Document 5b4KBEdoZ7Q8O4akKdnJN5wdN

mm m um m 560 E H eise, W Lbbe und 0 N eunhoeeeeb Stoffwuchiel d s t T um om .ll- Adrenoohrom h .t auf dB Wachstum von TnuKpl.ntationBtumorcii keinen Einflu Ee ist wahrscheinlich, da m it Hilfe von Dehvdro. ascorbinsure Adrenalin zu Adrenochrom oxjdiert werden kann. le iU e b n ft f r K re b s fo rs c h u n g , B d - 6 2 , S 56 1__57 (1058) Summaty Adrerochrom is able to increaee the m piration of tumours oells in n / a i t a ----------- * l. . . - - -- --- - - --------------- - lu- dem La boratorium (Leite r Pro f D r H D h i o v r e s ) der Chirurgischen U n i- v e r.ta ts k lm ik (D ir e k to r P r o f D r H X k a i ss) F r e ib u r g i B r u n d d em Patholo gischen In s titu t der L 'o iie r a t t .P -- - -- - A REQUEST B O RRO W ING LIBRARY DATE O f REQUEST. C A LI NO BORRQWIN&^lTdrART (address in full) H U I U FT HALF OF FORK DHEW, PHS( Food and Drug Administration INClUDIVO BOTH LIBRARY Medical Library, Room 11B^H) (BD-45) AODAfSSU Kill SENO SHEETS 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20852 A. 6 ANO C TO tihomo LIBRARY AND " fo r use o f L K irch stein ) status ENCLOSE AUTHOR (or p e n o d i n i I l l 7 W T i r f e s r ) SHIPPING UBU Z . K re b sfo rsc h ., v o l. 6 2 , 1958 dept F O LD ------- * DEMCO T IT LE (with iuthoi S 088 tot petiodicil ettide) ((at edition, place & date] D T h ij edition only Schm ahl, D .iC ancerogen v irk u n g von a s b e s t b e i in p la n ta tio n an r a tte n . 561 to end. INTERUBRARY LO AN REQUEST ^rrnanmfi tO1HEA 1 A HfTRLINRARYLOANCOOE Jfc rREPORTS. CHECKED BY SENT BY _ LIBRARY RATE _ CHARGES S _ INSURED FOR $ DATE SENT_ D U E ______ RESTRICTIONS: COPYING NOT PERMITTED FOR LIBRARY USE ONLY __ NOT SENT BECAUSE: NON-CIRCULATING NOT OWNED IN USE I* FmM. 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A i '\ L :v ,, ,, k *m m v S IN G LE p1h C ^ 0 c O P y" m A D BY V h E N A T IO N A L ^U B R A R Y OF M E D IC InV f OR P U R P O S E S OF S TU D Y OR RESEAJ_CHJN LIEU OF LE N D IN G TH E O RIG IN AL ritt ifiMi 11- i ia 5 6 0 E H eise, W LtrHRa and O N kkboxftkk- Stoffwechsel der TutnoneUe Adrenochrotn h at awl da W achstum von Tranpplantationatumoren keinen Einflu. E s ist wahrscheinlich, da mit H ilfe von Dehydro, agcorbinsure A drenalin zu A drenochrom o x y d iert w-erden kann Summary A dreroebrom is ab le to in crease tb e respiration o f tum ours cells to tw ice its a m ou n t but d o cs n o t in flu en ce th e aerobic an d anaerobic gly co ly sis Adrcnoohrom h a s n o in flu en ce o n th e grow th o f im planted tum ours It is probable that adrenalin can be oxidized to adrenoehrom by m eans of dehydroascorbic acid. Literatur Green, D E , and F G Ooston The mechamem of the resctton Substrate* ith molecular oxygen 1/11 B io hem J 29, 1983 (1935), 8, 029 (1836) --H art e iMason, J T he chemistry of arirenochrome and its d e n 'a tiv e s J chem njc J#J0, 2, 127(1-- 1282 -- H eise, E , W Lih r s u 0 XEt_yrqetter b e t Einflu von DehtHroascorbmsure ao f den Tumorxtoffwecfiwl Z K rebsfo^b 195$ (im I>nick) -- K isch, B . (1) Die A utokatalyse der Adrenalmoxul.i iion Biochem 2 220,84,92(1930} -- (2) Die Omegakatalyse der oxydat\en GlyhoLol! Spaltung, Biothem Z 236, 380 (1931). -- L ettre, H , P Marquardt u E ( kl W eitere Untersuchungen tiber die zelUeilungBhemmende W irkung von Adrenalin und D e m o te n H oppe Seilers Z p htsiol Chem 291, 99-- 103 (1952) - U a*. BURG, O Uber den Stoffwechsel d er Tumoren Berlin 1926 Prof D r Walter LOhrs. Deutsche Akademie der Wissenschaften, Geschwulstklinik, Berlin-Buch Zeitschrift fr Krebsforschung, Bd 62, S. 561--567 (1956) Ja*- dem Laboratorium (Leiter Prof Dr H Dru ck set) d er Chirurgischen Unirrcittsklinik (Direktor Prof D r H K r *i ss) F reiburg i B r und dem Patholo gischen Institut der U nnerwitt Bonn (D irektor: P rof D r. H . H t u n u . ) C aiieerogone W irk u n g to n A sb e st bei I m p la n ta tio n a