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FILE NAME: German Articles - Some with English Translation (GER) DATE: 1941 DOC#: GER046 DOCUMENT DESCRIPTION: Article by Martin Nordmann and Adolf Sorge - No Translation (Aus dem Biologischen Institut der Hauptstadt: Hannover. Vorstand: Prof. Dr. Nordmann.) t Lungenkrebs durch Asbeststaub im Tierversuch. Von Martin Nuriiititinn und Adolf Sorge. (Mit 9 Textabbildungen.) (Eingegangen am 7. Dezember 1940,.) ^ Im Jahre 1938 erhielten wir aus eigenen und fremden Beobachtungen die Gewiheit, da die Arbeit im Asbest nicht nur zu der bis dahin bekannten Asbestesis und Fibrosis der Lungen fhrt, sondern auch in einem Teil der Flle- auer diesen Vernderungen einen Krebs bedingt. Die statistischen Ergebnisse und die Beschaffenheit der Einzelflle ergaben das Bild eines ,,Berufskrebses der Asbestarbeiter", das Nord mann in der Z. Krebsiorseh. 47 beschrieben hat. Die Beweise, die wir fr diesen, bis dahin unbekannten Berufskrebs seinerzeit zusammengestellt haben, bestanden,jf. in dem groen Hundert- sp..tz der Tumoren bei Sektionen von Asbestarbeitern; dieser betrug bei den verschiedenen Beobachtungen zwischen 12--20%. fL Das Carcinom wurde im jugendlichen Alter bis herab zu 35 Jahren beobachtet. 0. Der . Berufskrebs tra t regelmig erst geraume Zeit nach der Aufnahme der Arbeit in Asbest auf, und zwar nach 12--21 Jahren, jedoch brauchte diese Zeit mit der Arbeit in einer Asbestfabrik nicht voll ausgefllt zu sein. E kamen lange, sogar jahrzehntelange Arbeitspausen bis zum Ausbruch des Krebses vor. 4. Bei dem Carcinom handelte es sich um einen sogenannten primren Lungenkrebs, der sich bei histologischer Untersuchung mit nur einer Ausnahme als ein verhornendes Platten- epithek-areinom erwies und meist im Unterlappen lag. Metastasen 1 pflegten nicht, oder nur sehr spt aufzutreten, jedoch wuchs der Tumor ohne Unterbrechung in die Nachbargewebe ein. Da das Plat tenepithel- carcinom in der Lunge an Hufigkeit hinter dem Adenom cinom zu- j rcksteht, erschien diese regelmig eintretende Metaplasie besonders charakteristisch und fr den urschlichen Zusammenhang wohl von Belang. 5. Obwohl Careinome im Verlauf von reinen Silikosen so gut. wie nicht Vorkommen, bereitete das Aufkommen maligner Neubildungen keine theoretischen Schwierigkeiten, schien es doch mit Wachstums- ' tenenzen in Verbindung-, zu stehen, die der Asbestosislungc eigentm lich sind.: die Fibrose,, die- massenhaft zur Abstoung kommenden Al- veolarepithclien, FresHdi^pariicsenzellen um die Asbestnadeln und die 't Asbestiosiskrperehen w & nicht; zuletzt Wucherungen des Bronchial epithels in prcancerssr Form (vgl. die Abb. bei Nordm anM ottura). Lur Aus allen diesen Merkn scheu dem Asbeststaub : liclier Zusammenhang t Unserer Auffassung sprechen. Im Gegenteil schften erkannten den holt, als Berufserkranku und England wegen de: halten" an den Tag geh obachtungen in seiner in seinem Vaterland zw sehen Wissenschaften ix Vorsitz von Prof. Baade. Die Besttigung ui duktionen gesichert we Zeit verstreichen wird. Todesfllen zusammen! einem Vortrag auf de und Berufrkrankheiter Erwartung Ausdruck 1 unseren Betrieben die 1 auf ein Mindestma h die Aussicht, durch z sttigungen fr den u Wir haben daher ir duktionen alsbald den Asbest beim Tier zu ei vorgetragen werden, knstliche Erzeugung Lungen machen, denr Verffentlichungen vo: auf diesen Teil nur ob Darstellung in Zusam Als Versuchstier t fr die Erzeugung des tane Tumoren bekom fr das Gelingen eini . um3 fr die zu erzeu rasse gefordert werde stndiiehkeit ist. Im i den Vergleich mit df auch der Mensch b schwlste. -h-.v. - 'V ; stadt Hannover. 0 Tierversuch. arge. io .) emden Beobachtungen nur zu der bis dahin uhrt, sondern auch in i einen Krebs bedingt. ;nheit der Einzelflle starbeiter", las Nordt. >ekannten Berufskrebs 1 dem groen Hundert- fern; dieser betrug bei 0%. 2. Bas Carcinom en beobachtet. 3. Der l ich der Aufnahme der ! hren, jedoch brauchte icht voll ausgefllt zu rbeitspausen bis zum a handelte es sich um lieh bei histologischer verhornendes Platten- ipen lag. Metastasen loch wuchs der Tumor Da das Plattenepithel- n Adenocarcinom zu- Metaplasie besonders mmenhang wohl von inen Silikosen so gut laligner Neubildungen och mit Wachstuinsistosislunge eigentm- 3ung kommenden Al- Asbestnadeln und die mgen des Bronchial- Nordmann, Mottara).. Lungenkrebs durch isbeststaub. 