i Eo ; Eo ; Bo ! bo Poi |i (1 ogn gmt EEgoiiiz . | fii i tl ] 7os igifi ueist d tBiEandRaEtaSiiEngEnRanIan.tanisnFRans? Ein Hadi Hg ptatygl EE pitied, 00H Laan RE io ia! 1 a] ' | in EEEEEEE ERERRRRRRRBNBRENEEEEEE fn PHgEFLEE io i i B gopEgE ist 22880022..00007700 owncozserst 3MA00239791 441188--001100::PPAAGGEE BB--3322 i Po : Eo ; po PEoon if il Cl ] : : Bail P R1H07 EEHmRHTELI : ; ; 3 FaEEEE ssa 1 HH a 0 ERG (2: 22880022..00007711 3MA00239792 441188--001100::PPAAGGEE BB--3333 "ETEoERnEE Poo lio o nHh =i ii Eon so PL PEo gi0l | PI l Pp HE He ffio: tilHyC3 EgiLgL8 HRT EEH PHTHRH Py ik rH 000 fre on. 3g dec fo : si] jme fowl HE 28 iaiPiaocif og snsaifise gis Bid i i is 22880022..00007722 3MA00239793 441188--.001100::PPAAGGEE BB--3344 i : Poi ! Eo Poi : gio i gr (il 0 | IEEE EEE [EEE :; PDooiiinoi i: Es Ee ogi iE dy g i P poliE MRh HgoEIiRgi (Bgl: PEIE TERHTELe i Pj 0M Hl EFL EE inssiiienfiiifislie $000 DRE ean] : s 8 BE} ismsmaEEE aE Piet on I [10h Hy 22880022..00007733 3MA00239794 441188--001100::PPAAGGEE BB--3355 i B | lH i i EHE aed HE go HE Be Pb smn oan ple nam 2P08gi BmEEaEEnEEnER BbR aBsEEaEE Bfl.8e8 RpERnEEwE: ; pp id oof mmm om: i : # 22zhisied 2 Cab3I7f1.8 d La fin HIER 2 i mm : o He daing1sH Bii non 2802.0074 -- 3MA00239795 441188--.001100::PPAAGGEE BB--3366 i 1] Ig g io HaI. i Humana i Dagsmnencssnssseneeace | fPola i~n 0 FannPi HN | i i BE EE i ios! soppsssronanassnnennnn. | i g {Zi 33323232388383888EREE. gE | i jp Sn HH & . Si E iisd Hi: iBig w BE5iH O0 ~, 22880022..00007755 awsoozssrsn 3MA00239796 441188--.001100::PPAAGGEE BB--3377 Po EB . HiEmnEEGE i Hm { | pee@EEEE82998388855883. fp sgespesssssspasgzaszeal f g PE 33333333339339343333330 | igi PE : yi iE 3 8 IEE: I. i W ARRasARARARRAARRARRRAR i :EE(EEp sEBEERIEEEREIRIEEENIT i iEl ine!mLmosemcnsensnsssssszees, 1 SiE d) iHe5H8 H[ERlis I55is Hl 5 22880022..00007766 awsoozssrsr 3MA00239797 414188--0.01100::PPAAGGEEBB--3388 i i Pd Pd Po{Ha |, Hida po8 o| fgi BsHg3Hs3Rg3Rz3gI3zE3eE%sE% 3oBfop EsBae3aa3dn 2o3fog 1 FRR Eee BF : 8; EEE A 48 i wnnnnzzax x mann 3 Bey i 2 i 5 38! anananana 1 i i 2g $BRBEBRER 8 BEE seas x BEER 8 HgE fBTofp ETdiEEEEIERG OERBE PE Ho ih ii3 Pde ` 5iigs H B HE i SMme3EmEEEEEEEEdERED:: Ji ReRerer oo ImEE wxmmnzal % i B * FE | ssnssasi f BEEERER! f Pd By gEBEEBEi1Eg yh 1 ianas 22880022..00007777 amoozssrse 3MA00239798 441188--001100::PPAAGGEE BB--3399 po pli Poon by nn cose SH HEN EOE HHEEEG HEHEHE fg mi 3 i 8 fii g gage FERREEE EEE i [1 Pd Bh #7 2% ws 3a sssaamammanal @ EEN Pi fH i 8 8 5 8 BEBE BE seaasasazans | i ihi2 i838: 3 83% $3 sRiphaiesiii uafEl jEE l bi i 22880022..00007788 3MA00239799 441188--001100:: PPAAGGEE BB4-400 gE BeigE oi dE FEF og HEE: . E EPo o h BE i0 conn AbEdU i f0 i WaEiiEErPNELH HY i 0 po. HEGRE ICED OB mH f Pooh Defvasms 3B: 3m sm i F tg i18hg: Ind[HII ii Bi j3 i, i plies BE ries 1 21% iy iEon. 888 8 Efi wm oae naman mass sz ofo mms ommmn|n L #888 8 8 88% 8ses 8 |Cgf ig . pi0inilsy k . aibh 3: [gr1oh4 oT BOR EhEg 22880022..00007799 -- 3MA00239800 441188--.001100::PPAAGGEE BB4-411 | mmm ! L ee i prsm---- ; Lo mmmmnnmE k Poop nme 3) P3,L if Trmnnsp ssennn, nn Ligt JEr NE eCig 1H8a} li Gmmsspmmrmssssssensess 1 eit i: Le rammnsmmann ik AIR + i FF. sssnrnennannennsnanany TaE Hi pie ; Et n BE [IH REE I 2802.0080 -- 3MA00239801 441188--001100::PPAAGGEE BB--4422 Poo dee me ) a mmm nam hp : ; FRA ER is I | aiivsssseneasenane suunenl Big loi HE Ri jFReERRLIRIR foe FELL sssensssnsstomann3e in Ex : i [ht hhh hot! i Eo ersamersrensaselesasee BION .i ee fh ha $2 Zs lieeafenalesifecccananaiOPEE PEL iasasd 22880022..00008811 3MA00239802 441188-0-100:1P0AG:EPABB-G-44E33 | 2] |yymmsvssensarseannens! Po mmm ; * RTL : PL lmssssannsssssnnense I erenmsesnmnannss. 2 2 ihE jAnndAnsndaratadsnataa; 2 : Uap smsnsesnsennsecn | | 8 2ileszessvasssseasyazeen|s Eg 8g 5 (AA3ANNARARRANRARIRA 2 18 i Poh 1. messedIH FE ocsesarerecansonaerne He i PoE i mi (RAZIIIFAAZIIAATIZNLNHLIG eR i i -igifnEEraEEItIIIEEIERasac ig : 1 Po mm Yshh FRI isdaed HEH iz33f 22880022..00008822 3MA00239803 441188--001100::PPAAGGEE BB-4444 E Tiel i a m bo mm : PEeseRRRRLLL i Ti Ei Egil :i : id dE urrzasazsnyzegnsan:: Bio o=ipidESRIIIITIIIERLATITIL. ITE * RRR i TERE 10 imasmmmmmnimnnnennsenlad al lm Yl $1 iH eneninnnannasnages HglEY i : i mmnndnian BH 2d ig, ork igagbe q (ER iBE3832383355582888888E .857 #0 iad 22880022..00008833 3MA00239804 441188--001100::PPAAGGEE BB4-455 i CY HRN i : |e mmmmmmmmmm si EF DRE ggE: 3 0 Eig :4a3adl333a33333353323015 jE 5. lssszmssgessgasaessyesif Calf i ] : [RAR pH BEL lssssmsesreanvayasnase1r EF bse, ll] 1] 7] [Aiisddnaidsdidicdiiiadi} Bog o br ha . P re m IE TEE iitiatiaaannnananeas $325 0 0 Boi iizaad 22880022..00008844 3MA00239805 441188--001100::PPAAGGEE BB4-466 I msn be | boii| JDDos REpm uEIms mmmn mm: ems oor~ HL ee | Hoos | HL mmm iif iaaad 22880022..00008855 3MA00239806 a 441188--001100::PPAAGGEEBB4-477 I poe Em gBTf) a A{seeseesssasasdeeraslgieansiiiaisieeaaacsayi| i 2,0 seassasnussacyescazaal 0 =PP oii [i co o R rsi asm sEsyIsaA NnAm ar AzRsAraR nce R anR ana DogB=EBg,g 2H3E - AAARvAAAAAARAnARannan if gEigzg HE. mmm B LIN i 0 mii330RIA3AAAAAAARAAAI2 feet iDiE1E:L s mnisinm iainniii iaioensBREEE HEH [REE 22880022..00008866 Swaouzsesor 3MA00239807 441188--001100::PPAAGGEE BB4-488 Poo sm sebuee & fa jpimuITIOIGsIANacEIING. BEL Posimmmmnamnnnnn ih Po Emden1 0po1p gnnnnTenntgnnananneaniEHEF]el 2i.0C0o gemesesveesssezessiiE FaREE i ssn pl . L 8 | iBIRASASNANMGASAANARAIATI| MEiag . 1 Ei (Efead Bi id fiaagd 22880022..00008877 3MA00239808 441188--001100:P:PAAGGEE BB4-499 Po. mms i Pfr mLomm mme umm mee ama. nky i I "| | sgnassasaanaungnaneyes) k op mmm], RFstam Hh FEL smsnsssmmenHnE THT EV He | i mamma i Epi Csssmsssnasssanesna1s AE By TLab i ii sms HA : Pm HE fri Lin TR Laat 22880022..00008888 3MA00239809 sume 441188--001100::PPAAGGEE BB--5500 PL de mem BE {i ge Pogf Po Sfess anzssanssasavs ks Po8 Pod oy Py i 2g Poof ben meena iy 2 . o ; Annade Addddddddaanial i g ah PEs mpmmpmmaman dn gEFiE eEBRIE Z2 ossorgbensrrsoazacaciiedf gBEEEEs :: iE gept 1 beeepn l oi Hild : 10 DashBa il IEEE [i I sn 22 if izaad 22880022..00008899 3MA00239810 alm {Tn fem] 441188--001100::PPAAGGEE BB--5511 | ded] | 5 0 igi ER Poets Cg EE hPi Eosl inyl p Ip le l o ll TE ennn e B, glhE p:olm ml fH A a sanzomo 2802.0090 vor 3MA00239811 441188---001100::PPAAGGEE BB--5522 PP jolaimt Poi Pl ig & igi iegegai i HE | hell BE 2 i A RRAd [I P PoosTlamEm ik Bgl i Pi i i ies dl 0 EE ii Pog TE i Lepesant 5 i ~ifinzvesigizsssanigltiy HE : g LamE m mahgil fp 7% BE 22880022..00009911 3MA00239812 441188---001100::PPAAGGEEBB--5533 o P Poa T g R ok Pole LW ITREE Bye Lil FPiLlTe |E , aeii HERATTE HHAA l BgPiolla am0dHiedtl 15d nh : 50 ogiEaRi Sided Sgiii A EE EOE 22880022..00009922 3MA00239813 Pal fmm] | 441188--001100:P.PAAGGEE BB--5544 bgon a Pow poi i fr, 1H B i oDPEaR llEe1 g Lt BEE : Bp ime h elo cpEm HEI zz: pill fp 0 ml . RRA 22 i%8l `seaigisze.ifBpdr i oi tL 22880022..00009933 3MA00239814 441188--001100::PPAAGGEE BB--5555 Poe h Pim k EPo ogi gd B fy pEc-omsaiplk Fed Biy Rio[RiRTTR TUITRE am : Hop oi Ui1: d E i E enm o RBaiyG 22880022..00009944 3MA00239815 441188--.001100::PPAAGGEE BB--5566 oD mms ans Et iisessssssitisiis Boia :; oleh hagas .HP 2 cigiREEREREARAIRARDANERAY i Hi HE sessreniniiigiibisisg) EDED osilmssnmssamsmanmsiinnsiia} Ps nn i 117 enn mtg i Hi ir ligegasiddigdisadisii BEY bof 7 TTT a . $500 camssinennnninHnyn f11 gdF g sa mmapn mnnnt naneni ai Si ii [Ry 22880022..00009955 f-- 3MA00239816 441188--001100::PPAAGGEE BB--5577 0 P 0 N mime psn H : falE I E sais] b | Lp ett pee E By Fah di GER; PFT dues sen Pf issssdusnd i CD smi El inessenentisi . if Dosmmnnnnlinnen UE f13oiI e Niii 22880022..00009966 swrozsesty 3MA00239817 CR iiiiiiiisieiiidaiil {00 Adddddddedddddnadddidd 414188--001100::PPAAGGEEBB--5588 1 |] [Etismiattiiii inal P13] pean 070 idfifdfdsdifdnidddiadds; i sma Poo HME i HELL dalTi B indddda idgddds idddit deididsdiaei il 2 Bpiol fot . Hr 2! Fs aAln] 30 i [EN 22880022..00009977 swaoozssets 3MA00239818 441188--.001100::PPAAGGEE BB--5599 SEFg Bissaiaaeignagenitani PEeg iais E mn " in | i1: iPnad assess ; 30 snl TIE: i BE ss . i : * | esses 1) iE ih 22880022..00009988 amoozassts 3MA00239819 441188--001100::PPAAGGEE BB--6600 goi=id Tm Ifinuii aepsgaisanaasnaa : Ho est Hi RI 1 Bean THEN ti : Eesti | 4 Lal ieeitittiiieniiii] i i Pal Lessin A P { i :E HEE E BSgpgrEeEsgsesvyssisenBgieeress BfAaLnEs o . i ieee EH fidyii lesaatuntuazazannnnannr aE3i0d5 TE Cie 22880022..00009999 aMooz0s020 3MA00239820 18.010PABGSET 418-010:PAGE B-61 Eo i Po] :: 500 i i Ela nissan Poin TH HE cesses sain Bg ap fF een RETARERER i 2E38E0N omiT yd H eddeddiidesE tdidddeasagtA iadsEE ii FpE qi [pa FRRETERRRERLL FgEio pr ssansnee niannnl Poflib a s cs itfia 1 asses ' 0 RT BH EE seeiiicennenens 003 Fh i 22880022..00110000 swaouzsesz1 3MA00239821 441188--001100::PPAAGGEE BB-6622 DR Liesggsgsgiagededi] ! : ! TR EN essspgeiaioniadiad] Eo i Vol emi HRI Pa Fanaa ET iB 2 i io i : 3 leeorpigietiiiinniiii|d] ibElrisosaimsiecanninins 10) . $70 Eaasiiagaiaiannn0in fois ist lg ii 8p danEEpBEsEBREREEEEERING iE [RH 22880022..00110011 swrcozs2 3MA00239822 441188--001100:P:PAAGGEE BB--6644 i a Designs t Pe eon EE EA Poi cnom omnes i Et lsssnsggagegggiisaaiiis gai RRERREEEEE ! Pel | pero a pA Bg ifonrasggie By I i reread] . SR ladsssigigadedigddgiigie oF Boh iiggadsgergddediiTaiBsen fd El SLHE EHEiPLissaHsEiHiE iiiiaaaaiiaH iiacHciBgEfEE ii ii EH 22880022..00110022 SwAo02s9928 3MA00239823 441188--001100::PPAAGGEE BB--6633 Lo | 8 : : E08 iia spigisieis) Ep UE gasegdddd ddgifsesdensi EFT gaa stasis tg PAL iff i il PnR iaederddddipeansieniaieeiE]o sd 0 lesan 3 iSia n aat Frib in !Hl H dE ane nnnn nsnt nnna esneeeni eNeEe id IRIN 22880022..00110033 ---- 3MA00239824 441188--001100::PPAAGGEE BB--.6655 Pd Eo : iL ; ! Po am dessins 2 ; 8 ; s8EE 2 Ral EiRgi i] SPgE poafngbyRRApoREuREsRRsRiRRnRLs 4 PPiT iaidgsraadddaiddaaiqil o:: FET eesmniinneaniii 3 FREE : EH gEeda Tren RETReeRnN5EECS SEso 2 ifeil . 8 LEER iyi ih ]SBFE mHImP nnHEnE H nnE nH inEE ig BE ida. 22880022..00110044 -- 3MA00239825 441188--001100::PPAAGGEE BB--6666 { jEFERIA Fiial ii i FgI g if ILEHiEi if Piisa lo 1 ope c by ofag n 0k S $7ELHBen iTen a1tte ! PgPEEagCiteeTt HR Hoet | Regie EE EC i LE 22880022..00110055 3MA00239826 441188--.001100:.PPAAGGEE BB--6677 ella i | i JEEEEEH i i Toit hn 3 ahhh pPgelloeam Eapoiin EER BHEoTt naee ;I ploabEE ge iD lam Po Shine ay . gLMioHassel peas Eoly] hid EL PRED im noon 2802.0106 aw3MA00239827 441188--001100::PPAAGGEE BB--6688 f lGaeidndii]d Pols g i fellgmlPEEid Powell | fp oe 4 Ei digiagiio i Py ses : ini HE i BooobuioiEERL Li is PEE gBfgi oiTifgiisefisziilfgl iH: oMei ot1 ogh if Dias tdenl } 20. i eg HL il FUE 22880022..00110077 aworzsons 3MA00239828 441188---00i100::PPAAGGEE BB--6699 B pi ot s lgggli BPooias HE PSgoinmppTl pbeo oo piloolp de H Ep oop dE BD Tha Tail fUET 22880022..00110088 3MA00239829 Pham 441188--001100::PPAAGGEEB-B7-700 { D4ragsHE IIH TREE. pL id bpLER ilFeRR hs . [BS Tanta al ETI PLE an me jp fej moa 22880022..00110099 3MA00239830 441188--001100::PPAAGGEEBB--7711 oR gE emo me f Bh EE DOE fee een oo emer] E in, gi i i ! 1 joooe cee os se ceseoot Ep05hd ITT| EE |38p0 da t i cer oe ceceeel yg BES Lh Fragile oooo ooo o z iB BiG s oo oooooo a LhE 2 i] $1 gettof gTEyasnel edee d lI leIE HI i 22880022..00111100 3MA00239831 441188--001100:P.PAAGGEE BB7-722 ; if Sai 22sma-snns] i gy [rneemerenn au wreenennd g RL i :f 3 2 faeeceenece oe secenena! i Et et een] LE RLH | i E P 3 iococeeeeee oe #escacac] EE Er Tenens co coconenei Beigel a i Cg eernennen ae geeneges | ah IIT I I manne ae neenee ' gF 0 TIO PEE 1I hd bi I i 22880022..00111111 owasozsessz 3MA00239832 441188--.001100::PPAAGGEE BB--7733 i Sih i i f Hi I. zDOigEi faesn on cerns] wemeevmnsecens! i ip fuses oe seseneesnennes] PEE eee en cence] FE ee FP itchapei i i floors on sensei Frigg LB E1108 Lon ve wrpmeenenst HHE H byL free moer eeTig| HE ie iil 4 22880022..00111122 3MA00239833 441188---001100::PPAAGGEE BB--7744 gOEE meee eee PE eeenneen peer eee] Pol es een 3 HH HE = qi i fonooosccs veos FpE pg ieee cee i dd cecose} eee p By EEd : bya EL enh coe : BEigiel nt i 3 3 fp medi BiB o o o i 22880022..00111133 3MA00239834 441188--001100::PPAAGGEE BB--7755 PRAT Big] amr eegeeen zee! CHER ee ~ 000 ~ 000000~ 0000 EE1: TLERIOER pas i : FR coo cccccce :et ` BLO EEL Ii Bi igss 53 HE] tig ede fl s IE Ro R me HE i j jn 22880022..00111144 3MA00239835 441188--001100::PPAAGGEE BB--7766 i gE Ebb I i a : qi fred evened feel Lael een E Pita d ii ii ii HE i oooo~ = a J lone] foumoni fo ol oof Jonee | 58 igi 2i fo oo eo ol foneoel fo of eel feces | FE igi Bid iieediiloadii aeiiene i DrE8g EIR oidigin 1 o~ooo PE oh eLpeEe | BE igi EE 2 TEE TIRE FE Eg ee See Tp E ee Seen Boigighl Li ad dL aE ToDo bi RTT RTTRRL RET RT TREY is FEE | ened emneed fegel thei fianuiE . i BE pe peep be ed opr orn Do ER o ~u LORETO ~ =piiffiigBgEziEliiisEeEcaEaIiIlsiisuEnSiIEiiingEpRiilgiinnEanaEsEiRd 22880022..00111155 3MA00239836 441188--001100::PPAAGGEE BB--7777 2 itgl-d isesz es 3 gz pam FEE ieee nome snsec E dy iit 23% 5 8% Frere i Talmmame shmn fit Pb ifip Bl hadi H i t } gE ho ! 22880022..00111166 3MA00239837 sume 441188---001100::PPAAGGEE BB--7788 Ge ign 53 smn if jo] Edi 2 it ia] FE jreveeeneee oe ssessens} me i jenromagons go gesangaz] 8 0 IRI idfeddidddd 4 Adedseds i shim WHEE Bi Fae EE Hob TE LLM Sg pil is faevenevnengecfucaeannlsy EL i EiFRgtrf ieanenefeieinenenein2l B $5oa iit ' 5&0 iridizazazassazaasszsazzaszis bi 1 it LEE i+ 22880022..00111177 3MA00239838 441188--001100:.PPAAGGEE BB--7799 Ebip || i ] L | 32 sma pls %8 CL EE1 EEEa eHnsIsnEanEueSnaEneNn]L i i oit Ie ae 1 sree o BE is JE10 Fyebb3 i1 ppm fi L 22880022..00111188 3MA00239839 susanzsesss 441188--001100::PPAAGGEE BB--8800 Pod EE ; lni-l logsoaases nase gmsess] : #4 i000 : 7 EEL asses seas snsssel Woisfg Beiing lmonsineas sen asmEn E$EEg1100 Ec Rn eInEdSa eEeadne sBsiEriEes| fH orn Fy be : Peat Pod it Pied is i Poin H HE i 22880022..00111199 woz 3MA00239840 441188--001100::PPAAGGEE BB--8811 i P fodl P00 or : gern pun nem F BEOE L imsimseemsemr Eesnse o =HifERBP9I8 lIri pE resrrem rprErnni it i EiI TH| e EEsASEIl EaiaAdn osly o ig: if m BE E y se anf 10 Ill BLL BfegF' oR my E oir A1L! HEU 1 0 m rJ o ~ 22880022..00112200 3MA00239841 441188--001100::PPAAGGEE BB--8822 Pa Ed a ooo 01 tal fpeal fagepa! Jmol fae fnees | BBE ELL Phodin i Pim01 30 41 PD 53 E gEisazipienanelis oll aeigionas | BE fRgsp as ay sBp EoEch8 BEprn ofd de IRIE REE hy Pig id, ig Be fyi Pipi iB Ell ese dd ppb ww ERE : $0 ieiBlaarBloseesiBlaanElaaiet irnaas fB r Ho ETETTETITT 2 i iEi14:1883 i3BIEJB seTe ig iNag doses 22880022..00112211 3MA00239842 441188--001100::PPAAGGEEBB--8833 Ee i i [EEoRe E 1i PgoH e i gi aE PpROhC aSEnR PECL es Fgiviouelslen fi iinm dEaeteed] Plc eee a ib GGeEd LUn cWEfsT ] x.kid diatleed i. ; JB i] gd Pes i FEED o B0 ARERR sso20122 2802.0122 ---- 3MA00239843 441188--001100::PPAAGGEE BB--8844 oC i Por iH Po g: oit fos PFoER. PBoEiinigELD cse] i gdi si i 4asf kL sfaesaftseiastiesltiiileesg FED ener aelelalined g :yifoiie]; et8e83l aR ReIleEledeZtiiaEfl,f P10 amd ana SEL ag) feivimagrin Eg T 0 SRD FatiRatatitai Egil ane eneniiien . SBoF oiiingii gsrfeeeld ceriisoigsriesinsnlgenfiinddy Pistiays 3333s is EH ii 22880022..00112233 3MA00239844 441188--001100::PPAAGGEE BB--8855 Pe. Co ? ii: i isi ` gp Fl ILI iBofoFLbi 12 iikd 1 = i o3ti 5kiis O~ PE iid si oslalel =} etd 10 meee ddd ge pg opt foes aa 121 BPhEnocgi fspf msiEsl sefpspeelcenssd EeSpEg Proce Ege aly B JoE inLECNSEE STE,D EiiE: Eg inl | s3se3e0e3e3s3s00%050 95300, \ FERRERS oimigi s3s%ele%eeRaRaiatalt 3a 231E83| ii FiEEssssssass 3 is Bi i 22880022..00112244 3MA00239845 441188--.001100::PPAAGGEE BB--8866 ii : Po i ii8 } Mii if Li | E ffeo Fi la 2 a1 ilyk EH BWll dEereenn reednen Eg cig sified Bioinil slleieieielaislal Pll aegis 100 emia i Fini], eelenetebalenatind Poppi sarees i . seeingy i 2Bineli i B5f78 fi,f0 ti8itagliiy $ HEiBHiIkTiT E FRRITRN Y E TIRE Jj IjEEEIEEIIE OE 0 o iii a 22880022..00112255 3MA00239846 441188--001100:P:PAAGGEE BB-..8877 Boi) iz Eon is g i oIb iiz gp Pi if Ios i ii lof oa der dt SEEEERrIerEeIgfEEghEedesigi rsd FIgifvofil| NufElL3efRedgheede gofffa gsilAgeRlgeRnlgailEiendiiSzlhE I pCa ft fp TERED Fic deine fle] -afneleld go ini | oedslelel, anR edidededelif i sstsiad] ied] ileiaelil . TF0E E siSedeelealt eR2E3E0 efR eleledn elins TEENY 3% 333i Fjiilpirprpnasnvrnawnrnian gd HE i 22880022..00112266 -- 3MA00239847 441188--001100::PPAAGGEE BB--.8888 Po 3 : iid Lit isi} hig i: ii ii "iiE [HI Hk fei Si PP H iH 2EpEiRiIeoliElyiIasdIfeleoflSeOlelaEdMJ el . ei3iHn EE aeilaiaeiaiaodl ti pPEeEi eG%msRfeBal%BaaSlanteeairtasatiIiRelE B BiE o a AE aRh A 1:0 2ieieiabaleialane ii} is SL smiled ti fol 1 sladelelolatededadil, : PL adgdadgdd lgpmiiiiiiigy Bid ji norm 2802.0127 -- 3MA00239848 441188--O01100::PPAAGGEE BB--8899 Pod go Eo ofall EE bo gH isi 1Pg ELiLt ED Boiee i i igd r gd 2n pg iti Cio od P EERe IE dIcS asR e footage, Po so 800 g EE y Pk 2FLH 0 ih F @ Pi cael FET ftetetetettity seid of 35 iil eelalelefafelefels ede llR i 0 glenn sand it Eg loi | %e3s3eTe3edeTeRat] safat iL, . 8 So inl iniel Signgiergtetanenl slelelefedetalalat E LERM Pilpgineasrancy movil FioRE RRRRRRRRERERN i 22880022..00112288 3MA00239849 441188--001100::PPAAGGEE BB--9900 i i | ioe 2 iad ij 3BPioiaih 2iis gi i "ERR ! Bsn ET 5 . iL EBeEl 5i2 . i EPgoiilae waEaEE Pleo mmeed gpa aaggd Enel LH 113i IE 22880022..00112299 3MA00239850 441188--001100::PPAAGGEE BB--9911 on Po ix g iii Ios FiHo.F i5i8 iii Py CE gadiH aTeaed? aof HE ol :io ikiik 1o iL 3 ageoadl Pll TP8 oioic. 7 RpP hf a33343 n 3 iag32a%4t3a0d3lE p00 chelsea Ponies che ciel ch dS . BEBE aE aad af can 5 ifs TIE 5 iii isiBrersgigsasrsgsgsesaerces fff gid iis 22880022..00113300 -- 3MA00239851 441188--001100::PPAAGGEE BB--9922 gt ; , Io id i PIoo <\ ii Pelt SBAg iigti 880 HOR 55 HE <5i ' : 0 1p edim ada Bi !EnI g sn mimosa Pio Ee Bg E3 vi iii0 l#oe%geeeesd EEN lLoecfmealmed3sliln}g i: aman mada Eggifelll feerteenatd sifsfesfteleils, . Tip einen Plessis iin gn [Riflep zp er zs: (28 i at i 22880022..00113311 3MA00239852 441188--001100::PPAAGGEEBB--9933 & 0 oxi ii ii | NE Pa Poe Pi PEE Penge ada FEO Cia 5 PEE Ce on Lb PEL aa nmaes <k . BRiif bony a i: iri eeBedn of oeBeRedde <3 "iil ol Tl aaa arid i PLE gaat aaaaalll ofall PgiEoLnE GCoaoi aTdTeaLa] aad EsEaE phN ooiEnNceeNEal oFEdNN bi oogiee gpaeey ged i Bi ii ii 2 22880022..00113322 3MA00239853 441188--001100::PPAAGGEE BB--9944 PRL Ion} i | Eo i io i b sle i Soas id aakh PE The TOR ERR:I A Pfrlion a im pooad gd PPEE naamlelice aemmisgaiif FE gal aaa Fig enE i Cig bead anal, . i iE faa asl gy teh oof in PLE ESI fi Pi ig@ 2; 1x3 388 SiHdH) 22880022..00113333 3MA00239854 so PEELLEE iii Ec is g lire i 441188--001100:.PPAAGGEEBB--8955 :Ai.: i ida fd RRL ni Pot HE fr, | g E iEOFSi in i 8 ioe } Bd pb Tig mopiEsitiz BE: ,| A gE | Hi isi , | or 3 33 pos H i 1 | : 122 3 12 ror LE ~ 6 er bo00er1C0 g: 2802.0134 3MA00239855 441188--001100::PPAAGGEE BB--9966 : f; Eliifl Poot P PR oE g in H$3e2 an HmibEs Pos ] i; d it FYi : id gli i sj P Po oE E PPootod ie 3 1i oda jit ify i (EZ fil PEE mi 25037 BgS! Edofegf i 31H . i jEL!ETi RE (5 P CE E odie IH 0 22880022..00113355 33MMAA0000223399885566. 441188-.001100::PPAAGGEE B-97 B-97 Ch ge :s P op E hGaid L Eit adgiEE pod EEHRERRI Pooi ssis I "EEE 1Pod p nba5i8 5e ER T 5 l iifos Ra eoERE ifr iBg ii gi :| HoFoie a Log EEF ale T 50yHEp LE liu ; yii HH ipHt iB Li I ur soliER ih i3thiy h E geis Hi LEH P0 : ad Poni 3i.i!_ingiik: hk 22880022..00113366 33MMAA0000223399885577 441188--001100::PPAAGGEE BB--9988 {ie sfyod | ii Bingk } i Posi i Pop oAddARadd porch EEE i ifJ HIiFEETE ELBV L EG ELDiN LHiY EGE HBhYi EaEEtE PPooaE gGkE 3i BSgElI | 4| jr H HHPoCtait 12 i Bo i iiib kn :| 1 pH h: i iiTignoHs iikt 22880022..00113377 suscozsesss 3MA00239858 441188--001100::PPAAGGEE BB--9999 i PodE bfod E i Ehog .POEs eo ie aoa ; PoE d EEdEadFY i oobi hy Eat :oas E 5ig! i FEEL, i2ig HERfifi iit Pfeilac,b i1 EARN i i by EinEkN ipa E fi= iR % fTLEI~ o : ap i 1ToT13 if FE ig s POp EE iE ig 22880022..00113388 3MA00239859 Ci PPoolri iiss gi53 ogps 441188--001100::PPAAGGEE BB--110000 god 5 5: Po Pood PoE Eo Pi1i3d1 PEE ilL0o0E3 E ion i: ! i FERRE el Hi ir 3 gid o ii 3i iif 3 gf 33 5 i iz 3 at 22880022..00113399 3MA00239860 441188--001100::PPAAGGEE BB--110011 Ps oiEEhE1 LdL a4 ! soPig dBraind[H PBoo ohEE HEE | EE Pog b TPRoF E i 2 & Hn | 3 io bn HH PoE gEoi d dFER g (8 i 1:4 al :i f 4 iiiH df B FE ol n2iE3 Bfi EHCa!e R Ei E. G i1) ' ceiimbis a i: 11a = i iLiEnIHI HmElIs i$ o 22880022..00114400 3MA00239861 441188--001100::PPAAGGEE BB--110022 cPooipo laa 0 s gDP o oFboEaB Hg Bab amiHwB |:; i Phos 33 8: $333 Pol io iE PHoiEds i 2 | i 1 ; soosiH HEREI hy Ll. HH a5 | iB Ei Pails oh Ppa 0 304 45d 53 83 al:f bogiien $8 ii |if ii]g L$i3s3e5 piilils EEEREIN 22880022..00114411 3MA00239862 fo s Poiog r h ogds ; if nile gPoo FPH aid (0 lii m gg Hpehl 441188--001100::PPAAGGEEBB--110033 hp l sTEaong HEB hESeBd HneR O O i :i HE hh P:PoloiEEEi 3f5s% 3BsHt: i` ELT tT : 1 t fir ef, ii} F11l0 ak ii iiloin. L |H 8 sgeieps: icr st !1 Ble sss i 22880022..00114422 3MA00239863 441188--.001100:.PPAAGGEE B-104. B-104 : Pl {toiCggi i rE Por Poh PoE zs oa ig H Poi Bly Em iByHon don 1; Ei o wo [1 } |: ii if soz; 2 i i ii EH HEED i AEN i fy Ep ge sabes i3iilgi iog:i. i Loa. iE HEa RR Posi 3 to ; 22880022..00114433 33MMAA0000223399386644 441188--001100::PPAAGGEE BB--110055 gold a den PE Pi Pox og it io 1 i gZ, : sE 5[HhEeeyy f Po if2 E4iiEaEaBiEt: BBiEa: aEBnEdR:T i Poors ci gi 1 EEE sy EEoE p PoEl Le Pots BEiild, | prop psdig i 20 i E01 i E8E0E OqEi IiH pha LL. Lk ' E310 Bis iEELinks 3s 3 13 53 i1]g se if TssriiE n: se: = siii H5iigh Eoggois TEE5E318od sisE i 22880022..00114444 Swaouzseses 3MA00239865 441188--001100::PPAAGGEE BB--110066 Pi i " 8, | le ros. Po] i boil Bist i :PPo ogTRFIE oofaHtaegae HiEEnEHs. oHiheo i AR 111 Pod, P: olggi PF EE iP 1g h :iE yi fPoE i Log pio ct prin ii Bh . gE If ILIEEETIR PSoiiglaoes:is Lo SHE f si: 1k FEE (iigef! iE H4H s11: oH i 1oC117 1ihi 233 sies sPiEzEz gEi g 22880022..00114455 3MA00239866 441188--O01100::PPAAGGEE BB--110077 Pog fib PoE Pio o Ee ET EEE : ; ; EEE PEL i HL i fprr,a ii$ iHgoioi |1IH ipil0.ow iH : LL: | Sy iHiEESiE is Liu H 22880022..00114466 3MA00239867 sC{ io1gl pit 418---010::PPAAGGEEBB--11008 } t iL igdgadddd yp LE CECE CECE [h1o e,s Hi He, i S HL!Ei iig Fi 0. iE Bog il 5 3 is Ei i i PL briiEmoess iiix 22880022..00114477 3MA00239868 441188--001100::PPAAGGEEBB--110099 iio RE lr Pog Po gf Pos Ei BER PO I iF fr ogni Hat ip EEE Eff EEE 33 : : Poor Edad poor i Thi i, | EE oigiy F ER E fiid 12 i ig ;iis if 1 I. it sPiynnke 313= i$ : ME Ha i i gPiigg gHgiid sfsf iiz: 22880022..00114488 awaoozssaes 3MA00239869 441188--001100:P:PAAGGEE BB--111100 st og PnL gog wmw gE eae po ff HEED Posi 1bi!gon4 ; 0 ~ J HeED W HE Eo : | iF &i PoE 5 ip Gi PoE | if : cp 2 110g Hn LEN : FEEidOeTEo 0 dir dn isi $8: Po EEF 3 iz 2 Fi gE Ei 1d La. : PL I 58 Esl4 3 Sid HEH HEE i iio 22880022..00114499 awoczser 3MA00239870 PE ote yfogr.BEfEd gPo ooljEE el dooHn i EE 441188--001100::PPAAGGEE BB--111111 ] | HE Poin PEE pM FL 3H FEEL EL os ci Poi TTT Ti Tpir, ed 3i PERE, i Elia bh i i AS : EEE if ' ERR REE 3 if Pir: = = =i i He . ,i pEinoEiE Fo Po 22880022..00115500 3MA00239871 441188--001100::PPAAGGEE BB--111122 ii Pog EP 5 oso3 i Po iE Ei o Pg Suk hn i ads |i fh i Ege EEZ i. 83 PPoTfgfE po i o o Pi[I oElI BF aif 1HH1HEH GI giliei Eo121 E gi abn LEE BE Esl Bian ion, i. rt . JEE i :i afipts HgEfR Li0E H1S i[Hge DLT o FE fil io i igi o 0 HE egi.3 ssdz 1i2gaks 22880022..00115511 awn 3MA00239872 441188--001100::PPAAGGEE BB--111133 sq By | ; drEH j Tf z HfiHlHa i . i PE NE i PoE PE qui od P CoE s 133:3 5i fi1e3l1 nog, ii EsqEEib oHpaadn ealn I3 Piooorf phnEn 111 iiEe iF Ee 1 : Yom 133 3 ig 233 i Eig ug $55 i ERIE 3gike $2: if 22880022..00115522 3MA00239873 441188--001100::PPAAGGEE BB--111144 codoi g iif i i CEE Pol HPA oi & EEo oo ig HoIRE nd HE HH LIL BERG i EE 24 3 #1 gp HE EID ok SEI ag POaBk iElz 195 11:13 oid Be, fPEiRiE EEE si s b dEdOE fr, HH [HEHE (EgEEE: LL aaEi . B00 Pc&yi nEEeR i... f82e3oo 3co 2io La ~TFoIrs~ niTo ahEk i Pega i 0 Ele oseses Lio F iG.giatsa EEif HE EERE PoE ody, 22880022..00115533 3MA00239874 441188--001100::PPAAGGEE BB--111155 hod 2P Loo Po dE e i i fid t ER por ife LLi or i[HE tz E_R T.1 E 5 Loin nd ERR BRIE Dag JIE Es 5hamny EE fPoii t EA e gHhiEfelEit 5 isdiekn 1 ap P fE iE i g$Pg80pE7EiiDi ob BLoiF iid Is 3p 53,p si hilsE il EJiEg pag Fgd3oi%g #E3E3 BERGE B#E%D% uLIbnDiEliISinES GED aB1ip2d n1% aE BiG Bai Ba hsm fil ped itr. Peli FE fee fp hfic . P00, iss :iigabiga o ped g iBEEsEiCyHiEzSs: oBiiai P i b Shag 22880022..00115544 worsens 3MA00239875 441188--001100::PPAAGGEE BB--111166 Eq gl Poor i PSH g gifi1 r2s% hb frog Po joo ; 5 roi | Io iE E PoEnE d Poo h i : a;ig PE,,~ : ji PE, ;3 PDaEinCR1dEE3 Hdoegfs 5 FEL BB BE Mn RE Sop F gipiiy outs oEfy oo 3 Z EPZ ERLsil : EERoFER P doEgLsE bPihlo oH 3. HLHE : s3i i: icis i: isi s 22880022..00115555 svsaasees 3MA00239876 414188--001100::PPAAGGEEBB--1'i1177 od EEE i; dF p H i iim PE FHIeRpEA3 E 0 EE Hanif Lig IEE EE PPoryod j fr b i: } i 8 Esan ;i E gg Ewiis 123gE fed, 3: ii oinl 3 igi i iEgE oneipl 0 3 i3f 1 : ap 33.38 Hil iBuiss HEirHe SL ppd dnd Hg TE is : Ey iJE : EAFaEe 32: :3 HgEn : Elis HS . EH 0 FgPaaiEiblioo HiEsEs t~ o $it3 EI A Ei 22880022..00115566 swum 3MA00239877 441188--001100::PPAAGGEEBB--111188 Coby el goog iHE a ]: fioiid ri Haoalti, : i Losi NENH tPooigl iy pop Po fidke PoE Bol, jjrii l , n 00 ELE gz 4 i i see: id ! iA{ df 2 BF ;oirs fF . i cip; le sori: B5:f Peon EE jab to bilo: Co TORE i OB: 22880022..00115577 3MA00239878 ERIE ; iip pElnasgg 441188--001100::PPAAGGEE BB--111199 Por Poon i Pooh Wy E Foif0 fei er cif TT TiE gPz liia0gf fri 3: i ii } || EERILiEg IJ1iioCmE bEiL ER.rEgdSy HE EH0 [HER0E, IH .,~ 8 Elz 22880022..00115588 33MMAA0000223399887799 AAPPPPEENNDDIIXX CC PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD AAMMEENNDDMMEENNTT 22880022..00115599 33MMAA0000223399888800 441188--001100::PPAAGGEE CC--11 70,.PRIMED]ICA _-- AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLa~bboorarstotoririeess., IInncc.. S08 Shean Bre: Butaing 905 Sheehy Drive, Building A ara, A Horsharn, PA 19044 Teaopio.t S61H3 2s0a3z8as7s1y0 Telephone: (:215) 443-8710 Telef-ax: (215) 443-8587 PROTOCOL 418.010 PROTOCOL 418-010 SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NUMBER: NUMBER: 6316.8 6316.8 sTupyTE: STUDY TITLE: PPUURRPPOOSSEE:: TESTING FACILITY: TESTING FACILITY: STUDYDIRECTOR: STUDY DIRECTOR: SSPPOONNSSOORR: ONOr-raaEllI((FSSOttoSomEmaaicnchhRaTTbuubbbieet)s)DDeeveveloloppmmenetnatall Toxcty Toxicity Study Study of of N-EtFOSE in Rabbits The purpooftsies studyistodetect adverse efects of The purpose of this study is to detect adverse effects of NN--EEttFFOOSSEE oonn NNeeww ZZeeaallaanndd WWhhiittee [[HHrraa::(N(NZZWW))SSPPFF]] pepEpeimvrlmrmeapaebbslnlsrauurtuyyanmaomotttaeeeaaitsddinnooIddppnnCrrffettHeeoeoggttHunnccuaasalslornonccstmstoouuoffnnrreneeessmiomeeosfaqaqeftluluetdeheheneTerrnartatihbbhttpbaabooairritrtddeesstxxlppaappeaannololGaddsasututueidder.rde.eeeevvlToToeeifhlhflnoioittesshphpemesmssittededuaunoondgdtseteyyosofffrfCrottohhmameend evaolfutahteesreIpCrHoduHcatrimveonpirsoecdesTsripnaartinteonGruodideenltinespesctaiegse.s C and D of the reproductive process in a nonrodent species. AA5r0rgg3uuSsshRReeeessheeyaarDrccrihhveLL,aabBbouoriraadttioonrrgiieeAss, Inc. Inc. T9TTHHee0oeoll5rlereessfppSahhhxhaha.oomemnn,ee,eh:P:PyeeDnn(((nr2n22isv11s1ye995y))h,l)vaB444an444nui333iiala-.d-888in71157g1896100700A4444--11229977 Telefax: (215) 443-8587 ARRsaasyyommciooanntdde GGD.i. rYYoeorcrkkt,,oPPrfhhRD.De.s.,eDaDrAAcBBhTT Associate Director of Research 333MMM TTCoeosnxlticceoorllooBgguyyldSSieenngrvi2icc2ee0ss.2602 S3tM PCaeuln,teMriBnnueilsdointga252501-24E4--012000 St. Paul, Minnesota 55144-1000 SSTTUUDDYYMMOONNIITTOORR:: AALLTTEERRNNAATTIIVVEE SSTTUUDDYYMMOONNIITTOORR:: MaMravrviinnTT..CCaassee,, DD..VV.M..,MPPh.h..,DD.. Telephone: (651) 733.5180 Telephone: (651) 733-5180 Telefax. (651) 7331773 Telefax: (651) 733-1773 AAnnddrreewwMM.. SSeeaaccaatt,, PPhh..DD.. Telephone: (851) 575-3161 Telephone: (651) 575-3161 Telefax. (651) 7334773 Telefax: (651) 733-1773 22880022..00116600 aMAD0zs9881 3MA00239881 441188--001100:,PPAAGGEE CC--22 PPrroottooccaoll 44P118a8-g90e11?00 Page 2 RERGEGUULLAATTOORRYYCCITITAATTIIOONNSS:: UHU.a.SSr.m.oFFnooisooaddtiaaonnndd: DDGrruuuiggdeAAldidmnmieniniosinsttrdraaetttiieoocnnti((o11n99o994f4)t.).oxIIinncttteeyrmntaaottiriooennpaarlol dCCuocontnfifeoenrreefnnocrceemeoodnnicinal products. FFHeeaddremerroaalnliRRseaegtgiiosisntte;erGr,, uSSiedepeptltienemembboeenrrd22e22t,,ec11t99io894n4,,oVVfoolto.l.x55ic99i,,tyNNtooo..re1188p33r.o. duction for medicinal products. U2US1.SS.C. FFFRooooPddaraatnndd56.DDrruugg AAddmminiinsitsrtraatitioonn.. GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee RReeggulualattiioonnss;; FFiinnaall RRuullee.. 21 CFR Part 58. JJToaarppSaaannfeeessteey MSMitniunidissitterrsyy ooonff HHDreeuaagtlsthh, aaMnnHdd WWWeelOflrfaadrireena((n11c999e977N)).u. mGGboeooordd21LL,aabbMooarrraactthoorr2yy6PP,rra1a9cc9tt7iic.cee SSttaannddaarrdd for Safety Studies on Drugs, MHW Ordinance Number 21, March 26, 1997. EaEcuucrreoopppteeaaannnceEEccbooynntoohmmeiiEccuCCrooommpmemuannuinEtitcyyo((n11o99m88i99)c)..CCoComuomnuucnnicliiltddyeeoccifissaiioonnnOoaEnnC22D88 JJdeuucllyiys11io99n88i99roeoncnorttmhh-ee. ammthceeecnneEddpuataratoitnopicneeoaonbnnycCctooohmmmemppulElniiuaiarntnoiccpeeeewsaw:intithhLEeppcgriorisinnnicoacitimppiollience.ssCoofo3fmg2g(omoNoooud.dnlilaLtaybb3oo1or5fra;aattno2or8rOyypEOprcCratacoDcbtetidircce)ee:c..isOOi1of-ffn1fii7/cc.riieaaclloJJmoouu-rrnaall ooff the European Communities: Legislation. 32(No. L 315; 28 October): 1-17. RERGEGUULLAATTOORRYYCCOOMMPLPILIAANNCCEE:: T"rTehhgiiusslssatttuiudodnyyswwciiillltebbdeeaccbooovnnedd.uucctteedd iinn ccoommpplliiaannccee wwiitthh tthhee GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee ((GGLLPP)) regulations cited above. AADlilllreccchhtaaonnrggaeenssdootfrherreeSvpivsoiniosnsosrio,ofoftdthnahitsissedpprraoonttoodccomolalissnhhtaalallil nbbeeedddwooictchuummtehenentpteerdod,t,oscsoiiglgn.needd bbyy tthhee SSttuuddyy Director and the Sponsor, dated and maintained with the protocol. "`TaThnhede wQQiulualaliilnittsyypAAecsstssuucrrriaatinncccaleepUUhnnaiitst e((QsQAAofUU)t)hwweilisllltaauuudtdyiittitnthhaeeccpporroorttdooaccnoolcl,,ettwhhieethrratawhweddSaatttaaanaadnnaddrdtthhOeeperrreeappotorirtnt.,g aPPnrroodccweeddilulurirneesssopoefcf AAt rcrggriuuticssaRRl eepssheeaaasrreccshhoLLfaatbhboeorarsattotuordirieyess,in, Inc.accordance Inc. with the Standard Operating "`TaThcheceuffriniantaaelllryreerppeoofrlrttecwwtlsillltiihnneccllruuaddwee daaatssattaaottebetmmaeeinnntet dssiidggunnreeiddnbgybtythhtehepeeSSrtftuuoddryymDaDinricreeecctotoforrttthhheaastttttuhhedey rraeenppodorrttthat saaalilcllgcnaauippfrppialcltiiaeccnlaatybbdrlleeeevflGGieaLcLttPPisontrrheseeggfuurrllaoaawmttiioGdonnaLsstPawweroeerbrgeetualffionaotllelioldoownwdeseuddodcniicnnguttrhth,heeeeccapoocennhrddfwuouicrclmttobaofentf cthdheeeesocssfrtttuuihddbeyye..dstiuSSnhdhdoyoeutualalniddld that ttsooigggneetitfhhiceearrnwwtiidtthhevhhiaootwwiottnhhseefrddoeemvviiaaGttiiLooPnn mrmeiiggguhhtltaaatifofffneesccttotthchceeuqqru,uaealailittcyyhoowfriiilnlnttbeeeggrrdiitteyyscoorffitbthheeedssitntuudddyye..tail, SSCCHHEEMMAATTIICC OOFF SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN AANNDD SSTTUUDDYY SSCCHHEEDDUULLEE: . SSeeee AATT-TI-AACCHHMMEENNTT 11 ttoo tthhee pprroottooccooll. 22880022..00116611 a3MMAA0000223399886822 441188--00110:0PPAAGGEE CC--33 PPrroottooccooll 4411P88a.-g00e11300 Page 3 TA TEESSTTRARTTICLIEAANC NDDVVELEHHICIE CLLEE:: lIddeenn~tfii._f._i~c_actai~oonn:: TTeesstt AArritcicllee:: NPNhaaymmseie:c:al Description: PLohtyBsaictaclhDNeusmcrbipetrion: WNN-a-EExWtyFFOOsSoSlEEd.. WFMa-x3y32s9o(li3d0. 035, 30037, 30030). p`SLuSopprteet/cBcyiifa:fiitccchGGrNraavuvimtityyb::er: FM-3929(30035, "997.1% -1 7. 