n R a tte n * D ie t r ic h Su i m Ah l Mit 3 Textabbildungen (Etngegongr* sw 19 A 'gtut 1958) Der ka um Je Z u sam m en h an g 7 \n w h e n ,.A s b e sto se " und d e m A u ftreten ioi L ungenkrebs beim M en sd irn g ilt h e u te a ls erw iesen (L yxch und Sm t h , 'X o f u m a s v W k d l e r , H r t P E R W b i s s , B o h l ic u n d J acob) Na b N orowanv b ekom m en etw a 20 a ller M en sch en , d ie an einer Udcstose leiden, spter Lungenkrebs D ie L atenzzeit soll etw a 15 bis 20 lahre betragen. Experim entelle A rbeiten ber eine taneerogene W irkung von Asbest lie p n n u r w enige t o r X i >kdm a> n u n d S o r g e b e r ic h te te n 1941 b e r V friuehe a n M usen die A sb eststa u b a u sg e se tz t w o rd en w aren . Etwa 20* o d e r T iere e rk ra n k te n a n L u n g e n k r e b s I m G e g en satz, z u d ie se m poMtnen E rgebnis verliefen V ntersuc h ungen vo n H u e p e r (1955) an Ra tu n , d enen A sb est in las F e m u rm a rk i m p la n tie r t w o rd e n w a r, n e g a tiv K e in e s 1er V e rsu c h stie re e n tw ic k e lte e in e n T u m o r . W ir haben im V erlauf nnaervr U ntersuchungen Ober die K rebserzeumi g durch m akrom olekulare Substanzen auch d en A abest g ep r ft ber dir E rg eb n isse d ie se r V ersu ch e, d ie 1953 lie g o n n e n w u rd e n , soll im tollenden kurz b e n e h te t w erden. M eth odik Die Yerwmlie m inilen insgewnint R atten beiderlei GeiHhleehU unsere 'rucn Stamme* HL) l \ ifc i \ erviihbegmn waren sie etwa )00 Tage alt. Die -a! rung be*t<UHl mi- mimt .Mi*! liko-l von K im Imnabflle, die m it Vitaminen, l*r'einen, VMun und s.xlm i .ngt m h rrt waren W iv j t wurde d libitum ge.*1, ii Du T iu t wurden In- /um Sjxmt.itilod Iw o b e ih ld Xni'h grndlicher v l iioii rfuljiti Iwi i< nlu hlijn n Ikfim dm eine W lo lo g i'i he Untersuchung, Den .\-U *t h>ben wir m /vu Mrwbiiwhnen Form en im plantiert Einmal (ui ildte *?>i<Ii um ri me Wa-Mf.i* in, v i<- ^ic rii Filierrwei ken \en en d et werden, uni znnt iii<l<n*n um iiiiiu r.iluw lien l*bc*t Die A*l*ostf.i*c*m wurden zunchst uliehwkert und auf eme Dinge xwi 4,.>-- \ n n g*Mhmtlen 21 B a tte n erhielten je 150 mg dieser \*lHMi.i*eni *id>i iit.in und m tm pcnlow Td unplontiert kn der * Die Arlwit wurd dun.K <lte ,,IV utw be ForMliiingsgememMhaft" erm glicht. Z. Erririlonrli 1hl. 0t 3g t r t t t t i a I**. S f, vi i. 5 I |a V' % !v / -% i-N -A. ) 'X . .......J i o MOT O C O P Y M ft DE BY THE N A TIO N A L LIBRARY OF MEDICINE FOR P U R P O S E in l ie u o f l e n d in g t h e o r ig in a l . m urnrnrntm m S m m ttU tim tito t 562 Dikthicb ScemI h l : VTM " ` h"* TM n erh.,Itc-n 18 Tiere den u,.,eral,.ol,e,, A.beel der g], ,, D o .,. eingepflanrt D.ere F ora, de. A .b e.1. . ,, t bruchig ,,,,d ,,rde kleinTM | " liihen Brocken on etwa <1,2,in Lenge im plantiert ' Caneerogene Wirkung \on Asbest bei Im plantation an Ratten 563 D ie A usbeute an m alignen Tumoren betragt dem nach 6 i on 17 Tieren. Bei 3 R aiten entstanden die Gesrhw n iste um d a s in trap eriton eale Im - Ergebnisse D ie Im p la n ta tio n en wurden i o n den Tieren ohne a k u te Schdi^unir \ ertragen L ediglich in 2 Fallen e n tw u k e lte n sich naeh d er Einpdsn zu n g der A sb estfasem Fi stein an der abdoinim 1|fh O jierationsnarbe, d u iber unter Sulfonamid-Puder Behandlung ausheilten D ie m ittlere Lebenaei war tu n g der Tiere betru.' m der e iste n Serie tHH> IHg( und 7 2 0 T age in der zwei teil Sie lag dam it tun nn Bereich der Norm 22 M onate nacli der Im p lan tation des fn ifr- m igen A sbeste cntM im! bei einer R atte eine de .dm u lst, die von dem im X etz liegenden Implantat ausging DichistologiM lic U ntersuchung ergab ein stellenw eise \ersch lei inen des, faserbddendes Sjnn lelzellsarkom Zu du eni Z eitp u n k t leb ten io n den AH ir m" ,m , "iV.'