Document 0JOjd6L2Q172nnmEYVr39vwZO

ei, = SMA: ", UUNNIITTEEDD SSTTAATTEESS EEWNNAVVSIIHRRIOONNNGMMTEEONNNTTAAD.LLC.PP2RR0OO4T6T0EECCTTIIOONN AAGGEENNCCYY WASHINGTON D.C. 20460 MMaayy 3300,, 22000066 OFFICE OF -HE ADMINISTRATOR_ or SCIENCE ADVISCRY BOARD EEPPAA--SSAABB--0066:-000066 ATTdhhmeeinHHioosnntororarataboblrlee SStteepphheenn LL.. JJoohhnnssoonn Administrator UU..SS.. EEnnvviirroonnmmeennttaall PPrroottectiioon AAggeennccy 1200 Pennsylvania Avenue, NW. 1200 Pennsylvania Avenue, N.W. Washington, D.C. 20460 Washington, D.C. 20460 SSuubbjejectc:t: HSSAAlBDthRReeEvvfifieeecwwtosofAfsEEsPPocAAi''asstDeDdrraawffitttRRhsiPskkFAOAsAssseeassnssdmmeIetnsnttSoaoftfsPPootteennttiiaall lalummaann Health Effects Associated with PFOA and Its Salts DDeeaarr AAddmminiinsitstrraattoorr JJoohhnnssoonn:: the ScieIInnncrreeessAppdoovnnissseeor1tyo0 Baorraeerqqduuee(sstStAffBrro)ommcoEEnPPvAAe'n'sscdOOfafffniicceeexpooeffrPtPoopllallunuettilioontnoPPcrroeenvvdeeunnctttiiooann paaenneddr TTrooevxivicciss ((oOOfPPEPPPTTA)'),,s Draft Risk Assessment of Potential the Science Advisory Board (SAB) Draft Risk Assessment of Potential Human Health Effects Associated with convened an expert panel to conduct a Human Health Effects Associated with Perflucrooctonoic peer review of EPA's Perfluorooctonoic tuAAuhscsceeeiiddddblii((onPnPottFdFhhOOeeoAAfmm)a)tanhaaneunnufgddfaeacnIIctttestsuruarSSraleealltUootssfSf.((ssddeeaavvptetoeeerprddaaulllJJaacactnnooiuummoamanmreyrsecl4r4ihc,,aio2a2lu0l0lgl00yy5h5)iii).mt.mppiPoPsorFFnrtOtoOaatnAnAtut iipplssrryoaaoddussuuyynccndntttetsshhr.eesPtPttiFFocOoO((dAmAmhaahhonnaa-w-ssmmibabanededdeeienn)v)idcdcdehehuteateeemlmccsitticeeacaddraleliinn tteehixxseppkoobtsslooeeodhdduttomooattfhnhteheheccehhageleemtmnihce,iarcElaa.lPl.UATT'.Soos.dddpreeaottfepetrrummalaisitnnsieeeosnwwshmaheelettnhththoeeuprrgreoehnvnivivtidiirresoodnnnammonetenfentuvtalaalllylueeuaxxtnppidoooesnsrouusrfrtoeeaovttdooilPhPaoFFbwOOleAAinidmmniifviggoihdrhtmutaapptloosissoaeenreaaon tHtrhihuseekmhhateeonaalhlbttulhhmoeeofafdffneelcchettevssealalatsnnhddw, iEhhtuuPhmmAtaha'sennedeesrxxatppifotomsasauutsrerseedest0PsomFPPOeFFnAOOtAApb.rl.oovoTTidhdheeeedvddaearafnsfttetvaahasastsslueaerassstsimmoneneonntottaaflansaltsvcioacoiiclmpaoapbmtlaeepdraitneroefddoprrmmmoedeaaautsiscouuenrree(ooddnr human blood levels with the estimated PFOA blood levels that are not anticipated to produce (or ccaann pprroodduucce lmniinniimmaall)) ttooxxiicciittiiees bbaasseedd oonn ddaattaa iinn tteesstteedd llaabboorraattooryy aanniimmalasls.. ats andTTihhseerSSeAlAeBBvawwnacaess faaossrkkheeddumttoaonccoohmmeammletenhntatnoondn:t:h((eaa))wEEePPiAgA'h'tssoaafnn.aalelyyvssiiidsseoonfcfhehocowowncPPlFFuOsOiAAonccaaabuuossueetss tttuhuemmoorrss iinn tprpaioostttskeennaatnstiisdaaellsitfsfsoomrerrenPPlteF;FvOOa(AnA)cetttoohfeoccaarauudhsseueeqmuccaaaanncncychoeeerfraiilnanthvhhaauiunlmmadabanltnshes,e;dwa((btbe)a)igttthohheetp-srsoeeofllv-eeicecdtvteiiioodinnenonfofcofherhemceaaoatlnlittochhnluoeefsfnfifeoeecxncttpssaobeesonnuuddrptpeotohiionenftttsshffeoorr risk assessment; (c) the adequacy of available data to provide information on exposure of the Kinetic geenneerraall kinetic mmppoooodppdeuuellllassattttiooonneesstttoiimPmaFattOOeeAAP;P;FFOaOnAAd b(bdll)ooooEEddPPAllAe'evv'sseellrssiissiiknn aaasvvsaaeiislslasasmbbmlleeeenntlltaaabbpooprpraarrttoooarrcyyhaaiinnnniicmmllauualddlssiinnssggttuuttddhhiieeess.u.se of IInn ggeenneerraal,, tthhee SSAABB PPaanneell eennddoorrsseedd EEPPAA''ss rriisskk aasssseessssmmeenntt aapppprrooaacchh,, ppaarrtiiccuullaarrlyy,, tthhee bsbiintnlluoccodllooiuueddssii.llooeenTvveehoollefssfmmP3auasulnataletilimmppelrleaeeasscnnuuooorrnmnee-o-mcoefafnnneedccsseeeitrdirmmhahtaeethateaeellddttihhnddceeolonnsusdsdeepipoioionnniionnpptftllsaaaccffeeodorrioofrrifiitsotshhkkneeaaaasasdssdnememosinsni-nmmiciesasenttnnteect,rr,eeeraaddnnhddddeooattslshhteeeehiiuunenssntteedoopvxoooiiffcicPoPnoltFlFoosOgOgioAAcic:r isk assessment, and the use of the Benchmark Dose method to beter esate the lowes! observed studies. The Panel recommended the inclusion of additional non-cancer health endpoints for risk assessment, and the use of the Benchmark Dose method to better estimate the lowest observed 33663322..000001 Exhibit 3632 M3MAOAT0S15R622440022 jeeufffdfegccettdlleetvvheealtlsstahaennddwenniooghootbb-ssoeeflr-wveeevddideeeffnffeecccettclloeenvvceelllssusffiooorrnrrifisoskkr atahssesseepssosstmmeenentnti.ta.loTThfhrrePeeeF--qOquuAaarrtttoeercssauoofstfethhceeanPPcaaennreeliln humans was more aligned and consistent with judged that the weight-of-evidence conclusion humans was more aligned and consistent with ttfhhoeer hazard descriptorof"likely to be the potential of PFOA to cause cancer hazard descriptor of "likely to be in cCcaaarrrccciiinnnooogggeeenniniccR""isaasks ddAeessssccersriisbbmeeeddntii)nn.tthheTehAAeggyeenanclycs'yo' crs eaccnaoncmceemrreggnuudiiedddeellitinhnaeetssa((iir..ei.s..,k 22a00s00s33esEEsmPPeAAntGGubuieiddceelolininndeeussctffeoodrr for pcCcoaaatrrrecccniiitnnnioooagglgeeecnnnaiinccRceeeifrsfffkeehccAtatszss..asreAAdsbsboomofuuetPtnFtoo)nnO.eeA--TqqhutuoaearyhrttueaermlrsoaoofnfrsttehhcaeeonmPPdaamtnnheeeellnddaaegegsrdrieegteenhddaattwwiiaoittnrhhoisfEEkPPtaAhAse'sc'sesasnccscoomnencerclnluutdsesbiiseoocnnrciorrpneetgdograaurrcoddtfeiindnggfotthhree p""ssouutegggngeteisasttliivcveeaneecvveiirddheenanzccaeeorodffcocafarPrccFiinOnooAggeentnoicichiiuttyym.,abbnuusttannnoodtt tsshuueffffdiicceiiseeinngttnta0otiaoassnsseeossfssthhheuummcaaannnceccararrdcceiinsncoogrgiepenntiocicr. of ppaodoteteeqnnutitaiatalel"".t.o TTchhhrraeereeacqqtuueaarrrittzeeerrsseonofvfittrhhoeenmPPeaannnteealllccrooinnssskiiddteoerrPeeddFOtthhAee faaovvraaitillhaaebbglleeenhheuurammlaanpnobbpuiilooammtoiononni.ittoorrHiinongwgessvtteuurddi,ieess aaaabsbdosoeuequtsutsaoomtnneeeen-t-toqqouucafahrrsattureeabrrcpootoeffpruttihzlheeaetPPeianaonnvneesilrlopbbnoeesmllsiieieenbvvlteeayddlmrttohihsarakttetttohhhieePgahaFvlvOayaiAilelaaxfbbpolloerestesshttdeuuddtgioieeenPsseFaarOrraAeel.ipinnoaTapdhdueeelqqauustiacaoittneeenf.tfoioHrfrirocriwisrseakktvieorn,ales fFPaoosarrsnetteshhlseem'sseereenvvptiieoeoww.fppsoouiibnnpttsospaaulloloanntggiowwnisitthphosssppseeicbcilifyfiiccmrroeercecoomhmimgmheelnynddeaaxtitpooinsoseondonsntotthhPeeFssOee Aiiss.ssuuTeehsseaarrseeciddeeentttaaifiiillceeddraiitnniottnhhaeeles Panel' s report. verified`TaThhneedSSpAAeeBBr ssrtterrvooinnegglwlyyeduunrrggeeewss itthnhefeoAArmggaeetnniccoyyn tftoooussntirdreentngogttbhheeennreiilttsesvrraiinsstkk aaanssdsseecssrssimtmieecnantlt 0bbyytcchooennasssiisddeeersriisnnmggent vW`Weereiflliooeoodkkaffnoodrrwwpaaerreddr rt1oe0vrrieeeccweeeiivdviinnnggewyyooiuunrrforrreemssppaootinnossnee fttooouttnhhdiisstrroeevbvieieewrwelaaennvddanaatpppaprnredecciciaartitteeicttahhleetooopptphpoeorrtatuusnsnieittsyysmt(o0ent. ppfurrtoouvvriieddeeefEEfoPPrAtAs wwiniittuhhpdaaaddtvviiinccgee otohnnettdhhriiassftiimmrpiposorkrttaaasnnsttesssuusbmbjejeencctt.t. WWee ssttaanndd rreeaaddyyttooaassissistt tthhee AAggeennccyy iinn aannyy future efforts in updating the draft risk assessment. SSiinncceerreellyy,, Is/siiggnneedd// CDDrhr.a. iMMr.. GGrraannggeerr MMoorrggaann ECEPPhAaAirSScciieennccee AAddvviissoorryy BBooaarrdd /Issiiggnneedd// DDCrhr.a. iDDreebboorraahh CCoorryy--SSlleecchhttaa PEPCFPFhOaAOiArAScRRiiiessnkkceAAsAssdseevssisssmmoerenynttBRRoeaevrvidieeww PPaanneell EPA Science Advisory Board 2 33663322..00000022 I3MMAAD011556622440033 NNOOTTIICCEE (SAB). TaThhpiiussbrrleeippcooarrdttvhhiaasssorbbyeeeegnnrowwurpriittptterenonvaaissdippnaagrrtteooxfttfrthahemeuaarccatltiivvsiicttiiieeessnoifoffitcthheienEEfoPPrAAmaStScicoiineennaccneedAAadddvvviiiscsooerUytoBBtohoaearrdd AsA(StddrmAumiBcntii)nu,sirtsaetrdrpaatuttooobrrlpircaaonnvaddiddvooetitshhboeearrrlyoaogfnfffcrioieccduia,apllesspoxropfoeftvrthihtdeeainsEEgsnnevevsixisrrtmooreannnmmmteuenorntaftalasllcsicPPeirnreootntittfeeiicfccittciimooiannntftAAoegrrgemsennacrctyeiyl.oa.nteTTadnhhtdeeo aSSpdrAAvoBBibcleiiesstmos tfhaecing ttshhtreeuAAcgtgueernencdcyy.t.o pTTrhhoiivssidrreeeppoborarttlahhnaacssednnoo, ttebbxeepeeennrt rraeesvvsieiesewswmeeddenffootrroaafppsppcrrioeovnvataillfibbcyymtthahteeteAArgsgeernenlccayyteaadnntddo,, phhreeonnbccelee,,mtthsheefacing cPcorononttteeencntttsisooofnftAhtghieissnrcreeypp,oornrtotrddooofnonoottht ennereccaeegssessanarcriiilleyysirrneepptrrheeesseeEnnxttettchhueetivvviieeewwBssraaannncddhoppfootlilhcieiescoFeofidfteethrhsaeelEEgnnovvvieirrroonnnmmmeenentnt,taalnl or PdRdeooropeeostsercmmttesienonotnftiioAotnnhgoeeofSnfcAttyrrBa,addnaeeorennr aaopmmofseeotssteohdoeffroccnaoogmtmemhneemcrEiecerPsicAaiianllwtepphbrresooidEdtuuxeccettacsstucchtioovnniessitBititrutatupnetaceah/erropeewfcacotgohumomevmmiFieseendanadbedaratatilioognnofvfooerrrnuumsseee..nt, nor Reports of the SAB are posted on the EPA website at http:i/www.epa.govisab. 33663322..00000033 I3MMAAD011556622440044 UU..SS.. EEnnvviirroonnmmeennttaall PPrrootteeccttiioonn AAggeennccyy SScciieennccee AAddvviissoorryy BBooaarrdd PPeerrfflluuoorrooooccttaannooiicc AAcciidd RReevviieeww PPaanneell CCDrHH.AADeIRRborah Cory-Slechta, Director, Environmental and Occupational Health Sciences DIJInenrsrs.ttsiieDttuyuettaeeb,,nodRRroaoRbhubeterCgrtteorW Wrsyoo-SoSotdadletecJJhooUhthnanni,vssoeDornnisriMMetecyedt,odiricPc,aiaEsllcnaSSvctciharhowoooanloym,l,,eUNUnnJtniaivlveearrnssidittyyOocofcfuMMpeaedtdiioiccniiannleeHaaennaddltDDheenSntcitiissettnrrcyyoesoff NNeeww. Jersey and Rutgers State University, Piscataway, NJ MMDrEE.MMErBBnEeEsRRtSSAbel, ProfessorofObstetrics and Gynecology; Professor of Psychology; Director, RDRMeoerpt.prtrEooCdrdeununcecttsteiitvrvAeefTboToreoxlH,xiuPcicomroolalfooneggsyyGs,o,rOroObwosbttfsehtOteartbrnisicdctesstDraaeinncvddselaGGonyypdnnmeGeeccnyootnll,eoocggWoyyaloyDDgneeypep;aarSPrtttrmamoetfeneetnsU,tsn,oivSSreccorhhsfooiPootlsyloy,ocfDfheMoMtelroeodgdiityic,c;iiMnnDeeIir//eCcCtS.oS,r., Mort Center for Human Growth and Development, Wayne State University, Detroit, MI DfDorrr..HM MeeaelllvtvhiinnReAAsnendadreecrhrs,seennC,I,IDDTi,irreeRccettosorer,a, rDDceehppaTarrrittmamneegnnltteooPffarBBki,ioomNmaCatthheemmataiticcss aanndd PPhhyyssiiccaal SScciieennccee,, CCeenntteerrss for Health Research, CIIT, Research Triangle Park, NC DDSrcr.h.oGGoeleooorfrggPeehCCaorormrcacocoryr&aann,, HCCehahalaitirhrmmSaacnnieaannncddesPP,rroEofufeegssessnoorer,, ADDpeeppplaaerrbttmmaeuenmnttCoooflflPPehhgaaer,rmmWaacaceyeuuniteiccaaSltl aSStceciiUeennniccveeessr,,sity, Detroit, MI School of Pharmacy Detroit, MI & Health Sciences, Eugene Applebaum College, Wayne State University, DRDerrs..eaNNroochrr,mmaaUnnnivDDerrriisnniktkywwaoatfteerWr.i,sPPcrrooonffseesissnsoorMreaadnniddcaCClhhaSaicirhrooooflfO,OncnMocaoldiloosggoyny.,, MMWccIAArrddllee LLaabboorraattoorryy ffoorr CCaanncceerr Research, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI DSDcrri..eW nWcieil,llliCiaoamlmleLLg..eHoHafayytPtohonan,r,mPParrcooyff,eessSsscoohrroaaonnlddofAAssMsseoodcciiiacatiteeneDDeaeaannnd,, PDDuibivvliiissciiooHnneaoolftfhEE,nnvOvihirriooonnmmSeteantntetaalUlnHHieveeaarllsttihhty, CCSocolileuunmmcbebu,usCs,,oOOllHHege of Pharmacy, School of Medicine and Public Health, Ohio State University, DSDtrra..teMMiUicncihhvaaeerelsliAAt.y.,KKHaaammsrlirenitn,,, MPP1rrooffeessssoorr EEmmereirittuuss,, IInnsstiittuutteeooffEEnnvviirroonnmmeennttaall TTooxxiiccoollooggyy,, MMiicchhiiggaann State University, Haslett, MI DUDnrri..vJeJraasmmieteyssoKKfeeThherrxeearrs., HaHteeaAaudds,,tiDDni,ivviiAssuiiosotnnionof,fTPPhhXaarrmmaaccoollooggyy aanndd TTooxxiiccoollooggyy,, CCoolllleeggee ooff PPhhaarrmmaaccyy., University of Texas at Austin, Austin, TX DSDcrrh..oJJoaalmmoeefssMEeEd..iKKclilanaueun,niiIggn,,diPParrnooaffeeUssnssioovrreraasnniddtyDD,iirrIeenccdtitooarnr,a,pDDoleeippsaa,rrttImmNeenntt ooff PPhhaarrmmaaccoollooggyy aanndd TTooxxiiccoollooggyy., School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, IN DEDrnr.v.iMMraoanttmttehhneetwwalPP.H. eaLLlootnnhggnSnceeicceknkecerers,,,MMEDDpidSSeecmbDi,,oDDlioivgviyissiiBoornnaonofcfhI,InntNtraratamimouunrraaalll RRIneessstceiataurrtcceohhfNNaaEttniivooinnaralolnIImnnessinttitutautleteooff EHHeneavaliltrthohnSSmccieieennntcaceelssH,, eRRaeelsstheeaaSrrccchhieTnTrcrieiaasnn, ggEllpeeiPdPaaerrmkk,i,oNNloCCgy Branch, National Institute of Environmental DNDarrt..ioRRnooannlaalIlnddsiM Mteuletlnenioiccfkk,E,nDDviiirrreeoccnttmooerrnootffalSSppeHececiaialaltlhPPrSroociggerrnaacmmesss,,, EERnnevvsiierraoornncmmheenTnrtitaaalnlgTlTeooxxPiiaccrookll,ooggNyyCPPrrooggrraamm., Natienal Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, NC ii 33663322..00000044 I3MMAAO011S56622440055 DDrr.. FFrraannkklliinn LL.. M Miinnkk,, PPrreessiiddeenntt,, M MAALI, LLaakkee OOrriioonn,, M MII DHDerra..ltDDhaa,vvBiioddsMiMo..nOOUzznooinvnoeofrffsf,i,tPyP,rrooBffoeesssstsooornr,,,DDMeAepp.aarrttmmeennttooff EEnnvviirroonnlmneennttaall HHeealatlthh,, SScchhoooollooff PPuubblliicc Health, Boston University, Boston, MA DoDfrr..FlSSotrteiedppahh,eeGnnaiRRnoeobsbeverirlttlsse,,,PPFrroLoffeessssoorr,, CCeenntteerr ffoorr EEnnvviirroonnmmeennttaall aanndd HHuummaann TTooxxiiccoollooggyy,, UUnniivveerrssiittyy of Florida, Gainesville~ FL oDDrf.r.RuAArnannlnePeubSSlwwieceeennHeeeyay,l,tAAh,ssssTooeccxiiaaatsteeAPPr&roofMfeessUssnooirrv,,erDDseietppyaa,rrttmBrmeyeannnto,offTEEpXpiiddeemmiioollooagyy aanndd BBiioossttaattiissttiiccss,, SScchhooooll of Rural Public Health, Texas A&M University, Bryan, TX DMDarrs..sTTahchhooummsaeatsstsTT..atZZoAoemelhlleleerrrs,,tPP,rrooAffmeehssessroosrr,t,,BBiMiooAllooggyy DDeepptt.,, MMoorrirlilll SScciieennccee CCeennteterr,, UUnniivveerrssiittyy ooff Massachusetts at Amherst, Amherst, MA SSDrCC.IIESEuNNeCCSEEhaAlAlDDalVV,IIDSSeOsOiRRgnYYatBBeOdOAFAeRRdeDDraSlSTTOfAAfFiFcFFial, Science Advisory BoardStlOffice, Washington, neDr. DC Sue Shallal, Designated Federal Official, Science Advisory Board Staff Office, Washington, iii 33663322..00000055 I3MMAAD011556622440066 TTAABBLLEE OOFF CCOONNTTEENNTTSS EXECOTIVE SPINY rsnmammmsmsmmesmmenmsmmmmsminssmmsimmosmmmrsmmmsmsmnel EXECUTIVE SUMMARY ......................................................................................................................................... 