30037, 30039). PEExuxppriiitrryaa:ttiioonn DDaatete:: M9Ma9ay.1y,,%22.000000.. wIInniffohorrtmmhaaettiiSoopnnonoosnnotrthh.ee iiddeenntttityy,, ccoommpopsoistitiioonn,, strength strength and and purityofthe test purity of the test atc article is is on on il file with the Sponsor. VVeehhiiccllee:: 22De%%foTTnwwizeeeeednnWat88e00r)ii.nn RRSeeuvvpeperlrsiseeerOOassnmmdooslsitissdeMMnetemfmibcbraraatinnoeenPPorfrooTccweeessseseendd8DD0eeitiooonnbiiezzeedddocWWuaamtteeenrrt((eRRd..0O.n. the raw data Deionized raw data. Water). Supplier and lot identification of Tween 80 to be documented in the tNNoeeibittehheeprrrtethhseeenSStppioonnntsshooerrvnneoohrircttlhheeetShSatttuudwdyyouDDliidrreeiccntteoorrrfiiessraaewwwaairrtee toohffeaarnneyysupploottsteenontftitiaahllisccoosnnttutdaaymm.iinnTaahnnettrssefliiokerelelyy, tnoobaenaplryesseesntotinhethrethvaenhtichloestehamtenwtoiuoldneidnteinrftehries pwriothtotchoel wreislubltes coofntdhuisctsetud.dy. Therefore, no analyses other than those mentioned in this protocol will be conducted. SSafaefettyy PPrreeccaauuttiioonnss:: GfGollroomvvueelssa,,timmoanasskpkr,,eapapapprpraortopiproirniaaattsenedeyyaeedmpiprnrioosttteerccatttiioiononn.aannTddhaaeuuMnnaiitffeoorrrmiam/lilaaSbbafcceootaayttaDarareettatooSbhbeeeewwtoor(rnMnSddDuuSrri)innggis faaottrttamaccuhhleaedtdiottnoo the protocol (see ATTACHMENT 2). preparation and administration. The the protocol (see A'I-I'ACHMENT 2). Material Safety Data Sheet (MSDS) is SSttoorraacgjee:: VBBeuuhlkikcTTleeessCttoAAmtrpitcoiclnelee:n: ts: RRRoooooommm TTTeeemmmppeeprreaarttauuturreere... . VPPPrrereeehpppicaaalrrreeeedddCoVVFemoenrhpimiocucelnlea:e:tnitosn:s: RRRRoooooooommmm TTTteeeemmmmpppeperreeaarraattuttuuurrrreeee...(samples to be frozen) Prepared Formulations: Room temperature (samples to be frozen). AAJullllitteaenssttGaaurrlttbiiccillneessskhh,iipMpmamneenanigtsserttooottfhhFeeoTTremesustltiainntggioFFnasac,ciilalitttyythssehhoopuruleddvibboeeusaalddyddcrrieetssesdseeaddddttoroettshhsee aaantttedennttiioonn of of {elephone number. Julian Gulbinski, Manager telephone number. of Formulations, at the previously cited address and c`SaShrhitipopmnmseennstthssosushlhdoobuuleldd liinancbcleluludedede iainpnfpfororormpmraaittaiiotoennlycc.oonnTccheerernnirinencggipssittoeonrrtaagsgeehoccuoondnddibitteiioonnnosstiaafinneddd ssihnhiiappdppviinnaggnce of shipment. cartons should shipment. be labeled appropriately. The recipient should be notified in advance of 22880022..00116622 33MMAA000223399686833 441188--001100:PPAAGGEE CC-44 Procol Protocol 441P18a8-g00e11d00 Page 4 FFOORRMMUULLAATTIIOONN:: FFrerqueencqyoouffPPreraepnparaarcatitiooynn:: FFoorrmmuulalattiioonnss ((ssuussppeennssiioonnss)) wwiilll bbee pprreeppaarreedd daily daily at at the the Testing Testing Facilty. Facility. DDeettaaiilleedd pprreeppaarraattiioonn pprroocceedduurreess aarree aattttaacchheedd ttoo tthhiiss pprroottooccooll ((AATTTTAACCHHMMEENNTT 33)).. A`dAjudstjmuenstftfoormrPPeuurniritttyy:: "TThhee tteesstt aarrttiiccllee wwililll bbee ccoonnssiiddeerreedd 100% 100% pureforthe pure for the purpose purpose of of dosage dosage calcuiations. calculations. TeTsetsitinnggFaFcaicliilittyyRReesseerrvvee SSaammppleless:: TThhee TTeessttiinngg FFaacciillittyy wwililll rreesseervrevaeassaammppllee ((11 gg))ooffeeaacchh lloottooffbbuullkk tteesstt aarrttiiccllee aanndd aa ssaammppllee ((55 mmLL)) ooff eeaacchh lloott ooff vveehhiiccllee uusseedd dduurriinngg tthhee ccoouurrssee ooff tthhee ssttuuddyy.. SSaammpplleess wwililll bbee ssttoorreedd uunnddeerr tthheeprperevivoiouussllyycictiteedd ccoonnddititiioonnss.. AANNAALLYYSSEESS:: the course ofthe study. SSaammpplleess aaddddiittiioonnaall ttoo tthhoossee ddeessccrriibbeedd bbeellooww mmaayy bbee ttaakkeenn iiff ddeeeemmeedd nneecceessssaarryy dduurriinngg the course of the study. `BBuullkkTTeessttAArrttiicclleeSSaammpDlliinn_gq: NNoo aannaallyysseessofotf thhee bbuullkk tteesstt aarrttiiccllee wwililll bbee ccoonndduucctteedd dduurriinngg tthhee ccoouurrssee ooff tthhiiss ssttuuddyy.. IInnffoorrmmaattiioonn oonn tthhee ssttabaiblitiyolofifttthheye bbuullkk tteesstt aarrttiiccllee iiss oonn ffiillee wwiitthh tthhee SSppoonnssoorr.. AAnanlaylysseessooffPPrreeppaarreeddFFoormrmulualtaitioonnss:: rHHeoocmmoorodggseewnnieeltitbyye.aamnnaddinsstttaaabbiiinlliettydy ootfof ppdrroeecppuaamrreeedndtffoohrrommwuulltaahtteiiootnnessstooannrtffiiilcleleewwfiitothhrmttuhhleeatSSippooonnsnssowore.rr.eHHpoorwewepeavrveeerdr,., records will be maintained to document how the test article formulations were prepared. `Concentrationof Test Aicle Formulations: Concentration of Test Article Formulations: SCCtooundncyce.entnDrtruaapttliioiocnnaotofef ttshhaeemppplrreeeppsaa(rr2eeddmiff_oorremmauculhlaa)ttiiwooinnlsslbwweiilltl abbkeeenvveefrririffoiiemeddthddeuurrfiinsngtg atthhneedcclooauustrrsspeereoopffattrhhaiitssion . rosotennumdttahyhie.eniddDnaaguyyspapplirmcreeappptleaaerrsseeadwd.mi. lpOOlebnnesee(rs2seatmmaaiLpnmeleedoapocaftfhtele)haawececihlhTlsebsseeietittwnawgikillelFnbbaecefiroslstmhhyiipptaphpsebeeddaficffrosokrtruaaapnnnadasllayylsamsipsisslt;;epttsrhhe.eepaBraactikounp Testing Facilty upon requestof the Sponsor. `sresamammappillneeissngwwislilllabbmeepsslettosorrweedidll uubnnedderererttathhineepeprderevaivtoitohuuseslTylycecisitttieenddg ccFooanncddiilitittiiyoonansss aabnnaddckdduiipssccsaaarrdmdeepddaleatst. tthhBeeackup Testing Facility upon request of the Sponsor. 22880022..00116633 3MMA0A002023399888844 441188--001100::PPAAGGEE CC--55 Praceai 18010 Protocol 418-010 Pages Page 5 SShhiipDpDiinng(] IInnssttrruuccttiioonnss:: `SSaammpplleess ttoo bbee aannaallyyzzeedd wwililll bbee shipped shipped (frozen (frozen on on dry dry icet)o: ice) to: K3KrdMissEJJ.n.vHHiaranonsnsemenenn,,tPaPhlh..TDD.e.chnology and Satety Services 3M Environmental Technology and Safety Services 99BBSut33ui.55ilPlddaBBiiununulggss,hh22M--AAi33vnvE6ene.-enn00suu90oeeta 55133-3331 TTSTeeetl.lleeePfppaahxhuo.oln,neMe::inn(((e666s111o222t)))a77777758685.--166630103171-8683331 Telefax: (612) 778-6176 "TThhee rreecciippiieenntt wwililll bbee nnoottiiffiieedd iinn aaddvvaanncceeooffssaammppllee sshhiippmmeenntt.. DDIISSPPOOSSIITTIIOONN:: aPPrrreetppeaarrweeiddl ffbooermrrmueultalutaimotenids1oww0niisltllhbbeeeSddtiiussdccyaarrMddoeenddiatatotrtthhateethTTeeesstptiirnneggviFFoauacisclliilytityyc..itAAeldlll arrdeedmmraaeiisnnsiinnuggp obbunullkk test test Cacoortmmicplpleeletwtiiioollnnboeoffraaellltluwwrnoorerkkd wwtoiitththhtethheeStttueedsstyt aaMrrttoiicnileeit..or at the previously cited address upon TTEESSTTSSYYSSTTEEMM : `SpSecipes/eStrcainiaanenddRsReea/assoSonnftfoorrrSSealeelecicttiinoonn: TTbehhceeauNNseeeww: ZZ1ee)aatllaiansnddonWWehhinittoeen-[[HrHorrada:e(:Nn(tZNmVZaWV)m)SSmPPaFFl]]irraaanbbsbbipitetcwwiaaesss ssaeecllececcettpeetddedaassatnthhdeewTTiedeseslttySSuyysssettedemm toxictyeratogenicity); 2) this strainofrabbit has been demonslratedtobe sensitive to ttbhherrcooauuuggshheoo:uutt1tt)hhieet iiisnndoduunssettrrnyyoffnoo-rrronndoonencncltilinnmiiccaaamll mssttauulddiaiieensssoopffeddceeievvseellaoocppcmmeeepnnttetaadll attonoxxdiiccwiittiyyde((eleymmbubrsyreyodo-f-feettaall and 4) the test article is phammacologically active in the species and siran. dtdoeexvvieceliltooypp/tmmeerenanttotaagllettnooixxciiinntyss;);; 332))) hhtihissitstoorsriitccraaalilnddaaottfaaraaabnnbdditeehxxappseerbriieeeennncceedeeexxmiissottnaastttrttahhteeedTTeetsosttibinneggsFFeanacsicliittyiivl~el'~;t)o; and 4) the test article is pharmacologically active in the species and strain. `NNuummbbeerraannddSSeexx:: PPooppuulalattiioonn eevvaalluuaatteedd:: 111100 ttiimmeedd--pprreeggnnaanntt ffeemmaallee rraabbbbiitst (22 (22 per per dosage dosage group) group). tPPoooxppiuculolakatitiinooentniscseeellveeacclttueeadtdiffooonrr: ~ 19 satelite female rabbit (fe at the low and high dose . toxicokinetic evaluation: ll1ee9vveesllasstepplllluiutsse ttfhehrrmeeeaeleaattrttahhbeeboiottsthh(eefrirvddeooassteethlleeevveelollsws)).and high dose `WBBooddeyy Wieighgt,aannhddAAtgaee:: "TThhee iinnddiivviidduuaall bbooddyy wweeiigghhttssoofftthheeffeemmaallee rabbits rabbits wil will rangefrom2.5 range from 2.5 kg kg 10.5.5 to 5.5 kg; kg; the the radraabaossbbsscibiiugtgimtnsnsemwmwnieeltnilnltel tb.db, eeiAAnaacctpttpuhupeaarplolrxbbarioomwoddacyyaxtetwwaliey,efiimfiaggivvhnheaeidtssttttoorrhseeeesecceolwvoverreedyidnnegedhdmmtaaorottnarrtnneehgccsoeeetioifwppfhitatalgaagsebnneaeddatiaatnttttchhssletetuutudtdideimyymdeeaaiossnofsstfiihsgsegtntnuufmmiddeneyyannlttrwweipilollrbbtee documented in the raw data, and the weight range will be included in the final report. 22880022..00116644 M3MA0A000223399888855 441188--00110:0PPAAGGEE CC-66 PrPorotteocsotl 441P188a.-g00e11s00 Page 6 SSoouurrccee:: `CSCwooavvmaapnnbccreeiRRdeegsseeeaRarorccahdh,PPrBroooddxuuc7ct2tss0,,0IInncc.. SDDewennavvmeerpr,,bPPriedengnnenssyRyilovvaaadnni,iaaBo11x777552110770 The rabbits wil be shipped in fitered cartonsby truck from Covance Research Products, Inc., Denver, Pennsyivania, to the Testing Facily. The rabbits will be shipped in filtered cartons by truck from Covance Products, Inc., Denver, Pennsylvania, to the Testing Facility. Research IIddeenntUiffiiccaatUioonn:: RTRaagbabCitosb,aarIrenebcp.p,eeriNrmoma.nateMnneStsnPltylTy 2iidd0ee1n0nt3tii)ff.iieeddFuuessmiinangglMeMoronanbeeblil~ts)sseaelrflef--ppgiiieevrreccniinnuggneieaqarurtetaapggessrm((GaGneeyeynBBtaanndd aanndd TigiddeaeesgnnttatiCitffiioicoc.a,anttIiibnooocnn.d,nnyNuuwmmoeb.ibeMgerhrSsssP.wwThh2ee0nn1aa0ss3ss)i.iggnnFeeeddmttoatolehthereabssbttuuitddsyyaoorenn gtthhiveeebbnauasnisisoqofufieddapsayeyr00mooafnfpeprrneetssuummeedd gestation body weights. AANNIIMMAALLHHUUSSBBAANNDDRRYY:: AAAlnllliccmaaaggleesss.iizzeess are are in in compliance compliance with with the the Guideforthe Guide for the Care Care and and Useof Use of Laboratory Laboratory Animals(41. HHoouussiinngq:: `TnTehhseetirrnaagbbbbmiaitttssewwriiilalllbbseewiiilnnlddbiivveiiddsuuuaapllpllylyihheooduubsseeecddauiinnsuuennitithtsseofofefsmsiaixlxettooreaeibiggbhihtttssswttiaaliilnnblleeesssssasscttreeieeflliccceaadggebeses.f.oreNN.oo ppnaaerrstttuuinrrigttiiomonnaiitssereeixaxpplseecwcttieellddb..e supplied because the female rabbits will be sacrificed before RTRooooemmAAimrir,, pTemeperratuareatanndduHHuumrmididietityy: f`TrThehesehaananiiirmmtaahlal trroohoaomsm biisseeiinnnddepeppaeesnnsddeedenntttlhlyyrossuuugpphppll9iie9edd.9wwi7itt%hh HaatEtlPleeaAasstfttiteeernns.cchhRaaonnoggeemsstppeeemrprehhrooauutrruoorfef 11w0i0l00%%be: fwmmriaelailsinnhatltaaasiioinrnbeteheddaamattothn66ai11stobFFree(e(d11n66cpoCCnas)s)tsttaoeondt77l22tyhraFFonu(d(g22h2m2a9CiC9n)).t9aaa7nni%nddemmdHooaEntniPit3tAoo0rrfe%eildtdetorccsoo7.nn0ssR%tta.aonnottmyly..teRRmoopooemmrathhuuurmmeidiwdiiittllyybe will also be monitored constantly and maintained at 30% to 70%. LLiigghhtt: . A`Amnnaiaanututatioonmmeadta.itcicaEalalllycyhccoodnnattrrrkoollplleeedrdi11od22--whhiololuurbreliiigggihhntt::1a1t22-1-hh9oo0uu0rrhddoaaurrrkksfflEluSuooTrr.eesscceenntt iligghhtt ccyyccilee wwililll bbee maintained. Each dark period will begin at 1900 hours EST. DDiieett: AbApeppparrvooaxxiiilmmaabatlteeelltyyo 11e55a00chggraoobffbCCieetretrtiaifficieehdd dRRaaaybbbubinitttiCCl hthhooewwf~irs##t55d33a22yo22f((PPdMMoIsIaNNguuetrt,riittaiitoonwnhIIinncttehermntaiatmiteioonnaal)l)wwililll a`Tbapheppeparrvocoeaxxriiitlmaimfabaitlteeeedlltyyfoe11ee88da00cwhigglolrofabftbethhbaeeitveassaiaaacmmbheledeccaefeyrrrttouiiffmniieteiiddlnfdtfheieveeeidddfwiurwasiltillldsbtbaeaeyionooflffeffedsesroerssdtaetegtdeooel,ee"aaaJtcc-whhyrphraeaibc"bbhfbietittieemedaeeacrcshh ddaayy.. Taatthttaeaccchheeerddtifttieoodeefaaeccehhdccwaagiglele.b. e available from individual stainless steel "J-type" feeders 22880022..00116655 33MMAA0000223399888865 441188--001100:.PPAAGGEE CC--77 Praocol Protocol 4411P88a-.g00e11(~0 Page 7 WWaatteerr:: WaWanaatuteetrrowvmiailltt ibbceewaaavvtaaeiirllaiabnblgleeaaacddceliisbbsiitstuuymmstffreroommm. iinAnddliiwvvaiidtduueaarllwbbiolotttbleess faatottiamaccahheelddocttaool ttshhoeeurcccaaeggeeassndoorrpfrarosomsmed prtathohnrrcoaoeuuusggtsohhmeaadawrrteeaicvvteewerrrassateeesrooinssammgboaoascsciticsseermmsiesoesmsmtbyabsrtrtaaepnnmreeo.cbbAeeeslfflsoowerreedawtuueassrtee.ew.rillCChibhsieloeorfxrriiponnemeectwwaiellibldlelotbacoeadclaodsdnoedtueadridcnettonoaontthhdmeeopraessed processed water as a bacteriostat; processed water is expected to contain no more tbthahacatnner11i..a22l ppcpopnmmtaccmhhillnoorariitnnieeonaattattnhhdeetttwiimimceeoeofafnaannunaaallylylssyisisf.o.r WW poassta eirbilisst eaacnnhae ealmlyyizzr ceeaddl mcmooonntntathhmlilyynafftooirroppnoo.ssssiibbllee bacterial contamination and twice annually for possible chemical contamination. CCoonnttaammiinnaannttss:: NetNoietbitheheeprrrttehhseeenSStppioonnntsshooerrcnneorotrritfthiheeed SSditteuutddoyyriDDniitrreehccettodorrriiisnskaaiwwnagarrwee ooaff aaatnntyyleeppovotertelensnttitiaahlal tccoownnottuaalmmdiinninaatnnetrtssfellriiekkeellyy twpwoieittrbhhfeotthrpheemreerrsdeeessbunuyltlttsitsnhooetfhffettheheicissdersssttiuufiucde.ydp. dpTTieohhltererotirerhefeofionosrrrteeeh,,emnnedoonritaaninnkoaainnllyegysdsweeissantootettirhhsaeertprrlttehohvlaaeonnclsottlhthhooiaslstleewbrroooeuuutctlidionnneeidnlluyytcetrfeedr.e performed by the feed supplier or those mentioned in this protocol will be conducted. MRMATAAITINNNGGDAAONNDDMRIANZDAOMTIZIATOIONN: TThhee ffeemmaallee rraabbbbiittss wwiilll bbee nnaattuurraallllyy bbrreedd aatt tthhee SSuupppplilieerr bbyy bbrreeeeddeerr mmaallee rraabbbbiittss ooff tthhee `vsisalammbeeessdooeuusrriccgeenaaatnneddd ssdttrraaayiinn0obbfeefpfoorrreeesssuhhmipeimdpegnmetstettooantttihhtoeen.TTeeTsshttiiennggraFFbabaciictliislittwyy.i. l TTbhheeemddaaatyyedmmaoatntiinnfggivooe ccccuurrss ocwcoonilnnldssbeaeecycudu1te,tiisvv2iee,gnd3daaa,ty4yessdoraadnn5aoddyfss0hhpiiorppfepppseeruddemstteouodmtthhgeeeedsTTtgaeetessitstoiitnnan.gtgioFFnBaae. fccTioilirhtyyeeasarhfattiebeprbmttithehsneewtllaioallfsstttbhmemeamattriaiannbtggebidlddsaao,yyntttfhoioveeaarrrriivvee: on day 1,2, 3, 4 or 5 of presumed gestation. Before shipment of the rabbits, the SASuupcppoplmilpieeurrtwweirlil-ll gffoeornrwewraararddtebbdrree(eeweddiiingnghgtrr-eoecrcodoerrdrdessdaa)nnrddadndadayoymi00zooaftf ipporrneespsurumomceeeddduggreeesstwtaaitltliioobnnebbuoosddeyydwwteeoiiggahshtstssi..gn the rabbits to dosage groups based on this information. A computer-generated (weight-ordered) randomization procedure the rabbits to dosage groups based on this information. will be used to assign AADDMMIINNIISSTTRRAATTIIOONN:: RR Roouutteee aanndda Reass onffooo rrCChhon oiiccee:: TThhee oorraall ((ssttoommaacchh ttuubbee)) rroouuttee wwaasssesleelecctteeddfoforr uussee bbeeccaauussee:: 11)) iinn ccoommppaarriissoonn wwiitthh tthhee cietary route, the exact dosage can be accurately administered: and 2) is one of the dietary route, the exact dosage can be accurately administered; and 2) it is one of the possible outes of human exposure. possible routes of human exposure. MMetheodatannddFhFrreeqqouueenndccyy:: ' FpFreeemmsaaullmeeerrdaabbgbbeisitttssatwwiiloillnl.bbeeDggoiivsveeanngetthsheewttieelsstbt eaarrattiidccjlleuesootnnedcceedaddiaaliyillyyfooornnbddoadayyysswe77ittghhhrrtooucugghhhan22g00eosoffand given apattreaasppuppmrrooexxdiimmgaaettseetlalyytittohhnee. same time each day. Dosages will be adjusted same time each day. daily for body weight changes and given RRatiaonatleffioorrDDooossanaggeeaSSeleelleccttieioonn: DDoossaaggeess wweerree sseelleecctteeddoonntthheebabsasiissooff aa ddoossaaggee--rraannggee ssttuuddyy ((AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabbooraratotoririeess., IInncc..,, PPrroottooccooll 441188--001100PP).). 22880022..00116666 M3MA0A002023399888877 441188--001100::PPAAGGEE CC--88 DCDososaoaggeenLLeevcveelelss,, CnontcenrtraationtsaaninddVoVoollnuummesess:: proaea 18.010 ProtOCOl 418-O1 PPaaggees Dosage Group Number of Rabloit= Dosage (mo/kO/eay) Concentration (moJmL) Dosage Volume (mlJkg) Argus Batt~ Number I 22*3' 0 ~/ehk:~) |Low|oo| om |& |sussosommeme|n II 22+5' 0,1 oToo [0To[6 [emnoncommmnn | III 22+3' 1.0 [ov[ow[2s [| os [6|sevonoomummn| IV 22+3' 2.5 0 0.02 0.2 0.5 5 B-418..010-A(Day Mo~th.Year1 5 B-41~-010-BID=y.Month.Yeart 5 B-41~-0 lO-C(Day.Month.Yesr! 5 B-416-010-D(Da~,.Month.Year~ oa k i cen 60 ro pu ofdt cars. V 22+5' 3.75 0.75 5 B-418-010-E(Day,Month.Year! a. Rabbits assigned to toxico~inetic ev~luabon. The test article 'all be considered 100% pure for the purpo=e of dosage calculations. `A TTEESSTTSN S,,ANA ALYSL ESAANY NDDMMES EAASSUURE REEMMEENS NTTSS:: VViiaabbililiittyy:: AlPeriods: All Periods: AAttlleeaasstt ttwwiiccee ddaaiillyy.. ClO Cilniniicbcaall OsbseervatrionsvaannddlaloorrGtGeennei erraallAoAppppeneaarraansnccee:: Predosage Period Predosage Period: Atleast once At least once. Dosage Period: Dosage Period: T`Tawwpiipccreeoxddiaamlialyty.e.PlPryriiooonrrtetoohodduoorsspaaoggseetdaaoddsmmaignieni.sisttrraattiioonn aanndd oonnccee approximately one hour postdosage. PPoossttddoossaaggee PPeerriioodd:: OOnnccee ddaaiillyy. CaCipliipnnricocapalrliooabbtseseebrryvvaattthiioeonnSsstmumdaayyyDbibreeecrrteeoccroorraddneedddlommrooStrreudffryreeqMqouuneeinnttotllryy.tthhaann cciitleedd aabboovvee,, iiff ddeeeemmeedd appropriate by the Study Director and/or Study Monitor. BBooddyyWWeiegighhttss: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd: DaDtaatyyhe00TooeffspptirrenesgsuuFmmaceeiddiygg.eessttaattiioonn aanndd oonn tthhee ddaayy ooff aarrriivvaall at the Testing Facility. . DDoossaaggee PPeerriioodd:: DDaaiillyy.. PPoossttdoossaaggee PPeerriioodd:: DDaalilyy.. FFeeeeddCCoonnssuummpDtitioonnVVaalluueess:: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd: DDoossaaggee PPeerriioodd:: R(Rveeaccloourerddseenddotddataiaillbyyulaaaffttteeedrr).aarrriivvaallaatttthhee TTeessttiinngg FFaacciilliittyy (values not tabulated). RReeccoorrddeedd ddaaiilyl. 22880022..00116677 M3MA0A000223399888888 441188--O01100::PPAAGGEE CC--99 Proacs Protocol 44P1188a.-g00e11s00 Page 9 PPoossttddoossaaggee PPeerriioodd:: RReeccoorrddeedd ddaaililyy.. FFeeeedd ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess dduurdinnggtthheeddoossiinngg ppeerriioodd wwililll bbee ttaabbuullaatteedd ffoorr tthhee ssaammee. iinntteerrvvaallss aass bbooddyy wweeiigghhtt eevvaalluuaattiioonnss.. `CCaasessaarreeaann--SSeeccttiioonniinnagOObsbesrevrvaatitioonnss:: be removed from the uterus and placed in individual containers. The rabbits will be RRaabbbbiittss wwililll bbee CCaaeessaarreeaann--sseeccttiioonneedd oonn ddaayy 2299 ooff pprreessuummeedd ggeessttaattiioonn.. TThhee ffeettuusseess wwililll be removed from the uterus and placed in individual containers. The rabbits will be eexxaammiinneedd ffoorr nnuummbbeerr aanndd ddiissttrriibbuuttiioonn ooff:: CCoorrppoorraa LLuutteesa.. Implantation Sites Implantation Sites [[PPllaacceennttaaee aappppeeaarraannccee ((ssiizzee,, ccoolloorr oorr sshhaappee iiff aabbnnoorrmmaall)) wwililll bbee nnootteedd iinn tthhee rraaww ddaattaa)].. (LLiAivvieevaaennfddetDDueseaaidsddFFeeeftituunsseeedss.a.s one that responds to simul a dead fetus is defined as (A live fetus is defined as one that responds to stimuli; a dead fetus is defined as dead fetuses demonstrating markedto extreme autolysis are considered to be: aa tteerrmm ffeettuuss tthhaatt ddooeess nnoott rreessppoonndd ttoo ssttiimmuullii aannddtthhaattiiss nnoott mmaarrkkeeddllyy aauuttoollyyzzeedd;; dead fetuses demonstrating marked to extreme autolysis are considered to be llaattee rreessoorrppttiioonnss..)) EEaarrllyy aanndd LLaattee RReessoorrppttioonnss.. aoo((ArnArggcceaaooannrnnoolccggyeeeeprpnnettesueuossssriipisstsisidohhdneaa.ef)ssfiinoonecceccdduuaarrrsseeddaa:;llafiafttethehirirsseessiisoosrrnnppotttiitoottnnhhieefificcittaaisisssee,gg,rrttoohhsseessllccyyooeennvcvcieieddppeettnnuuttsstthihissaattiiddeennttiiffiieedd aass an early resorption.) FFeettaall OObbsserevrvataitioonnss:: BW BooddyyeWei ightsg aannddh IdIdenetnt itfiificcaas ttiioonn:: T"bTehheeusbbeoodddyytowwedeieigtghehtrtmooiffneeeaalccihhteffeeftteuutssalwwiblilolldbbyeewrreeeiccgoohrrtddeeaddv..erOOangnlelysy.bbooFddeyytuwwseeeiisgghhwtitssl oobffeilitvvaeegffgeeettudussweeisshwwiilll ibiddeeennuttsiifeiicdcaatttoiioondnenntoeotrtiimnngignessttuluitddteyyrnnfuuemmtabbleebrro,,dilyitttewerrenniguuhmmtbbaeevrreraaanngddesuu.tteerFriineneteudsdieisssttrrwiibbiuulfltiiboonen..tagged with GGrroossssEExxtteemrnaallAAltlteerraattiioonnss: Al fetuses wil be examined for gross extemal alterations. Late resorpiions and dead All fetuses will be examined for gross external alterations. Late resorptions and dead ffeettuusseess aallssoo wwililll bbee eexxaammiinneedd ffoorr ggrroossss eexxtteemmaall aalltteerraattiioonnss ttoo tthhee eexxtteenntt ppoossssiibbllee bbuutt s`suucchh oobbsseerrvvaattiioonnss wwililll nnoott bbee iinncclluuddeedd iinn eeiitthheerr ddaattaa ssuummmmarairzizaattiioonnoorrsstatatitissttiiccaall analyses. analyses. 22880022..00116688 M3MA0A000223399888899 441188--001100::PPAAGGEE CC--1100 Protocsl Protocol 44P11a88g.-e~0111000 Page 10 SESoofftxtTTiiassssuumee EixanmianattionaianndodSSenexx:: AA`elllvaffeleuttuautsseeedssiwwniialllllbbfeeeteeuxxsaaemmsiibnnyeedddiiisnnstteeecrmntaialolllnyy.ttooAddeesttieenrrgmmlieinnceerossseexsx.-.seCCcatavivioittnaawttieelddl booerrggmaaannsdsewwiliblllebbteew.een the parietal and frontal bones,andthe brain wilble examined In situ. evaluated in all fetuses by dissection(s}. A single cross-section will be the parietal and frontal bones, and the brain will be examined in situ. made between `SSkkeelleettaall EExxaammininaatitioonn: A`ASllkleffleeetttuauslseepssrewwiplialllrbbateeieeonxxsaammwiiilnnleebddeffrooerrtssakikeneleleedttaailnl agaklteelrraayttiioocwnnissetaahftrfttheeyrirmssotntaaliinnaiindngdgewwdiiatthhsaalaliizzpaarrreiinsnerrrevedadtSiSv(6e.).. Skeletal preparations will be retained in glycerin with thymol added as a preservative. tRRaeekppernree.sseenntatattiivvee pphhoottooggrraapphhssooffffeettaall ggrroossss,, ssoofftt tiissssuuee aanndd sskkeelleettaall aafltteerraattiioonnss wwililll bbee: taken, M METEHODTOOFFH SSAACCO RRIFIFD IICCEE: sBBaeecuiuittfhhiaacnneaarssaiibaba~i)t--sDD(vSSippaeeciciniatalrl a((vmmeaannonuuufsfaaiccnttfuuercreteiddonbb)yyaSSncdchheleirvrieinnfgge--tPPullsooeuusggh(hviHHaeeaialnlttthhr)a)pwweirlililltbboneeeauulsseeinddjettcootion) sacrifice rabbits (via intravenous injection) and live fetuses (via intraperitoneai injection). NNEECCRROOPPSSYY:: `GGerrvooaslsussatlleieossniioo(nncssorwwirlilellsbbpeeonrrdeeittanagiinnteeiddssiinunennseewuuirtlraabllebburufefffteearrieendded11f00r%%omffoorrrammbabalilitinns iffonorrthppeoossvsseihibbillceeleffuucttuounrrteerol dgegirvrsooacuulauppradaateittodtnt;hhe(etchddoeiirsssrececrrsaeeprttoiieoonncndooiofnmfgtmthhoteiens,sSSuttseuupsddoyywntDiDlilairrbneeceectotoroure)rst).a.line((seEEidxxoccnfersepoptimintioornrna:ab:bbibPPtisatas.rr)ooinvvUaatnrhrliieaeansnvsecchyysispscettlcsesiwwfciioliclllnalbbtrleeoyl cdciiitsteecddarbbdeeellodow;w,t,haaellsl eoottahhreeerr cttioisssmsuumeesosnww,iillslpbboeenddtaiissncceaaorruddesedd.le. sions in rabbits.) Unless specifically `SSaatetelllliitteeRRaabbbibtitssAAssssiiganneeddttooTTooxixcicookkiinneettiicc SSaammpplleeCCololleleccttiioonn:: O`Osnnamddpaaiyyes2211wiloolffbpperrecesosulumemceetddedggefesrstotaamttiitoohnne ((rttahhbeebiddtaasyyaffsoosllilolgownweiinndggttothhteehellaatssottxddioocsosakaiggneee)t),,icttooexxviaicclooukakitinnieoetnti.icc swFFioaolllmlllboopewwlceiinosnlggwlaaeilncnl etebsesetdthhcfeeorsslolieimaacttooehffdeppeifernnnoftetmoorbibaotrahrbrevibteirtaanalbal,,bcbbitallsovooaoaddsisnssitgaaonmmseppedllreetussom((thaaseppeppptraoroorxxaxiictimmooarkatittneeulelbyytiec44semmavinLa.dluppcaeeertrniotrrnraaib.bfbbiuitgt))ed. wT"`Tmhihalleeibnrrteeeassciuunolleltlidienncgfgtresosdzeeerrfunruom(mm-((7ata0hppepCpr)rioonuxxfneiimtmriiaoatsrteevhlleyyinp22ammmceLaLn)tv)toawwitilinllhlteobbeeSspeiimomrnummsmeoedirdsaiefatpotereallrayyanafftrolroyroszztieuesnbn.eoosTnnhaddenrirdyyvcieiccereenwaatirnnilfddugbeed. eermxexactciaiinssiteenadedi,dn, ewawdteei7ifggr0ohhzeeedCd,n, uaa(n-tnn7iddl0saaChssi)aapummmnepptnlillteesthwwoiiiplltlmhbbeeeenStttpaatokkoneestnnhoeffrrroSfomomprottahnhneseaolriyriggsfhoihtstr llaaantteearrlayalsl illsoo.bbeeT,,hfferroolzizveeennr aawnnilddl be retained at -70C until shipment to the Sponsor for analysis. pRRoaasbbsbibibittlssewwailislll dbbeees. cCCraaieebsseaadrreeaabanon-v-sseeecfctotirioornnaeebdbditaasnnddasffseeittugunsseeedsstwwoilitlllhbbeeemaeexixaanmmsiitnnueedydd. ggFrreoostssuslslyyettsooatthnhede eexxtteenntt Sppplpolaaosccnseeisbnnoltteraaeeafoswwrildialllneabbsleecyrspipibosoe.oodlleeaddbppoeevrer ilfittoteerrrraaabnnbddirtseretataasiisnnieegddnfefrrdoozztoeennth((e--77m00aCiCn)) suutnuntidtilly.sshhFiipemptumesenetnstttooantthdhee Sponsor for analysis. wAAifflttleebrreccsoohmmippplpeleettidioonn(foorffozsseaanmmpoplnleedrccyoollilleceecc)ttiiotoonn,,KissieesrruJu.mmH,,ailnivvseeerrnss,eeccPthtio.onDn.ss.,,affteetttaahlleaannprddevppillaoauccseelnnyttaaclil tsseaadmmpplleess will be shipped (frozen on dry ice) to Kris J. Hansen, Ph.D., at the previously cited 22880022..00116699 33MMAA0000223399889900 441188-.001100::PPAAGGEE CC--1111 PPrroottooccooll 44P11a68g.-e00111010 Page 11 aaaddddvdrareensscsseffooofrr saananamalpylyslsiesis.s.hiBBpoomttehhnttth.hee rreecciippiieenntt aannddtthhee SSttuuddyy MMoonnititoorr will will be be notified notified in in advance of sample shipment. `SScchheedduulleedd SSacarcidffiiccee: gOOrnnodsdasayyne22c09rooopffsppyorrefesstuuhmmeeethddorggeaescstitacat,tiiooannb,,dffoeemmmianalaleelrraaabnbbdbitiptssewlwivililcll vbbieescCCeaareeassawarirleeabanen-s-pseeecrctftioioornnmeeeddd,., aaUnntdderaai of `gaaSrpbposppseaasrnreecnnneettlcloyyrfonnpioomsnnpyplparorneeftggtahnnteaainontthntdodsorioaetecsesiscw"w,iailllbbbdeeomssttianaiainnleeaddnwwdiitpthhel11v0i0c%%viaasmmcemmroaonnwiiiuullmmbessuuplleffiirdfdeoerttmooeccdoo.nnffUiirrmtmedtthhoeef absence of implantation sitesm. RaRbabbibtitss FFoouunnddDDeeaaddoorrMMooriribbuunndd:: RdRealabivbebirtsybttwhhiaalittldbdtieieeoesoxrraamarireensesadaccrfroiirffictoeheded cbbaeeuccsaaeuuossfeeodoeffammtohorrioibbruumnnoddrcicobnoudnniddtitiicooonnn,,daaibbiooornrttiiooonnnotorhrpeprdreeammyaatthtuuerree doofbeebstlsieuverservevrasyatatwiinooidnlnllboiissremmdeaeaxlddaieemv.e.irnePPedrrdeepfgguonnpraastnnhwcceiyylcssabttuaeastteueuxssoaaafmnndiddenaeuuttdtheetrroioinrnteemhcceoooernnixbttteueennnntdttsspcwwooislinlslldibbbiteeiioerr,neecucosoonirrddnthegededt..hdeaAAybsboaotrhmrteteeedd fmwmeietetuththshe1oosdd0ss%anddaedems/socmcrroriidbnbeeieldiduvmeffoorresrudffeietpftuudussepeesstso..wciUUlolttebneredfi eiooxfftaaahmpepppinaaarebresdenenttnotllcyytehnneooofnnepmpxrptreeeagngnntntapaanotntsit soddinoobeelsessi,twwueisisllil"nbbgeethssietaaiisnnaeemdde with 10% ammonium sulfide to confirm the absence of implantation sites~. 22880022..00117700 M3MAA002032939883911 441188--001100::PPAAGGEE CC--1122 PPrroottooccooll 44P1a18g8-e00111002 Page 12 BPRROOPPOOSSEEDD SSTTAATTIISSTTIICCAALL MMEIETTHHOODDS(S~'"~4:}: AAapvvpeerrroaapggrieeassteaa.nnddAppdeedrrccoeennnttsaaggpeerssocwweiidlllubbreeesccaaalnlccduuilloaartteeaddn..alLLyiisttteeesrr vvmaaalluyueebssewwipillelrbbfeeoruumsseeeddd, wwfhhaeeprprreeopriate. appropriate. Additional procedures and/or analyses may be performed, if appropnate. TTvoyeoofpfTTeeesst't' |I.. PPaarraammeteritrcic: 1I1I.. NNoonnppaarraammetertriicc~ AA.. BBaartrltleetttt''ss TTeesst~ta (675% ties) AA.. KKrruusskkaalI--WWalallliiss TTeesstt I (s75% ties) " SigniI ficant aattpps~00..0055 NNoott ST ignificant SiI gnificant aatt pps<00..0055 NNoott SSiiggnniiffiiccaanntt NoNnopnapraarmaemtertiricc srr Analysis of Variance Duns Test Dunn's Test SSiiggnniiffiiccaanntt aatt pp:s00..0055 NNoott SSiiggnniiffiiccaanntt . B. FFii(sshh7ee5rr''%ss EEixexasac)ctt Test Test (>75% ties) ODuunnnneetttt'ss TTeesstt !1101.TPTeesrsttfofoorrpPoroprorttioinDoDaanttaa . VoVafartrthiaaennBccieenToTmeeissattlffooDrrisHHtooimbmouotgigeonenenietityy of the Binomial Distribution aba... SSPtrtaoatptiiossrttiticciaaollnllyydssaiitgganniiaffiricecaannntottpprironocbblaaubbdiiellidttieeissn taahrriees rrceeappteoogrrottereydd.aas eeiitthheerr pp~00..0055 oorr pp<~0O..0011. b. Proportion data are not included in this category. d.c.. d. Test forhomogenof veariiatncye UUsseedd oonnllyy ttoo aannaallyyzzee ddaattaa wwiitthh hhoommooggeenneeitityy Test for homogeneity of variance. ooff vvaarriiaannccee.. 22880022..00117711 3aMMAA000022399386922 441188--O01I00::PPAAGGEE CC--1133 pPrrootoccsol 44P11a88g-e00111003 Page 13 DDAATTAAAACCQUQIUSIISTITIIOONN.,VVEERRIIFFIICCAATTIIOONNAANNDDSSTTOORRAAGGEE:: Datawil be hand- andor computer-recorded. Recordswillbe reviewedbythe Study Data will DDiirreeccttoorr aabnnedd//hooarrnaadpp-ppraronopdprriioiaartteceommmaapnnuaatgegere-mmreeecnontrtdppeeedrr.ssooRnnnneeeclol wrwdiitsthhwiinnill2211beddraaeyyvssieaawfftteeedrr ggbeeynnetehrareatitSiootnun.d. yAAllll `oorriiggiinnaall rreeccoorrddss wwililll bbee ssttoorreedd iinn tthhee aarmchhiivveessoofftthheeTTesetsitinngg FFaacicliilittyy.. AAllll oordiggiinnaali ddaattaa wwililll be bound and indexed. A copyof al raw data will be supplied tothe Sponsor upon be bound and indexed. A copy of all raw data will be supplied to the Sponsor upon request. Preserved issueswil bestoredatthe Testing Faciiy at no charge for one request. Preserved tissues will be stored at the Testing Facility at no charge for one yyeeaarr aafftteerr mmaaililiinngg ooff tthhee ddrraafftt ffiinnaall rreeppoorrtt,, aafftteerr wwhhiicchh ttiimmee tthhee SSppoonnssoorr wwililll bbee ccoonnttaacctteedd To determinethe disposition ofthese materials. to determine the disposition of these materials. R RECE ORDC STTOOOBBEEMR MAAININD TTAAIINNSEEDD:: TPPerrosotttooAccorollcaaenn.ddVAAemhmieecnlndedmmaennedtnlstos.r. Reagent Receipt, Preparation and Use. AATRnaeninsimmdtaoAalmlritAAizcccalqeqtu,uiiVisostneitihiSooicncnh.l.eedaunleds/o.r Reagent Receipt, Preparation and Use. VVMReaeattteneirdnriiognnmaaHrriiziisaaatnntoiroEEynxxaaSmmcihnineaatdtiuioolenns. . TGTMerraenetaeainrttmgamleeHnnCitstot((moiffmrypep.rnreetssscc.rriibbeedd bbyySStataffffVVeeteterriinnaarriiaann)). General Comments. CCBllliionnoiiccdaalSl aOObmbspselerervvaCatotliioloenncsstiaaonnnd,d//PoorrroGGceeensneseriranalgl AAappnpdpeeaSarhraianpncmceee.n.t BBBFoeolodedoydydWWCSeoeainimgsghuhptmtlssep.tCioolnleVcatiloune,s.Processing and Shipment. `GCFGreaaoeessdsssaaCrrNeoeeanacnsnru--oSSmpeespccytttiioooOnnbnsiiVnengrgavluaaaetnnisddo.nFFseet.taall OObbsseervrvataitioonnss.. GOOPhrrrooggtsaaosnngNWWreaeeipcighgrohshtpt(sssf.yrOeqbuisreerdv).ations. SPStthuuoddtyyogMMraaaipinnhttseenn(iaafnnreccqeeu((irrroeoodom)m. aanndd eennvviirroonnmmeennttaall rreeccoorrddss).). FFPaeeceekddinaagnnddanWWdalatotererrSAAhninapalmlyyessneests..Lists. Packing andlor Shipment Lists. KPKEEEYYRPSEORNSONNENLE:L: EDExxeieccuurttiivveoeefcDDRieirrsteeeccatotroocrrrhoo:ff RRAeelssaeenaarMrcc.hh::HoMMbieildrdrmreeaddn,SS..PhCC.hhDrr.ii,ssttiDaanAn,,BPPThh..DD..,, Fellow, Fellow, ATS ATS . AADssisrseooccctioiaartteoefDDRiirreeesccettaoorrrcoohff: RRAeeslsaeenaarMrcc.hhHaaonnbdderSSrtntuuaddnyy, DDPihirre.eDcct.to,orrD:: ARRBaaTyymmoonndd GG.. YYoorrkk,, PPhh..DD..,DDAABBTT D DiriectroroeoffLcLaabbt ooraroattoorrryy OOppeerarattiioonnss:: JJoohhnn FF.. BBaamrentettt,, BB..SS.. MMaannaaggeerr ooff SSttuuddyy CCoooordrdiinnaattiioonn:: VVaalleerdiee AA.. SShhaarrppeerr,, MM..SS.. MMaaUnnsaaeggeCeroromofiftAAtnneiiemm:aall DOOeppeneraraatCt.iiooLnnessboaan,nddV.MMMee.mDmb.beerr,, IInnssttiittuuttiioonnaall AAnniimmaall CCaarree aanndd MMCoaaUnnsnsauaelggteCaernrotmoo,ffmVRReietettgegeueruli:laantatDoorreryyynPaCCaotoCmhm.pollpLioeligaabynno:cc,ee:VW:..MKK.RaaDtat.hhylleeBeernnowAAn.