.ni.M,;',,;',,'.',',' Asbest '-'"B<.tzt<.,, T, noch 10 5 weitere ihnen entw ickelten n F ollir/oit no d i bukartiRc Tum oren i,,,,l z u n r ,,mn Ftbroeurknm <I.i- lias intra jtcritonculc Im plantat g, nn, l,,,.,, n r, mit ,,,, ] kim l mid liar I'lc,mi, f, ruer cm .Sp,im1c!/rll.nihom. vom Netz an..., I. tmt Mcta.taM.li in ,1c l.d., ,,ml >1,1/ ,l,.,, N ,c re , limi A m IIj Mm, .llllM-n till,I .< Ill,citili I, .1 u l,.,,. S]iim lclzcll.i,k,,iii,., ,l,c ,,,,i ,1,, . n ,la ,if linpiliitit.it Ilei inn cnt.tiim lci, u n i (Alii. 1) mul mellt meta sie ri l u t t i n I l e e in e r e t e r e i R a tte ....... . t r no,-Il ni der B aiuliliolilc u n \ e . i lile m e n li s Kilnoni, .la . nnt tier Bau, Imam! w achsen war. ''a V Mill J 11ent 1HIIMItlllu III 1t 'II I (.<*. hwlll'lm Ht Ih / lue, 'li Jr.itn. ni filli im in IltiHi lit Ik tiIIte.iniilmkiutren(.!>(> um I kleinerer Asbest K I Inin liwulstaetti be |il m int h eium , bei den 3 aiidcten in d er Suben ti in der Im p lan tation ssti Ile E s rw heint bosom U i intvrewMiit, d a d ie in trap eriton eal V /X K0> S\S /> tPfO $i X ar IW l 1 je , 1^ uw w uhhi w? r sia r m s IS A SIN G LE PHOTOCOPY MADE BY TH E N A T IO N A L LIB R A R Y OF M EDICINE FOR PURPO SES OF S TU D Y OR RESEAR CH IN LIEU OF LENDING TH E O R IG IN AL in d illi 564 DiBTEICH ScHUiHL entstandenen Sarkom e ausnahm slos m etastasiert hatten, die subeutan gew achsenTM dagegen nicht D ie L atenzzeit Ins zum A uftreten de, Tum oren nach d er Im p lan tation betrug 2 7 4 M onate, war a lso so 1 na da die G eschwlste erst ml hohen Alter der Tiere auftraten .....e l - , V V " ->**i rSTv'i ' .............. . . - s f N s ' ` ^ i p jr r ;? ' i '4 . & , E d \ *$> V' Vi E m h n lic h e s E rg e b n is e rh ie lte n w ir in d e r z w e ite n V e rs u c h s g r.i,.) a ls b e i d e n T ie re n , d ir d e n m m e m liM h o n A s b e s t im p la n tie r t lie k o n i. . h a t te n D ie e rs te G e s c h w u ls t e n ts tu n d in e i b o .o ils IT , .M o n a te n a t i, i Im p la n ta tio n im lia n ih r im in K - h a m h lti s u l, u m in ie ti, w ,lim a li i h ih i lin i P u n h ie iis ,, u s a c i,, n d c n . Iia n io i | lin a ,,, h e n T tim o i, d e i n t ; T ln n m s u n d d ie X , . l ,, , , ,, e l , , - t a s , , ,, h a lle llis lo lo g is e l, , ,e s s u h d ie G e s ilm n ls t Is e n , g io U r, Ille , s h a ih o m V o n ,le n u i d l, lie itjiu n ls t n o i I, lei,..... ,, ] 2 K.,1 len , ,, h e ll............ J ,, e ite r e SlHIl.li z e l l s a r l i o m e , d i e s .,,,,1...... l a k a l e n t s t a n d e n ,, r e u , u n d z ,, r la u d T u ,, U lli d o s in ttii) ,, 'r itiiiie a le u n d la , i'T ie ie n u m d a s u l,i u ta u e Im ],la u . Cancerogene Wirkung von Abbeat bei Implantation an Ratten 565 herum Auch hier konnte der im plantierte A sb est im Tum or nachge irsen werden D ie A usbeute von 5 m alignen T u m oren u n ter 13 b er lebenden R atten ist praktisch die gleiche w ie in der V ersuchssene m it Asbestfasem, ebenso die Latenzzeit rmt 21 4 M onaten H ufig gelang es, die A sbest-Fasern in m itten von Tum orgewebe naihzuweisen H istologisch ergab sich dabei im m er grundstzlich das selbe B ild, gleichgltig, ob es sich um faserigen A sb e st o d er m in erali schen A sbest han d elte m greren D e p o ts f in d e t sieh ein zentraler Hnhlraum der von brckligen A sbestm assen erf llt is t (A b b .2 Z ) D a s ihn um gebende G ranulationsgew ebe sch lie t g eg en d ie P erip h erie zu immer kleiner werdende Herde von AsbeBt ein (A b b 2 A ), b is es sich schlielich nurmehr um einzelne, auseinandergesprengte fadenfrm ige A'liestfasem h an d elt Tn den am w eitesten zentra l g elegen en A b sch n itten ist d a s G ranulationsgew ebe gefaarm er u nd faserreicher (A bb 2 O) D ie A-t>cstfascrn liegen dann in einzelnen B sch eln in kern arm em h yalin em Bridegewebe eingebettet (Abb 3 A) W eiter gegen die Peripherie zu wii-d das GrnnulationRgewebe zcllreicher (A bb 2, 3 G), e n th lt auch einnIne vielkernige Ricsenzcllen um die Asbestfasern Erst auerhalb du ser