169 Aus allen diesen Merkmalen haben wh den Schlu gezogen, da, zwi schen dem Asbeststaub in der Lunge und dem Lungenkrebs ein ursch licher Zusammenhang besteht. Unserer Auffassung wurde, soweit uns bekannt ist, nicht wider sprochen. Im Gegenteil, die Vertreter der deutschen Berufsgenossen schaften erkannten den Krebs der Asbestarbeiter in der Lunge wieder holt als Berufserkrankung an, obwohl frhere Beobachter in Amerika und England wegen des urschlichen Zusammenhanges groe Zurck haltung an den Tag gelegt hatten. Moura in Italien zitiert unsere Be obachtungen in seiner monographischen Darstellung der Asbestosis in seinem Vaterland zwar mit Vorbehalt, aber die Vertreter der deut schen Wissenschaften im Asbestosisausschu in Deutschland unter dem Vorsitz von Prof. Baader schienen vori unserer Beweisfhrung berzeugt. Die Besttigung unserer Behauptung konnte durch weitere Ob duktionen gesichert werden. Es ist aber damit zu rechnen, da lange Zeit verstreichen wird, ehe eine allgemein berzeugende Anzahl von Todesfllen zusammengekommen sein wird. Nordmann hat selbst in einem Vortrag auf dem Internationalen Kongre fr Unfallmedizin und Berufskrankheiten im September 1938 in Frankfurt a. M. der Erwartung Ausdruck verliehen, da die hygienischen Manahmen in unseren Betrieben die Erkrankung der Asbestarbeiter von Berufs wegen auf ein Mindestma herabsetzen mge. Um so geringer erschien uns die Aussicht, durch zahlreiche autoptische Beobachtungen neue Be sttigungen fr den urschlichen Zusammenhang zu gewinnen. Wir haben daher im Anschlu an unsere Feststellungen bei den Ob duktionen alsbald den Versuch unternommen, den Lungenkrebs durch Asbest beim Tier zu erzeugen. Der Erfolg dieser Experimente soll hier vorgetragen werden. Wir werden dabei noch Ausfhrungen ber die knstliche Erzeugung der Asbestosiskrpcrehen und der Fibrose der Lungen machen, denn keine von beiden erscheint nach den jngsten Verffentlichungen von Giese selbstverstndlich. Allerdings werden wir auf diesen Teil nur oberflchlich eingehen, um nicht einer ausfhrlichen Darstellung in Zusammenarbeit mit Professor Beger vorzugreifen. Als Versuchstier whlten wir die weie Maus, weil sie sich schon fr die Erzeugung des Teerkrebses bewhrt hat und weil sie auch spon tane Tumoren bekommt. Gerade die letzte Eigenschaft erscheint uns fr das Gelingen eines experimentellen Krebses unerllich, denn es mu fr die zu erzeugende Krankheit eine Empfnglichkeit der Tier rasse gefordert werden, was bei Infektionskrankheiten eine Selbstver stndlichkeit ist. Im brigen beeintrchtigt eine solche Empfnglichkeit den Vergleich, mit der menschlichen Pathologie durchaus nicht, denn auch der. Mensch bekommt, spontane und beruflich bedingte Ge schwlste. 170 M. Nordmann und A. Sorge: ' | Fr die Bestubung der Muse diente uns als Vorbild der schlecht ' i gelftete Spinnsaal jener Fabrik, der zum Ausgangspunkte gerade fr unsere Beobachtungen geworden war. Der Asbestsaal war nmlich von einem dichten Staube angefllt, der auf den Menschen und den Maschinen lagerte, so da diese wie frisch beschneit aussahen. Wir schufen uns daher den in Abb. I wiedergegebenen Apparat, einen Blechkasten, in dem durch die verglaste Vordenvand alle Vorgnge genau beobachtet werden konnten. Ein Drittel dieses Kastens wurde mit aufgekrempel- tein Chrysotilasbest gefllt und durch eine motorbetriebene Turbine I aufgewirbelt. Zwischen dem Asbestraum und dem Aufenthaltsraum \ der Muse befand Sach eine Zwischenwand mit feinen Bohrungen, so da whrend des Betriebes ein dichter Staub durch die Lcher und Ritzen der Zwischenwand drang und sich in dem Kfig und auf den Musen selber wie feiner Schnee niederschlug. Die Muse befanden sich also wie mangellii.it betreute Asbestarbeiter zwangsweise in gewissen Zeiten in einem d'ritten Asbeststaub, so da zu erwarten war, da er von den Tieren .eiogeatmet wurde. Im ganzen unterzogen wir 160 Muse der Bestubung. In dieser Schrift werden aber nur 100 Muse bercksichtigt, weil die letzte Ver suchsabteilung von SO Musen nach Beginn des Krieges durch eine Seuche vorzeitig vernichtet wurde. Je 10 erwachsene mnnliche Muse bildeten eine Versucbsserie und muten alle 3--1 Tage 31/*--5 Stunden in dem Asbeststau h wsweiien. In der ersten Abteilung von insgesamt , SO Musen dauerten diese Lestubungsversuche 47--54 Tage, also 6 Wochen. Die Mfuae brachten im Asbeststaub im ganzen 67 bis SO Stunden zu. Bor tder 2. Abteilung von wiederum 50 Musen wurde ? in etwas lngeren Zwischenrumen bestubt, so da die Gesamtzeit 79--90 Tage dauern, das sind 13 Wochen. Die im Asbest dabei zuge- .! Lun brachte Gesamtzeit wui Abteilung im Durchschi Die Auswahl der Z< 13 Wochen sollte eine A sein. Wenn wir das Le von 21/2 Jahren verani Bestubungsperioden dt Rechnen wir diese Zeh schnitt von 70 Jahren u ren herauskommen. Di bei einzelnen Fllen vo Asbest zugebracht worc Verffentlichung). Seil gleichen nur um ungef. der Maus, noch die des Lebenszeiten auch nur Der Bestubungsvt sichtbares Unbehagen i etwa, die Hlfte der Ti GWochen in der erste! lngere Bestubung vc 50%. Das Sterben de bung seinen Fortgang und schwerste Atemnc des Kopfes und der wurde stumpf oder s nackiges Ekzem der H; Lebenszeit. 8--9 Mor die letzten Muse unti Die lngste dabei beol bung betrug also mit { Fr den Menschen 1: 23 Jahre. Auch diese Abstand vom Beginn krebs in einer groer Die anatomischen Beschreibungen des ei gewebes der Lunge u einige 'Bemerkungen die Todesursache de: Tiere seziert, wenn s Das ist aber nur vere als 90 autoptische Bt ils Vorbild der schlecht jangspunktc gerade fr stsaal war nmlich von dien und den Maschinen ihen. Wir schufen uns einen Bleohkasten, in nge genau beobachtet irde mit aufgekrempelDtorbetriebene Turbine dem Aufenthaltsraum \ f gewirbelter, gekrempelter f Versuchsmuse. feinen Bohrungen, s durch die Lcher und m Kfig und auf den ie Muse befanden sich angsweise in gewissen erwarten war, da er Bestubung. In dieser gt, weil die letzte Ver- Krieges durch eine ne mnnliche Muse Tage 31/2--5 Stunden teilung von insgesamt ie 47--54 Tage, also b im ganzen 67 bis um 50 Musen wurde da die Gesamtzeit m Asbest dabei zuge- Lungenkrebs durch Asbeststavb. 