~,MMDo.orVr.aaMnn.,,, MMP.h.SS..D. . ACVP Consultant, Veterinary Pathology: W. Ray Brown, D.V.M., Ph.D., ACVP 22880022..00117722 M3MAA002032939685933 418.010PAGE C-14 418-010:PAGE C-14 Prot 416010 Protocol 418-O10 Page 14 Page 14 FFIINNAALLRREEPPOORRTT:: following: AAbeccfoiomnamplirpezehrdeefnoshlilveoedwnirdnarsagfti~tcfofvininnsaeaulllrtreaeptpiooornrttwwwiilitlllhbbteehepprSreepppoanarsreeoddr.oonnThccooemmrppelpeleotrtiitoonwnoiloflftitnhhceelsustdtueuddtyyheaanndd wwililll be finalized following consultation with the Sponsor. The report will include the following: `Summary and Conclusion. Summary and Conclusion. Experimental Design and Method Experimental Design and Method. AEEvpvapalelunuadatitiicooenns:ooff TTFeiegssuttreRRse,esuslSutlusts.m,mary and Individual Tables Summarizing the Above Appendices: Figures, Summary and Individual Tables Summarizing the Above DDaattaa,, PPrroottooccooll aannddAAssssoocciiaatteeddAAmmeennddmmeennttss aanndd DDeevviiaattiioonnss,, SSttuuddyy DDiirreeccttoorr''ss GGLLPP CCoommppliliaannccee SSttaatteemmeenntt,, RReeppoorrttssooffSSuupppporotrtiinngg DDaattaa ((iiff aapppprroopprriiaattee)) aanndd QAU Statement QAU Statement. ININSSTTIITTUUTTIIOONNAALLAANNIIMMAALLCCAARREEAANNDDUUSSEECCOOMMMMITITTTEEEESSTTAATTEEMMEENNTT.: T"Thhee pprroocceedduurreess ddeessccrriibbeedd iinn tthhiiss pprroottooccooll hhaavvee bbeeeenn rreevviieewweedd bbyy tthhee TTeessttiinngg FFaacicliliittyy''ss IInnssttiittuuttiioonnaall AAnniimmaall CCaarree aanndd UUssee CCoommmimttiteteee.. AAllll pprroocceedduurreess ddeessccrriibbeedd iinn tthhiiss pprroottooccooll that involve study animals wil be conducted in a mannero avoid or minimize that involve study animals will be conducted in a manner to avoid or minimize discomfort distress or pain fo the animals. discomfort, distress or pain to the animals. procedures were available for meeting the stated purposesofthe study. "TThhee SSppoonnssoorr''ss ssiiggnnaattuurree bbeellooww ddooccuummeennttss tthhee ffaacctt tthhaatt iinnffoorrmmaattiioonn ccoonncceerrnniinngg tthhee nneecceessssiittyyffoorrccoonndduuccttiinngg tthhiiss ssttuuddyy aanndd tthhee ffaacctt tthhaatt tthhiiss iissnnoottaann uunnnneecceesssasrairlilyy dduupplliiccaattiivvee ssttuuddyy mmaayybbeeoobbttaaiinneeddffrroommtthhee SSppoonnssoorP.. NNoo aalltteemmaattiivvee ((iinn vviittrroo)) procedures were available for meeting the stated purposes of the study. RREEFFEERREENNCCEESS:: 1. oCCfhhrtrihissettiiatnen,r,aMMt.o.SgS.e.,n,iHHcoopbboeteerrnmmtaiaannl,, oAAf.MMs.u.saapnneddnsSSimomintisthoh,,fTTr-.iHHn..iF.t.r((o11f99u88o22r).)e.roDDnoeoss(aaTggNeeFr-)raannggee ssttuuddyy `administered oralltoy New of the teratogenic potential administered orally to New Zealand White of suspensions Zealand White rabbits. Toxicologist of tdnitrofluorenone rabbits. Toxicologist 2(1):40 (TNF) 2(1 ):40 ((##114433),). 2 CChhrriissttiiaann,, MM..SS.. ((11998844).). RReepprroodduuccttiivvee ttooxxiicciittyy aanndd tteerraattooilooggyy eevvaalluuaattiioonnss ooff nnaallttrreexxoonnee ((PPrroocceeeeddiinnggss ooff NNaallttrreexxoonnee SSyymmppoossiiuumm,, NNeeww YYoorrkk AAccaaddeemmyy ooff SScciieenncceess,, NNoovveemmbbeerr 77,, 11998833),), JJ.. CClilinn.. PPssyycchhiaiat.t. 4455((89))::77--1100.. 3. Feussner, EL. Lightkep, G.E., Honnesy, RA. Hoberman, AM. and Christian, . FMM.e.SSu..ss((1n19e889r,22)E)...LAA., ddLeigcehatdkceeopoaf, frGrdaa.bEbbe.bi,ittHffeeenrrttnilleittysyydd,aatRtaa:A: .,SStHtuuoddbyyeoorfmfhihasinst,toorArii.ccMaall acconondnttrrCoolhl raaisnnitiimmaanal,sls.. TTeerraattoollooggyy 4466((44))::334499--336655.. 4. Laboratory Anima. National IInsntitustetoofifLLatabbouoraratttooerryy AAnniimmaall Laboratory Anima/s. National Academy Press. Washington, D.C. RReessoouurrcceess ((11999966)).. GGuiudideefoforrtthhee CCaarree Academy Press, Washington, D.C. aannddUUsseeooff 5. o SSttaapplleess,, RRE.E.. ((11997744)).. DDeetteeccttiioonnooffvviisscceerraall aalltteerraattiioonnss iinn mmaammmmalailiaann ffeettuusseess.. TTeerraattoollooggyy 99((33))::AA3377--3388.. 22880022..00117733 MA0029304 3MA00239894 441188--00110:0PPAAGGEE CC--1155 Protocs Protocol 4P41a188g.-e00111005 Page 15 6. tSSthtaeappKllOeeRss,-,aRRlEi.Ez.a. raainnnddrSeScdchhnnemleelll,t, hVVo..LLd.f. o((11r896f64e4)t.a).l bRRoeenfefi.nienSmetmeainentniTitnnecrrhaanppoiildd.ccll3ee8aa6rr1iinn-gg63tte.ecchhnniiqquuee iinn the KOH-alizarin red S method for fetal bone. Stain Technol. 39:61-63. 7. SSImaapllleeawwnsstkakifi,,ioEE.n.s((s11t99e6f64i4)e).n. aFFma~riUrbbteeemmreuestthhdooeddreeRazztuutmem. mmAaarkckrhro.osskPkaootpphioissl.cchhEeexnnp.NNaaPcchhahwrwemeaiikssovylo,onn 247:367. Implantationsstellen 247:367. am Uterus der Ratte. Arch. Pathol. Exp. Pharmakol. 8.o tShSneneebdidenecocomorir,,aGlGW.dWi.s.traainnbuddtiCCoono.cchShtrraaatnni,s,tWWi.c.aGGl..M((e11t99h66o77)d).s. V,Va6ratidhaaEnndccieettotenes,sttlffooowrrahhSootmmatooeggeUennnieveietiyrtsooiyftfy Press, Ames, pp. 240-241 the binomial distribution. Statistical Press, Ames, pp. 240-241. Methods, 6th Edition, Iowa State University 5. o SSBoiookkmaaellt,rRRy,R.R.W.Haa.nnddFRRrooehhellmf,,aFFn..JJ.a.n((d1199C669o9)..).SBaBanarrFtilretatttn'ssctitesescsott,oofpfphh.oo3mm7oo0g-ge3en7ne1ietityyooff vvaarriiaanncceess.. Biometry, W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 370-371. 1100.. SSMnenetedhdeoecdcosor,r,,etGGhW.WE.d.itaainnoddn,CCIoooccwhharraaSnnt,a, tWWe..UGGn.i. v((e11r99s66i77t)y)..PrAAensnas,lyaAsimsleoosfyf,VVapsarpir.iaian2nc5sce8e.-.27SS5t,taattiissttiiccaall Methods, 6th Edition, Iowa State University Press, Ames, pp. 258-275. 1111.. tDDruuennanntemtetett,n,tCCs..wWWi.t.h((11a995c55o5)n.t)r.olAA. mmJu.ultlAtiimppellere.ccooSmmtaptpa.arriAisssosononcpp.rro5o0cc:ee1dd0uu9rr6ee-1ffo1orr29cc.oommppaarriinngg sseevveerraall treatments with a control. J. Amer. Stat. Assoc. 50:1096-1129. 1122.. WSSooHkka.all,,FRRr.e.RRe..maaannnddaRnRdoohhClo,f,.,FF..JSJ.a. n((11F996r69a9)n.)c.isKKcroruu,sspkkpaa.kI--3WW8a8al-lil3iss89TT.eesst.t. BBiioommeetrtryy., W.H. Freeman and Co., San Francisco, pp. 388-389. 1133.. DDuunnnn., OO..JJ.. ((11996644).). MMuullitippllee ccoommppaarriissoonnss uussiinngg rraannkk ssuummss.. TTeecchhnnoommeettrriccss 86((33))::224411--225522.. 1144.. SSMicieeGggreeall,w,HSSi..l((l11.9955N66)e.)w. YNNooornknp,paarppra.amme9te6r-tir1i0cc4.SSttaattiissttiiccssfoforrtthhee BBeehhaavviioorraall SScciieenncceess,, McGraw-Hill, New York, pp. 96-104. 22880022..00117744 33MMAA0000223399889955 PRPROOTTOOCCOOLLAAPPPPRROOVVAALL:: FFOORR TTHHEE TTEESSTTIINNGG FFAACCIILLIITTYY Gecrge E/Dearlove, Ph.D., DABT Associate Director of Research ARSistsudoycaDtidreeGcD.tiorYreocrtokr, oPfhRiels,eDarAcBhT Study Director --L.os, Ko/sh DeC. Lenbo,a V.MD. Dena C. Lebo, V.M.D. Member, Insitutional Animal Care and Member, Institutional Animal Care and UUssee CCoommmmitittteeee FOR THE SPONSOR FOR THE SPONSOR . Dn MaPrvoineT. uCasne,T DT.lVe.Mw.r s, PhO. SMtaurdvyinMTo. tCoarse, D.V.M., Ph.D. Study Monitor 441188--001100::PPAAGGEE CC--1166 Prot 4p1i8e.0t1y0 Protocol 418-010 Page 16 WV APE-7 DDaattee 1=A06-9E DDaattee I 52 -- DDaattee Nh sr Date Date 22880022..00117755 MA00239360 3MA00239896 441188--001100::PPAAGGEE CC--1177 AATTTTAACCHHMMEENNTT 11 SSCCHHEEMMAATTIICC OOFF SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN AANNDD SSTTUUDDYY SSCCHHEEDDUULLEE 22880022..00117766 33MMAA0000223309889977 ATTACHMENT 1 ATTACHMENT 1 441188--00110:0PPAAGGEE CC--1188 PrPortootoccPooallg44e11881.-o00i11200 Page 1 of 2 SSTTUUDDYYSSCCHHEEMMAATTIICC RRAABBBBIITT DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY' TTiimmReedad-bP-Pbrraiegsgnnaanntt Rabbits DoSSsataarrtgaotef Dosage 1 PODraaeyyso0oeoltf PGerestsautmieond Gestation OPDraaeyys7u7mooetfd PGeresstautmieond Gestation DEEonnsdsaogolef Dosage Caesarean. Sectaning Caesarean- Sectioningb ow Day 20 of Presumed Presumed Gesiton Gestation PDDraeya's2u9meeodf PGeresstuatmieond Gestation sm DDoossaaggee PPeerriioodd a pFFrooorrtoaadcddodilittiioonnaall ddeettaaiilss,,sseeee "'%Teessttss,, AAnnaallyysseess aanndd MMeeaassuurreemmeennttss"" sseeccttiioonnoofftthhee b. pFerotatolceovla.luations (extemal sof tissue and skeletal) Fetal evaluations (external soft tissue and skeletal). 22880022..00117777 33MMAA000223399685988 ATTACHMENT 1 A'n'ACHMENT 1 441188--001100::PPAAGGEE CC--1199 PPrroottooccPooallg44e1188z.-000l11200 Page 2 of 2 2288AAUUGG 9988 3300 AAUUGG9988 --1166 SSEEPP 9988 1133 SSEEPP9988--1177 SSEEPP 8988 221S1EP SEP9988--2255 SSEEPP 9988 2222DDEECC 9988 SSCCHHEEDDUULLEE"" AAnniimmaallss AArrrvivee -- AAccccilimmaattiioonn BBeeggiinnss. DpDrooesssaauggmeePePedregideoosdtda(t(iDDoanay)y.ss 77tthhrorugohu220g0ohoff presumed gestation). TTporoxexiisccouokmkieinndeetgtiieccstSSaaatmmipopnl)lee CCoolllleeccttiioonn ((DDaayy 2211 ooff presumed gestation). CCparaeeesssauarmreeeaadnn-g-SeSesecttcaittiiooonnnii)nngg PPeerriioodd ((DDaayy2299ooff presumed gestation). DDrraafftt FFiinnaall RReeppoorrtt, aa.. TThhee ssttuuddyy iinnittiiaattiioonn ddaatteeiiss tthhee ddaattee tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr ssiiggnnss tthhee pprroottooccolo.l. 22880022..00117788 33MMAA0000223399889999 441188--001100::PPAAGGEE CC--2200 AATTTTAACCHHMMEENNTT 22 MMAATTEERRIIAALL SSAAFFEETTYY DDAATTAA SSHHEEEETT 22880022..00117799 33MMAA0000223399990000 441188--001100::PPAAGGEE CC--2211 MRDAAATTTEEARRISZAAHLELESSTAAFFEETTYY DATA SHEET 33M Canter tN~--E~+F~O0S~E aSsSMtst.1. C44PPe-aanu1utl0el,0,r0MMi~nnnneessoottaa 515-180404--1306040-3577 or (612) 737-6801 (24 hours) 1.800-364-3577 Or (612) 737-6501 (24 A CACSo1nolp1flpyoyrrrriirsigiggaghhhthtttits,so, n1rr1e9fe99sos98ere8,r,rvvteePMhddie.i..n.nnpneuesrCCsopooo~toppasayyeiinMR ngigoinnfiaainnnpnggdrd/oloopaarnenrddrlddyMRooawwannUnnultulfooifaalaacdidctizitnuunigrngrginnoogg~fIMCTCthhoPoimirmsspopadanunycy.t. s ii1ins)sfotaarhlm llelooa~witeienoddfnopprfrmroooavvtriiiddtoheenedd i~tsphuharcaptot:o:psieedoif npfroulplerWlyithutLnolAzcihnagnge3Ms products unless 1) 22)) Gp:pnnhriereeAisiiotttohrihrrneeifarabrogug~rt~treaeheheeede~mmecwceonioonntptpthyy iiisssntnohoreooor bbotttit~hahaneeieitndneeenoodditrrnA iioffggrnfrioiu onnmmaoalflll33H~Rieis,sa,itr~naarreinnedndsnsogoollddca~aoopnrrrgoefoositththeuerrntwuhleieisssreseeon. dAs~ibuted ~ith the intention o# ea~nng a p~ofit ~ereon. DTDIRIVVAIDISSEIIOONNNA:M: E: 34 3M CHEMICALS CHEMICALS TRA'FDCE-10NAFHLEU: ORAD Brand Fluorochemical Alcohol 1~D0'F9NCNBUU--IMOM0B2BE1FER1LR/-UU1/OU1.R1.PPA3.D.-CC7..B: ra0n0d-5F11E3u5o-ro0o9h4e9m5-2ml9A8-~0o2o1h1o-l1183-0 9Z998F88.o--0000222010111211..--1110158877175235..--7772 00.51135-09495-2 00-+ 51135.+021c45.3 00-51135-02145-3 98-0211-8620-6 98-0211-1183-0 98-0211-6620-6 `IISSSSSUZUUPFEEED-R0D:S0:E0DJJE2aSa-0:nn5uua7Nar2oryyv-2e2m29b9,e, r11990995,88 1997 SDOUCPUEMRESNETD:ES:10N-3o7ve7m8-b7er 05, 1997 DOCUMENT: 10-3778-7 000000---555111111333555---001990545434292---332 00-51135-10439-2 11. . IZNNGGRREEDDIIEENNTT CAS. KO. C.A.S. NO. PERCENT PERCENT PPPEEERRRFFFLLLUUUOOORRROOOOHOCECTXTAAANNNEEESSSUUULLLFFFOOONNNAAANNHIIIDDDOOO AAALLLCGCOOOHRHOOOLLL.................. PPPPEEEERRRRFFFFLLLLUUUUOOOORRRROOOOHBHHEUEEPTXPTAATANNANENEESSESUUSULULLFFLFOOFONONRANAAMHAMIHIDIDIDODOOOAALLAACCLLCOOCOKHOOOHHLOLO.L.L.................. PERFLUOROPENTANESULFONAMIDO ALCOHOL. . . PERFLUOROBUTANESULFONAH~DO ALCOHOL ...... PERFLUOROPENTANESULFONAHIDO ALCOHOL ..... ~113664994115--599-990--322-3 363~4648484545553555----87073333----3737 ~68555-72-6 34449-89-3 68555-72-6 388.000..00 - 997.000..00 3222....0000 -- 6766..,.0000 1.02.0 1.0 30 - 6.0 3,0 2. PHYSICAL DATA 2, PHYSICAL DATA BBOOIILLZINNGG PPOOIINNTT::............e.e.v..e.e.n.n.e.s. cG3~@.'.1 111m188mHCCg VVAAPPOORR PRESSURE: .........0oeenes PRESSURE: ................ <cea1100l1 cmmBmm@EHMHg20g VAPOR DENSITY:.......voevensns VAPOR DENSITY: ................. >>Gca11al~..0c0 eAALirP22=E0011 cC. : SEEVOVALAPUPOBORIRALATITITIOOYNN IRNRAAWTTAEET::E.R.:..............................<.n<eC1.g1a.l.il.00cg..B~Buu.D2OA0.AGo=.C=1.I SPECIFIC GRAVITY: .............. SOLUBILITY ]N HATER: ........... SPECIFIC GRAVITY: .............. nccaae(..ogfZ11tgm..7e.7ltHW)aattee~r=s~t PPPEEHRRECCcEE.NNTuT uVVsOOaLLnAATnTIsILLaEEn::e..i...u...e..e..s..se.en.e.ev.en.ee.s.s 0(%of N0 A. melt) V~H:I..S...C..O...S..o.Io.o.iT.i.i.Yi.e.e..s.s..s.e.e..e.s. VMEISLCTOINSGITYP: .O..I...N...T.o.Eo.....0.0...e.i..e.s. NNNNIII/DADD HELTING POZNT:... .............. N/D AAbbbbrerveivaiatitioonns:s: NN//DD -- NNoott DDeetteerrmmiinneed N/A - Not Applicable N/A - Not AppZ~cabZe CA - Approximately CA - Approxmately 22880022..00118800 33MMAA0000223399590011 SJRaSDnDSuS:a: ryFFGC-2-911,00 F1FL9LU9UO8ORRAAID:) Brand Brand Fluorochesical Fluoroche~o~l Alcohol Alcohol January 29, 1998 441188--001100:.PPAAGGEE CC-2222 pPAacGeE 22 2. PHYSICAL DATA 2. PHYSICAL DATA (continued) AAPPPP`EEAmAAbRReAArNNCCwEEaxyAANNDD50OO1DD0OORR:: A~ber waxy solid "73 FIRE AND EXPLOSION HAZARD DATA 3. FIRE AND EXPLOSION HAZARD DATA FFFFFLLLUUAAAAASHSWMHHHUMABBBPPLLOLOEEEIINNTLLLT:II:IM .MM..III.T.TT.S.SS....o-=-L...ULsE.EEe.LELv.::o...1..n.1..n.L..1.n..0.n..0.n....s.... 2WA114488 NN//AA C C SeTaflash Smtaflas~ AFULATHOIHGANBILTEIOLNIMTITESMPE- RAUTEULR: E.:............. NIAN/A N/A AUTOIGNITION TEHPERATURE: ...... EEXXT`TWIINaNtGGeUUrI,ISSHHCIIaNNrGGboMnMEEDdDIiIAAo:x:ide, Ory chemical, Foas Water, Carbon dioxide, Dry chemical, Foam SSPPEhHEbCeeCeIasaIArAirLLtiffu vFuFeIlIlRRllEEpprpFrFerIoIsoGGtstHHeeucTTrctIIetNiiNvGvGoeerPPRRcpcOOlrloCoeCtEtsEhDhsDUiuUnRnrREggeES,,S:d: oiinsncaclnlududdiibnnrggeathhehelilm mnegett,,appssaeerllaff-t-cucoso,nnttaabiiunnneekdde,r, cost paOPnroddostiepptiacavntnetitsvs,ep, rebbcsaaosnnvuddesrsreinaagorrooruufnnopddrresaeasrxrmmupsors,es, edwd~aeamiaissratentda saanbnddorefllaeettghgnssein,,ghfefaaaaccdpeepammraaastskuk,s, , andbunker and coat protective coverrig for exposed areas of !be head. UUNNUU`SSSeUUsAALWLazFFaIIRrREEdouAANsNDDDeEEcXXoPPmLLpOOoSSsIIOiONtNioHHnAAZZASAReRDcDStS:i: on for products of Cosoustion See Hazardous Decomposition section for products of combuston. REACTIVITY DATA 4. REACTIVITY DATA STABILITY: stable STABILITY: StabZe IINNCCNoOOtWNPPAaATpTIpBIlBIiIcLLaIITbTYlYe.-- WATERTALS/CONDITIONS HATERZALS/CONDZTIONS TO TO AVOID: AVOID: Not appl~cabZe. HAZARDOUS POLYMERIZATION: Hazardous polymerization will not occur. HAZARDOUS POLYMERIZATION: Hazardous poZymer~zation ~11 not occur. . HHAAZZCAAaRRrDDbOOoUUnSS CSuarrtbuorn, MoDDnEEoCCxOOiMMdPPeOOSSIaITnTIdIOONNCarPPbRROoODnDUUCDCTiTSoS:x: ide, RWoynaorxogdeenanFdluoCrairdbeo,n TDo&xoixc~dVea, p oOOrxxsii,ddeessGasoofef s N NoiirttrrooPggaeernnt,,icuO0lxxa~itddeeesss. of of Sulfur, Hydrogen Fluoride, ToxLc Vapors, Gases or Par~culates. 5 ENVIRONMENTAL INFORMATION 5. ENVIRONHENTAL INFORMATION SSPPIRILLeLLferRREESStPoPOONoNStSEhE:e: r sections of this MSDS for RpPPhe~eyryfssesioriccnaaatoZll oaapnnr~ddohtehehreceatsaliZetvtchhetioh~enaqaszuzaiarpordmdfses,nt,ht.irrseessMCppoiSilDrralSaettocofotrryyr ipinrnfofotorermcmataittoionon,n vrreeenggtaairrlddaiintnggion, sppirlolteedctmioante,rivaeln.~ilaCtleoann, upaanndd pPeesrisdounea.l pPrloatecectiivne a eUq.uSip.mDeOnTt-. apC proolvleedct cosngtilaZiender.materia1. CZean up residue. Place n a U.S. DOT-apgroved container. AAbbbbr~eevvi&aatti~oonnss:: WN//DO -- NNeott DDeetteerram~inneedd N/A - Not Applicable N/A - Not AgglLcable CA - Approximately CA - h~proxzmateZy 22880022..00118811 3MMA0A002023399990022 HSJaSDnDSuS:a: ryFFGC-2-191,00 FF1L9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorochemical Alconol January 29, 1998 441188--001100::PPAAGGEE CC-2233 Pace 3 PAGE 3 5. ENVIROWENTAL INFORMATION 5. ENVIRONHENTAL INFORHATZON (continued) (continued) RREECCoDI IGnOOiOfMcHsEMHpiaanEEoreNNsceDDareooaEEmtmDDtmoeebfuDDusIwtiIisSnSanitPiPsbbOOtlaalSeeeSAppALemm epL:ra:rrastm oeidteirtutittrceiaetadlgl..inhhaazCCazaoaorfmraddabboocuuuusissstltiioowwtnnayasstpppteereroordmidinuniuccctctititnssneeedrwwraaittlZotoolZrar icinincincneclplutttudhhdeeeechpHpHeFrmrFe.ei. ssceaenlnccee wDasstpeo.se of waste product in a ?acUity pe~ittad to accept chemlcal ' ~aste. EENNVViIIbRRoOOrNNaMMtEEoNNrTTyAALL tDDeAsATtTAsA:: showed L[aPibnoerpantoatryes ~persotssslsahsoH) ed- nMnooo i(Pa~tmiaetpihaelaelstyprosm igenliafsi) ca- ntNo mbbioioorddteeagglriraatOdyaata~itioonnw.a. ter9966-s-HHartr.u. raLLtDDiS5oO0n.FFaatthhNeoeaadd em ffoecrttalointy%ahtat~caht,er%ssautruvriavtaioln, . weiNgoht, Minnow and Minno~ os&SeetInanggttithsnhitisi&cnneao33nl00lcyeddnaastyyrigantFFiaaottfhnihceeaaaodnfdtMMFeGi&-nfnf1noe0osc~iteenggotnggo ffmrruyyhscalsstcettuhuddf,yiy.~l. lestLLusaarbbvoifvTteeassclt,thssa~nsnsehehioglow~uectdd,atf2a2ni00Os00h. fold bioconcentration of FC-IO nto muscle fillets of channel catfsh. RREEGVGUoULlLAAaTTtOOiRRlYeY VVOoSLaLetisles oIINrNFgFOaORnRHiMcAATT~CIOoOmNNp:ounds: N/A. O H2r0ga&nicExeCmopmtpoSuonldvse: ntNs/:A. N/A VOC Less H20 & Exempt Solvents: N/A. TTThShiClsAs, pprrEooIddNuuEccC~tS, ccCooOmmSppLl,liieessAIW~CiStthhandt~hheeKorccehhaee.mmiiccaall registration registration requirements requirements of of TSCA, EINECS, CDSL, AICS and Korea. EEPPPCCORRREAA HHWAAAZZAAARRRDD: CCNLLoAASSSS:PRESSURE: No REACTIVITY: No ACUTE: Yes CHRONIC: Yes FIRE HAZARD: No PRESSURE: N~ REACTIVITY: NO ACUTE: Yes CHRONZC: Yes 6. SUGGESTED FIRST AID 6. SUGGESTED FIRST AID EEYvEeSaCCoOeONtNTiTAaACtCTeT:l: y flush eyes with large amounts of Water. Get ismediste mImedmiceadliataetlytenftluiosnh. eyes w~th large amounts of water. Get immediate medical SSKKIZFIIcTNmNooohonm mnnCtCeteaOagOdNm micNTiaoTaiAntnnAtCeseatCTltLtaT:eyey:mddiwwnacacas~tlshhoeotdthhss~ickknnilingngo.t. hwHii;Iitntffhhgsssisibgoogenaafnsppos/r/seaasynnyad~srpep~uZtlosoaa~ermrggsseeanoomdcaccmocuduuorirnu,s,ntptssoccasaLeool~flf oww faaaatpcptehoehrynry.s.tsiaicRRmcieieiaammnnnoao.vt.veeed shoes. Hash con~amznateO clothing Oefore reuse and d~spose of contaanated shoes. . IINNHHTAAtLLAAsTiTIgIOOnNsN::syaptons occur, Isfignssigsnysa/spytmonpstomcsontoicncuuer,, rcreeammlolovveea pppheeyrrsssoioncniattono. fresh fresh air. air. If If signs/symptoms continue, call a physician. IIFFCCSSSaaaWlWmLlAeAlLcLLiLaaOOsWWtppEehEhDtyDy:ys:siiccaisiaanndirIIMeMcMMtEEeDDIdIAATTbEyELLYmY.e. diIIcffalsswwapalellirooswwoenednd,e,l.iinnddNuueccveeervvoogmimivteitiinnaggnything by 20uth to an immediately mouth to an unconscious as directed unconscious person by medical person. personneL. Never give anything by AAb~bOr~eevviiaat~iLoonnss:: NDN/D -- NNoott DDeetteerrmaiinneedd N/A - Not Applicable N/A - Not AppZicabla CA - Approximately CA - Apgrox~matelY 22880022..00118822 33MMAA0000223399990033 MJRSaSDnDSuS:a: ryFFCC-2-91IO,0 FF1L9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorocheaical Fluoroche~lc~ Alcohol Alcohol January 29, 1998 441188--001100::PPAAGGEE CC--2244 PAGE PAGE 4 7. PRECAUTIONARY INFORMATION 7. PRECAUTIONARY INFORMATION EEYYEEAvoPPiRRdOOTTEeECyCTeTIIOOcNNo:n: tact. Wear safety glasses with side shields Avoid eye contact. Hear safety glasses with side shields. SSKK`IINNoiPPdRROOTsTEkECiCTnTIIOOcNNo:n: tact. Am mFaevatcoeotiedrwinraiesalnkl.d.insd:AcAoppnabatiuairtrcytl.ooff gWWeleaoarvresaappmpparrdooepprrifiaartoteem gtghlloeovveefssolwwlhoheweninnghhaaRnnaddtlleiinrngigaltth(hsiis)s rgublobveer.s mUasdee fornoemorthesorfoelloofwitnhge m foallteorwiianlg(s) are are Pcrpeoeecvrroessmrooamnnlaeallnlsd.pperdro:otteecbcttuiiotoynnl items as rubber. items as necessary to prevent skin contact: Use one or more of The following necessary To prevent skin contact: coveralls. "RREECoCOeOMMMMwEEiNNtDDhEEDDaVVpEpENrNToTIpILLrAAiTaTItIOOeNN:l: ocal exhaust VUesnetiwliathtioanpptroopmraiantetailoneamlisesxihoanusst bvveelenontwitillraaettciiooomnnm..en dePPdrroovevixiddpeeo sussruueffffiilccimiieietnnstt. It exnaust ventilation is not adequate, ventilation to maintain emissions belo~ If exhaust ventilation is not adequate, use appropriate respiratory recommended exposure ~imi~s. use appropriate respiratory pprrootteeccttiioonn.. RREESASANNPvPIIvOIoIOoRRSiSiAdAdHHTTOObabaRRpr~rYYeeppararPoPtothRvhvReOieiOnTdndaTgEgnECdrrCTeooeTIfsisfIOOpnpNNiaai:rra:iiraarcbtbctooooorrrrrnsnsdeeanbbcm maaeassaeteeddtweriirotoianhnall..aOaiSirrHbbASSooeerrlrnlneeeeecgcuttlccaooootnnnnieecoceneoonsnf:tftrrattahthteieihooannlffofol-loolfomlfaowswikinnggdust ocFonesntptaainm rianitnaoanrnt,tssfuanldl-finaceaccsouprdpalniceed ~aiitr~ rOesSpHiArator. regulations: half-mask dust respirator, full-face supplied air respiratoF. PPRREE`De5VVo6nEENNnncTooTI~tIOOtNNeehaoaOtOrt,FF,ouAAddgCCrhrCiilCnInyIDkDkEEwNNiooTtrTrAhALLssmSmooIIoNkaNkGeepGEEWSwaSThnhTIedeIOOnnNNw:auu: tsseiinrn.gg t~hHhiaissshpprhrooadnduduscctt..afWtWaeasrsnhhaeenxxdpplooissneegdd and before eating. a,eas thoroughly before esting. with soap and ~ater. Wash hands after handiing and RREECC`OOStMHoMHrEEeNNDDsEEwDDaySSfTTOrORoRAmAGGEhEe:at. Keep container closed When not in use. $~ore a~ay f~om heat. Keep containe~ closed ~hen not An use. FFIIRRNEEonfAAlNNaDDnsEEaXXbPPlLLeOO.SSIIOONN AVOIDANCE: AVOIDANCE: Nonflammable. OOTTHHNNCEEoooRRnstsm amPPomRRokiEEkinCClnnaAAgtgUU:iT:ToIIOnOSSNNmmAoAooRfRkkYiYinntgghIINeNFw wFOhOthRiRoilMMbleeAaATcTIcuuIOOossNNiin:n:aggnd/tthohriisssmpporrokoedduucactntd ccaalnneadrreestsuoulltttheiinn formation cofonttahemihnaaztiaorndouosf dtheecomtopboascictoionanpdr/oodrucsmtsokemenatndionleeadd into stehcetio~norm4ato%fon this MSDS. of the hazardous decomposit%on products mentioned in sectzon 4 of this MSDS. WHHMMIISS HHAAZZAARRDD RRAATTIINNGGSS:: HPHEEEARALSLTOTHNH:A:L11 PRFFOLTLAE~MCMMTAIABOBINLI:LIITTYXY::(S11ee RpRErEAeACcCTaTIuVItVIiIToTYnY:s:, 00 section 7.) PERSONAL PROTECTION: X (See precautions, section 7,) EEXXPPOOSSUURREE IINNGGRREEDDIIEENNTT PPPEEERRRFFFLLLUUUOOORRROOOOHOCECTXTAAANNNEEESSSUUULLLFFFOOONNNAAAMMMIIIDOOOOO AAALLLCCCOOOMHHOOLLO..L....... PERFLUOROHEXANESULFONAHIDO ALCOHOL... PERFLUOROHEPTANESULFONAHIOO PERFLUOROHEPTANESULFONAMIDO ALGOHOL. + neeeneaeneeennene ALCOHOL ............................ Abbreviations: N/D - Not Determined N/A Abbreviations: N/D - No~ Determined NIA LLIINMIITTSS VALUE VALUE 000...111 0.1 WIT UNIT MMMGGG/f/MMM333_ MGIM~ 00.11 MMGOIMMS3 - Not AApppplliiccaabbllee - Not TYPE AUTH SKIN TYPE TWA SW TWA TWA aM TNA AUTH 3M 3M SKIN* Y Y TTNWAA O3M MYY CCAA - - AApppprrooxxiim maatteellyy 22880022..00118833 33MMAA0000223399990044 441188--001100:,PPAAGGEE CC--2255 MMJSaSDrDSuS:a: ryFFCC-2-119,00 FF1LL9UU9O8ORRAADD Brand Brand Fluorochesical Fluorochmicll Alcohol Alcohol Jar.uary 29, 1998 PPAAGGEE 5 EEXXPPOOSSUURREE LLIIHMIITTSS ((ccoonnttiinnuueedd)) INGREDIENT VVAALLUUEE UUNNIITT TTYYPPEE AAUUTTHH SKIN SKZN" PERFLUOROBITANESULFONAMIDO ALCOHOL... 0.1 MG/M3 TWA 3m Y ZNGREDIENT ..................--------''''''''''''''''''' ....... ..........--------'''' ..... 0.1 NG/N3 TNA 3R Y PERFLUOROBUTANESULFONAHZDO ALCOHOL... PERFLUDROPENTANESULFONANIOO PERFLUOROPENTANESULFONN~ZDO OL ereeiieiies ALCOHOL ............................ 00..11 WMS HG/H3 TTNAAA M 3M YY Z-+heSSKKIpINNoteNNnOOtTTAiATaTIlZOONNc:o: ntLLriiissbttueetddionssuubDtsosttaatnnhcceeessoviiennrddaiilclc&atteeexddpoN wsiultrthhe b''YyY'' Ithneclupdoitnegntmiaucloucsonmtermibburatinoen antod tshyee, oevietrhaelrl beyxpaoisrubreornbey tuhuennddeoerur tSSaKnKIeINNousrreefrfeeorur tetToo tohre, mcourtaenepoaursticrouluaterly, by direc including by direct contact With the substance. Vehicles can alter mucous membrane and eye, either by airborne or, contact Nith the substance. Vehicles can alter skin more skin absorption. particularly, absorption. SSZOOaUURR:CCEE OOFFaEEXXPRPOeOScSUUoRRmEEmenLLdIIHeMIdITT EDDxApAToTAsA:u: re Guidelines 3H: 3M Recommended Exposure Guidelines 8. HEALTH HAZARD DATA 8. HEALTH HAZARD DATA EEYYEENoCCOOaNdNTvTAeACrTCs:Te: health effects are expected from eye contact. No adverse health e?fec~s are SSKKI`iNPNroCCdOOuNcNTtTAACCiTsT:: not expected to be expected from irritating to eye the contact. . skin. Product LS not expected to be irritating to the skn. May be absorbed through the skin and persist in the body for an extended tine. Nay be absorbed extended tme. through the skin and persist n the ~ody for an IINNHMHAAaLyLAATTbIeIOONNa::bsorbed by inhalation and persist in the body for an extended Htianye.be aOsorDed by inhalation and persist in the body for an extended ~ime. IF IF ISSnWNgAeALsLLLtOOiWoNEnEDD:i: s not a likely route of exposure to this product Ingestion is not a likely route of exposure to this product. qIIlullnalnnetesisstsiemmsaayyofooccctcuhurirsaamf~attteeerrriaaalss.iinnggllee swallowing s~allo~ing of of relatively relatively large large quanti~ies of t~s material, MMUUTNTAoAGtGEENmINuCtICIaITgTYeY:n: ic in in-vitro assays. Not mutagenic n in-vStro assays. . RREEPSPRuRObODsDUtUCaCTnTIcIVeVEEw//DaDEsEVVEnELoLOtOPPHtHEeENrNaTTAtALoLgeTTnOOXiXIcINNSSi:n: the rat Smiulblstiagnrcaee~apsernkoit ltoegrraatmogpeernicdayinvithaeorraalt aratot utddeoo.sseess as as high high as as 30 30 ~illigrams per kilogram per day via oral route. OOTTHHTEEhRRisHHpEErAAoLLTdTHuHctHHAAZZiAsARRDDNotIINNFkFOnORoRMwHAnATTItIOOoNN:c: ontain any substances regulated under California Proposition 65. This product is not known California Proposition 65. to contain any substances regulated under AA PPr~oOd~uUcCtt TTooxxiicciittyy SSuummmmaarryy Sheet Sheet is is available. available. AAbbbbrerevviaiattiioonnss:: NN/JD -- NNoott DDeetteerrmmiinneedd N/A - Not Applicable N/A - NOt Applicable CA - Approximately CA - Approximately 22880022..00118844 33MMAA0000223399990055. JSaDnSu:aryFC-2190, F19L9U8GRAD Brand Fluorochesical Alcohol 441188--001100::PPAAGGEE CC--2266 PAGE 6 PAGE 6 SSEECCTTIIOONN CCHHAANNGGEE DATES DATES HHEEAD~IINNGG SSEECCTTZIOONN CCHHAANNGGEEDD SSIINNCCEE NNoovveemmbbeerr 05, 05, 1997 1997 ISSUE ISSUE AAbbbbrreevviiaat~izoonns:s: WN//DO -- NNoot~ DOeetZeerrmmiinneedd WN//AA -- NNoott Applicable Applicable CA - Approximately CA - Approximately TTbbIheehMeePcLcIoiionErnrfDrfro,eeorcrcmtmItaaNtaaCtiissLooUnnDoofIfN~iGnntth,heetthhBim UdssTaatteeMHNaOatTi~tesserssLriu~uIeaeMadlIdl.T. SSEaDaf33fHTeHeOtt,yyMMAAKADDKEaNEatSSYtaaNNISOSOMhPheWNLesAIAetRERtRDRA((ARNWMNTSASTIDDRIESRSES)A)S,N, TiYssEEXXbbPPOeRRFelEElziSSeeSSvvEEeDeDdsOOTRtRoo uPMHPIHEEnEEPRReRRFFtCLCOOnHIHERRoAADMHrNNAAT, NNTAtCACBhINEEBeICLIL3OIOLITMRUTRYYDUpUINOOSSrRGRAAoGGd, EFEuFIcBITtTUOONFNTFEEiSSNTsTSSRORATAfDiFFDEOOtLE.RRI.HfIAoATrUUEsPPsDeAAaerRRrTTpTOIaiiICsCsr,UUtLLAirrAeNAceRRYsuslppoaPPIoHnrUUnPsRRsiPPLpiPbOOIuElSSrlDeeEEpoONOsffoRRAeoRrrRCCaOOAndddUNUeeRTRtteYSSesErErumOmiOOFitinFFnaibnnlgge for aUU~ucasnhsnneieerqtr~'uaa'ssefefflfreeymmceteh~ttwtehhioottthddh3heReinoofupufsstroeeuuhdseseeauannucddoostrerarias'paapspppplpfplilklciictnccaaoaatftw~otilo1ioreonondnnga.eo.ofpf aaGGaanridtv33ivcReMecunnopnplatttrrhroohreodedlupu,cuvvctaratp,r,ioritisesseetooitmymsyeaeonoedffoosfsfffseana~nucchtiitt~itcaooachb~rrlssleatatrthrhefhaeoata~tt pS~uhahneeriqtiuuucsseueelyrlrar~eevvthpaaul~luurnapatoteestheetthaheenuds33eHMsru'sipptrrooakdndbuolucwecttlefdtotogore ddueasetnetederrr'mmscioinnmneeettrh~woohhld,eettohh&feet rr ussiett eLiossrsseffan~ ipttpialffiloocrtarhtaiaa ot n p~rtZculsr purpose and suitable for user's method of use or application. 33DDiHMunueeppetrtrroorooovvriittdhsdhee,eessorrei~neaninafsoofootstrereimmoaapnp~tosozisososonnirsbibiiainlnlilititteeeyyrlleaetcttchithtaoraro~ntosnnieeicclileencfcftototrrrhroomimnsniaai cssinatfa~orrarassmneneasrsrtfvvfeieiicocrr.ene,mmtataooy3y hih~tmaassvaveekeccsururesestssntoouoummlletteererdsds.. ~irrenenppfroereerrsmsroeaentrnstitao,atntiioooomnnbLsstsasiaaiosnsnesdttoofori~rtotssmaltccaeooramdapaptltileaoetbtneaesnsneesss~ssnmayotohrrnisoaatcccicnubufreroaarcacmysy..actiuoIrInnnr,enaat3ddHddiaitmstiiaootknnne,e,s no information :Ln~ormation ~nformation ioinnbtatthhineeedMMSSDfDrSSomaavvaaaiildlaaabbtallebeasddeiirreemccatytllyyno~ftrroobmme 3M.as current 3M. as the 22880022..00118855 33MMAA0000223399990066. 441188--00110:0PPAAGGEE CC--2277 AATTTTAACCHHMMEENNTT 33 TTEESSTT AARRTTIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE 22880022..00118866 33MMAA0000223399990077 441188--001100::PPAAGGEE CC--2288 AATTTTAACCHHMMEENNTT 33 Version: 418-0PP1rro0otto(oc0co9slA44U1188G--009118001 Version: 418-010 t'0P9agAeUGto9f83) TTEESSTT AARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE Page I of 3 Test Article: Test Article: NN--EEtIFFOOSSEE VeVheihcilcele:: 22%% TTwweeeenn 8800 iinn RR..OO.. DDeeiioonniizzeedd WWaatteerr A.Ao PPuurrppoossee:: oTTfhhdeeoppsuuarrgppeoossseeuosofpftethnhisissioppnrrsooccoeefddNuu-rreeEXiissFttOooSppErraoovnviidddeethaae mmveeehttihhcooldde fffooorrr otthrhaeel pprreeppaarraattiioonn oaaddfmdmioninissiastgtrreaattsiiouonnspttoeonrrsaaibbobbniisttssooofnnNAA-ErrggtFuuOss SSSEttuuaddnyyd4411th88-e-001v10e0.h.icle for oral B8.. GGeenneerraall IInnffoorrmmaattiioonn: 1. AAslplllecssiuufssyppteehnnessiipoornnotccooocnontltaaniinuneemrbrsserwwi,lillltbebseetllaaarbbteiecllleeeddidaaennndtdifcciooclalootriroccno,oddAeerdd.g.usEEbaaaccthhchllaabbeell wwililll snnpuuemmbcbeiferyr,,thcceoonnpccreoentntortcraaottilioonnnu,,mddbooessraa, ggteeesllteeavvereltli,,clpperreeidppeaarnrataitftiiicooanntiddoaantt,ee,A, reegxxuppisirraabttaiiotocnnhdataete: `aanndd ssttoorraaggee ccoonnddititiioonnss.. 22aa. XSSuu_ssppeennDssaiiolonynss wwiilll bbee pprreeWppaaerreeedd::ky X Daily __ Weekly ___FFoorr __dadayyssooffuussee 22bb.. VVeehhiicclleeDawwiyillll bbee pprreeppaaXrree_dd:: Weekly Daily X Weekly ___FFoorr __dadayyssooffuussee 33.. SSuussppeennssiioonnss wwililll bbeepprreeppaarreedd aattaa ffiinnaall ddoossaaggee vvoolluummee ooff 55 Lk mL/kg. 4 SXSaa_ffeettyy:Gloves, lab coat, goggleso safety glasses and faceshield XXXC DGDuulsostvt-e-MMsi,isslttabRReecsosppaitrir,aagttooorrggles or safety glasses and faceshield m HHFaaulllf-ltFFFaaaccceee RRReeesspsprpiarirtaaottrooirrPositive Pressure Hood Tyvek SutApron __ Full-Face Respirator/Positive Pressure Hood _ Tyvek Suit/Apron . 5. o DD--oossaaggeeYesssuussppeennssiioonnss aaX_dd_jjuussttNeeodd (ffoCorarlFFcrrueeleeatbbioaanssseebaaannsdded%%oPPnuur1irti0tyy0..%) _ YFFrreeeseeBBaassee __X Putty No (Calculations Purity based on 100%) 66.. SSaammpplliinngg rreeqquuiirreemmeennttss:: CCiitteedd iinn pprroottooccooll. 77.. SSttoorraaggee:: CCiitteedd iinn pprroottooccool.l. 22880022..00118877 33MMAA0000223399990088. 441188--00110:0PPAAGGEE CC2-299 AA'TI-TFAACCHHMMEENNTT 33 Version: 418.pP0rr1oo0ct.oe0cs9olA441U18S8.-0G0181)00 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION Version: 418-010 PROCEDURE Page 2013 (09 AUG 98) Page 2 of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE NNOOTTEE:: TTtohhteehtteeelsstot waarrdttiioccslleaegwweili.lll bbOeenpcprreeeptphaaerreefddinaaalssvaaolssueemrriieaasl ddaiirllueuttiaioconnhifferrovomemd,tthhseeihhiibggahhrsddooassraeaggteeo tbabodeemtiahandediddslteoerdwdatttidoooontts.hhaeegcecoo.nntOtaaininnceeerrssth;;emmifiixxniiannlggvssohhluoomuulleddsooaccrcceuurar cddhuurireiinvneggdss,aasmmtiprpilbinnaggrsaaannrddeiootror administration. C. C. PPrreeppaarraattiioonn ooff VVeehhiiccllee 1. AAladdbddelttehhdeecrroeenqqtuuaiiirrneeeddr.aamHmoeuaonttouohfefwnRRa..ttOOe..rtddeeoiioo5nn0iizzeeCddw+wa5atCete,rrtttooheaannnaaadppdpprrotophpreriiraaettqeeullyiyred `laabmeoluendt coofnTtwaeineenr. H80eaatntdhemiwxautenrttoun5i0foCrm(5SeCe, TthEeSnTaAddRTtIhCeLrEequired CALCULATIONS) amount of Tween CALCULATIONS). 80 and mix until uniform (See TEST ARTICLE DD.. TTeesstt AAtriticcllee SSuussppeennssiioonn PPrreeppaarraattiioonn: 1. TTaomopoprureneptpaaorrfeetttshhteea00r.t.7i7c55lemm(ggSi/emmeiL,T, EGGSrrooTuuAppRVVTsIusCussLppeEenCnsisAioLonCn,,UaaLddAddTItthhOeeNrrSee)qquuiiinrrteeoddan vaaaepmphppirorcouolpnpertiraiaoantftedetlelyyhsetssaiiaztzreettiddch,,leellama(bibSxeeetlleeuedrdTeccEtooSonntT8taa0iAinnReCerTr..