1 ISSUE 1: RODENT PPAR-ALPI MODE OF ACTION FOR HERATOCARCINOGENESS. ' ISSUE 1: RODENT PPAR-ALPHA MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENESIS ........................................... 1 ISSUE2: DESCRIFPORTCOARRCINOGENICPOTENTIAL... ; J) ISSUE 2: DESCRIPTOR FOR CARCINOGENIC POTENTIAL ........................................................................................ 3 ISSUES: SELECTION OF ENDPOINTS ' ISSUE 3: SELECTION OF ENDPOINTS ........................................................................................................................ 4 ISSUE: RIK ASSESSMENT APPROACH i, 5 ISSUE 4: RISK ASSESSMENT APPROACH .................................................................................................................. 5 ISU: PUARMACORINTIEC MODELING AX Usk 08 AUC A&A MEASUROSF IN THIAAL DOSY 5 ISSUE 4A: PIIARMACOKINETIC MODELING AND USE OF AUC AS A MEASURE OF INTERNAL DOSE .................... 5 Issue 4b: Cross Species Extrapolation 5 Issue 4b: Cross Spedes Extrapolation ............................................................................................................... 6 Hoe fc: Hiram Biomoniorin Data 7 Issue de: Human Biomonitorlng Data ............................................................................................................... 7 EO INTRODUCTION ....................................................................................................................................................... 8 P-- 5 BACKGROUND .......................................................................................................................................................... 8 CHARGE QUESTIONS 3 CHARGE QUESTIONS ................................................................................................................................................ 8 REVTOPTHEOCIINRRCESQUE ESTN ION cmmmmmanmmmmmmmmmmmanmosntlh RESPONSES TO THE CHARGE QUESTIONS ................................................................................................... 13 ISSUE 1: RODET PPAR-ALPI MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENISIS AND LIVER TONICITY... 13 ISSUE 1: RODENT PPAR-ALPHA MODE OF ACTION FOR HEPATOCARCINOGENESIS AND LIVER TOXICITY..... 13 `Question 1. Piccsecommenton th weiofgevihdentce aneascohe deta valoble 10 identht Question 1. Please comntent on the weight ofevidence and adequac), ofthe data available to ident~ the key ventfo the PRRalphaagomst indice rodent ve oxiandreptocarcinogenessfo PFO. Discuss eventsfor the PPAR alpha agonist induced rodent liver tomci.~ and hepatocareinogenesisfor PFOA. Discuss heer the uncericaniInmatiieonssof hes data have eenadequately characterized. n whether the uncertainties and limitations ofthese data have been adequately characterized. .......................... 13 ISSUE 2: DESCRIPTOR FOR CARCINOGENIC POTENTIAL z i ISSUE 2: DESCRIPTOR EOR CARCINOGENIC POTENTIAL ..................................................................................... 15 Question 2. Please commento the prose descriptorfo he arcpri esi nofPg EO is Question 2. Please comment ort the proposed descriptorfi~r the earcim)genic potential ~PFOA ................. 15 ISSUES: SECTION oF ENDPOINTS z 2 ISSUE 3: SELECTION OF ENDPOINTS ..................................................................................................................... 20 Question 3. Plecse commento th selocion of ese xii enpomsor he riskaxes. .20 Quesgon 3. Please comment on the selection ~fthese toxiciU en@ointzfor the Nsk assessment. ................... 20 Question 4 Given the avai dtot dat. ics comment onthe mospropria Question 4. Given the available dam to date, please comment on the most appropriate iftaze enderspeciesfor asessing human risk 2 l~es't~L~e/,~ender/~ecies for assessing human risk............................................................................................. 22 Question. Please conmenton he appropriaiencsof ihe availableanimalmols. Pleasecomenton QuesKon 5. Please comment on the appropriateness ofthe available animal models. Please comment on whetheradional anal moviesshouldbe vestgatd, nd 10, hot information ould beter enol us whether additional animal models' should be investigated, and ifso, what infot~nation wouM better enable us mT -- EY to ascertain potential human risks'. .................................................................................................................... 23 ISS 40 PHARMACOKINETIC MODELING AND Usk 08 AUC A< A MEASI RE OF INTERNAL BONE un ISSUE 4A: PHAR~COKINETIC MODELING AND USE OF AU~ AS A MEASURE OF IN~ERNAL ~OSE ..................24 `Questiobn. Pleose commento se of the ne-comperimen phormcobineic mel. 1 Question 6. Plevse comment on use ~(the one-compartmeut pharmacokine#c model ................................... 24 Question 7. Please commento th usothe AUC asameasur of tem doseJo eis and humanfosr QuesKon K Please comment on the use ojthe A UC as a measure oJinternal dosejbr rats" and humansjbr CalculofattheiMOoEn vr. FO wii--------"ll caloulaHon ofthe MO ..................................................................................................................................... 25 ISU: CROSS SPECIBS EXTRATOLATION 7 ISSUE 4B: CROSS SPECIES EXT~POLA~ION ........................................................................................................ 27 Question 5. Plecse commenont thene 1s uso modify he defo elu of 10for eros species QuesKon 8. Please comntent on the need m use or modify the dqflault value Qf! Ofor cross species extrpelaton gn he harmonic casi > extrapolation given the pharmacokinetic analysis............................................................................................. 27 ISSUE: HUNAN BIOMOSTTONG DATA. a ISSUE 4CI HU~N BIOMONITOR~G DATA .......................................................................................................... 28 Question 3. Please conmento thadequacyofth human exposure daaor use caleuling a NOE 25 QuesKon 9. Please comment on the adequacy ofthe human exposure dam.for use in calcula#ng a MOE..... 28 1 REFERENCES .......................................................................................................................................................... 31 iv 33663322..00000066 I3MMAAD011556622440077 EEXXEECCUUTTIIVVEE SSUUMMMMAARRYY AdvisorEEyPPBAAo'e'ssrOdOffrffeiiccveeioeofwfPtPoholelll"uuDttriiaoofnntPPRrrieesvvkeennAttsiisooennsaasnnmddenTTtoosoxifictcshse((OOPPoPtPPeTTn)t)irareelqquHueuessmtteaeddn ttHhheaaattlttthhhee FSSfccfiieeecnntccsee AAAassdsstvsohiosceoci1i"aa3dtt~reeaddBftwowiaPitrtFhdhOrEEeAxxvppiroeoiswsskuurtraheesesttoeo"sDPPseremarrefffntlltuuRoodirrsoookcoouccAmttaseasnnnecotsii"scc)mAAwecchniiitddcoh((fPPtwFhFaOeOsAAPm)o)ateeadnnneddtiaaiivlttsasHiSSluaaalmblitlssae""np((HuhhbeeelrraieelcatalhffyttEeeirrnffrreJeecafftneesurrrraeerddy ttoo 2`2a0ws00h0t6ih6.ce.h "tTTdihhrmaeeefPPtnFPFinOFOeOAAcAhRRaerreivgvseikieeqwawusesPPseaatsnniseoemlnloesofnhrftatidhesoeecdEEubPPmyAAenOSStPc"c)PiieeTwnncchweeiecrAAheddwvdvieaislssioobmrreyyraadBBteeoodaaa.rvrddaTihmmlaeeebsttleeiinnqpuFuFeebesbbltirircuuolaynasrriyynf2o2Jc00aun00us55ae~daa2tton wffaocohtuuiirrcoihinsssst(uiumMeessOeAiinnn)iccnllefuuoddcriihnnraggor,d,geaaentppqeeulrrieovosexxtriiiostsonuomsmmoreerasipps,rreoodcilaifbfreeycrriaaOnttoooPgrreP--naaTicccttwiiivtveyaartetdeeedddsecrrlreieibccpeeterpopartttsoe,ord+r.us(.T(ePPhfPuePlsAAeRmRaqo-uldaeeplpslhtshiaoa)f)nomsrmofeoodvdcaeeulousoaefftdioonn obaoficfhothiemoeaonalnlti(thhMtoeeOrffiffAneecgc)ttfesso,,xrpttoooroxxsiudiccreooenkktidinlnaieevtateiirccfotccruoomcnnasosliricddsue,elrracaatattiriiocooninnnssoofgaannemddniarcreeitllyiriaandoncgecfeesecxioorpinnpontccsouuurrrssrrr,eeennut(tslleyMyfuOaalvvEamai)ilolaadbbeFllleuesrhhtfohuuermmreaavnnaluation bddiiiossccmuuossssniiiootonnsrsinoogffttehhxeepeeonnstutiirrreee dPPaaantnaeellfowwreecrraeelchhueellladdtioddunurrioinnfggmaaaccrgooinnnffseerroeefnneccxeepccoaasllul riienn (JJMuullyOy E2200s00)55..Further the conte"TxThhtiifssoEErtxxehececucuthtiiavvreegSSeuuqmmumemasatrriyyonhhsiiggahhnldliiggihhsttsssuettshheeraooiuusettcdcoofmmoreeocofofnstthihdeeePPraaantneileo'lsn'sdbdeyleilEibbPeerAra,attiaioonnndss..thIIett iinncclluuddeess ctacohsonesnceclcsluoussnmsitieeoonxnnttssrfaroeneradactchthhheeeeddcdhabbatyyratgtherheeeqfueSSreAAesnBBticoeRRndesetvvahiineeerdwwciisPPnsaauwnneieelts.lh.ratTTihsheheeedunPPfdoaaennrreecsllotrranenesvdvidiiieenewrgwaeettddihotaannnfbdduyrddtEiihssPeccrAuurss,isssaeekndddattshthsheeeesddrsraamffettnrtiisskk wwvaisiiselllewsppssorrmoofccePeenaeetnddacnaalsds mmmtheooemrrbeedeaddrtaaasttraadeiofoevnnererPPngFFecOdOe,dAAtthhhheeeearasellutitnhmhmweeaffiffrteehycctttsashnebbdeeucccnohodmamerreegsetaaavvqnaauideililsanabtbglileoet.hn. artIIennfsuiipnrnotsshnttseaaernnscrcieefsssokcwwuahshsese0rerseeastmthhgeeerenatter vaeexbxietotweeunntsttoooonfnneP-ttqahhuneeaervvltiimeeewrweomeefxxbPppearrrneseessdlsseievmddeerbbmgyybeedaa,rbboosthuutcetottsihhunrrmceeieemdeqqaduurayawrritatetenrhrdssotcohfhaftattrhahgeleerPPeqaaaundneeyelslteimmoxenpemmrrbeebesseprsrossienssdnsiiennEsccPeefAoth'cheusesvvDtirioeaewfawtgooRrffiesakter AcaAobssnsosseueisdstsesomrmenanteeitn-o.qtn.u.aDDrTutuehrrrieinnoPggfaPtnthaeheenlerreleenvmvciioeeeuwmwrabppgeeererrissioodcEd,o,PinnnAceeiwtwdoeiicdnnoffnwoosrriimtmdhaaetttriihoonannte'1walwwriaeanassfdopyprrrmeeeassxteepinnrotteneesddstehttdaootitthnhhaeeEsPPPbaaAennee'ensll DvffeoorrrraifttfthhieeReiidrirsaknd ppceoeeenrrs--irdreeevrviaieteiwoweendd. TpprrhiieoorrPtaoonseulseeeniincnotthuhreeairgrrereesvviEissPiiAoonnotooffcttohhneesiDDdrreaarffttneRRwiisskkinAfAossrssmeessasstmimoenennttth. at has been verified and Issue 1: Rodent PPAR-alpha Mode of Action for Hepatocarcinogenesis Issue 1 : Rodent PPAR-alpha Mode of Action for Hepatocarcinogenesis cell wmoIIrnnsrraa(ttssP,,APCPTFF)OO.AA Tiinhnddeuudccreeassftlliidvvoeerrcuaamddeeennntoommcaoasns,,clLLueedyyeddsiigtghaccetellltlthteuusmmeootrrussm(o(LrLsCCTTc)o)naasnntdditppuaatnneccrrteeraaitatiidcceaanccdiinnaaarrre ttpchrheeoelllrriteefussemuurlalotttrioosofnfa(aPaAnPPdPPCAAdTRe)R-c. -raaelTlapphshheeaaddaraaaggpfoootpnndtiioosssmcmiusMmM, OecOAnlAot.nc.aolIInnnecxttlhhpuiiadssneMMssiOOtohAnAa.to, ftahapccerttseiievvnaacttutoiimoponlnoaroossfftcPiPoPPfnAAoscRtiRi-tau-aaltnelpdphahsaaturbllieaseadeaddqassunet0dnotaccreeellll pttPuurFmmooOlorifAsres.r.iasTTti&hhoeenpoddtarrenaanfdftttdpddeeoocrccroeuuxammiseesendnotmtpaeprpreopemrpmoitlosiissefeiesssr,aiictttssloorccnooiannnlcciellvuxuespsriiaooonnfnsssiroaaantbbsooouauftntpdttrhhemiinssiecMMoepOOalaAnAsdt,ioocnnlfksosettcuuioddtaiihencessdrsssphhueoobrwwsoieivnqnigugseottnhmhtaaett PpaprsrFosoOloliicAffieearritaasittoooanrrssps,,oftiioennrnddstuuopccmeeesesrohhkxeeeisppyoaamettovoememnepetgrgsoaalfllioyyfreiirtnnahitrrosaarttMssi.nOIInlAnivaaehdddradivoitteifioornbna,et,serrneaeqqnrudeuipisosmiritttieeecdedd.ooasnseed--,rrleeisksppeooonntssheeeaar nnpdderttoeexmmipspooormraalel assodations for some key events for this MOA have been reported. KCCeooymmmEmveeennntttsoofnnottrhhteeheWWePeiPiggAhhRtt-ooafflEEpvvhiiaddeeanngcocneeiaasntn-ddiAAndddeuecqqeuudaacRcyoyodoefnfttthhLeeiDDvaearttaaToAAxvviaaciiilltaaybballneedit.oo IIddeennttiiffyy tthhee KHHeeepypaaEttovoeccnaatr~rcc'ifionnoorggteehnneeesPsiiPssAffooRrr-aPPlFFpOhOAaA.a. gonist-induced Rodent Liver Toxicity and Tis information nctuded. or example: A) Epon eid. "Pathoogy Pee ReviandPathology Working 1 This information included, for example: A) a report entitled, "Pathology Peer Review and Pathology Working Group Revi ofManu Glas faoClomneFeedingSud nas wilh PFOA Rego" comctbdy Group Review of Malmnary Glands from a Chromc Feeding Study m Rats with PFOA Report" condncted by Experimental Paology 1 shore. Ic and submited fo fhe SAB by Dr. Lamy Zobel of 3 Medica Depart Experimental P~thology Laboratories, Inc. and submilled 1o the SAB by Dr. Larry Zobel of 3M Medical Department and) data and documents somite 0 te SAB by Mi. Robert Blo ofTaf, Siti & Hollister LLP and B) data and documents submitted to the SAB by Mr. Robert Bilott of Taft, Stettinius & Hollister LLP. | 33663322..00000077 I3MMAAO0T1S56622440088 supportTTihhnaeegPPaPnaPenAle'Rls-' saclchphaharraggeeMwwOaaAss ttfooordderetoteedrermnmtiinnieevwewrhheteottxhiheceriitrityt aaaggnrrdeeeehddepwwaititothhcattrhhceeinwwoegeieiggnhchtstoiosf.feevPviaiddnecenlnccee mmisuteepemmprbopberrertrtissnagiaaggoarrnePeeetPhddAatttRhhiaa-vtta,,elrpcchootnanussmMiioddrOeeirrnAeedddufcocctoorlilrloloeendcctteiilnvviteekllelyiylv,,yeeerrvvetsiiouddxleetinnscccfiteeryottoamondddaaathtPeeePpwwAaaRats-soaccclaoorpnncshsiianissottMgeeOnnetAnt ew.wsiiittshhT. hPaainnasniesl based iioonnnntcetrthrehpeaerseooetbbsasstbeieerorvtnva-attothiixoaoitnndsslaitvtthiheaaorttntuPPamFnFOdoOrApArinoaaddccututiiccvvteaaisotteenhsselttiphkhaeeetlorryemeccereeegpspalutloolyrtrs,,, frwrreeiosstmuuhllttdassoPiisnnPepApaeenRrrdo-oaxxtliiepssmohpomaomreMeapplOrroAorlel.iisffpeeTorrhnaatstiisieoosinns,,based iPccnooPcnnAsrsReiia-sstsateeelnnspttbhwweaitiattrhh-eocttxehhpieedtoaPPrtPP,ioAAanRnR-daa-nanldloppphhtraahodeMMurOOcAkeAsn..ohTTwehnpheaeMstsoeeOmeAevev,egenant.lts&ys,.,,.mmwoDoirtNrheeoAodvvoeresrere,a,caddtnieevdppieetteynnmddorpuuopmprouaotnlaanrgaeefsfnupuinnocccintttsiiyeoo.snnaaalls been denified PPAR-alpha identified. receptor, and no other known MOA, e.g., DNA reactivity or mutagenicity, has been alphaisHHtohowwesveoevlree,r,MwwOiittAhh rrfeeossrppreeoccdttet1no0tuuinnvcceeerrrtttaaiuinnmttoiireessinaadnnuddctlliiimomniittaaanttiidoonntssosrreielltaaytte,eddPtoaoncceoovnniccleluuwddsiindngigvttehhraagttePPd.PPAARR.