171 brachte Gesamtzeit wurde aber nicht erhht und betrug bei dieser Abteilung im Durchschnitt 72 Stunden.. Die Auswahl der Zeiten fr die Bestubungsperioden von 6 bis 13 Wochen sollte eine Annherung an die Verhltnisse beim Menschen sein. Wenn wir das Leben der weier. Maus mit einem Durchschnitt von 21/* Jahren veranschlagen, wrden die von uns durchgefhrten Bestubungsperioden den 20. bzw. 10. Teil ihres Lebens ausmaehen. Rechnen wir diese Zeiten auf ein Menschenleben mit einem Durch schnitt von 70 Jahren um, so wrden Arbeitsperioden von 33/2--7 Jah ren herauskommen. Das sind auch tatschlich d;e Zeitabschnitte, die bei einzelnen Fllen von .Berufskrebs des Menschen bei der Arbeit in Asbest zugebracht worden waren (vgl. unsere Tab ;lle in unserer ersten Verffentlichung). Selbstverstndlich kann es sich bei solchen Ver gleichen nur um ungefhre Werte handeln, da weder die Lebenslange der Maus, noch die des Menschen feste Gren sind und sich in diesen Lebenszeiten auch nur ein allgemeiner Gesundheitszustand ausdrckt. Der Bestubungsversuch wurde von den Musen zunchst ohne sichtbares Unbehagen vertragen, aber trotzdem erkrankten und starben etwa die Hlfte der Tiere noch whrend der Bestubungsperiode. Die 6 Wochen in der ersten Abteilung wurden nur von 66% berlebt, die lngere Bestubung von 13 Wochen in der 2. Abteilung sogar nur von 50%. Das Sterben der Muse nahm auch nach Aufhren der Bestu bung seinen Fortgang. Man konnte an den Tieren zuweilen schwere und schwerste Atemnot beobachten, vielfach entstanden tiefe Cyanosen des Kopfes und der Fe. Auch das uere Haarkleid der Muse wurde stumpf oder struppig. Manchmal zeigte sich auch ein hart nckiges Ekzem der Haut. Nur sehr wenig Muse erreichten eine lngere Lebenszeit. 8--9 Monate nach dem Beginn des Versuches waren auch die letzten Muse unter den beschriebenen Erscheinungen eingegangen. Die lngste dabei beobachtete Lebenszeit nach dem Beginn der Bestu bung betrug also mit 9 Monaten knapp 1/s der Gesamtdauer des Lebens. Fr den Menschen bedeutet eine solche* Zeit bei 70jhrigem Leben 23 Jahre. Auch diese Zeit entspricht etwa dein lngsten und hufigsten. Abstand vom Beginn der Arbeit im Asbest bis zum Tode an Berufskrebs in einer groen Zahl von Fllen am Menschen. Die anatomischen Befunde der Versuchstiere sind einzuteilen in die Beschreibungen des eingeatmeten Asbestes, der Umbildungen des Binde gewebes der Lunge und schlielich ihres Epithels. Vorher sollen noch einige Bemerkungen ber die Anzahl der ausgeihrten Sektionen und die Todesursache der Muse gemacht werden. Es wurden smtliche Tiere seziert, wenn sie nicht angefressen oder gar aufgefressen waren. Das ist aber nur vereinzelt vorgekommen. Wir verfgen also ber mehr als 90 autoptische Beobachtungen, wobei die Lungen selbstverstndlich m 172 M. Nordmann und A. Sorge: smtlich mikroskopisch untersucht wurden. Frhzeitig whrend des Versuches eingegangene Tiere zeigten den Befund einer abscedierenden Bronchopneumonie, andere starben interkurrent an Infektionskrank heiten, z. B. a.11 Paratyphus, eine groe Reihe von Tieren zeigte aber als einzigen makroskopischen Befund eine schweres Emphysem. Der Asbest war in den Muselungen schon kurze Zeit nach Beginn der Bestubung als feine Asbestnadeln wieder aufzufinden. Es fiel auf, da die Aufnahme von Asbestnadeln sehr unregelmig ausgefallen war, jedoch zeigten sich bei spterem Tod stets eine gehrige Anzahl von Nadeln. Die Asbestnadeln lagen nur zu einem Teil nackt und allein in der Alveolarwand, meistens waren sie in zahlreichen Exemplaren in eigentmlichen Gebilden zu sehen. Dabei konnte man wohl im Mikroskop die einzelnen Nadeln erkennen, sie lagen aber bereinander und nebeneinander im Schleim oder schienen von einer durchsichtigen rundlichen Eiweihlle zusammen gehalten zu' werden. An manchen Stellen konnte man noch sehr gut den Kern einer Alveolarzelle erkennen und diese Gebilde als Ausdruck einer intracellulren Speicherung ansprechen. Sehr hufig war aber ein Kern nicht zu sehen, so da es frag lich erschien, ob das Gebilde aus einer Alveoiarzelle, Schleim oder hn lichem hervorgegangen war. Gleichzeitig mit den Asbestnadeln war in diesem Gebilde mit und ohne Kern ein indifferenter Staub zu erkennen. Diese Gebilde lagen, wie die Abb. 2 zeigt, in den kleinen Bronchien und den Vorrumen der Alveolen. Wenn lngere Zeit nach der Bestubungsperiode verstrichen war, schrumpften die Asbestnadelnester, sie waren aber noch immer an der gleichen Stelle anzutreffen. In dieser Zeit haben die Hllen, unabhngig von der Frbung des Schnittes einen dunkelgelben Farbton. Bei der