+IC5AALddCEddfCttohhrAeeaLprrCepeUrqqouuLxiiArrieTemddaIOtaaeNmmloSyou)u3nni0ntttmoooiffannutes voorer huuninctitliell ttahhneedTThANeISaSt ddthiissessoomllvvixeestsu..re to 80C 5C for approximately 30 minutes 2. OcOononclcsee. tthh(eeBetteessstutraaerrtttiichclleeerehhaaisssaddiivssisssioobllvlveeeddv;o;rsstpepxii,nn ootviveserrwnniiliggahhctthwwihehivilleeettthhheee ssdeuusssippreeenndssiioonn ecemomuouilslss.iioo(nBn.)e) sure there is a visible vortex, this will achieve the desired 3. `TTaoompoprureneptpaaorrfeesttthhoeeck00.s.55usmmpgien/mmsi.Lo,nGGr(rooGruuoppuIIpVVVss)uu(sspSpeeenenssTiiooEnnS,,TrreAemmRoTovvIeeCLtthhEee rreeqquuiirreedd CALCULATIONS), QS ad withthe vehicle and mix amount of stock suspension (Group V) (See TEST ARTICLE CALCULATIONS), QS ad with the vehicle and mix. 4. TTaomopoprureneptpaaorrfeesttthhoeeck00.s.22u smmpgegin/mmsLiL,o,nGGr(roGoruuoppuIlpIlI IssVuu)ss(ppeSenensesiiToonEn,,SrrTeemAmRooTvveIeCtthLheeE required required aCCmAALoLCuCUnULtLAoATfTIsItOOoNcNSkS)s),u, sQQpSSenaasddiowwniitt(hhGttrhoheeupvveeIhVhii)ccl(leSe eaaennddTEmmiSxix.T. ARTICLE 5. o TaTomopoprureneptpaaorrfeesttthhoeeck00.s.00u22spmmegngistmmiLoL,n, GG(Grrrooouuuppp IIIlllss)uu(sspSpeeenenssTiiooEnnS,,TrreAemmRooTvvIeeCLtthhEee required required CamALoCuUnLt AoTf IstOoNcSk)s,usQpSenasdiownit(hGtroheupveIhIIi)c(lSeeaenTdEmiSxT. ARTICLE CALCULATIONS), QS ad with the vehicle and mix. 22880022..00118888 33MMAA0000223399990099 441188--001100::PPAAGGEE CC--3300 ATTACHMENT 2 Protces 418010 ATrACHMENT 3 VVeerrssiioonn:: Protocol 418-010 44181-0180({-0099A0AUUG1G99088]) Page sers Page 3 of 3 TTEESSTT AARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE 6. TvTooephprireecpplaoaerreeantthhaeepp00rommpggr/i/mamtL.e,lyGGrsrooizuueppd,I| slsauubsseppleeenndssiciooonnn,t,aaaidndedrtth(heSeerreeeqqTuuEiirSreeTddAaaRmmTooIuuCnntLtEooff CALCULATIONS) and mix. vehicle to an appropriately sized, CALCULATIONS) and mix. labeled container (See TEST ARTICLE Whiten by: AApppprroovveedd bbyy:: ~,~]-A~ ed,o~ n. DDaattee:: t1-po-2 Clarification: X_No _V(oI (See attached clarification form.) Clarification: ~ No " '~s (See attached clarification form.) IInniittiaialsls/D/Daattee:: ,MLLe(.- /[00-=-55-c-l9~ 22880022..00118899 aMADO239910 3MA00239910 PRIMEDICA 441188--001100::PPAAGGEE CC--3311 oriEra Ars Argus Research Laboratories, Inc. ToT aber,he 905 Sheehy Ddve, Building A ye Balding Horsharn, PA 19044 Telephone: (215) 443-8710 TTR Telefax: (215) 443-8587 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001100 OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF NN--EETTFFOOSSEE IINN RRAABBBBIITTSS `SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 66331166..88 A`Ammeennddmmeenntt 1I -- 2222 DDeecceemmbbeerr 11999988 11,. SSppoonnssoorr ((ppaaggee 11 ooff tthhee pprroottooccool)l):: TThhee SSppoonnssoorr iiss 33MM CCoorrppoorraattee TTooxxiiccoollooggyy,, rraatthheerr tthhaann 33MM TTooxxiiccoollooggyy SSeerrvviicceess.. This change was made at th request of the Sponsor. R Reae sona ffoors rCChho aanngn gee:: This change was made at the request of the Sponsor. ; ") ct. 220590 pte, 0M 2270 Sesodate Drevin at Reseaen |" netocme Secs of Rosen rge'E. DeDaeralrolovvee,,PPhh.D.D..,, DDAABBTTDDatatee RRaayymdma~lGG..YYoorrkk,,PPh.h.(l~o,DaA(BrT DDaattee Associate Director of Research Associate Director of Re~h SSttuuddyy DDiirreeccttoorr . 20. Pn(Cas _25806 . Dena ), V.MLI Date MMaarrvviinn TT.. CCaassee,, DD..VV..MM..,, PPhh..DD.. DDaattee ChCahiarirl~e'rsoonn,, IInnssttiittuuttiioonnaall AAnniimmaall CCaarree SSttuuddyy MMoonnititoorr aanndd UUssee CCoommmmitittteeee 22880022..00119900 3MA00239911 AAPPPPEENNDDIIXX DD DDEEVVIIAATTIIOONNSS FFPRRROOOMMCTTEHHDEEURPPERRSOOTTOOOFCCTOOHLLEAATNNEDDSTTTIHHNEEGSSFTTAAACNNILDDIAATRRYDD OOPPEERRAATTIINNGG PROCEDURES OF THE TESTING FACILITY 22880022..00119911 33MMAA0000223399991122 441188--001100::PPAAGGEE DD--11 DDEEVVIIAATTIIOONNSS FFRROOMM TTHHEE PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD STAANNDARD OOPPEERRAATTIINNGG PPRROOCCEEDDUURREESS OOFF TTHHEE TTEESSTTIINNGG FFAACCIILLIITTYY event. 1 OOnn 22 SSeepptteemmbbeerr 11999988 ((DDaayy 1111ooffpprreessuummeeddgegsetsattaitioonn))oonneerarabbbibtitiinn GGrrooupuVpV ((33..7755 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp,, rraabbbbiitt88667755))wwaass iinnaaddvveerrtteennttllyy nsnotouttdddyoobsseeecdda..uTsThehitisshdidesevriveaiaptrtiieoosnneddnotoesesosnnnlooyttaaadsdvmveaerslrseellolyysasfafoffefecdcttattthhaeeaoonuutdtwccooammseeaoofsfittnhhgeele study because this represents only a small loss of data and was a single event. AAllll ddeevviiaattiioonnss aarree ddooccuummeenntteedd iinn tthheerraaww ddaattaa.. / R G. York, PhiD., DABT `Associate Direc (esearch aanndd SSttuuddyy DDiirreeccttoorr 1-300 DDaattee 22880022..00119922 MA00239913 3MA00239913 AAPPPPEENNDDIIXX EE TTEEMMPPEERRAATTUURRAEENDAANNDDDEVRRIEEALTLAAITOTINIVVSEERHHEUUPMMOIIRDDITITTYY RREEPPOORRTTSS AND DEVIATIONS REPORT 22880022..00119933 33MMAA0000223399991144. 441188--001100::PPAAGGEE EE--11 AARRGGUUSS `TTeemmppeerraattuurree aanndd RReellaattiivvee HHuummididiittyy RReeppoorrtt LLooccaattiioonn:: RRoooomm 0077 PPrroottooccooll NNuummbbeern: 441188--001100 RRaannggee ooff DDaatteess:: 2288--AAuugg--11999988 1144::0000 ttoo 2211--SSeepp--11999988 1133::5533 TSTpaaerrcggieeettsRR:aaRnnAggBee:B:IT Species: I:~BBIT TTToootttaaalll TToottaall NNNNNuuuuummmmmbbbbbeeeeerrrrrooooofffffDHDDHaoaaoyutyusrasr:ss:P::oi nts: Total Number of Data Points: Mean (30): Mean (+ SD): MMMMMeiadaenxixdiiiaimm manunuu:m:mm::: NNM Nuuuinmmmibbmbeeeurrrmooo:fff PPPoioininntttsss HIinnigRRhaann(ggiee: (4): (%): NNuummbbeerr ooff PPooiinnttss LowHigh (45(%): Number of Points Low (%): Report Generated: 25509-1998 a 13:48 Report Generated: 2~-Sep-1998 at 13:48 comments: COMMENTS: Bint "TTeemmppeerraattuurree 61"F to 72"F oto 10% RReellaattiivvee HHuummididiittyy 30% to 70% 225 Ea 57S.74 57s576 225 sen $75.74 5576 4 woo| ss G39 67.4 (+ 0.4) 6o.4 ( 3.o) as 07 68.6 74 505 67.4 3 Ext | 66.3 68.7 60.5 53.1 se goo| 8 ooo | 576 (100.0) 576 (lOO.O) `oo' | 0 `eo | 0 (0.0) o (o.o) | o | 0 (0.0) o (o.o) reviewep sv4:ZnNs oate: _T2F(# DATE: CCuummulualattiivvee bbyy LLooccaattiioonn ((vv0044..0011..9977)) 22880022..00119944 MA00239915 3MA00239915 AARRGGUUSS 441188--001100::PPAAGGEE EE--22 `TTeemmppeerraattuurree aanndd RReellaattiivvee HHuummididiittyy RReeppoorrtt LLooccaattiloonn:: RRoooomm 0088 PPrroottooccooll NNuummbbeerr::. 441188--001100 RRaannggee ooff DDaatteess:: 2288--AAuugg--11999988 1144::0000 ttoo 2255--SSeepp--11999988 1111::5500 TSTpaaerrcggieeettsRR:aaRnnAggeBe:B:IT Species: RABBIT "TTTTToooootttttaaaaalllll NNNNNuuuuummmm mbbbbbeeeeerrrrr ooooofffff DHDDHaoaaoyutyusrasr:ss:P::oints: Total Number of Data Points: TTSeemmppReerraatTtuurree || RRoealSatitiKvveetHHouumTmi%didiittyy 81F to 72"F 30% to 70% ei527529 669.75 67O eo927o529 669.75 670 Moan (50): MMMMaexdeaaxiiniammnu(u:mmS::D): MMiendiimaunm: : NNMNuuuinmmmibbmbeeuerrrmooo:fff PPPoooiiinnntttsss HiinnigRRhaannCggoee: (%): (%): NNuummbbeerr ooff PPooiinnttss LowHigh(41(%): Number of Points Low (%): oo eon| es 39 67.0 (+ 0.7~ 62.5 (+ 3.6) 093 m0 69.3 70.0 o 50 66.8 63.0 ose iad 65.6 47.7 oo on| es ) 670 (100.0) 669 ooo | 7 en 0 (0.0) "~ o Go| 0 Go o (o.o) o (99.9) (o.'~) (o.o) Report Generated: 26-1988 at 13:58 Report Generated: 28-Sep-1998 at 13:56 commeNTs: COMMENTS: REVIEWED BY: 5 TH - DDAATTEE:: _frottf CCuummuiualattiivvee bbyy LLooccaattiioonn ((v40.40,011..9977)) 22880022..00119955 MA00239910 3MA00239916 AARRGGUUSS 441188--O01100:.PPAAGGEE EE--33 TTeemmppeerraattuurreeLoaacnnaddtiRRoenel:laatRtiivoveeoHHmuu0mm9ididiittyy RReeppoorrtt Location: Room 09 PPrroottooccooll NNuummbbeer~:. 441188--001100 RRaannggee ooff DDaatteess:: 2288--AAuugg--11999988 1144::0000 ttoo 2255--SSeepp--11999988 1111::5500 ' Target Range: TSpaercgieetsR:aRnAgBeB:IT Species: RABBIT Total NumofDbataPeintrs: TTToootttaaalll NNNuuummmbbbeeerrrooofffDDHaoayuysrs:s:: Total Number of Hours: Total Number of Data Points: TTBeemmppFeerraatFtuurree 81"F to 72"F Ca6022975 669.75 670 | RReella3att0iiv%vee1HH0uu7mm0i%didiittyy 30% to 70% CA662299975 669.75 670 Mean (50): Mean (+ SD): , MMeMadxaixiaimmnuu:mm:: Minimum: Median: Minimum: N`NNuuummmbbbeeerrr ooofff PPPoooiiinnntttsss iiHnnigRRhaann(g4g)ee: (%): (%): NNuummbbeerr ooff PPooiinnttss HLoigwh((%%):): Number of Points Low (%): 676.7 769.7 ess65.5 a764.7 (0. 09.9) | 8763.7 747351.77 uz64.1 44.8 60o 70 o ((10w0.o0)|| 6s24o0 oo o G((ooo..oo|)) o30 0 642 (+ 4.2) (95.5) 45(4.5) 9(0.0) RReeppoorrtt GGeenneerraatteedd:: 2288--SSeepp--11999988 aatt 1133::5577 COMMENTS: COMMENTS: [-- TL DATE: &2414 DATE: umulaive by Localion (v04.01.97) Cumulative by Location (v04.01.97) 22880022..00119966 33MMAA0000223399991177 AARRGGUUSS 441188--001100::PPAAGGEE EE-44 RReellaattiivvee LHHouucmmaitdiidioittnyy:DDReeovvioiaamttiio0o9nnss RReeppoorrtt Location: Room 09 PPrroottooccooll NNuummbbeerr:: 441188--001100 RRaannggee ooff DDaatteess:: 2288--AAuugg--11999988 1144::0000 ttoo 2265--SSoepp--11999988 1111::5500 HSHpuuemmciidideisitt:yy TRTaaabrrbggieettt RRaannggee:: Species: Rabbit 3300%% t0o7700%% 20ADDuaga-tt1ee998 TT0ii8m0m0ee 29-Aug-1998 30 0Ag1A 9%8 30-Aug-1998 0O00900::0T00000 30-Aug-1998 N3AGAI 30-Aug-1998 20021228::00000000 333011U2--AAASuuGegg1p--11919999998%88 00118919::00000000 000c2242--SSSSeeeepppp1i--119o99%s998s88 22200100::00000000 0411444S--SSSeeeepppp1--11199909998888 21110131::00000000 11114555--55SSeeeepppp1.--119199%9998%88 11113669::00000000 i1115556--S.SSeSeepepp1p--11019989998%88 20211919::00000000 11116667--.SSS5eeeepppp--11119999999%888 20201910::00000000 17-Sep-1998 17-Sep-1998 17-Sep-1998 1400 00:00 14:00 RR7H.0H.6. K 00770022..62HHHH 70270092..92HHHH 77071219..200HKHH 70170008..698HKHH 70070042..26HHHH 77000031..43HHHH 77700107,.10HHHH 7T77033i..77TSHHH 22H 71.5 H 72.2 H 17SDDeapat-t1ee988 1811788S--SSSeeeepppp1--1119o99899s888 11118889--SSSSeeeepppp11--11999968998888 21119990--SSSeeeSppp1--e1119s998p99888 22220001--SSSSeeeeppppi--11io99os998888 2.5ep1o8 21-Sep-1998 22-Sep-1998 TT2ii3m0m0ee 21113007::00000000 22211111::00000000 22212120::00000000 11113030::00000000 1000 10:00 10:00 HH==VVaalluuee oouutt ooffrRraHan.gne=--RgHeHliiaeggthhive LHLum==iVVdaialtluuyeeo(%ou)uttooff arannggee -LLLooww. R,H. = RelaUve Humidity (%) RReeppoorrtt GGeenneerraatteedd:: 0033--DDeecc--11999988 aatt 1100.:0022 RR0H.H2..H 77TT3030..1219HHHH 07770002..191HKHH T7770101,,2343HKHH T77T0002..4448HHHH T04H 72.8 H 70.4 H A "These deviations did not adversely afectthe outcome or interpretation of the sud. ~./"These deviations did not adversely affect the outcome or interpretation of the study. "The following ceviaton(s) impacted on the outcome ofthe study as described: __ The following 0eviation(s) impacted on the outcome of the study as described: StudyDirector L J 2 pe Date: 03.5% 9 DDeevviiaattiioonnss bbyy LLooccaattiioonn ((vv0044..0011..9877)) 22880022..00119977 3MMA0A000223399991188 AAPPPPEENNDDIIXX FF PPIILLOOTT RREEPPOORRTT 22880022..00119988 33MMAA0000223399991199 441188--001100:PPAAGGEE FF--11 FFIINNAALL PPIILLOOTT RREEPPOORRTT `SSttuuddyyTTititllee Oral Oral ((SSttoommaacchh TTuubbee)) DDoossaaggee--RRaannggee DDeevveellooppmmeennttaall TTooxxiicciittyy SSttuuddyy ooff NN--EEtFFOOSSEE iinn RRaabbbbiittss `SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: TT--66331166..88 AAuutthhoorr RRaayymmoonndd GG.. YYoorkrk,, PPhh..DD..,, DDAABBTT ((SSttuuddyy DDiirreeccttoorr)) `SSttuuddyy CCoommppleletteedd On On (F66inJJaalannPuiulaaorrtyyR1e1p99o99r99t) (Final Pilot Report) PePrefroforrmmiinngqLaLbaobroarattoorryy AArrgg9uu0ss5 RRSeheseseeeaahrrycchhD LLaabboorarattoorriieess,, rive, Building IInncc.. A HHoorrss9hh0aa5mm,S, hPPeeeennhnnyssyDyllvrviavaneni,iaaBu11il99d00in44g44--A11229677 LaLbaobroartaotorryyPProrojjeecctt IIDD . AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabboorarattoorriieess,, IInncc..,, PPrroottooccooll NNuummbbeerr:: 441188--001100PP 22880022..00119999 M3MAA002032939992200 441188--001100:.PPAAGGEE FF--22 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001100PP 418.0100 PAGE 2 418-010P:PAGE 2 ODOERRVAAELLL((OSSTPTOMOEMMNAATCCAHHLTTTUUOBBXEEI))CDIDTOOYSSASATGGUEED--RYRAAONNFGGEE NDN--EEEVttFEFOLOOSSEPEMIINNENRRATABABBLBIITTTOSSXICITY STUDY OF SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: TT--66331166..88 TTAABBLLEE OOFF CCOONNTTEENNTTSS SSUUBBJJEECCTT PPAAGGEE AABBSSTTRRAACCTT 4 4 II.L PPuurrppoossee 66 III. MMeetthhooddss 66 III.I. RReessuullttss 7 7 IIVV.. CCoonncclluussiioonn 2 12 FFiigguurree 11.. MMaatteerrnnaall BBooddyy WWeeiigghhttss 313 TTaabbllee 11.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattioinosn-s- SSuummmmaarryy 4 14 TTaabbllee 22.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattioinosn-s- SSuummmmaarryy 18 18 TTaabbllee 33.. wUUteteerrreiinnFeeoCCuonondntteDenentatssd,aannMddorLLiiittbttueenrr dDDaaStataacrffioofrrictthehdee IInnddiivviidduuaall or Aborted RRaabbbbiittss tthhaatt 20 were Found Dead, Moribund Sacrificed or Aborted 20 TTaabbllee 44.. MMaatteerrnnaall BBooddyy WWeeighits-g- SShuummmtmaarsryy 223 TTaabbllee 55.. MMaatteerrnnaall BBooddyy WWeeiigghhtt CChhaannggeess-- SSuummmmaarryy 226 . TTaabbllee 66.. MMSauatmteemmranarallyAAbbssoolluuttee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess ((gg//ddaayy)-)- Summary 2 28 TTaabbllee 77.. MSMauatmteemmranaralyl RReellaattiivvee FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess ((gg//kkgg//ddaayy)) --- 30 Summary 30 TTaabbllee 88.. CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- SSuummmmaarryy 322 22880022..00220000 33MMAA0000223399992211 441188--O01100::PPAAGGEE FF--33 TTaabbllee 99.. 441188--001100PP:PPAAGGEE 33 SLLuiitmtttemerraOOrbbysseerrvvaattiioonnss ((CCaaeessaarreeaann--DDeelliivveerreedd FFeettuusseess)) -- EX Summary 34 TTaabbllee 1100.. FFeettaall GGrroossss EExxtteerrnnaall AAtlteerraattiioonnss -- SSuummmmaarryy E36d TTaabbllee 1111.. CClliinniiccaall OObbsseervrvaatitioonnss-- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 3388 TTaabbllee 1122.. NNeeccrrooppssyy OObbsseerrvvaattiioonnss -- Iinnddiivviidduuaall DDaattaa 4a44 TTaabbllee 1133.. MMaatteemrnaall BBooddyy W Weeiigghhttss-- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 4488 TTaabbllee 1144.. MMaatteermnaall FFeeeedd CCoonnssuummppttiioonn VVaalluueess -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 5555 TTaabbllee 1155.. CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg OObbsseerrvvaattiioonnss -- IInnddiivviidduuaall DDaattaa 6622 TTaabbllee 1166.. LILinittdttieevrriOdOubbaslseeDrrvavatatatiioonnss ((CCaaeessaarreeaann--DDeeiliivveerreedd FFeettuusseess)) -- 64 Individual Data 64 TTaabbllee 1177.. IFFneedttiaavllidSSueeaxxl,,DVVaiitttaaall SSttaattuuss aanndd BBooddyy WWeeiigghhtt -- 6 Individual Data 66 AATTFTAACCHHMMEENNTT 11 -- PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD AAMMEENNDDMMEENNTT 6699 22880022..00220011 M3MA0A002023399992222 441188--.001100:.PPAAGGEE FF-44 418.010PPAG4E 418-010P:PAGE 4 TTIITTLLEE:: TOOORRXAAILLC((ISSTTTYOOSMMTAAUCCDHHYTTOUUFBBENE)-) EDDFOOOSSSAAEGGEEI-N-RRRAAANNBGBGIEETDDSEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TOXICITY STUDY OF N-EtFOSE IN RABBITS AAPRRRGGOUUTSSOCRROEELSSEENAUARMRBCCEHHRLL:AABB4O1O8RR-AA0TT1O0ORPRIIEESS,, IINNCC..,, SSPPPROOONNTSOSOOCRRO''LSS NSSUTTMUUDBDEYYRNN:UUM4M1BB8EE-R0R:1:0PTT--66331166..88 AABBSSTTRRAACCTT t`TTohhbeeeppuuursrppeoodssieen ootfhf etthhdiissevssettuludodpyymwweanastsattlootppoxrrioocvviiitddyee(eiinmnfbfororyrmoma-atftiieootnnalffootrroxttihhceeitssyeeallneecdcttiitooennraootffogddeoonssiaacggeess ptpooottbeenentituiaaslle))dssttiunuddtyyheooffdNNev--EeEltVoFFpOOmSSeEEntaaaddlmmtionixniiiscstitteeyrre(eeddmoobrraarlyllloyy-fvveiiataassl tttooomxmiacaicctyhh tube to and teratogenic tube to NNeeww ZZeeaallaanndd WWhhiittee [[HHrraa::(N(NZZWW))SSPPFF]] pprreessuummeedd pprreeggnnaanntt ffeemmaallee rraabbbbititss.. TrThahinirrdttyyo--mffliivyveeappsrrseeissguunmemdeeddtoppsrreeegvgnenananndttoNNseeawgweZZgeeraaolluaapnnsdd, WWfhivhieitpteeer[[HgHrrraoa:u:(pN(.NZZWWS))uSSsPPpFeF]n]srriaaobbbnbisittssofwweerree (NrNaD--nEGEdst{oFFm7OOSltSyoEEa2sww0s)eeirgraeent edaadoddmsmtioanigniseisessttveeeorrnee0fdddooo(Vsrreaaahllgillycyelooeg)nnr,occeue1p.ddsa5a,i.illfyyi1v0o,eonnp25dde.aaryyg5ssr0o77aupntth.dhrro7Sou5uuggsmhhpge/22kn00gsiooiodffanggysee.ssottfaaTtthiioeonn Wvv(DaeethhGeiicrcsl.le7eTwwthoaaes2s022d)o%%astaTTdgwwoeeesaevegonnelusm88oe00f wi0inna(rsrVeeevv5heeimrrcssLleeek)ogo, ss.1mm,ao5ods,jsiui1sss0t,mmee2de5mmd,bab5rirl0aaynnaoeenndpptrr7hoo5eccebemassgsssi/eeksddgo/fdddeeatiiyhoo.enniiTzzeheded Wiinnddaiitvveiirdd.uuaaTllhbbeoodddyoyswwaeegiigeghhtvstos.l.ume was 5 mL/kg, adjusted daily on the basis of the tCCwhhieecceckkdssaifflooyrrdvvuiiaarbibinlilgiittytyhwweeedrroeesmmaagadedeepettwrwiiioccdee (ddaoainlilcyy.e.prCCiloliinnriticcoaalldooobbsssaeegrrevvaaattdiiomoinnnssiswwteerrareetirroeenccaoonrrdddeedd `towonniccceee aadppappilryrooxdxiuimmrainatgteelltyyheoonndeeoshhaooguuerr aapffettreeiror dddoo(ssoaanggceee aapddrmimoirninitosistdtrraoatstiiaoognne)) aaanndddmooinnnicscteeraddtaiaoiilnlyy addunurdriinngg ttrhheeecopproodssettdddodoassiaalggyeeduppreeirrniiogoddt..heBBdoooddsyyawwgeeeiiggahhnttdss aanndd ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn postdosage periods. vvaalluueess wweerree recorded daily during the dosage and postdosage periods. A`Alelllxssauumrirvvniievvdiinnfggorrraatbbhbebiitntssuwwmeberereer ssaacciriiffiicceedd oonn DDGG 2299 ooff pprreessuummeedd and distribution of corpora lutea, ggeessttaattiioonn aanndd implantation sites and : ueutxteearrmiinnieeneccodonntfoteenrnttsths.e. nAAumggrrbooessrssannneedccrrdooispptssryyiboouftfiotthhneeotthfhoocroraarcpciiocc,r,aaalbbuddteooamm,iininmaalpl laaannnddtapptieoelnlvviisccitvveiisssccaeenrrada was performed. Feluses were weighed and examined for gross external waallatteserrapatteiiorofnnossrmaaennddd.sseeFxxe..tuses were weighed and examined for gross external dSSoeevsveaergreee mmgaratoteuerprnsna;allt hbbeoorddeyywwweeerieigghhnttollososusrssvoiovcciccnuugrrrrreeadbdbiiinntstthhieen 1100,, 2255,, 5500 aanndd these groups. 7755 mmggl/kkggi/ddaayy Abortions, odococccsuuarrgrreeeddgriinonu55psaa;nnddthe11r00emmwgg/e/krkegg//nddoaayysuddroovssivaaingggee rggarrboobuupiptsss..inCCtahaeeesssaearregearanon-u-spsesec.cttiAioobnnortions 22880022..00220022 33MMAA0000223399992233 441188--001100: PPAAGGEE FF--55 418010PPAGE 5, 418-010P:PAGE 5 oaotbbss5eermrvgva/atktiigoo/nndssayrr.eevveeIaanllceedrdeiinancscrrieeensaasseiiannrgglyllaartteeesrroeersspootrirppotntiisoonwnsesraaennddforrueenddduuaccteedd1 ffmeegtt/aalklgbb/oodddayyy:wweeiigghhttss hahotoww5eevmvegerr/,k, gtth/hdeearryee. wwaIansscrnneooasddeeesccrrineeaaessaeerlyiinnrmmeseeoaarnnptilIoitttneesrr wssiiezzeer.e. found at 1 mg/kg/day; BBaasseedd oonn tthhee rreessuullttssoofftthhiiss ddoossaaggee--rraannggee ffiinnddiinngg ssttuuddyy,, ddoossaaggeess ooff 0O,, 0O..11,, 11..00,, 22s.t.55udaaynnoddf33N..-77E55ImmFggOi/SkkEggi/iddnaaryyabwwbeietrrsee. rreeccoommmmeennddeedd ffoorr tthhee ffuullll ddeevveellooppmmeennttaall ttooxxiicciittyy study of N-EtFOSE in rabbits. 22880022..00220033 3MMA0A000223399992244 441188-.001100:PPAAGGEE FF--66 IIL. PPuurrppoossee:: 418010P PAGES 418-010P:PAGE 6 TT0hhbeeeppuuusrrpepodossieenootfhftethhidissevssettuludodpyymwweanastsattlootpporxroiocvviiitddyee(iiennmffboorrrymmoa-atftiieootnnalffootrroxttihhceeitsyseeallneecdcttiitooennraootffogddeoonssiaacggeess tppooottbeenentituiaaslle))dssttiunuddtyyheooffdNNe-v- eEEloFtFpFOmOSSeEEntaaalddmtmoixniniicissitttyeerr(eeeddmoobrrraayllollyy-fevviitaaa lssttotooxmimcaaitccyhhattnuudbbeetettrooatogenic NNeeww ZZeeaallaanndd WWhhiittee [[HHrraa::(N(NZZWW))SSPPFF]] pprreessuummeedd pprreeggnnaanntt ffeemmaallee rraabbbbititss.. III. MMeetthhooddss"': `2TT0hheeMttaeeysstt1aa9rr8tti8icc,lleea,, nNNd--EsEtt\FoFrOOeSdSEEat((llrooottoFFmMM-t-3e39m93p32e2)r),a,taaunnreoo.ffff-T-wwhhheiitteveehwwiaacxlx,e,,ww2aas%s rrTeewcceeeiievvenedd oo8nn0 2((lo0ottM33HHa0y055)1),9,9aa8,ccllaeenaadrr vvsiitsoscrcoeoduussalltiiqrquouiioddm,, wwtaeamss prreeeccraeeitivuvereedd. ooTnnh22e22vMMehaaiyycle11,9999288%,, aaTnnwddesesttnoorreed8d0aatt drroeooioommnittezeemmdppeweraratatetuurrre(e.R..OTT.hheeDevvieeohhniiicczlleeedddiWillauuteeenntrt,,) rrieesvvaeevrrassieelaoobsslmmeoofsrsioissm mmaeecmmobnbrtriaannnueeouppsrroosccoeeussrscseeeddat ttdhheeeioTTneeiszstetiidnnggwFaFataceciriil(ittRyy.Oaann.ddDiiessiommnaaiizinnettdaaiiWnneeaddteaartt) rrisoooaomvmattieleammbppleeerarfratoutumrere.a. continuous soume at TTrhahinirrtdtyyo--mffilivvyeeappsrrseeissguunmemdeeddtoppsrreeeggvnneananndttoNNseeawgweZZgeeraaollauapnnsdd [W Wfhivhieittepee[[rHHgrrara:o:(uN(pNZZ(WWG))rSSoPPuFpF]s] rrI aatbbhbbriiottsusgwwheerree VVraIlDln).]d.omSSuulyssppaeesnsnsisgiinooenndssotooff sNNe--vEEettFnFOOdSoSEsEawwgeeerrgeeroaadudmpmisnini[fissivtteeerrpeeeddroogrrraaolllluyyp((s(sGttoormomuaapcchsh ttI uuthbbreeo))uoognnhccee 1dda0ai2ill0yy)ttooa ttthdheeossseeagttiemimseeodd--fOpprre(egVgennhaaincntlterr)aa,bbb1bi,itt5ss, oo1nn0 ,dda2a5yy,ss 77 tthhrroouugghh 50 and 75 2200 ooff mg/kg ggeessttaattiioonn /day. Th ((DDGGss 77 e vehicle twwoaa2ss022)5%a%tTTdwwoeseaeegnnes88o00f 0iinn(rrVeeevvheeirrcssleee),ooss1mm, o5os,sii1ss0,mm2ee5mm,bb5rr0aannaeendpprr7oo5ccemessgss/eekddg/dddeaeiyioo.nniiTzzheeedd WvWeaahttiecerlre (b(RaRs.OOi.s. oDDfeeitioohneniiizzneedddivWWiadtaueatelrr)b)..odTTyhhweeeddigoohsstaasggeerevvcooollruudmmedee iwwmaamssed55iammtLLeil/kkygg.b, eaafddojjruuessttieenddtuddbaaaitilliyyonoonnoftthhee ttbhhaeesittseessottfaatrhrtteiicclliene.dividual body weights recorded immediately before intubation of tCCwhhieecceckkdssalfflooyrrvdivuairbaiiblniilgittyythwweeerdreoesmmaagadedeepettrwwiiioccdee (ddaoainlilycy.e. pCCrliliionnriicctaaolldooobbsssaeegrrvevaaattdiiomoinnnssiswwteerrareetirroeenccaoonrrdddeedd toownniccceee aadppappirlyrooxdxiuimmrainatgteelltyyheoonndeeoshhaooguuerr aapffettreeiror dddoo(ssoaanggceee apadrdmiomirninitosistdtrroaatstiiaoognne)) aaanndddmooinnnicscteeraddtaaioiillnyy addnuurdriinngg ttrhheeecopproodssettdddodosasalagygeeduppreeririnioogdd.t.heBBdoooddsyyawwgeeeiiggahhnttdsspaaonnsddtdffeoeeesddagcceoonnpsesruuimmopdpst.tiioonn vvaalluueess wweerree recorded daily during the dosage and postdosage periods. A`Alelllxassumurirvvniievvdiinnfggorrratabbhbebiitntssuwwmeberereer ssaaanccdirfidfiiiccseetdrdiboounntiDDonGGof22c99oroofpfopprrreaessluuumtmeeea,ddiggmeepslstataantttiiaootnnioaannnddsites and euutxteearrmiinnieeneccdoonntfoteenrnttsths.e. nAAumggrrbooessrssannneedccrrdooispptssryyiboouftftiothhneeotthfhoocroraarcpciiocc,r,aaaibbuddteooamm,iininmaalpl laaannnddtapptieoelnlvviisccitvveiisssccaeenrrada . wwaass ppeerrffoorrmmeedd.. FFeettuusseess wweerree wweeiigghheedd aanndd eexxaammiinneedd ffoorr ggrroossss eexxtteerrnnaall aatlteerraattiioonnss aanndd sseexx.. a.ao aDDreetetaapiirlleoedvdidddeeesdsccririnippttthiioeonnassppoorffoaapllrll ipparrtooeccseeeddcuutrrieeossnsuussoeefddthiiinns tthhee ccoondnucdtouofftchthitiss ssttuuddyy report andin the attached apprrreoottopoccrooolvl idaanenddd aainmmetehnneddmamepneptnrsots.p.riaDDteeevvisiaeattciiotoionnnsssffrrooomfmthttihsheerePPprroootrtoot ccaoonlldaainnnddthSSettaaanntddtaaacrrhdded OOppeerraattiinngg PPrroocceedduruerseoosff tthhee TTeessttiinngg FFaacciillittyy aarree aavvaaiillaabbllee iinn tthhee rraaww ddaattaa.. 22880022..00220044 33MMAA0000223399992255 441188.-001100:PPAAGGEE FF--77 III. RReessuullttss:: 418010PPAGET 418-010P: PAGE 7 A. MoMrotarltailtiy~,.iMMoorriibbuunnddSSacarcieisrfifiicc- eess,, AATbabl borotritioonnss.,2C;ClIilninndiiiccvaailldauananlddDNNaetecacrr-ooTppassbyyles Observations (Summaries - Tables 1 and 2; Individual Data - Tables 1111, .1212anadn33d)) AAd.1.. MMoortrtaalliittyy OOnnee,, ttwwoo aanndd oonnee rraabbbbiittss wweerree ffoouunndd ddeeaadd iinn tthhee 11,, 5500 aanndd 7755 mmgg//kkgg//ddaayy dddooosssaaagggeee gggrrrooouuupppsss,,arrneedssppaeelclctftiiivvveeellyyr..abbTTihhtees irrneemmtahaieinn2iin5nggmgrra/abbkbgbiiittdssaiiynn dtthhoeesa55g00eaagnnrddo77up55 wmmeogr//kekagl/ddaayy dmmooorsdiabbguuenndgdrossaauccprrisiffiiaccneeddd..all five rabbits in the 25 mg/kglday dosage group were 11 mmaqllkkgq/lddaayyDDoossaaggeeGGrroouupp aDDdoomeeini68s22t00r66atwwioaanss, ffaofoutuennrdd1dd0eedaaoddsooanngeDDsGGof11t66,h,ewwititethhsitinnaraatinnclhhe.oouurTr hffooellrlolaowbwbiiningtghddaoodssaanggoeeadverse acclldiinmniiccinaalilssstriigagntniossndG,uuarriifntneggrtt1hh0ee dddooosssiainngggesppeeorrifiootdhd.e. tTTehhseet arrraatibbcbblieitt. ggTaaihinneeeddrawwbebieigitghhhtatddduurnrioinnggadttvhheeerse ddoossaaggee ppeerriioodd,, bbuutt ffeeeedd ccoonnssuummppttiioonn vvaalluueess wweerree rreedduucceedd oonn DDGGs 1122 tthhrroouugghh d115e5.v. eTTlhohpeemeuutnteetrrauulssaccgooensnt.taaiinVnieeaddbieeliitggyhhttofffeettthuuesseefsse,,tuwwshheisicchchoaaulppdppeenaaortreebddenndooerrtmmeaarllmiffoonrrettdhheebiierrcause of ttdhheeeveddleeoaapttmhhoeofnftttahhleeaddgaaemms... VAAillal bttiiislisstysuueoessf taahppeppfeeeaatrureesdedsnncooorrmmualadll naaott tnnbeececrrdoopepstsyey.r.mined because of 5500 mmg~llkkgal/ddaavy DDoossaagqee GGrroouupp DDooee 88222266 wwaass ffoouunndd ddeeaadd oonn DDGG 1144,, wwiitthhiinn tthhrreeee hhoouurrss ffoolllolowwiinngg ddoossaaggee fe`aacddemmisinniaissnttrdraattsiiocoann,n,taafofttreerrnonniifnneeecddeosossbaaeggteewsseoeofnftthDheGesttee9ssttaaanrrtdtiicci1lee4.. aTTnhhdeelorrsaatbbbwbieittighhhaatdd assnoofdfttohorarldliiqquuiidd frreeecddeuuscceeaddndffeeseecddaccnoot nnossruunmmopptfteiiocoennsddubureriitnnwggettehhneeDddoGosssaa9ggeeanppdeerri1ioo4dd.a. nTTdhhleeosuutttweerreuuissghcctoonantntaadiinnheeadddssiixx fdfeeetttuuessreemssinaaennddd booennceeaeueasarerllyyofrreetsshooerrpdptetiiaootnnh..ofVViiaatbhbieliliidttyyamoo.ff tthhee Ne ffeettuusseess cropsy ccoouullddnnoott bbee revealed the stomach dmmeuutcecoormssaaincceoodnntbtaaeiincnaeeuddsbbellaaoccfkkthvveiissdcceooauutsshmmoaatfettehrireiaa;dl;aaamll. ootNthheeecrrrttoiispssssuyueerssevaaeppappleeeaadrretehddennsootrrommmaaall.ch DDooee 88222299 wwaass ffoouunndd ddeeaadd bbeeffoorree ddoossaaggee aaddmmininisisttrraattiioonn oonn DDGG 1122,,aaftfteerrffiivvee . ddDooGsssaaggeetsso oo1ff2tthhaeendtteelssottstaarrwttiieccillege.h. tTTahhneedrrhaaabbbdbiittrehhdaauddcessdooffftteooerrdlliciqqouuniidsduffmeepccteeissooonrrdssuccraainnntgt ffteehcceeess oonn ddDooGsssaagg9eetoppee1rri2ioodad.n. dTTlhhoeestuuwtteeerriguushstccaoonnndttaahiinaneedddre11d33uffceeettuudssefeess.e.dVVciioaabnbisilliuttymy oopfftiotthhneedffeuetrtuiunssgeessthcceoouulldd ngnorotetebbneeisddhee-ttgeerrrammyiiannreeeddabbseeoccnaauualsseelooofbftetshheeofddteehaaetthhloiovfefrtthhaenedddaa3mm0..mLNNoeefccfrrloouppissdyyinrreetvvheeeaatlleheoddracic gccaarvevietityyn..ishAAl-llgl rooattyhheearrrettiisassssuuoeenss aaalppl pploeebaaerrseeddofnntoohrremmalailvlfefororrantthhdee3ss0iliigmghhLtt ddoeefggflrrueeidee oionff taahuuettootlhlyyossirisas..cic 22880022..00220055 33MMAA0000223399992265 441188-.001100:,PPAAGGEE FF--88 418.010P PAGE 8 418-010P:PAGE 8 7755 mma~llkka(=iiddaayy DDoossaa.cglee GGrroouulp~ DdDoooseeag88e22s3333ofwwatahsse fftooeusuntnddarddtieecaaledd. bbTeehffoeorrereadbdbooisstaahggaeedaasddommfitniniosristltrriaaqtutiiioodnnfoeocnnesDDGoG1r15s5,c,aaanffttteefrrenncieinnsee.on dDDoGGsssag98ettsoo o11f44,t,hddeeetccerrseetaaassreetiddclemm.ootTtoohrreaaccrtatiibvvibittyiyt oohnnadDDsGGossft 11o33r alaiqnnuddid1144feaacnendsd oeexrxccseecssassntssfaaellcivveaasttiiooonnn dooonnsDDaGGge11p44e..riTTodhh.ee Trraahbbebbiituttlleoorssuttswweceioigngthhattiaannneddd nhhiaandderrfeeeddtuuuccseeesdd affeneededdoccnooennessauurmmlpyptrtiieoosnnordpdtuuirroiinnn.gg tthhee VVdioiaabsbialigliitteyy pooeffrttihohede.ffeeTttuhusseeesusteccooruuulslddcnnooontttabbineeedddeettneeinrrmemiinfneeetdudsbbeeesccaaanuudsseeoonofef ttheheaerlddyeearaettshhooorpff tttihoheen.ddaamm.. t`ThTheheestaaobbmddoaomcmihinnmaaullcccoaavsviaittyycCoconontntataaiininneeedddaaavppippsrcroooxuxisimm,aabtterelolyywn1188mammteLLrioaolff.tthhiiAnnl,,l bbortrohowewrnntffillusuisiddueaasnndd taahppeppeesataorrmeeddacnnhoorrmmmaula,cl.osa contained a viscous, brown material. All other tissues AA2.2.. MMoorriibbuunndd SSaaccrriiffiicceedd AAlll rraabbbbiittss iinn tthhee 2255,, 5500 aanndd 7755 mmgg//kkgg/lddaayy ddoossaaggee ggrroouuppss wweerree mmoorriibbuunndd ssmaaocctrroiifrfiicacecetddivooitnny,DDiGGmp11a55i..reCCdllirinniiigcchaatllinoogbbsrseeefrrlvveaxa,ttiioCoonnlssdtiinonttthohueecsshee,rraaebbmbbaicittissatiinincoclnlu,udderededdddseeuccbrrseetaaassneecdde miinnotththoeer ccaaacggtieveitppyaa,nni,m, pppeearriiriooerrdaallrissguuhbbtsisnttgaannrceceefl,e, xee,xxcccoeelssdsstossaatloliivuvaactthiio,onne,,muuanncggirraootiooomnm,eeddrecdcooasatut,,bsaatnnaddnce `aabbnnoorrmmaall ffeecceess ((ssccaanntt,, ssoofftt oorr lliiqquuiidd,, aabbsseenntt)). AA3.3.. A Abobrteo daanr nddSSt acarce iriffiicd ceedd `TThhrreeee rraabbbbiittss iinn tthhee 55 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggeess ggrroouupp aanndd aallll ffiivvee rraabbbbiittss iinn tthhee 1100 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggeess ggrroouupp aabboorrtteedd aanndd wweerree ssaaccrriiffiicceedd.. 55 mma~llkk_aq/lddaayv DDoossaaggee GGrroouu=p) nDDoooeefe88c22e11s11onaabbDoorGrttseedd1oo0nnthDDrGGou22g6h6..25TT. hheeThrraeabrbbebiitwt ahhaasddassrcceaadnnttsuffeebccseetssa,,ncssoeoffttinootrrhlleiiqqucuiiaddgffeeecpceaessn ooorrn nDDoGGfe226c6.e. sTTohhneeDrraaGbbsbbiit1t0llootsshttrowweueigigghhht2t 5aa.nnddThhheaardderrweedadusuccaeeddreffdeeeseddubccsootnnassnuucmmepptintiioothnneddcuuarriginneggptthahene on iddnoousstaaeggroee. ppeeArlriliootdd.i.ssTTuhehseerraeeppwweeearrreeeoodnnneeoarabmboaorlrtteaetdd nllaeatcteerorrepesssooyrrppttiioonn aanndd ffiivvee llaattee rreessoorrppttiioonnss in utero. All tissues appeared normal at necropsy. oDDnooeeDG8822s111220aa1bb0oor2rtt3ee.dd ToohnnerDDeGGw22a44s.. aTTrhheeed rrsaaubbbbbisittt ahhnaacddessiccnaatnnhtteffececaceegsse ooprrassnoofofttnoorDr Glliiqqu2u0iid.d ffeTeccheeess . roraanbbbbDiitGt llsooss1tt0wweteoiigg2hh3tt. aanTndhdehhreaaddwrareesddauuccreeeddd ffseeueebddstccaoonnncsseuumminpptthtiioeonncaddugureriinnpggantthheoenddooDssGaagg2ee0.ppeeTrrihiooedd.. TThheerree wwaass oonnee aabboorrtteedd llaattee rreessoorrppttiioonn.. TThheerree tthhrreeee lliivvee ffeettuusseess aanndd eeiigghhtt llaattee rreessoorrppttiioonnss iinn uutteerroo.. AAlllltiissssuueess aappppeeaarreedd nnoorrmmaall aatt nneeccrrooppssyy.. 