- alpha is the sole MOA for rodent liver tumor induction and toxicity, Panel views diverged. unceruinAAtbbioeousuttattnhhdrreeleeimqqiuutaaartrttieeorrnsss ooofffttthhheee PPdaaantneaellsmmileemmebxbiesertrwssibbteehllieriveesepddecttthhaa(tt0aarttettahhceehiccnuurgrrrseeunnctthtiimmaece,o,nsscuulffuffsiiiccoiieennn,tt augpirnivvoceetennorttttayhhipanatet.t:iPesP11)A)aRnIInndalccloiopmnnhttirartaaasatstigtoottnnoosiwswothhfaWatthtYe-ww1odo4uau.ltla6dd4sbb3tiee,lplprierenxedcidisrictcetwtaeesdidte,,haalrdidevmmseiprnieniwcsiesttitrtgroaahtttriieosoannicnhooifPfnPPPgFAFsROOuaAAcl,h,pbabhuucattonnnroceotlctuettsphhitoeeonr~ pktKhnrnaooottccoPkktoFyoupOuteAt immPinPiccdAeeu,,Rcii-e.eae.d.l,plhiininavmemarigitccoueenmiwwoshtrhesWerrceeYoPuP-1lPP4dAAo,R6cR-4ca-3uai,rlppinhbhcayareaaPaccPtstiiAevvdRaaattliiilovopnnehrwwawaaseisingppdhrreeetpsccellinuundddePeenddPt,,ArreRafafii-sesaicinltnpgsghtatThhhreeeeppcooespssstioibbriillittyy tsasbiisgagsntneiiPsffsiFicmcOaeannAnctc-eeionofohdftfiuhstchtieiossdpffaliiitnvnhddeoiirnlntgogugmccyuuororrrrrseennrctetollpyuylilrdrceeamotmicaaociinunnrsbsybuuynnaccnPeoePrtrtAthaaeiRirnn-laiiannlbpotthhrhaaeetioaanrbbydss.eeepnnec2cn)eeodToefhnfeatarceecoforfiersrarceetssss.ppyoeoTtnnhdde1ii0nngg pppaursusbebel-lsinisssehmhoeepeddlnateesvvoiiicfddheefinonsccctioeepwtthhahtaiahttcohttlhhoieegsiiycnnoddonuursccrittediipoeolrnnieocdoafftiPPocPnPriAAtbRiyRcaa-allanlpsopththehaaperbbyylatPPbhoFeFrOpOartAAoorprryoee.sssuue2ldlt)tssMTiiOhnnAeccr.leloonin3saa)lalTseehxyxepeprataennnsrsoiieoonnnoooffdata ptddrereeemma-otnoneesndotsaprtrtalasatt,siitnnikcggeyfiicnonacccuirresewaaashtseeiicddvhecceieesllvlcepponrrtnoosslliiiidffneeerrrtaeahttdeiiooapnnrcoaarpnintoddisc//aeooldrr sddMteeeOccprrAeeinaassteehdde aappprooopppottososeisdsiMinsnOtthhAee.lii3vv)eerTr hooeffrPPeFFaOOreAAn--o data treated rats, key causative events in the proposed MOA. considerTaTthhieeosnse.e PPOaannneeellimsmetehmmbbereerrlssevaaallnssocoevoviifeetwwheeeddPttwPwAooRaa-ddaddliipttiihooannaaMllOiissAssuueetsso aahssumrraeenqqsuu.iirriiGnniggvffeuunrrttthhheearrt human deceaxoxtpnpaososisfduuoerrrreeacsshtiittoolondP.PreFOFnOOnhAeAaivsaaennthddnoerrteerellbaaleetteeevnddanacccdheeeqhmouafictetahellesymaPapcPphpiApaeerRaaarcc-ruatublepbiarhqiiqzuaueilMdittoo1Ousu0sAs,b,euutoannbchcleueermtrtaoaainncistoni.netcGsialiauevnndesddeniltitmhmhiaattittaaththtuiieoomnnPassPonAofRf tt-hhee aadaldlappdtahhiaatfooMMnraOOclhAAcilhdiaisrsreannncootthteaarovippzeeearrtnaaiotioitnvvbeeienieinnnthttaehhdiiPsseFqyyuoOoauuAtnneggrlyeaascggpheeoanggrsrareoocuutwpepa.r.iszAAetdhsseeetoccpooobtnneeddnaataribrayylleiistrsososuluceeeoottnhfhcoolKuuuugdghephttetht(ro0atrrceteehqqleuusiiPrrPereeAsiRd-ent mmpardaoadclcriirtfoioeopprnhahataaloggrecsehs.saiirnnatcthhteeerilvzivaeterirotnthhaaintt ddthooennPootFt OeexxApprrreeessssspoPPnPPsAAeRR-wa-aalslpphthheae,, but are activated by peroxisome potential role of Kupffer cells, resident but are activated by peroxisome proliferators. the obseAArvdaditiffiffoeenrreeinnnttPvvPiieAewRw-eeaxxlppprrheeasssskeenddobcbkyyottuhhtee mrreiemcmeaaiionnfiinnigngcoornneaeesqqeuduaairrtvteeerrroowffeitthgheehiPPsaannienellrmmeseepmmobnbeseerrsstowwPaaFssOtthAhaa,tt btubhunuetdt eonnrboomtsteitt~noowettahhtteehioeppnrvrooiintteooPwttyPytppAheeaRtPP-PPPaPlAApARRhRaa-alakllppnphhohaacakaaoaggugoontoninmissititscWWmeYioY-st~1-ti14hn4,ec,6r6s4eo4a3l3se,,eMdwwaOlaissvAennrooftwotrsseuuPifgfFffhiOitccAsii-eeinninttnllrdyeyussspciioeggnndnisiffreiiocctdaoaennnPtttFttoloOivAe,r mors. undermine tumors. the view that PPAR-alpha agonism is the sole MOA for PFOA-induced rodent liver hypothesIIninsssutuhmmamtmaiarrvyy,r, PPtaaunnmeeollrmmienemdmubcbeterirsosnaaiggnrreereeodddettnhhtatst bccyoolllPleeFccttOiivAveelliyys mttheheediwwaeetiieggdhhtbt yooffaeevPviPiddAeeRnnaccelepsshuupapppoaorgrttossnhtihseem MhMPyPOOpAoAARt.ahelMMspoiosshstatthPPaaaatgnnoleienlvliemsmrmetemummbmaeboyrerrssn,i,onthdhooubwwceeteivtovheneerr,is,noaalrlleossodoMfeefOnleltAts, bbbfyaoarssPeePFddFOooOAnnA,ccisuurtrmhrraeeetnndttnioaeettvveiiadddleebnnsyccteeea,p,PstthPhiaanAtttRitht-esaisplpapphtooashsiswaibagblyoleenoittfshamatt PPPPPPAAARRRa--laallppphhhaaaaaacgcitovinvaiatstimioonnm-- aiinynddnuuoccteebddellitivhveeerrstmoulomeroMrssOhhAaavvfeeorbbeePeeFnnOddAee,mmothonsanttsrtnraoattteedadl,,l tha other steps in the that other pathway of 2 33663322..00000088 IMAD1562408 3MA01562409 hhaegepepaarttaoonpprgroeolliiinffeehrrauatmiivaveenslleeisssiioonnnosst rrseueqpqpuuoiirrertcccdl.laarriAiffiicfcaeattwiioopnna,,nacalnnddmttehhmaatbteeexrxtstrraadppioodllaantotiitoosnnohoafrfetthhtiihssesM MeO0rAeAseaarccvrraootssissonttshhee aagbeoruaatngPePiAnRh-uamlpahnas aisgonnoitssmupMpoOrAtedf.orAPfFeOwA-piannedlumceedmrboedresntdildivneortmors share these reselwations about a PPAR-alpha agonism MOA for PFOA-induced rodent liver tumors. IIssssuuee 22:: DDeessccrriippttoorr ffoorr CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaall "The draftdocument reaches the conclusion of`suggesive" idence ofcarcinogenicity bbupuuottnnn:oott1Tss)auuhffeffPiiPdcciArieaeRnnf-tttadt{lo0opcaahussamsseeMessnssOthhAruuemmafcaoahrnnevsccaeatrhrrcceiitnncuooomggnoeecrnnlsiuiccsiinpopoonrttoeeodnnefttnii'sataluslgtooghffaetPPsFFtwiOOvaAesA.' c.eToTvhnihsidiisesdnecccrooeenndcocllfnuuocsstaiiororcnneilnwweoavagassentnbbiaatcssoieetydd uhrhopuudommennaat:nsn,s1s)bb2aee)ccPtaaPhuueAssaeeRboo-saffelntpthchheeeaioirrMfddheOeeccpArraeetaafiossceerddlcievssleeenrnpsstriuitoimlvviiioftyerysrattiotoniPoPrnoPPdiAAneRRnaat-sl6alptpmhhhoaaant twaahggaoossnntciiuossdmnymsoiwwdfhehPereenFndOccnAooommtapprdaemarlireeenvddiasntttoortattoion in roecoyyfdanneoonsmmttosro,lolno2ogg)gooathsuuesssoacmmbioaosntenkinkeocenyeysbso,e,fttthhwheeeepessanppteeiPccciFiceeOesslAlccoopennrxsospiliioddfseeerurreeraddetioaccnllnoodissneetssuattm6iionnrmsppohhinyynstshihioouslltmoouaggdynyy ttsoootfuhhPduuiFemmOsaaanAsnss;a;idnt33me))rittnphhrieseettraaeabbdtssiioeennnnccieen tptohhrfeeoabddasrrtbaarflfotytnddgnooocactsuusrmmoeelceneintavt;at;ino44tn))ttbothheheetuwbbmeeelaeliinneefsftPthbFhaaOatsteAtdthheeoexnLLpCtCohsTTeurlaaeonnwddaenPPrdAAlteuCCvmeTTlosttrouusmfmionoerrxhsspurppmerrsoaosnddiuuosccntoeeuddfdibbetyysheaPPsmFFeiOOnditAAeartiiponnrrerastatetsds wwineerree pllweeerualottlbiinanabiiszzliydinngngiohhtfoorrremfmleooevnniaeernnt((qLetLuoCaCnnhTTtu))icmtaaaeanntnddissvccebhhatoosolleexedoicccyooysndstytotnohkakeimininliocinnswbggeerrrootlewwwvtetehhelsnffaaoccrfttaootersrxprraeerncecdeesppshtituooomnrrasson((sfPP;tAhAaeCCnTmTd))e5dii)nniathhthouumrmvsaianensw,s, taahssat wmaelmlmaasrdyifffeirbernocaedseinnoqmuaasnrteitpaotrivteedtoinxifceomdaylnearmatiscsarbeeetwqueienvorealtsbaansdedhounmatnhesi;r acnodmp5a) rthaeblveierwatethsat ofoccurrence relative toa historical control group. mammary fibroadenomas reported in female rats are of occurrence relative to a historical control group. equivocal based on their comparable rates `CCoommmmeenntt oonn tthhee PPrrooppoosseedd DDeessccrripitoprtffoorr tthhee CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaallooffPPFFOOAA evidencAeAbbwooiututht ttrhherrseepeeecqqtutuaoarrttteehrressocfoatfrtchhieenoPPgaaennneielclimmtyeemmobfbePerrFssOccAoonnwcclaluusddeesddrottnhhgaaettrtthhteehaeenxxpppeerrroiipmmoeesnnetdtaallinwweteihigghhdtrtaooftff ddedevoosciccduuremminepcentenotrt,w, laaiitnnhkdderlessyuuspggtgeogecebstsettteeocddatrhtthcehiaatcntoaPPgrFceFinOOnioAAcgtecconaahnincuccimeetayrrnddosaa.fttPaaFaaOArreceAcccooowrnndsasiisisnststgeetrnntototnwwEgiPeittrAhh'thttshaheenGuEEpiPrPdoAeAploiggnsuueeiidsddeefilnloiirnntheCesesardcrianfot gen RR1d0ieiasssgkkcernAAiptsstsssoeerhssa'sslmtimkeeehnnlatytv2'et((oaatllebssseooteckkdannrpoocowiwsninnotigaavessenEEiicnPPAtAmo'o'sshrueCCmatanhancancenesr'ro. nGGuAeuicidsdcepeelocliriindneeiessns,)g).,stehotxhi,iEsssPddiAeeas'sncsc,rrGiispputitiootdrreoiilrssinetteyxyspppioifccsoaaurllrllCyeyaraaropcpupiptnlleoii,eegdden tww`oweiirttahhegeoobnrratwwssietitdhthhaoootnuuhtttaheevevveiifdtdoeeelsnnltcceoeedwioopnfcfogascriatcrivicnienoiogngeenmniocicrieittyythiiannnhhouunmmeaansnsp.se.cCCieoosn,nccslleuuxss,iioostnnrssaioonf,f ttshihteeesseeorPPeaanxnepellosmmueermembrbeoerurtsse, were based on the following: WhWPiFhlOileAe hhisuumamamannulddiaa-ttiaataaerreecaaarmmcbibiniggouguoeounuss,, ttwwoo sseeppaarraattee ffeeeeddiinngg ssttuuddiieessiinn raattss ddeemmoonnssrtraattee tthhaatt UncPUceoFnnrOcsteiAartituaintsitneasitiemetsshuessltstiiiol-lllseieetxexMiiscsOttaAr((cssieenfeeoorIIgssePssnuFu.eeO1A| cceoofmmfemmcetnesntotsns))lsaissvet(ro0 TwwhhhieestthhweearrsPPbPPaAAseRRda-olanlpphhthaae aafggaootnniitsshmamt PcPweoFFinOOgsAhAti,tt,subbtieuuntst PtnnhPooetAt Rsttho-heleaelppMprrohoOtatooAtktyynpfpoioicccrkaaPolluFPPtOPPAmAAiRcRe-ef-a,falealpcpthhfsaiaonaadnggionlonignviiesostrft.,,uTWWnhYceYi-sr1-tw14a4,ia,6ns64b4s3i3a,gs,neiiidnnfcciocrrneaeanatcssheeeessifnlvaicvtethererthat waparbbeossileeginnhfccetreseaoitonfifolPlniiPvvweAearrRshh-iisassulttpgooghppeaaasttkthhenoodollocoigkgnyyotuhaaetnnmdddoirrcceeeupp,lmliiaeccnafaitttniiodoannionsogffbottahfisisiusfsnifcoinnfeddrlitiinanvgigen.r. sFtFiouguxrnrittcihhfieietrcyr,a,nimmncieimttoooinccnhhktohoenendydrsriiaall exposed to PFOA proliferation was suggested exposed to PFOA in the document as a basis of liver toxicity in monkeys ThTHihesetoeerixxcccallluussciioonontnrooolff mmleaavmmelmmsafarrryyomtmoutomhroersrslaiinnbottrhhaeetoddrariafeftts ddwooaccsuummdeeenentmtebbdaassieenddapoopnnroccpoormimaptpaear,riisssioonnncssetttoohe hmmiosostsottraaicppapplrrocooppniriatartoteel ccleoovnntetrrlosollfrggorrmoouuoppithisearaclcoaobnncocuraurtrroreerninettsccwoonnattsrroodlleeggrmrooueupdp..inUUasspiipnnrggoptthhraiaatttecc,oommspinpacareriisstohonen,, nach 2008 EPApulsed fl CancerGuidelines nd SpplmGiennthilch nb on he 2 In Mazch 2005, EPA published final Cancer Guidelines and Supplemental Guidance which can be found at the ling URL Bp in sales inne 120 following l IRL: htlp://cfpub.epa.gov/ncea/raf/recordisplay.cfna?deid-l16283. 33663322..00000099 I3MMAAo0T1S56622641100 ii3nn0cc0rreepaapsseemss AiinnPbbFooOtthh(ffaiibmbrmroooaanddieenunomommpaaessrf((l22u22o7%r%o,,o44c2t2a%%ncaaennteddor4488%C%S,ffootrrherraaattssmttmrreoeaantteieddumwwiisttahhlt00,o, f3300PFaaOnnAdd), r3ree0ss0ppeepccpttmiivveeAllyyP))FaaOnndd(aaamddemennoonociacuramcirnpcoeimrnfalous(mo(1r1a5o5s,o, c33t1a1n%%oaaatnneddo1r111C%%8,,, rrtheesesppaeemccttmiivvoeellnyyi))umwweesrraeeltssoeeefennPFiinnOttAhhee), InsSSuiibfbifinnissckkiiieeenrttaaldl..at((a119a98r87e7)c2)u2rryyerrnPPtlFFyOOaAAvaffeieeleddaiibnntlggoessttduueddtyy.e.rmine the MOA for the observed Ledia Icconeeflsalldluetftuffaimmicoinoerrenssd,t, dppMaaatnOnaccArareeraeaftoticirccutraahrcceeiisnnnetaalytrruccameevlollalrittltuauymbmploeoesrr,tssotnahdnededytemmmrmuaasmmitnmmeabaetrhryyperMggellsaOaunnAmddettfduoumtmrootorhbrsese..orIIbennlsetethvrheaveneaatdbbtssLoeeennyccdeeig hohuufmmaaadnnessf,,inaaessdssMuuggOggeeAssttfeeoddrbbthyyeEEsePPAtAu'm'ss oCCraatnnyccpeeerrs,GGutuhidiedeyleilminneuesss.t. be presumed to be relevant to associatGGeidivvpeernnobtthahbeeilcciuutrryrreevnnattldduaeattataobbtaahsseee,,pottthheeenssteeiaPPlaannfeoerll PmmFeeOmmAb-beiernrssduwwceerereed nncaoorttcwwiinilollglieinnngcgitttooy.aasscNcreriivbbeeertaahnneless, bboaafsassstoeehcddeiaooPtnnFedOaaAvvpa-ariiiollnbaadbbalubleecileeietdvvyiidtdvueeanmnluocceeerstttoooardtdehaateateepp,,pormmtooeposnrsttitiaaPPtlaaefnnoeaertllPtmmhFeeeOmmcbAubre-erriernssndtubbteceilelmiideee.vvceeaddrcttihhnaaottgrieissnkkciaatyss.sseeNsssesmvmeeenrntthtsselffeoosrrse,eaacchh of the PFOA-induced tumors are appropriate at the current time. currenAAtldydiiaffvffaeeirrleeanntbtlvveiieeewvwideeexxnppcrreeessdssoeeeddsbbnyyottthheeexrcreeememdaaiitnnhiiendngegsoocnnreei--pqqtuuoaarrrtt"eesrruogofgtfethshteeivPPeaa"nnoeelfl cmmaeremcmbinbeoergrsesnwwiacaisstytth,haatt bbrcoauadssrereeenddnttoollnnyivttaehhrveebatebiullmeaiolbeirlfeesfteth(hvIaasitdtsuePPenPPcAA1eR)Ra-dna-oadlelsppthhnhaaaottaameggxaoocnnmeiimsesladmnrtddhyooeeetdssuemsssoeecrrrrvsvipeewtoaaessrre"tthshneueogstsgoodelleeesmtMiMovnOeOs"tAAroaffftoocerradrPPciFFinnOOoaAAng-iei-minnnaiddcluiustccywee,hdden rdccorooadmmfeptpnadatrorleeicvdduemttroeotnuhhtmiisstdtoooerrrssiiccc(raaIillspstccuoooenrnottr1fro)ol*alsssn.u.dgTTgthehhusuastst,i,mvttehha"eem.sseme mmaereymmbtubemerrsosrddsiiwdd ennrooett nbboeeltliideevevmeettohhneesetevrvaiitddeedenniccneeaeenxximcceeaeelddseewddhttehhnee draft document descriptor of "suggestive". IIssssuuee 33:: SSeelleeccttiioonn ooff EEnnddppooiinnttss Species`TaThnhededgdrearanffdtteddroofccouurmmreiensnktt appsrrsooeppsoossmseeenssttt.hhee Nuuossseepoeofcfmimufliutclitiprpleleecoeemnnmddeppnoodiinantttssioffnrrosommonsseetvvheeerraamlloslliitffeeaspsptaarggoeepssr,,iate ppspaareraacmmieesetteaernrssd aagrreeenssdtteiiprpuuflloaartteerdidskaattattshhseeesccsuumrrrreeennnttt. timeNo specific time. recommendations on the most appropriate CCoommmmeenSnettleoocnntitthhoene::of Toxicity Endpoints for the Risk Assessment STTTehhhleeeecMAMtpiooposrsntotopAArpfpipTparortooxeppinrcreiiistaaysttoeEefnLLi@itffheeeosstiAtanvagtagseief/l/oGaGrbeelnntehddeeAerrnR//iiSSsmppl~aeeclcAiMiseeosssdfefsoeosrlrmsAAessnssteessssiinngg HHuummaann RRiisskk The Appropriatene~ of the Available Animal Models noted ab`ToThhveeePPwaainnteehll raaeggsrrpeeeeecddt wwtoiittchharttchhieenoccguuerrnrrieecnnitttaya,pppparrsoowaaecclhhlaoofsifnitnchlceuluspisaivuvicittiyyt,,yggoiifvveeinnnfttohhreemacctuuirrrorenennottnuunpncoceteretrnattaiiniantlitieess. PnPatoFFtpOeOrdeAAseaneebtffo,ffevecceattnsswdooidtnnhifnnrfeooesnnrpce-ecnacacnetncstceoebrreceteannwrdcedpiepnoniooniggntesetns.n.idceSSiirtiymmsi,liaalasasrrldlwyye,em, lonnlnooassteerxxthacceltluuepssdaiiouoinnncoirotafytf sosspptfeueicdcniiifeeeosssrmassghhaaootiuiunollnddsubbogeengeccpsoootnntsesminiuddtlieetarrileepddle M'atMOpOrAAeSsseffnootr,r aPPnFFdOOAdA.if.fTTerhheeencuuessseeobofefmtwmuleutelitnipplgleeenaadnneiirmmsaalalsmmdoemdoeolsndisistsraaapetpperpdorlpoinrpirraisaattteestppuaadrritteiisccuuallgaaarrillnyy