Document 44XwJR0QxyVvq1jN9w2gEwbZN

Ly Cw 0000116622 ore Oral rerataleny Teratology sSteudyy ooff sez FM-3422 iin nRatas te) 5c - EExxppeerriimseenntt NNoo..:: conductea at: Conducted At:- Inclusive Dosing Period: Incl_usive Dosing_Period: stay bisector: Study Director: ossora0010 0680TR0010 SsRaiafkfeeerttyyLEasvbaaolrluauatatotiriiooenns,LLaabbIooncrr.aattoorryy RSiekerauLda,borWaitnonreiseost,a Inc. St. Paul, Minnesota August 19 55 September 4, 1980 August 19 to September 4, 1980 2. c. cortner E. G. Gortner i SE.eEniG.olroGRolrarsteenaaeszreh Technologiss)to-2z3Da-aet%rse/ nASSnetiianzmdieyao]lrDRiRRereepesprcerotaodordurcuchcttiTioeoncnh-TnTeoerlraoatgtoiolslotoggyy Study Director 08 H ampudd 1-22-38) L ER.esEeGG.aarcLhamrvpreetcephrti,naDr rDWyVM,,Pa aBPthhDoDc logih st hD,aatee Research Veterinary Pathologist | HaCE.ntsaes Tom, l0 23/T0ote1 ~MMS.aaanntaaoTgg.reeysrC,,aosaeFPt,aauttahhDtoVoiMll,ooonggyyP-h-LTDTaoovxxaiirccaootlloonosygyy Date Safety Evaluation Laboratory " ( ||| | Exhibit 1249 11224499..00000011 MA0001 1410 3MA00011419 00163 1. SSuumnm~aarryy OOSSrrppaarrllaagguuaaeedd--mmpDiiaannvwiillsseettyyrraattrriaiatotossnn dodoffuurriiFFnnMMgg--33d44da22ay2y2ssaatt66 7t7t55hh,,rroouu33qc77hh..55 1155aannooddff2255ggeesmmstagtaa//ttkkiiggoo//nnddaayy((pptteeoorriipopodrrdeegaoofnnfaanntt oioirnrngcgcalalnnuuooddggeeeeddnneeaassiiddssee))vveellowowappasmsmeenntttteeaarrllaatteeooyy~ceeeennaiiabcbcnnoottrroommaarrllaaiittttyyff,,eettuuccsslleeeessff..tt ppaaTTlleeaarrttaaeett,,ooggbbeellnnooiiooccddcchiihnnaannggtthheeeess kkiiddnneeyy apatpphaapeprrpeeeennaaeccrrmhheebyyddrnmyaaottnooaaalnbbneedd laasesnnnttseeaarrrnrnnruereecbebslrsrteataeucsiinnmmaafldlodffleeoolvvrroeemmwllaaeoottdppiimmooeebnnnnysstt..sooeffcToTthhntheehdeearddypepevrrveiiealmmlboaaoeprrprmyymreeanntllttieeaaonnlnslss fefeyioyiefebbeerraatsshbbennffoooorrrrmmammaliliiinnttggyy wswitsiinehetctechohotnhneeddttmaahhbrreecryyoynolltneellranneeoslnsnlss clcfgfhehriinaaobbsnnueeggprreen.ssssuclowowfefeCeurlrseetetfhhteesfsioipffal~aeemlnlttiolaaafwftllieiecdcsnnaauunbncwctytlelllereyysuueesshch..pioirgnsohdhdTeeaTuhhrrreecyeiidppnnarrbooeaaippnrlloollrrratttthFFiieiMHooo--nnn337sss4452222oooafffndggrftfroe3hoe7euutt.ppuu5sssseesstthhaann mbmbciglloon/oon/okosktdgdiah/d/edediiraannceyyodtnththggeerrrsoookluukekppilissdedg..nrtnoeoeuynypAA.llappllbaaerrrCtteerlhhnnarercctefehhieteyyommnpggaasarr.,.looauutppwesTseTshrheeerrweeesvccsrtieteeeeeiirwrvvnpeniiedrennbobggrrdaaauscceecooecmmdcoppchmhooaapuuinnonnngguddeentssdhhh,,e-aadrdeaa75lllfftateehhtattooenuuuuddsscqeehhss37.wnnw5ioiottrrhhmmaallllyy mmciiaannollnffsooooittrrhdhmmeeeaarrrtteiidffooeennttsssaakllebbleeessctckkaoaeeunullsseeeettaoobnnoeoffrraaatbtbtehheireeroriirnarrastt,iissooeennwvvsseee..rrriiettyyv..iewFeFMdM--3a3s442222coaamllpssooounppdrr-oorddeuulccaeetddedaann iinnccrreeaassee FFttrMra--ac3c3t4t42222ccoowwnnaattsseennttnnssoottooffeemmtbtbhhrreeyyoottddoaoammxxssii..cc aanndd ddiidd nnoott aaffffeecctt tthhee oovvaarriieess oorr rreepprroodduuccttiivvee r4rFeeM-dd-3u3u4cc22ii22nnggvwaattsshheeiimmrraattggeerrrroonnuuaappllllmmyyeeaattnnooxxibbicoocddyyttoowweettiihhggeehhtt7755 ggaaaaiinnnndd d3d377uu..rr55iinnmam~~ai/ttkkhhgoee//ddddaaooyyssiinnddqoaosseeiinnttaaeennrriivvmmaaaallll..ss iinn TTgroooxxuiipcc. cclliinniiccaall ssiiggnnss aanndd ddeeaatthhss ooccccuurrrreedd iinn oonnllyy tthhee 7755 mmga//kkga//ddaayy ddoossee t group. | 11224499..00000022 33MMAA0000001111442200 . 00164 . 2. IInnttrroodduuccttiioonn TaThnhidissttetreearrtaaottdooellnooiggcyy sesfttfuueddcyyt~2s oiifnn orrraaattlsslyvwaasasdmccioonnniddsuutccettreeedddttooFM-ee3vv4aa2ll2uu.aatteeThttehheesetemumbdbryryyowotatosoxxiicc scasnpopdonondnsutsoceortrraeeetdddoubbbeyyynti3IhcMe CeCfSoofammefmmceeettrrsycciiaaoElflvaColChruheaaemltmiliiycocaanlladLmaDDbiiionvvriiiassstiitoooernnry,,e,d SSttFR..Mi-k3PPe4aar2uu2llL.,,aboMMriTiahnntennoeersssioottetuasad,y aawnnIaddnsc.ww,aass bSbcStteeo..ttnwwdeeuPPeecaonutnulle,,dAAuuggbMMuyuiisnsnttnntheesse11oo-99ttSaaaaa..nfndedtyTTSswweeooppEttveeassmlmeebttubsseaertrioooff44,n, ccLoo11amm99b88pp00ooo..ruuanntddoTTrhhaayeedd,mmppiirrRnnooiiittsksootetccrrrooaallttLiiaoobaannnonddraggtllrroiioorssuuittppesssoo,ffwweerrtIteehnhcee.dd,oosseedd pprraiinnnccdiippIaXallrpepasarprtetciitcciiivppeaalnnytt.ss aanndd ssuuppeerrvviissoorryy