1DD0o.o2ee5.8822T11h44eraabeboowrrtateesddaoonnreDDd GGsu22b66s..taTTnhhceee rraabbbbiitt in the hhaadd ssccaanntt ffeecceess cage pan on DG oorr nnoo ffeecceess oonn DDGGss 26. The rabbit lost 1177 wtwoeei2igg5hh.tt Tdduhureriirnneggwtthahees ddaoorsseaadggseeuppbeesrrtiiaoonddcaaenniddn thhhaaeddrcreaedgdueuccpeeaddnffeoeeneddDccGoonn2ss6uu.mmpTpthtieioonnraoobnnbitDDlGGossst 1100 22880022..00220066 33MMAA0000223399992277 441188--O01100:.PPAAGGEE FF--99 418010P PAGE 418-010P:PAGE 9 tftooou22r66t.h. cTTohhneecrreeepwwteesrreewaffoosuurpr riimempsplulaamnnettdaattiicooannnssniaabnnaddlzttehhdrr.eeeeAaalbbootrirttseesdudeddseeaaapddpeffeeattruuessedess.n.orTTmhhaeel at fnnoeeuccrrrtoohppscsyoy.n. ceptus was presumed cannibalized. All tissues appeared normal at 1100mmglqklkgqilddaayyDDoossaagqee GGrroouupp DnDoooeefe88c22e11s66onaabbDoorGrttseedd1oo0nnthDDrGGou22g66h..25TThhaeendrraadbbabbiritkt hhoaarddanssgcceaannutrtiffneeecceeossn,, DSsooGfftt2oo4r.r lliiqTquhuiieddreffeewcceaesssooarr fnreeoddfesscuuebbsssttoaannnccDeeGiinns tt1hh0ee tcchaaroggueegpphaa2nn5ooannnDDdGGda226r6k.. oTTrahhneegrreaabbubbriiinttellooosstntwwDeeiGiggh2ht4t .aannTddhehhraaeddwas a lrreaetddeuurcceeesddorffpeeteeiddonccs.oonnsTsuuhmmepptlitiviooernnhddauudrriinpnaggletth,heetaddnooassraaeggaeesppoeenrriiooalddl..lToThbheeser,reerwawenegrireengeeiiiggnhhsttiaazebboofrrrttoeemdd nl11ae.t55cerccormmepssyoxx.r1p1..t0i0onccmsm.ttooTh44e..00liccvmemr xxha11d..66pccammle.., tAAalnlll ooattrhheeearrsttioissnssuuaeellssloaabppeppsee,aarrraeenddginnnoogrrmminaalsl iaaztte from necropsy. D1D0oo2ee188a22n11d77 aaabbrooerdrtteesddubDDsGGtan222c2.e. iTTnhhteeherraacbbabbgiitet hhpaaaddnssoccnaannDttGffee2cc1e.ess ooTrrhennooraffebebccieetsslooosnnt wDDeGGisgsh99t and tahhobaaodd2r1trreeeadddnuudlccaetaeeddrreffeedeseeosddrupcbctoosintonanssnsuucmmaepnptditniiootfhnnoeuddruucreraiaingnrgeglyptthahaenendddooofnossuaaDrggGleea2tppe1eer.rriieooTsddoh..repTTtrhiahoebenrbrseeitiwwnloeeusrtrteeewrottew.wigooAhltl and ttaiisbssosuruteeessdaalpapptpeeeaarerreseoddrpnntooiorrmmnasallaaanttdnneefcocruroorppessyay.r.ly and four late resorptions in utero. All DnDoooeefe88c22e11s88onaabbDoorGrttseedd9otonon 2DD3G.G 22T44h..eTTrhhabeebirrtaabblbobisittt hwheaaiddghsstccaaannnttdffeehccaeesds,,rsseoodffuttcooerrdllifiqqeuueiiddd ffeecceess oorr ccnooonnfsseuucmmepspttioioonnnDddGuursriinn9ggtotthh2ee3dd. ooTsshaaeggeerappbeerbdiiotoddl.o.stTTwhheeerirgeehwwt eaernreed eehiiaggdhhttraaebbdoourrctteeeddd flleaateteed: rnreeesscoorrorpppttsiiyoo.nnss aanndd ttwwoo llaattee rreessoorrppttioinons iinn uutteerroo.. AAllll ttiissssuueess aappppeeaarreedd nnoorrmmaall aatt necropsy. tDDhooreeou88g22h112991aaabbonordrtteeaddrooednn sDDuGGbs22t22a..ncTTehhieen rtraahbbebbicittahhgaaeddpassccnaaanntntdffeedccaeersskooorrrnnaoongffeeeccueerssinooennonDDGGss 99 tDDhGGrou221g1.h. 2TT1hheeanrradabbbabiitrtelldoosssttuwwbeesiitggahhnttceaenniddn hthhaaedd crraeegddeuuccpeeaddnffeaeeneddd dccooannrkssuuommrpaptntigiooennuddruiunrreiinnoggntthhee ddreoosssoaarggpteeioppneersriiooaddn..d ToThnheeerreeearwwleeyrrreeeseeoiigrgphhtttiaaobnbooirrntteeudtdereeoaa.rrllyyNerrecessrooorrpppsttiyioonnrses,v, effaooluuerrdaatbbhooarrttteeaddl lllaaottbeees of ttrheheesloilirvvpeetrirowwneserreaenppdaalolee.n.e AAelllal roolytthhreeerrsttoiisrspssutuioeenss aianpppupeteeaarrroee.ddNnneoorcrmmraolap.ls. y revealed that all lobes of oDDnooeeDG8822s22900 taaobb2oo2rr.tteeddThooenn rDDaGGbbi22t33.l.osTTt hhweeeirrgaahbbtbbiaittnhhdaaddhassdccaarnnettduffececceeedssfooerredssoocfftotnoosrrullmiiqpquutiiiddoffneecceess . ddounurriiDnnGgg stthh9eetddooo2ss2aa.ggeeThppeeerririoaoddb..bitTTlhhoeesrtreewwweeiegrrheet ttahhnrredeeehaaabbdoorrretteeddducllaeattdeeferreeessdoorrcppottniioosnnussmaapnntdidonsseevveenn - lliivvee ffeettuusseess iinn uutteerroo.. AAllll ttiissssuueess aappppeeaarreedd nnoorrmmaall aatt nneeccrrooppssyy.. AA4.4.. CClliinniiccaall OObbsseerrvvaattiioonnss CsCioliinnfiiocctaallliooqbbusisederrfvveaactteiiosonnossr ccnooonnsfsieiddceeesrreeiddn tt5oo, bb10ee,tte2e5ss,tt aa5rr0ttiicacllneedlrreoelrlaat7tee5ddmiignn/cckllugud/deedddayssccdaaonnsttaffgeeecceess,, soft or liquid feces or no feces in 5, 10, 25, 50 and/or 75 mglkg/day dosage 22880022..00220077 33MMAA0000223399992288 4411884-301100:PPAAGGEE FF--1100 418.0108 PAGE 10 418-010P: PAGE 10 ggrroouuppss,, aanndd ddaarrkk uurriinnee iinn tthhee 1100 mmgg//kkgg/lddaayy ddoossaaggee ggrroouupp.. UUnnggrroooommeedd ccooaat,t, ddeeccrreeaasseedd mmoottoorr aaccttiivviittyy,, iimmppaaiirreedd rriigghhttiinngg rreefflleexx,, ccoolldd ttoo ttoouucchh,, lloosstt rriigghhttiinngg moribund condition in the 5, 10 and 75 mg/kglday dosage groups. trtheehfaaflltetewxw,eeerermeemaacffoiocuauiantntiddionddn,ee, aappdederriooioorrrrammalolorsriuibbbuusnnttaddannsscaaeccrariinffiicdceeeddxciinnestthhsees22aa5l5l,ii,vva55tt00iiooaannnndod/cloocrurur77rrr55eedmmgiign/n/kkrrgaga/bb/dbdbiaaityys ddoossaaggee ggrroouuppss.. RReedd ssuubbssttaannccee iinn ccaaggee ppaann wwaass ccoorrrreellaatteedd wwiitthh aabboorrttiioonn aanndd//oorr moribund condition in the 5, 10 and 75 mg/kg/day dosage groups. AAllll ootthheerr cclliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss wweerree ccoonnssiiddeerreedd uunnrreellaatteedd ttoo tthhee tteesstt aarrttiiccllee bbeeccaauussee:: 11)) tthhee iinncciiddeenncceess wweerree nnoott ddoossaaggee--ddeeppeennddeenntt;; aanndd//oorr 22)) tthheeyy ooccccuurrrreedd iinn oonnllyy oonnee rraatt.. TThheessee oobbsseerrvvaattiioonnss iinncclluuddeedd aabbrraassiioonn aanndd llooccaalliizzeedd aallooppeecciiaa oonn tthhee llimimbbss aanndd//oorr bbaacckk.. AAS.5.. NNeeccrrooppssyy NNeeccrrooppssyy oobbsseerrvvaattiioonnss ffrroomm aallll uunnsscchheedduulleedd ddeeaatthhss oorr ssaaccrriiffiicceess hhaavvee bbeeeenn pprreevviioouussllyy ddeessccrriibbeedd.. OOnnee 55 mmggl/kkgg/lddaayy ddoossaaggee ggrroouupp ddooee ((77338855)) hhaadd ppaallee lliivveerr lloobbeess.. TThhee oonnllyy ootthheerr nneeccrrooppssyy oobbsseerrvvaattiioonnss wweerree ccoonnffiirrmmaattiioonn ooff cclliinniiccaall oobbsseerrvvaattiioonnss ooff llooccaalliizzeedd aallooppeecciiaa.. B. MaMtaetrenrnaallBBooddyyWWeiegighhttssaanndd BBooddyyWWeiegighhttCChhaannggeess((FFiig.quurree11;: Summaries - Tables 4 and 5; Individual Data - Table 13) SSeevveerree mmaatteerrnnaall bbooddyy wweeiigghhtt lloosssseess ooccccuurrrreedd iinn tthhee 1100,, 2255,, 5500 aanndd 77af55temmrggD//kGkggs//dd2aa6,yy dd15oo,ssaa1gg5eeagngrdroouu1p5ps,s;;retthshpeeerrceetiwwveeelrryee. nnoo ssuurrvviivviinngg rraabbbbiittss iinn tthheessee ggrroouuppss after DGs 26, 15, 15 and 15, respectively. MMaatteerrnnaall bbooddyy wweeiigghhtt lloosssseess ooccccuurrrreedd ffoorr tthhee 55 mmgg//kkgg/lddaayy ddoossaaggee ggrroouupp ffoorr tthhee: `e((eDnDntGtGiirsrsee 22tth11heettooddoo22ss99)aa) ggaaeennddppeettrhrhiieoeoddeenn((tcctiiaarrelleccugguelleasastttetaeadtdtiioaaonssn DDppeeGGrrsiisood77d tt((oDoDG22G11ss)),,00tthtthooee22pp99)oo).s.sttddoossaaggee ppeerriioodd MMaatteerrnnaall bbooddyy wweeiigghhttss aanndd bbooddyy wweeiigghhtt ggaaiinnss ffoorr tthhee 11 mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee ggrroouupp wweerree ggeenneerraallllyy ccoommppaarraabbllee ttoo ccoonnttrrooll vvaalluueess dduurriinngg tthhee ddoossaaggee aanndd ppoossttddoossaaggee ppeerriiooddss ((DDGGss 77 ttoo 2211)).. C. Absolute(g/day)andRelative(g/kgiday)FeedConsumption Values Absolute {aldav) and Relative (glkgiday) Feed Consumption Values . ((SSuummmmaarriieess-- TTaabblleess 66 aanndd 77;; IInnddiivviidduuaall DDaattaa -- TTaabbllee 1144)) A2A25b5b,s,soo55l00luuttaaeennddaann77dd55rrmmeegllaga/tt/kikivgvgee//ddffeaaeeyyeddddooccsosoannasgsguueemmggpprrtootiiuuooppnnss;vv; aatthllhuueeeerrssee wwwweeeerrrreeee ssnneeoovvesseruurerervlvliyyivvriirneneggdduurrccaaebebbddbiittiinssn ttiinhnhee 1100,, tthheessee ggrroouuppss aafftteerr DDGGss 2266,, 1155,, 1155 aanndd 1155,, rreessppeeccttiivveellyy.. 22880022..00220088 3MMAA000022939592299 441188--001100::PPAAGGEE FF--1111 4180108 PAGE 11 418-010P:PAGE 11 AAgbrbsosouolpluuwtteeeraaennddsreervleealratetilivvyeefrfeeedeeuddceccdoo,nnscsuuommmppptatiirooenndvvtaaolluuteheses ffcooorrnttthrhoeel 55grmmogug/p/k,kggd//uddraaiyyngddoothsseaaggdeeosage gaanrnoddupppoowsstetddroeosssaaeggveeerppeeerlyriioorddessd..uced, compared to the control group, during the dosage AgAbrbsosouolpluuwtteeeraaennddgerrneeellraaattliivlveye ffceeoeemddpaccrooannbssluuemmptptotiicooonnntvvraaollluuveeasslfufooerrsttohhveeer11 memgag/c/khkggii/nddtaaeryyvaddlootssaaabgguleeated. group were generally comparable to control values over each interval tabulated. D.Do tChareCosuagrahea1n0e;-SIesncditivoainduianrlgaDaenandtdaLaLi-tiTtttnaeebrrOlO-bessbesS1re5vravtetahitriooocnunsgsh(t(SS1u7u)immmmaorairnieess i--TTaanbblleegss8 through 10; Individual Data - Tables 15 through 17) wCCiaateehssalairvreeeaatnin-es-sreescctitiniootnnhiienngg0oo(bVbseeshreivcrvlaeat)ti,ioon1nssawnwederr5eembbgaa/sskeegdd/dooanny55d,,o44saaagnnedd g22roppurrepesgg.nnaanTnthterrraaebbbbwiitetssre wnnooithssuulrirvvveiivvliiintntgegrddsooieenssthiinen tt0hhee(V11e00h,,ic22l55e,,),55100 aoonrrd77555 mmmggg///kkkggg///dddaaayyy dddooosssaaagggeee gggrrrooouuupppsss... There were AAfennlaiitnnicvcerreetaaossteeheiinnceeoanartrlrlyyolrregesrsooourrppp.ttioinTohsnioosccoccbuusrrerrreevddatiininottnhheewa11 smmgcg/o/knkgsg/i/dddeaaryyedddooassnaaggefeefeggcrrtooouufpp.t,he ttreeesslatttaaivrrtetiicctolleetbbheeecccaaouunssteeroiiltt gwwraaossupoo.uuttTsshiiddisee otthbheesehhriivssattootriroiiccnaalwl ccaoosnntctrrooonll srriaadnneggreeedffooarrntthheeeffeTTeceststotiinfngtghe FsFaiaczicel)iilittayyn.. dAArnnediinuncccrereedaasfseeetaiilnn bllaoattdeeyrreweessioorgrpphtttiisoonnosscc((uaarnnrddedaa acctoontnchceoomm5itimtaagnn/tkt gdd/eedccarreyeaadssoeesaiingn elli,ittteerr rsreeizllaeatt)iivaveendttoorttehhdeeucccoeondnttrrfooelltagglrroobuuoppd..y wTThheeeigssheetsoobobscsecerurvvraraettidioonnasst twwheeerr5ee maailgsso/okgccoo/dnnassyiidddeeorreseaddgaaenn, eeffffeecctt omofaf ttthheeemattelelsstyt aatrrottxiicicclleedbboeesccaaaguuesssee(ttdhheeecyyrewwaeesrreeedddbooossdaayggewe-e-ddiegehppteennaddnedenntfteaaenndddcoooncccscuuurmrrrpeetddioaantt values). maternally toxic dosages (decreased body weight and feed consumption values). NNoo ddaammss hhaadd aallll rreessoorrbbeedd ccoonncceeppttuusseess aanndd tthheerree wweerree nnoo ddeeaadd ffeettuusseess.. TTinootttaahllesstoohffre33e66,,r3e3s44peaacnntddiv11e33dlloiivsveeaffgeeettuugssreeossupwwseerwreeiteehvvlaailtlueuraast.teeddOffnooerr eefxxettteeurrsnn(aa8ll2gg0rr7oo-ss7ss) aailnltteterhraeattiioonnss 1in 1 mmthgge/lkktgghlrldedaeayyreddsoopsseaacggteeiveggrrdooouusppahhgaaeddgaarodduiipsststeenwndidteheddlitaatebbrddsoo. mmeOennn.e. One fetus One ff(ee8tt2uu0ss7((-77733)88i55n--1t1h))eiinn tthhee 55in mmtghg/e/kksgga//ddmaaeyyldditootessraa(gg7ee38gg5rr-oo4uu)pphhhaaaddddoooppweennnwaeeryyedelliifddlssexaaenndddfopprrreoopttraruuwddsii.nnggcltteofotnngsgnuuoeeutaa,nnaddbaasnneonottthheerr iiinnncctiihsseoorrsssaaamnnedd laaittellaarrrg(g7eer3ir8igg5hh-t4t )eeyyheea..d TdThohiwissnllwiitttaeerrrdaalflslseooxeccdoonnfttoaariiennpeeaddwttshh,rreceeelelflatattseenorreeussto,orrappbttiisooennnsst atahnneddvttehhhrrieeceelenncooorrnmmtraaollffeegttruuossueesps..feNNtuooseffese.ttaall ggrroossss eexxtteerrnnaall aalltteerraattiioonnss wweerree oobbsseerrvveedd iinn the vehicle control group fetuses. 22880022..00220099 33MMAA0000223399993300 441188--001100::PPAAGGEE FF--1122 IIVV.. CCoonncclluussiioonn:: "18010p PAGE 12 418-010P:PAGE 12 BBaasseedd oonn tthhee rreessuullttssooffththiis stuuddyy,, ddoosasgaesgooeffs00 (VVeehhicicllee)),, 00..11,, 11..00, 2..55 and 33..7755 m mgg/kg//dk ayog offN/ N--EEdttFFaOOSSyEE wweerre ssttuuddyy iinn rraabbbbiittss ((441188--001100).). TThhee 00..11 rreeccoommmmeenndded ffoor tthhee mmgg//kkgg//ddaayy ddoossaaggee iiss deevveelloopmmeennttaallttooxxiicciity eexxppeecctteedd ttoo bbee aa ananonno-dd-oobttbhshseeeerv3r3va..ba77lb55el-emme-gfeg/ff/kefkegcgct//-tdd-laaleeyyvveeddlloos((sNaaNOggOeeEELLiis)s) eeffoxoxrrppebbecoocttttehheddmmttaoaotteepprrrrnnooaaddlluuaccaeenndmmeeaammttbeebrrmyrnayoalo-lf-ttfeoeotxxtaiailcclititttooyyxxiciciittyy,, ((ddeeccrreeaasseedd mmaatteerrnnaall bboody wweeiigghhtt and ffeeeedd consummppttiioon vaalluuess)) and`mmaayy pprroodduuccee ddeellaayyeedd mmiinniimmaall deevveellopmmeennttaall oossssififiiccaattiioonn)).. ttooxxiicciittyy ((ddeecrreeaasseed feetaall body wweeiigghhtt and OM ony AAllaann MM.. HHoobbeerrmmaann,, PPhh..DD..,, DDAABBTT DDaattee Directogf Research ~ A ,~~.__Research 06-Bw-99 RAAaasnssdsoocScitiaauttdedey GDDD.iiirrrYeeeocccrtttokoo,rrrooff RRees.seeDaaArrccBhhT Date and Study Director 22880022..00221100 3aMMaAo0o02203s9s9s31t 441188--001100::PPAAGGEE FF--1133 180109:PAGE 13 418-010P:PAGE 13 JA 0000 EE SLE TT -- .. .. <<4 T . . < o . ' < w0 . . > >an a: / o . < I2e3 IaE = Y 2 . vc [4 .v wu .7 < 1 fA =s + = WNax xaE= W " R|Z 5 = " =8 <5 [i 8 pox ` ee" 8 83 3 8 3% ((=0))11 h.i.oHr~EI~atNm~ 22880022..00221111 MA00239532 3MA00239932 441188--001100::PPAAGGEE FF--1144 I 418-010P:PAGE 14 Ll 4 Eo gs I I |i P: oLali:enii: iizii: iiiiiingiil 1 rg myEivisiaaaaa ! oO iE : HI [I ceeeeeceeaeEe} i i o . 3t5hsit: HEE i a Pi i Eh fBfFll. il! ag3elspt BpSEeRoI,EoEhPO BL BEb E, L EGfiiel FiDEEaL otH EngmrH 5i% b5ge H i fii2e i8n3g 22880022..00221122 3MA00239933 441188--001100:.PPAAGGEE FF--1155 ammronin 418-010P:PAGE 15 i gi Po Pi I plyentyyggesananzac; |} Ie eens d PTE 1 Eola lIlliIiiiioiiibd E, Ty ; Br i ih i Ba i SdcioeooEgrFbo yEl DFtorHeey Lidpig dafdis foal sPhyi pabniliegbiai silaidehilgaieg ?E * Ba 22880022..00221133 3MA00239934 441188--001100::PPAAGGEE FF--1166 aspen 418-010P:PAGE 16 i 1 Eo i Pia dd PPOoETlleTtT; I lege; :Pot; entEy i istiEzigecccwommiHg Egd FE EE 2 i Po ihte g gi[I | iEgEeTy:d ii ,i Po BiaH gi dps gigi ih E3i8: agHiinH di Fp HL ' PSlrooainrgBp ooaEk limi a EHIEgR omIiER]gHi aaaw 22880022..00221144 -- 3MA00239935 418--001100:P:PAAGGEE F--117 nonrnsas 418.-010P:I~AGE 17 Po 1 P:Pi o ; Hg1ei ! 1 : Load 3 $eiy we2 5 anit 3 Io cod E tinF al eens aniilE:g E i olL a ti nt P: oi HHEg: i Hd] 0 iafis pl Ii i 1h jo {gai iBi ePiil iaslh 1g Et . iEilo0 i o Heh P Dfcaoondlgy idHysb Eohi lh fgPpagtiaif ipei 22880022..00221155 J 3MA00239936 441188--O01100::PPAAGGEE FF--1188 418-010P:PAGE 18 ! Ei o Po 0 I 5 #kL E i: go 5 f i ci even se eo as - Ti Bi - semesz "2m o% ox o "ln Ei ! i BH 3Bloor Lh: ai3n31 PPcogoliadFder goBBpootEE eoEl0gpgHr oIrEg fipiptififpapet 22880022..00221166 3MA00239937 441188--001100::PPAAGGEE FF--1199 Jr418-010P:PAGE 19 pioo i i i Po i: 1; : Ln ter PPo o odi DH a ih i iI CH ou I HER -3 HE iad} bi Co . f; ezi B Bi oe Eil iEgiEt pPPPorr,oagfEogifpiog pfilengHiigpE5a35aPpdiH3pgEAr TzChiEgy ls 22880022..00221177 3MA00239938 441188--001100::PPAAGGEE FF--2200 wre 418-010P:PAGE 20 Jrpooe vEREe EE HEE oR i Ge Ce eee eB Ee EL LL. Ld... E P FgE i ilE.ZT FELL. FRE EE. Pi SRE c oo a oo. ce i 2 8 eo eo = oe : ee ee a ee ee r mee en ee Fal eaaa i i 8:8 EE Ein nae me wows $ = 0 comme mm eee ee ee bY Bp i gf sl af sl of of of of of LEE BF groios BoE dR: aRR BBiEE8bRfi #b LSHn iGn . gE op: 33138 Tina PE Sa fit' = iid dH Ei 22880022..00221188 3MA00239939 441188--001100::PPAAGGEE FF--2211 vonerca 418-010P:PAGE 21 ECD Tol ssp i ool lll Ea tae ; EI PRL. ae. id EE Co onr LIER : Jigi-reee zone iP1:irCHbaEabBa leBdaY TBE eEt:Iy BA ioa pfgpr BEBhEaLmLEaE gphaiBoage bn JhyE FUE fihsdeidee Buss BEB . SgEt2EEhH E Lnr 2 sos osronrozropoorz iiidtE P iigH Lhithh iPiikn, 5s HHiy Fi [Sere 22880022..00221199 Src0z39960 3MA00239940 ate0r0PacEF22 418-010: PAGE F-22 Jr418-010P:PAGE 22 jit bop ooo it ce eo os = 1 slicer Eogiai. Lo. oa - Pea... sd ; EE E Ap S EA E Pip i Pel o le Pid i PiE EgHf, gBER giipfifl f EtflpB ~o p~hd~ig~ gbain Fis ffedings o= o= o= o= o= SF Elz 3 og oz op iegif . 5 30:8 8 % iis tg ii Hit] : of fails 2 ! 8=2_ioe hE {0 0 iil : [i2i8s3os 22880022..00222200 sora 3MA00239941 441188--001100::PPAAGGEE FF--2233 warren 418-010P:PAGE 23 E: i: | :: EiTne f32335s5z9s9z3az3i5e3r5e2n2r 1 1 +1 1 1 I l 1 1 1 f ',"1 i t it 1! Poo. I MP7 Po Pool Pig EEL SRERIIIIIIZAALS, teseefiieeti psrorrriaiziririadzdisisididadlo#o8 +I +I ~-I +I +I +I +I +~ +l +I +I I ~-I +f 2} EHyE fA ee GR ai iEE aRaEiRoEE nRiRnRzR RiRiRiNRgi . gi| f sas PEyRoo E th i {HhEEg PflpgqipEgijBeeeseeesrrsaasnsananeaassaefitey EER Eis 22880022..00222211 3MA00239942 441188--001100:P:PAAGGEE FF--2244 asotponcxe 418-010P:PAGE 24 Pome Po : i sio i : Eo i i: DEER : Fe i EEERERARN EE : prrririaic $73433%71 I +l +I +I +I +I f f *I | PPoioenrs sf i R 11R 0iR8 I +I +r +I +I I +l +l ial Eo RERERRRRRNS ) PSgahi,z BEid iEiid Prpifiissssssns In : Hi Bef Ea 22880022..00222222 3MA00239943 441188--001100::PPAAGGEE FF--2255 aeo10ppAG2E5 418-010P:PAGE 25 Po : ToL. iEo Ti iiiniaaagi PI IELE E +I ~'I I l +I +f I +t I Ei igen.Pooz53r5r5i5z5z0 iA enlo z PoE gid Piel Pel PIIEIIIII Of F3iiiitii wu LH ty Pirie SELL ii iiiiiiogl: . feEE 1 1 EiggHsd g s E 2,3kOf (iEEu 0P , g Boreresnoaatiy fPO or, aigilrl fiizizszazaaiiWiial 22880022..00222233 aMaoozassds 3MA00239944 441188--.001100::PPAAGGEE FF--2266 stao10% AGE 418.-010P:PAGE 26 1 I +; 1 +1 +1 ~!'~" ,.Q +1 ,.~ io 3iF EX 2 io 2iEiiIiAili, ME PE At a Al FERREREE EEE $3333.33 esse boi pfiyci | HERREEREEERREY fPiidEiiiiiidiiiiis i:ElHB +I +f +I +I +! +I +! +! +I +I I Biri eas [CSht EFei EL. fii iidiiiiIdiRiiRiiRdiRiiReiRoRgNi:Eg . di [HH SFE tei.siaaseBssE IsElEl HoB ltiraE rie:E : dd 8_= Fig P 0 gqpjifpeieeiaeeisg 0 m o ~ o2n. 22880022..00222244 aMooz0ssds 3MA00239945 441188--001100::PPAAGGEE FF--2277 J-- 418-010P:PAGE 27 Io | i Boi | T Ci Eo Eo iTTpTa. io PE : 1% 1] sie b HE E ii aria EEE fi : cosa HB : tl a Eg: 77 didi PsiRhllEhy mgai.ei.ia.n0ad0Hn | PGEiiEhEriEia 22880022..00222255 3MA00239946 441188--001100::PPAAGGEE FF--2288 r-- 418-010P:PAGE 28 i ! reno i : i i . nul OFT OHEHIEEE i io ;: : i IIE ERR ERE FE i FETE i g 3cE fg" aI IaE iaElRE IEiErEE iEoEBT Bio iiiBE . ii i | HH f EIli iFf ppffBosEcrEas RsRceEa aEn nEcREciiA ghdt ii i HE 22880022..00222266 Surcozs9947 3MA00239947 441188.-.001100::PPAAGGEE FF--2299 Jr-- 418-010P:PAGE 29 Eid LL 2 igri 2 i i i ppd Pply Pipi i IEi EE Egfloiseie. Ei iPha Tg L} i3 inurl)l fH i Eggli fI iI d[R4i4 : #10 He gi FB... EH HPE o.1 igEGiE hBaLSaidH y !,..1 O y Pm aiijlHiiEia 22880022..00222277 Swaouzseses 3MA00239948 441188--001100::PPAAGGEE FF--3300 pr418-010P:PAGI= 30 i i i i 5 oy Pol. E EirEi id HEEN PE m 171a 33m 35,e 3,4,7 I Iiieye: i Li IEEE SEES EERE I ! I +I +I ! +I I +I [a Bootz z dpi OH . ff SeilF a BeireizancBfEsiHa; PTEorpRiogEla0R0piEA plgeScn:oiaoEeiEosiEEonlTaonipEse2giTdshddMH] Pil a 22880022..00222288 SwAo02s9s 3MA00239949 441188--001100::PPAAGGEE FF--3311 J 418-010P:PAGE 31 i Eo gE i i Pd BE dgeimc po & i Pe PEo liie. EL i i id i noel i 1L3,A1} Tg i biog Cg in m +1 +.1 LBihi: ,,.C0u0 Leo Hii Hd . sfif 1...E01m5 FPO IaiSN N iigH E tT iH e 22880022..00222299 3MA00239950 441188--001100::PPAAGGEE FF--3322 apres 418-010P: PAGE 32 Pode Poi rE | cee a. ; I esas Sed WSs dg IE 33377 31: 3d E% fy Pom :iPOiT ER i P Pega,l PLric Bi oElolme ollie ee Tpit EE ; cRrgEroesezroreriocii LAi d sss ii dig . oaa . iisip badEE Pog EPEEED FR I iPgimp gPeilisl, eifatE EfiE 22 DR n i i0 FRIhBEERGik drgffiEii Cppip PPihliil 22880022..00223300 [-- 3MA00239951 441188--.001100::PPAAGGEE FF--3333 sonprcses 418-010P:PAGE 33 ! Poem i ri EEE | 53 i i 8Pooled EcesEs OC| i Pome [oping |P3i: o: snsss oc id i Foo gi10 i d Fe ii , ETE PPpRiEdh dgi FER THE MH 22880022..00223311 3MA00239952 441188--001100::PPAAGGEE FF--3344 women 418-010P:PAGE 34 i fal i Poni I +I l ~f I SIREIRR IE : ; IPIPo it : peernp l 1 +I +l +1 Pidcae Pini pli FF Fran SINE RHE Bi sss sae ai 3 cg 2 223: 3 38% Higed . FFEin pii peigss pTrRbE aiEb,agaEiERiE giGEyE Pp hii HE 22880022..00223322 3MA00239953 Eo Poo ei id11 F PoE fl. Pe i] i Poe oi pid 1 #10B 01 i: iH . HE 4 5 FFs iE igI L Ht y H EgEa E idU fk 441188--001100::PPAAGGEE FF--3355 418-010P:PAGE 35 22880022..00223333 3MA00239954 ! sions! 441188--001100::PPAAGGEEFF--3366 J 418-010P:PAGE 36 P Pooe BEE IRE Joomla RE ii EERE A ee : Poem oonnn nn Bb i. oso: i oz oz HH . id sciot pe gl:5 i I BoB .i53 PE EE Rr he geod hey etBLE hl a BOBREE RESP SOPOT 22880022..00223344 -- 3MA00239955 441188--001100::PPAAGGEE FF--3377 418-010P:PAGE 37 Ee i id Eo Po i i Ld Fill pid : di=i i ii fat0 [1EE 0 fla 0 Figg if U 0 Pian! 22880022..00223355 3MA00239956 441188--001100::PPAAGGEE FF--3388 JR418-010P:PAGE 38 Po Eo :Po i Eo iE Pooh 3P: oin| ii : E iii Pl i 0 E.-, bBooilo ,.-3 Gd : P HE BiEVrIN iPkY i iD~ oEs, phan iE.5.]8 Hl HiH]l HHi: i dl f0d snd sia cma fl pi:elib HiRb Hi ih 22880022..00223366 3MA00239957 441188--001100::PPAAGGEE FF--3399 "to10pPAGE38 418-010P:PAGE 39 Po t Li : ii ; Ey obpduiidndionng Eoaadnd Po : Po f :i i :i g ii : 8 : Pi id i i : gi 2 i ; gi fe Ii PgToigipig ssheigdeisne iHH3 : 0 Beh Rnd ERE . 355 0 Coasaielamaniieniallieaza id FE iEEEiaEERARRRRRRRRRRARE I] IPiDPEiri L iigiE E .EB FFE 2aii3 22880022..00223377 amaoozassse 3MA00239958 441188--.001100::PPAAGGEE FF--4400 terse 418-010P:PAGE 40 e i i i 8 i. Po E Pooli Poi fii! zz z Ejiiigo il aBgfria3ifhdf foizfifiBdg:l Dood mradnben Bs Bf=r1 D 1 Easa haEsri t fi:h Ee fpian iE te di EIR bE r, E irR dE ih Pin TTT Pi 2 22880022..00223388 Surc0zs99 3MA00239959 441188--001100::PPAAGGEE FF-4411 pras-- 418-010P:PAGE 41 ro | i Pi i g iil | PoiPoo :i | Ll ; i! : i Hy ; iE Bo i Poogeeiie en P Vo eopigEuLnaEaEiRnEt BobEL Ri LEan Ei0 lmeeaeaanE1 : ie Gimli i: PEEERERREENEE bith Plo origig aap C CC igh CE 22880022..00223399 f-- 3MA00239960 441188--001100::PPAAGGEE FF--.4422 asoeicte 418-010P:PAGE 42 oi ! Egoi ! PPooi l ]! Pi oi Pi f iP : PE hl BER Pe H. i gFFI 8000 BEEEBnfeE i of B5gif e HsoIPDoHlnpsa ettiten aitt EEE Dnt RE is . g #i 1 i EmEnERTCIIeE ENEEEBT a 5 F GEnEERE eT R RARER FEL as Diggs FF EE i ERA is 22880022..00224400 swoozssser 3MA00239961 441188--001100:P:PAAGGEE FF-4433 arenesss 418-010P:PAGE 43 :: g i i ] Lo i ; 111 i Ls dd er ii hhh fal FEEoRRtARnIbC ndEiRtiaGRnR naE hh Bi LI Hida Bo i . dg EEmmmmmmnLmERLLl ; ! adit il id i 22880022..00224411 3MA00239962 441188--001100::PPAAGGEE FF-4444 moss 418-010P:PAGE 44 ; EP } oludli tliib l|d i {Hf Tram Gelidl, 00000 ===Z= ~ ~ 0000 Po HE img ogidg | i 88888 =3 8888 58 38 38 % . O~ DoDBOEHER ELIEE RdeEfIi RE2 | BE 5 1 : s CF 3 P2o oapiaenns x meen ox oz ozs 4i it HE 88888 8 BEBE 8 8 8 8 BE 3 E | fom oD EEF EEE RB yg iHth H[I | pt iiihhe : i 22880022..00224422 F-- 3MA00239963 441188--.001100::PPAAGGEE F-4455 nro 418-010P:PAGE 45 Pid Ei ; i|EEi E EE EE E OE EEE. G P soodyle ede ( D ER L E U:o B sidH dgidH H HAH HUHM | HE CEEER LE EE i oo b Peutn ipaa wHaElBlEyL i full BREE 2 of id HE i PE Pi Cd Tosg ssi 3s 3:3i 8:8e 3 ; EFERiiETg REN EEEENREEE i : E a$ii i iif3; PH1H4 ige Lill ie 22880022..00224433 -- 3MA00239964 441188--001100::PPAAGGEE FF--4466 aoopeace 418-010P:PAGE 46 ig HI CE o d, GH P o ie=Sd~ EE~ RE~ EENRx E=EEo! : ii 2 Pid os os Eo ili : aif HELGE Hg i 2Poop EEE RTE el Eiga R l sR iiEEaE iE Poop gE nnn | iPoolPonothBgEnLiEnHa { PPLghE-o gi EIgp Bl LL. 1 i th br Bi i ESi;ieigl e I oi.ida si lied HE hi iil ith 22880022..00224444 -- 3MA00239965 Po i i POE gis i Pi iE i !{ PidF:rHii dPah Dorian Eopikgh : ! sdefatsahiadlang 3 Pop ddd [ i EEHEIHFE ILH E i FL i co Pnndhng | i : iSinkes ooLy ET IEEERERE Ei BBi gfidnegri2so:n ii t ii H:I fis iggige : ile op iipE] 5 E og iHhoh {gas Bi ig57s prp---- 418-010:PAGE F-47 J 418-010P: PAG E 47 22880022..00224455 3MA00239966 441188--001100::PPAAGGEE FF-4488 J. 418-010P:PAGE 48 Pm I osmmmemm i | ommbiom i I smmamm oh P Eo omme B i i Biaadad {Riana i Py mmm Ved on 1 : [RIEH EE Ly eam fFryELcin sg n pellt . Henig Ppa nH Pi ET a 22880022..00224466 awocesr 3MA00239967 441i 88--001100::PPAAGGEE FF--4499 seonpeAG4E0 418-010P:PAGE 49 Poem Po eam een E Io lemee ma eeog Io sume mu ky otTmaNn og :i ReETiPPnI eI PBTOEN IRL Pema nm 0g EpEpmCmiea nRnEEal Dn hg 1.0 TELH mma FBEgI REPRE tFrOR aLei1 . E ELIE t TOPTOeeShiHHn Jad pEERegEn i HERES REI ],P ..1 :lCeaamd reede HBEHE o o i Pi iz3: 22880022..00224477 awaoozssses 3MA00239968 441188--001100::PPAAGGEE FF--5500 aronmrcseo 418-010P:PAGE 50 Poolammn I emma Ene Po EEsmmaiph Gy ToT Po emia Eb = XE NE Ah Po hh 4 i =i339R3ia 00300, EO Pi& mmm 1 ii i8 EE bPp11 clamainltEeon pi l c! amPiommiiid Fie ee nll FRR 1 : E10 mma Py of Fm FOE Billa feeaeniBBeS iE id i2a33d 22880022..00224488 3MA00239969 441188--001100::PPAAGGEE FF--5511 418-010P:PAGE 51 Fadl bose Eo ee EE Ioopmeims 1 Po amma i Po aed I P EonoT in aE gy =EEaie BL g: iCesesl,{ToElEhR SEF 2 HERE They if pia s Tme an l jimall gl elnmmrladmeil BE ghia iPg i cssest ia ness BieIE38 : E20E1REcomme lh EB eaiB3 Fa 22880022..00224499 aworzoro 3MA00239970 441188--001100::PPAAGGEE FF--5522 sore oces: 418-010P:PAGE 52 Eos HONE IA I Pood Po eer i PEER 5 i aizmmzei,.i i hy8 iPo go a Ei : Ei E: i igBiigh i ! alpsC]e F.EEitL FgE 0Bci mseaannni HH BEREEEDLhSEpRdRifiSds ii - mma 00000 il ir PT a E3355 i Bio md Tamm laatn Eiji> piipha O . THiopb m Lie . a En Rih EPMEoBnCTi. aLyi1p1a] i: Clam am EEE zd Pi irgabiaee 22880022..00225500 avsmase 3MA00239971 441188--001100::PPAAGGEE FF--5533 worriges 418-010P:PAGE 53 Pos i 1 sub, P jpT i Po sid m i, Po pes Pim {i Pile EERE 5 Eo I esas vi cries EiS:E[isf CMEE R I1E EME IEP dT i iRNE Pio Fan . 3hmmm $578 ih8e.2000 ion2 siifib Fi (nEaEnRaEn H gabyH iii Pi pido 22880022..00225511 [-- 3MA00239972 441188--001100::PPAAGGEE FF--5544 operas 418-010P:PAGE 54 Pode i EEE I i P i PplRo aTTmTeRei1h Pf TmoTllesmdma L1BE Pjooeompmearl HBEy P Epo simmo nmmialEd E REE Eflhlsf HEH HEE gE hilo ll i Fie at oon T hE finde gf elsmnmidatu dig C3 i. -izemenipifsass BE3EREELER . d go i bpm g.0liHnigtli ill PPloghgiee.IgpE iel Ei E= Epitiamn ane nah m 22880022..00225522 fe. 3MA00239973 418-010:PA7-G5E5 418-010: PAGE F-55 anot0ppAGsE5 418..010P:PAGE 55 f | Tigges : 3 [se gee iEo HE TammD1% = aw : EPo,olo a miedae Boia in i E Eig aimpii Phone BOR Taga Tleesaelt FRE i* JH B PoEEEtDlise tTahgae EDY RPeR liiieR eili: igain Bi: Thongs "eens dEifogs PERLiEet : BgoEoEiR TEiiegeaaia iggaH gistl FP oiE e LigE}f Dofmn mnie } a0 iE FH LIELLLLH jssEss iaEy 22880022..00225533 amaoozasss 3MA00239974 441188--001100::PPAAGGEE FF--5566 ctvanoppaceso 418-010P:PAGE 56 glam Pitan g Pial TPR i ro : Pie: HE PPoiodsaoddE pp Lm aa Fields PEED th HET Cree These fB eb Te ams tie le } i F SF i8 T oT nA a gh . BEE invita BEES EiE g iL[iH io:Ei EEam R FE E 22880022..00225544 swAo0z20975 3MA00239975 441188--001100::PPAAGGEE FF--5577 pros 418-010P:PAGE 57 Po Teel | EY i i i : i #d lageaT sl | [23 EERoEtihiifgalitgAeasiittdiilE dhpael Ll 5 Pal dei ted EPo goiHdzPees teineillgya Bi PPlEiislsaaiTiiEhdog PLFimalia ai . Pf EE T Eoin dE BE TERT ge it EI [ETI LE BH TT Ie : $i: {.9 ates Teel] PEoEosps i i =PE(ogpanifEEiegseaRaRi1iEaEmRmEmiiLilYEg 22880022..00225555 f-- 3MA00239976 441188--001100::PPAAGGEE FF--5588 awareness 418-010P:PAGE 58 Poa b ldaig i PEL i Pod | Po Po Teeatt pooled 1 13 ivig Ei 5 Teweirl Eg | af IB Foro Pb gid rof etiaal i n8g! 1] ai Boia Thipait i : is! eddy . HgIlib hasl Pgariog e biyd Pigrms Bey 22880022..00225566 3MA00239977 441188---001100::PPAAGGEE FF--5599 AsoipracsEs 418-010P:PAGE 59 : so : Pr id ; Tee Bobi ial xPitPaFiesassiitsl i EEL | HE J E11 Pils amd PE chiniEmd tin BRoEon FRFILE porate Bn HFIeol [EL flog = HE , 8o3a% h1% TigEeenRgiTf BERER EC ERLaH ias Pr DL ilifBinaaseiiimaaecp igEEs RiiE i~J : Hf FERRED EEREIL.ninm EI HI i iis 22880022..00225577 Swaouzsesna 3MA00239978 441188--001100::PPAAGGEE FF--.6600 asapraceso 418-010P:PAGE 60 Po Poa 2oiisaiB iaj d di Poors Pork Poona Er o ia nTa ; FEEL Piss i : {a Boys sgh diy HE 5 Ea, mEdiERE EE 1 8 LEE Ey, iiitagdsif 333 gisi - eeRaEnnEg]ee Es es RE Eyl le . gHaihg -, ieTTL hil gli Pt SoiC td oiBfEainman[HIRTinnina: Hi1Hg4ab4ie fii ; Pi Bias 22880022..00225588 awaoozsssns 3MA00239979 441188--001100::PPAAGGEE FF--6811 asoprace 418-010P:PAGE 61 Eo Eos Pi ii Door i} ai Ties -is i Fri y mr PEaTTRE iii RY fg s 1igEC seen FTiiazszttazsziilg eBuydd 108, Br LE gE. iaizadazil Jedi gBs l oc eeeisiiaamanndingeinime fa ; iz HH hE . BB#g 8i]iS ds eth =i EEii gesi nn ny ET tes 22880022..00225599 -- 3MA00239980 441188--001100::PPAAGGEEF-F-6622 FU 418-010P:PAGE 62 Cp eens mm ae | go Dp em 3 2! Jorranl J enmel [ww ! Pd i Pd i i op eed een ii iYogi 3 P i ATTI feed lowooni | TTT sovei |Poe TT wml i i i: SoJoHEn| {omeeei : i! Eon DOD 0 P Protpi e i PEEELLEE eile LiL, ! F iidgi i id i 3 0% ER faa... Prey .a : fg dfg i { plo e . Pibggeeeg een oon PRE Eh fa a ig i Bi iia sss i ssansi iLg i Ei Ho S Bn e p g dE Ehi gayd a f2aEaEmRh Ede1 PyooloinimanEg bi BRE Fl 22880022..00226600 onze 3MA00239981 441188--001100::PPAAGGEE FF--.6633 Jr-- 418-010P:PAGE 63 Pa po bE a iid ii Por i Pog 2 hl i 1 iE ; fo EEg Pii i; LO {A Po Eo i; ! PEog iI Pi ooPdi |3 ERE LE i ; Poiig P Fooggm i P aE d PPoioapf aidmiee Hopailni fB$Po2gEy8 idgii0gcx RliilRpiitsaIaibneaEaimsriplaiilElEbRaIaNsIEhlERsTtiiIlRginEidaiadeDialsn)I! EGf s E [R E issssH s. Ei%asL dsi RisT sdssi gp dSCoE 3igDRiggEEERHEERRISHiaaEgERSERDIGILiE8EiLaBnlo D$ ops od l HEEL0 a CRE h EliE n op TEIll 22880022..00226611 3MA00239982 441188--001100::PPAAGGEE FF--6644 veoupracEss 418-010P:PAGIE 64 Le og EEE : Pot g Bo ! BY. fl mmiinnii iE i Pog Fein nee fener Donal E gIT een seep RR EPBIi oCpELlE[iZemOsRnEuaRsaAneiNiIFizIlF-mIgeeTiIamasZiF-liaaHaalnalsnflggie.l zBzLzE Pgoo i TTTiEETTfmmaTl immmasm E hiEg EBH ERRHHS bHaHnHd Fibro phl iE PEE . g#fEieoi o amd 1* i heel i% i baenrl meee bi =-1 o 0 .1 22880022..00226622 SwAo0229985 3MA00239983 441188--001100:P:PAAGGEE FF--.8655 wavnronTsss 418-010P:PAGE 65 : wo poh Pei : PLL HE RIRHIE PEE Pi ils i ih mm uronn PE ECLOEIL BELHE Pog fEL,pissuss i iBssdsiioasiae EP3f0 gl Esse BEaEdEe sSmEashi Elf ia ih bein Dogo ong ERE : dbo 0 FEU ran pinhole 00000 dt FE ii ? IEEE E 22880022..00226633 -- 3MA00239984 441188--001100::PPAAGGEE FF--6666 ooprAcEss 418-0lOP:PAGE 66 [I i : por P 2 Loy :; : : i [I i i i ini fo gd 3 Pi N y i:i iB : gerfTooege gl teofgegEmge a lo ePosii. Eg Poioli e 3gEn seatCh seRRekiEgededd! 5heiEif fPfri afpoerlealllloelielie def + Booiti Pg aboidcpoSunoiisoioEp3EteiTe E3s nFE c] k HiEEpIoNOcivihgiERRelPeI}APsPYaprHpiEge iIell Nelr e[RnEHRaS Odi Fool acer H : iBPeiglloeefga esnenednsadlelGidageaseeamnh aet Be2lDhaeflieag4 PrgaLi siiiiyBoocscsrra = = Ef ~ ~EnE PEggeees posers iii 3 cBEEgE i 8223 i g88f i38 22880022..00226644 -- 3MA00239985 441188--001100::PPAAGGEE FF---6677 Jr-- 418-010P:PAGE 67 ig o ir Pii Hai :: ioe id i i Bein EPOS llial pil 5P ; PHd i: i4E i i EE giEED in ie. ase Ta:lasgl gPEEPi EEEITEIE LEeInIeIIpE e EIa Fi: EIEEERRIEE] dH l gEiR g L z EEiig : 5 $EF oig piRiii: cgsiaa1ziiitigdiit : fizizis i iH i i 1HA |I biota IE] 22880022..00226655 3MA00239986 441188--001100::PPAAGGEE FF--6688 Jr418-010P: PAGE 68 Eio : . Pos 0 g0 i* ii ried i I = L iHi eR i PL opti pic od FE ii t i Diving 1nd bao tha ih BiiiiseBssitg foi-ipinataag 5B. g5 oil8p3p8i.r8e8%d Foo ofizing . EB HREiNIigEgEg iEtiRgEsnd 3 fe i Pi Hneg iii i 22880022..00226666 J 3MA00239987 441188--001100:.PPAAGGEE FF--6699 441188-.00110P0P:PPAAGGEE 6699 AATTTTAACCHHMMEENNTT 11 PPRROOTTOOCCOOLL AANNDD AAMMEENNDDMMEENNTT 22880022..00226677 33MMAA0000223399998888. 441188--001100::PPAAGGEE FF--7700 sesancy Ar qg us acnoons 418010P PAGE T0 418-010P:PAGE 70 Argus Research Laboratories, inc. `905 Sheehy Drive, Building A Argus Research Laboratories, Inc. 905 Sheehy Drive, Building A Horsham, Pennsylvania 18044 Homham, Pennsylvania 19044 Te 18 ase T: (215) 443-8710 F: (215) ~43-8587 PPRROOTTOOCCOOLL 441188.-00101P0 SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: TT--66331166..88 SSTTUUDDYYTTITMLEE: OTOorrxaaillci((StSyttoSomtmuaadccyhh oTTfuuNbb-ee)E)IDDFooOssSaaEggeein--RRRaaannbbggieetsDDeevveellooppmmeennttaall Toxicity Study of N-EtFOSE in Rabbits PPUURRPPOOSSEE:: TTshheee ppluurerppooocfssedeloooisffattohghiiesnsssstttuuoddbyyeiissusttooedpprrioonvvtiidhdeee diinenffvooerrlmmoaapttmiioeonnntffaoolr tthhee. tstooofexxlNieicc-ciitEttyiyoIn((FeeOommSbfbErdryoyoaso-daf-mfegietnetaaislsl ttttooeoxxrbiiececdittuyoyrsaaaelnndlddyinttveietarrhaaesttotodgogeeemvnnaeicicclohppptoomtutebeenenntittfiaaaolll)) ssttuuddyy oNfNefeemNwwaolZZEeeetFaraaOllbaabSninEtdds.aWWdhhimittieeni[s[HtHerrarae::(dN(oNZZrWaWlI)lySSPPvFiFa]] spptorremessauucmmheetddubpperreetggonnaanntt female rabbits. TESTINGFACILITY: TESTING FACILITY: AA5r0rgg5uuSsshRReeeessheeyaarDrcrcihhveLL,aabBbouoriraadtitoonrrigieesAs,, IInncc.. TH9Heo0olr5resspShhhaahommen,ee,:hPPyeenDn(nrn2siv1sye5yl),lvv4Baan4nui3iilaa.d6in711g199000A4444--11229577 TTeelleefpahxone: ((221155)) 444433.-88751807 Telefax: (215) 443-8587 STUDYDIRECTOR: STUDY DIRECTOR: ARRsaasyyommciooanntdde GGD.i.rYYeocortrkok,r, oPPfhh.R.0De.s..,eDDarAAcBBhTT Associate Director of Research SSPPOONNSSOORR:: 333MMM TTCoeoxnxiticceoorlloBogugiyyldSSieenrrgvvii2cc2ee0ss-2E-02 3SStMt.. Paul, Minnesota Center Building Paul, Minnesota 55144-1000 220-2E-02 55144-1000 SSTTUUDDYYMMOONNIITTOORR: MTMeaalrrevpvihnioTnTn.e. :CCaasse(e6,,12DD)V.V.7.M3M.3.,.,5PP1hh8..0DD.. Telefax Telephone: Telefax: (((666111222))) 37733333---151717787303 . SAATLLUTTDEERRYNNMAAOTTNIIIVVTEEOR: AndreMw. Seacat, Ph.D. STUDY MONITOR: TATTeeenllldeeerfppeahhwcoonnMee:.: Se(((a661c112a22)t)), 575P773h553.-D-133.711676113 Telefax: (612) 733-1773 22880022..00226688 33MMAA0000223399990899 441188--001100:,PPAAGGEE FF--7711 418.010P PAGE TY 418-010P:PAGE 71 Protocs Protocol 441188P.-a00g110e0P?7 Page 2 RERGEUGLUALATTOORRYYCICTITAATTIIOONNSS:: HUU.a.SSm.o. nFFioosooaddtiaaonnndd;DDGruruuiggdeAAldidmnmieniinosinsttrdraaetttiieoocnnti((o11n999o94f4))t..oxIIinncttteeyrmntaaottiriooennparaloldCCucootnniffoenererfnoecrnemoceodnenicinal products Federal Register, Septemb2e2r, 1984, Vol. 59, No. 183. Harmonisation; Guideline on detection of toxicity to reproduction Federal Register, September 22, 1994, Vol. 59, No. 183. for medicinal products 2UU.1.SS.C. FFFRooooPddaraatnn8dd.DDrruugg AAddmminiinsitsrtaratitioonn.. GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee RReegguullaattiioonnss:; FFiinnaall RRuulele.. 