Zone beginnt dann das G ebiet d er gesch w u lstm a ig en Z ellw u ch e rung (A bb 2, 3 T) Diskussion D ie Ergebnisse der vorliegenden U ntersuchungen zeigen, da A sbest bei d er R atte nach in traperitonealer und 6ub cu tan er Im p la n ta tio n zur Entwicklung von Tumoren fuhrt D am it ergibt sich erneut, da eine Substanz, die beim M enschen K rebs erzeugt, auch im Experim ent am Tut die gleichen W irkungen h ervorruft D er Wirkungsriicchanismus der K rebserzeugung solcher Im plantate ist noch unklar X othihtrkt kam bei se in e n U n tersu ch u n g en ber die Eizeugung \o n Tumoren durch Folien von K unststoffen und Metallen zu dem Schlu, da sie w eitgehend von der F orm u n d G re d es im plantierten Materials abhngt Fohcnfrm ige Im plantate ergaben bei einen Voisuehen die grten T um orau sb eu ten , w h ren d d a s gleiche Material in Form on P u lver oder F asern p ra k tisch k ein en K reb s er zeugte In diesen Fllen kann die E ntstehung von Tum oren wahr scheinlich auf einer unspczifischen, m echanischen W irkung der Im pl m ta te beruhen w ahrend lim - chem isch e N a tu r k ein e m a geb lich e Rulle zu spulen sch ein t, sofern das M aterial im O rgan ism u s n ich t a b gebaut werden kann E s kommen aber in m anchen Fallen auch chem ische MirkuRgen in F rage, z B bei M etallen D r u c k r e y , H am pekl und Sch m a h l konnten inzw ischen zeigen , d a m e ta llisc h e s Q uecksilber nach miraperitonealer Injektion ebenfalls zu Sarkom en fuhrt, obw ohl es formlos ist und in kleine und kleinste Trpfchen verteilt wird H ier 1. KrfMunxli Rd SS u. 2 a S 1$ s/ illA lv p ip iM H i 5 P sppsk s mm SIN G LE PH O TO C O PY MADE BY TH E N A T IO N A L LIB R A R Y OF MEDICINE FOR PUR^POSES OF S TU D Y OR R E S E A R C H IN LIEU OF LE N dTn g V ^ R i r . i N A i V n ,, 1 V V c f - ^ i i8 S i a w i 366 D ie t r ic h SghmI h l : Cancerogene Wirkung von Asbest bei Im plantation an R atten 567 tritt also die unspezifiscbe mechanische Wirkung zurck. Die vor liegenden Untersuchungen zeigen nun, da Asbest, auch in Form von Fasern und kleinen Brocken implantiert, Krebs auslsen kann. Der Lungenkrebs bei der menschlichen Asbestose wird sogar durch feinsten Asbeststaub ausgelst, der auch an der Maus in den Versuchen \on X ordman'n und Sorge zu Lungenkrebs gefhrt hatte. Auf der andeien Seite haben eigene Vergleichsversuche, in denen andere Silikate, wie z. B. Augit und Tremolit, in der gleichen Form von kleinen Brocken an Ratten implantiert wurden, nur in ganz wenigen Fllen zu Tumoren gefhrt. Demnach kann die Erzeugung von Tumoren in diesen Ver- . suchen mit Asbest nicht auf einer blo mechanischen und daher un- spezifi8chen Wirkung beruhen, sondern scheint doch noch andere Fak toren zu enthalten. ^ Bemerkenswert sind auch die rein rtlichen Beziehungen zwischen Asbest und Tumor, aus denen sich gewisse Rckschlsse auf die Histo gense des jeweiligen Tumors ableiten lassen. Um den Ort der grten ,,Konzentration" der Asbestfasem, also um daB Zentrum des Implanttes, finden wir nur eine hyaline bindegewebige Abkapselung, die offenbar die Reste der fi uhesten Reaktion des Organismus darstellt. Nach der Peripherie zu, dort, wo der Asbest in vereinzelte Nadeln und Fden auseinandergesprengt ist, lt sich eine zereiche, frische bzw. noch in Gang befindliche Reaktion nachweisen, die an vielen Stellen fast un merklich in das sarkomatse Geschwulstwachstum bergeht. Wir glauben deshalb, zu dem Schlu berechtigt zu sein, da die Sarkom entwicklung aus dieser um den zentralen Herd fortschwelenden Fremd krperreaktion hervorgeht. forsch CI, 511 (1957). -- H ueper, W. C.: Recent developmenU in environm ental Cancer- Arch. P ath . (Chicago) M, 360, 475,645 (1954). -- Experim ental studies in metal earcinogenes. J . nat. Cancer In st. U , 113 (1955). -- L ynch, K . M., and \V A. Sm ith : Pulmonary asbesto n s carcinoma of lung in asbestosis-slicosis. Amur. J. Cancer 34, 56 (1935). -- N ordmann, M.: Lungenasbestose und Lungenkrebs. Ber 8. intem at. Kongr. Unfallmed. u. Berufskrankheit, 1939 -- N ordmax , IL . a. A. So r g e : Lungenkrebs durch Asbestetau b im Tierversuch. Z. Krebsforach. 