ppeerrssoonnnneell ccaann bbee ffoouunndd iinn AAppppeenndd~idceess I and II respectively. APAlLrlLacptpioocrrettiioo(nnGssLP)ooffrttehhqiiusslatssittouunddysy Practice (GLP) regulations wawneedrreethcceoonnddSuuacfcettteeydd and the Safety aEaEcvvccaacolloruurdaadittiniingoognnttooLLaabtbthohoeerraattGGoooorrooydyd SLSLttaaaabbnnooddrraaaarrttddoorryy OsOtppaeetrrmaaettniitnn)gg. PPrrToohcceeedduusrrteeossrag((esseeleeoAcAapptppieeonnnddiixxforIIIIIIspeffcooirrmeQQnuusaa,lliitrtyyawAAssdssautuarraanancncdee statment). The storage location for specimens, raw data and aaUUnnciciototppyy ooff._tthhee arffciinhnaaillverrsee.ppoorrtt iiss mmaaiinnttaaiinneedd iinn tthhee SSaaffeettyy . EBvvaalluuaattiioonn LLaabboorraattoorryy''ss rreeccoorrdd archives. ~ _. MeMetthhooddss - TBTiirnmeeeedmmiaanttgeeddLabSSopprrraaatggouureeyDDaaanwwdlleeayyssddieegrrniievvdeeddcarraaaettsss Breeding Laboratory and assigned ca~es awawcececrcroeoerrddooiibbnnttggaaiitntnoeoeddaa ffccrroooommmmppCuuChtthaeaerrrrll--eeggsseenneeRRrriiaavvtteeeerrdd- } | arrnaainnmddaoolmms nnwuuemnibbgeehrrsisngttaabb1ll4ee0.. toTThh2ee40rragarttassmsww.eerree Thttehheennratddsiivvwiieddreeedd animals weighing 140 to 240 grams. The rats were hhiioonnuuttssooeeddffoouuiirrnnddii_c~vvrriiooduduupupsaasllllooyyff i2i22n2n- ii i. hthoaamnnpggeiirnnaggtussrtteaaiinnanlldeesssshusssittdeeieeltlyccaacggoeensstrwwoiiltlthehdwwiirroroeem.mmeesshhFooFfdilg~oorrassndaawnnaddtefgrrronwotesrse iiannvaailable | taaeddmplleiirbbaiitttuwumsr..e aTnTdhheehullmiiigddhhttisstywweecrroeentroononlalaed1122rhohooomuu.rr llFiiogcohhdt/~/ddaaarrnkkd wccyayctclleeer.. were available TTahhbeenoaranmniaimlmaallcssliwwneeirrceealoobbsssieegrrnavv.eedd abnormal clinical signs. BddBoaaoididlylyyywweeffirirgogomhhmttssddaawywyeerr33eetthrhrrereococuouousrrhhddeeddddaayoyonn220d0daayyoofssf ggeessttaattiioonn ffoorr 33,, 65,, 99,, 1!22,, v1155olaaunmnded volume 2o2f00 of o5o5ffWmLglge//eskkstggtaattooiiffoonnbbooadadnynyddwweettiihhcgeehhttrr..aattssTThdhdeoeosseeffddoouuraarccccggoorrrroouddupiipsnnsgglwlwyeyerreeuussiddinoongssgeedada ccoonnssttaanntt ddoessee wwiitthh FFMM--33442222 4((LL-oo3tt 47728844))vasssuussappdeennniddneeiddstdedaraeiidllyy daiinnilcycoorrbnny FM-3422 was administered daily by ooiill aatt 00,, 7755,, 3377-.55 oorr 2255 mma~//kkag//ddaayy.. oorraall iinnttuubbaattiioonn wwiitthh aa ssyyrriinnggee eeqquuiippppeedd wwgiiettshhtaataiobbnaallll(--dttaiiypppp0eeddiniidnnittcuuabbtaaettdiioobnny gestation (day 0 indicated by nnsseeppeeeeddrrllmmee--ppototososlittttihhieveveerravavttaassqgiinononanallddaassyymmsseeaarr6))..tthhrroFoFMuuM-gg-3hh34422112552 aCanhnaealmlyyitsciiacclaallDivccihhsaairroaancc,tteerrSiit.zzaattPiiaoounnl, ((MssieeneeneAAsppoppteoann.ddiixx IIVV)) wwaass pprroovviiddeedd bbyy 33MM CCoommmmeerrcciiaall Chemical Division, St. Paul, Minnesota. AtAhLlelL the sosuvurarvrviiievvsiinnggandaanniiummtaaellrssus,wweerrieencslsuaadccirrniigffiiccietesdd ovaries and uterus, including its ooccnnoonnttddeeaannyyttss22,,00 bwbwyeyerreecceerreevvxxiiaaccmmaaiillnneeddddiissiillmmoommcceeaaddttiiiiaaoottnneellyyaanndd ttfooetuddseeettsee,rrmmiinnnueembttehhree fetuses, nu,~her offfoollrlleooswwoiirnnp~gt::ionnnuusmisbtbeeesrr, of resorption sites, ooffppuupcpcoorrwwppeeooiirrgaaahhttsslluuttaaeennaadd,, ssnneexuux,,mmbbeeaarrnnddooffaannvvyyiiaaa~bbrrllooeessss ffBeoottuaailln'saabbnnsooorrlmmuaatlliiiottniieefsso..r Bouin's solution for ssAAuuppbbppssrreeooqqxxuuiieemmnnaatttteeffllrryyeeeeoo--nnhheeaa--nnttddhhiissrreeddccttooiiffoonniitthnhneegg ffeettuusseess wweerree ffiixxeedd bbyy tthhee WWiillssoonn iinn tptperercecehshsneneirirqvqvueueeded ttioon in ddaeletcteoehrrommliinneefovvriisscccleeerraaarllinaagbbnnaoonrrdmmaaslltiiattiiineeissn..g alcohol for clearing and staining ooTfTfhheetthheerreemmssaakkiieennllieientntgogonnffewewtitiututshsheess wweerree awaleligizezaarrpiirnnocrreeesddsettdoo fddoeertteehccittstosslkkoeeglleietctaaalll aaebvbnanolorurmamatailloiintt.iieess.. SSeelleecctteedd ffrreaee--hhaanndd sseeccttiioonnss were processed for histological evaluation. ( aa Riker Experinent No. 0680TRO010 ~-2- PPRuuirrkiiennraaELxLapabebororiraamtteoonrrtyyNoCC.hhooww0,,680RRTaaRll0ss0tt1oo0nn PPuurriinnaa CCoommppaannyy,, SStt.. LLoouuiiss,, MMOO 11224499..00000033 33MMAA0000001111442211) .00165 Results and Discussion T meeiyn