Document 3eg4OdQn186mgvxmoQjqBMvDE

Bio//d ynamics Inc. DDiivviissiioonn ooff BBiioollooggyy aanndd SSaaffeettyy EEvvaalluuaattiioonn PPRROOJJEECCTT NNOO.. 7788--77118877 AN AN ACUTE. ACUTE IINNHHAALLAATTIIOONN TTOOXXIICCIITTYY SSTTUUDDYY OF T-2308 CoC IN THE RAT OF T-2308 CoC IN THE RAT SSuubbmmiitttteedd ttoo:: AAtttteennttiioonn:: DDaattee:: S33MtM. CCoPomampuplaa,nnyyMinnesota 55101 St. Paul, Minnesota 55101 Frank Frank GGrirfifffiitthh,, PPnh..DD.. AApprriil 1122,, 11997799 2288001i..O000001i Exhibit 2801 commana mova | oars 3MA00234875 , . "a] -- " BI esmamics Bi/dyn~mic_~ Itnnec.. 7188--71118877 InL. GGEENNEERRAALL fAnn eexxppeerriinmeenntt wwaass ppeerrffoorrmmeedd ttoo aasssseessss tthhee aaccuuttee iinnhhaallaattiioonn ttooxxiicciittyy ooff TT--22300088 CCooCt iinn rraattss.. TThhee tteesstt mraatteerritaall,, rreecceeiivveedd ffrroomn tthhee 33MM CCoommppaannyy,, wwaass Tlaabbeelleedd ""33HM CCoommppaannyy;; TT--22330088 CCooCc"" aanndd vwaass Iinn tthhee ffoorr~m{ ooff aa ffiinnee,, wwhhiittee ppoowwddeerr.. IIIL. DEERE EXPERIMENTAL ooppeerraattiinngg at a sear ratio of 1:6. Dry TThhee tteesstt mmaterial was packed at a gear ratio of 1:6. Dry into aaiirr,, at a flow rate of 15.0 liters a Wright dust-feedmemcechhaanniissmm,, at a flow rate of 15.0 liters ppeerr mmiinnuuttee,, wwaass ddiirreecctteedd tthhrroouugghh tthhee dduusstt--ffeeeedd mmeecchhaanniissmm.. TThhee rreessuullttaanntt dduusstt vwaass ddiirreecctteedd,, uunnddiilluutteedd,, iinnttoo aa 3322..22--T1iitteerr ggllaassss eexxppoossuurree cchhaarmbbeerr ccoonnttaaiinniinngg tthhee tteesstt aanniimmaallss.. TThhee eexxppoossuurree llaasstteedd ffoorr oonnee hhoouurr.. The The cylinder cylinder containing containing tthhee tteesstt mmaatteerriiaall wwaass wweeiigghheedd bbeeffoorree aanndd aafftteerr tthhee eexxppoossuurree ppeerriioodd.. TThhee wweeiigghhtt Tloossss wwaass eeqquuaall ttoo tthhee ttoottaall passed aammoouunntt passed through the ooff material through the delivered. This, divided by cchhaanmbbeerr dduurriinngg tthhee eexxppoossuurree,, gave the nominal the totaall vvoolluummee gave the nominal exposure ooff aaiirr exposure ccoonncceennttrraattiioonn.. CDaauwlleeyy The test animals consisted of rraattss oobbttaatinneedd ffrroomn CChhaarrlleess RRiivveerr Breeding Laboratories, ilaington, five male and fivvee ffeemmaallee SSpprraagguuee-- Breeding Laboratories, Wilmington, MMaassssaacchhuusseetttts. On the day of exposure (Day 0 - October 44, 11997788)) tthhee pprroe-- aninals vas checked and eexxppoossuurree wweeiigghts ranged animals was checked and found acceptable by a pretest examination. from 212 to 299 grams. The baassiicc hheeaalltthh ooff found acceptable by a pretest examination. Thetthhee The tteesstt aanniimmaallss wweerree oobbsseerrvveedd ffoorr aabbnnoorrmmaalliittiieess aatt 1155--mmiinnuuttee