iisnnuglligiggehhstttoomffutthlhteei.ple rr`emeoppsootrrttaeepddprddoiipffrffeieraretenenccpeeassiriannmettotoxexriicscoomkkuiinsnetettiaccwssaiiintn rraaadttdssi,,tnniooonnna--lhhuruemmsaeaannrcpphrr,iimmbauattteetsshaaennpddrohhcuuemmsasannswi.sl.lRRbeesesoofllauuctitiiloointnatooeffd by tmthheoesaatbbiailpliipttyyrottpoorimmaeteeaasspuuarrreeamiinnettteeermrnsaallmdduoosssete.a.wait additional research, but the process will be facilitated by risk assPPeaasnnsemellenmmteeammnbdbeertrhsseddsiiiddgnnniooftticrreaenaacccehh offfuuollcllcaauggprraeeteeimmoeennnattlaabssittooomoeennniddtppoooriiinnnttgss dttahhtaaatt. sshAhobouoululddtbbteehriienneccllquuudaderetdderffosorrof trthihseekPPaaasnnseeellssmmmeeemmnbtbeearrnssdsstuuhppepposorirgttneedidfittchhaeeniicnneccloluufssoiioconcnouopffammtuiloutnlitaiplpllbeeioccmaannoccneeirrtoeernnidndpgpoodiinantttass. aaAnnbddolluiivtveetrrhrhheiiessttqoouppaaartththeoorllsoooggyyf adasrsawwfetledllloacassumcceoonnnstsiiddneeorrtaaettsiiootnnhaootffthttheheeoddcacatutaapafftrriooommnaoolcccscutuuppdeaitteiisoonnsaualflfaaernnddfreeoppmiiddteehmmeiiofolalcootggitichcaaatll tsshttueudydiieiesns.v.olWWvheh.iillee tthhee. draft document notes that the occupational studies suffer from the fact that they involve 4 4 33663322..00001100 I3MMAAD011S56622441111 m``mcuuollmttiipppolluiicnciidttsyyoiofnfebexixpoplooosgsuiurcreaesls,,sooattmhhpeelrresssttuufddriioeemss thhhaaevveegseshnheoorwawlnnpaaophhuiilggahhticcooonrrrraeelnlaadttiiooocnncuaapmmaotoinnoggnaffllluucooorrhiionnraatttesedd tcTThohhemeesrrepeefocfoouorrnmeed,p,sotthuihneenssdbeesiohhltuuohmmagtaiacnmnaalssyttsuuadbdmieieepasslseccssooofucurillodadmtbbeedethawaeiddtgvvhaeannnatetdaarvaggeleeroopsuuoessphuffuoloamrrtaiaaonssnssheeaessnassldiintnhgogceppcfoofutetpecenatntstt.iiioaalnTlahiilnentstceeoerrhaaPoccatrtnitioeso.lnnss aammoonngg tm``hwmieeetsmmhebobuecetrorssmdiaapslloqssuuooanlbbdieesfllyiiteihevnvageetddvmittrahhtyaauttableeelppyiaidadsleeslommsiciuoioaclltohoeggdsiitccwudiaaitnnheddsaoiodnccvccteuuhrpespaeatrtiihisoouknnmaaalaslnsssetthsuuesddamiileeetssnhtcceoopfutur'loelcddcetssnns.oo.tTt bhbMeeeosrddeeiioPssvqqaeuunraael.lliiffiiiteeidds wacclnliedetahartohttuhehtraatedtfioosoccqrcecuuuarppleaiaptfotyiiroiontnnaegaldlvllhyiyre-etaeuxlxatpplholoysesefeadlfdleppscuoticponshultspahttueioudsenieslshsthaiunaadvvieteehteseexmxipreipesrerkoiritiaeencsnnosccneseessiddsdmetthrheaeenttihhoipinggr.hohecesesttssll.evMeelosorveofofeveexexprp,oloistsuusirsree and therefore reported health effects in these studies merit consideration. that theAAoucctoocnnottmrraaesssttiifnnrggovvmiiesewtwudeeixxeppsroreefssssheeuddmbbayyntthhheeealrretemhmaeaififnneiicnntggs ooonnfee-P-qqFuuOaarArtteewrroeorffetthehqeeuPPivaaonnceealll,mmeaemnmbdbeterhrsusswwahases.se teehnnaddtppotohiiennttossusstchhooumulleddsnnfoortotbmbeesiitnnuccdooirerppsooorrfaattheeuddminantntooththeheaelrtrhiissekkffaaesscssteessssosmmfePennFttOppArroocwceesessrs.e. equivocal, and thus these `mediatePPdaaannneldl mmienedmmebpbeeernrsdseaanggtrreeeefefddecootnnsttohhfeePnnFeeOeeAdd.ffooNrroaandd-dcdiaittriicooinnnaalolgrreeenssieccaairrtccyhh,,eiinnndccpllouuiddniitnnsggmPPerPPiAAtRRad-aadlilpptihhoaanal msaaettteneesdnniitttaiiitooevnnde effaoonnrrddpssoeeinivvenderteraapflleorrnreedPaaessFnooOntnAses.S.f_fIetcIiitsmssmnnouoofnttoPyytFeeotOtxAkikcnn.iooNtwwyonnnhw-wacshhaebretcethhieneenorrgrcceeaapnrroiccrciitinnetooydgg.eeeannnindicdcpiiodttyeyinrwwtisivilalmlltierreoernipptsrraeeosdsfeednnMitttiOotthFnheea:lmmfooosrstt srsseueucnccehhspitteeiofvfrffesee,ccettinssndcwwpleoeurrideenitneegfnnoccProoPPuuAFrrRaaOaggAleeddps.hbbaIyym,mmmeaafunnfneyycottPPsoaaxnonienecllintmymeerehmvmaboseubrsbesres.sey.nsGGtrieeivvpmeeonnsrttrtethuhdcee,tppuarrnreeedvvaaadnlledeerninfvccuaeentciiiotnninbbosrnraaowiifnnaMroorOffanPPEtPPsAAfoRRr. rtiaesettcnieetmnpipttoiooonrrn.ts.a,niMtMnoctorlorueeeodovvivnaelegrur,,aPtnnPeooAeiRifnnf-fefaocoltrrpmsmhaaaatct,iirooeonnfsfsecccuaurtgrsrreeeonngntrtllonyyueperesvxx.ioissuTttssshewwsyiiotstbthhesmcrreresvsspapteterucictoctntt0usooreccfirahittnocidcraamlfluoppnneecarrtliiioooaddnlsst,w;erttahahrteeriraroeennfftsoorrieen,, iitt titrsreeiaamtteepddoarantnaiinmmtaatlolssaeavllsasooludadeteesseeerrfvvfeeecfftusurratthchereorrssssttuuaddgyye t1go0roaausspsseses.ssTtthhheeeiiorrbiimsmepprovorartttaaionnnccese.of hormonal alterations in Issue 4: Risk Assessment Approach Issue 4: Risk Assessment Approach IIssssuuee d4aa:: PPhhaarrmmaacocokkinineettiicc M Mooddeelliinngg aanndd UUssee ooff AAUUCC aass aa M Meeaassuurree ooff IInntteerrnnaall DDoossee humanT"Tbhhieeomddraraanffitttddooroiccnuugmmesetnnuttdicceoosmmfppoararrpeeussriipnnoftseeerrnsnoaalfl dduoolssteeimmmaetetetrlriyiccsgseffnrreoormmetaiannnigimmmaaallrttgooixxnoiiccfoolloeoxggpyyosssttuuurddeiiee(ssMaaOnnEdd) hiiinnnuffmhoorruammmnaaatbitniiooonbnm.i.ooAAmnrorineetoiaatriuuonnnrgdidenesrgrtuttsdhhtieeuedsccioofenosncrcseepnuntutrrmrapatiotiisoonennsgaccouusfrrtuvveleeatidm((yAAasUUtteaCCtley)). gwwIeananssseccroaaamltlieccnouuglflaamttteehaddergrffarirnoommostfuPPdeFiFxeOpOs,oAAssussereeerrruu(ummMmPOlleFeEvvOe)elAlss icwcnooannhsccueaemnvntaatrirnalatatbiiboiolonnemsstoowwneeeirsrteetoiraamivnvaagtaieillsaastbbuelldreei,u,emsoorrlaeiisvtseuwwlsma.assincFcgooonrnasstsiihtddeieesarrdpeeyuddrsttphthoaaastttee.,ssuIuAnfffUciscioCiemennwettaposphfhaetarhsrmtemaircmaaaocttkoesikdtniunefdetriteioisccm, iisanneffroourrmmmaaPttiFiooOnnA wppsihhanaasgrrlmmaeavadcaeooiolksakiebnilnreeaettttiiooccreammlsotodeimedxlepa.lot.esuSSsrpepeerecucismfitfiuicdlcaeialvellsleyylw,s, .eccrooFemmopurpasatrehrtdtimms0epennutertasaptlloismmmeao,otdedAeeliUlniitnCneggrownfoaalsfsesdeeorrssuutiimmmmeatcctrooeynndcceffenornorttrmrtaahtetaiioolnonnssguuerssiinneggrm dsdsuioonfssfgiiinlnceggiedssnotttusuefddoiirreeasstthbboiaasrsaspeleudderxuuppopposoosennutarthheneedsptptruhredaeimtmeitsihssiweesettarhhpeaaptturppsoehhadaacrrhtmmoadacoecoesotksikimninnoaetettetieiceixnciitneenefrfondorartmlmhadaettoliiisoominnimtfsfeootrroyarfatfttosshreaatnnahvddeailhholuunammbgalaeennrsdstaeiitrssam sufficient for this purpose and that this approach does not exceed the limits of the available data. CCoommmmeenntt oonn tthhee UUsseeoofftthhee OOnnee CCoommppaarrttmmeenntt PPhhaarrmmaaccookiknineettiicc M Mooddeell for pred`TiTchhteeinPPgaanbneleloloccdoonnlceclvlueulddseeddrettshuhaltttittnhhgeefeermmopmpirirriieccpaaellatmmeoodddedeollsiuunssgee.dd biiunnttththeehtddrrtaahffittsddfooitcctuuinmmgeepnnrttowcweaadssuraaeddeeiqqsuuaattee fstsohppaeretccpiiurffseiicedc iottcooftittnthhhgiiessbdllleioimsmociirdttieeplddetvoddreaalt"tsaaorsnseeetstucaalotnnimnddpgttahhfriirtssommppeaanrrrttetii"pcceuutalloataedrrdeaasppdcpporlliisicibcnaeatgtiP,iooFbnn.uO. tACCtohopnanhctcaeterhrrminnsacwwfoiatkatsisinneegexxipppirrrceeossscsseeienddd,ut,hrtteehhdieesrrraeeffItobrree,, tdtdheooarcctmuuummsseheenonotutlfiidtsshbmmeeiisdsrleleeesamacddroiiivnpnegtg.od,rogg"riiovvnreeeennpcltthaohcemeedaapccatutruuntalamlelesccsnootc"mmaprtpoellfeeduxxleilistyicteriqsiuibeaiesnlniPfmmiFaeaOdnn.yyAoofpfhtthaheremaaavvcaaoiilklaainbbleleeticddasattiaansseetthtsse,, daarnnaddfttthhee term should be removed or replaced unless carefully qualified. 5 33663322..00001111 I3MMAAo0t1s5e622e41122 CCCaoolmmemumleuentntitooonnnoftththeeheuussMeeOoofEftthhee AUC A UC as as a a Measureof Internal Measnre oflnterna! Dosefor Dose for Rats Rats andHumans and Humans for for Calculation of the ~IOE estimate`TTihhneetPePmaaannleelldooosbbess,eerrivvt eeidds itthmhpaatotrwwthahinillteetccoaalnlccouutllaattthiinantggabbtlltoohooeddcAAurUUreCCntmxntaaiyymebbeeinaafnnoraamppapptrrioooppnrriioaantteePmmFeeOdtAhhoohddeattoloth eSeeffscffteiehmccttaass5teiitssihllneiitmmeCiriotnteueadd,.l.dtAAohessseiaa,ndditddteiiigttsriioaoimtnneaapdllodddroaattsataaentbbateeobccoonomvomtaeeee atamhvviaaanitilliaaatmbbtuelhe,me, oocctotuhhnrecerrerennmmtteretaaiastmsiuueorrneei,snsftmmoc.raamyyRaeaatgillosasonrodbboleenesaaPsppFpporOrfooAptprhriehiaaettaeel,,th ctcsauhhkocoeihincc,aeesaffntoohdrre,tthiCheme,npmm,ore,etataashsnueutrlrieeyno.toefffgoiirrnanttateenerdmynaadcllohsoddeoioscsaeee,b,oaaavdoeccpllateeeaamdrre,eirnrtirrhmaaettuiiiomomnnpaaacllcoeetnnnoceefeeenddtthsrseat{to0iibonbnteee,repnptarrclee.ssdReeonnesttgeeeaddrmdfefoloaerrsstutshhre&eeaaotpphnpperrtooheaacchh tameaxnakeagergnncni,iitstauuenddddee,ionoifmfasttphhsoeeurmtMMainOnOtglFEyt,hssfahhotoorutuahlldendyfbboeecrhddmoeeisosccfcerriPiabbdFeedoOd.p.AteTTdihhn,eetbhPPleaoanoniedme!.lipaaall.css,otoorbbfeeeltelhiieeecvvoieenmsstpettohrhnuatatnlccddaauooutrstiieoPonnmFsOsehhaAoosuuublrloedduobbnened: tthoe viveanxarfreiioroorcuumisssaetppdirroooinntteeoaiinnsnsssomueormtrlailnibigppoilidtdihsssamiit.ssthccoeonnfssottraamnntt inof in serum PFOA serum across the period ofobservation, given in blood, i.e., free compound or PFOA across the period of observation, given btthoheeunccduurrtrroeenntt information on metabolism. IIssssuuee 44bb:: CCrroossss SSppeecciieess EExxttrraappoollaattiioonn In extrapolating data from animal experiments humans, a default value of 10 is tttyyoppxiiicccaaolkllliyynIneaatppeippcxldlitiiereafdd,fp,eorwwleaiintttcihhneagsa.dffaaaIcctnattootfrrhoreoofmPf 3F3aOffnooAirrmdddariilfafffeeftxreperrineserckinemcasiseeinsnsnetssttosotxmoxiechinoutcdmodyoadncnayusmn,maeiacnmsdtiae,ancfnaidsduntlaatevvmvaaaalllluuudeeeoooosfffes3130ffforoisrrom tafaonnrxiiomimmcaaolalkntitionomxexatiilicccootldloooxigfgifyyceorsselttonuugcddyeiieses.sstIuaandnniddtehshehuiuPnmmFcaalOnnuAdbbeiiddoorbmmaoofottnhniriitmtsookerraiiasnnsuggsressesttsduumddPiieeeFnsstOwwdAeoerrcseeuemrccouoemmmnptlpa,eraiverneedtld.es.rnfDDareleorrmdiivvonaasotetiinsoo-nfnhroouofmmfdadanattaa fppirnrroitimmemmaaatatleenssidmaaonanslddetdodmeexertriiircvvioeeclddsogvwvyaaallssuuteeucssodniffesrrsoiodmimenrcppelhhduaadbrreymmdaOacbcoPookPtkihTninmetetobetiiaccesummroseoduddfefelPiliciFnniOeggnAtffrrtosoomermreurrdamautclsseettvuuudedinliecseses.rf.rtoaTTimhhnetenireroesenlli-iaahannundccmeeaoonnn ticthnhreteoerrsreesnffsaooplrreeedcoriraaseiiesssemeeddxettttrhrhaieepcosqqluuwaeetsasitstoiinoconononofsfidtthehreeadabbibillyiittyOy Pt1o0PTeiittthhoeerbr eeellsiimumfiifnnicaatiteeenootrrtorreerddeuudccueecetthhueenddceeeffraatuaulilntttvvieaaslluuaeenssdffoorr cross species extrapolation. CECxootmmrmampeoenlntattooinnontthhGeeivNNeeeneetddhtteooPhUUassreemooarrcoMMkooiddniiefJtjy,ittchhAeenDDaelefyfaasuiulsltt VVaalluueeooffl10Offoorr CCrroossss SSppeecciieess Extrapolation Given the Pharmacokinetic Analysis signific"aTTnhhteeusustsepeotofofwiiannrttedermnraaellduddcooissneegmmuenetctreriircctssaiiinnntttyhhiirsselaaanntaaeldlyys1si0issthwweatasosxcciocononkssiidineedrteeidrcbebuydyncttehhreetaPPiaannnteeyllat0sosobbceieaaated w`cswoiiignttnchheifiininntcttraeeanrrtstsippsoeetneccpiiieenstsoteewhxxetatrarraadsppsoroelelasdatsutimiocoeninn.nt.gNNsueuevnfvefcrieetcrrihttheeanleitnellestyysss,rr,eeiildttauidtceidedddntnotoohtttehbbeoeevllteiioreexavvlieeclottuhkhnaaictnteettrhthtieeacidduniinlrryceececttrtotuuacssilneeiotmy&finbabalsltsooeooocoddirated m`icnmotooneddcriineffaynyltrttdhahoteeisoccenuurtrihrrnaeetnnthttbeeddseeatffsoapsuruelesltdtsimvvcaatellsunuetea..dsuvSSefiifrggisncnieiifefeiinfcctfaaleynnctttrseuuindncnucecerherlutdaamiitnnahttneiieeoassvnssdettirilloalltllrrheeeummrnacasieipnnre,t,caiiiinnnecclsyllututdhdoeiinnebggliimttahhieeinnmamhteeeearasoesnurutrreeiddn imd`nemteveeaearslsnuoaarprlememdemoneestnneatt/l/tmhmvaooutddlbeneleelirsinatnbggpirleeerirdrtrooiycrrstass,,ndtathhdteevhelelarascicekkmpeooafffcfetiincontfffsoogriremnmnaahdttueiiomron,nanaaabbnaoodnuudttthonneotomhnnu-e-l<rctcasiapnpnelcceceeirrePseeF,nnOdtdhppAoeoiibenntinatsvss,i, rinonhmeerentnatlin edxepvoesloupremsetnhtaatl ovcuclunrerianbhiluitmyaannsdvsth. eanimimpaalcst,oafmgoenngdeort,hearnsd. tThheemauslstiupmlpetPioFnOtAhatenPvFiOroAn.mseenrtuaml l"leeeTxvvhpeeeollPsssauaanrreerels aatlthiassktteeewaoaidcdscyyeusssrtttiaarntteeeshsiiunenmdccathhhniiallstddvrrbesee.nnnac22nh--i11mm22aayylrseek,aarardssnooasofoefanagmggeeoetthhhhoaeadrssos.nlnoooTtgthibbeeeesaeesnnwsoutteuemslsttpdeetddiboeaannnptddrheammftaeaPryyaFbnnOlooeAttt obbseeethrvveuaa.mlliidd. rTehleiaPncaeneiln ltikhewdriasfet sdtorecsusmedentthaotnbeLnOcAhELm-adrrkidvoesne MmOetEhocdaolcloulgaiteisonws.ould be preferable to the reliance in the draft document on LOAEL-driven MOE calculations. 