SSe o see i a0TW grIr m] FM-3422 was maternally toxic to the hiqh and mid dose groups (75 and 37.5 e mq/kq/day) in reducing their group mean body weight qain during the dosing y interval o All groups had lower mean weight gain than the controls at all weighinqs durinq the dosing interval of days 6 through 15 of gestation DT mp mabe 2 se BET ED Eo Tihn (Table I). In the case of the high dose group at gestation days 9, 12 and T amn mn 2S a 15 and in the case of the mid dose group at gestation days 9 and 15, the EHmnmmm iebmer eeilnr e ro EEien Sia 52 group mean weight gains were significantly lower than the mean weiqht gains 7 of the control group (0 mg/kg/day). The lower mean weight gains of the B Sr sepmeaTrE nwiSenle ) dloyeBennd n eT high and mid dose groups during the dosing interval were responsible for l Be their significantly lower mean body weights between the end of dosin~ and R RoT ihETi To ny i the termination of the study (Appendix V)~. The-mean body weiqhts and mean TA weight gains of the low dose group (25 mg/kg/day) were not significantly T different from the control. SSBnaEer shregiotmeowe gmSepSs8rteh esee il 1 Abnormal clinical signs were observed and d6aths occurred only in the high In tLTm e eneBatSp D s no dose ~roup. Three rats in the high dose group.died. One rat died without re clinical signs. Two of the rats that died p~us one-survivin~ rat had inky Si ei ape A anh abnormal compound-related clinical signs which included some of the otoy following: thin, lethargic, a~afi-c, blood i~ stool~ urinary incontinance SHl Snns Te Sr ST ee1n and bloody nares- The onset of abnormal clinical signs was on day 11 but the signs disapgeared in the survivinu rat by-day 19 of gestation. The Rle Ee Sen SyTE et remaining ~8 high dose rats and the mid and low dose rats did not have abnormal compound-related clinical signs. EmreIecso 1v 2 ce oe vte18 2 sn sh ai The compound was not embryotoxic and did not affect the ovaries or E SE LSA I TE eaeaae e Beme T e reproductive tract contents of the dams. The mean number of male, female, Sb R halER | total and dead fetuses, the mean n%imber of resorption s~tes, implantation sites and corpora lutea of the three FM-3422 dose groups were not E significantly different from the control .(Table 2, Appendix VI). E sit sa T Ee icI sTtTr l gsenf i eptt sr tn FM-3422 was not fetal toxic. However, the combination of reduced maternal ent, body weight gain (Table I) plus higher numbers of fetuses in the treatment EEyEErLg os Erisoa groups than the control group (Table 2 Appendix VI) resulted in mean fetus ofy dreein n) Ba weights of all FM-3422 groups which were significantly lower than the control mean fetus weight. The reduced mean fetus weights were not associated with an increase in runting or other gross fetus findinus (Table 3). ss spt comet 0 tortion in sn sven, FM-3422 administration resulted in malformations in fetal sternebrae. The changes, althouuh normally considered skeleton aberrations, were I a Eovvacir interpreted as compound-related malformations because of their severity. The severity and often the incidence of sternebrae malformations were I EmLamEmE greater in the three treatment groups than the control group. These o eSole malformations included the fcllowin~: sternebrae asymmetrical, sternebrae b~partite, sternebrae scrambled, sternebrae enlarged, sternebrae missing SSI EeH n eiof et r Sne and sternebrae misshaDen (Table 4). All three FM--3422 dose groups had n Te si~ificantly hi~her proportions of fetuses with sternebrae asymmetrical than the control group. In addition, the high dose ~roup had a 11224499..00004 3MA00011422 0000_116666 a4. " tsshiieggnnciioffniitccraaonnlttllyayrohhuiipsg.hheerr pprrooppoorrttiioonn ooff ffe*ettuusseess wwiitthh bbiippaarrttiittee sstteerrnneebbrraaee tthhaann the control group. nPFAAoHnnMn--o33iis44nne22cci22rrfeeiaaaacdsdsanemetiininiiiionnosnttoorrttcaahhhtteeaiirrnoognness..skkeelolefTTethhtoeeotnssnheeeaacsbsbkrekeeraerlrlnreeaiatttatooilinnoonnbsoasanbbeeeaasrlrlrsrsaoaoattniidooooccnnccsssuutrrerrriienenndecdcbllruuaaaddsseeeddtthhpeelusrreesosuutllhtterooff nsssottineegorrnnsnieesfbbiirrfcaaiacecnattlaainyndodnhirrgiichbbhearcnchghaeapnsnrggoeepossfortt((ihTToeaanbbslcleeroafn44))i..afletuTTbshhoeeensehshiiwcgiahhtnhdddooassslteelerogngfreroobuurtppaheehshapaedldusskeloetthoern