Eisenfrbung kommt keine Reaktion zustande, es sei denn im Zusammenhang mit dem gleich zu beschreiben den Asbestosiskrperchen selbst. Unsere Erwartung in wenigen Wochen die Bildung groer Mengen von Asbestosiskrperchen zu erleben und an Hand solcher eindrucks vollen Bilder den Asbeststauh in der Lunge leichter erkennen und ab schtzen zu knnen, hat sich nicht erfllt. Es war vielmehr notwendig, nach den Asbestosiskrperchen zu suchen. In einer kleinen Anzahl von Fllen waren solche Asbestosiskrperchen mit den gleichen Eigen schaften wie heim Menschen zu sehen. Sie kamen von der 20. Woche nach Beginn des Versuches ah zur Beobachtung (Abb. 3). Die Hlle der Asbestosiskrperchen nahm wiederholt die Kernfarbe Hmatoxylin an. Bei der Durchsicht der Lungenschnitte, die mit der Berliner BlauReaktion behandelt waren, traten sehr viel mehr Asbestosiskrperchen zutage, als man hei der Betrachtung einfacher Hmatoxylicfrbungen vermutet htte, und zwaar erschienen die Hllen in auerordei tlich feiner blauer Tnung als runde Tropfen oder lang ausgezogene Zylinder. Die r. acwpMWb'.S . . ...... ~-y: . 41 * V * '** ^- .:v >.*..**I V- ,#,^,&.-&&7 h V -t.. r 4 . i: Abb. 3. Anhe Bronchien Abb. 3. Hyperplasie hzeitig whrend des einer abscedierenden < an Infektionskrank- on Tieren zeigte aber ires Emphysem, irze Zeit nach Beginn aufzufinden. Es fiel egelmig ausgefallen eine gehrige Anzahl t Teil nackt und allein ilreichen Exemplaren onnte man wohl im en aber bereinander i einer durchsichtigen werden. An manchen ilveolarzelle erkennen iren Speicherung an- '.ehen, so da es frag te, Schleim oder hn- sbestnadeln war in r Staub zu erkennen, in kleinen Bronchien i e Zeit nach der Be- n ie Asbestnadelnester, nzutreffen. In dieser g des Schnittes einen nmt keine Reaktion leich zu beschreiben- iung groer Mengen d solcher eindruckssr erkennen und abvielmehr notwendig, tner kleinen Anzahl den gleichen Eigen- von der 20. Woche Abb. 3). Die Hlle ifarbe Hmatoxylin der Berliner Blausbestosiskrperchen uaetrooxrdyelinntflicrhbufenigneenr ? gene Zylinder. Die Lungenkrebs durch Asbeststavb. 173 i- k ' - V W V -T * '* -.-a a ' VW - ; * * A* A f, > &m v f ' * v f * , T v V * * r * * -V 9 *t1* -^ V f -f . * \ W* fc. & * - S & i AW^ ,, tS r TM bIum*n^irioin in S.-liioiiB- mul )*;*o]arzcllPn hi kleinen ^ 0 ^ , a ge a d i V e r s u c h . spj - i- - < J . '`il- * -i-ii . if 1-*. iy * Ai - r*?~& , ' w? \ 'V * ! ' V . - w .. 1* ;.A,X\ : li t& T-t tR jfc Hlh * Abb. 8. Asbestosiskrperchen in Streichholzformat m itten in einer atypischen Hyperplasie des Bronchialepithels. Tierversuch 47. 154 Tage nach Yersuchsbeginn. r:OMtiMuW s k & i & U t ViSI-" (&<*'- 174 M. Nordmann und A. Sorge: blaue Eisenfarbe des Mantels schlug brigens bei der Gegenfrbung' der Kerne mit Cariuin ohne jed' Beeintrchtigung durch. Rckschlsse auf die Eigenschaften dieser Hlle lassen sich also nicht aus der Kern frbung machen. Vielmehr scheint es sich um eine Eigenschaft zu handeln, die mit der nsprechbarkeit auf Hmatoxylin selbst etwas zu tun hat. Weitere Ausfhrungen zu. dem Thema der Asbestosiskrperchen sollen anfgeschoben werden fr weitere grndliche Unter suchungen in Zusammenarbeit mit dem Mineralogen. Wie gesagt, erst seit der Betrachtung des Eisenprparates erhielt man den richtigen Begriff von der Menge der gebildeten Asbestosiskrperehen. Dennoch kann von einer Regelmigkeit und Flle wie beim Menschen keine Rede sein. Wenn also der Versuch grundstzlich erwiesen hat, da die Asbestosiskrperehen in der Lunge des Tieres in mehreren Wochen gebildet werden, so erscheint das Leben der Maus andererseits zu kurz, um jene ,,alten Formen" der Asbestosiskrperehen hervorbringen zu knnen wie beim Menschen. Hier ist offenbar eine absolut lange Zeit notwendig, die Monate und Jahre umfat. Anderer seits erscheint uns die Tatsache, da die Asbestosiskrperehen ber haupt zustande gekommen sind, als weiterer Hinweis, da sich die Maus fr den Vergleich mit den Menschen betr. der Reaktionen auf den Asbest hervorragend eignet. Auer diesen reinen Speicherungen des Asbeststaubes sind die ana tomischen Vernderungen des Lungengewebes von Interesse. Die un mittelbaren Reaktionen auf diese Nadeln- bestanden in Ansiedlung von FremdkrperriesenzeHen, jedoch ist dieser Befund nicht sehr hufig, es erscheint uns sogar, als sei er bei den Musen seltener als beim Menschen. Als weitere typische Vernderungen der Muselunge infolge An wesenheit der Asbestnadeln erscheint die fibrse Verdichtung des Lungengewebes. Es kommt unter den experimentellen Bedingungen, die wir geschaffen haben, bei einer Reihe von Musen schon ziemlich frhzeitig zu fibrsen Knotenbildungen (Abb. 4). Sie sind faserreich und zellarm, zeigen aber- keine Tendenz sich wie eine Steim taubschwiele abzurunden. Eine diffuse Vermehrung von Fasern im Zuge der Alveo larwnde tritt nicht bermig hufig ein, jedoch haben wir in einzel nen Fllen deutliche Verdichtungen gesehen. Im ganzen allerdings handelt es sich nur ausnahmsweise um strkere Grade einer diffusen Fibrosis; im brigen ist auch beim Menschen