6 33663322..00001122 I3MMAAo0t1s56622e41133 lIssssuuee d4cc:: HHuummaann BBiioommoonniittoorriinngg DDaattaa studies aCCsuurwrrreeelnnlttllayys aatvvharaieilelaapbbolleepuddlaaattzaiooonnn sPPtFuFdOOieAAs lwleeivvteehllissniitnnhhehuuUmm.Saa,nnssThiinencclmluueddaeesssurooceccmcuuepnpatatstiioofnnraaollmbbtiiohoemmopononipitutolorariitnnigogn sSssttttuuurdddeipiieeetsssoccacosoocmmwceaeellfflArroaosmmi:nt:hfer11ce))teissoapanmomppipnlucleelhassitliffordronromemsnt:6u6daAAinemmdse3rew)riiicecthlaaidnnnerRRtlheeyeddvUCCor.lrSuoo.nsstsTsehbbeerllosomooiddeaabbscaauonnrkgkesrms,i; et22ni))vtsaae fsssrttuouudmddyyythooiefnf population Seattle. "MTSTOhthreeEep.ddtrroaaOcffcottccEEucpPPaaAlAtAiddooonincacfluuemmcbetieinoontmntoooinnnnilltcyyohruuiilttdiinllrgiiezzndee;asstaddanaawdttaea3rdd)eeeerreliidxvvceeerlddluyfdfrevrodoommlfurn11 otaaemnnetddrshe22iancababaolocvcvueolegaiitnnniitotiintvssebcceasacltluaccduuulsylaaetitniiiotonSwnoeaofasfttsttlheth.aeeted MtothhbaaOittasEisa.namemOpdplcflceerusopsimiazzte2eiso0sn0wwa0elerwrbeeoioussmlmmadloallno,l,vitedodraaretitsnaatgooimnndaaggtteaeennwcddueeerrrrreewwneetexrrcseeleunnrdooutetmdaalvvfearavioeillmlaasbb,ltlhees,ei, naaccnnaeddlcPtuthFhlaaaOtttiAboblnleooxboopdedocsmmauouornsenieoittifootrtrwiihnnaiggssaddsrataatottaauedp coebatasiendedinf2ro00m2.20M0e0aswuoruelddloevveelrsesftrimomattehcuerlrdeenrtlyseproupmullaetvieolns,wseirnecenPoFuOiAlizeexdpboesucareusoef vthailsuegsroup w`scwteeeuarrdseeieedccsooinfnnossri2idd0aeed0rru2aal.bbtlMslyyaenllaoodswwuecerhreri,,dldffrlooeerrnv.uuennlsFkkrnfnroooomwwmnnththrreeeeoaatseshooldennrses,r,tlytwthhopaapnonoppttuhuhllooaassteetioirrnoeenppwooserrurtteededidneoiisnnt ututhtthieilliioozztteehhddeeirrbneppctoohappeuuulsdlaeratatvfiiotaonlnues MddstoouOccduuiEmmeesenfntot,r, agsdceouomlmtestertariniccd mmceheiaalndnsrseanann. ddF9r90o0mthppethrecerceoenntthitiellreesstwwwoeerpreeopccuaalllacctuuilolaantteesddtuaadccirreoosssssutggieleinnzddeederrsisnfftoohrreccadalrlccauufltlaattiioonn ooff MOEs. CCoommmmeenntt oonn tthhee AAddeeqquuaaccyyoofftthhee HHuummaann EExxppoossuurree DDaattaaffoorr UUssee iinn CCaallccuullaattiinngg aa MMOOEE inclusioPPnaannienellthmmeeeMmmbObeEerrsscawwleceurrleeatnniooontt.iinnMffauullnllyaaggPrraeeneeemlmeemnnettmaabssettroostthhseehaaarddeeedqqucuaoancccyyeorofnfstthhaeebohhuuutmmhaanen aeexpxppporososuaurcreeh ddaaadttoaaptffooerrd in tiMthnhOecelEdudrsraaicfofattnlcdduioonlccauttuhmimeoenneM.tn.tOt. EOOwrancesealcccnouootnlnaeccdtei,eornnnfo.rrreMeellaaxattaneemyddptPtlooea,ntthehtelhamggteeennuemsererbaaleolirifttstyyhsooheffabtrtlehhdoeeocppdooodpnpuoculnelaoartnrtiisoaonannbssdoccpuuuertdrrriteheannettrtllaiyypcpiibnrinococalmlucoudhndeieadtddoiironnipnttthgehe.ed. in M"ddagateOtaanEemmraacalayy"lcbbupeeolapaatucicloccaneetp.piiotIaatnbb,wlleeaalsiitffnhttoohhuteeegpdhpu,urtfrphopoerorseseeexiiasismsst1poo0lmeaae,ssstsqheeuassetsssutwwishoheenetothahfseetrhrtoetthhtbeehlrroeeeosidiiszsadeaooppnfoooetorentntahtineiardallnpohheneeda-ailolattcthhcriueecpffafbfeteicoictotmnt0ooalnttihhteeoring "pptgoaoptepuenulelamartaatiilyo"onnnpssootttphhbuaateltamtmviaioilggnihh,dttafbbloteerhocmmhuooigrlrheedrthhehiineggrohherllyyisfeeetsxxuopspmeoosse.seeqddAuaabensnotdduiotttnhhteeahsaaessteossuqutmumhapeprtttsiieioorznnse ttoohhffaatPtoatPPnhFeFelOrOnAmAoenssme-eborreucurmcmsupllaeeagvvtrieeoellnsesaadarlrteehaaattt sstteeaaddyy eresxetxaipitssoettriitmnneggadyssauunnbbdopptorobpepuesulvtlaaatstliiiofodnnrsfsoomoorffoctcthhhcieeuldpggareeetnnnieoeronraaarlllfeppstuutubbusldleiiiscce.saaArrseehbolloiuikukleetdlltyyhbertteooeibbnqceelummuadorotererdeersihhnoiigtgfhhhPellayyMneOeexlxFpp:moosecsmaeelddcbutetlhhraasatnniaogttnhrh.eooessAdee dtppihrrfaeeftvveriiioonuugss,llyy vrdveaiieptewaowrateerexxedpperarqeenussdissveeroeddcsabbulyyltsatthnhferdeorrtmeehmmuosaaciincnnouiitnpnggaustiooeofnnnueeallqquus0ataruMrtdteOeirreoEsoffschatthlohceeuullPPdaaatbnnieeoelnli.nmmceelmumbdbeeedrrssinwwtahasse ttMhhaaOtt Etthheecahhlcuuummlaaatnniobbnii.oomAmoondniifittfooerrriiinnnggg data are equivocal and thus not useful to MOE calculation. calculatTiTohhnrreeoeefddtiihfeeferMreOennEtt.ssOuumFmmmtaharersyye,sstttaahtteiissPttiiaccnsseaalrreequpperrseetssieeonnntteeedddtiihnnettuhhseeeoddrrfaaftmteddaoonccuuvmmaeleunnetts,aannpddaruutissceeuddlaiirnnlytthhee gt`chcaeeolocmm9ue0letatrtriiipoccenrmmcoeeefnaattnnhissleeiiMnan OtthhaEees.ccuaOalmlcfcmuutalhlaraetytsiieoos,nnstts.h.aetAAdPiddacdintiertiilaootnqnhauealrelllsyytt,h,ioennnnooetdrrhaaettthiuioeosnneuaasolleeefawwoafahsmsigpepharreonorvvvviidaadlleeuuddee.sffo,orrWphtathhareteticeccuvhhleooairircclyeethooeff teaahxpppepplrri9ooc0iaathtcchhpobeaajrddecooceptpntitteevidlede,,oajjruusssatttiihfsfeiuiccMmaatOtmiioEoannryammnusaustlastyttsbibsietesipcpdr,erorosvacvtirhiddiebeereddtdhffabonrr ttthhheee ccuhhsoeossoeefnnasshuuimmgmhmaearrryyvammlueeeaa.ssuuWrreehaaatnneddveaarnnthe explicit objective for the MOE analysis described. 7 33663322..00001133 I3MMAAo0t1s5e622e41144 IINNTTRROODDUUCCTTIIOONN BBaacckkggrroouunndd Review"TPThhaiinsselrree(pptoohrrett"wwPaaassnepplrr"ee)ppaairnreerddebsbpyyottnhhseee SS0cc.iieennrcceeequAAedsdtvvibissyoorrEyyPABB'oosaarrOddff((iSScAAeoBBf)) PPPFoFlOOluAAtiRRoniissPkkrAAevssessneetssissommneeannnttd RTTdosoexsvxioiiccceisswa((tPOeOadPPnPWeTTil)t)(httthooEexre"pevPoviasieenunwrewel"tth)theeoiiinPrrerDDresralpqufofo!nrRRsoieisostkkcotAAaasxosrsieeeqcsssusmAemcseiet~dnbtotyo(fEPfFttPhhOAeeA)PP'soorOawenfnndfiitclhaeidlsoHHSfau~lPmtmosaa.ltln~uAtHHicoeecnaaloP#trrhhedvEIi-e[nfnfoeegtccito/tsxnheand Aeddnoosvcsciuourmcmoeinaenmnwtet,d,ntOO~aPlPitPhiPTsEshhuxeaaj~sssopbbsreeueeersennentiiontnevvPdeeessbrttfyiilgguaafottlriiunonogogrcoPPtccFFhmOOeomAAiiccaaAlnnscdd,idiiittssfstfs'haaFeltwtOssaAttkoo)etraroyynfdt1uo0IntueusnnxSddpaeeelrtrcssst.ttaeanAdnddctctothohxeeircdhhoieelnaaoglglttithhocaaatlhnneaddnd bbseainiloovtaasicrcaoccrnuuemmmfueuullnlalattyatiilofoilnnsusodduriieisssnccaooptvvreeeedrsriioeeernssgteawwndiiittbchhycrrofeelsmsupppoeeorccouttcnt0hodesmppeetirrchffaallulusco,oarrinonooobtccehtteaapnnwreeoadsskuuuelclffe&oodnnuaasnttyeeensstxhp((ePPetFicFcOtOae)lSdl.)y.tooxrPPiFFctOoOhlrAAooguaaigcnnhaddltithatssend rddseeaeaglgctrsrtaaiaddvraaeettiiifoonunntlleyoorrmrfelmmdueioetarttaaienbb,aootlwleiihdssimmloerooigfffsanotitshchaelecrtrosffmallurupeooorrsuooencchddheseammtsihicacpatarlloccappenrrsoobsdduieucnctpgstrs.oa.idduPPscFFieOnOdtAAshyeiinssptrpphorrediitmimucacaartrliiilllyoyynouuorssfteehddroaausgaah the purfeleuoraoscrirtsioovtppeeonoitlnylitmenyretmmrhseeeadarenninsaddvteiff,rlluowuonohrmroioelecenlltaiatsssttosomamleetsrrssaraaenndusiienndooatthsheeprrrossnucrerffsaasccitntaagnnttaiuudssseessi.n tPPhFeFOOpAArodaaunncddtiiiottssnssoaalflttss aarree persistent in the environment. recommeOOndPPaPPtTiioidndesen.nitfTiifhieeeddse44 iiisnsscsuuleeussdewwdhhteehrreeeptthrhoeepyyowwseeerdreemsseeeeokkoiinnfdggzttchtheieeonSS,AABcB'a'rsscaianddovvgiieccneeiacainrtddy descriptors, ttaroeosxcxsieoiccsmooslmmlooegnegitnic.cdaaalltOieeoPnnnPddsTpp.o'oisTinnhtatssessssseeeesllienseccmcttleeuendddteaafdnnoddtchutteshheeepdrppoohhpnaaorrtsmmheaedaccopmokotkioenidnneteetitiaoilccf amhmcouotdmidoeaelnnli,innhcggeaarmmlcteienhttohhegoofefddensscitcuusissteyeasddsdiioenncsicttarhhitepeetdroriirswsskik~th aeaecxsxtsppieooosssnsuumwrreeeenrtttoeo. PcPOoFFnPOsOiPAAdTeraa'senndadd.sitstessIsnssstaamlelttmses.a.nltSSfdeoeovvcseueerrsaamelledtttooroixnxciictschoowelleoopgrgoieiccteaaenlslttieeiannmlddahpptoneoimdinntaftsonsraahannenddailmhhthayylppeoofttftohehxeceistscsiiozzaleesoddsgoymmcosioatddtueeedsdsieowosffiwtihth sppathcheataiarordmmnyaacwscoaeoktrekie.innecetoMtiniaccsrigmdmioeodnrdeeoldefil.EinngxIg,np,toeaasrnnnuddarlwewdee(orrMeseeOooEmbb)tteaatiivrnniaceelsdduewffsrreowormeemrehhesuutcimmmaalaacnntuelbbdaiitoofemomdoronfanirnitoitomomrraiitnlhngegtoissxnttituuceddoriinleeoassl.g, ydaaosssssstueuumdmmiieietnnsrggiwcsi.th aTsTtshheseeaedsSSysAAmsBBetanttPPeF.FOOMAAarRRgeeinvviioeewfwEPPxaapnnoeeslluwwreaass(MaassOkkEeedd) vttooalccuooemsmmwmeeenrntet cooannlctthuheleatsseccdiieenfnrttoiiffmiiccthssooeuuinnnddtennreenssassl oodffottshheiissmrreiistsrkkics. assessment. face mee"TtTihhneegPPaaannndeelldddueerlliiibbneegarraactteoedndfooennrettnhhceeeccchhaaallrrggoeenqqJuuueelssyttii6oo,nn2ss00dd5uu.rriinnTgghttehheeeiisrrpFFaeenbbsrreuusaarrhyya22t22-f-22o3l3,l,o22w00r00e55prffeaascceeen--tttoo-tthtfhaoeecaevvpmiaeirweteisetcoiuonfwlfgtatrhsahenreedPPcadaonnumemelri.len.ngdIIanantacialolollnncc.faaessreeesIsn,n,csttehohecemarreeellcwwoaanassesJsuaa,gglyhrreee6ere,mem2ee0wnne0ttr5bbe. yyoTaanhemmeaorajrejoosmrprioiottrynyeosoefpfsattnthhheeelatppmfaaeonnmleelblolewmmreesrmmebtpbheraeertrsssehnaaatsds actao.hddaaiirffpgffeaeerrriqtiniuncgegusppltaooirioinnrntetscootoffomvvtmiiheeewewnP:;adttrahheteeliossaener.eiinnIsasnsttaasnfnooccmleelsseowhhcsaa:avvseeesbb, eeteehnnernneoowtteeeddretthhorrnooeuuggohhroomuutot rttehheeparreenppeoolrrtmt.. emTThhbeeersssppetehcciaifftiihccad charge questions to the Panel are as follows: CChhaarrggee QQuueessttiioonnss IIssssnuee 11:: RRooddeenntt PPPPAARR--aallpphhaa M Mooddee ooff AAccttiioonn ffoorr HHeeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiiss tumors "iTnThhreeoppdooesnstttuusllaaittneevddolmmvoeosddefeoooufrf aaccactutiisooannl ((KMMeyOOAeAv)e)notofsf.PPPPTAhAReR.fis,arzsggooknneiiysstteiivnendndutuccieesddacllitiviveverartttioooxxnioiccifittyyPPaannAddRlliivv=eerr tc((uwownmhhtiroiccorlhhs.irrnaeepgsrouuoplldtaaoettseneisstsstt,hihneavnttodrralavlnniesspsccirrdfiiopmpuettiitrooacnnbaoouolfsfiasgglmee)knn.eeeyss Aeiicnvntvveioonvlltavsvt.eeiddoTniihonnefppfeeiPrrrPsootxAxkiRises:oyommleeeevaeppdnrrsoottlliioisffaeearnrcaatttiiiivoonnacn,tr,ioeccaneeslleoll ficcPnyyPccclelAelelR. ppcorronoltlirfoielfr,aeatripoaontpaitanoonsdndisaa, dadneecdcrrleeiaapssiede iimnneaatppaobopoptltoiosssimiss),,. wwhAhiicccthhiviiatntiuotunmrnoflleePaaPddssAtoRo.pp.lrreeeanndceosopptlolaasastntiiccinccceerllellasssaaenniddnffcuuerrlttlhheerr 5 8 33663322..00001144 I3MmoA10s15e622e41155 chcliloognnhalalyl eesxxppepcaainnfssiiicoofnnoraanntdhdisffooMrrmmOaaAttiioownnhoioflfeliicvveelelrr ptturumomloorisres.r.aOtOiFoftnt/hhaeepssoeeptkkoeesyyiseevvaeennndttssc,,looonnnalllyyePPxPPpeAAnRRs=i-oa"nactcaitrivevaattiioonn iiss `hcocigmohmmlmyoosnnpettoocioofittchheefror rmmtohodidseessMooOffAaacctwtiioohnni.l.e TTchehelelrrpeeraaorrleeifeaalrlsasootiossneevv/aeerpraaollp""toaasssisssooccainiaadttiicvvleeo""naeelvveeennxttpssattnhhsaaittonaarraeeremmaarrkkeerrss opofefrPPoPPxAAisRRo:.m.eaaggpoornonliiissfmemrabhtuuittoanarr(ee2nnhooittghddliiyrreescctptlleyyciiifninvcvooillnvvdeeiddcaiitnnortthhteehaeetttiitohoillosoggMyyoOofAflliiivvseeorrptteuurmmaotorisrvs.e.) TTahnhedessee iinncclluuddee pppeeerrroooxxxiiisssooommmaaellpggreeonnlieefeeerxxapptriroeenssss(iiaoonnh.ighly specific indicator that this MOA is operative) and andtumoIInrnffsoovrrimmaaatatiiooPnnPAtthhRaastt pp-rraoogvvoiniddiseetss MeevvOiiddAeenniccneecltthuhdaatetsaanninyyvssippteercociifefiivccidccehhneecmmeiicocaafllPiissPiiAnndRduucc-iianngggonlliiivsveemrr(ttioo.xxei.icciittyy epaeevnvrididodxteeuinnmsccoeeomreffsrsro,vomimainaaacnnrPieiPnnaAsvveRiisttorrioonorrateeghcceoeenappictsttootirrMviaatOssyssoAaafyy)ai),n,cciiynlnluvdvCiievvosooAineevvoviixidditredeonanscceeeev,oioadffneaandnncheiiennpoccafrrteePiaacPssAeceeRliinlnonnp.rauuogmmloibfbneeeirrsramtaainno(nddi..ess.ii,zTzeeheooffin vpviievvroooexevivsiioddmeenneccse,e issnhhcoorueulalddseddseeimmnoonthsnetsrtaraacttteeivdditooysseeo--frreaescspypolonnCssoeeAaannoddxittdeemamsppeo,orraaanlldcchooennpccoaotrriddcaacnneccleel pbbereottwlwifeeeeernnatpiporrnee.ccuuTrrsshooerr in eweveveiengnthtsstoaafnneddvlliiivdveeerrnmtcuemofororr ffdooerrmmmoanatstiitoonrn.a.tiOOntghtheterhrianinaftfooPrrmPmaAtaRtii+oonnagttohhnaatitsiists ddMeesOsiiArraaibbslleoepaaennrddatmmiaavyye ssittnrrceelnnuggdttehhseednnattthhaeeon whwheeeepipiaggaththitictcs,oCCfdYYeePPcv4ri4deAAeaI1nseciieinnndfdouutcrhctetdiioeiomnnn,c,oippdnaaesllntmmrcaieittotioonfyyglalptCCohpaoottAAoasaaiPccsPtt,iiAvviiiRttnyyc,,orhhaeeegappoaisnatitenoosctcmyMyittceeOrhohAysypopiesmerarottlrprooefppraathhttyyyi,v, aeiicnniicndcrcerolauxesidaedeisasinetnidoliainvvt,aeeraronnd weennehhiagannhcctsee,dddffeoocrrrmmeaaatsteiiooinnn oothffehhyyinddcrrioodggeeennnceppeeorrfoovaxipiddoeep..tosis, increase in microsomal fatty acid oxidation, and ofactioPOn PfPoPrTTthhheaalssivpperrroopptooussmeeoddrstthh(aaattnttdhheeprrreeeciisusrsssuuoffrffiieccfiifeeennctttsww)eeoiigbghshtetorovffeedevviiinddeernnaccseefttooolleesostwtaaibbnllgiissehhxptthhoaastturttheheetmmo ooddee PoPFfEOaOcAAtioiinss PPfoPPrAAthRRe- lsoivaaggeoornntiuissmmm.o. rs (and precursor effects) observed in rats following exposure to iQQduueeneststitifioyonnth11e --kPePylleeeaavsseeenccsoofmmommretenhntet PoonnPAtthhReewweeeiiigggohhntitosotf-fieenvvciilddueecnendcceeroaadnneddntaaddleeivqqeuuraatccoyyxioocifftttyhhaeendddaattaa aavvaaiillaabbllee ttoo hhaideeveppneaalt~tobofycecaeatrnhrcecaiidknneeooqyggueeeannvteeeesnsliitysssfJfcoobhrarrrPPtahcFFetOOePArAiP..zAeDDdRi.issocctuutgssssonwwihshetet-tihhtetedrruttchheeedunrcnoecdreetrnatlai#innivtieieersstoaaxnniddcilltiyimmaiittnaadttiioonnssofotfhtheessee ddaattaa huve been ctdeqtmtely charucterized. IIssssuuee 22:: DDeessccrriippttoorr ffoorr CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaall similar CtCoaaarrccininnuoomggbeeenniriccoiifttyyoststhtuuedrdiiPeessPiinAn RSSpprargaaoggnuuiseet--sDD.aawwTllheeiyys rr"aatttsusmssohhroowtwritthahdaa"tt iPPnFFcOlOuAAdeisinnlddiuvucecresetasuam"o"trtusum,mooLrretytrrdiiaiadgd"" sccseuielmflllftiitlcuuaimrmeontootrrsseav(n(iLLudCCmeTnTb)c),ee,raatononfddcoopptnahacnnelcrcurrPdeePaeatAttiiRhcca~taatcctiiahnngeaaorlrnicciveseeltlrlsl.tttuuuTmmmhoooirrsrsss"at((ruPPemAAdCoCuTrTe)t.)rt.ioadOOP"PPPiPPAnTTcRluhhsadaassegspporrlriioovsppetoorssMteeuOddmAttoh,hraastta,nttLhdheeetrryehedaitiigss thtshhuuiimfssfaiMMncsiOOe.nAAt Ieniivss aiuuddnndelilniitckkieeeollntyy,o tttcoohoeooncLcccclCuuuTdrreiianntnhhhdauutPmmtAhaaeCnnsTslivbbieaanrssdeetuuddcrenoodonnrisqqnuuaatarnhentetidirttuaaatettiibvtvyoee PPddiPiFffAffOeeRArre-enpn.ccraeeogssboabnbbeeilsttytwwMedeeeoOnnnAorraat,ttsasrneaapdnnrddtehsaetnt ahaussliinggannniifsfii,ccaahnnattaccdaadnnicctieeorrnhh,aatzzhaaerrLdd CffooTrr ahhnuudmmaPanAnssCbbTeecciaanuudssueecoeofdf qqinuuaatnhntetiittraaatttiivbveye ttPooFxxOiiccAooddpyyrnnoaabmmaibiccldyidfidffofeernreeonntccreeesspresent bbheeuttmwwaeeneennretthlheeevraraanttceaaonndfd ttthhheee hhtuuummmaoanrn.t.riaOOdvve(relarialvllelr,,,bbLaaessyeedddioognncennlool aaaddnedeqqpuuaaanttceerehhauutmmicaannacsisttnuuaddriiceeessllaanntddumuuonnrccsee)rrttfaariinnom ttphhhrueeomvrriaaatdntissrntteguulddei"iveesassun,,gcgOOeePsPotPPifTvTtehhheeaavtssiudppmerrnooocrppeootrssoieeafdddcatt(hrhlicaavtitenttrohh,geeLenPPeiFyFcdOiOyiAgA, ccbceuaaltnnlccnaeeonrrtdddspaauatftaafnicmmcriaeaeanyyttibbc1ee0ababceseisnssteatsrddsceeehsslculcrmtirbuaiemnbdoaearsdss) from c`pcAaarsorrscvceiiisndnsooimnggegeennnt"i,isccuappgsoogtwteeeesnlnttiltiviaeaalsle"'tvuuhidennedd2nee0crr0ett3hhoeedfriicannfatttreecrEriiimnPmoAg11eG99nu99ii99cdteEEyl,PPibAAnuesGtGunfuiooidrdteeslCuliaifnnrfeeiccssiineffoonogrrtetCCnoaaraRrcscisiisennksoosA"ggseehsnn~emRRsisaissmnkk.ent Assessment, as well as the 2003 draft EPA Guidelines for Carcinogen Risk Assessment. QPQuFueOesAst.tiioonn 22 -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee pprrooppoosseedd ddeessccrriippitoorrffoorr