21 CFR Part 58. ToJJaarppSaaanfneeetssyeeSMMitnuiindsiistertrsyyooonffDHHereaualgltsthh, aaMnnHddWWWeOearldfraiernea((n11c99e9977)N).u. mGGboeoorodd2L1La,abbMooarraratctohorr2yy6PP,rar1ac6ct9it7icc.ee SSttaannddaarrdd for Safety Studies on Drugs, MHW Ordinance Number 21, March 26, 1997. EaEcuucrroeopppteeaaannncEeEbccyoontnoohmmeiiEccuCCrooompmmemuannuinEtitcyyo((n11o99m880i9)c).. CoCCmooumununcnciililtddyeeoccfiissaiiononnOooEnn 2288 CD JJuullyy 11998899 oonn tthhee decisionrecom- tammheceencnedEdapuattratioinoopcnneeoaonbnnycCcotoohmmmepmlpuEilniuaairnntocicpeeeeswaw:intithhLEpepcgrioirsinnnicaocitimppilolienec.ssCooof3fmg2gomo(oNouodd.nlilataLybbo3oor1far5aat;tnoor2rOy8yEppOrCcraatDcoctbtidieccreee)c..:isOOifo1ff-nfi1i#cc7i.ieaaclloJJmoouu-rrnnaall ooff the European Communities: Legislation. 32 (No. L 315; 28 October): 1-17. RREEGGUULLAATTOORRYYCCOOMMPLPILIAANNCCEE:: "TrTehhgiisuslssatttuuidodnyyswwicliillttebbdeeaccbooonnvddeuuccitnteetddhaiinnttthhheeeTsseppsiirtriiittnoogffFttahhceeilGGtoyooopdderLLsaaobbnonoraraalttoworiryyl PaPrdraahcecttriiceceeto((GGtLhLePP))Standard rOOFeappgceeiurlralaattyttiiinoQngnugaslPPicrrtiootyeccdAeedsdausubruroeervssaenffocoinrrelltaUhanbbaioottrrtaa(httQeooArrTyyUe)oosppwteiienlrlrgaatntFioioaotnncassiulidtaayinntpddtehddreasatotpaanroncctoeoolclllloweelcc,itltiliootannh.de.hreTTarhheweetdoTTaetetashs,tetiinntSghge.t:andard rrFeeappcooirlritttsysorQortuthahleeityccrAriittsiicscaaullrap]~nhhacaesseeUssnooitff (ttQhheeAUsstt)uudwdyy.il.l not audit the protocol, the raw data, the AADilllreccchhtaaornnggaeendss toohrrerreeSvvpiissoiinoosnnossroo,ffdttahhtiissedpprraoonttodoccmooallissnhhtaaalilllnbbeeedwddiootcchuummtehenentpteerdod,t,ocssoiilgg.nneedd bbyy tthhee SSttuuddyy Director and the Sponsor, dated and maintained with the protocol. SSTTUUDDYYSSCCHHEEDDUULLEE:: SSeeee AATTTTAACCHHMMEENNTT 11 ttoo tthhee pprroottooccooll. 22880022..00226699 33MMAA0000223399999900 441188-.001100:PPAAGGEE FF--7722 41sorpraceT2 pros4e1s81-081001P0:P0AGE 72 Protocol Pages 418-010P Page 3 TA TEESSTTRARTTICLIEAANNCDDVVELEHHIICCELI_EI=:: IIddeennttiiffiiccaattiioonn: TTeessttAAirtidclee: NaNPhmaymesie:c:al Description: LSLPpoohevtyc/BBisafiaciitaccclhhGDrNNeauusvmmcybr:biepertir:o: n: PEPSuxupprreiiytrcyai:fticioGn rDaavtiety:: Expiration Date: NWN-a-EExtFyFFOsOoSSlEE.. "W FF1HMa7--.x33y99s22o99lid((33.00003355,, 3300003377,, 3300003399)). 9M-9199a..1y71%.%2.0. 00 May 2000. WIInintffohorrmtmhaaettiiSoopnnonoosnnortth.hee iiddeennttityy,, ccoommppootsiitoionn,, ssttrreennggtthh aanndd ppuriutyoorfftthhtee ttyeestt aarrttiiccleeisisoonn ffillee with the Sponsor. VVeenhiiccele:: 22D%e%ioTTnwwiezeeeednnWa88r00).iinn tDheeiornaiwzeddatWa ater). RRSSeeuuvpvpepeprlrsislieeeerrOOaassnnmmddoolslostitissiiddMMeenenetmtmiiffbiibcrcraaaattniniooeennoPPofrrfooTTccwweeessesseeeennddDD88ee00iioottonnoiizbbzeeeeddddW Wooaccatuutemmerere(n(nRtRt..eeO0dd.. iinn the raw data. tN1nNo0oeetbbiatheehneaepprlrrryetethsssheeeeesnnSSttopptnionohnenttshrshoeoetrrhvvanneenohohrirticchttllheoheeesttehSShaatmttuuteddwnwyytooiuDDuoilddinrreeeiidcncntttooieernrrrtffiiehsseirreaasewwwpwaraiirotrthteeottocohhfofeelaarrwnneieyylssluupplbolottetsstoeecnofntoftinithaahdllsiuscccootssnntetuuttddadaymmy..iinnTTaahnhnetetrssreeflefiokolrereeyly,, no analyses other than those mentioned in this protocol will be conducted. `SSaaffeettyy PPrreeccaauutitioonnss; f`faGoGotlrlrtomomavvucueelhlssaae,.tdtiimmootannoassptpkkhrr,,eeepaappapparrpproaratrtootoiipcoporonrniliaaaat(tenneAddeeTayayTdeedAmmippCnrriniHoosittMsteetrEccraatNttiitoiTioononnn2).aa.,nnTTddhhaaeeuuMMnnaiaitffeotoerrrdimmaaitllilaaSSbbaacfcfoeeotatayyttaDDararaeettaattooSSbhbheeeesewwttoo((rMrMnnSSddDDuuSrSr)ii)nnggi+s attached to the protocol (A3-1"ACHMENT 2). SSttoorraagRee:: VBBeuuhllikkcTTleeessCttoAAm~rpioccnelee::nts: RRRoooooommm ttteeemmmpppeeerraarattuuturrreee... . VPPPrrereeehpppicaaalrrreeeedddCoVVFemoehrhipmciuocllnleea:et:niotsn:s: Prepared Formulations: FRRRrooooooozmmemntttee(emm-m2ppp0eeerCarr)aat.uttuurrreee... Frozen (-20C). AtAJJeuulllllliitteaeaepnnsshttoGGaaunurirettlbibicnciillnuneemssbkissie,hh,riipMM.pmamaneenannatgtgsseerttroooottffhhFFeeooTTrremmesusutltialiannttggiiooFFnnasasc,,ciiiaalitfttyytthhsseehhooppuurrleleddvviibbooeeuussaallddyyddccrrieeteessddsseeaaddddtddtoorrteethsshssee aaaannttttddeennttiioonn ooff telephone number. cSSahhriitDpommnesennstthssousslhhdoouubiledd schairtpomnesnts.hould be liinancbcleluludedede labeled aaiinpnppffoprororrmopmrpaairtatiiiatooetnenlylycc..oonnTTcchheeeermnirriennecgcgiippssiitteeoonnrrtatagssgheheooccuuoollndndddbbiiteeiioonnnnoossltifaafiinneedddd ssiinnhhiiaappddppvviinaanggnnccee ooff shipment. 22880022..00227700 3MMAA002032939998911 441188--.001100::PPAAGGEE FF--7733 "isotprace Ts 418-010P:PAGE 73 proces 4180100 Protocol 418-010P Pages Page 4 FFOORRMMUULLAATTIIOONN:: EFreroueencqyoouffPPererepnparaarctaitioyonn;: FpFororermpmuaulrlaeatdtiiowonenssek((lssyuussappteetnnhsesiiooTnensss)t)iwwnigilllFbbaeceilpptrryee.ppaarreedd ddaaiillyy aatt tthhee TTeessttiinngg FFaacciilliyty.. VVeehhiiccllee wwiilll bbee prepared weekly at the Testing Facility. DDeettaaiileedd pprreeppaarraattiioonn pprroocceedduurreess aarree aattttaacchheedd ttoo tthhiiss pprroottooccooll ((AAI"TI'TAACCHHMMEENNTT 33)).. `AdAjudsitmuenstftfoormrPePurunirtltyS:: TThhee tteesstt aarrttiiccllee wwiilll bbee ccoonnssiiddearreedd 110000%% ppuurree ffoorrtthhee ppuurrppoossee ooff ddoossaaggee ccaallccuullaattiioonnss. TeTsetsitinnggFFacaicliltityy RReesseerrvveeSSaammplDelse:l: httTThhhheeeeeccvSSeoohpupuiorrocsnsnleesesoooofcrrftowwhtmhiipiillsslorrnsseetetssuunededtyrry.svv.eeuTTaashhesseedaaTTmmdeupepsrlstlieteininng((gt1g1hFgFge)a)acoccoofiiflutiteeryyaaswwcceihhilllollfrrotteethossiofeesftrrtvvshheeteeuaadbbyus.sulaalkkmmStptaepelmssleetpt laa((5r5erttsiimmcciwllLeie))louubofssfeee6eddsaatcddcouhhurrreiiliondnttggooff under the previously cited conditions. the vehicle components used during the under the previously cited conditions. course of this study. Samples will be stored AAnNaALLyYsSeEsS:: t`ShSaeammcppollueerssseaaoddfddtiitthiooennaasltluttcooy.tthhoossee ddeessccrriibbeedd bbeellooww mmaayy bbee ttaakkeennifif ddeeeemmeedd nneecceessssaarryy dduurriinngg the course of the study. BBuullkkTTeessttAArrttiiccllee SSaamrpnlpilinng~: NiNnoofoaarnnmaaaltlyyisosenessoonoffttthhheeesbbtuaulblkkitttteeysstotfratrithilceleebuwwiikillltbbeseetccaoornntddiuuccctfteeddondduufririilnngwgittthhheethcceoouuSrrpssoeeonsofof rtthhiiss ssttuuddyy.. Information on the stability of the bulk test article is on file with the Sponsor. `AnaAlysensooffaPPrreeplpaarreeydd FFosorrmmuuellaattiisoonn~s: AAtt tthhee rreeqquueesstt ooff tthhee SSppoonnssoorr,. nnoo aannaallyyssees ooff preeppareedd tteesstt aarrttiiccllee ffoorrmmuullaattiioonnss wwililll bbee conducted during the course of the study. However, records will be maintained fo conducted during the course of the study, However, records will be maintained to document how the test article formulations were prepared document how the test article formulations were prepared. DDIISSPPOOSSITITIIOONN:: ' PPrreeppaarreedd ffoorrmmuullaattiioonnss wwiilll bbee ddiissccaarrddeeddaatttthheeTTesetsitinngg FFaacicliiltityy.. AAllll rreemmaaiinniinngg bbuullkk tteesstt aarrttiiccllee wwililll bbee rreettuurnmeedd ttoo tthhee SSttuuddyy MMoonnititoorr aatt tthhee pprreevviioouussllyy cciitteedd aaddddrreessss.. 22880022..00227711 3MMA0A002023399996922 441188--001100::PPAAGGEE FF--7744 HB010PPAGE 74 418-010P:PAGE 74 prosco a1e0100 Protocol 418-010P Page's Page 5 TTEESSTT SSYYSSTTEEMM:: `SpSeciepslSatracinaianndedRRseeaasSsoonntffoorrrSSealeeleiccttiinoonn: bTTehhceeauNNseee:ww ZZ1eeaatlliaasnnddonW Wehhniiotten-[[rHHorrdaae:(:nN(tZmNWZaWm)SSmPPaFFi]]arranabsbbpbieittcwwiaaesss ssaeecllceeeccpttelededdaaassntthdheewiTTdeeeslstyt SSuyysssettedemm tttbhoherxrcoioaucuugigshyhehoo:euurtt1att)thhoieetgieiisnnndodiucunsiestttrwyn2y)o)ff;noo-irronnsdoosnentcncrltailinniminiccoaaamfll mssrttaauubldbdiiaiietenhssasoopsffebddceeeievevseenllaodocppecmmemeepnonttentaadlsl atotonxrxdiciawtitctoiydbee((eedleymmsbubersryneyodos--iffeetaatllo toxicity/teratogenicity); 2) this strain of rabbit has been demonstrated to be sensitive to and 4) the testarticle is pharmacologicalyactive inthespeciesandstain. ddeevveellooppmmeennttaall ttooxxiinnss;; 33)) hhiissttoorriiccaall ddaattaa aanndd eexxppeerriieennccee eexxiisstt aatt tthhee TTeessttiinngg and 4) the test article is pharmacologically active in the species and strain. FFaacciillitiyt(~y'"~:; NuNmum beberraannddSSeexx:: PPooppuullaattiioonn eevvaalluuaatteedd:: 3355 tiimmeedd--pprreeggnnaanntt ffeemmaallee rraabbbbiittss ((55 ppeerr ddoossaaggee ggrroouupp).). BWBooddeyy WieigghtaanhnddAAtgqee:: TTrahhbeeiiiitnnsddwiivviiilddbuueaallbabpoopddryyowxweiiemgaighthtetlssoyofffitvtheheetfofeesmmeavaleleenrarmabobbnibttitshsswowiflilll arraganneggaeeftftorhomemi2m2..e55 okkfggstttooud55.y.55 kkgg;; tthhee daarasosbsscibiuggimtnnsemmenwentitlnel.tdb. eiAAncacttpthuupeaarlolrxbabiwoomddadyyatetwwaleyeiifggivhhettsstorreescceoovrreddneeddmaaottnrrteehccseeioippfttaaagnneddaaattttshstetuutddimyy eaassossfiigsgntnummdeeynntt wwiillllbbee documented in the raw data. SSoouurrccee:: CSCwooavvmaapnnbccreeiRRdegeseseeaRarorccahhd.PPrBroooddxuu7cct2ts,0,0IInncc.. DSDewennavvemerpr,,bPPriedemgnnenssyRyllovvaaandni,iaaBo'11x777552110770 Products. Inc. Denver, Pennsylvaniatothe Testing Foci. TThhee rraabbbbiittss wwililll bbee sshhiippppeedd iinn ffiiltleterreedd ccaarrttoonnss bbyy ttrruucckk ffrroomm CCoovvance Products, Inc., Denver, Pennsylvania, to the Testing Facility. RReesseeaarrchh IIddeennttiiffiiccaattiioonn:: TRRaaabgbbbiCiott.ss aarIrenec.ppeeNrromm.aanMneeSnntPtllTyy ii2dd0ee1nn0t3tii)ffi.ieeddFuuessmiinanglgMeMornoaenblebil~sssealerflef--pgpiiieevrreccniinnuggnieeqaaurrettapaggessrm((GaGneeeyynBtBaanndd aanndd . gTiidedaeesgntntatiCitffiioicoc.a,anttIiibonooncn.d,nnyNuuwmmoeb.ibegMehrrStsssP.wwThhe2e0nn1aa0ss3ss)ii.ggnnFeeeddmttaooletthhreeabssbttuuitddsyyaoorenn he basisof day of presumed given unique permanent the basis of day 0 of presumed gestation body weights. AANNIIMMAALL HHUUSSBBAANNDDRRYY.: AAllll ccaaggee ssiizzeess aarree iinn ccoommppiliaannccee wwiitthh tthhee GGuuiiddeeftfoorhthee CCaarres aanndd UUssee ooff LLaabt~oorraattoorryy AAnniimmaalsl~s4.). 22880022..00227722 M3MAA000022339999983 441188--001100:.PPAAGGEE FF--7755 418010PPAGE TS 418-010P:PAGE 75 Protocol Protocol 441188P.-a00g110e0P7s Page 6 HHoouussiinnga:: TTnehhseetirrnaagbbbbmiaitttssewwriiilalllbbseewiiilnnlddbiivveiiddsuuuaaplplllylyihheooduubsseeecddauiinnseuunntiihtsse oofffesmsiaixxltteooreeaibiggbhhitttssstwtaialiilnnlbleeesssssasscttreeieeflliccceaadggebeses.f.oreNN.oo parturition is expected. nesting materials will be parturition is expected. supplied because the female rabbits will be sacrificed before `RTRooooemmAAimrir,,pTemeDerratuareatanndduHHuumrmididieittyy: `fTThheearaaninierimmtahalsaltrrhoohaoosmm ibisseiiennnddpeeappseesnndededentnthltrlyyossuuugppphplil9iee9dd.w9wi7tit%hhHaaEtPllAeeaassfttitteeernnsc.chhaRanongogemesstppeeermrhphooeuurrrooaffwt11iu00l00rb%%ee fwmmriaelalisinnahtltaaasiioinrnebtehdedaamattothn66ai11st=obFFreee((d11n66cpoCCna)ss)tsttaoeondt77lt22yhraFFon(u(d2g22h2ma9CCi9)n).ta9aan7nid%dnemmdHoaoEntniPti3tAoo0rrfe%eildtdetorccsoo7.nn0sst%Rat.aontnoltmyly..teRRmoopooemmrahthuuurmmeidiwdiiitltlyybe will also be monitored constantly and maintained at 30% to 70%. LLiigghhtt:: `AmAanninaatuuattioonmmeadta.itcicaEalalllyychccoodnnattrrrkaollplleeedrdi11o2d2--whhilooluurbrleiigiggihhntt:a:1t1221--h8hoo0uu0rrdhdaoarurrkksfflEluuSooTrre.esscceenntt lliigghhtt ccyyccilee wwililll bbee: maintained. Each dark period will begin at 1900 hours EST. DDiieett:: AAbpeppparrvooaxxiilimmaabatlteeeltlyyo 11e55a00chggrooaffbbCCieetrtretiiaffiiceehdd dRRaaaybbbbuinitttCiChhthooewwf~irs##t55d33a22yo22f((PPdMMoIsIaNNguuetrt,riittaiitoonwnhIIinncttehermntaiatmtiieoonnaall)) wwililll aaTbpephpeparrovocxeaxriiitlmmaiafbatilteeeedlltyyfoe11ee88da00cwhgiglrooafbfbettbhhaieetvaessiaaalcmmahbeeldeccaefeyrrrttouiffmniieetididlndtffhieeveeeidddfuirawwsliti,llldlsbabteyeaiooonfflfffeedesrorseesdsdatgettoeoel,,eeaaa"tcctwhhyhprraiaecbbh"bbiftittiemeeeeaadcecrhhsddaayy.. attached to each cage. The certified feed will be attached to each cage. available from individual, stainless steel, "J-type" feeders WWaatteerr:: WW aantaaeutertrowwimlailltl ibbceewaaavvtaaeiirllaaibbnllgeeaaacddceliisbtsitsuuymstffrreoommm. iinAndldliivwviaiddtuueaarllbwbioolttbtleessfaratotttmaaccahheeoddctatooltsthhoeeurcccaaeggeeassndoofrpffarrsoosmmed ttaphhrnrrooaocuuueggtsohhsmeaadarrtewiecavvteewerrasrsateeesrooinssamgmoboaasscciticsseermmsiesoesmsmtbaybtsr:rtaaepnnmree.ocbbAeeesflflooswrreeeadtuuewssareetw..eirlClChibhsleloeorfxdriponnemeectwwaieilldllotbbcoeeacloaasnddotdduaeeridcdnettonoaontthmhdeeopraes:sed ttpbhharacoatnnceer11si..as22leppdcppowmnmtaactcemhhirllnooaarrsiitnniaeeonbaatatacttnhthedeertittowiimsimtceeae..too:affpnaarnnonaucaleyalysslsissiesf.o.dr wW Wpaoaasttsteeeirrrbilsiiseseaacxnnhpaeaerllrycyiztzeceeadddltmmcoooocnntnotathnhmltilayynianfftooinrrooppno.omsssosiribbellee bacterial contamination and twice annually for possible chemical contamination. CCoonnttaammininaanntsts:: NteNoiebtiehtheperrrtethsheeenSStippnotnohseoncrenrnsotoirorftithehrdee dSSitetutuddoyyrDDinitriehcretoedrirciissnatkawiwnoagarwrreeaotofefarannayylppeovotetelensntttihiaaalltccwooonnuttlaamdmiinninaatnnetrtfsserlleiik.keellyy pWtwoieittrbhhfeotthrhpemereerrsdeeessbunuyltltttsishneootffhfeetthheiicdssesssrutttipufuipddelyydi..edrTTiehhoteerrotrerehffioonorsrteeeh,,mennedoorniaannnktaainlilygysosiweenssatteooeittrdhhsaeeptrrrlttoehhtvaaoennclsottlhthwhooiaslstelewbrroooeuuutcltdiionnneeidnllyuytecrtfeedre. performed by the feed supplier or those mentioned in this protocol will be conducted. 22880022..00227733 33MMAA0000223399999944 441188--00101:0PPAAGGEE FF--7766 418.010P-PAGE 76 418-010P:PAGE 76 PPrroottooccosll44118P8-:a00g11e00P?P Page 7 M MATINA GAANNT DDRRAANI NDDOOMIN MZIZAATTIG IOONN:: `TTshhaeemfefesemomaualrleecrearaabbbnibdtitssstwrwialiilllnbbbeeefnnoaartteuursraahlllilyypmbbrereenddtatatotttthhheeeTSSeusuptpipnliegprbFbyalycbibirirteeyee.eddTerehrremmadalaleeymrraaabtbbibinittgssooofcftcthhueer.s wwTsielailslmltbbieeendsgdeoeFsuasircciggienlnataayttneeadddftdsedtarraaymyian0t0oibofnefgpf,oprrrteeeosssauuhrmmripieevmddegeoegnnsettsdtaotaatyittihoo2enn.o.TTfeThpshrteienergsaraubFbmbabiectidtissliwgtweyis.iltllaTbtbhieeoesns.dhhaipyiBpemepfdoaptrttioeonegstthhhdoeiec.pcmuernst TogofefesttshthtaieentgirroaaFnbbbabbicitotsisld,i,tyytthwhaeeefitSeSguhruptmppspl.ailtieeiAnrrgwwc,ioitllmol pffaouorrtrrwewivraaer-rddgoenbbnrredeeraeeadydtii2enndggo(frrweepeccrieoogrsrhddutssm-oaaernnddddegrddeeaadsyy)ta00rtiaooonnffd.popmrrBeieezssaufuotmmrieeeonddshipment prgpionerfocsocetraedmtdauioturinreoenbw.woilidlllybbweeeuuigssheedtdst.tooAaascssosiimggnnptuthhteeer-rrgaaebbbnbietitsrsatttooedddoo(swsaaeggigeehgtgr-roooruudppessrbebada)ssereaddnodononmtthhiziiasstion information. AADDMMIINNIISSTTRRAATTIIOONN:: RR Rououtteee aanndda Reass onffoo orrCChhon olicee:: TcThiheeetoaorrryaalrlo((usstteto,ommtaahccehhexttuaubcbeet))drroosuatoegewwacausassnestbleeeleccaetcteecddufrfaootrreulusyseeabdbemecicnaiausustseee:r:ed11;))aiinnndcco2om) mpitisapriosanorenwoiwiftisthhthtoet.hhnee dppoioesstsasiirbbylleerorruootuuett,eetssheooffehhxuuammctaadnnoeesxxappgooessucurareen.. be accurately administered; and 2) it is one of the M Metheodat annddFhFrreeqo quueenndccyy:: FpFerememasaluleemerrdaabbgbbeisitttssatwwiiloillnl.bbeeDggoiivsveaenngetthsheewitteelsstbt eaarrattidiccjlleuesootnnecdceefoddraaitilhlyyeoomnnosddtaayyrssec77enttthhlrryoourugegchho22r00deoodffbody wwpereeiigsghuhtmt aaenndddgggeiisvvteeanntioaantt.aappDpporrosoxaxigimmeaasttewelliyyll ttbhheee assdaajmumseetettidimmfeoereetaahccehhmddaoaysy..t recently recorded body RRataionatleffoiorr DDooossaanggeeaSSeelelleccttiieoonn:: wDDiootshsaatggheeesstewwsiltilll abbrteeicssleeelleecctteedd bbyy tthhee SSppoonnssoorr oonn tthhee bbaassiiss ooff pprreevviioouuss studies studies conducted conducted with the test article. 22880022..00227744 33MMAA0000223399999955 441188--001100::PPAAGGEE FF--7777 #18.010PPAGE 77 418-010P:PAGE 77 Protocol 418100 Protocol 418-010P PPaaggees8 DoC DsoasoaggeenLLeevcvelee sls,, Cnont cerr ttraa Uontsaai nnddVoVooln luummes ess:: [ oosage| [orf e Concanaton Dosage Soup | pasbes | mph) | "mint * Group Number of Rabbits Dosage Concentra~on (mortaL) Volume (mlJk~l) Ar~lus Batch Number [TsTowemeg]oT 5[osworaomsomven] I 5 0 (Vehicle) 0 5 B-418-010P-A{ Day. Month .Year) CvsT+ 1 02 [5Tosmouroommonnven] I1 5 I 0.2 5 B-418-010P-B(Day. Month .Year) Cw[[s +TsTess ourconvomven] III 5 5 1 5 B-418-010P-C( Day. Month. Year) [vs 0[2[5[eumourorsmmnven] IV 5 10 2 5 B-418-010P-D( Day. Month .Year) [vsT21 5T+[osourconmomven] V 5 5 5 B-418-010P-E(Day.Month Year) [s| wo | |s[eswourroymomnven] VI 5 50 10 5 B-418-010P-F(Day.Month.Year) [eos 1 5 |:lessoorconmemnvan] VII 5 75 15 5 B-418-010P-G(Day.Month.Year) TRE Rc 5 Saeed TOE re or Boe 1 Goge ess The test article will be considered 100% )ure for the purpose of dosage calculations. TA TEESSTTSSN ., ANA ALYSL ESAANY NDDMMES EAASSUURE REEMMEENS NTTSS:: VViiaabbililiittyy:: Al Periods: All Periods: Atleast twice dai At least twice daily. COClilinniibccaall OsbseervartionsvaannddalloorrGtGeneenierraall oAAppppeneaarraansnccee:: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: Atleast once. At least once. DDoossaaggee PPeerriioodd:: Twice daly. Prtoidoosagre administratainodn onc. Twice daily. Prior to dosage administration and once aapppprrooxxiimmaatteellyy oonn hhoouurr ppoossttddoossaaggee.. Postdosage Period Postdosage Period: Once dai. Once daily. CaCpilpiinrciocapalrlicoabbtseseebrrvyvaattthiioeonnSsstummdaayyyDbibreeecrreteoccroorraddneedddlommr ooSrtreudffryreeqMqouuneeinntttlolyyrtthhaann cciitteedd aabboovvee,, iiff ddeeeemmeedd appropriate by the Study Director and/or Study Monitor. . BBooddyyWWeiegiRhthsts:: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: DaaDtaytyhe00oTofefpsptrrieenssguuFmmaeceiddigyeg.setsattaitioonnaannddoonn tthheeddaayyooff aval arrival at the Testing Facility. DDoossaaggee PPeerriioodd:: DDaaiillyy.. PPoossttddoossaaggee PPeerdioodd:: DDaaiily.. 22880022..00227755 3MMA0A000223399999966 441188-.001100:.PPAAGGEE FF--7788 418.010PAGE 78 418-010P:PAGE Procol 418Pa0g1es00 Protocol 418-010P 78 Page 9 EeFeeedd CCoonnssuummppttiioonnVVaalluueess:: PPrreeddoossaaggee PPeerriioodd:: (RRveeaccloourerddseenddotddataiailblyyulaaaffttteeedrr).aamririvvaallaatththee TTeessttiinngg FFaacciiilittyy (values not tabulated). DDoossaaggee PPeeririoodd:: RReeccoorrddeedd ddaaiily.. PPoossttddoossaaggee PPeerdioodd:: RReeccoorrddeedd ddaaililyy.. FeFineeteedrdvcaclosnoassumbnopdtiysonwvevuaialglhuutmeessedvdpauulruriaintntggiottnhihse.eddooossaanggee ppeerdiooddwwililllbbeettaabbuullaatteeddffoortthhee ssaammee intervals as body weight evaluations. `CCaaeessaarreeaann--SSeeccttiioonniinngg OObbsesrevrvaattiioonnss:: RRbaeabbrbbieitmtssowvwieilldl bbfeeroCCmaaeteshsaearwreeiaarnnu--sssseaccnttidioopnnieeaddceoodnn iddnaaiyyn22d99idoouffapplrreceossnuutmamieendderggsee.ssttaTathtiieoonn.r.abTTbihhtees ffweeittluulssbeeess wwiillll examined for number and distribution of: be removed from the uterus and placed in examined for number and distribution of: individual containers. The rabbits will be Corpora Lute Corpora Lutea. [IImPmlppallacanentntaattatiieoonnthSSattiteeass.p.pear abnormal (size. color or shape) will be noted inthe raw data] [Placentae data.] that appear abnormal (size, color or shar>e) will be noted in the raw (LLiivAveevaannfddetDDueseiaasddfFFieetntuuessedess.a.s one that resptoosntidmusli a ead fetus i defined as ada(Aetteaelirdvrmemfefffeetetuttuusussessittshdhadeatmeoddfinoonseeetsdsrannatoosittnorrgneeessmppatohornnakddterdtteootsosspttoeiimnxmutdulrsliietaamonnedsdatiuttmhthoaaulttliy;iisssaisnndooaettrammedacarforekknetesudidsldlyyeisraadeuudettoofoilnlyyezzbedeedd;a;s tate esorptions.) dead fetuses demonstrating late resorptions.) marked to extreme autolysis are considered to be E(EaAarrcllyoynaacnneddptLLuaastteeisRRdeeessfoiornrppettdiiooannss..a late resorption ft s grossly evident that (ooaArnrggceaaoannrnoolcgygeeerpnneteeussossirisspisthhidaaoenssf)inoocecccduurarrrseedda;; lafifttethhirssessisornnpoottitottnhheeif case, the conceptus is identiied it is grossly evident that case, the conoeptus is identified aass an early resorption.) EoFteatall OObbsesrevrvaattiioonnss:: : `BBooddyy WWeiegiqhhtsts:: TbTehheeusbbeoodddyytowwedeieiggthehtrtmfoifneeeaaIccthherffeeftteuutssalwwiblilolldbbyeewrreeeccioogrrhddeeaddv..eraOOgnnellsyy.bbooddyy wweeiigghhttss ooff velive ffeettuusseess wwiilll be used to determine litter fetal body weight averages. 22880022..00227766 33MMAA0000223399998977 441188--001100::PPAAGGEE FF--7799 HB010PPAGE TS 418-010P:PAGE 79 proses Protocol 4411P88a.-g00e11000P0 Page 10 GGrroossssEExtxeterrnnaallAAltlteerraattiioonnss:: AAflelltfufeestteuussseeaslsswwoiiwllilllbbl eebeeexxeaaxmmaiminnieenddefdfoofrgogrrrooosssssesexxtetexertrnneaamlal alakltteerrraaatttiooinnossn..sLLatoattteehrereeesxostreponttiropnpossatsaninibddldoedenbeauastdd fassenuutacculhhsyesooesbbsss.aeelsrrovFvaeawtttiiiuololsnnbesseswwweiiixiltlahnnmoogtitrnobbeseedsiIfneoncxrcltulgedurmoedasdelsiiannetxeeetiriettahmhteeiarrolddnaasatlttwaaeirlssauubtimmoemnmapsrraietrozsizaetahtrtiveiooeenndxoiotnerrnnssttetaaupttrioissasttlsiiccibbaaullleffbeuret d a1n0a%lyfsoersm.aiiFn.etuAslelsotwhiethr fgertousssesewxitelmbaet dailtsecraartidoends will be preserved in neutral buffered 10% formalin. All other fetuses will be discarded. RReepprreesseennttaattiivvee pphhoottooggrraapphhss ooff ffeettaall ggrroossss aalltteerraattiioonnss wwililll bbee ttaakkeenn.. sSeexx: AAllll ffeettuusseess wwiilll bbeeeexxaammiinneedd iinntteernmaalllyy ttoo ddeetteerrmmiinnee sseexx.. MMETEHODTOOFFHSSAACCROIRFIFIDCICEE:: injection). BBeeuutthhaannaassiiaa(l~--DD SSppeecicaiall., mmaannuuffaacctutruedrbebydy SScchheerriinngg--PPlloouugghh AAnniimmaall HHeealatlthh,, wwililll bbee uusseedd ttoo ssaaccrriiffiiccee rraabbbbiittss ((vviiaa iinnttraravveennoouuss iinnjjeeccttiioonn)) aanndd lliivvee ffeettuusseess ((vviiaa iinnttrraappeerriittoonneeaal! injection). NNEECCRROOPPSSYY:: Gross lesions wil be retained in neutral buffered 10% formaiin or possible future Gross lesions will be retained in neutral buffered 10% formalin for possible future `eevvaalluuaattiioonn ((ccoorrrreessppoonnddiinngg ttiissssuueess wwililll bbee rreettaaiinneedd ffrroomm rraabbbbiittss iinn tthhee vveehhiiccilee ccoonnttrrooll grroouupp aatttthheedidsisccrreettiioonnoofftthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr)).. ((EExxcceeppttiioonn:: PParaorovvaardiaanncycsytssts wwililll bbee discarded; hess are common, spontaneous lesions in rabbis.) Unless specifically discarded; these are common, spontaneous lesions in rabbits.) Unless specifically Gite below, ai other tissues wil be discarded. cited below, all other tissues will be discarded. SScchheedduulleedd SSacarcirfifiiccee: gOOrnnosddsaayyne22c99rooopffsppyrreoesfsutumhmeeetddhoggreeassctitaact,tiiooannb,,dffoeemmmianalaleelraraabnbbdibtiptssewlwivililcllbvbieescCCeaareeassawairlerleabane-ns-pesecertcfitoioornnmeeeddd,., aaUnntddeaar of apparently nonpregnant does wil be stained with 10% ammonium sufide to confin the gross necropsy of the thoracic, abdominal and pelvic viscera will be performed. Uteri of apparently nonpregnant does will be stained with 10% ammonium sulfide to confirm the `aabbsseennccee ooff iimmppllaannttaattiioonn ssiitteess<=.. RRababbibtitssFFoouunnddDDeeaaddoorrMMoroiribbuunndd:: . Rabbits that dieo are sacrifoed because of maribund condition. abortion or premature Rabbits that die or are sacrificed because of-moribund condition, abortion or premature delwiilbveexeamrinyed forthecauseofdeathormoribund condiononthe dathye delivery will be examined for the cause of death or modbund condition on the day the `oobbsseerrvvaattiioonn iiss mmaaddee.. PPrreeggnnaannccyy ssttaattuuss aanndd uutteerriinnee ccoonntteennttss wwiillll bbee rreeccoorrddeedd.. AAbboorrtteedd fetuses andlor delivered pups wil be examined to the exten possible, using the same. fetuses and/or delivered pups will be examined to the extent possible, using the same `mmeetthhooddss ddeessccrriibbeeddffoorrfefettuusseess.. UUteterdiooffaappppaarerenntltlyynnoonnpprreeggnnaannttddooeesswiwlilll bbee ssttaaiinneedd wwiitthh 1100%% aammmmoonniiuumm ssulfuidel ttoocfcooni nfifirrd mmtte hhee aabbsseenncceeooffiimmppllaannttaattiioonn ssiitteesslTMs.l. 22880022..00227777 M3MA0A000223399999988 441188-.001100:PPAAGGEE FF--8800 418.010PPAGE 80 418-010P: PAGE 80 Prooco Protocol 411P88a0-g01e10016P1 Page 11 STSATTAITSISTTIICCAALL EEVVAALLUUAATTIIOONN: AA`avvpeeprrroaapggrieeassteaa.nnddAdppdeeirrlccoeennnattalaggpeerssocwweiidlllubbreeesccaaalnlccduullloaartteeaddn..alLLyiisttteeersr vvmaaalluyueebssewwpiillelrbbfeeoruumsseeedddilwwdhheeerereemed appropiate appropriate. appropriate. Additional procedures and/or analyses may be performed if deemed DDAATTAAAACCQQUIUSISITITIIOONN,,VVEIRTIRFIFIICCAATTIIOONN AANNDDSSTTOORRAAGGEE:: eDDitarateactwwoirilllabbneeohharanndadp--paranondpdro/iorartcceoommmpaupntuaetger-er-rmreeeccnootrrddpeeeddr..sRoRennceeoclorwrddistswhiwinlilll2b1beedrareeyvvsiaieefwtweeerddbgbyeynetthhreaetSSitotuund.dyyAl booDerriiibrggeiicnntaaoollrrraeaenccundoodrr/oddirssnndawwepiixplldlerbbdoee.prssiattAotocerreoemddpayiinnnoattfhhgaeeelmlaarrreccanhhwitidvvpaeeetssroasofwoftinthhlneeebTlTeewsestistuihtpininnpggl2i1FFedaadctiaoiltytit.syh.eaSAAftlpellloroongrrseiggioninneraarlaul tpddiooaantntaa. willAll will rybreeeeqqaubureoesatsut.tn.edPrPramernaesidseierinnrvvgdeeeoddxftetstidshs.seuudAeersscawotwipiillynl baboleefsrasoeltlproorrearew,ddaadatfatetttarhheewwThTielilescbtshetiiinnsggmuepFFpaatclcihieelildtitSyytapoaotttnnhnseooocrSchphwaoiarlnrggsbeeoefrfocourorpnoootnnnaeected {o determine the dispositionofthese materials. year after mailing of the draft final report, after which to determine the disposition of these materials. time the Sponsor will be contacted R RECOERDC STTOOOBBEEMR MAAININD TTAAIINNSEEDD:: TPPerrsootttooAccorolliaacnn,ddVAAemhmieecnlndedmmeannedtnlstos.r. Reagent Receipt, Preparation and Use. TAARnaeninsimmdtaoAalmlritAAizcccaqlequt,iuisViosinetitihioSoiccnnh.l.eedaunleds/o.r Reagent Receipt, Preparation and Use. VVRMeaeatttneeirdnriiognnmaaHrriiziisaaatnntoiorEEynxxaaSmmicnhianetadituoionlen.s. . TTMGreraeentaaeinttrmgmaeleHnnCtistot((omifrmyppe.rrenesstccsrriibbeedd bbyy SSttaafffVVeetteeririnnaaririaann).). CGCBiolenidnniyicecaarWlaleliOOgCbbhsotsemser.rvmvaaettniiotosnn.ss andlor and/or General General Appearance Appearance. CBFFaeeoeeedsddyarWCCeooaennnisgs-uhuSmtemspc.pttitiiooonnniVVnagalluuaeenssd.. Fetal Observations. GOCGrrarogoesassssnarNNWeeeeacicnrgr-oohSptpessscyyt(ifoOObnrbsienseqreguvirvarataenditdi)oo.nFnsse.,tal Observations. PSOPthhruogodtatyoonggMW rraaaieppnihhgtsshetn((sifaf(nrrieecfqqerueui(qirreufedidor)e).m.d)a.nd environmental records). FPSFaeetuceedkddiynaaMgnnddaainnW WdtaleatonterearrnSAAchneinapal(mlryyoessoneesmts..Lainsds environmental records). Packing and/or Shipment Lists. 22880022..00227788 33MMAA0000223399998999 441188--001100:PPAAGGEE FF--8811 418.010P PAGE 81 418-010P:PAGE Procol 41P8a.g0e10102 Protocol 418-010P 81 Page 12 KPKEEEYYRPSEORNSONNENLE:L: EEDxixeercceuuctttiivoveefr DDRieriseecartrocroehof:fcRReAestlesaaeonracMrrc.hh:H: oMMbieildrdrmreeaddn,SS..PhCC.hDhi.r,sisttiiDaanAn,,BPPThh..DD.., ATS ATS ADsAiDsrsioerseccoctictoaoiratroteeofDfDiRLriareebescocetrtoaoartrocoohfrf:yRReOAepslseaerenaaartMricco.hhnHsaa:onnbdtieJSSrotmthuuanddnyyF,.DDPiBehira.ceDmice.to,otrrD.::ABRRB.aaTSyymmoondnGdG..YYoorrkk,, Ph.., Ph.D., DABT DABT MMDMaaiarnnenaacaggtgoeeerrrrooooffffLASSantDtiuuomddrayyaltCCooOroopyoredOrrdiapnintaeiatroiationtoinson:n:asnVV:daalJMleeoerrhimienebAeAF_r.. ,SBShahIanrarnsrptepehteurt,rt,,iBoMM.n.Sa.SSl...Animal Care and MMaaUUnnssaaeeggeCCeorormmoomffmiARtietnetgeiemue:la:altDDOoerepynneaaCraoCCtm.i.opLlnLeisebaboanon,c,edVV:.M.MMKe..aDmDt..bhieer,enInAs.titMuotiroanna.l Animal M.S. Care and CMoansnualgtearnto,f VReetgeruilantaorryyPCatohmolpolgiayn:ceW:.KRaathyteBernowAn.,MD.oVra.Mn., MP,Sh.. D. ACV Consultant, Veterinary Pathology: W. Ray Brown, D.V.M., Ph.D., ACVP RREEPPOORRTT:: AlAiemtlmetetedterirratereepployorrtftoffloolrrotwthhienepgpucurorpmppoolsseeetoiooffnddooosfsataghgeeeissne-elfeelctpeihocanfstefoo.irrtothhenef ulfull studywil study will beprepared be prepared immediately following completion of the in-life phase. AAresssuuulmmtsmmaaanrrdyy crroeenppcoolrurttsiwwoiinlll;bbteeapbplrreeeoppfaacrreoedndtiiennncctluusdd:icinnoggp::yaaobbsfsittrrhaacectt,,prssouutmomcmmoalra;iraieemssenoofdf mtthehenetmmse;etthhsoouddmss.m, ary raaiennnscddululiitndnsdediadivvniaidddsuucaaaollnnttaacabbplulpleesesisno;;dnaai;nnxtaddtborrleeetpphoooerfrtftcsusloloonfsftetssunuudptpsypp;ororcertoptioipnrnytgg.oddfaTatthhtaaee((pSiffpraaoopptnpoprscoroooprrlp;irwaaiaitmelte)er.)n.ecdTTemihhveeeenrtroseen;ppeosorurcttmowwpmiiylllaobbrfyee itnhceluddraefdt arespoarnt aapnpdetnwdoixctoopithese ofufltlhstufdiynalrerpeoporrt.t.The Sponsor wii! receive one copy of the draft report and two copies of the final report. ININSSTTIITTUUTTIIOONNAALLAANNIIMMAALLCCAARREEAANNDDUUSSEECCOOMMMMITITTTEEEESSTTAATTEEMMEENNTT.: TTInhhseetitppurrtooicconeeaddluuArrneeissmddaelessCccrariirbbeeeddaniind ttUhhsiisseppCrrooomttoomcciootltlhehaeav.veebAbeleeepnrnorrceeevdivuerwieesedbdwbeysyecttrhhdieebeTTdeeissnttitinniggsFFapacrcioittliotyyc''ossl thdIhniaasstcttiotiiunmnftvvioooornlltvva,eel dsAsittnsuutidmdryyeasaalsnnCoiirmamrapaelalssiannwwdtiiolllUtbbsheeeeccaCoonnnoiddmmuuamclctstiteeteddeii.nn a manner to avoid of minimize All procedures described in this a manner to avoid or minimize protocol discomfort, distress or pain to the animals. TTnehhceeesSSsppiootnynssfooorrr''scossniidggunncaaittiuunrrege hbbeesllooswwtudddooyccauunmmdeentnthtsse ttfhahceetfftaahcctat tththhaaitts iiinnsffonoorrmtmaaattniioounnnncceoocnneccseesrmanriiinnlggytthhee. dnpduruepopclceliieccsdaasuttitiirvyveeefsosswrtteucudrodyeyndmamuvaacayytibinabegbeloteohbbitfsotaarsiitnmnueeededdytffirarnoongmmdtttthhhheeesfStSaapcptotoentndshsoaporut.rr.thpiNNossooiesaasntltooeeftmrntaahatnetiiuvvsenetund((eiyin.ncevvsitosroa))rily procedures were available for meeting the stated purposes of the study. 22880022..00227799 33MMAA0000224400000000 441188--001100::PPAAGGEE FF--8822 418.010 PAGE 82 PrPortootocc4ool1l844-11P088a1--g000eP1100:1PP73AGE 82 Page 13 RREEFFEERREENNCCEESS:: 1. CCohfhrtirhsistetiiatanen,r,aMMto..gSSe..n, iHHcoopbboeterernmmtaiananl,,oAfA.MsM.uospaaennnddsSSimomintisthh,o, fTTt..HrHi..nFFi..r((o11f99i8u82o2)r).e.noDDnoeoss(aaTggNeeF--)rraannggee study study administered orally to New of the teratogenic potential administered orally to New Zoef asluasnpdenWshiiotnesroabfbtidtnsi.trToofxluiocroelnooginset(2'i('N1)F:)40 Zealand White rabbits. Toxicologist 2(1 ):40 (#143). (#143). 2. CCnhahnlnststrtieiaaxnon,n,eMM(..PSSr..o((c11e99e88d44i))n..gsRReoepfprNrooadldutucrctetixivvoeenettooSxxiyiccmiipttyyoaasinnuddmtt,eerraNatteoowlloogYgyoyreekvvaAalcluuaaadttiieoomnnsys ooofff Sciences, November 7, 1983), J. Cin. Psychiat. 45(9)7-10. naltrexone (Proceedings of Naltrexone Symposium, New York Sciences, November 7, 1983), J. Clin. Psychiat. 45(9):7-10. Academy of 3. FMF.eeSuu.ssss(nn1e8er9r,,2)EE.L.L.A.,dLLiigghhe ttkkeeopp,f,c rGGa..bEEb.a i.,,tHHfeeenrd ntnnietesysyde y,a, tRRa.A:A.S., tHHouobybeoerrfmmhaann,i, AAsM.M.t.coaaonnnddrtrCCoihlhraricinsstitiaimaaannll,,s MTTee.rSraa.ttoo(1llo9ogg9yy2)44.56(A(44))d::e334c49a9-d-33e665o5,f. rabbit fertility data: Study of historical control animals. 