die Asbestosislunge nui in einem Teil der Flle fibrs. Sehr viel eindrucksvoller als die Anreicherung der Fasern in der . Alveolarwand war die Anfllung der Lumina mit Schaumzellen, in denen wir abgestoeae und speichernde Deckzellen der Luftsckchen erblicken. Diese Desquamation kam sehr hufig vor, und zwar in aller von uns untersuchten Stadien. Sie war daher auch berall vorhanden, La wo eine Wucherung ep konnten wir uns nach c zeugen, da diese Vei Mauserung der Alveolai selbst war. Wie aus ui wird, konnten wir dag Bronchialepithelien in Wir sind aber weit hier zu errtern. Dazu ssiy pS Abb. 4. Fibrses Knc nicht sichtbaren Asb Tatsache der Tumorei wir an eine enge en zwischen den auskleid Ehe wir also die die vorangegangener unter unseren Ver der Lungenveranderi stand, die der Asbe Asbestnadeln lagen zum Teil in Asbest Reihe von* Fllen z und zwar in diffuse massenhaft alveolr Zeitschrift fr Krcbsfor v? swjj der Gegenfrbung rch. Rckschlsse cht aus der Kern- Eigenschaft zu din selbst etwas der Asbestosisgrndliche Unter- nprparates erhielt deten Asbcstosissit und Flle wie uch grundstzlich inge des Tieres in Leben der Maus Asbestosiskbrperchen ist offenbar eine umfat. Andererskrperehen ber weis, da sich die er Reaktionen auf aubes sind die anaInteresse. Die unin Ansiedlung von cht sehr hufig, es als beim Menschen, dnge infolge An- Verdichtung des dien Bedingungen, en schon ziemlich Sie sind faserreich Steinstaubschwiele m Zuge der Alveoaben wir in einzel ganzen allerdings VXtade einer diffusen Asbestosislunge nur der Fasern in der Schaumzellen, in der Luftsckchen und zAvar in allen berall vorhanden, Lungenkrebs durci- Asbests&ub. 175 wo eine Wucherung epithelialer Elemente festzustellen war. Dennoch konnten wir uns nach dem Anblick unserer Schnitte nicht davon ber zeugen, na diese Vermehrung der Alveolarzellen oder besser diese Mauserung der Alveolarzellen der Vorlufer der epithelialen Wucherung selbst war. Wie aus unseren spteren Ausfhrungen noch hervorgehen wird, konnten wir dagegen sehr hufig das An- und Vorwachsen von Bronchialepithelien in die Luftscke deutlich erkennen. Wir sind aber weit davon entfernt, diese Frage als eine grundstzliche hier zu errtern. Dazu erscheint uns im Rahmen unserer Darstellung die ------ trim . . . V .j j . -s V t Y 'riV i-iip"''*** f Abb. 4. Fibrses Kntchen in der Lunge m it zahlreichen, bei dieser Vergrerung nicht sichtbaren Asbestnadeln. Tierversuch 91. 25 Tage nach Vcrsuchsbegiun. Tatsache der Tumorerzeugung selbst viel zu wichtig. Auerdem glauben wir an eine enge entwicklungsgeschiehtlich bedingte Verwandtschaft zwischen den auskleidenden Zellen der Bronchien und der Alveolen selbst. Ehe wir also die epithelialen Hyperplasien besprechen, fassen wir die vorangegangenen Beobachtungstatsachen dahin zusammen, da unter unseren Versuclisbedingungen eine weitgehende hnlichkeit der Lungenvernderungen bei der Maus mit jenen Vernderungen be stand, die der Asbestarbeit.er von Berufs wegen erwerben kann. Die Asbestnadeln lagen hnlich wie in der menschlichen Lunge, sie wurden zum Teil in Asbestosiskrperchen umgewandelt. Es kam in einer Reihe von Fllen zur faserreichen Verdichtung d e r `Alveolarwnde, und zwar in diffuser und knotiger Form. Auerdem schuppten sieh massenhaft alveolre Deckzellen ab. Zeitschrift fr Krebsforschung. 51. Bd. 12 ...I ......... 1 ' ui >||M mmin iT--;ijjrjpni 176 M. Nordmann und A. Sorge: Die. Wucherungen des Epithels werden in der Reihenfolge beschrie bDeanrswteellrudnegn, pwatiheoslioegizsecihtleicVh eirnnEdresrcuhnegineunnign tsratetetsn.waDchasmenitdeemrfartudmie lichen Umfang. Die allerersten Vernderungen sahen wir schon nach wenigen Wochen am i'onehialepithel. Die Zellen waren durch Schleimbildung aufgetriehen oder empoigehoben, vielfach bereits mehrschichtig, so da sie als erster Beginn einer Hyperplasie gedeutet werden konnten (Abb. 5). | & Abb. 5. Frhzeitige Kypea^bsie des Bronehialepithcls, Mehrschichtigkeit, vermehrte Schleimproduktion. Hyperplasie maffdtao Bronchus beschrnkt, keine Exsudatzellen in der. Bronehialwndeu. TSwvrersueh 74. 33 Tage nach Versuchsbeginn. Wie die Abbildung zeigt, handelt es sich hier nicht um eine landlufige Bronchitis mit ve rstrkter Schleimhdung, denn es fehlten entsprechende Infiltrationen mit Exsudatzellen; jedoch waren die Hyperplasien zu nchst auf den Bronchus beschrnkt. Die epithelialen Wucherungen nahmen aber in anderen Fllen einen strkeren Umfang am. Sie waren nicht nur auf der Innenseite kleiner Bronchien zu sehen, sondern griffen mehr oder weniger weit auf die benachbarten Alveolarwnde ber, ohne zunchst von ihrem Charakter als Zylinderzelle,' wesentliche Merkmale zu verlieren. Zwar waren die Epitbelhyperpla'jien dieser Art hufig und multizentrisch, aber ganz ausnahmsweise a grerem Ausma. In unserer R a he von 100 Fllen sahen wir nur einmal eine Hyper plasie im greren Stile ohne jede Tendenz zu plattenepithelialer Um Li bildung auftreten, so sprechen werden drft prcancerses aufzufa: Befunde geboten. Bel reihe niemals sogenam in Lungenschruinpfun anzutreffen sind. Alle einen so schwerwiegen zustande gekommen. Sr* um *. K i '& 2 - '* v \% T - ^ ->* .