1, 168 (1941). -- Nothdcrtt, H .: Experimentelle Sarkomauslosung durch eingenedte Fremdkrper. Strahlentherapie 100, 192 (1956). -- ^ EDLER, H .W .: A>bestose und Lungenkrebs. Dtacb. med. W schr 1948,575 W eiss, A .: Pleura* kn-bs bei Lungenaabestose, in vivo morphologisch gesichert. Medizinische IMS, Kr. 3. o D r. D ietrich Schmahl, Laboratorium der Chirurgischen Universittsklinik, Freiburg L Br. Zusammenfassung Asbest wurde in Form von Fasern und kleinen Broeken an 39 Ratten bei subcutaner und intrapentonealer Applikation auf krebserzeugende Wirkung geprft 11 von 30 R atten, die lnger als 15 Monate lebten, entwickelten lokal an den Implantationsstellen Sarkome. Summary Asbestos was tested for eareinogenic activity in form of fibres and small crumbs in 30 rats by subcutancous and intraperitoneal appli cation 11 of 30-rats, uhich lived longer than 15 months, develo]>ed sarcomas at the site of the implantation. Lite ratu r . B o n Lin, H ., u. G . J a co b, te u e r e G e sich tsp u n k te b e r d en L u n g en k reb s der A sb e sta rb o ite r D tse h m e d . W w h r. 1950, 231 -- D r c c k r e y , H ., H . H am PERI u . D Sc h m a h l : ('a n te ro g e n e W irk u n g v o n m etallisch em Q u eck silb er. Z. K rebs- % s. . ./. . /\ IS II In / OMAl /\ 3 ONIl $ I -KAI A t ; IN !4 ! L-' iM m i i^ its^ ^ i U i im i i as mm. ABhiSb Mfatf k t S A S IN G LE PH O TO C O PY MADE BY T H E N A T IO N A L LIB R A R Y OP M ED IC IN E FOR P U R P O S E S OF S T U D Y OR R E S E A R C H IN LIEU OF LE N D IN G T H E O R IG IN A L SCO E. IIICISE, W. Lunas und 0. X k u m io s f v e b : Stoffwechsel der TamorzeliJ fi-1 id, Adi.iiioelironi hat auf das Wachstum' von -Transplantationatumoreu keinen Einflu. Es isl wahrscheinlich,, da mit 'Hjlfe von Dehydro, ascorbni saure Adrenalin zu Adrenoehron) oxyidiettj tjferden kannai.'. j Summary 1 al*. i . Adienochiom is able to increase the respiration of tumours'cells to twice its amount but docs not influence the aerobic and anaerobic glycolysis. Adrenochrom has no influence on the growth of implanted tumours. It is probable that adrenalin can be Qxicjized to adrenoohrom by means of deliyclroascorbic acid. 1 no; - -* M, Literatur * 1J"`1 - G r e e n , D. E., and E G O o st o n : The mechanism of th e reaction suiistraU w ith molecular oxygon I/1I. Jiiochem. J. 29, 1983 (1935); 30, 029 (193G). --t-IJaiU-KY* M a so n , J.: The chemistry of adicnochrom^ and its derivatives. J . chem^ Soo. 19U, 2, 127G-- 1282. -- H e is e , E., W. L u n a s u. O. N ijvnhoeffeii:; b^r dpa EmfJu von Dohydroascoibinsaure auf den Tumorstoffwechsel. Z. Krebsfontck. 1958 (im Druck). -- K iscir, B .: (1) D ie A utokatalyse der Adrenalino^ydatkau Biochem . Z. 220, 84, 92 (1930) -- (2) D ie Omegakatalyae der'oxydativen Glykokolh Spaltung, Biochem Z. 230, 3 80 (1931). -- L b t t b , H -, P , M a r q u a r d t u . 'e J oablj W eitere Untersuchungen ber de: zellteilungsh^mmendf Wirkung von /VdfunaUa und Derivaten. Hoppe-Seylers Z. pliysiol. Chem. $91, 99-- 103 (1 5 2 ).:~ '> V aii* b u r g , O.- ber den Stoffwechsel der Tumoren. Berlin 1926. ; " , 1 ' *fX.1' !" Prof. Dr. W a l t e r L u iir s , D eutsche Akadem ie der Wissenschaften, Geschwulstklinik, Berlin-Bugh > u A * fi 1* i -J fih j t -r ih -a . Jeitscluift fr Krebsforschung, Bd. 02, S. 561---507 (1958) Aus dem Laboratorium (Leiter: Prof. Dr. II. Druckrky) der Chiringischen UmKrsitatsklmik (Direktor: Prof Dr. H. K rauss) Ereiburg i. Br. und dem Patholo gischen In stitu t der Universitt Bonn (Direktor: Prof. Dr. H. H amrerl) l'a n c c r o g e n e W ir k u n g v o n A s b e s t b e i I m p la n t a t io n a n R a tte n * Von DlKTKICH StllMIiL Mit 3 Textabbildungen ( Eingegangen am 19. August 1958) mue