scscshhiiiaagggnnnnnggiiieefffssiiicccaatatnhhnnaatttnnlllyyyt_thhhhheeiiiggghchheoee~rnrrnttrrpppoorrrllooopppgooog[rrrr_tttooiiiuwooop..nnnsss TToohhffee ffmmeeiittdduusseaeasnsndd wwiillttoohhww of fetuses with dadsolooslsmeee ogfgorfrootuuhtppehssseseehhaasddckhealnedteosn some of these changes tthhaann tmcRthohiienessssiiccindoongenngrtterraadoonnllddmigg11rnr33ooouurrrppii;;bbbusstnnoosstttppaahuubebrrlryrleeyydda..rnneoonnoTooTfhsshesesiiaffpssiipkkccreeaaellttceeiiittooaoonnbnnleoaoaffbbeesttrrihhrrgeeaanttiiifccooirrnncaassannniicaaffelloouubnibnonoddnneeatasshrr,,ieesssggtsteeetennrureendnrreyeaabbllrrllaayyee acwawbbioinntntoohshrrimmdFFaaeNMllr--iie33ttd44ii22ee22mssi..nbbeoecrcaaubussuee~ otoffheytthheearehhiiggohfh appprrpoorppoeorcrtitiaiobonlneooffsigffneeittfuussieecssancwweiitthhintththeheis study o"Tofffhee-ttchhcoeeonnttvvrreeoorrlltt:-eegbbgrrrraacoeeuu~pbbiihhppaaadadrrttaaiitthheeiigghtthehheararnnpprtrthhooeeppoortrtththirrioeeoneen ottoffrreeaafftteemmtteeuunsnsteetssagrwwroioiututphphssoonn((eeTTaaoobbrrlleettww44oo)).. bboodTdTihiheieissss bbddooiiddffyyffeeorrofefenncctteheheevwvavaseesrrSttse~eibbggrrnnaaiieeffiibcbcaiianppntaatrrttiiiinntteeaalllliinn iittnnhhsseettaannllccooewewssddooeessxxeecceeppggrtrtoouuffppoo..rr tthhee ffiinnddiinngg ooff oonnee ttPtFhhhHMere--e33e4hh42ii22gg2dhhosaaeadadnnmmddiignnrmmiioiiusspddttsrr.aaddttoossiieeooTnnheggrpprororpuouorppddossuupcoceraeadtndniddottnbbhhsleleooooottdfdeerraaiiftnnteootggttueehhsneeneisickckiiwddieenntffeehffyyeeccctpptlaaerrfooeteffnnccpcchhallyyleemmaffaattteppiiaannalnladaaatltlellebloiionnd . ttiihnnharnettehheeindkkoiisteddhnneeegyyrcooppunapatsrrr.oeelnncchhTgyyhrnmeoaauppwwreeo(rrpTeeoarbtlsseiiiogg5nii)sff.iiccoaafnNntotflleyytculhhsoiiefgsgthheewprriatlhaiitnnecstlthheeefwtehrhiipeggahhlpartddeeoossseeenatngdgrrionobuulppood ctcoohnnattnrrooilln aatnnhded llcooowwntrddoooslseegffraeottuuupssee(ssTaeebxxlaaemmii5nn)ee-dd.. No cleft palates were present in aaPaFdbdM-nnm-3ioi34nr4n22imi22sastltwwoieaartrsseyeddvtthieieinnrrcaahtttthhooiigaqsseepnnpiisesctctauurddettyydoo.. tttohheTeThhbeeeoeyyeeattneerorofaafatrtoortts~ehheeseenntiirxccaaittneeffadattffeeevcceaatltlllolpwwamaddsesoonssteeaa ddlleeeevvvveeeellllsosoppmmeennttaall eeyyee of the primary alalabebebennenrssrorrraamffttaiiiibblooeeinrnrtssssy owfffhooirrtcmmhhiiennggasptetphhceeeoanrdeeeadmmrbbyrrtoyyoolnnebaanells afnllieebnnasserrrsnenuuscctollfeeiuuntssh,,edefffvoeoeltlllaloolopwwmeeendnductlbbeyyoufsss.eetchcoeonAndLdpaLarrriyeymyaery of the secondary lens fibers of the fetal nucleus. All eye laaaaolbblctnntahoohtorroiummuosaagnhllh.iittaaiieevTvsshaaerriwwieereetrartyeneygeolloffoooccfammaloolimrirzopzperhehdpodohllooottlggoooiigccttiaahhclelealaaaarprpeapepapaeepaaoerrofaafarnnaccttneehhcsseeesveweememrbrbaerseryyoooppnnbrraaseellessreevnlnleettendnsswwiuitnntnhduhuiecicnrllneeuutttsshhheaatt btaltdoehhlicneessaesstaeeelitccenohtntsnsii.ntnghtgteoomTmiahialeccerdrdnoisroissassccncceoogooppleplieoeotrorhfaavvettaaliimrrioooiuinnremepddhoo(offffTlrraoppboogaalmmirercttaaa5l)ooss.ffliaiipgtsthphhhHeeettiasrdtdllaieoeinnsnlsscscoceogoslialaonncodrdaarasalttttlihhiyooeeobnnstephprrerrreveuussenndeednninniisccunnceegngodloeoottfrfhrhraraotatouhiusegocchhnllseefftt wwpsbseerueurrirnreemreraoaorutdduynuuhnededilitnettnhngooegs ttttlhhhhfeeeeenisbeppllrrreeeseennpssssiweethnnmnhicicuecceecllhlieoeouufufamssp..pll(eeeTannarssAAbellldvsesveooesst5)iiocc.ccoollnhneetatvrrHeiriirbebesmnumutnotntoataiilnnnnottggegssliotctnooaffglooartlrtthmayheeiiednntggdhdiaeisnccslcdlcdeoeoiflfltsttoohcssreroaaltpootoiorrirosoansntsisibolnwweseerree pedppdraererivbevemersesleyaleonoronpcnypcmeameelelnnoeottfnnfsucppddlrrfeeeooigguggbeesrernn.ereeesssrrssaaewetFtddheerdidoncnmohoeeirrppnmmiaiaaatptnllrprllielyycacshrheieieceadaxoxllcncedetpaopccetrtelylhllaiissvmam..esbmeeedrdniroiSSataaeetttcceieeoolol!nnyyndodsanarsgrsyouyaufrtrrerllodoeesuunnennssacddnoiidnffnndiiggabbtreheyerrtthheeploeansabssbninoborlresmaall | efefeiipmpbbibieetrtrrhyhsseoelnlaiiiilununmcmclnluauaudncndeldedeuVVlls--ee.ssnnshhsaappvPveeeerddssoiimcciccllnlleeeaeffntttrrsseemmsbbnneeeaactntnowtwtnessedeeannrssyuuttrrhhrareeoboeuuernnemrddmbabiirtrnnyyiggooonnnttaashhlleeofnnnnuuuuccccslllleeeeecuuuuossssn..daaanrnddy llleeennnsss i i TTwhahgs~, was ppssrriiooggppnnooiirrffttiiiiccooaannnnttloolyffy hffeietgtuhusseeerss iwnwiittahhll tthhgeeroullpeesnnss thaaabbnnnoorrimnmaalltiihtteyy coiinnntrooonnlee higher in all groups than in the control oogrrrobbuooptthh(Tllaebelnnesseess5)- group (Table 5). 