**/- <f1i$ ma '!>?.S. --,, '.,:*** v, XI Abb. 6. Atypische Wucherui Multizentrisches Auftreten in Weitere Entwickle also in der Erfassung sich das Epithel zu ri Alveole vllig ausf Falles zeigt, wie stark der- zum Plattenepitl Falle nur noch die I Fall den schon vollz Ein entscheidende des Bronchialepithels cpithel. In diesen E Zentrum epithelialer wird zugleich der U c Reihenfolge beschrie ben. Damit erfat die sts wachsendem rum- 1 nach wenigen Wochen Schleimbildung aufgehrscliichtig, so da sie rden konnten (Abb. 5). r-K : 1 A * M: *4 f 0f W * 5 f^A 1* W V ! f r'~ t v V ' 1 . V/ 'S* ? fm- * V\a n ja i lichfcigkeit, verm ehrte SchleimUzellen in den Bronchialwnden, beginn. iht um eine landlufige fehlten entsprechende . die Hyperplasien zu- n anderen Fllen einen der Innenseite kleiner : weniger weit, auf die it von ihrem Charakter ieren. Zwar waren die Itizentrisch, aber ganz mr einmal eine Hyperplattenepithelialer Um- StMfciiUto*iifcs -i. Lungenkrebs durch Asbestsfcasaib. 177 bildung auftreten, so da hier bereits von einsen Adenocarcinom ge sprochen werden drfte (Abb. C). Dieses Stadum mindestens als ein prcancerses aufzufassen, erscheint im Hinblick auf die folgenden Befunde geboten. Beilufig sei bemerkt, da wir ia unserer Versuchs reihe niemals sogenannte Bronchialspiossen bestecktet haben, wie sie in Lungenschrumpfungen oder in fibrs vernderten Lungenteilen anzutreffen sind. Alle unsere Epithel!.yperplaen sind vielmehr ohne einen so schwerwiegenden, vorangehenden Umbau des Lungengewebes zustande gekommen. # <w* * ***** 4*1 * *.. ^ 4 rt * e * %- Abb. 6. Atypische Wucherung des Bronchialepithels in den Aiieolarwndcn olme Metaplasie. Multizentrisches A uftreten in einem ganzen Lungcnlappcn. Tierrarsuch 50. 200 Tage nach Ver suchsbeginn. Weitere Entwicklungsstadien der epithelialen Hyperplasie bestanden also in der Erfassung mehrerer benachbarter Alveolen. Dabei trmte sich das Epithel zu regelrechten Schichtungskugeln auf und konnte die Alveole vllig ausfllen. Die beigegebene Abbildung eines solchen Falles zeigt, wie stark sich der Charakter des Epithels schon vom Zylin der- zum Plattenepithel entwickelt hatte. Es fehlte eigentlich in diesem Falle nur noch die Verhornung der Epithelzge und Perlen, um den Fall den schon vollzogenen Metaplasien zuzurechnen (Abb. 7). Ein entscheidender Schritt in der Art und Menge der Hyperplasien des Bronchialepithels bedeutete aber erst die Metaplasie zum Piattenepithel. In diesen Fllen kamen entweder an der Oberflche oder im Zentrum epithelialer Zellpolster Verhornungen vo.r (Abb. S). Damit wird zugleich der bergang in die maligne Neubildung vollzogen, da 12* / 178 M. Jvordniann und A. Sorge: Li ilerartige verhornende Zellen zusammensetzen sondern infiltrierend d Wer eine solche groen Reihe von Ent1 keit ermessen, in den oder noch von einer haben lediglich auf Gi die Bezeichnung des Ci "i 'S3*T .'rT * "7 " * ' -m . " i. ? JP A'ob. 8. Eiiuvachser. des Etamebialepithels und Metaplasie in verhornendes Plattenepithel. Ausgesprochen prc 'rser Xustand. Tierversuch 46. 115 Tage nach Vcrsuchsbcginn. Abb. 9. Verhornendes P m ultizen trisch er das einbrechende atj eren Sektor ergriffei bis an die Pleura vc Zu den vorstehen die Wucherungsproz einstellten, der Ursp ringe Vorsprnge die ersten regelrechten ' Endhch ist noch tastasen nicht aufge nachzuweisen. Die zahlenmig' Bei der Berechnu indem wir von derjt --.imsm Lungenkrebs durch Asbeststaa. 179 derartige verhornende Plattenepithclwucheruwgren sich aus atypischen Zellen zusammensetzen und nur selter das Lerager.gewebe respektieren, sondern infiltrierend durchsetzen. Wer eine solche experimentelle Geaahsvaalstcntstehung in einergroen Reihe von Entwicklungsstadien berirsekt wird die Schwierig keit ermessen, in den Grenzfllen schon von C-Vrcinom zu sprechen oder noch von einer metaplastischen epithelialen Hyperplasie. Wir haben lediglich auf Grund des ersten Eindrucks rein nach der Gre die Bezeichnung des Careinoms gewhlt und beShnialten, nmlich wenn Uveolanvnde m it perlomung. Tierversuch 85. 73V* 3 *&* H i s ,* 5a&2'"^r' ' J. . rH - h 'f ^ r V' *\&T` ^% ?v ^ r f * 'M s ' i ? * J 4*5S $ e ornendes Plattenepithel, e nach Vorsuchsbcginn. -.'3- ri Abb. 9. Verhornendes Plattcnepithclcarcinom m it Vorbuckclung der Pleura'und ebenfalls multizentrischem Sitz. Tierversuch 30. 