iinntteerrvvaallss dduurriinngg tthhee eexxppoossuurree ppeerriioodd,, uuppoonn rreemmoovvaall ffrroomm tthhee eexxppoossuurree cchhaanmbbeerr,, hhoouurrllyy ffoorr ffoouurr hhoouurrss ppoosstt-exposure, and daily thereafter for 14 days. IInnddiivviidduuaall bbooddyy @ eweiigghhttss vweerree rreeccoorrddeedd pprriioorr ttoo eexxppoossuurree oonn DDaayy 00 eanndd oonn DDaayy 1l,, DDaayy 22,, DDaayy 44,, DDaayy 77 aand Day 14 (terminus). Animals dying durinngg tthhee ppoosstt--eexxppoossuurree _ppeerriioodd 22880011..00000022 awsoozs4ans 3MA00234876  7-187 78-7187 IIII.. EEXXPPEERRIIMMEENNTTAALL ((ccoonntt..)) wweerree wweeiigghheedd aanndd nneeccrrooppssiieedd aass ssoooonn aass ppoossssiibbllee aafftteerr ddeeaatthh.. OOnn DDaayy 1144,, aallll ssuurrvviivviinngg aanniimmaallss wweerree ssaaccrriiffiicceedd ((eetthhyyll eetthheerr)) aanndd ggrroossss nneeccrrooppssyy eexxaammiinnaattiioonnss wweerree ppeerrffoorrmmeedd.. 111. RESULTS AND DISCUSSION III. RESULTS AND DISCUSSION DDuurriinngg tthhee eexxppoossuurree ppeerriioodd,, 2222..2266 ggrraammss ooff tthhee tteesstt mmaatteerriiaall wwaass ddeelliivveerreedd iinn aa ttoottaall vvoolluummee ooff 990000 lliitteerrss ooff aaiirr,, yyiieellddiinngg aa nnoommiinnaall exposure concentration of 24.7mil grams per Titer. exposure concentration of 24.7 milligrams per liter. Throughout the one-hour exposure perfod, the test animals Throughout the one-hour exposure period, the test animals Tacrination, mucotd nasal discharge, excessive salvation, and fn- eexxhhiibbiitteedd llaabboorreedd bbrreeaatthhiinngg,, ggaassppiinngg,, cclloossiinngg ooff tthhee eeyyeess,, eexxcceessssiivvee lacrimation, mucoid nasal discharge, excessive salivation, and in- aaccttiivviittyy.. AAbbnnoorrmmaall ssiiggnnss oobbsseerrvveedd iinn tthhee tteesstt aanniimmaallss uuppoonn rreemmoovvaall rales (to of ten rats), labored breathing (seven of ten rats), ffrroomm tthhee eexxppoossuurree cchhaammbbeerr wweerree ddrryy traalleess ((sseevveenn ooff tteenn rraattss)),, mmooiisstt rales (two of ten rats), labored breathing (seven of ten rats), eexxcceessssiivvee llaaccrriimmaattiioonn ((ffiivvee ooff tteenn rraattss)),, rreedd nnaassaall ddiisscchhaarrggee ((ttwwoo ooff tteenn rraattss)),, mmuuccooiidd nnaassaall ddiisscchhaarrggee ((ffoouurr ooff tteenn rraattss)),, aanndd yyeellllooww ssttaaiinniinngg ooff tthhee aannoo--ggeenniittaall ffuurr ((ffiivvee ooff tteenn rraattss)).. At one hour post-esposure aroma) $1gns observed in the At one hour post-exposure abnormal signs observed in the test animals vere the sare as those noted upon removal fron the chanber. test animals were the same as those noted upon removal from the chamber. DDuurriinngg tthhee tthhrreeee rreemmaaiinniinngg hhoouurrss ooff tthhee ffoouurr--hhoouurr ppoosstt--eexxppoossuurree iinntteerrvvaall,, ddrryy rraalleess