tthhee ccaarrcciinnooggeenniicc ppootteennt#iaall ooff PFOA. 9 9 33663322..00001155 I3MMAAO011S56622441166 IIssssuuee 33:: SSeelleeccttiioonnooff EEnnddppooiinnttss `gender fOOoPPrPPthTTehhiaassskpparrsoosppeoosssseemdednttthh.ee uuFssoeerootffhissseevdverearrfaatll aeesnnsddeppsoosiminnettnsst,ffrroOomPmPssTeevvheerarasallnlloiiftfeemssattadaggeeesss,,pesscppieefcciiiceess aanndd. rbgreeeececnonodmmepmrmrefeenosndredanthtateetiidoornintssoskpooarnnsostvhehiesedsemmmtoeorsnasttnt.saapppFapprorerronopctphryr.iiisaattdeeraeefnntddappsaosieinnsitsf/mleisfeetnasttg,aeOg/esP/psPepTceicheiases/sg/ngeonetdnedmrea.rd. eRRsaapttehhceeirrf,,icaalll hhaavvee been presented to provide transparency. endpointFFsoorrinaadcdululutldtss,e,deelnniddvpeporoitinnotstssicwwiteeyrreeanssdeellpeeoccsttesedidbflfryroommmorttthhaeelinntooynnf--ohhruumtmhaaennnpporrnii-mmhaauttmeeaaannnddprrriaemttassttteuusddiiaeenssd;; tthhee dedeneccdrrpeeoaaissneetdds ibbnoocddluyydwweedeiiglgihhvtterffootorrxrraaitctssi.t.y and possibly mortality for the non-human primates and outlinedFFoionrr tddheeevveeAllgooeppnmmceyen'ntstaalDl eeevnneddlppoooipinmntetssn,,tOOalPPPTToTxirrceeillitieeyddRuuippsooknnAttshhseeesddesefmfiiennniitttiiooGnnuoiodfefdldeievnevesel.looppmTmehenensteatall ttooxxiicciittyy e`gosiuuutitihdldeienerlleipidnanreeiessnntsst,tthaaettteehArtthgohaueatgnhttchhypee'rsppeenDearretiioavoldedoldoofepfvmeeexxleppnoooptsasmuulerrTneetoffxoaoirrncddidteyecvvoReenlltioosikppnmmuAeiennsntgsteaansllsimttlooexxisniccetixittGuyyauliiissdpmeparlrtiiiunoreorastttr.oiooTncc.oohnnecsc(eeeIppnttciiooonnntrttaoost, tttehhhiteeehpopereregrrpaiiaonoriddesnddmt)au,.rrtiihnnBrggaosuwweghhdihiccophhnreaahniddaseetavvdleeeldlfooieppnvimmetelieonontpnotamalfleeendffteffeevaccenttldommcpaoamyynentbbitneeaumlmianneagixnpfuioefnesstusitltreeesdd,exiiOnunPccalllPuumdTdeeacsstouttnrhhsaeeitideeoennntrt.iierrdee(Illniiffceeosspnpatarnnasoot,ff tdidhneeevvFee1ollroogmppaemmnaeiensnnmtptaa)ul.lpBeebffaffoseedeccdyttssowiinennitttghhhhieest rrd(aasetefttxiwnweiosot-i-coggoenemnnoeberifranadteteiidvoo)ennloorrnepepmplrraeoocnddttuauactclittoiievnvxeepdaotooyssxusiisrce1ii,,ltyySOsasPttnPuuddTdyy8t.ctoooaninisnniicdcnllecuurrdededaeesrereedidnuuccttiioonnss m`imnmoaorFtra1utlarilamitttyiyeoanddnuu(prrbiuionnptgghbttsohhedeexyeffsiiw)rss,tetiaffgneehdwwt a(ddsaraeyeyxdsseusaacfftctieoeormrnwwbieiennaamenndeii)nnaggnon((bbbloooadtctyhhtaswstieeeoxxineegssh)d)t,a, yapasodd1ese,lltaa5yywaeiinnnadtnth8hi(,eenaFttingi1mmimininnacggrloeeofassfseoesnexilxnuyu)a.all maturation (both sexes), and a reduction in mean body weight postweaning (F 1 males only). QQuueessttiioonn 33 -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee sseelleeccttiioonn oofftthheessee ttooxxiicciittyy eennddppooiinnitssffoorr tthhee rriisskk aasssseessssmmeenntt.. QIQfuueeesststtaiigooenng44en--dGGeirivveesnnpettchhieeesaafvvaoairillaaasbbslleeesddsaiatntaag 1hto0uddmaaattnee.,rppisllkee.aassee ccoommmmeenntt oonn tthhee mmsostt aapppprroopprriiaattee lifestage/gender/,~pecies for assessing human risk. QcQuouemesmstetiinootnn 3o5n-- wPPhlleeetaahsseeerccaoodmmdmimetenontntaoolnnantthhieemaaapplppmrrooopdpreriliaastteesnnheeossussldoofbftethhieenavaevvsaatiiillgaaabbtlleeed.aannaiimmnaailfl dmmoo.oddewellhssa'..tPPlleeaassee information would better enable us io ascertainpotential comment on whether additional animal models should be reformation wouM better enable tcs to ascertain potential human risks. investi~,ated, human r~sks. and ~f so, what Issusuee 44::RRisiskkAAsssseessssmmeenntt AApppprrooaacchh health eAAffemmcatarsrggaiisnnsooofcfieaxetxpepodoswsuiurtrehe e((MxMpOOoEsEu))raaepptppocrrhooeaamcchhicccaaannl.bbee uTussheeedd MotoOddFeessiccsrriicbbaeelcttuhhleeatppeoodttaeesnnttiitaahlleffrooarrtihhoouufmmaatnnhe NdhNoeOOeaslAAthEnEoLLetffpooerrrcotLLsvOiOadAAsesEEoaLcnLiaefftoeordsarawtssippteoheiccfieiffpxmiiopccpoaeeusnnluddatrpeptoiotieooinnnttartocioshktet,hhmebeuiceetassstlti.iimmmTaaptthleeyeddMdhheuuOscmmEraaininbseeescxxatpplhcooeussulruarrteeeedllleeavvesael.lt.dhtieTTsirthhaaeevtniocMMeeOo"OEfE.the bibdneeofttewowsreenmeeaonnttittpohhrneeovoeeinxxdppteoohsaesunusrroeeeuslltreiecmvveeesalltoeaarnnopddfapttthhoheepwNuNalyOOastAAiooEEfnLLhriuosomkrr,aLLbnOOuAeAtxEspELiomL.su.prleyIIn.ndttehhHsiioscswrrrieibisvsekkesraat,sshsseseeesrserssmlumameteinnvltteevtt"hehdleesirrseeotafiisnsPcnnFeooO"A, w`iInwnhfhaoiidcmcdhhi~taaairrtoeeioni,innnsdodeinicrcatuhtamietvlieseovovoeufeflrccsceuuosmmfuoulPralFapttiOaivvtAheewweeaexxyprposeossouaurfvreahe,iu,lmwawbeaelrnreeeaefvaoxravpiamolisalaaubnbrlyeleoe. fffHrrotoomhmweeahhvnuueimmrm,aaannslebrtbuoiiomxomimcoloeonnlvioiettgloosyrriiosnntfgguPdssFitteOuusddAioieer,ss.. ttIhnheearrededwwitaaisosnss,uufsffefiirccuiimeenntlteppvhheaalrsrmmoaafccoPokFkiOinneAettiiwcceiirnneffoaorvrmamiaaltaiiboolnne ttfoooreessmttiiammnaaytteeofssetehrrueummanllieemvveealllss.t.oxTTihhcuuossl,o, giinny thisstudies this or 10 10 33663322..00001166 I3MMAAo0t1s56622e41177 MaassOsseeEssssmampeepnnrttoiianncttheerrwnnhaalil cddhoossueesssesffrreooxmtmeraannnaiilmmaealxlpaaonnsddurhheuumemsaatnnimasstttueudsd.iieess wweerree ccoommppaarreedd,; tthhiiss iiss aannaallooggoouuss ttoo aa MOE approach which uses external exposure estimates. IIssssuuee 44aa;: PPhhaarrmmacaocokiknineettiicc MMooddeelliinngg aanndd UUssee ooff AAUUCC aass aa MMeeaassuurree ooff IInntteerrnnaall DDoossee biomoniAAtossrninonotgteesddtuaadbbiooevvsee,w,eiirnnetteercrnnoaamllpddaoorsseeedmmienerttirhicicsssdffrrraofomlmaaasnnsiiemmssaamllenttoto.xxiiccoFoollorogghyyussmttauunddsiie,esstaahnenddarhheuuammuaannnder the bcbcoioiononcmmceoeonnntnitritrataoottrriiiioonnnnggccssuuttrruuvvddeeiiee((ssA,AwUUaesCCrs)e)umwwcioaanmssgpccsaaatlrleeccaududllyaainttseettddahtieffs.rrodomFrmoarfmmteteaahasesssueurrasrtseemddtoePPxnFiFtc.OOolAFAoogssryeehrrsuutummumdailleneessvv,,eelttlhssheeiinnaarrhheeuuaammuuaannnnddeerr the the bccooionncmceeonntntrirataottriiioonnngccsuutrruvvdeeie((sA,AUUasCCs)u)maanninddgCCst,_eadwwyeerrseetaeetess.ttiFimmoaarttetehddeffrrraootmmtoaaxippchhoaalrormmgayaccosoktukidinnieeetstii,ccthmmeoodaedrlee.la. uTTnhhdeeer the papnhhaaalrrymmsaiascc,ookpkihinynesetitoiiclcoaagnniacalalyylslsiyissbccaoosuuellddd pbbheemaraddxmooannceeokuuissniinenggtiaacnn(uPmBubPeKro)momffoadbapepplpriroeonaagcc,hrheaesnsdiinncccllalususddiiicnnaggl nncooonmn-p-ppaaarrrtaammmeenetttrraiilcc mpmaronoodadvelyilesdiliiennsga,gd..pehsEFcyaarscciiohhpltohhigaaosisncassottlrlfryeentnbhggeatthshdessadtaaanpnddthhalalritimmmhiaiattcaavotteikioobinnnesseetnggiciivcvo(eePlnnlBettcPhhteKeed)aa,vvmabaiuoilltdaaebbhlllaieenvgedda,atftaaaa.in.rdlNNycoollnain-sm-psipiatacreardaalmmaceboitelmrtiriitpccyaarattonnmaamlleayynsskteeaessl thppprrreeoeiddvdiiieccdatteiilooannassdpepaasrcccorrrooaispscsshtiossfppnoeercocaiifdeetdsshreooerrsdsttaoiotnaaagccthcPcaooFtuuOnhntAatvfffeooorrbrvvepaeaurnririaapcttooiisololennessscotiiefnncdree,oxxbsppuosost-sushurpareevescse.i. feasPPiBrBelxyPPtKrKlaimpmmoilootaeddtdieeolalnibn.iiglniitEigsysxtppteoeenrrmshhiaaavppkesse t`phphehaarirdmmeaaacclooakkipinpneretotiiaccchssttfuuoddriieeassdhhdaarevvseesibbneegeennPFuuOnnddAeerrfttoaarkkeepnnuriipnnorrsaaettsss oddefemmcoronosnstssr-trsaaptteiincniggesccooemmxptprlaleepxxolppahthieoennno.ommEeexnntaaensive itinhncecllpuuaddriiennnggt hhciioggmhhptotiiussnssudue.e ccooTnnhcceeesnnettrrcaaottuiiolondnssbiienn alldiivdveerrre,,skksieidddnnseeyyinaagnnddPsBseePrruKummmoaadnneddleeinnnttgeefrrooorhhetephpaeattiirccatrrse,eccbiiurrtccuutllhaaettiimooonnreoo.ff tllhiimemiiptteeaddreiinnntffocorormmmaapttiiooounnniidnn mmTohonenkskeeeyycssoauanlndddbhheuuammdaadnnrsesswwseooduulluddsieeniigtthhPeerBr rPreeKqquumiirreoedsseuulbbisnstgtaannftotiiraallthaaessssrauutmmsp,ptbtiiuootnntssheoorrmore eppxrrieescctlliuunddgeeduuassteea ooofnftthbhilissooaadppppcrrooonaacccehhn.t.raCCtlliaaossnssisicciaanll acctoosm,mppamarortntmmkeeenyntsta,allammnododdheeullmiiannnggscc.aannCbbureeruuenssteelddy,ttootaahennaaallvyyazzieelattbhhleee `ppemhxhoaiadsrretmmilnaiagcncogod.kkaitinCaneoetomtinipccabriilnoinffosooodrrnmmcsaoaottnfiicoosennentrftbrouarrmtirroaaptntrsssotaaiennniddnrahhbtusui,mmnmdaainnonssngkiiassecyssrsuuo,fsfffsaiisnccpidieeecnnhtiutemttsooianssnudusppi. pcpoCaortrutetrdcrceooanmmtphlpayiagr,rhttthmmdeeeengantrvtaaealelilaobfle bbmiinondddiiennlgginiignn aaClllossmppepeccaiireeisssobbnuusttoaafllsssooeriiunnmtteerrpssrppoeetcceiiieenssbddiiinffdffeeinrreegnnccaeecssrioinsnsttshhpeeeppceieerrscceeinnntdtaaigcgaeeteoodff uuannhbbiooguuhnndddePgPrFFeOeOAAofiinn ppllaassmmaa. IInn lliigghhtt ooff tthhee ddooccuummeenntteedd ddiiffffeerreenncceess iinn cclleeaarraanncceeooff PPFFOOAA aaccrroossss sseexxeess iin rraattss aanndd. eaascctrroiomssasstssippneegcciiieensst.,emccaoolmmpdpaoarsrtitmmmeeentntrtayallwmmitoohddoeueltliinneggxcooeffedsseiernrugummthcceoolnniccmeientntstrraoatftiiotohnness appvrraoiovlviaidbedlesedasaatssaoo,uusnnoddthaapippsprraoopaapccrhhoffaoocrrh wwesaatssimssaeetllieenccgtteeiddnftfoeorrrntthahliissdorrsiisismkk eaastsrssyeesswssmmiethennot.tu.t exceeding the limits of the available data, so this approach QQuueessttiioonn 66 -- PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee uussee oofftthhee oonnee ccoommppaarrttmmeennttpphhaarlTmnaacockoiknineettiicc mmooddele.l. Question 7 - Please comment on the useofthe AUC as a measureofinternaldosefor rats and hQuumeastnisonfo7r-cPallceualsaeticoonmofmetnhet oMnOFth.e use of the A UC as a measure ofinternal dosefor t~ts and humanx f!)r calculation of the M()E. ITssssuuee d4bb:: CCrroossss SSppeecciieess EFxxttrraappoollaattiioonn uncertaiJJnuutddyggammsesenontctsisaaatbbeodouuwttittthhheec""raaodsdseeqqsuupaaeccciyye""sooefxfataraMMpoOOlaEEtiaaonrre.e bbaaTysspeeiddcoaolnnlymm,aananyyvcaoclnousneisdoidefre1ar0at1tiisoonncssoniisnniccdlleuurddeiidnngg uwwhnhicicecrhhtaccioonnntsysiisasttssssooocffiaatevvdaallwuueeiotohffc33roffsoosrr sttopoxexciiciceoosddyeynxnatarmmaipiccosslaaatinnoddn.aavvTaalylupuieecaooflfly33, ffaoorrvattolouxxeiiccoookfkii1nne0ettiiisccssc..onEEsaiadccehhreoodff ttihnhteeessreenacclaanndobbseeesddeefccrrroeemaassaeenddimooarrliinntccorrxeeiaacssoeelddoigifytf htsheterurdeeieaasrreeanddadattaahuttomo awwnaarrbrriaaonnmttoiintt..itIIonnritthnhigiss sddtrruaadffitteasasswsseeersssesmmceeonnmttp,,ared. FbiFniootorermrhhonuunammilatdanonosrs,si,enstgthhfesertouiimndnitteeaesr.mnnaiamllFaoddlrooststoeehxsseicwwnoeoelrrnoeeg-yhbbauasssmteeaudddniooepnnsrimammneaedataseshuuutrromeexddaincPPoFbFliOoOogAmAy ossstneeuirrdtuoiumermsi,nllgeeivvnesteltelussrdniiainnelshhdwuuomsmeearasennacsosmocpiaarteedd. bwwiiiotthmh ttohhneeitNNorOOinAAgEEsLLtudaanniedds//.oorrFLLoOrOtAAheEELLnowwne-ehrrueembbaaassneedpdrooimnn ammteeeaatsosuxurriceeoddloPPgFFyOOsAAtussdeeierrusu,mminllteeevvreenllsas.l. dFFooosrrestthhaeessrroaaltciated 1n1 33663322..00001177 I3MMAAO011S56622441188 ttaosoxsxoiicccoioallotogegdyy wssittutudhdiieaessN,, OpphhAaaErrmmLaacocorokkiLniOneAettEiicLc.mmooddeelliinngg wwaass uusseedd ttoo eessttiimmaattee aann iinntteermnaall ddoossee mmeettriicc associated with a NOAEL or LOAEL. QQspuueeecsistteiisoonenxs8tr--aPPploleleaaatssieeonccoogmimvmmeenennttthooennphttahhreemnnaeeceeoddki1tno0euutssieec ooarrnammlooydsdisfif.yy tthhee ddeeffaauulltt vvaalhuwe ooff1l0Offoorr ccrroossss species exlrt~polalion given the pharmacokinetic analysis. Tssue de: Human Biomonitoring Data Issue 4c: Humau Biomonitoring Data availablFFeoofrrottrhiaissddudlrrtaasftat naadssssceehssisslmmdreeennnt.t,, hhSuuimmmiaalnnarbbaiionoammloyontniiitctaoolrriimnneggtddhaaottdaasoowffePPrFeFOOuAsAedsseetrrouummmellaeesvvueerllses ~wtvheeerreePFOA eavealilsabilnebfootrhasdultosefabnldsocohdilsdarmepnl.esS.imTihlaeradaunlatlydtaictaal imnectlhuoddesd w64e5reUuSs.edadtoulmt ebalsouorddeothneorPsFO(3A32 mblmeaavalnleekelssss,,il3n3o11cb33aotftefhedemmsianea'ltlesessLo))offsfbrrolAoomnmogde22l00se0a0s0m0,--p2C2l00Ae00s;1.1,,MTiaahncgneeeessaapd22ou00l-l-it66s9d9/,a,Sttooa.bbittnPaacaiinulnulee,dddeMfdfrNro6o;m4m5CsshUiaxxrSlAAo.mtmeatedre,uriilcNctaaCbnn;loRRoBeeodddstdCCoornrnoo,ossrMsssAbb(;3lloo3oo2dd bPP1oao0rn-rltkylaeasnanlrddo,,acgaOOetReR,di,ntiaanenn:rddvaLHHloaa(sgg2e0Aer-rnss2tgt9oo,ewwle3nns0,,,-3MCM9DA,D.;t.cM)EEifaancconhhreabbaplloocoolohidds/sbSbeaxatn..nkPk:appurrlo,ovvMiiddNee;dd approximately Charlotte~ NC; approximately 10 sampls per Boston, MA; 10 samples per 10-year age interval (20-29, 30-39~ etc.) for each sex. particip"TaTthheeedccihhniilalddsrrteeunnd''yssoddfaattgaariionnuccplluuAddeesddtraaepsstaaommcpoplcleecaoolffi55nf99e88ctccihhoinilsld.drreenTn,,heaaggseeassm22p--l11e22s vyceaoalrlrssecootdledd,,nwwhh1oo99hh4aa-dd1995 2fpfr0rao0orm2tmi.ccciphhiailltdedrrdeenninrreaessisidtduiidnnygg oiinnf g22r33osusttpaattAeess saatnnreddpttthoheecoDDcicissattrlriiiccnttofeofcftCCiooonllsuu.mmbTbihiaae wwseaermreepaalennsaallcyyozzleleeddctffeoodrr PFOA in in 1994-1995 PFOA in 2002. MQQuuOeesEstti.ioonn 9- - PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee aaddeeqquuaaccyy oofftthhee hhtu~mmaann eexxppoossuurree ddaattaaffoorr uussee iinn ccaallccuullaattiinngg a MOE. 212 33663322..00001188 ImAo1se2e18 3MA01562419 RREESSPPOONNSSEESS TTOO TTHHEE CCHHAARRGGEE QQUUEESSTTIIOONNSS IIssssuuee 11:: RRooddeenntt PPPPAARR--aallpphhaa MModoeooffdAActcteiioonn ffoorr HHeeppaattooccaarrcciinnooggeenneessiiss aanndd LLiivveerr TTooxxiicciittyy iQQdueuenetsistftiyiootnnhe11..kePPylleeeaavsseeentccsoofmmomrmetenhnettPooPnnAtthRheeawwlpeehiieggshhatogooffneeivvsiitddieennndccueecaaenndddroaadddeeenqqtuuaiavcceyyrootfofxttihhceeitddyaaattaanaadvvaaiillaabbilee ttoo hhai~eev#ppneaalttiofbo)cec,aeatrnhrcecaiidknneeooqyggueeeannvteeeesnsliitysssfffcooohrrarrPPtahcFFetOOePArAiP..zAeDDdR.iisascclpuuhssssa whether the unceriaintis and limitationsofthese agonist imh4ced rodent #vet toxiciO~ and whether the uncertairtties and #mitations of these ddaattaa have been adeqtmteO~ characterized. As discussed in the EPA Draft