250 Tage nach Versuchsbeginn. das einbrechende atypische Plattenepithel mit Verhornung einen gr eren Sektor ergriffen hatte als zu einem mittleren Bronchus gehrt und bis an die Pleura vorgestoen war (Abb. 9). Zu den vorstehenden Ausfhrungen ist noch zu ergnzen, da sich die Wucherungsprozesse an mehreren Stellen der Lunge gleichzeitig einstellten, der Ursprung des Carcinoms also multizentrisch war. Ge ringe Vorsprnge dieser oder jener Stelle entschieden ber den Ort des ersten regelrechten Krebses. Endlich ist noch zu bemerken, da in unseren Versuchsreihen Me tastasen nicht aufgetreten sind. Auch andere Carcinome waren nicht nachzuweisen. Die zahlenmige Verteilung unserer Beobachtungen: Bei der Berechnung der Prozente verfahren wir in der blichen: Weise, indem wir von derjenigen Zahl von Musen ausgehen, deren Leben bis 180 M. Nordmann und A. Sorge: in die in Frage kommende Zeit der Krebsbildung gereicht hat. Da wir das jngste, voll entwickelte Carcinom erst nach 240 Tagen gesehen haben, sind von unseren 100 Mausen nur 10 in dies Stadium hinein- gekommen, in dem ein Krebs berhaupt zu erwarten war. Da wir bei allerstrengstem Mastab 2 Carcinome erhalten haben, bedeutet das t einen Hundertsatz von 20%. D p. es sich bei unseren Beobachtungsreihen aber um zwei ganz verschiedene Bestubungsperioden handelte, empfiehlt es sich, die beiden Reihen noch einmal getrennt zu betrachten und dabei auch die beginnenden Carcinome zu bercksichtigen. Bei der krzeren Bestubung berlebten 33 Tiere, wovon 14 Wachs tumserscheinungen am Epithel zeigten, darunter 5mal Metaplasie bzw. verhornendes Plattenepithelcarcinom. In Prozenten ausgedrckt: 42,4% epitheliale Neubildungen, davon 15% mit Metaplasie. Die 2. Reihe zeigte unter 28 berlebenden Tieren lmal ein abnormes Wachstum von Epithel, darunter 5mal mit Metaplasie bzw. verhornen i dem Plattenepithelcarcinom. Die Berechnung auf den Hundertsatz ergibt 57% epitheliale Neubildungen, davon 18% mit Metaplasie. Eine bersicht verdeutlicht, wie verschieden sich die einzelnen Zehnerserien unseres Versuches verhalten haben. Die Mehrzahl der beobachteten Hyperplasien und Metaplasien bzw. Vorstufen zum Carci nom geht parallel zo der Anzahl der seit' Beginn der Versuche ver strichenen Zeit; wo die Muse einer Serie besonders lange Versuchs * zeiten aufweisen, z. 13. die Serien 51--60, wurden auch die meisten Epithelhyperplasien und Metaplasien beobachtet. In dieser besonders verlustarmen Serie kommt man auf 70% abnormer Wucherungserschei nungen am Epithel? Wir haben also mit unseren Zahlen hei weitem mehr Lungencarci- nome durch den Aibeststaub erzeugt, als etwa dem Durchschnitt von spontanen Tumoren an der Lunge der Muse bei disponierten und weni ger disponierten Fassen entspricht (Samsonow). Um aber die von uns verwendeten Muse noch nher zu kennzeichnen, fgen wii hinzu, da jene 50 Muse, die bei Beginn des Krieges einer Seuche zum Opfer fielen, nachdem sie ungefhr 1/4 Jahr lang im Versuch gestanden hatten, weder ein Carcinom noch epitheliale Hyperplasie nennenswerter Aus mae aufwiesen, und zwar ausweislich der mikroskopischen Unter suchungen dieser Lungen. Ehe wir aber noch einige Vergleiche mit dem menschlichen Be- . rufskrebs der Asb? starbeiter ziehen, mchten wir noch auf die experi mentelle Erzeugung von Lungengeschwlsten berhaupt eingehen. I Wir knnen uns ad-erdings hie-bei sehr kurz fassen, da im vorletzten Bande dieser Zeitschrift Samsonow eine sehr ausfhrliche Studie, darber verffentlicht hat. Aus dieser Arbeit entnehmen wir, da das verhor L nende Plattenepithelci das Adenocarcinom, w da es bis jetzt noch i zeugen. Eigens darau von Vorwald und Ka teerfreier Staub verw irke Zahlenangabe schwanken auerdem carcinogenen Stoffen < verweisen auch die mt so viele Carcinome ei thelialen Wucherung: Deshalb erblicken wii zogenen Umbildung z lieh beobachteten starke Sttze fr dii Da es bis heutf berhaupt Tumoren unsere Versuche zu a beim Menschen selbsi da der Asbeststaul Zahl von Staublung sprechende Anzahl 1 Bergwerke in Sachs E rde enthalten (Sei Der Asbest ist f fach zusammensei -1 gnesium oder Eiser heute noch keinen des Asbestes eigentl verzichten, weitere durch den Tiervers menhang zwischen zu haben. Zu gleicher Zeit krperchen zu er Fibrosis der Lungei als einen weiteren vergleichen zu kn Beobachtungen au das fr gewhnlic; Wood unterzog Untersuchung und if t w ............, - M t o . - . . : . , ,. >,. - g gereicht hat. Da wir ich 240 Tagen gesehen n dies Stadium hinein- rarten war. Da wir bei 1 haben, bedeutet das * n aber um zwei ganz npfiehlt es sich, die ten und dabei auch die Tiere, wovon 14 Wachs- : 5mal Metaplasie bzw. :ozenten ausgedrckt: mit Metaplasie. Die IGmal ein abnormes iplasie bzw. verhornen- auf den Hundertsatz 1% mit Metaplasie, ; en sich die einzelnen ?n. Die Mehrzahl der \ Vorstufen zum Carci- inn der Versuche ver- >nders lange Versuchs- f den auch die meisten t. In dieser besonders ler Wucherungserschei- cm mehr Lungencarci- dem Durchschnitt von disponierten und weni- Um aber die von uns i, fgen wir hinzu, da >er Seuche zum Opfer * such gestanden hatten, ie nennenswerter Aus- ikroskopischen Unter- lem menschlichen Be- i noch auf die experi- berhaupt eingehen. sen, da im vorletzten 9 lirliche Studie darber wir, da das verhr-- Lungenkrebs durch Asbeststaub. lg 1 nende Plattenepithelcareinom im Experiment seltener erzeugt ist ais das Adenccareinom, weiter geht aus xmsonows Ausfhrungen hervor, da es bis jetzt noch nicht gelungen ist, durch Silicate Tumoren zu er zeugen. Eigens darauf gerichtete Studien an Tausenden von Musen von Vorwald und Karr verliefen vllig ohne