4. ILInnassbttoiittruuattteeooorfyfLLAanibamoarlbast.ooryNAaArntniiioammnaaalltl RRAecoesasooduruerrcmcyeyessPr((1e19s9s896,6))W..aGsGuhuiidnidgseftoofonr,rtthhDe.eCCC.aarreeaanndd Use Use of of Laboratory Animals. National Academy Press, Washington, D.C. 5. SSIamalpleleawwnsstkakiti,,ioEEn..ss((1t19e96l64i4)e.)n. aFFma~rtUrbbteeemmreuestthhdooeddreeRazztuutmem. mmaAarkkcrrhoo.sskPkaootpphiiosslcc.hhEeexnnp.NNaaPchchahrwwmeaeikissiovvloo.nn 247:367. Implantationsstellen 247:367. am Uterus der Ratte. Arch. Pathol. Exp. Pharmakol. 22880022..00228800 33MMAA0000224400000011 441188--001100::PPAAGGEE FF--8833 arsonppaEss 418-010P:PAGE 83 [-- Protocol 418-010P Peete Page 14 PRPROOTTOOCCOOLLAAPPPPRROOVVAALL:: FORTHE TESTING FACILITY FOR THE TESTING FACILITY AJsseotaete pDr=oofRcTesteyaroch <<) at George E~)eadove, Ph.D., DABT Associate Director of Reseamh Pate14-Jun-98 Date Keene Q Mot RvaghlG. Ra~e2.~__G YYoorrkk.PnPhg.ok BBTT Roose Diraofc kadrcn A`SSsttusudodyyciDDaitierreecDcttioorrer cto; o~hl~t~t~rcBhT vows LecRil MMDDTeeeemnmenbaebareC,o,r.L,mLonImenbsbsiotott,iut,uetVVtisi.ooDMnn.a.aDl .AAnniimmaal Care Care and and Use Committee DDaattee Balte ie Date FORTHE SPONSOR FOR THE SPONSOR Hanin T. Case, VM. PRD. Hie: 7G Marvin T. Case, D.V.M, Ph.D. `SSttuuddyyMMonointitoorr Ba1te9 Jina 175 Date 22880022..00228811 awaoo2e0m0z 3MA00240002 441188--001100::PPAAGGEE FF--8844 441188-.00110P0P:PPAAGGEE 8844 AATTTTAACCHHMMEENNTT I1 SSCCHHEEMMAATTIICC OOFF SSTTUUDDYY DDEESSIIGGNN AANNDD SSTTUUDDYY SSCCHHEEDDUULLEE 22880022..00228822 33MMAA0000224400000033 ATTACHMENT | ATTACHMENT 1 441188--001100:,PPAAGGEE FF--8855 PPrrooto44ec11oaP8l8a44-.0g110e18810-010P0110P:001PPP62AAGGEE 85 85 Page 1 of 2 `SSTTUUDDYY SSCCHHEEMMAATTIICC 'DDOOSSAAGGEE--RRAANNGGEE DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TOXICITY TOXICITY STUDY STUDY" tote PPRTrraieembggonenaadans-ntt Rabbits DsSoutsarartagotef Dosage CCSaaeeescsaaorreenaadnn:- Sectionino~ DEonsgaogfe End of Dosage PyDraeyosu0mooefd PGeresstuatmieond Gestation PDDraaoyysu77mooelfd PGerestsautmioend Gestation PDDraaeyys2u20m0eo0df PGerestsautmioend GestatioPDDnraaeyys22u99m0eotdf PGerestsautmioend Gestation . ~ a. FDDooorssaaaggdeediPPleoerndiaooldd..details see "Tests, Analyses and Measurements" section of the a. b. pFpFreroootrtatoolaccdeoolvdl.a.itliouantailondset(aaillsfesteuese"sTe-esxtst,emAanlaleyxsaemsinaatnidonMs)e.asurements" section of the b. Fetal evaluations (all fetuses - external examinations). 22880022..00228833 33MMAA0000224400000044 ATTACHMENT 1 ATTACHMENT 1 441188--00'1100:.PPAAGGEE FF--8865 Proto44c1o1l88-4.0101810.0P01P:P0P7AAGGEE 88 86 Page2012 Protocol 418-010P Page 2 of 2 2266 JJUUNN S9B8 0011JJUULL9988--1144 JJUULL9988 2233.JU01L9988 3300JJUuLLs988 00680OCCTT 9988 SCHEDULE" SCHEDULE" AAnimnalsAiArrrvimvee--aAAccccilliimmaatstiioonn Begins. Begins. DogDesosatsaagtgeieonPP)eerriioodd (D7 tahroyughs20ofpresumed (Days 7 through 20 of presumed gestation). pCCaraeeesssauarmreeeaadnn-g-SeSesectctattiiiooonnnii)nn.gg PPeerriioodd ((DDaayy 2290 of of presumed gestation). LLeetttteerr RReeppoorrtt. `SSuummmmaarryy RReeppoorrtt. aa.. TThheessttuuddyy iinnitaiattiioonn ddaatteeiistthheeddaatteetthhee SSttuuddyy DDireictorrssiieggnnssctthheetprporoototocroclo.l. 22880022..00228844 33MMAA0000224400000055. 441188---001100::PPAAGGEE FF--8877 441188-.001100PP:-PPAAGGEE 8877 AATTTTAACCHHMMEENNTT 22 MMAATTEERRIIAALL SSAAFFEETTYY DDAATTAA SSHHEEEETT 22880022..00228855 33MMAA0000224400000086. 441188--001100::PPAAGGEE FF--8888 DATA SHEET MMAATTEERRIIAALL SAFETY SAFETY DATA SHEET a33nM0 canter NN=-E~+-I.F~O'0S5Ew~441158-.001100Pp:PPAAGGEE 8888 3SSS57Ht5it8..!a40Cs4PP0e-a-en11-uut00l3el,00,r800-MPi5~mn7enesosorottaa(612) 737-8501 (24 hours) 1-800-364-3577 or (612) 737.6501 (24 hours) ACECAof]So.poIpyrryrraiirigsiggonthhttitt,sso, n1rr1e99ef9sso98eer8,r,rvvteeMHhdide.n.nnpneuesCCrsopoootoptpaasyyeiinMMngigo~nfniaa~nnnBngd9rd/o/oaapornnerddrlddyM MooawwannUnnulElfuooLaafaLacddictiiTntunungrgriginnooggfIf MCtCthohpoLmirmspsopadanunycy.t. s ~i31}s)nfotLtShhrrlm eeaooawiirntenio~dafnogorrrp~femroaeaostvrtkaiiontdohnetned5its8sphuacrcoptobo:optpsiaieeeidndeodi~fnnfpfurru oolmpllle3rMWwly,E&Tthhuant~dnnoozcc&hhnaagnnggee3Mss unless products unless 22)) pnhCeAersiikotttnnrreierabrguthtrheeeeedmcwceoionpcptyhyisntnhooorer~ttithahneeitneeoondrtr~iifggorinkonnmaoalfl3Mkiessa, rnarreinednssgooll~da ooprrrofooitIhtheerrtwwhiessreeeon. ~stributed with the intention of earning a profit thereon. DTTDRIRIVVAA`IDDFISSEE2II1OO0HNNNAA:V:FHELE:U:33OMMRACCDHHBEErMMaIICnCdAALLSSFluorsehemicsl Alcohol 1ID0oF98nK8CN0oM-U-0uIB1OMa2Et1B1R11FEI-L-URU18.3/O1U7P3R18..PA3.C.D.-C.777..B: ra000n000d--.5531F1111l1u333o555r--o-00f090h244e189m4555-~-2.2oal999A868-.-lc000o2221h11111o-.-l116116882303---006 98.0211-1575-7 00-51135-02145-3 Foose ZF-0002-0572-2 ISSUSPUEERDS:EDJEaSnuaNroyve2m9b,er1909,8 1997 ISSUED: January 29, 1998 98-0211-6620-6 SBUoPcEuRESNETD:ES1: 0N-8o7ve7m8-b7er 05, 1997 DOCUMENT: 10-3778-7 000000---555111111333555---001930554434282---332 00-51135-10439-2 3. IINnGaRREEoDTIEENNTT CAs, Mo. C.A.S. NO. PERCENT PERCENT PPFPPEEErRRRCFFF.LLLUUUUUOOOOORRRRROOOOOOHUOHCEECETXXTPAAAATNNNNAEEEERSSSSEUUUUSLLLLUFFFFOLOOONFNNNAOAAAMANNMMZIIIDDIDOOOO0DOAAAALLLALCCCLCOOOCORHHOHOOOHLOLLO.L..L..................... FONAKTOD ALCOHOL... 11$664994118-:599-990--322-3 33664848454548559555----87079333----3773 3880.0.0.00 =- 9970.0.0.00 3222....0000 -- 7666....0000 PERFLUOROHEPTANESULFONAMIDO ALCOHOL ..... PCrLUUoOAROGPAETNATNAERSEUSLULFONAMIDO ALCOHOL... PERFLUOROBUTANESULFONAMIDO ALCOHOL ...... 68885-72:6 34449-89-3 68555-72-6 1.02.0 1.0 = 3.06.0 3.0 PERFLUOROPENTANESULFONAMIDO ALCOHOL ..... 2. PHVIOAL DATA 2. PHYSICAL DATA BBOOIILLIINNGG POINT: ....o.vsvsesoee POINT: ................. VAPOR PRESSUR0E0:1 c60@s;..101 m11mm11m8m8H.gCHg . VAPOR VAPOR VAPOR CENSITY: ....e.oueannsss PRESSURE: ................ ~ENSITY: ................. 2CCa11~0l:/Oe0m@AmLHP22gR00t CC >ca1i.0c #20 AJ.P=I C. ESESSVVOPOAALELPPUCUOBOIBRIFRIALIALTICTITITIOYOYGNNIIRNRnRAATWWTAEEAS:TAVE..R...:L.IT........LT..E....o..1Y..1sR0...o0...:s...:.o0..s.. n<Oeg11al.~.00ioa.@BBUu2OO0AAEcSC:TI. cnae:91~1g.7. Waterss SPECIFIC GRAVITY: .............. PERCENT VOLATILE: ......vovees oa. 1.7 Water:l 0(%of melt) (of melt) PERCENT VOLATILE: .............. PSHrLecosisievirsunInnIiniIseieseees pH: ............................ NN0wI/oA~A MELTING POINT: 001.111 VISCOSITY: ..................... WDN/D N/D MELTING POINT:... .............. AAbbbbrreevviaattioonnss:: NNI/DD -- NNoOtt DDeetteerrmmiinneedd N/A - Not Applicable N/A - Not Applicable OA - Approximately CA - Approx%mately 22880022..00228866 MA00240007 3MA00240007 441188-001100:,PPAAGGEE FF-..8899 WJMsaS0nD5uS:a: ryFFG-2-131,00 FF1L9LU9U8OORRADN)BBrraanndd Fluorochemical Fluorochell~.oa.1. Alcohol A~cohol January 29, 1998 4180107 PAGE 89 418-010P:PAGE 89 on 2 PAGE 2 "2. PHYSICAL DATA 2. PHYSICAL DATA (continued) ( ontinued) AAPPPPREEaAAbRReAArdN~CCuEEaxAyAJN~DD30OO1D4[O~0RR:: A~Der ~axy sold 773 FIRE AND EXPLOSION RAZARD DATA 3. FIRE AND EXPLOSION HAZARD DATA FFFFFLLLLUAAAASHMSMHHHBAABLBPPLOLOEEEIINNTLLLT:III:M.KM..III.T.TT..SSS.....-||..V..EL.E.E.LLiL; I.::.c...u..0a..11r..1.1s..e.11.n.]].s. >WW2 AA114488 C C Setatiasn SotafZash AFULATOI~IfAGBNILETIOLNIMTITESMPE- RUAETLU:R.E.1......... WIAN/A N/A AUTOIGNITION TEMPERATURE: ...... EEXXTWTIaINtNGeGrUU,IISSHcHaIINrNGoGoHnMEEDdDIiIAoA:x:ide, Ory chesical, Foss SSPPHW EHDEeCoCeaaIsaItAArireLcLrif,fu vuFFelCIIlRlRlaEEprbpproFrFernIoIsoGGtstHdHeeuTcrTcetIoItNiNixvG~vGoeerdePPRRc,pcOlOrloCoDeCtEtsErhDhysD*iUuUnnRrcRgEgehE,S,eS:d:mieinimnccacalnluldu,ddiiFbnnorgagamathhheeil]Jns~egett,a, ppssaeerllaff-t-cucoson,nttaab~iunnneekdde,r, cost CpaBnorrdostpaptacavntneeitsvs,ep, recbbsaoansvnduedsrsrei naagrorooruufnnopddrreseaasrxr~eupsosr,es, edd~weaamia~srastentadsaannbddorefallettehggh~ses,n,ghfefaaaacdcpe.epasmraaastskuk,s, , andbunker and coat UUNNUpU`SSSrooUUtAtAeLLHcatFFk&IaIRvRreEEaoAuAcNsNoDDveD~EeEXcXnPoPgmLLpOOoSfSosIIO~iONtNieoHH xnpA~ZoAssDReeDdcSSt::iaorenasforo~ptrhoeduchtesado.f combustion. See Hazardous Decomposition secton for products ef combustion. Ti seeriviy oaTa 4. REACTIVITY DATA staILITY: stable STABILITY: Stable IINNCWCoDOtMH.PPAaApTTpIIlBBiIIcLLa~IbTTlYYe. + - WATERIALS CONDITIONS NATERIAL$/COND~TIONS TO TO AVOID: AVOID: NOt applicable. WAZARDOUS POLYMERIZATION: Hazardous polymerization will not cscur. HAZARDOUS POLYHERIZATZON: Hazardous polymerization ~11 not ocur. . HH/A~ZCCA_AArarRRroaDbDooOOnnnUU.SSoRyDDnoEeEanCxCorOaOxoNdHgedPPee.OOnSSIaaITTnnFZI~alOOuNNoGCraaiPPrrdbRRoeoOOn,nDDUUCTDDCTio~TSoxSo:xi:xied~eve,a, poOOrxxsi~,deessGaosofefsNNio~rttr~oPogagerentn,i,cuOOlxaxitiddeeesss. of of Sulfur, Hydrogen Fluor~de~ Toxic Vapors, Gases or Particulates. 5 ENVIROWENTAL INFORNATION 5. ENV~RONMENTPJ. INFORHATION SSPPRRPILeIreLffeeeriARreEsstSg]opoPoOnoawNsantS~endEae: rnr essselectctntiioohnnaszsaroodffs,tthh~irssesHHpSSiDDrSSatofforoyrr pPneyrss~ocna]~ panrdotehcetailvthe ehqauziaprmdesn,t.resGpoiLraletoctry sp~ppiirnrnlooffltooteeer~cdcmat~atimto~oainonto~,nenrivVrreaeeelgngn.taatir~rlddaaCiinttnlgigeooannn,, u paanndg pTeetrisdounea.l Place in a U.S. DOT-approved container. protective equipment. Collect spoiled mate~al. Clean up resLdue. PZace n a U.S. DOT.approved coati,neff. AAbbbbr~eevviaatti~oonnss:: NNIIDD -| NNooTt DDeetteerrmmiinneedd NA Not Applicable NtA - Not ~q~pl~cable CA + Approxisetely CA - /koprox~mately 2802.0287 2802.0287 3MA00240000 3MA00240008 441188~-)01100::PPAAGGEE FF--9900 JMHSsSDrDSuS:a: ryFFCC-2-19IO0, F1FL8LU9UO8ORRAAD9 Brand Brand Fluorochemical FluorochmkclZ Alcohol Alco~ol January 29, 1998 44P11A8G8-E.00lO13P0:PPAAGGEE9900 PAGE 3 5. ENVIROMENTAL INFORWATION 5. ENVIRON~ENTAL INFORNATI0~ (continued) (continued) R"REECTCOnO~cM4iEEnNNeDDrEEaDDteDDIiISSnPPOOaSSApALeL:r: aitted oInf cianecroamtbeustiniblae pmeart~ertiteald. hhaaCzzaoarmrddboouuussstiwH oanasstpteerodiinunccctiinsneerwraaitltoolrr inincnlutthhdeee pHpFrre.esseennccee of a comDustible waDsistpeo.se of waste Dispose of Haste product in material. produo~ ~n a facility Combustion a facLl~ty permitted to accept chemical products N~ ~nclude HF. per~L~tted to accept chemical . waste. EENNVVLIIaRRbOOoNNrMMaEEtNNoTTr~AyJL-tDeDAsATtTAsA:: showed L(aPibnoerpahtaolryestepsrotsmelsahso)~ed- nNnooo mbboilorodtdeaeglgirr~tadydast~aitkoonwn.a. ter9966-s-HHartr.u.raLLtDDiS5oO0n.FFaatthNhaeoaadd Minnow MinnoH JslsJ(ePoettn1~naag8gtmttitiehshs`ptDt~iiiiicanonclcaeaols33lnl00lycypeddrnoasastm yiyrgagenFFtlniaaaifits~ofihn)ihcceeaaaaondnfdtNtMFRoeGieinf-lnfO nf1fneoe0or~ccwttaiteen~gogtotgnngoy%fm~urarysyhhtcaatl~ sstcectttuhhuo,ddf,yriy.~&l. lsessatuLLutrsaaurvbbrviaoivvfttteaieaolscsln,,thts.sa~WnensseihNehigogolohHwhteect,dd,ata2fa2n0i0n0d0dsh fold bioconcentration of FC-10 ~nto ausle ~11ets of channel catfish. RREEGGVUoULlLAAaTTtOOiRRlYeY ~NOoClaLteilses OIINrNFgFOaOnRRiMMcAATTICIOOoNmN:p:ounds: N/A. OH2r0ga&nicExeCmopmtpoSuonldvse:ntNsf:A. N/A. VOC Less H20 & Exempt Solvents: NfA. TTThShiCLAss, ppErroIoNddEuuCccStt, ccCooOmmSppLl,liieessAICwWSiitthhanttdhheeKorccehhaae.mmiiccaaZl registration regstrat~on requirements requremen~s of of TSCA, EINECS, CDSL, A~CS and Korea. EEFPPCICRRREAA HHHAAAZZZAAERRDDD: CCLNLAoASSSS:P: RESSURE: No REACTIVITY: No ACUTE: Yes CHRONIC: Yes FIRE HA~_ARD: No PRESSURE: No REACTIVITY: No ACUTE: Yes CHRONIC: Yes "6. SUGGESTED FIRST AID 6. SUGGESTED FIRST AID EEYYEEamCCeOOdNNiTTaAAtCCeTT:l:y Tiush eyes with large amounts of water. Get immediate mImedmieca~lateaZtytefnltuisohn eyes ~th Zarge amounts of ~ater. Get Zmmed~ate medcaZ attention. SSKKICIILNm NoannmCCteOeaOdNmidNTiaiTAantACtaeTCet:lTlyey: dwwacaslshhothssikkniingn. w wiIitfthh sssioogaanpps/aasnnyddsptlEoaamrrgsgeeocaacmmuooruu,nnttsscaoolflf wwaaatpteheryr.s. icRRieeammnoo.vvee Nash contaminated clothing before reuse and dispose of contamznate~ clothing. If signs/symptoms occur, call a Hash contaminated clothng before reuse and dispose of contaminated physlclan. contamnateQ ss~hooeess.. . IINNHHIAALLAAsTiTIgIOOnNNs:/: sysptoss occur, remove person to fresh air. It IsfigsnEs/gsnysn/spytmonpstomcsontoicncuuer,, creamllovea ppheyrssoinciaton. @rash aEr. I~ signs/symptoms continue, calla physician. IIFFCCiSaSaaWlW1nAlZeALdLLLiaaOOaWWtppEehhEDlyDy:ys:siEcacsilaanndirIIMeMMcMtEEDeDIdIAATTbEyELLYmY.e. diIIcffalsswwpaaelErlEsooowHneendde,,l.iinnddNuueccveeervvgooimmviiettEinnaggnything by Esomumthe~Etoatealyn uasncodnirseccitoeuds bpayrsmoend.ica1 personne1..Never gEve anything by mouth to an unconscious person. AAbIobr~eevvizaattizoonnss:: NNI/DD -- NNoott DDeetl:eerrmmi~nneedd NN/tAA -- NNoott AApppplZiLccaabbllee CA - Approximately CA - Approx~mateZy 22880022..00228888 33MMAA0000224400000099 441188--001100::PPAAGGEE FF--9911 MSDS: FC-10 FLUORAD Brand Fluorocheaioal Alcohol January 29, HSDS: FC-IO January 29, 1998 FLUORAD 1998 Brand Fluoroche~i=l~ ~1 oho1 {41PE8A-G0OE10PP4:PRAAGGEE9S1 PAGE 4 7. PRECAUTIONARY INFORMATION 7. PRECAUTIONARY 1NFORNATION EEYYEEAvoPPiRRdOOTTEeECyCTeTIIOOcNoN:n: tact. Wear safety glasses with side shields. Avo~ eye contact. Near safety glasses Mth siOe shelds. SSKKI`INANvoPPiRdROOTsTEkECiCTnTIIOOcNoN:n: tact. Aaavote~riaslk.n Acopnatiarcto. f WgNeleaoarvresaapppmprarodopeprrifisartoteea ggtlZhoeovvfeesoslwNlhohewenninghhaanmndadltlieinnrgigaltt(hhsiis)s are m prreeecacroostmemommnrieaaenlnld.depedrd:Ao: tepcbbatuuitrtoyynlol firrugutbbleobbvseeerr.s.asaaUUndseseeecefosornnsoeeamryoortrhtesaooorfproeerZelvoooeff~nttthnhegeskaffioonslltloelcoow rwniitennalgcg(ts:) are cpoevresroanlalls.protecton tems as naoesaary to prevent skin ontact: coveralls. RREECCUVUOOsesMHeenMHtEwEiwNNilitDDathhEEtDiDoaanVVppEpEpNTrNrToooTIpIpLmLrrAaAiiTaiaTInttIOeOetNNa:ill:onoccaaelml ieesxsxhihaoaunussstt bvevelenontwti~lraaettc~iooomnnm..endPePrdroovevixiddpeeosussruueffffiilcciiimeeintnstt. If exhaust ventilation is not adequate, ventilation Zo maintain emssons belo~ If exhaust ventilation ~s not adequate, ruesceomamppernodepdriaetxeporsuesrepiratory use appropriate respiratory pprrootteeccttiioonn.. RREESAS`NPAPIvvIIOoRoRSiiAAdHdTTOObbaRRrprYYeeparatPoPthhRvRiOeiOnTndTgEgECrCTooeTIfsfIOOpNaiaN:ir~: rarbbtooorrrnnseebammasatetederri~oaanl~..airbSSoeerllneeeccttcooonnneeceonoftfratththeieonffoolollfolowwiinngg NcrceooIOsnnSpttHaiaarma~iatnnpoaaprnrn,ottsvsefduaalnndldre-fi~sannpcieraaaccctcsooourrprsddpaalnnibcceaeedsedwWaii~torthnh reOOasSS~pHHrbiAAroarrrnteeeoggruu.lclaaotntiiocoennnss:t:ratinnoaanlZff--ommfaass~k dust dust respirator, fuel-face supp!led ~r respsrato~. PPRREDEVoVEENnNToTItIOONNeatOO,FF AAdCCrCiCInIDDkEENNoTTrAALLssIoINNkGGeEESwSThTIeIOOnNN:u: sing Daoreansot theoart,oudghrlinykwiotrhsmsooakpe wanhdenwautselnr.g tthWhaiissshpprhrooadnduducsctt..aftWHeaarsshh haeenxxdpplooissenedgd and before eating. areas thoroughly before eatng. wth soap and water, Hash hands after hand1~ng and RREECCSOOtMHoMRrEEeNNDDaEEwDDaySSTTfOOrRoRAmAGGEhE:e:at. Keep container closed When not in use. Store a~ay from heat. Keep container closed when not 1n use. FFZIRRNEEonfAAlNNaDDmaEEaXXbPPlLLeOO.SSZIOONN AVOIDANCE: AVOIDANCE: Nonflammable. OOTTHHcNNEEoooRRntssamm PPmoRRokiEEkinCCinanAAgtUgU:iT:ToIIOnOSSNNmmAAoooRfRkKYYi~ntngghIINeNFW~FOhtOhiRRo~lMbHleeAaATcTIcuuIOOossNNiin:na: ggnd/tthoh~riss smpporrokoedduucactnt d ccaalnneadrreestsouullttt heiinn formation of the hazardous con~anatZon of of ~ne ,aza~Oous decomposition products mentioned in section 4 of the tobacco and/or smoke and lead to the formaton decomposition products mentioned ~n section 4 oI ttnhzass MRSSDDSS.. MHHIISS HHAAZZAARRDD RRAATTIINNGGSS:: HHEEAALLTTHH:: PERSONAL 11 PROFFTLLEAACMHTMHIAAOBBNII:LLIZTTXYY::(S1e1 e RpRErEAeACcCTaTIuVItVIiIToTYnY:s:, 00 section 7.) PERSONAL PROTECTION: X (See preceutons, secton 7.) EEXXPPOOSSUURREE IINNGGRREEDDIIEENNTT ;PPEEERRRFFFLLLUUUOOORRROOCOOHCCETXTAAANNNEEESSSUUULLLFFFOOONNNAAAMMHIIIDDOOOO AAALLLCCCOOOHHHOOLLO..L....... ~~~~ PPPEEERRRAALFFFLCCLLLOUUOUHOOOHORRROLOCO.LH.HH..EEE.PPX.TTA..AAN.oNN.EvEE.SeSS.UUUs.LLL.FnFFO.sOO.NnNN.AnAA.HnHM.ID~Ie.DOD.eOO.e.Ae.Le.Cn.O.eH.e.Oe.Le..s... LLIIMMIITTSS. VVAALWUEE 000...111 0.1 00.11 UUNNIiTT MMM6GGI//MMM333 MG/M3 MMOGI/MNS3 TTYYPPEE AAUUTTHH TTH NHA Ma3MM TNA 3M TTHHA a3MM SSKKIINN* YYY Y Y v Abbreviations: NID - Not Determined W/A -- NNoott AApgpglliiccaabb~lee CCAA -- AApppprrooxxiim maatteellyy AbDrevatons: N/D - Not De~er~ined NIA 22880022..00228899 33MMAA0000224400001100 441188--001100::PPAAGGEE FF--9922 JHMaSSrDDSuS:a: ryFFGC-2-91IO,0 FF1L9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorocheaical Fluoroche~tc=~ Alcohol ~lcohol January 29, 1998 441P18a0-c0eU10PP5P:PAAGGEE 292 PAGE 5 EEXXPPOOSSUURREE LLZIHMIZTTSS ((ccoonntl~innuuesdd)) INGREDIENT VVAALLUEE NUNIZTT TE TYPE AUTH SKIN AUTH SKIN INGREDIENT PPPEEERRRFFFLLLUUUOOORRROOOPBBEUUNTTTAAANNNEEESSSUUULLLFFOFOONNRAAAHNHZIDIOODOOAALLCCOOWHOLO.L..... 00..11 HMGa/kMs3 TTNWAA MY 3M Y RLGOHOL. +1 oeeotrarnensnin PERFLUOROPENT/~ESULFONN~ZDO ALCOHOL ............................ Ou0.1 MAIS I~IGIM3 TTNHAA B3M MYY T+heSSKKpIINoNteNNnOOtTTiAAaTTIlIOONcN:o: ntrLLiiksbstuteetddionssuubtbsosttaatnnhcceeessovieAnrndadilclcaateteexddpoawsiuittrhhe b''YyY'' tuhunenddeCerurtSaSnKKeIINoNusrreefrfeeorurtettoo tiIbnhyncel1Gu0ipOr0oeiintcnegtgntmcMiuoauCnclotouauscsotnmmtwereiimmbtbubhrrtaantnoeheneaantsnodudbsteehtyyeaeen,,coeleva.ietthrhaeeVlrerlhiebbcyyxlpeaaosisirrubcbroeaornrnnbeaeylttoohrere,r, mlcsooukrritaeenneappobaausrrosttAripccrtouuiluloaatnerr.Zlyy,, by direct contact Nith the substance. Vehcles can a.lter skkn absorption. SSOOUUaRMR;CCEE OOFF0EEXXPPROOeSScUUoRRsEEmenLLdIZeNRdIITTEDxDApAToTAsA:u:re Guidelines 3R: 3R ReColmended Exposure "6. HEALTH MAZARD DATA 8. HEALTH HAZARD DATA EEYYEENoCCOOaNdNTvTAeACrCTsT:e: health effects are expected from eve contact. No adverse heaZth effects are expected from eye contact. SSKKIPINNroCdCOuONcNTtTAACiCTsT:: not expected to be irritating to the skin Product is not expected to be irritating to the skin. MHeaxaytyenbbdeeedaabbstsoionrrbebeedd through through the the skin skn and and persist persAst in An the ~he body body Tor for an an extended ~i~e. IINNHHWAAaLyLAATTbIeIOONNs:b: sorbed by inhalation and persist in the body for an extended HTianye.be adsorbed by AnhaZatAon and persAst in the body for an extended time. Z1F7 ISSnNAgeALsLLLtOOiKoNEnEDD:4:s not a Likely route of exposure to this product. IngestAon ~s not a ZAkeZy route of exposure to this product. QZIu~ialZnnnteeisstssiemnsaayyofooccctcuhurirsaamf~attteeerrriaaalss.iinnggZlee ss~waaLlZloo~wAinngg of of relatively relativeZy large Zarge quantities of this mater~al. MMUUTNTAoAGtGEENmINuCItCIaITgTYeY:n: ic in in-vitro assays. Not mutagenic in in-vitro assays. . RREEPSPRuRObODsDUtUCaCTnTIcIVeVEE/w/DDaEEsVVEEnLLoOOtPPHHtEEeNrNTaTAtALoLgeTTnOOXiXIcZNNSi$:n: the rat at doses as nigh as 30 SniulblsitagnracessNpaesrnkoitltoegrrsatosgpeenrAcday~nvithaeorraalt raotutdeo.ses as hgh as 30 m~Z~grams per kZogrsm per day via orsZ routs. OOTTHHThEERiRsHHEEpArALoLTTdHHuctHHAAZZiAsARRDDnotI~NNFFkOOnRoRMwHAnATTIt~OOoNN:c: ontain any substances regulated under CTahl~isfoprrnoidaucPtroisposniottioknnoN65n. to contain any substances reguZated unQer CaZJfornia Propos~tAon 85. A Product Toxicity Summary Sheet is available. A Product Toxicty Summary Sheet As avalable. AAbbbbrreevviaiattiioonnss:: NNIIDD -- NNoott DDeetteerrmmAinneedd N/A - Not Applicable N/A - Not App~ioable CA - Approximately CA - ApproximateZy 22880022..00229900 M3MA0A002024400001111 441188--001100::PPAAGGEE FF--9933 JRSaSDnDSuS:a: ryFFCC-2-191,00 F1FL9LU9UO8ORRAADD Brand Brand Fluorachesical F/uorochel~l~ Alconol /klconol January 29, 1998 SSEECCTTIIOONN CCHHANN~GGEE DATES DATES HHEEAADDZINNGG SECTION CHANGED SINCE November 05, 1997 SECTION CHANGED SINCE November 05, 1997 ISSUE ISSUE 4#P11A88G--0E0110P0P:PPAAGGEE 8933 PAGE 6 A Abbbbrreevviiaattiioonnss:: NN//DD -- NNoott D Deetteerrmsiinneedd NN/IAA - - Not Not Applicable Applicable CA - Approximately CA - ApproxlmateZy TTbhheeecoirnnrffoeocrrm tmaatatisioonnof iinnthetthhdiissateH Maeti,esesrruiieead1l. SSaa3ffeettyWyAKDDEaaSttaaNOSSnhWeeAseRttRA((NHMTSSIDDESSS)), issEXbbPeRelEliiSeeSvvEeeDddOR~too MBIIHEeMRPPCLcLIHoIEEArDDNre,T,cA~BIININCLaCIsLLTUUYDoDIfINNOGGR~,h, eFBBIUUTdTNTaEteSNNSOOTiTsFsOLLuRZIeHMdAIIT.TEPEDDA3RHTTTOOI,1C,4UALAAKNANERYYS NP;IHOUMPRPPNLLOIIAESERDEDRANWONARATRRICRERAOSANUN, TRTYSYEEXPOOFROFFESSED OR . wPHPEhEERReRFtFCOOhHRReAMrRNAANNTtCAChEeEBIL3OOITRRnYUpUOSrSARAoGGdEEuFcITtOONFFEiSTsTSRRAAfDiDFEOtE.R. fAoUrUsPseAaerRrpT~iaICssrUtLirrAeceFussIlppaPooUrnnRssPipiObublSrleEepofsOfooeRrrCaOndddeUeRtteSesrErummiOitnFna~ibnnlgge for u~ucsahseneertr'~a'ssfefremmce~etttehhootdd3hRe oofupf sroeuuOsseueacn~doorra~psaappplfppil1~ic~cacatfaoti~ioroonnna..ofpaGGari~tv3ivceMeunnplartthohredeupcvvutarap,rroiiessteotyymeanoodfoff ffsawauchcSitttoocarrhbssleattrhfheoaatrt utuchanneniiqquuuaeseffleleyyrc~We~ivitat~hhlhieuinnatuettsheheethaeuundsse3er4ar'p'sspprlokkicndnauoocw~titlIoeen~tdgogeeodf aeanntadde3rHcaoionpnnterrtoroWdolhul,e,ctth,iitterso~iassiet eeoissssfsee~nfnhtiittiacahlfl otrathhreaa~t ptphaaerrttiuiccsuuelrlaarer vppauulurrpapootessee~aaenndd3Hssuuipittraoabbdllueectffotoorr user's method of use determine ~he~her ~ user's lethod of use or~s or af~ ppli~coartiaon. app1~cat~on. 33DHMuepprtrooovviitddheeess re~innnof~tooerrmmpaaott~siosoninbii~lnniteeylleectcthtrarotonnieicclecffotorrr~omniaacss atarassneesrrfvveiircc.eemattoyo hiittassveccruuesssttouomlmteeerrdss. DriZnenuepreeeTrrosrrooerntr~sste,a, tiooreommmniisoss~sseiaiosonnpsstoosoosri~rtbsaallZttce~eoryrsaapttl~iieohotannetssnses~ilesnn ctotthrhro~issnacicciunnrftfroaoacrrm nys.asatf~eiioroI,nnn,m, aa3d3yHdi~tmmaiavaoekknee,ssrennsooulted riainennfpfforooerrrmsmseaaanttttiiiaooo~nnnooionnb~sttaat~iahnnseee~dtMoSDf~Srr~ootmsmavcaa oilddmaaapbt~llaaeebbteaansdseeeisrmsemacatyoylrynnoaotfct rcobbumeeraac3aHssy.. curZrn enatddaistiotnhe, current as the znformaton ~n the HSDS av~Zable d~rectiy from 3R. 22880022..00229911 33MMAA0000224400001122 441188--001100:.PPAAGGEE FF--9344 441188-.-001100PP:.PPAAGGEE 0944 AAT'I'TrAACCHHMMEENNTT 33 TTEESSTT AARRTTIICCLLEE AANNDD VVEEHHIICCLLEE PPRREEPPAARRAATTIIOONN PPRROOCCEEDDUURREE 22880022..00229922 33MMAA0000224400001133 441188--00110:0PPAAGGEE FF--9955 441188-.001100P::PPAAGGEE 8955 ATTACHMENT 3 ATTACHMENT 3 Version: 41P8r.Po0rt1oo0to0cco1oll244118N8-00S1100BP0 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION Version: 418-010P PROCEDURE Page tors (12 JUN 98) Page I of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE TTeesstt AArrtiiccle:: NN-EEFtFOOSSEE Veice: Vehicle: 2% Tween 80, in R.O. Water 2% Tweer~ 80, in R.O. Water AA.. PPuurrppoossee::oTTfhhdeeopspuaurgrppeoosssueeosopfefttnhhsiisispoprnrosooccsfeddNuu-rrEseIiFssOtSooEprpaorovnvididdteeheaamvmeeethtihhcooeddffofoorrottrhhaeelprperepapraartaitioonn oaadfdmdmoinsiiasngtrieastsioutnsrpttooearntrasabiibobobintisntssooofnnNAA-ErrggtFuuOssSSStEtuudadynyd4411th88e.-00v11e00hPPi.c.le for oral B8.. GGeenneerraall IInnffoorrmmaattiioonn:: 1. AsAlplllesscuuissptpeheennssipioornontccooocnontltaaniinneeurrssmwwiiltbllebbseeet allararbbeie,llleedddaeannntddiicccooalltoiorocnc,ooddAeerddg..usEEabaaccthhchllaabbeell wwiilll sannpunumedmbcbseifteryor,,rthaccegooennpcccreoeonntntodrticraatotitliiooonnnnsu,.,mddbooessraa,ggteeesllteeavvereltli,,clpperreeidppeaarnrataitftiiicooanntiddoaantt,ee,A, reegxxuppisirraabtatiiotocnnhddaattee and storage conditions. 22aa. XSSuussppeennDssaiilooynnss wwililllbbeep_prre_eppaarreeWdde:sky X Daily Weekly __FFoorr __dadayyssooffuussee 225b.. VVeethiicclleepawwiylilll bbee pprreeppaa|rreeXdd: Weeky Daily X Weekly D_FFoorr __dadayyssooffuussee 33.. SSuussppeennssiioonnsswwililll bbeepprreeppaarreedd aattaa fiinnaall ddoossaaggee vvoolluummee ooff5 mmLL/k/kgg.. 4o XSSaa_tfeetry:Gloves, lab coat, goggles or safety lasses and faceshield XXXC DGDHuulaosslvttre-MMFsia,sicstletabRRReeecssospppaiiritrr,aaatgttoooorrrggles or safety glasses and faceshield D ~ ZZT THFFyuualvllllfe---FkFFaaaScccueeemRRRaeepessrsppiporiinrraaatttooorrr/iPPoossiittivvee PPrreessssuurree HHoooodd __ Tyvek Suit/Apron : 5. --DosageYessolutions adjusX_tedfNoroF(rCeaelcublaasteioannsdba%sePdurotyn.100%) T YFFerreseessBaassee __X Pury No (Calculations Purity based on 100%) 66.. SSaammpplilinngg rreeqquuiirremmenetnsts:: CCiitteedd iinn pprroottooccooll. 77.. SSttoorraaggee:: CCiitteedd iinn pprroottooccool.l. 22880022..00229933 33MMAA0000224400001144 441188--001100::PPAAGGEE FF--9966 418:010P:PAGE 9 418-010P:PAGE 96 AA3T-T1"AACCHHMMEENNTT 33 Version: 418.PP0rr1oo0tco7c(oo1ll24411J88U-0N0511008P01 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION Version: 418-010P PROCEDURE Page2013 112 JUN 98~ Page 2 of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE NNOOTTEE:: TtThheetoteelssotttwaardriothiccsllaegewweil.illlObbneepcprereetpphaaerreeiddnaaaslsvoaalsseuremideaaslladdriilleuuattiicoohnnfiferrvooemmdt,thhseethhibiggahhrsddaoorsseaagtgeoe `btboaeedtmhaaineddiddsloeterwddatttdioooontts,hhaeegeccoo. nntOtaaniinnceeerrstsh;;emmifiixxniiannlggvssohhluoomuulleddsooaccrcceuurar cddhuurideinvneggdss,aasmmtpirpllbiinnaggrsaaannrddel/ootror administration. . C. PPrreeppaarraattiioonnooff VVeehhiiccllee 1. AAladdbddetlthehederceroeqnqtuauiiirrneeerdd.aamHmeoauotnttouhofefnRRw.a.tOOt.e.rddeteioioo5nn0iizzeCe,ddwwa5taetCer,rttaoodaadnnthaaepppprrreooqppuririiraaettdeellyy aCalammAboLeouCluenUndtLtocAofoTfTnTItwOawNieneSeee)rr..n~ 0 and mix until Heat the water to 80 and mix until uniform (See 50C, +5C, uniform (See TEST ARTICLE add the required TEST ARTICLE CALCULATIONS). D. D. TTeesstt AArrtiiclee SSuussppeennssiioonn PPrreeppaarraattiioonn: 1. T`Taoompoprureneptpaaorrfeettethshteea11rt55i--cmmleggi(/mmSLeL,s, TGGErrooSuuTppAVVRiIlITssIuuCssLppeEennsCisAoioLnn,C,UaaLddAddTttIhhOeeNrrSeeq)quuiiirnreteodd an `vaaaempphppiorrcuoolpnpertriiaoaantftdeethlelyyesatssiitazztreetdhdic,,elellama(bbSeieelleeexddTttccEoooSnun8tTt0aariAinnCeRee,rrT..IC5AALddECddfCotthhrAeeLarrCpeepUqqruuLoiiAxrreieTmddIaOaatNemmloSoyu)un3nint0ttoomofifannutes. vehicle and heat the mixture to 800C, 5C for approximately 30 minutes. 2. OcOononlccsee. tthh(eeBetteesssuttraaerrtttiichcleleerehhaaisssaddviiisssssooblllvveeeddv:o:rssleppxii,nn toohvvieesrrwnniiligghahtct hwwihheiivleee ttthhheee ssdooelsluuittriioeodnn emuision) cools. (Be emulsion .) sure there is a visible vortex, this will achieve the desired 3 TaTomopoprureneptpaaorrfeesttthhoeeck11s00u--msmpyge//nmmsiLi.,oGnGrr(ooGuurppoVuVIpl VssIuuIs)spp(eeSnnesseiiooTnnE,,SrreTemmAooRvvTeeICtthLheEe.rreeqquuiirreedd CaCmAALLoCCuUnULtLAoATfTIsItOOoNcNSkS)s),u, saapddeddnttshhioeenrree(Gqquurioirrueepdd VaammIIo)ou(uSnnetteoofTf vvEeeShhiTicclAleeRaaTnnIddCLmmiExix.. 4. TaTomopoprureneptpaaorrfeesttthhoeeck55s--mumsggp//memnLLs,,iGGonrroo(uuGpproVVupssuuVssIp)pee(nnSsseiioeonnT,,ErrSeemTmooAvvReeTttIhhCeeLrrEeeqquuiirreedd CALCULATIONS), add the required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required amount VI) (See amount ooTffEvveSehhTiiccAileRe aTannICddLmmEixix., : 5. o TTamoooppurnetrpaorfeesttthhpoeec2k2a:s-mmursggpi/meemnL.s,iGGonrroo(uuGpprIoIVVupssuVus)sppe(enSnsesieiooTnnE,, SrreTemmAooRvvTeeIttChhLeeErreeqquuiirreedd CALCULATIONS). add the required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required Vaamm) o(oSuunentetoToffEvvSeehThiiAccilReeTaaInnCddLEmmixix.. 22880022..00229944 33MMAA0000224400001155 441188--001100::PPAAGGEE FF--9977 18010p:PAGE 57 418-010P:PAGE 97 ArTAcHMENTS ProcolPr4a1n8a1o0t8s ATTACHMENT 3 Protocol 418-010P VVeerrssiKo)nn:: 44181-0810P-((10122J1JUU0NN9P8) Page 3 of 3 TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE TEST ARTICLE AND VEHICLE PREPARATION PROCEDURE 6. TTaomooppurroneptpaaorrfeetstthhoeeck11s--mumsggpiimemnLLs.,iGGonrroo(uuGpproIlIulIpssuuVss)ppee(nSnsesiaioonnT.,ErrSeeTmmoAovvReeTtIthheCeLrEreeqquuiirreedd `GALGULATIONS), add the required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required amountofvehicle and mx. IV) (See TEST ARTICLE amount of vehicle and mix. 7. TTaoompoprureerppoaarfreesttthhoeeck00.s22u-smpmgeng/msi,Lo,nGGr(roGourupopuIiIpIssIuu)ssp(peSenensesiioTonEn,,SrrTeemAmRoovTveeICtthhLeeErreeqquuiirreedd CALCULATIONS), add th required amount of stock suspension (Group CALCULATIONS), add the required amount III) (See amount of vehici and mi. TEST ARTICLE of vehicle and mix. Wien by: [ doe Gill. Written by: AApppprroovveedd by; DDaattea:: /_z(2-o-~90xx,, -"%%" CCllaarriiffiiccaattiioonn:: 2"~X. NNoo __\es ((SSeeee aattttaacchheedd ccllaarriiffiiccaattiioonn ffoorrmm..)) " iInnittiaallss/lDDaattee:: LeTlg. Lloned" 22880022..00229955 aMAD0240018 3MA00240016 441188--001100::PPAAGGEE FF--9888 441188-001100Pp-:PPAAGGEE g388 Argo Ressrch Laboratori in Argus Research Laboratories, Inc. < Sed VoSr0a5 SheaptyeeOvyea,rBialnhgisA sams ar ssi 905 Shushy Drive, Building A Horsham, Pennsylvania 19044 ---- T: (215) 443.8710 F: (215) 443-8587 PROTOCOL 418-010P PROTOCOL 418-O10P OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHHTTUUBBEEI)DDOOOSSFAANGG-EEER-IRAFAONNSGGEEEINDDREEAVVBEEBLLIOOTPPSMMEENNTTAALL TOXICITY TOXICITY STUDY STUDY OF N-EtFOSE IN RABBITS SPONSOR'S STUDY NUMBER: T-6316:8 SPONSOR'S STUDY NUMBER: T-6316.8 Amencmnt 1 - June 25,1998 Amendment 1 - June :25, 1998 The postdosage observation willbe made approximately one hour postdosage. 1. CClilinniiccaall OObbsseervrvaatitioonnssaannddl/oorr GGeenneerraallAApl~ppeeaarraannccee ((ppaaggee88oofftthhee pprroottooccolo)l:): The postdosage observation will be made approximately one hour postdosage. This change corrects a typographical ero. R Reaesonaffoos rrChho aanngn (~ee:: This change corrects a typographical error. li ei 4 George Carive, 1.0. DABT Date 5. Vork, Png. ABT FoR AAGssseo:coirgact~et~ DDiDr'e~cret:o~r:.co~f PRRehse.esDa~r~rcDhchABT Date A/asn~ sdocS:ita~ utdeyGDDiiDrreie;c~ctt;o~or;orofPIRf~hR.s~#esd,~rrccBhhT- and Study Director ov Date Date . DDML eeennmaaba eCC.r. LLn naesbbtoou,,tVViAo.DMna..LDl.AnnimalaC5areJDDaaanagtdtree MMStaauIrdivnyinn,M.To.nCCiaoasrsee,,7D%D.V.VM.M.., PhD. Date [Bul52 Ph.D. Date ee Commitee Member, Institutional Animal Care and Study Monitor Use Committee 22880022..00229966 aMADO240017 3MA00240017 AAPPPPEENNDDIIXX GG HHIISSTTOORRIICCAALL CCOONNTTRROOLL DDAATTAA 22880022..00229977 33MMAA0000224400001188. 