11224499..00000055 33MMAA0000001111442233 0000116677 5. ( NWleoovellleennssforaabbtnnhooerrmmaatlleiirttaiiteeossgenooicccccuuarrbrrneeoddrmiiannlittthhyee cwcoaonsnttrrnooollt gegrsrootuuappb..lishAAednmoo--ieonfffftheeiccstt ddsootssueedy. level for the teratogenic abnormalit~ was not established in this study. FPuurrtthheerr DDiissccuussssiioonn oonn LLeennss BEumbbrryyoollooagyy cLdLeeeeevlnnvelsselsloossptptfmrmrreueuoncncmttttuuurrbbnaayydllitfthfahaneneeddreddnififtfufuifnfnaececttrrtieeeiodnonnnttaapiillraaottciirruooeeznnqqsuueiioorrfrfseemmhheeiainnsngttdhhssllybyyaarrsseeptpheemmecceeiittacaloliodidzruzuedrerdiidinnnagupptooepepedumumlbblmarraotytyrioioopnonnhinisocscgeoonffesis -"ooeecffxxettlelettnsnhhtteefbbrrryyoeemssiiuuunnllnttttdeeiirirnnaafggccfttettiiriiooessnnsnsssuuteeisswwa..hhtiieccdhhBBpootortohohcccccuuupprrrrrsooecacarmemesososnsnsgegeassndeemamarebereryerggiitccnnhoogegnntttrctriiooosslolsslrluuedeeedidssn..atttooedEaEaaamccrrhhoeermmpttaaihirrsoskkssgaauuebbeenlleeesooiffs pttohhpeeuleeayyteeioiinss, bbrrsooiuzuseghhtatndttooitiisttssdefffiiinnnaailltissvtteaatteegeooomffetddriiyff,ffeenrroeetnnttoiinaattliiyoonnb,,y population, size and its definitive geometry, not only by iiiittnnssttrriiccnenesllslilicc pptrriooaccseeussessseetss.,, but but also also by by extrinsic extrinsic iinnfflluueenncceess eexxeerrtteedd by by nneeiigghhbboorriinngg tissues--. - TTthhheee the ooeeppmattbbiirrccyyoovnnveaeaslsliiccoollrreeii,,ggiippnnrreeooffssuummttaahhbeebllyylleettnnshhsee iinnsseeuuuurrnnaaddlliiffffrreeeerttriieennnnaatt,,iiaattppeleldadayysseecctttthohoededeerrffmmii..nnaallTTrrhhooeelleettiippiinnooff inducing lens from overlying ectodern and in aligning the lens precisely ~ wwiiinttdhhucitthnheeg eennddooddeerrmm rrl((eeeffssnootstrreeggoofuuffrtto))ttmhheeaoannvdeedeyyreemml..eeyssioonddAgAeeddrrddeimmictttiio[(oodhhnneeeaaaarllrrmtt))aaaccnttdooiinnooinntnthheeooafflisstagatimmniesesissnuutgteeaassrrtggheededteterrliitetvvniiesessddssuupeerfferrocoddmmieesccerrleeyaasseess ttthhheee the pperraoorbblaaybbiipllhiiattsyyestthhofaatt ilnleednnussctiffooonrr.mmaattiiWoohnnilewwoouutllhdde early phases of induction. While the bnbneeaattuuaarrbbeeoorrttooeeffddttbhhbyeye aaiiccnnccddiiuuddcceettnniittvvssee ddiiuunnrrffiillnunugauennccee rfrfereomommamaiinnttsshheeuunpnpkrkrnneeoosswwuunnmn,,ppttiittvvhheeeerreenneeuuaarrrreeaalliinnrrddeeiittcciiaannttaaiioottnnooss tttthhhheeaattoovveessrurulblbyssyittiananngngcceeeessccttmoomaaddyyesrrbmabeeddutturrrriaainnnnsgsgffeerrrreedd qt ititnhnhdedeuuccppttrriioooobbnnaa..bbiilliiAAttyypprroottllhhooaannttgaeellddeennssppeerriiiinnoodddduucctootffiioonniinnwddwiuuilccllttliivvooeeccccuuiirrnntteessrruuaacccccctteeiissoossnnffuunllnoollttyy ooiinnnnllyytthheeiinncfcfraraececeaaesseeoofssf iisnhntatpeeerr,ffeerrpeeonnsccieet,,ionbbuuttandpprrooovvriiiddeeensstaaatimmoeencchhoaafnniitsshemn shape, position and orientation of the flflooeerrnnssccottooonntttitihnhnaauottouussoollffyytthahaeeddjjuurressettttiiiinnnnaagg-l2,-.tt.hhee ssiizzee,, tDiDioumumrmrmieitennhddgegiiaattttbheheoeedllyyyeeaaosorruvvllreeyfyrrallcyysseiittananggggteeosstthhfeeoooffrmtttitiahphpeeotoffhiiinncdtdtukhhueecectntieioovdvppeettidicpicprsroocvvcceeeess(ssiilsscce,,lnlseetthehpeellelaoocnneeoagccdaattettoo)eedd.eerrppmmeeaaTrrllhppeeeccnneceddlhliilalccsnsuuclleaarrlliyyn ctcceoeelllllltsh,esshhhabaoppoweedeyviiesssru,raafccaccccoooenmmtppiltlnoiiussehfhseoedrdmtwwoiaittihhtnoohcuuirttecakseccenhheaadndngugerediisniicgnn cct(ehellilelslnsvpvpoeollrlauiucmomoede...de).TTThhoeewTahrnneduumnbbcteehhrreangoeoeffndin |{ olcoleefeflnn.lssllsee,nppnsllsaahcpcpoowolleddaaveecceoorddcc,eeeellllcffssooo..nrrtmmiaaAnttAtuiiteoosnnaa,,bbotoouuaattcciiitddnthoochipirpsshehiailsltteiliicmmceed,,uffriiitbbtnhrrhegieillsppstllhaaiaasccppooppddpeeeeeaarrriiionniidnvvn.aauuttiihhneenTaaottwaaeeappssriidcceettsosotheooffffoorermnmttdhhee i ttAhhneevagllieennnsasticcouunpp.. ofTThhtiihsse uiinnndvveaarggliiynniaanttgiioononptiiissciivnneddseeippceelnnedd,eenntatndooffistthhpeeroccbooannbcclooymmiittdauanenttto forces