wwaass oobbsseerrvveedd ccoonnttiinnuuoouussllyy iinn ssiixx ooff tteenn aanniimmaallss aanndd mmooiisstt rraalleess wwaass sseeeenn iinn ttwwoo ooff tteenn rraattss.. SSppoorraaddiicc oobbsseerrvvaattiioonnss ooff ddrryy aanndd mmooiisstt rraalleess vere also observed in two animals each during this period. Labored breathing were also observed in two animals each during this period. Labored breathing vas noted in six of ten anfnals, a ln over both eyes was seen in five was noted in six of ten animals, a film over both eyes was seen in five @ of ten animals, and yeTlow staining of the ano-genttal fur was noted in six of ten animals, and yellow staining of the ano-genital fur was noted in six ooff tteenn aanniimmaallss.. 22880011..00000033 awsoozs4arr 3MA00234877 Lo we P'Yavnumics ne / dynamics Inc, 7788--17118877 IIIIIL.. RREESSUULLTTSS AANNDD DDIISSCCUUSSSSIIOONN ((ccoonntt..)) AA ttoottaall ooff ffiivvee rraattss ((ffoouurr mmaallee,, oonnee ffeemraallee)) ddiieedd bbeettwweeeenn DDaayy 55 aanndd DDaayy 88 ooff tthhee 1144--ddaayy oobbsseerrvvaattiioonn ppeerriioodd.. AAbbnnoorrmmaalliittiieess nnootteedd iinn tthheessee rraattss pprriioorr ttoo ddeeaatthh wweerree llaabboorreedd bbrreeaatthhiinngg ((ffiivvee ooff ffiivvee rraattss)),, mmuuccooiidd nnaassaall ddiisscchhaarrggee ((tthhrreeee ooff ffiivvee rraattss)),, rreedd nnaassaall ddiisscchhaarrggee ((oonnee ooff ffiivvee rraattss)),, ddrryy traalleess ((ffoouurr ooff ffiivvee rraattss)),, mmooiisstt rtaalleess ((ffoouurr ooff ffiivvee rraattss)),, yyeellllooww ssttaaiinniinngg ooff tthhee aannoo--ggeenniittaall ffuurr ((ffiivvee ooff ffiivvee rraattss)),, ppiillooeerreeccttiioonn ((ffoouurr ooff ffiivvee rraattss)),, hhiinndd lTiimnbb wweeaakknneessss ((ttwwoo ooff ffiivvee rraattss)),, ppoooorr ccoonnddiittiioonn ((ttwwoo ooff ffiivvee rraattss)),, ddeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy ((ttwwoo ooff ffiivvee rraattss)),, aanndd aaggggrreessssiivvee bbeehhaavviioorr ((ttwwoo ooff ffiivvee rraattss)).. GGeenneerraall hhyyppootthheerrmmiiaa wwaass nnootteedd iinn oonnee ooff fFiivvee rraattss aanndd hhyyppootthheerrmmiicc eexxttrreemniittiieess wwaass sseeeenn iinn oonnee ooff ffiivvee rraattss.. OOnnee rraatt ((nnoo.. l1O0)) wwaass nnootteedd ttoo hhaavvee ttoonniicc aanndd cclloonniicc ccoonnvvuullssiioonnss pprriioorr ttoo ddeeaatthh,, aass wweellll aass lloossss ooff rriigghhttiinngg rreefflleexx.. AAtt tthhee nneeccrrooppssyy eexxaammiinnaattiioonnss ooff tthheessee aanniimmaallss,, aabbnnoorrmmaalliittiieess nnootteedd Nweerree lTuunngg ddiissccoolloorraattiioonn iinn ffoouurr ooff ffiivvee aanniimmaallss aanndd lliivveerr ddiissccoolloorraattiioonn iinn tthhrreeee ooff ffiivvee aanniimmaallss.. IInntteessttiinnaall ddiisstteennttiioonn wwiitthh ggaass wwaass aallssoo nnootteedd iinn ttwwoo ooff tthhee