Ergebnis, solange dabei teerfreier Staub verwertet worden ist . Die Zahlenangaben ber experimentell Mengte Lungen tumoren schwanken auerdem so betrchtlich, da man auc h bei den bekannten carcinogenen Stoffen durch die Zahlen allein sjefck berzeugt wird. So verweisen auch die meisten Autoren darauf, da sie ja nicht nur so und so viele Oarcinome erzeugt haben, sondern eii ganze Reihe von epi thelialen ' Wucherungen vom ersten Anfang bis zirraty pischen Neubildung. Deshalb erblicken wir gerade in der mit so groer Regelmigkeit voll zogenen Umbildung zum Piattenepithe! und dem so gut wie ausschlie lich beobachteten verhornenden Plattenepiihc!earcinom auch eine starke Sttze fr die urschliche Bedeutung des Asbeststaubes. Da es bis heute noch nicht gelungen ist, mit anderen Silicaten berhaupt Tumoren zu erzeugen, hat uns nicht davor zurckgehalten, unsere Versuche zu verffentlichen. Wir haben dieselbe Situation auch beim Menschen selbst vor uns gehabt, als wir die berzeugung gewannen, da der Asbeststaub beim Menschen Krebs bedingt. Denn die groe Zahl von Staublungen in den modernen Betrieben kennt keine entsprechende Anzahl von Carcinomtrgern. Hiervon machen nur einige Bergwerke in Sachsen eine Ausnahme, wo die Gruben radiumhaltige Erde enthalten (Schneeberger Lungenkrebs). Der Asbest ist ein Silicat, das sich chemisch verhltnismig ein fach zusammensetzt. Es enthlt auer der Kieselsure nur noch Ma gnesium oder Eisen. In seiner chemischen Struktur knnen wir also heute noch keinen Hinweis finden, wori.ji die carcinogene Eigenschaft des Asbestes eigentlich begrndet ist. Wir mssen auch diesmal darauf verzichten, weitere Ausfhrungen zu machen und uns damit begngen, durch den Tierversuch unsere Behauptung vom urschlichen Znsammenhang zwischen Asbeststaub und Careinom einstweilen gesttzt zu haben. Zu gleicher Zeit ist es uns auch gelungen, im Tierversuch Asbestosiskrperchen zu erzeugen und, wenn auch nicht in vielen Fllen, eine Fibrosis der Lungen. Schon weiter oben haben wir diese Beobachtungen als einen weiteren Hinweis angesehen, zwischen Maus und Menschen vergleichen zu knnen. Aus diesem Grunde soll der Vergleich unserer Beobachtungen auch zahlenmig etwas weiter getrieben werden, als das fr gewhnlich geschieht. Wood unterzog 100 Angehrige einer Asbestfabrik einer klinischen Untersuchung und erhielt dabei mindestens 2, vielleicht auch ?. Carci- 182 M. Nordmann und A. Sorge: Lungenkrebs durch Asbeststaub. nome. Wir gingen von 100 Versuchsmusen aus, die wir den Bedingun gen der Asbestarbeiter unterwarfen, und erhielten auch 2 Carcinome. Wenn man den Prozentsatz der Carcinome von allen Asbestosisfallen errechnet, die seziert wurden sind, bei denen also berufliche Spt Noch eii erkrankungen Vorlagen, kommt man auf etwa 20%. In unserer Ver suchsreihe fanden wir unter unseren sptsezierten Musen auch 20% Carcinome. t Diese Vergleiche reihen sich gut an die bereinstimmenden Ergeb nisse zwischen Maus und Mensch, die wir bei der Berechnung der Zeiten fr die Bestubung und dem Enverb der Carcinome erhalten konnten. Der 1930 gern Wir hatten gezeigt, da bei der Umrechnung auf die Lebensdauer der offenbar keinen Maus bzw'. des Menschen das Carcinom nach hnlichen Arbeitszeiten gelesen. Und do und in hnlichen Lebenszeiten zustande kommt. Unsere Tierversuche gestellt werden, stellen .also eine vollstndige. Reproduktion eines Krankheitsbildes machende Eige: beim Menschen dar. In den 10 i Die zahlreichen Probleme, die bei der Bildung der Asbestosiskrper- stehung durch chen und der Entstehung des Carcinoms durch das Mineral Asbest allerdings grundle noch offen sind, sollen in weiteren Studien bearbeitet werden. Nicotin anschuldi Thys (1935) Zusammenfassung. , gisraus" zu leicli 1. Nach mehrwchiger Bestubung von Musen mit Asbeststaub erhielten wir in 20% der berlebenden Tiere ein verhornendes multi zu denken. Es der Tabakrauch zentrisches Plailenepithelearcinom und in 42--57% epitheliale Neu bildungen aller Stadium. Damit wird die urschliche Bedeutung des spiele. Roffo hat imn Asbeststaubes fr das primre Lungencarcinom des Asbestarbeiters Produkte die Am experimentell gastfafc. 2. In der gleich Yersuchsanoi'dnung bildeten siel) nach mehreren Monaten Asbest asiskrperchen aus einer Reihe von Asbestnadeln. Auer- -t dem konnte wiederholt eine diffuse oder knotige Fibrosis der Lungen erzeugt werden. 1 Wie ich erst in Tabakrauch rauches auf eien Zboroivski benul die unterste wem und diente zur F Literaturverzeichnis. war mit einer W fa wurden Kan Beyer, Virehows roh. 290, 2SO; 293, 530. -- Gisse, Klin. Wschr. 1940 (Juni). -- Matura, Rass. Med. mtlustr. S, 1. --Nordmann, Z. Krebsforsch. 41, 288 -- VIII. In ternat. Kongr. Umailmed. n. Bcrufskrankh. S. 983. -- Samsonoiv. Z. Ivrebsforseh. 49, 525. -- Vorwahl u. Karr, Am;r. J. Path. 14, 49. --Weitere Literatur bei Btjer u. Nordmann, nach 57 bzw. 66 verloren die Fre der Tabakraueh beim Kaninchen logisch fand er und in der Aorten 2 Simmross Wirkung des Nici Das ist ein Irrtv oh Tabakraueh kommt in mein zu bekmpfen seine Bestrebun