ioo(npplveeearnrgsaaittnipiaonntrggei)owwniittbhhoeificnonmtehttsehheeupnrlldeoeengnsrsrleyseesiccinttvgooeddleeoryrpmmt..icconvsAAetsssriittcchhlteeee,dlleeunansnsntdiccluiusppitpddsreeoesbppleeainnpbsssl,,ymediieutttess (lens pore) becomes progressively constricted until its lips meet tapaoonnpeddennfioiffnrunugscsgeee,,s i cctuhuettttoiivnneggrlooyffiffngtthheeectlloeednnessrnvv.eessiiCccllleoesuiirnnetteeorrfnnaatllhlleyy the overlying ectoderm. Closure of the lalaeennnnddss rrppeeoo--rreeeessttiaaissbblliaiaststhtthieeinnnngddgeeddccoobbnnyytt,,iinnauaunniiddttyy iinn pPdeooasstsshii.bbllyyFoaalcclccooowmmippnllgiisshhCeledodsubbryy,,e death. Following closure oaaf lltoohcceaallleaannnsdd of the lens ppttooeerrmmeepp,,oorratatrhhreeyy ccrreeeellssllttssrriiccaatttteeddtthheewvaavvbbaeaecckkooffooffcceetlltlhlhee Tlleeetnnissnavv,eesstiiocclleeforccmoonntttihiennuueelenttsoo feeillbooennrggsaa.ttee,, Asuunnddteherer ftthhieeberiisnnffallruuoeewnncceetheooffctathhveeitynneeouufrraaltlhe lens rvveeeletgssiniingccaall,teeetiiossf.ufrootobbhrlleiimrtt,eetrrhaaefttoeerlddem..nsthefTTihhbeeleernllssee.nnsespAcicseetllhlltesshleittuofoniwy-baaerrr:dstthhgeeroweecctttohoeddeerrcmma,,vitwwyhhiiccofhh tddhooennoolttens elongate further, form the lens epitheliumm. ` TThhee ccuubbooiiddaall lleennss eeppiitthheelliiaall cceellllss wwhhiicchh ffaaccee tthhee ccoorrnneeaa ccoonnttiinnuuee ttoo garrooww 11224499..00000066 i I3MMAA0000001111442244 0000116688 6 raaefsgttieeorrn,tthheethellyeennsstakvveeessiitcchleleier ffpoolrrnamssc..es region, they take their places AoAsns on ttthhheee the scsceuuelrlrlflfssaacceerroooottffaatteetthheetthhrgr~ororuouogwgwhihinnggtthheeffiibbeeeeqqrruuaammttaaoossrrss.. eTTlhhoeenssgeeatcceeellllrssapidddiilffyffeetrroeewnnattriidaatteetheiinnpttooolessseeccooofnnddaathrreyy llleeennnsss wffhiiebbreeerrssthaaettyttmhheeeeteeqquwuaiatttohorrotaahnneddr tteffhhliieeobbiineerrrgrsastnneuuiiccnnllreeppaiillpaainnbdbeeelessccyoommotoeefofwppajjooruussdnniicctttttiihiioeooonnnneepddocclaaealalsttlleedadoabfboossuuututtthtueurrtteehhlsseee..nscceenwAnAstshteeerrrsseeeooccfftoohnnedttdyahhareerymyeffeiifftbbiieebbrrweessirrtsshaanna~ddorrtooffwhwooerrrmm aa sccuoopnnevvreefxxicllieeannlsslybb,oowwthooeuuttwwoaalrrddde..st superficially, the oldest SfSiiinbnceceres ttihhnee fibers in tnnheeewveerrlenffsiibbeecrrosse aatrroee the lens come to laaliilloevwaaycycsseennttddrreeaapplloollssyyiitteeaanndddd aarree nnrruueeccfflleeeerriirreeddiinntttoothhiiccssoollrrlleeeeggcciittooiinnvveebblleeyyccooaamsnseettpphhyeyeccnnllooeettnniissccnmaauinnccddlleeuuffssii..nnaallWlWlyiyitthdhdiissttaaiippmmppeeeeaattrrhh..ee llTTeehhnneess cccceeeellllllll . tffhiiebbeerrsssi,,zehhooawnwdeevveesrrh,,apeaarreeofnnoottthebbrrlooekkneesnnarddeoowwcnnonaatnnrddglrrieeemmdoovvbeeydd bfbuauttctorrreesmmaaiwinhniciihnn pcplloaanccteer..ol TThhuuss the nt~huuesmbbe~srfi,,zes~aiMnzede s~ahndadpesshhaoafppeethooeff tlthehenesllaeernness c~coelnl~tlrss~~.lled by factors which control the oTToffhhee oottrreeggrraaaannttoooogggegeenenneneisiscilcss llbeebneneststwweeeeeeffnnffeeccddttiiffoffoffeerreeFFnnMttt--ii33aa44tt22i2i2oonpnprroooobfbfaabblllleeyynnss ooccttcciiuussrrssrurueeeeddffrdrdouounrmriinneeg~cctttotohhddeeeerrpmmpoorraattnnididoonn nttuhheceleffuoosrr.mmaattTiihoonen nucleus. The oeoffxacssteeccootnniddmaearryyof lleetnnhsse ~xact time of the fttfiieebbrreeaarrttssooggeessnnuuiirrccrroouuiinnnnsddsuiuillnnttgg attanhhneded teetmhmhebebrryymmoooonnrraappllhhoodglleeeennnnsesessiiss- ooff atthhbeenoraabmbnanolorrimmtaaylliiattpyypewawreesrreetnonoottbeddeeuttneeirqrmumieinneebddecaiinnusetthheeitsstthuuaddsyy..notTThhbeeeenddeevdveeelslocoprpmimeebnnettdaallaslleaennss accaaoobbbmmnnnppooooorrruummmnnaaaddlll--iiirrttteeyyyllaahhattaapesespddebabereaaesebbnnnnootrrorrmmeeaabpplleooiirrttuttyynee'idd.q.utteooAA b~qceessccciiuaummruriislleaassrrpp--ooiaatnnppttpphaaaeennsaaeerrooiinuunnossggtllyybsstetiirernnuunccrrttaaduutterrsaacffllreeittuubllsseeeeenndssss asbbuutta V wwddiieettvvhheellaooapprvmveeeenrrntyytaalllloowwlleenniissnncciiaaddbbeennnnooccrreemmaalolofiifttyy~1..g~22%ff3".aa. degenerative primary lens celle. TmmThhuueettaannaattbbnnommoroormuumsasaeleliittssyyttrrarraieeinssneemwmwbbhhlliieeccsshh ttrrhheeeessuullFFttrrssaasseeffrrrroomm degenerative primary lens cells-. 