Der kausale Zusammenhang zwischen ,,Asbestose" und dem Auftreten um Lungenkrebs beim Menschen gilt heute als erwiesen (Lynch und Smith; N ordmann; W edler, II u eper ; Weiss; B ohgig und J acob). Nach N ordmann bekommen etwa 20% aller Menschen, die an einer Asbestose leiden, spater Lungenkrebs. Die Latenzzeit soll etwa 15 bis 20Jahre betragen. Experimentelle Arbeiten ber eine cancerogcne Wirkung von Asbest Legen nur wenige vor. N ordmann und Sorge berichteten 1941 ber Versuche an Mausen, die Asbeststaub ausgesetzt worden waren. Etwa 20% der Tiere erkrankten an Lungenkrebs. Im Gegensatz zu diesem positiven Ergebnis verliefen Untersuchungen von H ueper (1955) an Hatten, denen Asbest in das Femurmark implantiert worden war, nega tiv. Keines der Versuchstiere entwickelte einen Tumor. Wir haben im Verlauf unserer Untersuchungen ber die Krebserzeu gung durch makromolekulare Substanzen auch den Asbest geprft. ber die Ergebnisse dieser Versuche, die 1953 begonnen wurden, soll im folgenden kurz berichtet werden. ' Ul-.* 1 ' i i j ! ' * *15Jih , ififw i Mehodik Die Versuche umfaten insgesamt 39 R atten beiderlei Geschlechts unseres ninon Stammes B IV . Bei Vcrsuchsbeginn waren sie etw a 100 Tage alt. Die Nahrung bestand aus einer Mischkost von Kchenabfallen, die m it Vitaminen, l'roteincn, Fetten und Salzen angereichert waren. Wasser wurde ad libitum ge geben. Die Tiere wuidon bis zum Spontuntod beobachtet. Nach grundlichci Lektion erfolgte bei verdchtigen Befunden eine histologische Untersuchung. Den Asbest haben wir in zwei verschiedenen Formen implantiert. Einmal Ludeltc cs sich um reine Asbestfasern, wie sie zu Filterzwocken verwendet werden, und zum anderen um mineralischen Asbest. Die Asbestfasern wurden zunchst ufgelockcrt und auf eme Lange von 0,5--1 cm geschnitten. 21 R atten erhielten j 150 mg dieser Asbestfasern subcutan und intrupei tonen! implantiert. In der * Die Arbeit wurde durch die ,,Deutsche Forschungsgemeinschaft" ermglicht. 'I. Krcbsfoisch, lid. 02 oo y i > 5 6 2 VlK TRIC tt SCUMAITL; i zweiten Vt-rsiu-lisgi uppo pvlucllon 18 Tiere den mineralischen Asbest in der gleichen Dosis emgej)ihm?t Diese Form des Asbestes ist bnielng und wurde in kleinen, laug liehen Brocken von etwa 0,2cm Lange implantiert. Ergebnisse Die Implantationen wurden von den Tieren ohne akute Schdigung vcriiagcn Lediglich in 2 Fallen entwickelten sich nach der Einpflan zung der Asbestfasern Fi steln an der abdominelle Operationsnarbe, die aber unter Sulfonamid-PuderBehandlung auaheiUcn Oie mittlere Lebenserwar tung der Tiere betrug in der ersten Serie 900 Tuge ! und 720 Tage in der zwei ten. Sic lag damit etwa im Bereich der Nonu. 22 Monate nach der Implantation des faserir- migen Asbestes entstund bei einer Ratte eine Oe- schwulst, die von dem im Netz liegenden ImplunUt ausging. Oie histologisch* Untersuchung ergab ein stellenweise vei schleimen des, faserbiidendes Spin- \ delzellsarkom. Zu diesem j Zeitpunkt lebten von den Abb. 1. `2 ! l 7 u. Subkutan .nvuliscnob Spjutlckcllbdi- kum 27Monate nach finplant.aiou vun fusorfoimiyoin Asbewt 21 eingesetzten Tmreu noch l. 5 weitere von j ihnen entwickelten in uci i Folgezeit nocli bsartige Tumoren, und zwar eine Fibrosarkom, das um ] das intraperitoncaic Implantat gewachsen war, mit Metastasen im Pari* j kard und der Pleura, ferner ein Spindelzellsarkom, vom Netz ausgehend, j mit Metastasen in der Leber und Milz, in den Nieren und Axillarlymph* drsen und schlielich 3 weitere Spindelzellsarkome, die um das 1 cutane Implantat herum entstanden waren (Abb. 1) und nicht metasU* i siert hatten. Bei einer weiteren Ratte beobachteten wir noch in def Bauchhhle ein verschleimendes Fibrom, das mit der Bauchwand vf wachsen war. F Cuncewgcnc W irkung von A s bebt bei Im plantation an lU te a i 503 Die Ausbeute au malignen Tumoren betragt demnach (i von n Tieren. Bei 3 Ratten entstanden die Geschwulst um das intraperitoneale Im- \bb. 