Risk Assessmentof the Potential Human Health Effects AdAessfssiooncceiiaatAthteeesddmdwwaiisxitctihhuosEEsfexxadppcootisnsiuuotrrnheee(toEoMPOPPAeeArr)ffDllubruayoofrrtwoohRooiccitsctakahnnAooPiiPsccsAeAARsc-sciamiddlepaanhnntaddoaifitgstsohnSSeiaasPllttsoss,t,eiaanntdssieueaqclqeuuHeerunnomccdeeeaonnotffHiFfvooeeuuarrlrthtkkueeEmyyfofeerevvsceetnnsttss t`AdhAececfccienooxerrpddrtiihennesggsmittoooondtothhefiissogMMfenaOOceAtAsi,o,intnthhv(eM eoliiOvnnieiAttdiia)aillbnccypaaeuwursshaoalixlciehesvvoPeemnPntetAiipRssro-((la11il))fpeaahrccaatttiiiavvogaan,ottiinoocinnseoltsolfficnPPydcPPulAAecReRcao-rlanoprldpohelhan,a,t, lawwipvhoheipirtccohmhsirrrsnee.oggruuasllnaadtteess tldlhiieppeciirddeexmmapeserteetadasbbsocioleolilnissmdmoe.af.tgThTe,hhneeesTsseehietntrrcvaahonnrlssovccnerriiidpcpttiiniioonnpncaraelelraoeesxvveieesinnonttmssceellleelpaargddorlttoioofwet((r22ah))tiooiicnnnccc~urrerecasaesslpelerddciymccaceelrlllelilppcyroroonillntiirfofteelh~rreaattapiiproooennpnctaaoonnspdidls/ao~osrrtaincd uffdooleccicaamrlleaatlleseeseslidiyooncnrseselsiilnundltteshhae(eth4ll).iivvTieenhrrterrheeecsshuudrlleottvininenigcglo(i(pn33)mc)eriiennnattsothehfeeihnccellcpooeannlatallolgceerexoxlppwlaautnnhlssriiooocnnnceuoooprffsltatphhsreemismpp.rraeerInninleeyaoodppindlliaattsshitieoiccnp,llreetesshniieoeoronnessp,,alrawweshthiicicchh "h"uaaelstpsissamootcaocitciaeaatltriyicvveiree"n"souegelvevtensenen(tst4ssi)sttihhnwaahtttihmmceahadyyienvoocrerllmumodapaemyybennlnoootct kobbafeeghceceoaapuufasscataeolllclllyyell0lliuinlnckakereeldldnetctooooptmtlhhameesumPPnPPsi.AAcIRaRnat-alaidlpopdhanhitan,aioM Mnin,OOctrhAAeearsffeoeorrairne peroxisomes, an increase in perosisomal enzymes, and liver and hepatocyte hypertrophy. hepatocarcinogenesis which include blockage of cell to cell communication, an increase in peroxisomes, an increase in peroxisomal enzymes, and liver and hepatocyte hypertrophy. consiste"TnTthheewiPPtaahnnetelhleaaaggsrrseeeeerddtittohhnaat,t,hccaotonnPssiFiddOeeArreeddi ccaoollPlleePccAttiiRvvaeelllyyp,,httahheeagwwoeeniiiggshhtttaoonffdeevcviaidndeeinnnccdeeucttoeo ddvaateteeriicsshanges in iacaddosuunkllsttaissretasietesnsststthwmhaaeittnththh,aathvvseeeomabbseeeseeeonnrftaaitosshnsseootkcchieiaaayttteePeddlFewwOmiieAttnhhtiPssPPPatAAoPReRP-sA-ataalRlbppl-hhiasaalhpaahtcchattiiisavvagaMtotiiOononinA.s.t AAahnsasdvddeciisasbcnceuueissnnssdeeddudecmiienonnlttishhvteeerrdadrtcraaehftdatnbPPgyFFeOsOAiAn atraiprpspepkrarotoapmspresrineiatastosteemfeeerxxanptptes,errsaiiomnmmeden/etnosrtos.fm. itIIhncneevvkiirtteerrysoouessllttteuumddiinieeenpssetdsdreeotmomxoieonsssnottsamrtbreaaltitpseerhottlhthihaafittesrPPMaFtFiOOOonAAA.iihissnacavarePePabPPseAAeeRdRn-ba-dealtelppamh-hooaaxniaasdggtaorotanniiteoissdntt,,,baaaynnnddd thihrneeedppauaacttmttooieommnne.etggaoSalftlyyru,a,dtiwwseiisattnhhcdodd/mooopsrsaeemraaiicnnneddg rttPeeePsmmuApplRotos-rraaialnll pprrheeeassrpopnoxounnilsslsoeemassnccedoopnnwsrisiolislsditt-feeetnnrytatptwewioiimtntihh,ctitehnhiicsssrheMMoaswOOeeAdAdbtffehootarrat-lloPiivvxFeeiOrrdAatt-utuiimomnnood,rruacnedd fpipnueednrrcuootcxxitiioisosnoanoml.meerSetppcurerdooplitleioiffsree.crraaoFttmuiioroptnnha,,erbbrine,etgtnaaP-o-ooPoxxAtiihddRaeatr-tiaieoolspnnt,h,aabaalnnnidduslhiilmemadmmnumdunoonwdtoeiotlsodxoix-tfciyciapitcteyytdimdeoeipncpeeoenfnsddhloioovnwenrettdchhaeetnhcppaerrtreeP-ssieFennnOdccuAeect-ooiifnafodanuhcaevde. abfbueegneeecnnntiorroteenoppaxoolirrtctreeedmdceoffpdootrreooPPr.fFFFOOauAcAtr.ti.hoenPPr;,FFnnOOoAAoiosiittsshnrheneereiiettishhvteeaerrbrlDDinsNeNhoeAApdlrrameesaaoicccdtteiievsvfeefoennfcootarrcdmtmuiuoeutntatagoogeftenhlniieivcc,ie,nraadcnnuacddntttichhoeuunrso-sinfnndoortuet cpiinteniavovtoonellvdhveeaddveiinn hihaenegpdpeaeantptoooectcnoyydxteteeinctddmeeMaaotOtdhhAeaafonnodfdracccootthmiemropanpe;ennsnsaoiatvrtoeoirsrryytthurreemeggloieervnneeierrnrandatuteiicoootpnniloa((nsaathicccayystteoofbttfeooeexxcniticcdpmmuroeoopdtdooeesteoohdfeaf acincotdiounnc)t)i.oNNnooofPPrPPeAApReRaa-tlaelpdphhaa independent MOA for the rat liver tumor induction has been proposed. and limiWWtiaitttihhonrrsee,ssppheeoccwttevt0oertth,heethwweeeiPiggahnhtetoloffdeievdviinddoeetnnrcceeeacaahnnddfuttlhhleeaagarddeeeeqqmuueaancctyy.oofAfcbcooonunstisidtdeherrreaaettiiqoounnarootfefruusnncoceferrtttahaieinnttiieess PaPalanapndnheealllimMmmieOetmamAtbiboeenhrrasss,vbebheeobllwieieeeevnvveeedddre,ttmhthohaantetsddPtaarattnaaateggeladadppifssdosrtsnitoPilltFl OreeeAxxai.icsstht Taafhnnuedldlsnneaoogtitrneaacelllllmuoodefefntttth.hheeAeccbiaaonuudussuataclltthieerovveneeeonnfqtscsueaiilnrntletthrhpseerooPPlfiPPftAAheRreRa-t-ion ihianenlppttahhhtaeeocMllyiivtvOeeesrrA.aatthTaeahvareerlylyybaettleiismnmoeedsssehffmaoorollelndlooswttwrhiiaennbtgegedlPPifFFeoOfOr tAAPhFatttOrreweAaaht.timmleTeennhtttehsaaeennPddi/nF/oocOrrluAmmdoeoDdrdutahulfelatatitRinioiodnsnukcootfAfisoaasnppeooosppfsttomcoseesilnilsstpiinirnnolgiefenreartailon aMhappeOppprarAootpoprfcrioyiarattetePesllF.yyOTAddhi-iessiyccnuudasslussseecossesdtthhhaeleiruveuendnrccettehrurtetmaabioinnertsltiiieeeissfntaaahdnnauddtlwtllimihraimilttie,atttiihatoetnfaisPioolFofsnOftttAohheceDoddnraasattifaatdettRhrhiaastttkhssrAuueeppsppsioeosrssrtstumeaasePPcnPPotAnAitRnRr-ag-araelylnpptehhoraaal MtthhiiOss AMMOfOoAAr PiiFnn OssuuAfff-fiiincciideeunnctteeddettlaaivlile.r tumors in adult rats, it fails to consider three issues contrary to 513 33663322..00001199 I3MMAAo0T1S56622642200 dependeFFniircrssett,,oiifnnPaaFssOttuuAddyyimbbmyyuYnYoaatnnoggxieefct iaaltl..,((2P200P00A22R))accliittpeehddaiinnnutthlhleemrrieeppcooerrtetxiihnnittbhhieeteccdoon>nt2tee-xxftotloodftfithhnecererreaecsceeesppttioonrr lildimievvpleeierrvnwwedreeeiwinggechhietgt hobbtufutPtwnFnaoosOpApoeberrsiomoexxrmiivsseuoodnmmoiaantlloPxaaPciccyAyilRlty-CC,aooPlAApPhAooaxRxini-ddualaallsspeehmaiiincnnddeuuultcclrttemiioaotinnceediinnewrrixeethshsipbptooihtnneessdeewe>ttlo2ol--PPfcoFFhlOOadArAa.inc. icNNererooiazsiieenndsccrrieenaassee. poipnrrtoolhtitvoeoettylrypapwceekePPiogPPfhAAhtRRiwas-talaoslpppohahbtaahsoeaalrggvooognenyidisstaitn,,ndWWPYtPhY-A1-R41a.4-b6a,s64lep43nh3.ca.eWWonhfuiahlllilemeseittchcheiiossntfrfdieinnasddttieuinnddgygwisiissothhoofwftuhiunenncgecwresetrultalac-iihcnnhaassniirgagenncfifitfefeicircticaz,anenidcctee., dduuee nPtnoePevAvtehRere-rttahhllaeecpllkehessaoss-firrahnaiidissseetepossepttnahhdteeheoppnolotossgspsiyaibbtiihallwnittadyyy.ttthhheaaTtthaibPPssFFeoOnObcAsAeermmovafaaytyaisoiinenndcdaouunnccddee tssshotouemmdaeeysososfohfcoititawsstieeenfdfgffeeusccnutctsscehriitnnaamnimnooetufuyfsseweecetlri,ivevietenrrobbtyy aa Pu`mmnPeecAnnettRriioao-nianenlepdidheiiasnn-iettnxhhideesetccpooweninntttdeehexxntrtetoospfpfaelltciihvtvweeforrtaytthu.umemToohrrriesliinenodvdbuauscncetctriievooa1nnt0iiioennnxttphahoneesddderrtdahafefftteatPPsuFssFeoOOsc,AAiaitnrreiifdssakknutaanssscsaseeenrssdtssammcienhenitntyl.td.wreeSSnreeeoccfononontdhtdlelyy,, uPPsonPPmcAAeeR,Rr-taa-bailunltppthihneaaostaaegagxloolin,snitiPsswtPt iAMMthROOareAlAsppffheooacrrtiiatncnodtdituuhvccaetttiiirooeonnnleoovfeffafflneiiccvvteeesr.rtottDuueammxtooparrosfssreiiondnmaafddesuttuluutldstsse.i.ess,HHiuuunsmmfiaananngntsssPaPaanrrAeedRrrcaeehlffirrplaadhccrtateoonrrryyoectftooethpeor knksonenmooocpceklk,oaobusuutmttsmmniaoicfctteeaelhhle,aaxvvPpeePoAssshhuRoro-wewanntlpotthhWhaYaat-a1tcth4thiee.vss6aee4ti3rroe.encceeeppHfttfoooewrrcesstsvaa.errDree,aeetsshassueefnmnrtoatiimnaalsl sffdtoouorrdttihhehaeseveurraasfpipuniindgdctiiPninPoddnAuuaccRlttii-PoaoPnlnopAohfRfa-llairielvvcepererhpator mrnreeieccoceepeppltttaooosrrmsP,,PsllAeaeRafa-tvveaiirnlneggpxhuupannoaaasnnguossrnwewiesettorrsee.Wdd AYtthvh-aee1i4qql~uuae6bes4lst3etii.oodnnaHtaaoasswsttuoeogvgwweerhhs,y:httuthhhmeetyyantrrhseeessdpdpoioofnhnfddaevrsseeoonfcddueiinffbcffeeteirrtoeewnnnetatelllynyPhffPurroAmomRamn-rraasalttapsshnaaadnndd PrmraaPtisAsceRoo-rtroammlPipiPccheeAaxRmMna-aOayylApbbheeaiaasanccgooootnnnssciseeotqqnssuu. ieeAdnnevccreeaeidlooaflbfaialkeelloldoywwaetteaorr synnuuugmmigbeabeseetrsrotiohlmfafitlPPdtaPPhrAAehRRedapi-falaftlepiprhcheanaccarreneecccbeeeerppttwtrooerersssepnossunuhsccuhehmtithanhnaaatsdttuahhlneet:d PohhuuPnmmAcaanRens.-s.a.lpRHHhaoaotwwMsetevuOvederAir,c,sieessxxnuppgooogtsseucusrorteenssssiioodmfifelrffaeeerdttuuPlssiPeekssAe,,RlynnaeetlooopnnayhatitaeeelssdreaaacnneddspitmccohhriiilllaldderrrvheeennelspttaooitniPPcnFFecOOoannAAacterreresemrmaeaasnipdnion@aandsppueolotttisene,nntatbiiduaautlllt bb`cmeoeiccnnaaciuuemsrsnaee,.aaRdhduiaulstlttshshtuuaumdmmaieenasesnxssthurhagaagvpveoeelstasstoosiiomffeneiwwlcaarrrneePnccPoeeptpAttboRorers-s,am,lapaadhnnedad riiiennncffhoeourprmmtmaoaanrttsiil.oeovnnGeiiilnnsvffeineenttunutsseheeoasstn,,ahnntueeemsoonanaananttdeeessxapdaaounnslddtusrcc,hehbisiulld(dt0rreenn iiss PPcmhFFiinOlOidmAAreaanal,nnhddtahvrrieseellasanattoemetddebcceehhexeentmmriaaicdpcaeoalqllussaataaitoppepnlpeyeacaracrnhuuanbbroiaitqqcubtuieeittroomiuuzsaes,dd, euutnnoicncebehrertutaaamibinnlatetniiseoe.ss GacaonnivnddecilnlimumtidhtieataatttthihiaooutnnmsstohaoefnfPettPhhxAeepRoddsaaauttlaarpeffshooatrro MOA is children MOA is nhnooatvt eooppneeorrtaatbtiievveeeniinandtthehiqissuyaytooeuulnynggchaaaggreeacggrtreooruuipzp.e. d to be able to conclude that the PPAR-alpha SSeeccoonndd,, "{alctvation of tthhee ccuurrrreenntt ddrraafftt PPFFOOAA PPAR-alpha leads to an rriisskk aasssseessssmmeenntt increaisne cll spsrtaaottleeissfe((rppaaatggieeon77a66nlliaidnneesdse11cr55e--1a1s66e))ittnhhaatatpttohhpeetosis. waw"v[hhaaiii]cclchhatibviilnaneetttixuouprnrnerollifeemaPaeddPnsstAttaoRol-ppaerrlevepninhdeeaeoonpplecllaaeadssttstihccatotccteeahlnllesliins.nc...dr""uecaQQtsuieueoesnisnttoiicfooennPlslsPwpwAerRero-rleaeiflerrparaahiistsaiereoddensaaaussnlttdtoo iawwnhdheeaetcnthhreeiearrnstctehhreirenreeaasiiipssneoptthoesis, nonafvuuammfibolbcaeaebrlrloelofefepsxpriproeeennnrccieomlopolepnanalalstastteliixccepvffaoiondccseiii.nocTTnehh(eethKeelaffatffuteehncciettgoiofnetffdthuhaece,tiPPo2PPn0AA0o3RR)fa,-PlaPhlppAohhwRaae-vaaacecltprtiihvvcaaalttoriineooasnnlualaetppsxpppieenaaanrarsssniottioonnocbbfreeefaoaatstcetathhliene lltehevveeell lloPeefFssiOfioooAnnc.sas,,l wwlehhsiiiocchnh icisslonnnooattluuennxiipqqauuneesttiooo.naa (PPKPPlAAaRuR-n-aiagllppehht aaalMM.,OO2A0A0,,3hh),aasshonnwoottevbbeeereennclssohnhoaowlwnenxiipnnarnraasttissotntrreoaatfteefoddcwwailitthh PFOA. 78 ofthe"TThhdiirrraddflltyy,,dosscooummmeeenPPtaa)nneesllhmomueelmmdbbbeeerrsdsiffseecllutsttshheaatdt ttihhneethrrooellteeeoxof!foKKfuuptphffeffeerrracfceetllllPssF((sOshhAoowwrinnskiinnasFFsiieggsuusrrmeeen11,t,.ppaaggee pT7Tr8ohhfeeoirrffeeetihrssaetaadonnrra-eefixxtnttededunnocsscieiuvvdmeeheellipnitatett)erorasacthtyuutorreeueloodpnnrbottelhhideefeieerssacsstsueiesonnsntt.eiiadallSitnrruoodtllheieeeoostffehxKKatuvupoepffffsftehherreocwcdenerllaltsfsthiitPnnFhssOeiigpgAnanatarloliiicsnnykggtaeppseepsrrreoooslxsximiifsseoeromnamtt.eeion aepatnnraoddll.ippfeee(rrr2oao0txx0oi1irs)s-oiomndmedeemuoppcnrerosodltliirhffaeeetprraeaattdtiioootcnnhyoaottceccpcpueurrrorolbbxifyyiesrddaoiitmffiffeoeenprr.eernnoStlttiummeedreciacehtshaoanhrnisaisvshmleansds.s.hnoPPowaaerrnfzzfeetehffcaaatlltloh7enetpDaaa.LNtoA((c22sy00yt00en11tp))hreaaosnnliiddfsebHHraauatstsimomasniallllll ibeinnteddeauunl.ccpee(u2ddr0ipp0fee1irre)oodxsdtiiesosmoormomenaamlslotrvaaaccetyyelcldoCCnthotoaaAAtmipoonevxariitoddixaanisssgeeoKamacuctpetiifvvpfiirettoyyrliiicfnenelrlccsauu.tlolttKruusurrpehefddafdrreaarnttocaaennelddflf,emmcowotuhuoissnceehDhhaNeerppAeaatrtooseycsciynydttteheenseststhihsaatbtuhhtaasddtill bi`mnmetaaeeccnrrrlopoeppuuhhkriaaifnggiseee)dss tiithnonatttrhehieemndlloiuivvvceeeerr,,cDoaaNrnreetAaaamsmmiyanajnajottoirnrhgessoosKouuirrrusccpeesfufooepffrpggrcrereoosllwswst.tahhKpfofuaappcctfttofooerrsrssic((snettululpmsmu,oroiwrrfhnineeiecdcchrrhooeasspriiaesstrotfehcasyccitttdeooesrr.naatllApphhaka,e,y interleukins) that induce DNA synthesis or suppress apoptosis in purified hepatocytes. A key 14 14 33663322..00002200 I3MMAAo011s56622442211 fafilin.ndd2iin0ng0g0rr)ee,lleebvvuaatnnattrtteooattchhteeivpparrtooeppdoobssyeeddpeMMrOoOxAAisiiossmttehhaapttroKKluiufppefrffafteeorrrscc.eellllPssreddvooennnototitoeenxxopprfreeKssusspPPffPPeAArRRca-elallppahhcaati((vPPaeettiteeorrnssbeeyrt ally.,ei2n0e0i0n)h,ibbiutteadr,ealatcthiovuatgehd nboyt pcoemroplxeistoemlye, ptrhoeldifeevraetloorpsm. ePnrteovfenlitivoenr otfumKourpsffbeyr tcheellpaoctteinvtation by epgpfelefyrrecoocixxtnsiiessooiofmnmhpeeiebpprirrotooevldliii,ffseeoarrmlaatethtoooprru,r,ogW WlhiYfYn-eo1r-1at4t4c,o,or66sm4433opnle((RhtReuoolsymse,atneehfteKaauldl.p,e,fv1T1e99el99ro99p)c).me.lleTT.nhhteeRroreeefcaloairrgveeneirnnzootiunddmagatotatarhsaaevbvrayaoiilllteahabbeollfepeoKootunnepnttfhtheeer cell aaeaclfctfpteiihvcvaaatsttaiigoooonfnnipiisnentrstto,hhxeesisioionnmmddeuueccmttpeiiroomonnblieooferffrsDDaotNNofrAAtshosesnyyFnnhtIthuhFemesRsiaiAssnSaaKcnniuddepssnfuucfbebesrseAecqdqeuvulleiesnsn.totRrnnyeeecooPopapglnlanaesilstztiii(cnc2g0dd0eeth3vv)eeellr[oooSppleAmmPeoennfMttKibnbuyuyptPfPefPsPeArANRcoRe.