11224499..00000077 | 33MMAA0000001111442255 0000116699 a Rotoronces References 1. i. iCniCnonoduuWlWliToiolaslmstbsbhorrooneenguAa3JnJ,3,e,,sFFiCrrCaoaao.ususleleoorrsmebbFFwrrCCeeG((JJoeaLLddk::ss.))::AAbbPnnlooHHerraammmnnmaaddllbboopoorOOkrekrgsgasoaon,nffooTggT1eeee9r_r7nana3cett;sseoiillsspoordgooyyff3._5'tt02Hhh.:eee3Mt0eh1BEc.yyaheean,,niissmmss and Pathogenesis. New York, Plenum Press, 1977, pp 329-341. 2. COCxoognuallnooonmgbberrneossAAiJTa::. TTNhhaeewEyyYeeo,,rksiinnHoDDleetlHiaaaRnnineRRLLh,,arUtU~rsssppnrrduunnMggi_nHsifto((nee,ddes))1::965, pp 227-232. Organo@enesis. New York, Holt Rinehart &nd Winston, 1965, pp 227-232. 5. 3. M0MaanmLnipITi:pincDDoeetvvteellooGopprmmyeenntt198Aa7bb:nnoorrmmaalliittiieess ooff tthhee BEryee,, n2ndd eedd.. PPhhiillaaddeellpphhiiaa,, JB Lippincott Co., 1957. 44.. WWI~neiisTssasets,II,,`mwNoiinggggeeassnccdhhuuFllzizeetaA.,, SSttAoorttezsheerirvH:iFoorSSppoFonontxt_iaaknnoeelodouusssieccooSnn5gg1eenniiTttapall1ccoaavt-tdaaorr7aa,ccttss1974. in rats, mice and rabbits. Archiv Fuer Toxikologie 32: pp 199-207, 1974. 5. HIHanammaasilloYc,,trKoKnuawbmaibacarrraaos7Tc::opiEEcaarrslltyuydycc.yyttoollIoonggviieccstcichhgaaanntggieevsse CooeffhtFFhrraaaissmeeerrloccaaayttaarr1aa4cctt..(7): PoAn pp S753, electron 517-527, 1975. microscopic 1975. study. Investigative Ophthalmology 14 (7): || 11224499..00000088 aMAoo01 1426 3MA00011426 I: 0000117700 . 8. rate 1 Non Mean Body~ Body WOCWerreiaailgnghhttTneeEGrrGaa~aRiitcnnoossltoosggootyyffma.PPSsaTrrttareeuubsgdgdlynyneaabnnoooitvftfiFamRFMtuaa-ti-cso23eni4sz2BB22eettwiwieneneennRmaattWMsseeiigghhiinnggss with Standard Deviations eT --mmmaw Dose roe Tn Group Gestation Day 9 12 15 20 es/xoan 0 mygi/kagf/edayy " sam "75 mg/k Lg!iday .27-8 ma/xs/cay 825 mAgy/ktg/odany Crem 5S-TTAHNN.. MEAN DE)EEYV C wMeEARnN SSTTRANM.. [D:E,EVV em STAN. DEY we SSTTASNN.. P1D[:E,EESVNV moar as ow nm ~"-.",'.:.", 17 26 55..55 7,'..55 55..8 4.9121 3z0o 1244..22 2s S.4 zr i1!1..2979 e~a ee-a~a 2.;a,__a g6s9 1144..66 1195..88 1177..00 1155..1I ea 17 am es 10.5 98 18.4 15.8 a ze ze 7 "1t._5.51313: 88.29E'9l S5.52424 ,v Z-': i1t1..66 2a_ SSiiggnniiffiiccaannttllyy lloovweesr tthheann tthhee ccoonnttrrooll ((Duumnnneetttt''ss t tteesstt pp <<00..005)) , i 11224499..00000099 i amooot14z7 3MA00011427 ( - ) 558] veen Miso Evue Evne iA SBxll auwgwdo gwun 3aod od -- z . 3g Zul wo vo vo re . JO3i EL] oo gLid gd so FH. o Ta Z - i Bgl ce vo raved Eis kd 6+ 8 6 oF 3 ( :BGl81 aFfl co vues eo : on [Bf essen . 2d ii Evgi aiw aaq ino nan i Sp BwT)el e5dien0 oeNwaend | o EE|TIco avIRva oImEeE |I 3 wu 3 5 38 2 = o a i 1. z 3gy 98 Foo 88 o = 5 i [oaz FE 8 BN 0000117711 5 | i | 11224499..00001100 swacootiazs 3MA00011428 Lt . ste 3 Table 3 OOrrnaailleTTsoerraattoollTooegsryyaseSSstt.uuwddyhychooffGFeMaM-s-3s34422F22iniidnnioRRpaaigtsse Number of Fetuses with Gross Findingsa 0000117722 0. i0. FFiminnaddiimnngeg J---- RTaonttaal Fetuses Examined URnunbtieideal homia TUomtbaillicNaolrmhalerFneitauses TSootraali NAobrnmoarmlalFetFuesteusses Total Abnormal Fetuses a e0 _# mg/kg/day 10161 ----- 21 100160 21 a 75 mg/kg/day ie. m37s .5 mg/kg/day 17 195 167 195 2 -- 2 -- ...... 16s ws 165 195- 2 2 0 i) | 125 i m@/kg/day- ns213. a 2 2 2 00oo 209 (Chi-suare p <0.09 2a Trrreeaattmmeenntt ggrroouuppss wweerree nnoott ssiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm ccoonnttrrooll ' (Chi-square p < 0.05) 11224499..00001111 i awAooot 1429 3MA00011429 .: Tast4e Table 4 NumberOOraranald TTPeeexrraactteoonltloosgoyYf SFStetutududysyesooffwFFiMt3-h344S2k22eliienntonRTaattFssindings Number and Percent of Fetuses with Skeleton Findings 0000117733 an. 11. e Skeleton pining my/xa/asy p mpiojesy mafia sa/uascay Skeleton Findin~ 0 mg/k~/day Foncanele not closed 2 oan x en 3 oan 2% an Fontanelle not closed 27 (24) Holes in parietal 1 Tw Holes in parietal 1 (1)- Paiotal Scalloped 1m Parietal scalloped 1 (I) Frontal nenossitied aan ow ep: op ena on sos Frontal nonossified PPaarriieettaall nnoonnoossssiifliieedd 21 2211 (0(11999))) Interparietal nonossified la 02) 5 GNA 4 OE 55 Go Tnterparietal nonossified - 14 (12) Oecipitadnonosei fied Low Occipital nonossified SStteerrnneebbrraaee nnoonnccssssiiffiieedd SStteerrnncebbrraaee aassyymmmmeettrriiccaall 8800 ((711)) i100 ((9)) Stammabzao bipartite 2 @ w one sw so Sternebrae bipartite 2 (2) Stemmabras scrambled Tw Sternebrae scrambled Sharmebrs eniarges Tw Sternebrae enlarged . Stommebrea misshapen 2 ow Sternebrae ntisshapen ` ne Stemebroe missing 23 GO) GO A Gn Gd One sternebrae missing "TTwwoo sstteerrnmeebbrraaee mmiissssiinngg 2322 ((@22)0) Thien seemabesn missing 1 Three sternebrae missing Onebodyvertebrae missing iw One body vertebrae missing 35 ribs 1 Ss @ 5 @ 13 ribs - 1 (i) 13 eins spur, Ee 2 gna ow or 5 13 ribs spurred Wavy zine 5 @ sm aw : Wavy ribs 3 (3) 5 (4) Proteasiononride HE 2 3 ow 5 OPOnnreeotbrbouodsdyyionooffontthheeribvvseerrtteebbrraaee 22998 (((722)66)) Bipartice bipartite 0bodieosf the vertebrae 17 AS). 