2. Doiiot m ineralischen A sbestes, um geben von einem FrenHlkorburgrunulutionsgowebe ml (cschwulbtgowobe. f brcklige Massen im zen tralen Ilo iih n u m . A kloijiero Asbest4u|>oU in fibrsem liintlcgowobe. Q Frem dkriicrgriuiulutionsgew ebe. T Geschtfulstgowobe pluntat herum, bei den 3 anderen in der Subcutis an der Imphmtationsitellc. Es erscheint besonders interessant, da die intraperitoneal 38* 5G4 D ietiuoii Schmaiil: entstandenen Saikome ausnahmslos metastasiert hatten, die subcuUn gewachsenen dagegen meht. Die Latenzzeit bis zum Auftreten der Tumoren nach der Implantation betrug 27 i 4 Monate, war also so lang, da die Geschwlste erst im hohen Alter der Tiere auftraten, .^pi/j t Abb. 3 AsbeatfiiHom in liyulineiu Jhmlogowobo oiltffuaclilobsuu (A), dioob umgeboji um ouwui CJiwtuilaUonsguwoh (G) m it omdilngemlom 'l'ommgowubo ( 3') Ein hnliches Ergebnis erhielten wir in der zweiten Versuchsgruppe, als bei den Tieren, die den mineralischen Asbest implantiert bekommen hatten. Die erste Geschwulst entstand hier bereits 15 Monate nach der Implantation im Bauchraum. Es handelte sich um einen, wahrschein lich vom Pankreas ausgehenden, hmonhagischen Tumor, der in den Thymus und in die Nebennieren metastasiert hatte. Histologisch er wies sich die Geschwulst als ein grozelliges Sarkom. Von den in diesem Zeitpunkt noch lebenden 12 Batten entwickelten noch 4 weitere Spindelzcllsarkome, die smtlich lokal entstanden waren, und zwar bei 2Tieici> um das intraperitoneale und bei 2 Tieren um das subcutanc Implantat Cancerogene Wirkung von Asbest bei Im plantation an R atten 565 herum Auch hier konnte der implantierte Asbest im Tumor nachge wiesen werden. Die Ausbeute von 5 malignen Tumoren unter 13 ber lebenden Ratten ist praktisch die gleiche wie in der Vcrsuchsscrie mit Asbestfasern, ebenso die Latenzzeit mit 21 4 Monaten. Hufig gelang es, die Asbest-Fasern inmitten von Tumorgewebe nachzuweisen. Histologisch ergab sich dabei immer grundstzlich das selbe Bild, gleichgltig, ob es sich um faserigen Asbest oder minerali schen Asbest handelte: in greren Depots findet sieh ein zentraler Hohlraum, der von brckligen Asbestmassen erfllt ist (Abb. 2Z). Das ihn umgebende Gianulationsgewebe schliet gegen die Peripherie zu iimner kleiner werdende Heide von Asbest ein (Abb.2A), bis es sich schlielich nurmchr um einzelne, auseinandergesprengte fadenfrmige Asbestfasern handelt. In den am weitesten zentral gelegenen Abschnitten ist das Granulationsgewebe gefaarmer und faserreicher (Abb. 2 G). Die Asbestfasern liegen dann in einzelnen Bscheln in kernarmem hyalinem Bindegewebe eingebettet (Abb. 3 A). Weiter gegen die Peripherie zu wird das Granulationsgewebe zellreicher (Abb. 2, 3 G), enthlt auch einiclne vielkernige Ricsenzcllcn um die Asbestiasern. Erst auerhalb dieser Zone beginnt dann das Gebiet der geschwulstmaigen Zellwuche rung (Abb. 2, 3 T). Diskussion Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchungen zeigen, da Asbest bei der Ratte nach intraperitonealer und subcutaner Implantation zur Entwicklung von Tumoren fuhrt. Damit ergibt sich erneut, da eine Substanz, die beim Menschen Krebs erzeugt, auch im Experiment am Tier die gleichen Wirkungen hervorruft. Der Wirklingsmechanismus der Krebscrzeugung solcher Implantate int noch unklar. Nothdurft kam bei seinen Untersuchungen ber die Erzeugung von Tumoren durch Folien von Kunststoffen und Metallen i\\ dem Schlu, da sic weitgehend von der Form und Groe des im plantierten Materials abhangt. Fohenformige Implantate ergaben bei w.inun Veisuehon die grten Tumorausbeuten, whrend das gleiche Material in Form von Pulver oder Fasern praktisch keinen Krebs crluugte. In diesen Fllen kann die Entstehung von Tumoren wahr scheinlich auf einer unspezifisehen, mechanischen Wirkung der Im plantate beruhen, wahrend ihre chemische Natur keine magebliche Holle zu spielen scheint, sofern das Material im Organismus nicht ab gebaut werden