441188--001100::PPAAGGEE GG--11 `SSUUMMMMAARRYY OOFFNRRZEEWPPRRRAOOBDDBUUICCTTTIIVVEE IINNDDIICCEESS NZW RABBIT PPEERRIIOODD:: JJAANNUUAARRYY 11999966 -- JJAANNUUAARRYY 11999988 NUMBER OF STUDIES: 6666 NUMBER OF STUDIES: NNUUMMBBEERR OOFF RABBITS: RABBITS: TESTED 901 PRETGENSATENDT FOPURNEDGDNEAANDT 898606e111 DELIVERED PRFEOAMUAABNBTODOURDRRTETEEEALDDDY 22642* DELIVERED PREMATURELY 4 NN'UUCMMABBEESEARRROOEFAFNRR-AASBBEBBCITITTISSONPPIRRNEEGGGONNNAANNTT AT AT DAY 20 OF GESTATION: CAESAREAN-SECTIONING DAY 29 OF GESTATION: ON 882255 NN`UUSMMINBBGEELRRE COOOFFNRRCAAEBBPBBTIITTUSSSWWLIIITTTTHHER: SINGLE CONCEPTUS LRITETSERO:RBLLWEVDEE 111 ABORTED RESORBED ABORTED 221 MMEEAANNOorr %% %% PPRREEGGNNAANNTT %960.0 AAVVEERRAAGGEE ## CCOORRPPOORRAA LLUUTTEEAA 9o.77 AAVVEERRAAGGEE ## IIMMPPLLAANNTTAATTIIOONNSS 88.s9 AAVVEERRAAGGEE LLIITTTTEERR SSIIZZEE AAVVEERRAAGGEE ## LLIIVVEE FFEETTUUSSEESS 88.44 AAVVEERRAAGGEE ## DDEEAADD FFEETTUUSSEESS 00.00 AAVVEERRAAGGEE ## RREESSOORRPPTTIIOONNSS 00.44 AAVVEERRAAGGEE ## EEAARRLLYY RREESSOORRPPTTIIOONNSS 00.33 AAVVEERRAAGGEE ## LLAATTEE RREESSOORRPPTTIIOONNSS 00.11 * * TaTthhtrrreeibeeutwweeedrrteeo mmaonorriiibnbtuuunnbddatssiaaoncciraiifcicccaiesds,e,nootnnee was was attributed to an intubation accident RRMAAENNAGGNEE/o/SSrTT%UUDDYY MEAN or % ((7755.00--110000)) @snn (7.8-11.7) ((33.86-11006.6)) ((32.21-1004.4)) ((00-01.1)) ((00-332.2)) ((02-28.8)) 0(01-12.2)) 22880022..00229988 33MMAA0000224400001199 441188-.00110:0PPAAGGEE GG-22 S`SUUMMMMAARRYY OOFFNRRZEEWPPRRROAOBDDBUUICCTTTIIVVEE INDICES INDICES NZW RABBIT MEANOT% RRAAMNNEGGAENE/o/SSrTT%UUDDYY MEAN or % MEAN or % AARVVEEESRROAARGGPEETI%%ODDNOOSEESS WITH WITH ANY ANY RESORPTIONS 6268.8 ((00-1~0o0o)) AA`VVCEEORRNAACGGEEEPT%%UDSDOEOESSESREWWISITTOHHRBAAELLDLL CONCEPTUSES RESORBED 0o.s6 (020) (0-20.0) AAMVVEOERRRAAEGGLEEIV%%E DDFEOOTEEUSSSWWEISITTHH ONE ONE OR OR MORE LIVE FETUSES 949.4 ((8800.004-I0000)) AA(VV%EERMRAAALGGEEESLSSIEETXXTRREAARTT)IIOO,, 5511.22 (% MALES/LIT'rER) AVERAGE FETALBODYWEIGHT (6) 4433.7744 AVERAGE FETAL BODY WEIGHT (G) AAVVEERRAAGGEE FFOORR MMAALLEESS (6) (G) 2s 44.26 (@3114.46-6110.0)) ((3311..8855-5555..7744)) ((2299.5555-55669.977)) AAVVEERRAAGGEE FFOORR FFEEMMAALLEESS ((G6)) 4433.0088 ((3322.2255-55337.766)) A'ACVVOEENRRCAAEGGPEETU%%SEDDSEEIAALDDITOOTRRERRREESSOORRBBEEDD CONCEPTUSES/LITTER 4a 188) 414 (0-18.8) 22880022..00229999 33MMAA000224400002200 441188--001100::PPAAGGEE GG--33 `SSUUMMMMAARRYYOOFF MMAANTTZEEWRRNRNAAABLLBNNITEESCCRROOPPSSYY OBSERVATIONS OBSERVATIONS NZW RABBITS "PPTEEORRTIIAOOLDD#STUDIJJEAASNNUUAARRYY 1996 - 1996- JJAANUNAURYA11R999&9Y88 TTOOTTAALL ## SDTOUEDSIES #TPORTAELG#NADNOTES 9892267117 8% OF PREGNANT ## DPIREEDGNANT ##ADBIEODRTED 876 2&6* % OF P002R.846EGNANT ####DADDOBEELEOLIISRVVTEWEERIRDETEHDD P1P0RR0EE%MMARATETUSURORERELPLTYYIONS 22445 2000..4544 # DOES WITH 100% RESORPTIONS 5 0.5 EEXXTTEERRNNAALL OOBBSSEERRVVAATTIIOONNSS N O% RRAAONNNGGEE // SS%TTUUDDYY N % N % FFepececraaillammnaaatleterreidgaailloiinnn LLoeLcfopacetlaraiilairzzn,eeatddl aoralemlgooippoeencciiaa Left ear, tom 2110001.121 0o0-t11 (050) ((00-55.00) 101 2 0.22 1 0.11 010-1 0-1 (050) (0-5.0) (0-5.0) GGRROOSSSS LLEESSIIOONNSS TTHHYYMMUUSS smal Small 10O1.ll o0-t1 ((00-55.0o)) LLUUNNGGSS DiTDseicsaorcloiolnorrieegddht diaTMpupehlhatrriraapiggnlmemariltageithsicctiodllnoioasbb-ee Multiple lesions 66 00.8655 00-44 ((00-22000.0)) 110010m.111 0o0-1t1 (((000-444.020))) 0.11 0-1 (0-4.2) TTHHOORRAACCII`CCCoCCnAAtVVaIiITTnYYedredfluid Contained red fluid 100m.11 00-11 ((00.440.0)) LLIIVVEERR Pale andlordiscolored AAPcpcacacleetentnatetnuumdaao/ttoenerddldolIiosobcbbeuouslll)oaarrred pattern on lobe(s) 77 076 04 (0-160) 11011 01 (050) . BBAACCKK Break prasentin sBpllruieunmamekbb.aaprrrerreseggeiinootnninooff 10m 01 (050) spine O.ll 0-1 (0-5.0) * aTTthhtrrereieebwwuetetreroeedammnoorriiinbbtuuunnbdadtssiaoacncrriaiffciicccieedss,e,nootnnee wwaass attributed to an intubation accident 22880022..00330000 33MMAA0000224400002211 441188-0-100:1P0A,GPEAGGG4-E4 SSUUMMMMAARRYY OOFF MMNAAZTTWEERRRNNAAABLLBINNTEESCCRROOPPSSYY OOBBSSEERRVVAATTIIOONNSS NZW RABBITS GGRROOSSSS LLEESSIIOONNSS BACK BACK ((CCOODNNoTTr).s) al m us cle s, t hre e iD`nhhoeerslmmauoomlnbrtmrahhuraarsggceiilcgceaisaro,renetahasrsee in lumbar region No% RRAANNNOGGEE i/SS%TTUUDDYY N % N % 1 0o.1m1 00-11 ((01-1229.5)) SSTTOOMMAACCHHTrichobezoar. TMMaurruiccecohoasossaba,e,ezerorooaddreeddiinn 22 00.222 00-11 ((00--443,3)) 11001.11 00-11 ((0044.22)) SSPPLLEEEENN Small LaSLarmrgagelel 3310100.13m2 000-111 (((000-2420000.)0)) 1 0.11 0-1 (0-4.0) KKIIDDNNEEYY((SS))`Small RiSRcgmiahguahtdlt,al,lddliiyssppllaacceedd caudally 1 o0.1m1 00-11 ((0-2200.00) 1 o0.1m1 00-11 ((0-55.00)) ADADRREENNAALL RGGiLLghAAtNN,DaDbsent Right, absent 100m.11 00-11 ((00-55.00)) UUTTEERRUUSS Rihomgconhtaitned HRoadimgarhrskktbchbrooronorntwwancnifonflnleuutidaiddinaed Hvvsioiussrnbccssootuucasson,,ncggterareeineeennd--bbarroowwnn PlVVaasascuscebcunsulttalaarandieczzaeasttuiiorornnounded bPbsylauycbaaestntthhtaiaincceckk,e,syuyeerlrlolloouwwn,ded substance 1 o0.1m1 o0-t1 ((01-1667.7)} 1110oO1n.ll 00o-111 (((000-44403.0))) 1 0.11 0-I (0-4.3) 100m.11 00-11 {(00-550.0)) . OOvVAARRIEESS Paroveriancysi(s) 326 05 (0250) Parovadan cyst(s) 30 3.26 0-5 (0-25.0) 22880022..00330011 33MMAA0000224400002222 441188--001100:.PPAAGGEE GG--55 `SSUUMMMMAARRYY OOFF NFFEEZTTAAWLLRGGARRBOOBSISTSSSEEXXTTEERRNNAALL ALTERATIONS ALTERATIONS NZW RABBITS P#EPOERRFISIOOTDDUDIES JJAANNUUAARRYY 1 19969--JJAA9NNUUAA6RRYY 11999&988 ####LLOLIIIFTVT'ETSrEFETRERUSSTDUEIEESXXSEAASMMEIINXNAEEDMDINED(DAY 28) 698826113656 # LIVE FETUSES EXAMINED (DAY 29) 6929 AALLTTEERRAATTIIOONN SSKKINN Absentarea Absent area No% RRAANNOGNGEE ISSTT%UUDDYY N % N % LLF1110002.0112 000-141 F 1 0.01 0-1 (((00-8053.83))) (0-0.6) HHEEAADD Meningocele Lo 2 02 01 Meningocele Cyclops LFFL123300002..020444 000o--f212 Cyclops Upperjawintwo LFFL o1111 0000..01011212 0000--1111 NasUrsapeegpgsemmrejaeanbnwtstsesinnttwo LFLF o111100002..001112 0000--4111 Nares absent Fleshyprotuson ~~ LFLFo1111 0000.,01011122 0000--1111 Fleshy protrusion LFFo111 0010,12 0.01 010-1 0-1 (((006-31767.)7)) ((((0000--0355..7799))) ((((0000--5005..7979)))) ((((0000--50053..873)))) ((((0000--5005..3863)))) (0-0.6) EEvYeESs Bugedepressed Bulge depressed EyEeyleiliddss ooppeenn FLL 333 000.303747 O000-111 LFLFoot3110001o0..0102421 0000--1111 F 1 O.Ol 0-I (((000-05583.3))) ((((0000--5005..9769)))) (0-0.7) sSnNoOuUtT shot Short LFL 222 000.22044 000-111 (((000-05579.9))) F 2 0.03 0-1 (0-0.7) TTOONNGGUUEEprotrudes Protrudes LLFo1o110002.0112 000-411 F 1 0.01 0-1 (((000-055.833))) (0-0.6) BBOODDYY UmbiicalHemia ~~ L 9 110 02 (0-500) : Umbilical Hemia Edema LLFF 11190000012..111404 0000--1332 ((((0001--55120230..)00))) Edema FL F 111 0010.12 0.01 010-1 0-1 (008) (0-5.3) (0-0.6) LLF::: LLFIIE3T-T1T"AEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330022 33MMAA0000224400002233 44118-8O-100:1PA0GPEAGGG6-E6 SSUUMMMMAARRYY OOFF FFNEEZTTWAALLRAGGBRRBOOISSTSSSEEXXTTEERRNNAALL ALTERATIONS ALTERATIONS NZW RABBITS AALLTTEERRAATTIIOONN BODY BODY ((CCSOOkNNiTTnd.))iscolored SpSpupkiruinnprapldbleeiisfciodloared Spina bifida HHeemmoomrhrshgaigcicaraereaa((ss)) MeMneinninggoocceellee HHeemmaattoommaa DDaarrkk rreeddaarreeaass NN LL 11 FLF 323 LF 22 LFLF 2222 LFFL 2222 LFLF 2111 FLLF1111 F 1 o% RRAANNNGOGEE ISSTT%UUDDYY % N % 00.1122 004 00-11 03 0000..20024344 0000--1113 0000..02024334 0000--1111 0000..0022334 0000--4411 0000..01011232 0000--1111 0000..01011122 0000--1111 0.01 0-1 ((00-553.3)) (((000-1219.090)) ) ((((0000--1512.9009.)))0) ((((0000--015066..06)7))) ((((0000--25210.960).))7) ((((0000--5005..8698)))) (008) (0-5.6) (0-0.6) FFOORREELLIIMPMaBBwSS(sAA)NN:DDF/IlOOeRRxeHHdIINNDDLLIIMMBBLSS 2 024 01 RPPoRaatwwoa:t(atsSte)he:dodRrtedxiegdh/s LLFF 122200002..020343 0000--4111 Paw: Short digits Limbs):Rotated ~~ FLL F 2111 0000..02011412 0000--1111 Limb(s): Rotated Limbs}Absent LFLFo 2221 0000..40202343 0000--1111 Limb(s): Absent L FF 111 001 0.12 0.01 010-1 0-1 (((000-055.666))) ((((0000--050578..66)))) ((((0000--4014.6679.7)7)) ((((0000--51503..893)))) (0-0.6) TTAAILL Shot Short LLF 1770 000.818846 000-141 (((000-222003.0)0)) F 10 0.14 0-4 (0-2.3) LLF::: LLFIIETTTIT'AEELRR IIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330033 33MMAA000022440000224 441188--001100::PPAAGGEE GG--77 SSUUMMMMAARRYY OOFF FFNEEZTTAAWLLRSSAOOBFFBTTITTTIISSSSSUUEE AALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBITS PERIOD #PSETRUIODDIES JJAANNUUAARRYY 11999966-- JJAANNUUAARRYY 1199399886 ####LFSLIEITTTTUTTUDEESRIREESSSSEEXEXAXAMAMIMINNINEEEDDD 666773734848 # FETUSES EXAMINED 5739 AALLTTEERRAATTIIOONN No% RRAAONNNGGEE//SST%TUUDDYY . BBRRAAINN Distodlateral vortices L N % N % 2 030 01 (050) (Moderate) (Grade2) Dilated lateral ventricles (Moderate) (Grade 2) FL F 2 2 2 003 0.30 0.03 010-1 0-1 (((000--:500..806))) EEYYEEE(S)) CCitrrccuummccoormneesall hheemmoorrrhhaaggee LFL 222100 MMiiccrroopphhtthhaailmmiiaa LFFL 12111 F 1 220.99377 02 00-32 (0-167) ((00-1196.)7) 0000..01132s56 0000--1113 ((((0000--05518.0.09)))) 0.02 0-1 (0-0.6) HHEEAARRTT Large Large TThhrreeeevevnetnrtriiccileess FLL 110000.1155 000-111 (((000-055.699))) LFLF 1100000..101525 000-411 (((000-050.896))) F 0.02 0-1 (0-0.6) VVEESSSSEELLPSSersistenttuncus IPnaaenrrrttoseomidrsiootnessaintisstet,raubnsceunst Innominate, absent Twopulmonary arteries Two pulmonary artedes FLL 1110000.1155 000-111 (((000-055.800))) LFFL 1111 0000..101m525 0000--1111 ((((0000--5005..3763)))) LFFL 111100000...011255 0000--1411 ((((0000--050538..79)))) F 1 0.02 0-1 (0-0.6) LLUUNNGGSS One ormorelobes,partial oORornireccogoomrmphmlpelotetrteeesalanaopggdbeeeccnnsae,ersadspiiiassladcial lobesfused Right apical and lobes fused cardiac LFL 686099 11010.252474 000--559 (((000--522077).88)) FLFLF 190111 00001...0110525527 00000----11119 (((((00000---5055038...306))))) DDIIAAPPHHRRAAHGGeMMmia Hernia LFL 1100o0.1155 000-111 (((o00-50508.0))) F 0.02 0-1 (0-0.6) LFL::: LFLIIEIT-TiT'AEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330044 33MMAA0000224400002255 441188--001100:.PPAAGGEE GG-88 S`SUUMMMMAARRYY OOFF FNFEEZTTAAWLLRSSAOOBFFBTTITTTISISSSSUUEE AALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBITS AALLTTEERRAATTIIOONN KKIIDDNNEEYY((`SSA))bsent L Absent Displacedcaudally LFFLo Displaced caudally L F F SSPPLLEEEENNPale Lo Pale L FF GGOONNAADDSSRighttestis displaced ~~ L R`ccigaauhudtdatalellslyytis displaced FL F N% RRAANONNGGE~/SST%TUUDDYY N % N % 111 000.101525 000-411 (((000-055.886))) 1111 0000..01012525 0000--4111 ((00-40.36)) ((00-04.83)) 1 0.02 0-1 (00,5) 111 000.011255 000-441 (((000-770.191))) 1 0.02 0.1 (6-0.9) 111 000..011255 000-141 (((000--055.899))) 1 0.02 0.1 (0-0.6) LLF::: LLFIIETTTTTAEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330055 33MMAA0000224400002266. `SSUUMMMMAARRYY OOFF FFZEETTWAALLRSASBKKBEEILLTEESTTAALL ALTERATIONS ALTERA11ONS NZW RABBITS 441188--00110:0PPAAGGEE GG--99 p#PesErRTiUIOoDDdIES JJANAUARNY119U99966A--JJAARNNUUAAYRRYY 1199a9988 #### SLFLInTET'UTrTEDUERSIREESSSSEEEXXXAAAMMMIINNNEEEDDD. soe66n3s8s7 # FETUSES EXAMINED 5684 s##Ot0ruF ns sku ALTERATIONS ALTERATIONS No% RRaANnONGceE / SS%TTUUDDYYATSEWWTRUiITADmHTIEOSN SKULL N % N % ALTERATION Summarzstoncfslireguler L185 2788 O11 (0867) 3 Summartza6on of all irregular L 185 27.69 0-11 (0-66.7} 35 osstcaton of sa Foz am on oes) ossification of ikull F 237 4.17 0-17 (0-9.8) AArntteerrroiogruFFoiorrntyteannsehslatlapeed : .Irregularly shaped LLFot1too0.o1m5 oco-11ie(o-s5o.y3) 1 F 1 0.02 0-1 (o..o.5) Postar Foranat Posterior Fontanella Enlarged (Sign) : Enlarged (Slight) (Grace) (Grade 1) LFLo ot1 oo0.oo1mm5 cco-11i0e(~0ss9.)3)) 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) rota Frontals Inogulrsure Lom oa seen ow : Irregular suture imetonmapset FL1o77 o25x4 0033001180)) 1 : Interfrontals present Fused L Fs m ooomm 0032misn 4 : Fused Two segments FLooost ooo m ce2e01sn)) 1 : Two segments Suture argo FL1o4t1 ooomm o01r0e0s7)) 1 : Suture large sma LFFooo1ott oooomom o0011e00s008)8) 1 : Small L 18 2.69 0-3 (0-16.7) 13 F 20 0.35 0-3 (0-1.8) L 17 2.54 0-3 (0-15.0) 13 F 17 0.30 0-3 (0-1.7) L 5 0.75 0-2 (0-10.5) 4 F 5 0.09 O-2 (0-1.~) L 1 0.15 0-1 (0-5.9) 1 F 1 0.02 o-'~ (o-0.7) L 1 0.15 o-1 (o-5.0) 1 F 1 0,02 0-1 (o.0.6) L 1 0.15 o.1 (o-s.3) 1 F 1 0.02 o-1 (0-o.~) Paroals) Padeta~(s) Contain hoes L Fa s oosm o0110E0s8e) 3 : Contain holes L 3 0,45 o-1 (o-5.6) 3 F 3 0.05 o-1 (o-o.6) Fused and small Loto ores) 1 : Fused and small L 1 0.15 0-1 (0-5.3) 1 . Ft om o100m F 1 0.02 0-1 (O-O.S) Intorparieals Loo1 oats orEsy 1 : Interpafietals L 1 0.15 0-1 (0-S.3) 1 inoguiar shaped Foot oom 010m irregularly shaped F 1 0.02 0-1 (O-O.S) Inoparess bom L105 Gi@ien 1 : Interpadetals incorn- L 1 0.15 0-~ (0-1e.7) 1 peel ossited Foo si) pletely ossified F 1 0.02 o-,t (o-1.9) LL: LLFIIETTTTTAEELRRIIINNNCCCIIIDDDEENENCNCEC.EE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330066 MA0240027 3MA00240027 441188--001100::PPAAGGEE GG--1100 `SUSMMUARMYOMOFFAFFZREETTWAYARLLASSBKKBEEILLTEESTT.AALLAALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RABBrTS S##TOuOpFFies. SKULLA(LACTLOTENERTRA)ATTIIOONNSS RRAANNGGEE //SSTTUUDDYY WITH STUDIES 'WITH N % ON % ALTERATION SNNKaasUsiaLmslsLog(CuiOaNrTa.)re. N % N % ALTERATION L 4 om oc20w00 3 : Irregular sutum inemasols L FLFo o444 0.60 aomm0.07 0-2 (0-10.0) 0o230E12s)s 0-2 (0-1.2) 3 8 : Intemasaks Inranasals L 26 3.89 FL oz1 o2s0 F 29 0.51 0-3 (0-15.8) o0420p23t)n 0.4 (0-2.3) 18 1 : Intmnasals +Dispscedsre L 16 2.40 L Ft e 7o3m F 16 0~.8 0-2 (0-16.7) O02s0149)0 0-2 (0-1.9) 13 WM : Displaced suture Fused LFo F L 116 17,36 10 217 129 2.27 0-8 (0.40.0) 0os92005120)0 0-9 (0-5.2) 34 9 : Fused mat L 10 1.50 L F1o0o 1 F 11 0.19 0.2 (0-10.0) 0012008103)) 0.2 (0-1.3) 9 1 : Small FL oo11 00.15 01008 0-1 (0-5.0) F 1 0.02 0-1 (0-0.6) iNNnaaessagalul/Farrroonantntaadlsosuruttuumrrieesssa::ligned LLF om1132 ow 01.2830 02m 00.32 (019) (0-11.1) 9 irregular and/or misaligned F 13 0~3 0-3 (0-1.9) Promax: Premaxillae: fuusseedd LFLoott 0oo.r1ms5 0o0.1110(w08-e59.n9)) 11 PPrreommadxliellasei:nnoottoossssfifieedd FLFo11 0.02 0o1m50.15 0-1 (0-0.7) 0011008008) 0-1 (0-5.0) . 1 MMaatxiallase:: ffuusseedd FFLL 114105o00..01m25 0-1 (0-0.6) 0011005038 0-1 (0-5.3) 1 1 SSsuuhpparrpaaceocdccciippittaallse: imagery irregularly FLFL oot1 0.02 0o1m50.15 0-1 (0-0.6) 0011005039) 0.1 (0.5.3) 1 1 Eo socket shaped Eye socket: ssmmaalll FLFLo z2 0.02 oom0.30 0-1 (0-0.5) 0011005008 0-1 (0-5.0) 2 2 Swlewacssicaton Skull: extra oss~catJon FFLLo 1 0.04 o01m50.15 0-1 (0.0.6) 0011008088) 0-I (0.5.6) 1 1 F 0.02 0-1 (0.0.6) Hyon HYOID Ata(e. angulated Ala(e), angulatad LLFow1s08 err 26 16.17 oan) 018099) 0.8 (0-40.0) sSmmaalll FF L L t o1371 2.41 ootms0.15 0-18 (0.9.9) 0041002843) 0-1 (0-5.3) 1 1 . IIrmreogguuilaarrlyy sshhaappeedd LFo 41 0o.t0s7 01083) 0-4 (0.2.4) 1 1 FL 1411 om0.15 01008 0-1 (0-5.3) F 1 0.02 0-1 (0.0.6) LLF::: LLFIIETTTTTAEELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330077 33MMAA0000224400002288. 441188--001100::PPAAGGEE GG--1111 `SUMSMARUYOOFMFFFAEEMTTTWAALLARSSAKBKERBELILETETSYTAALL ALTERATIONS ALTERATIONS NZW RABBITS s## ToOrwF es ALTERATIONS NO% RARANNGONGEE SI ST%TUUDDYY ASTWWTEIURITTDAHHITEOSN VVCoEEnRRvTTeaEElBBARRLATAEEERATIONS N % N % ALTERATION Cen4fcCaal ntm, wisadl castcaton : Centn~m. unilal~ral LFLooz22 0o0.3u%0 o00-111@0(0-8e5.5n6) 2 2 ioAstshifiecsataionndorCona, FL 23 0450.04 010058 0-1 (0-0.7) 3 H:auAfumsrscveeheddersaabneda/or Centre, LFLFo3s3300o00~As0S5 0-1 (0-5.6) 00110809m) 0.1 (0-0.7) 3 3 : Hemivertebra iCantumeoymmetc LFFLo0o33315000..40m55 0-1 (0-5.9) 0011005088 0-1 (0-0.6) 3 1 +Canta,i FLLFo or1I oom0.15 0.02 0.1 (0-5.6) esarpEesny 0-I (0.0.7) 1 1 Foot oo L I 0.15 F 1 0.02 010m 0.1 (0-5.3) 0-1 (0.0.6) 1 Thorac Thoracic Homivaatra Low om ores) : Hemivertebm L 10 1.50 0-1 (0-5.9) 10 Foon oom 0201) F 11 0.19 0-2 (o-1.1) `AchesandorConia, LS 075 02005 4 : Arches and/or Centra, L 5 0.75 0-2 (0-10.5) 4 fused Fos on 02012 fused F 6 0.10 0.2 (0-1.2) iConwum ules L 5 075 01053 S : Centxum, unilateral L 5 0.75 0-1 (0-5.3) 5 osetcaton Fos om 01008 ossification F 5 0.09 0-1 (0.0.6) Cona.creormon U1 015 01088) 1 : Centra, or~e or more L 1 0.15 0-1 (0-5.6) 1 asmmetic Foo 01008 asymmetric F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Contr, bd Lo 4 om o20m05 3 : Centrum, bifld L 4 0.60 0-2 (0-10.5) 3 Foo4 0m 02012) F 4 0.07 0-2 (0-1.2) Contmnotossies L101 0148 1 : Centra, not ossified L 1 0.15 0-1 (0-4.5) 1 Foot oom 61008) F 1 0.02 0-1 (0-0.6) Ach, ansent Lor oo ores) 1 : Arch, absent L 1 0.15 0.1 (0.5.6) 1 Foto 01008 F I 0.02 0-I (0-0.6) Arh, ama Ls os o1pse) 3 : Arch, small L 3 0.45 0.1 (O-5.9) 3 F300 01008 F 3 0.05 0-1 (0-0.6) Lumbar Lumbar Homiertabra Loz on siese 2 : Hemivertebra L 2 0.30 0-1 (0-5.9) 2 F204 010m F 2 0.04 0-1 (0-0.8) Convm,vniawrsl L101 01050 1 : Centrum, unilateral L 1 0.15 0-1 (0-5.0) 1 casicaton Foot oom 010m ossification F 1 0.02 0-1 (0.0.6) . Arch,small Lz ol or1Es9 2 : Arch, small L 2 0.30 0.1 (0-5.0) 2 Fz os 01008 F 2 0.04 0-1 (043.6) `Cotumrotossed L 1 015 01050 1 : Centrum, not ossified L 1 0.15 0-1 (0-5.0) 1 Foor oo 01008) F 1 0.02 0-1 (00.6) LL:uLFTIETTTTAeELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330088 M3MA0A000224400002299 4411884-301100::PPAAGGEE GG--1122 SSUUMMMMAARRYY OOFFNFFEZETTWAALRLASSBKKBEIELTLESET.TAALL ALTERATIONS ALTERATIONS NZW RABBITS S##TOoUDrFIES. RRAANNGGEE // SSTTUUDDYY WITH STUDIES WITH VERTEABALRLTTAEEERR(AACTTOIIONOTNN)SS N% N % ON % ATERATON N % ALTERATION VSaEcRraTlAErBcRheAsEo(pCeOnNT.) L410 01s 1 :Arches open FL oo11 om0.15 01008) 6-1 (6-5.3) F 1 0.02 6-1 (0-0.5) CCaauudOdaanll eormore :mOisnaeloirnrendom : Fused rn~k3ned Fused 11 present : 11 ~ : 1122pprroes~eenntt +1310 14prosent : 13 to 14 pre~ent +: 1155 pprreamseenntt i: mIroregguullaartlyysshhaappeedd Lo ae F L a30 os4.49 c3@mEn 03020) 0-3 (0-16.7) n2u4 FLFL oto3188 0.54 o1m21.20 0-3 (0-2.0) 0o31p@s1se 0-I (0-5.8) 88 F 10 0.18 0-3 (0-1.6) LFoo ooms 00110004038)) L 1 0.15 6.1 (0-4.3) 11 FLFL o1o2110500o..01m25 6-1 (0-0.5) 0012004130)) 0-1 (0-4.3} ` 1 LF 32 o0.e0s4 F L 33 00.04s5 o06--1210((0o.s-5l..oes)) 01008 33 FLFLo ot31 oo00..oi01ms55 006o--111100(o4-043.93)) 1 ' FLFL o1o11105o00..01m25 0000--11110(0(0065--0050..850))) 1 ' F 1 0.02 6.1 (o-o.s) VERTEBRAERIE. VERTEBRAE/RIB mIInantteotrrroeolmasatettdooVndesVr.teedbreabl r! Railb (LFRLo 333 000.4045s5 00330011589) 1 malformations F 3 0.05 Res - RIBS CCoenrivcicaall RRiibb pprreossoenntt L F L z z2 oo0.3mm0 sissy 6-1 (6.5.6) 01008 2 2 Twoormore, fused LF 26 om0.04 02005 6.1 (0-0.6) 5 Two or more, fused F L s6 on0.90 02012) 0-2 (0-10.5) 5 Bases prosimate Bases proximate L F o6 FL 10010 0.10 018s1.50 0-2 (6.1.2) o022@0e)n 0-2 (0-9.1) 9 9 Onoormors,spt One or morn, split LF os10 1m0.18 FL os8 ou1.20 0-2 (0-1.1) c0r1e0sss) 0-1 (6.5.6) 88 . OnOanoeromr omroern,,ttihcickkeenneeddaarrseeass LFFL oo22778 404o..0s014t44 6-1 (00.6) 0o33@126827) 0-3 (0-16.7) 1109 FFilaatt LF 229 ox0.51 FL oo22 om0.30 6-3 (6-22.) s01i0e0s8s) 0-1 (0-5.6) 2 2 F 2 0.04 0-1 (0.0.6) L: LITTER INCIDENCE FL:: LFIETTrAELRIINNCCIIDDEENNCCEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00330099 33MMAA0000224400003300 441188--001100::PPAAGGEE GG--1133 `SUMMAROFY FETAL SKELETAL ALTERATIONS NZW RABBITS SUMMARY OF FEI"AL ~F.LETAL ALTERATIONS NZW RABBITS sor RANGE /STUDY Ss#WTTOIuUTDFDHiIEESs ALATLETREARTAITOIONNSS. N% N % ON RANGE N / % ALTERATION STUDY Wn'H % ALTERATION ERRIIBtBSS ((CCOONNTT.)) Loos 14 1 Extm db Snail LF11020.15 FL 21 on0.02 0-1 (0-4.3) 0c1i0e0s8) 0-1 (0-0.5) 1 2 Small Broad FL F L 1z2201o00..30n04 0-1 (0-5.9) o0r1e0s0)8 0-1 (0-0.6) 2 1 Broad Bont FL LF o1o11101o00..10m52 0-I (0-5.9) 0011004098 0-1 (0-0.8) 1 1 Bent F L 11020.15 01008 .0-1 (0-4.5) 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) MANUBRIUM MANUBRIUM DuDpulpilcicaatteedd Fused Fused Lt LFo 1 ooo.1ms5 o00-11r0(00-5s7.9)) 1 1 FLLFo 33 0.02 ooeos0.45 0-1 (0-0.7) 00220011008 0-2 (0-10.5) 2 2 F 0.05 0-2 (0-1.1) S~IT'EERRNNEEBBRRAAEE Two ormore,fused Two or more, fused Los es LFoon64 9o.1538 oss 07039) 0-5 (0-27.8) w31n Onsormom,asynmerc FL 678 01.8307 02005) 0-7 (0-3.9) One or morn, asymmetric LFo 66 00.1900 02012 0-2 (0-10.5) 5 5 Onsormom.incomplemy Oonreootr ossifed more, incompletely FL 161 01.6150 Foo L 11 1.65 0-2 (0-1.2) 00220011025)) 0-2 (0-10.5) 9 Duplicated or not ossified Duplicated FLF Lo v1111 o0.1m9 om0.15 0-2 (0-1~) 0o1l0e8n9 0-! (0-5.9) 1 1 F 1 0.02 0-1 (O-0.7) PPeELLvViISs oPPurubbniisos(toeosss))s:iiinfncecodommpplelettsellyy ~~ LFL os44 00o.66m00 000-12100(018-591.9))} 4 4 or not ossified F 5 0.09 0-2 (0-1.1) SsCcAaPpUULLAEE . Aste: imegulary shaped Aia(e): irregulady Lo 4 om F L 44070.60 0o0-2220(p01-12n0).s5) 33 ale):wavy shaped ~a(e): wavy LF FLo 141102o00..01s75 0-2 (0-i~ 0011008038 0-1 (0-5.3) ` 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) LITTER INCIDENCE F: FETAL INGIDENCE L:LI1"rERINCIDENCE F:FETALINCIDENCE 22880022..00331100 33MMAA0000224400003311 441188--001100:,PPAAGGEE GG--1144 `SSUUMMMMAARRYYOOFFNFFEZETTWAALRLASSKBKEBELILETETSTAALLAALLTTEERRAATTIIOONNSS NZW RASSrrs ##OoFF RANGE/STUDY `SsWTtIUuTDdHiIEeSs 'SCAPUALALALTETEER(RCAAOTTNIITOO)NNSS NNO % ON % ALTERATION RANGE I STUDY W1TH % N % ALTERATION SCAPULAE (CONT.) MaMsisiaglignneedd BoBnentt L F L s s5 oo0.7mm5 00o-2220p(01w-1200).58) 44 LFLFo1ot5105o00..o01m95 0-2 (0-1.2) 0011008008) 0-1 (~-5.0) 1 1 F 1 0.02 0-1 (0-0.6) FFOORREELLIIMMBB((SS)), 1Phalan present 1 Phalanx present Lo LFo 111 o0o.1sm5 01089 01pm 0-1 (0-5.6) 11 0PPhhaallaannggeess pprreesseenntt FLFLo o1111 0.02 ootms0.15 0-1 (0-0.7) 0o11008e8m 0-1 (0-5.6) 11 HHCuuammmeerarususs,,,RMRaedatidauicusas,r,pUUaalln,a,F, ors- F 1 0.02 0-1 (0-0.7) pCddrigagtriptssyaatasnn,ddMFFoeomtarpecrpaahmlaalaabnn,ggFee=osre- F LL 111 o00.11m55 000-1110(005-053.83)) 11 absent F 1 0.02 0-1 (0-0.6) LiLF::LLFIIE3T-TT1AE"ELRRIIINNNCCCIIIDDDEEENNNCCCEEE F: FETAL INCIDENCE 22880022..00331111 33MMAA0000224400003322 S`SUUMMMMAARRYY OONFFFZFEWETTRAAALLBOBOSISSTSISFIFIICCAATTIIOONN SSIITTEESS NZW RABBITS 441188--001100::PPAAGGEE GG--1155 PE#PSRETRIUIOODDDIES JJAANNUUAARRYY 11999966 -- JJAANNUUAARRYY 1199399788 ####LSLFIRTETU-TTrDEUESRIREESSSSEEEXXXAAAMMMIIINNNEEEDDD s66e367z77 # FETUSES EXAMINED 5682 SSKKEELLEETTAALLAAVVEERRAAGGEESS ~~ HHYYOoIDD VVEECRRETTREEVBBIRRCAAAEEL TTCHLHEOUORRMRVABIACACCIARICLC SLAUCMRBAALR CSCAAAUCUDRDAAALLL RIBS (Pairs) RIBS (Pairs) SS'TTMEEARRNNNUUUBMMRIUM SXMSITTAPEENHRRUONNIBAADRLLIUCCMEENNTTEERRSS XIPHOID FFOORREEaPPvAeArWWaSSge((pCCeaalrlccuullilaamtlbee)dd as. as MCCEAATRRAPaPCAvAeALLrRaSSgPeApLeSr limb) DPMDHIiEGATsILTAsSACNAGREPSALS PHALANGES HHIINNDDPPaAvAWeWrSSag((eCCapalelccruulflaamttee)dd as as MTTEAATRRAaSSTvAAeALLrRSaSSgeApLeSr limb) pMDPiHIEGAaTILTAsSATNAGRESSALS PHALANGES FFEETTUUSS /I LLBIT-IT'EERR MMEEAANN RRAANNGGEE//SSTTUUDDYY 11.0000 ((00.998S1-1..0000)) 1772..500800 (12-441272) 13662...44051180 (12.44-12.72) (62-7857) (6.27-6.57) 1896 3.00 16.96 ((1166-.77551-177..1133)) 1122.5511 ((1122.3366-11226.677)) 131 .0I:X0) (28--3399) 0883.92 0.98 (052100) (3.83-3.99) (0.92-1.00} 040.090090 (48-6500) 14553..09901090 ((41.39-~860-5-.10309)9) 13,91 (13.80-13.99) 422.00000 ((11.98=88-220.000)) 14442..00000000 (11---97-1200) 12.00 (11.97-12.00) 22880022..00331122 33MMAA0000224400003333 AAPPPPEENNDDIIXX HH SSTTAATTEEMMEENNTT OOFF TTHHEE SSTTUUDDYY DDIIRREECCTTOORR 22880022..00331133 33MMAA0000224400003344. r2PRPIRMIFM,E1D-)IIICCAA 441188--001100::PPAAGGEE HH--11 rea rr Argus Research Laboratories, Inc. She pie 905 Sheehy Drive, Building A Se Ba es Horsham, PA 19044 Telephone: (215) 443-8710 Telefax: (215) 443-8587 PPRROOTTOOCCOOLL 441188--001100:: OORRAALL ((SSTTOOMMAACCHH TTUUBBEE)) DDEEVVEELLOOPPMMEENNTTAALL TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OOFF NN--EEttFFOOSSEE IINN RRAABBBBIITTSS `SSPPOONNSSOORR''SS SSTTUUDDYY NNUUMMBBEERR:: 631166--8 STATEMENT OF THE STUDY DIRECTOR STATEMENT OF THE STUDY DIRECTOR `TThhiiss fiinnaall rreepoorrtt accccuurraatteelly reflleeccttss tthherraaww ddaatta obbttaiinneed duurriinngg tthhe peerrffoorrmmance oofftthhee ssttuuddyy.. NNoo ssiiggnniiffiiccaanntt ddeevviiaattiioonnss ffrroomm tthhee UU..SS.. FFoooodd aanndd DDrruugg AAddmmininisisttrraattiioonn ((FFDDAA)) GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiicce RReegguullaattiionnss;; FFiinnaall RRuullee'',, tthhee JJaappaanneessee MMininiissttrryy ooff HHeeaalltthh aanndd W Weellffaarree ((MMHHVWV)) GGoooodLaLbaobroartaotorryyPPraraccttiice vor Comment ofan OED devssomstnasaion on seman wih SSttaannddaarrdd ffoorr SSaaffeettyy SSttuuddiieess oonn DDrruuggss~' aanndd tthhee EEuurrooppeeaann EEccoonnoommiicc CCoommmmunuintityy ((EEEECC)) CCoouunnciclil ddeecciissiioonn oonn 2288 JJuullyy 11998899oonntthhe acceppttaance by tthhee EEuurropean Economic Community of an OECD decision/recommendation on compliance with integrity of the study. pprriinncciipplleessooffggooooddlalabboorarattoorryypprraaccttiicceec" occuurrrreedd tthhaattafafffeecctteeddtthhee qquuaalility oorr integrity of the study. ecg Cif edu 99 Raymond G. York.P4.D., DABT Date AA`aasnsnsdsdoocSScittiaauutdtdeeyy DDDDiiirirrreeeeccccttttoooorrrr ooff RReesseeaarrcchh Recutasons Fivy utr oY Gob Par on a. UU..SS.. FFoooodd aanndd DDrruugg AAddmminiinsitsrtaratitioonn.. GGoooodd LLaabboorraattoorryy PPrraaccttiiccee b. JJRaaeppgaaunnlaeetssioeeMniMsn;iinFsisitntraryyloRoffuHHleee.aal2ltt1hh CaannFddRW WPeelaflrftaar5ree8.((11998888).). GGoooodd LLaabboorraattoorryy : PPrraaccttiiccee SSttaannddaarrdd ffoorr SSaaffeettyy SSttuddiiees on DDrruuggss,, MHW OOrrddiinnaance NNuummbbeerr 2211,, MMaarrcchh 2266,, 11999977.. c. Co EEuurrooppeeaann EEccoonnoommiicc CCoommmmunuintityy (1998889).). CCoouunnciclil ddeecciisiioonn on 28 Juully 11998899 oonn tthhee aacccceeppttaannccee by tthhee EEuurropean EEccoonnoommiic CCoommmmunuintityooffaann OOEECCDD ddeecciissiioonn//rerceocmommmeennddaattiioonn on commpplliiaannce wwiitthh pprriinnciipplleesooffggooood Lllaeagbbioosrrlaaatttooiorrnyy.pprraa3c2ct(tiiNccoee... LOOf3ffi1icc5ii;aall2J8ouOurcrntnaoablleoorff):tthhee1-EE1u7u.rropean CCoommmumniutniiteiess:: Legislation. 32(N0. L 315; 28 October): 1-17. 22880022..00331144 awsorzicos 3MA00240035 AAPPPPEENNDDIIXX I| QQUUAALLIITTYY AASSSSUURRAANNCCEE UUNNIITT FFIINNAALL RREEPPOORRTT SSTTAATTEEMMEENNTT 22880022..00331155 33MMAA0000224400003366. 441188-.001100:.PPAAGGEE 1I-1 rGO,PPrRiImM:E[EDDIICCAA -_- AArrgguuss RReesseeaarrcchh LLaabboorraattoorriieess., IInncc.. 505 Sheany Drive, Bulking A 905 Sheehy Drive, Building A Worsham. PA 10044 Horsharn, PA 19044 Telephone: (215)443.8710 Telephone: (215) 443-8710 Telefax. (215)443-0567 Telefax: (215) 443-8587 QQUUAALLIITTYY AASSSSUURRAANNCCEE UUNNIITT FFIINNAALL RREEPPOORRTT SSTTAATTEEMMEENNTT SSttuuddyy DDiirreeccttoorr:: RRaayymmoonndd GG.. YYoorrkk,, PPhh..DD..,, DDAABBTT EExxeeccuuttiivvee DDiirreeccttoorrooff RReesseeaarrcchh:: Mildred S. Chistian, Ph.D., Fellow, ATS Mildred S. Christian, Ph.D., Fellow, ATS PPrroottooccooll 441188--001100:: OONr-raaEllt((FSSOttoSomEmaaiccnhhRaTTbuubbbieet))s DDeevveellooppmmeennttaall TTooxxiicciittyy SSttuuddyy ooff SNSpp-oEontnsFsoOorSr''ssESSinttuuRddyyabNNbuuitmmsbbeerr:: 56331166..88 `and DrTTughheeAdddmrriaanfftitspptrrrooatttooiccooonll (fooFrrDttAhh)iissGssottouudddyyLwwaabaossraaatuuoddriiytteedPdrffaoocrrtiaacddehhReeerrgeeunnlccaeetittooonsUU.,.SSJ..apFFaoonooeddse MiaMSnaniifdnseisttDtyrrryyuSogtofufAdHHdieeemasalinltothihnstaarDannrtdduiogWWsne,el(aFflfnaaDrdrAee)E((uGMMroHHooWpWd)e):aL;naGGboEoocooroddantoLLoraamybbiooPcrrraCaatotcoomtrrimcyyeuPPnrRriaaectcgtytiuicc(leae1t9iSSo8ttn9aa)snn,cddJoaauarrndpdcaiffnoloerr se ddSCeeoaccmfieimsstiuiyoonnnSittoouynndi2o2ef88saoJJnuunllOyyDE1r1uC99g88Ds99,dooaennncditthshEieeouaanrocc/cpcreeeepcpatontamanmnEecccneeodnbbaoyytmittohhicnee CoEEnouumrrcooomppmeeupaanlnniitayEEn(ccc1ooe9nn8wooi9mmt)ihicccporuinncciilples oCoffoggmoomooddunllaiatbybooorraafttaoonrryyOppErraaCccDttiiccdeeecooinnsio110n0/ArAeUUcGoGm99m88..endation on compliance with principles and raGCwrrdtitaiicctaaallwppehhraaesseeasusdooiftf etthhdiistswssittcuueddy(yswweeeerrteeabiinlnesssppee1ccatteenddd ffoouurr ttiimmeess;; ssttuuddyy iinnffoorrmmaattiioonn 2 for dates and phases/data). and raw data were audited twice (see tables 1 and 2 for dates and phases/data). a udi teTdThfheoerddarcaracfutftrffaiincnayal,l rrfeeopprooarrtdt haaennrdde ntthcheee rrtaoawwprddoaattotaacoffloorrr this study were compared and ethqiusirsetumdenytws,eraencdofmorpaadrehderaenndce ttaRooeugdUUu.i.tlSSea.d.tiFFfoooonroosad,dcJaacannupddraaDDcnryeruu,sggfeoAArMdidamnmdiinhsiintesrirstyetrrnoaafctteiiHooetnnoal((ptFFrhDoDaAtAo)n)cdGoGWlooerooelddqfauLLriaareebbom(orMreaaHnttWoots)rrlyy;aPPnGrrdoaacocftodtiicrcLeeaadbhoeraretnorcye RPreagctuilacteioSntsa,nJdaarpdanfeorseSaMfeintyistSrtyuodifeHseoanlthDraungds,WaenldfarEeur(MopHeWan); EGcooondomLiacboratory PCoramcmtuicneitSyta(n1d9a8r9d)focoruSncaifletdyecSitsuidoinesonon28DrJuuglys, 1a9n8d9 EounrtohpeeaanccEepctoannocmeicby the CcEEouuomrrmpoolmppieeuaaannnnictyeEEcwc(1ioot9nnh8oo9mpmr)iiicccnocCCiuoponlmmcemislmuodnufeincgtiitosyyoiooodnfflaaoannnboOO2ra8EEtCCoJruDDylypddre1eac9cci8itss9iiicoooennn/b/reetrhtceewocemoaemcmmnceee1npn4dtdaaaDtntiEciooeCnnb9ooy8nnthe Bi cafaionnnmddalpi22zl33iaatDDniocEEneCCown99i8t8h1,,1ffpoJorrriAnrrNceeivvp9iil9ses.iisoonnossf grreoeqoquudeeslsattbeeoddrabbtyyortthyheeprSSappcootinncsesoorbre00t77weJJeAAnNN 194,DaEnCd 99, and 9f8or for finalization on 11 JAN 99. 22880022..00331166 3MA00240037 3MA00240037 441188--001100::PPAAGGEE II--22 AAddmmininisiTTsththrriaaissttiissoottnnuudd((FyyFDDwwAAaa))ssGGccoooooonndddduuLLccaattbebeoddorraaaatcctooccrrooyyrrddPPiirnrnaaggccttttiioocceeUU..RRSSe.e.gguFFulooalaoottddiiooaannsnns,dd, JJDDaarrppuuaaggnneessee MMiinniissttrryy oSoSftftuuHHddeeiiaeealssltthhoonnaannDDddrruuWWggessel,,flfaaaarrnneedd((EEMMuuHHrrWoWo)pp);ee; aaGGnnooEEoocddcooLLnnaaoobbmmooirirccaattCCooorormyymmPPmurrnauacinctttiitiycycee((11SS99tt88aa99nn))ddacacroordudunnffcoocirrlil SSddaeaefcfceeiitsstyyiioonn oonn 2288 JJuullyy 11998899 oonn tthhee aacccceeppttaannccee bbyy tthhee EEuurrooppeeaann EEccoonnoommiicc CCoommmmunuintityyooff aann laboratory practice. OOEECCDD ddeecciissiioonnlr/erceocmommmeennddaattiioonn laboratory practice. oonn ccoommpplliiaannccee wwiitthh pprriinncciipplleessooff ggoooodd Director of Operations Barbara /Barbara JJ.. I__~ersoonn,, BBA.A.. Director of Oliterations aanndd CCoommplpiliaannccee 97 Husted [outta sus DDaattee Qualty Assurance Supervisor HHeeaatthheerr LL.. RRaabbuuttttiinnoo,, MM.SS.. Quality Assurance Supervisor DDaattee aanndd PPrriinncciippaall AAuuddiittoorr 22880022..00331177 a3MMAA000022440000338 TTAABBLLEE 11 CCRRIITTIICCAALL PPHHAASSEESS IINNSSPPEECCTTEEDD 441188--001100::PPAAGGEE II--33 TeTPesrstteAAtrpttciclaleerParetpairaotionn DDaattee ooff iinnssppeecctitioonn:: 3311 AAUUGG 9988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmeenntt:: 3311 AAUUGG 9988 TATeesdsttAAmrtrtiiicclleenAidmsintistrratiaont-- GGiaavoraaggnee DDaattee ooff iinnssppeeccttiioonn:: 0011 SSEEPP 9988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmeenntt:: 0022 SSEEPP 9988 BBlloooodd CCoolllleeccttiioonn DDaattee ooff iinnssppeeccttiioonn:: 1177 SSEEPP 9988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmenetn:t: 1188 SSEEPP 9988 Caesarean-Sectioning DDaatteeooffiinnssppeectcitioonn:: 2211 SSEEPP 8988 DDaattee rreessuullttss rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd MMaannaaggeemmenetn:t: 2244 SSEEPP 9988 22880022..00331188 33MMAA0000224400003399 441188--001100::PPAAGGEE 11-44 TTAABBLLEE 22 RRAAWW DDAATTAA AAUUDDIITT((SS)) on 1T"1Thh0eeCffToo9lllol8ow,wiinn1gg3ssOttuuCddTyy ii9nn8ffootrromma1at7tiioOonnCaaTnndd98rr:aaww ddaattaa wweerree aauuddiitteedd on 11 OCT 98, 13 OCT 98 to 17 OCT 98: PPLirrsootttooocfcolop.le.rsonnel and computer operator codes. ALEExnirrsirttoomrorafcclpooreddereecsessoipnaatnnn,dedrl accanoonddddoeemssciozffoamotrrpiccoullniitnen,iirccaaaonllpdsseiiarggacnnctolooirbmbcsaseoteridrvoevansa.t.itioonnss.. VAVenetitemerraiinnl aarreryyceeeixxpaatm,mirnianantaditiooonmn..ization, and acclimation. FIInne--eliiffdee cttroranansnssuaamccptttiioioonnnr.reeccoorrdd.. CMFCaaeaeteesedsararnceraoealnansg-nurs-omesscepstctitiooioobnnnsi.einnrggv.a. tions. FMFeeattataellrggnrraool ssgssrooosbbssseeorrvbvasateitiroovnnasst.i.ons. FFFeeetttaaalll ffviiixxsaactteiivrveaelaaessxssaiimgignnnmamteeinnottn.. TFFFieeetsttaaasllul esvskkispeecalleceetkrtaaailllngeeexxxlaaaimsmmtisin.innaaatttiiiooonnn... TGGSetiesnusnedueryeraamlplaaccicoonkmmtimenmengnaetnlnissctst.es..records. TSetumdpeyrmatauinrteenaanndcreelraetcioverdhsu.midity reports. TEFFdeeeieemtddpreaeaqnnruaddetsuwwtrsaae.tteaernrdaannraealllyayssteievses.. humidity reports. DEDodosistaarggeeequvveoosllutusmm.eess.. DDBalatotoaadrreceovvliieleewwctppiaaogngee.d.ata and packing lists BLLiilvoveeorrdwweceioiggllhehtcstst.i.on data and packing lists. DDeevviaiattiioonnss.. "TThhee rreessuullttss ooff tthhiissaauduidtitwweerree rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr and and MMaannaaggeemmeenntt oonn 1199 OOCCTT 9968.. TThhee ffoolllolowwiinngg ssttuuddyy iinnffoorrmmaattiioonn aanndd rraaww ddaattaa wweerree aauuddiitteedd . oonn 2277 OOCCTT 9988:: VVTeeehshiticcallreetirrceelcceeeiripeptct,e,ippprtr,eepppaarreraapttaiirooanntiaaonnnddauunssdee..use. TTTeeesssttt aaarrrtttiiicccllleee rppeaacccekkiiipnntgg, lists. preparation lists. and use. ManT"aThgheeemrreeessnuutllttossnooff2t9thhiiOssCaaTuuddi9it8t.wweerree rreeppoorrtteedd ttoo tthhee SSttuuddyy DDiirreeccttoorr aanndd Management on 29 OCT 98. 22880022..00331199 33MMAA0000224400004400