aanniimmaallss.. IInn tthhee mmaalleess tthhaatt ddiieedd,, sstteeaaddyy wweeiigghntt lloosssseess wweerree sseeeenn pprriioorr ttoo ddeeaatthh.. IInn tthhee ffeemmaallee,, aa llaarrggee wweeiigghhtt lloossss wwaass sseeeenn oonn DDaayy l1,, ffoolllloowweedd bbyy ssmmaallll rreeggaaiinnss pprriioorr ttoo ddeeaatthh.. TThhee nneeccrrooppssyy oobbsseerrvvaattiioonnss aanndd bbooddyy wweeiigghhtt ddaattaa ffoorr tthheessee aanniimmaallss aarree pprreesseenntteedd iinn TTaabbllee I1.. AAbbnnoorrmmaall ssiiggnnss oobbsseerrvveedd iinn tthhee ffiivvee ssuurrvviivviinngg rraattss wweerree ssiimmiillaarr ttoo tthhoossee sseeeenn iinn tthhee rraattss tthhaatt ddiieedd dduurriinngg tthhee ffiirrsstt ffoouurr ttoo ssiixx ddaayyss ooff tthhee oobbsseerrvvaattiioonn ppeerriioodd.. LLaabboorreedd bbrreeaatthhiinngg wwaass nnootteedd iinn ffiivvee ooff ffiivvee rraattss,, hhoowweevveerr tthhiiss ssiiggnn wwaass ggoonnee bbyy DDaayy 22 iinn tthhrreeee rraattss aanndd oonnllyy oonnee rraatt ccoonnttiinnuueedd ttoo hhaavvee 22880011..00000044 33MMAA0000223344887788. So"" " ca- ~ - " a masts tne. Bi/dyI~an~ics Inc. 7788--77118877 IIIIIL.. RREESSUULLTTSS AANNDD DDIISSCCUUSSSSIIOONN ((ccoonntt..)) lTaabboorreedd bbrreeaatthhiinngg tthhrroouugghh DDaayy 1144...GGaassppiinngg wwaass oobbsseerrvveedd oonnccee eeaacchh iinn ttwwoo rraattss oonn DDaayy 22 aanndd DDaayy 1122.. MMuuccooiidd nnaassaall ddiisscchhaarrggee ((nnootteedd iinn ffoouurr ooff ffiivvee rraattss)) wwaass ggoonnee iinn aallll rraattss bbyy DDaayy 66 aanndd rreedd nnaassaall ddiisscchhaarrggee wwaass oobbsseerrvveedd oonnccee iinn oonnee rraatt oonn DDaayy 1I.. DDrryy traalleess wwaass sseeeenn iinn ffiivvee ooff ffiivvee rraattss aanndd ppeerrssiisstteedd iinn tthhrreeee rraattss tthhrroouugghh DDaayy 1144.. MMooiisstt rraalleess wwaass nnootteedd iinn ffoouurr ooff ffiivvee aanniimmaallss aanndd ccoonnttiinnuueedd iinn oonnllyy oonnee rraatt bbeeyyoonndd DDaayy 22 ooff tthhee oobbsseerr-- vvaattiioonn ppeerriioodd.. YYeellllooww ssttaaiinniinngg ooff tthhee aannoo--ggeenniittaall ffuurr wwaass nnootteedd iinn ffoouurr ooff Ffiivvee aanniinmaallss bbuutt tthhiiss ssiiggnn hhaadd aallssoo aabbaatteedd bbyy DDaayy 46.. EExxcceessssiivvee llaaccrriimmaattiioonn wwaass oobbsseerrvveedd oonnccee eeaacchh iinn ttwwoo ooff ffiivvee rraattss.. SSoofftt ssttooooll wwaass aallssoo oobbsseerrvveedd iinn ttwoo ooff ffiivvee rraattss oonn DDaayy 22.. RRaappiidd bbrreeaatthhiinngg wwaass oobbsseerrvveedd iinn oonnee rraatt ((nnoo.. 2244)) tay to tay 1. First haere on Day 7, plosrction vas noted in oonn DDaayy 1I1I.. AA sslliigghhtt hhaaiirr Tloossss uunnddeerr tthhee cchhiinn wwaass oobbsseerrvveedd iInn oonnee rraatt from Day 8 to Day 14. First observed on Day 7, piloerection was noted in tthhrreeee ooff ffiivvee rraattss,, hhoowweevveerr oonnllyy tthhee ssuurrvviivviinngg