kann. Es kommen aber in manchen Fllen auch chemische Wirkungen in Frage, z. B. bei Metallen. Druckrey, Hamperl und Schmjil konnten inzwischen zeigen, da metallisches Quecksilber nach intrapcritonealer Injektion ebenfalls zu Sarkomen fhrt, obwohl es formlos ist und in kleino und kleinste Trpfchen verteilt wird. Hier % K icbsforseli. Bd. 02 38a j OG Dktrc Schm u,: tritt also du* unspc/ifischc mechanische Wirkung zurck. Die vorliegenden Untersuchungen zeigen nun, da Asbest, auch in Foim von Fasern und kleinen Droeken implantiert, Krebs, auslsen kann. Ity Lungenkiebs bei der menschlichen Asbestose wird sogar durch feinstpp Asbestslaub ausgeiost, der auch an der Maus in den Versuchen von Nordm vnn und Soucu zu Lungenkrebs gefhrt hatte. Auf der anderen Seite haben eigene Verglciehsversuche, in denen andere Silikate, w z. B. Augit und Trcmolit, in der gleichen Form von kleinen Brocken an Ratten miplanticit wurden, nur in ganz wenigen Fallen zu Tumora(| gefhrt. Demnach kann die Urzeugung von Tumoren in diesen Ver buchen mit Asbest nicht auf einei blo mechanischen und daher unspezifisclien Wnkung beruhen, sondern scheint dqch noch andere Fak toren zu enthalten. '` Bemerkenswert sind auch die rein rtlichen Beziehungen zwischen Asbest und Tumor, aus denen sieli gewisse Rckschlsse'auf die Ilistogenese des jeweiligen Tumors ableiten lassen. Um den Ort der grten ,,Konzentration" der Asbestfasern, also um das Zentrum des Implntales, finden wir nur eine hyaline bindegewebige, Abkapselung, die offenbar die Reste der frhesten Reaktion des Organismus darstellt. Nach der Peripherie zu, dort, wo der Asbest in vereinzelte Nadeln und Faden auseinanderge&prcngt ist, lat sieh eine zellreichej frische bzw. noch in Gang befindliche Reaktion naehweisen, die an vielen Stellen fast unmerklich in das sarkomato.se Gesehwulstwachstum bergeht. ' Wir glauben deshalb, zu dem Schlu berechtigt zu sein, da die Sarkom- cntwicklung aus dieser um den zentralen Herd fortschwelenden Fremd korperrcaktion hervorgeht. . ' '' >h Zusammenjassung' ` ' '' i i 1 Asbest wurde in Form von Fasern und kleinen Brocken an 39 Ratten bei subcutaner und intrapeiitonealer Applikation auf krebserzeugende Wiikung gepifl. 11 von 30 Ratten, die lnge? als 15 Monate lebten, entwickelten lokal an den Implantationsstellen; Sarkome- i> >1 Summary . f , >, t i> Asbestos was tested for carcinogenic activity in form of fibres and small crumbs in 39 rats by subcutaneous and intraperitoneal1appli cation. 11 of 30 rats, which lived longer than 15 months, developed sarcomas at the site of the implantation. 5,1 1 :. '' I ; Literatur ' B o ulkj, H ., u. G. J a c o b * N eu ere G e sich tsp u n k te b e r d e n L u n g en k reb s def Asbestarbeitcr. Dtach. mecl. Wschr. 1HW1, 231. -- Dbuokrby, H., H. HamI'MU u. D . Sc h m a r l : Cancerogene Wirkung v o n m e ta llis c h e m Q u e c k silb e r. Z. Krebi* A Canccrogenc Wirkung von Asbest bei Im plantation an R atten 507 falsch. Cl, o i l (1957). -- H u e pe r , W. C.: Recent developments in environmental Cancel. Arch. Path. (Chicago) 58, 360, 475, (545 (1954) -- Expenm ental studies in metal carcinogenesis. J . nat. Cancer Inst. 15, 113 (1955). -- Lynch, K M., and \V. A. Sm it h : Pulmonary asbestosis carcinoma of lung in usbestosis-silicosis. Amer. X Cancer 24, 50 (1935). -- N ordmann, M .: Lungenasbcstosc und Lungenkrebs. Ber. 8. internat. Kongr. Unfallmed. n. Berufskrankheit, 1939. -- N ordmann, M., q. A So rg e: Lungenkrebs durch Asbeststaub im Tierversuch. Z. Krebsforsch. (1, 108 (1941). -- N othdurft, H .: Experimentelle Sarkomauslosung durch ein geheilte Fremdkrper. Strahlentherapie 1U0, 192 (1956). -- W edlek, H .W .: Asbestose und Lungenkrebs. Dtsch. med. Wschr. 1943, 575. -- W e iss, A : Pleura krebs bei Lungenasbestose, in vivo morphologisch gesichert. Medizinische 1953, Nr. 3 Dr. Dietrich Sciimahl, Laboratorium der Chirurgischen Universittsklinik, Freiburg i. Br.