4 9B 5 WB 3 @k Two bodies of the vertebrae 17 (15) Siparsite bipartite hes bodies of the vertebrae rw ow i Three bodies of the vertebrae bipareice bipartite Pou bodiesof thevertebrae rw Four bodies of t~e vertebrae bipartite bipartite Five basinofthevertebrae rw Five bodies of the vertebrae Sipareite i bipartite Pp -- 5 @ ra ew Tr Total Normal Fetuses 9 (8) otal Mbromel Fetuses 104 62 Ls 68) IR 09 142 0%) Total Abnormal Fetuses 104 (92) Total retuses pasinea 113 ne 1 1 | Total Fetuses Examined 113 75 mg/kg/da~ 37.5 mg/kg/day 26 (22) 1 (i). 25 .(is) 62 (53) 70 (51)a 6622 ((5331)-2-a - 7700 ((5511)a2- 54 (47)a_ 46 (33)~- I00001 (((188)66))-2a 110022 ((7744)) -242 (e36d ) a _ou34 e(2s5)ia 37 (32) 6 (4) (i) I (i) 1 (i) 113626 (((21184))4a2_ 3919 ((M72m)2) 1 (i) 1 3 (3) 3 (2) 32 (28)_a 2S (20) a_ 8 (7) 4 (3) 111255 a ((1130)3 )b-- 221a5 a((41)s5)kb 5 (4)k I (i) 2 (2) 114 (98) 116 6" (4) 132 (96) 138 2 Tisnr teicane tly ht ighero than r the cot ntrole(ehim csquarge p a < 0.05g ) e ese a ~ ~ Significantly higher than the control (Chi-square p ~ 0.05) i B Cimeicmtly loves than the control (@ri-sduare 2 < 0.09 -- Significantly lower than the control (Chi-square p < 0.05) 3 Tesco of total examined ( ) = percent of total examined 25 mg/kg!day 28 (19) 75 (50) 7744 ((5500))a 59 (40)a- m iii ((7755)) 366 ((224)4a25 (3) 33 (22) 1166 (aInI)d~ 5 (3) 9 (6) 2 (i) 7 (5) 3300 +" ((2200)) 3 (2)b-- 2 (i) 1 (I) i (I) 7 (5)_ 142 (95) 149 11224499..00001122 aMAOOO11420 3MA00011430 }. 12.0000117744 12. aTatblee s5 NanberOorraaaalld_TPseeerrraactteoonlttoognoyyf PSSetttuuadybyesooffwi3FtMh-324o2t2omiimnnalRTaattFssindings : N~umber and Percent of Fetuses with Internal Findings T fo -- E Trt TR R; wsT a Internal Finding 0 mgikg/day 75 mg/kg/day 37.5 mg/kg!day 25 mg/kg/day PFeeDttDSuuiiisssststeechhccssoeeoolltowoowlSririroeatantanstthhtsiiioooooeefnsnfyyeerTsoronauaunsebnbnnnniioseinrnyvngmgeea.-lttSihhhtrrri~oeneussgwsh-h 0 on 335 ( 69)a '~ (1-3) zw 2299 ((5s1n):a 2 (4) 2277 w(4a2)?~ arwe l (2) Toe sons of Discoloration the lens of born egos running through- both eyes l (2) DDiissccoolloorraattiioonn rruunnnniinngg-11//22 ttoo 116 G(3n1):a- 1133 (e2n3)?a lw~n a(1e6)?~ SDiioeso$33nccn//aeeso44lloototetmrryhhhseaarrrttooiiuuoooggunnh tth~ee lleennss-ooff rhreuu.nnniilnongwgs 11o//2f2 to-- to se 5 (I0) iw 1 (2) sm(8) ` SBDiitabSs3oisc/otoo4enhllootrrehouaaynrrsteeosiisuooogunnhtsiiitdnnheebbaoalccfekknseoonffosflleeannnssd La )(3) CBaueboStdrhbiinetlasetcaooSltleooonnnosrsrtaoahroeutoiftfiosotnienoodnnmseeesruuaenoaayynnfieedinnlggdeinssttchhorarlonooudwrgnahtion 1 (2) sen ant a CClIeeomrfnuEietnenniieiranyngegtthhtteehhrroLlueeognnushs athned the and Jens of discoloration lens of discoloration 5 (i0) 7 (12)~ 1 4 (6) SCulbSberCuofuuitotnnehnniiinonanenpyggeetssohttuehhtrrsoliueodgnuhes and discoloration otfheelnesns of the lens of 1 (2) ra rw CBCCoullabeCecbntlflleoteestfpstiiannocnIietnnthhoeeihutnhteeslLieeTdnnhtlsseeeonnssooToefffaoorsfoflnreeooenosfnneeeevyteoehereyee re 1 (2) se 1 (2) 5 (9) Hai m 1 (2) 3 (5) creOcStpmoeealTanlaetlnnassepepoyyaaotteecfisseoonnieen erethe eye rear of the 1 1Pa(2)nt ae 1 (2) EEECnnlllletoahfaretrrssggepeeredadsdildasrareteetrennraaiellumpspeellvviiss aarreesa iinn 5reGrOe) 5 (10) 7 (14)~ 1 @) . 1 (2) ie RSBl1oPpot0mahoa0iredrenniikeacnninlhdysttnhmhceieaeayvKkiiitcdynneefyyll of blond 1 @) nent ii (22)a 3 a3 m(5) am rw ) Abdominal cavity full of blood 1 (2) ~ C6) 1 (2) , TTToTooootttttaaaaallll AANPNboaonnrrromumarasamlelmaslFFaeEFFttvaeuuattssmaueeissssneeessd a"SDSi 422 5 (87.5) 88 6 (12.5) 43 Gna(1e6) (84) amoe 325 w(44o) 32 (56) a332222 oe(c5o0) (50) ;! Total Fetuses Examined 48 51 57 64 2a sSiiggnniiffiiccaannttllyy ddiiffffeerreenntt ffrroomm tthhee ccoonnttrrool ((CChhii-square pp< 0.05) i 11224499..00001133 amAooo 41 3MA00011431