maallee sshhoowweedd tthhiiss ssiiggnn ccoonnttiinnuuoouussllyy.. TThhee ssuurrvviivviinngg ffiivvee rraattss wweerree nneeccrrooppssiieedd oonn DDaayy 1144 aanndd lluunngg ddiiss-- ccoolloorraattiioonn wwaass nnootteedd iinn oonnee aanniinmaall,, ddiisstteennttiioonn ooff tthhee ssmmaallll iinntteessttiinneess wwiitthh ggaass wwaass nnootteedd iinn oonnee aanniimnaall,, aanndd ddiisstteennttiioonn ooff tthhee ssttoommaacchh wwiitthh ggaass wwaass nnootteedd iinn ttwwoo aanniimmaallss.. TThhee mmaallee rraatt,, wwhhiicchh ssuurrvviivveedd,, sshhoowweedd sstteeaaddyy wweeiigghhtt lloossss tthhrroouugghh DDaayy 77 ffoolllloowweedd bbyy rreeggaaiinn oonn DDaayy 1144,, bbuutt tthhee DDaayy 1144 bbooddyy wweeiigghntt wwaass ccoonnssiiddeerraabbllyy Tloowweerr tthhaann tthhee rraatt''ss pprree--eexxppoossuurree wweeiigghhtt.. IInn tthhee ssuurrvviivviinngg ffeemmaalleess wweeiigghhtt lloosssseess wweerree sseeeenn tthhrroouugghh DDaayy 22 oorr DDaayy 44,, ffoolllloowweedd bbyy aabb-- nnoorrmmaallllyy ssllooww rreeggaaiinnss tthhrroouugghh DDaayy 1144,, eexxcceepptt iinn ffeemmaallee nnoo.. 2222,, wwhheerree aa Tlaarrggee wweeiigghhtt 1l0ossss wwaass nnootteedd bbeettwweeeenn DDaayyss 77 aanndd 1144.. IInnddiivviidduuaall bbooddyy wweeiigghhttss aanndd nneeccrrooppssyy oobbsseerrvvaattiioonnss aarree pprreesseenntteedd ffoorr aallll aanniimmaallss iinn TTaabbllee I1.. 22880011.00000055 M3MAA002032434887799 elo . ~5- Bi%ynamtes tne. Bi/~ynarnies Inc. 7788--77118877 IIVV.. CCOONNCCLLUUSSIIOONN AA oonnee--hhoouurr i{nnhhaallaattiioonn eexxppoossuurree ttoo aa mmaaxxiimmunm--aattttaaiinnaabbllee dduusstt ooff TT--22330088 CCooCC,, aatt aa nnoommiinnaall ccoonncceennttrraation of 24.7 milligrams per liter, produced ddeeffiinniittee ssiiggnnss ooff ttooxxiicciity (respiratory and ocular irritation) and 50% mortality iinn SSpprraagguuee--DDaawley rrats. Necropsy observations and body weight data on the ssuurrvviivviinngg aanniinmaallss iinnddiiccaatteedd tthhaatt tthhee ttooxxiicc eeffffeeccttss ddeessccrriibbeedd hhaadd nnoott ccoommpplleetteellyy rreevveerrsseedd aatt 1144 ddaayyss ppoosstt--eexxppoossuurree.. t wy V aThackd ars, 55 MMaannaaggeerr,, IInnhhaallaattiioonn TTooxxiiccoollooggyy WaRrinE. ehaSerbt, (ile $ JE) William E. Rinehart, Sc.D. VViiccee PPrreessiiddeenntt,, SScciieennccee RReeppoorrtt PPrreeppaarraattiioonn:: LLyynnnn LL.. FFiiccaarrrraa,, BB..AA.. [mes 22880011..00000066 aMADO234580 3MA00234880 . . = 3 ; FIa3z 32 Tee B2g8 2E 3T 2 E isa : 25 Fl 3 2 ss" 8 5 28 El -6- aoe JI J BB CE #50 EE 8g:E DEaf cgiEa fled zit EE: 2BgsES.si2Es5pf3ifi-gcBea5z2ics| SEE 2ESSS2o8f E2E2TS tg <Q %tstis [fz zBec 8ls ses I|s gseeeg yy , > 3BOR8E8R% 8E l= =xx = EHe csonmes sss szilor s gy za s ese | 3 sszosmzes ||ZG:. 8B3E8%RER [32is iszaz wewwwo|g % 55S smseuwnns |S[528E1E1E1 22880011..00000077 3MA00234881