--ll 2C2ah0l0pa00rh33aa-c-0t0ae55gr]]oiznnneioodst.ttees,ddTstthohhumaastte,tthhmteeheeiimnnrttebeeserruprlpsltlasaoyyffrbbthoeeemttwwFteehIeeFennRPPPAPPPAAASRRcaR-ile-aanpllchppehahaAanduaalvgglioosmnnoioirssyummsPeaaannnaddreelKK(nu2uop0ptf0fdfe3ier)rre[cccSetelAlllylsPsahhpMaapsslininncuooattteblsbbeeeNeetonon. the human situation in which PPAR-alpha is present and can be activated characterized. Thus, the results from the PPAR-alpha null mouse are not directly the human situation in which PPAR-alpha is present and can be activated. applicable to who fouAAndddiitffhffaeetrreetnnhtet ccwooenniccgllhuutssoiiofonnevwwiaadssernreecaaecchwheaeddsbbayydettqhhueeatrreeemmtaoaiisnnuiipnnpggorootnnee qqPuPuaAraRtearroltofpfeththhareeaPPgaaonnneeillsmmmeemmmobdbeeerrssof wwaacechtitiiogoohnnftosffuoonirrndPPrtFFheOOsaAptA-otnhi-isenneddwutueocciePegddhFtrOroooAddfeeebnnvutttidliinevvoneetcrretttouwummtaohsoersraps.dr. eoItqInnoutattyhhtpeiissetovPviiPseeAuwwRp,,-pttaohhlreetpoaohbbaPssPeaergArvovRanatit-iisaootlnnpoWhoYfaf-aii1ngn4cco,rrne6eiaas4sms3eeddimnllioiPvvdePeerrAoRfwaalleppihhgaahtkksnnoioncckkr-e-osouputotnmmsieiccteeoaaPssrFerOeppoAorrtbteeuddt niinnotYYtaoanntggheeeftpaarlol..to((2t2y00p00e22))PPddiiAddRnn-ooattlpmmheerariiattgssoiigngninsiitffiWiccaaYnncc-1ee4bb,e6ecc4aa3uussinee PtthhPeeARsrsettupulddiyycawwtaiasosnnnwooitttddheeossuiitggcnnoeerddrtetoospeeovvnaadlluiuanatgteelhiliivsveterorpttaootxxhiioccliiottyyg,,y aaanntddthttheheecuoorbbrsseeenrrtvvataittmiieoo.nn Nrreoeprprrewesasesennttstahsaepossiisnnsggillbeelerole o`roefmfpeKKlmiuubcpaepftrffifsoeenrbreccwleeililtlelhssvoeccudootnntcshsoaiitddrreePerrsPeepdAdoRttnoaodlbbinpeeghssaiihgginansitgifofioipccnaaaintntsh.tmo. lBBocaagasnyseebddaetootchnnoentthshcieeudssreeerreccenoodtnntstisihmidedeeesr.roaaNltteiioooMrnnswsO,,aAttshhetefhssoeeer pPPPoaaFnsnOeseliAlb-le role iminneddmuuccbeeeddrsrroobddeeelninettvlieivdveetrrhttauutmmPooPrrAss.R-alpha agonism can be considered the sole MOA for PFOA- IIssssuuee 22:: DDeessccrriippttoorr ffoorr CCaarrcciinnooggeenniicc PPootteennttiiaall QPQuFueOesAst.tiioonn 22.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn tthhee pprrooppoosseedd ddeessccrriippttoorrffoorr tthheecacracrciinnooggeenniiccppootetennttiiaall ooff PFOA. describe"TTdhhaeesddrprarafofttviPPdFFiOnOgAA"srruiissgkkgeaassstssieevssessmemveeinndtteppnrrcooeoppoofsseecsasrttchhiaanttogtthehneeiPPciFFtOyO,AAbcuctaannnccoeelrrsdduaafttfaaicmmiaeanyyt 0bbeeabbseseseststs Idemsacrnibecdaracsinporgoevnidiicnpgot"esnutgigale"stuivnedeervitdheencinetoerficmar1c9i9n9ogEePnAiciGtyu,idbeultinneost sfuofrfiCcairecnitntoogaesnseRsissk Assessment (US EPA, 1999), as well human carcinogenic potential" under Assessment (US EPA, 1999), as well as the 2003 the interim as the 2003 d1dr9raa9ff9tt EEEPPPAAA GGGuuuiiidddeeellliiinnneeesss fffooorrr CCCaaarrrccciiinnnooogggeeennn RRRiiissskkk n`AoAstsssepesrssosmvmieednnetta((dUUeSSquEEaPPtAeA,,su22p00p00o33)r).t. oTTfhhicisasroocpipininnogiioeonnniciissitbbyaa,sseeadsd wooennlltthhaeesvvoiineewwthttehhqaatutahhnutuimmtaaantnivssettuudddiiifeefsserooennncPPesFF.OOAA ddoo bbtnheeoetttww"peetreoeunnvmiorrdraaetttssaraidaannedddq"uhhrauuetesmmpasaonunnpssspettohh(raaltttiovOOefrPPctPPaurTTmcoibbrneseol,lgiieeeLvnveeeiycssrditraiyaig,issceaeesssulwuntcneeucllrmetoraartsaisino,ntntiaietenhssdeaapqbbauonoucaurtntetttiahthtaeeitichhvuauecmmidanaifannfrerrcreeeelllnelevcvmeaasnonccreesoo)ff tohfeP"PtuAmRaolr ptrhiaada"gorensipsotnasceti(vlaivtieorntuimn aosrs., Leydig cell tumors, and pancreatic acinar cell tumors) of PPAR-alpha agonist activation in rats. was dis"TcTuhhseesedddeettbeeyrrmmtihinneaatPtiiaoonnneolofifnaatnnhaaeppcpporrnootpperrxiitaaotteef ddteehsesccrarivippatitoloarrbfflooerrcttahhreeccicnaaorrgcceiinnnioocggieetnnyiiccdapptaoo,tteenantntiiaaellvoaoflfuPaPtFFiOoOnAAof wS`mmuaeemsccmhhdaaainrnsiiciszsuttisiinscceogodrrwbeMMyiOgOthhAtAeoPddfaeaatntvaa,ei,ldaaeinnnnddcthggeeuudiicaddtoaaan.nntcceeexPatoononneflhhthoomewsemaEEvbPPaeiArAlasbaacplpeippldlciinaeeorsscvtvianaarcorihigooieuuensvsiecddiefteysuslcclrdriaiapptgtatroo,errasesnmffeeoonrvrtalounattiohen of aaspuppmprromopparririiaazttieengddeewssccerriiigppthtotorro..fBBeaavssiededdenoocnne ttdhhaeetaaa.bbooPvvaeeneccloonmnssieidmdeerbraeatrtiisoondnsisd,, ttnhhoeet vvaiiceehwwievoofef aafbubololuutatgttrhherreeemee eqqunuatarrottneerrtssheooff tthhee PPcuaarnnreeellntmmleyeammvbabeierlrassbwwleaassdattthhaaa,ttwtthhhieelddeeestschcreriirpptetoomrrai""llniiikkneegllyyonttooebbqeeuccaaarrcrciiontnfooteggheerenniiccP""anwwelaassmmmeomorbreeerccsoonnrsseiiasstcteehnnettdwwtihitethh currently available data, while the remaining one quarter of the Panel members reached the 1I5s 33663322..00002211 I3MMAAO011S56622442222 cccaoornncccillnuuossgiieononincttihhtayat.t tthhee ccuurrrreenntt eevviiddeennccee ffaailislttsoo eexxcceeeedd tthhee ddeessccrriippttoorr ""ssuuggggeessttiivvee"" ooff carcinogenicity. CCaanncceerr ssttuuddiieess oonn PPFFOOAA neoplasCCmaasrrccaitinnmoouggleetnniipiccliiettyysitssettsuu.ddiieIesnsiminanlSSepprrraaatggsuueeex--pDDoaaswweldleetyyorr0aattossrhh3aa0vv0ee psshphomowwannmttmhhaoattnPPiFFuOmOAApeiirnnfddluuuccoeerssooctanoate v(n(5AeA.oPPp1FFl1OOa%)s))m,iinsnpaatthnthecemrffeueealeettddiipcffloeoarrcs2i2inteayysree.aacrIresns,l,miitnanucclmerroeerraaassstese(ddePxiiAnpnCccoTiisdd)eeedn(ncct0oee%ss0ovosoff.rtte3e1ss01tti%0ic)cupu,llpaaamrrndLLaeemlyyidmvdeiiroggnaccideuelelmllnttopuumemmarosforlrus(so3((rL%oLoCCvcsTT.t)a)n1((o030a%%%t)e vwwwshee.irrcee1h1oo%bbms)sa,eelrrpevvaeaenddncdriiennfaetttrimrceaaaltateeecddiSnpaaarnnriaicmmgeaulallelsst-uDccmaoowommlrpspeaay(rrPeerAddatCsttooTwc)ecoor(nn0ett%rrfooellvdsssd.((iBBe1ti1ies%gccee)o,lneaetfnat idaanlll.i.,inv22ge00r000,1a1)d3).e0. noIIonnmaa3a022s-0-yy(e3pea%aprrmvsstsAtu.uPdd1Fyy3Oii%,nn) w(aaShddiobiocsishene-s-mkrrieeallelaaertteeaaddln,diinn1fcce9rrme7ea)aas.sleeeiiSnTnhpLLerCaCdgrTTuafewwt-aDaPssaFwooObblAseseyerrrvrviaseetkddsa(w(s00se%e%resisinfnmeeccdnoontdntitdreroootlselsssc,,on44no%%ttaiaaandttidn33rg00es0pps,ppt3mmh0,e,eof11rf44e3%c%0t0saattip33np00mt00h AppppPlmimFv)O)er, co(oSbabsirsbeceirrinvvnseeokddmi aeiinntinatthhlm.ee,alSS1ie9ibbr8iia7nnt)sss.kkiiwTeeehrrteeaa.dl6.r%a1(1f,9t98P287F7%))OssaAttnuuddrdyiys.1.k0II%ann,sstthehaaasntstdmssatteulunddttyyh.od,tuothhgeehes niinnnoocctiaidaddedeendnnccroeeemssssaoostffhwehheeeerppfaeaftetodoccicteaselglilnlnuuollstaaherred liver , the biicnneaccrpicidaidrneetnoncmcoeefasstioohneffmchhoyyapnpleeterirprpnallutaassustmwtiicceorfnneoop6rddo%uullli,eef2sse%riiannt,ittahvhneeedllleii1vsv0iee%orrnww,seaeirnrneedt00hae%%lt,lh,iov00ue%%rg,h,caaanrnnocddian66do%%eg.ne.onHHimycypapepsrreopwrcpleealsarssest.tidiccianngoonddouuslleeedss, mmtahayey. be part of the continuum of proliferative lesions in the liver carcinogenic process. (22% inIIncnoffnetemrmoaalllsee, rr4aat2tss%,, aaa1ddoo3ss0ee--prrpeemllaa.tteaeddndiinn4cc8rree%aassaee1 ii3nn0mm0aapmmpmmma)arbryyy ggSlliaabnniddnsffkiiibbrrroaoaa.ddeen(no1o9mm87aa)ss.wwIaanssarrdeedppiootirrottened,d the ici(n2oncn2ctii%drdoeelinnnscceec(o1oonf5ft%rmmoailasnmm,mcm4oa2nart%rryyolaggstl,l3aa3n0ndd1p%aapddmaeet,nn3aoo0nccdaaprrp4ccm8iin,%nooammanatadss301ww0aa1spsp%aggtmrree)3aa0tbtee0yrrpSiipnimbt)tihh.neesTklloihoweewtdaddroloa.ssfeet(1ggP9rrF8oo7Ouu)ppA. Ittrnhhiaasannkddiinnition, the aecafsosfssneeetcsrstossmblmseeecn(n1att5udds%iieddionnnfoocthtoiccngoothnrnosbsliaisddc,eek3rrg1ttr%hhoeeuanmmtdaa3mrm0amtmpaepsarmrryye, pggaollnraadtnnedd1d1nnf%eoerooappftlliaa3bss0rmm0ossapdttpoeomnrro)eem.ppaTrrsehesiesenendnStrpaaarftccaooPgmmuFpeOpo-ouADnuadnrw-idlsr-keeryellaartatteesdd in Thheihfissfrteteoocerrt-iiqcbcauaelalcracctuooensnrtetsrroooollffhddtaihagtetahaP((ba33an77ce%lk%g))mreroreemuppnbooderrrttreesaddtedffsioodrrrenffpeootmerbtameeledlarirfavaotltersifetiinnhbartttohhhaeeidsHHetaonasroskikmceealallllscLLionaanbtbSororopralratatcoogorrumyyep-iiaDnnrai11ws99ol88en77ys((raSSaryytekskeaesisn)s.). drrTeeihllfiirfaeaebberll-eeeqnucaaeasssrccteioonrnnscmcuourofrrrterehnnettrPeccoasonnpntoertrnloolsmsles.e.imnAAcbleunnrduusimmndbgbidedeirrfnofoofetfrpbpeaeanrlcraiaeemmsveeetitentehrrdassitemmth,aiasyaytnoiccromiocnanatltrlriaicbbgouuentteetartot{ol0thciienontstmeirar-pr-Jtlaaarabbisnooodrrnaatstooarrryye as ttvdeeeirfhrmfimeciirlnneeaansttciiaoeonsnnodionfrfotsusutttmuueddsoioieresfs,r,aedsaapmnnioiinmnimsasaeltrissnauutcppilppuolldnyy,isnsoagounuirdrmcicfaefelsesarceanannrdcdeebbpsrrrieeoneccddediidinenugtgr,eppasrrnaaticcmhttaiiatccleemsasa,g,yeeennaavvftifitrerhocoetnnmmswteeaenirnttgtaahalltndccgooannidnditiatiinoondnss,, vstsuhuererhvvimicivovlasealstl,, aaaanpnndpddrrottohphureetieuuasssteeeoogoffrafodddiumifpfffienefrrioseertnnrettavtsasiuulobubnsast,ttrraiaanoiinninmsss,o.aflTTchchhuauesrsme,,ipiicnnraolttch-hereedeiirluarvvetiiseeedwwt,h,eafttfthhemecetscca.oyonnMcacoufufrrerrerceoetnnvwtet recc,oiognnithtnrrtootgllhaegginrrooauunppdiiss thfhhiiisesbttroomorriioaccsdaatellnaddopaampttaraaosbbpaawrssaieeastooef1fg9CCr.hoh0aua%npndadfrnroaadr eeetfthvaeaalll..iun(a(c11tii99od99ne22ns))c,,oeottfhfchehaiedinmneccniiidcodaecelnan-crcreeecliaiinnnteoccdmooanentsftrfrweoolcalsstss.oo8ffM8mmoa%armemiomnmvaefarrely,7miansgllletaahnSnedpdragueDDsfitabauwrwdolylaeediyynenrrcaaoottsmms..paaTTshrhewiersraeoesfnfoo1rtr9eoe,.,0Ca%ahannaneenodopdrplalatahsesetftiiaiccln.eecffi(fdf1eee9ccn9ttc2iie)nn ottThfhheeaodmmseaeanmmoPmcamnaaerarclryiynmoggemllmaabannseddrwiisssaasatpph8pep.ra8aerr%feeonnrtiteniibnfneetltmhhieeeavlSSeeiibbtSiihpnntrssakktgiihueeeneseltlueoedvpvlyaaatteisendtdicttcuouemmmfofoperracrtraisasttoeiensnsdtoouobbcssCeeedhrrvavbneeydddPriianFneOffteeAammla.ialnl(ee1t9hraea9tt2sms)a.iinnmTmtthhhaoeerseSSyiiPbbgiailnnnassenkklidimeetrhetaamaltl.b.se(h(r11os99u8lt8h7d7e))snreosttftuuobddreyey dbrriaeasiilmsiseeievsccseoeodtnnh.ccaeetrrItnnnhsseffoorr aSnadidedbodiiiptntliisaooksnnit,,iscwwtuhehdifyifl,leeecanntsbeeowivnutdlinuntfcfhoeorrrdemembaaqtytumiaPornnFt-"eOrwwAsaaossifnssttuuhhbbeemmPimatitntateeemlddmmttoaeortmtyhhbeeegprlpaaasnnndeuelrltghqqeauudteessstthhtiiaoootunnlaiidnnnggniontthtdheeebfpeifeinnnddddiiesinnmngtgs,issiseinnd.tthhIeen laaSppaipbpnrirdnoossppkrrifiiarastotteeumlldyyty--h,ddeeaeSsbsiiiogbguinnnteestddkhirhheiisesstttouqodpupyaaatrtbhtheeoorlclsooogognyyfdutrrhceeetvvePiiedaewnwteooolfrfmett-hheaeemnammblaeaylrlzesee urrtaarhtgteellridivevesethurrslsattaainnanngdd tittnhuhdemeeoffpreeemminanadlcleeeindmtme,anacmmemmdaaarrayy glands from the Sibinski study be conducted to re-analyze the resulting tumor incidence data. C~ h`ararorenppioocrntFmeeinslftilitelnedgd,,S"'u~PnPayatthoiolnlaoRggasvsPewseieetrRhRePevFviiOeeAw RanneddpPPoaa"tthlocololonogdgyus.cWtWoerdokrbliydnngFgaGGpreopr@mReRenvaevilieePwwaolof[oMMgayammL~smhworGoGlraliannsdd,ssfffrnoo.mmanad SCuhbrrounticedFe0edtihnegSSAluBdb~yinDrR.alLsawmyithZPaFbO!AofRep1orMle"dcioanlduDcetpeadrbtymeEnxtperimental Pathology Laboralories, lnc and submitted to the SAB by Dr. Larry Zobel of 3M Medical Department 16 16 33663322..00002222 I3MMAAo0t1s56622642233 mammar"TTyhheeturreemmmoaraiidnnaiitnnaggtPPoaatnnheeellhmmiseetmmobribecerarlss cbboeenlltiireeovvleedddattthhaaat(tStthyhkeececso,ommp1ap9r8ai7ri)ssooinnnotofhfetthdhreeafiStbibiiinnksskkaiis7estesaalsl..me((1n19t98877)) dmdooaccmuummmeeannrtyt wwtuaamss ovvraalldiidadt.a to the historical control data (Sykes, 1987) in the draft risk assessment MMoodde-eo-off--aaccttiioonn aannaallyyssiiss,, uunncceerrttaaiinnttiiess,, aanndd hhuummaann rreelleevvaannccee ht ivrTThhteeumPPoFFrOOsAAindddrruaacfftetdrriibssykk aaPssFsseeOssAssmmaerenenttdppurrootppooos:seepssrttohhpatotsttehhederrePePiiAssRss-uuaffflfiipcchiieeanntatgeeovvniiiddseetnnMcceeOttoAo cc(ooKnnlccalluuunddieeg er tahahlle.a.,tn22lu00iv0m0e3b3)re),,truaasmonnddforPttshhPaaiAtntdRtthuhaiicsslepMdMhObOayAAPreFiicssOeuupAnntloliirakksreeelblyydeuteeooetoconcccauurprarrtosiinnpaohnhsuduemmdhaauPnnmsPasnAbbsaaR.ss-eeaddIlnpoohannaddqqaiuugtaaionontnntiii,tstatatthtMieivvOPeeFAddOiiffA(ffKe.erdrlearenunaccnfeetigss iiennt t(trhiiPssekAknCaauTssms)seebsisesnsrmdmsueeocnnefttdPppPirrnoAopptRoohs-esaeealsspttthhhbaaayttretPtchhFeeepOLLtAoeeyryspddribioggebtaccwebelelllleynttduurommaotonsrorsstan((rdLeLpCChrTTue)ms)eaaannnntddsa.sppiaIagnnnncciarrfdeeiadactitatiiinccotnaacc,caiitnnnhcaaererPrccFeehOllalzAtwaurmmddororfarofsstr hh(TPuuhAmmsaC,annTtss)hebbineepcdcaaaunuuecslseeedoeoxifnfamqqthuiuaenanenrtadtiitttiaabsttyisivuvPeeeFsttOoroexxAliiacctpoeordddoyybnn0aaabommluyiriccdudodniidnffeffoeretrsrerteenanpcncredeessisnbbegeneotttfwwaeetseehinnegnMtthihfOeeicAaraatntftaaocnnraddtnhttcehheeermuhhhluuatmmziaapanrlnd.e.ftourmor tythTypuhpemuessas,initnnhrddeeuulcpceeaevnddaenbblcyyeeoxPPfaFFmOtOhinAAeeadiinnniisrmrasaauttlssesatannurdedmloattrhtheeerdeiimstmopppoaoancucsttresouofnfadvaievlrasaitlbaalnbedleiiningnffooorfrmmtahatetiiMoonnOooAnn fddoeertteethrrmemiimnniiunnlgtgiptthlheeetumor human relevance of the animal tumor responses. L`LAiisvveenrrotaaedddeenunonomdmaeasr.sI.ssue 1, the Panel concurred tht thecollective evidenceis consistent wowxiiittdhhattthhieeoAnhhsyayncpptooiotvteihttdeyh.suiensiosdofienfarsaIcsPPsrPPuAAeieRnR1aa,-alatbhslpspeohhelPaauastaaneggeoolannnciidsostntrceMMulaOrOtrieAAvdefftihoovraretPPrtFhFwOeOeiAAcgohwwltlie,ittchhatinvaadsesssleooicvvcieiidaartteteenaddcmepopereisrrsoocixxoniinssSosopimmsrataaelglnt-~te3-- DaoDlxaapiwwhdlaaleetaiyyogonrrnaatiatsssc..ttiIIvMssis_uOutyee,AssionofcnnorrewwaihshvieeiccsrhhitnttuhhmaeeobrPsPoaailnnuneetdlleumcmateneimdlonbnrbeeierlrasstrivaoopsepiilmnniiiivogoennhrsstwoddceiicivvgueehrrrtggi,eenaddnhrdreeulllmaiavatteeendrdsttouoamnwwdolhhroeserttihwnheherSeartaphrPPaePgPruAAeRR--- addirional MOAs might be involved alpha agonist MOA for liver tumor induction additional MOAs might be involved. in rats might occur in humans and/or whether KK"eeThyyeeePvveeFnnOttssAiirnnisttkhheeasPPsPPeAsARsRm-e-aanlltppdhhiaad aanggootonniidissettntM MiOfOyAAd.o. se-response data showingincreasesin mhheeeppmaabtteoocreyysTttehebeepplrPriooeFllviOieffedAerratarhttiiiisosoknn0aaasnnbsddees.sssuumcppipeprtnreetcssdassiiiddooennnfoioocftifieaadnppecyono,ptpitftobyoesicdssaioiusnsnsee-rrraaetttssshpeeeosxxenppsaooersseeedkddaettaoyosePPhvFFoeOOwnAtAis.n.giM nMinatachnneryyepaPrPsaoeanspneoeilsnl ed MOA linking activation of PPARalpha o th iver tumor response members believed this to be a critical deficiency, because these are key MOA linking activation of PPAR-alpha to the liver tumor response. events in the proposed relevancAAennoootfthhteehrre oorbbesseserprvvoaatntiiisoonenn trthahtatst iiinsnfftllhueueenonbccseeeddrvmmaotosistotnPPaahnnaeetll tmmheeemmsbabemerersscwwariilttyhh erreeesscppteecscttcttotuppaooltteeynnotticiaaclluhrhuiumnmaann amrmecotolneinvvkkiaetenyyycss(e2ee.oxx6fppotoohlssdeee)d,dre0tssopiogPPnnFFisOfOeiAcAi.an.ntraTTithhnseceisrsseeeatheesfeefffseeoccabttnsssdeiirnpvnoccaslltuiiuotddineevettthhhedaeiotnsitndehdu-erucesctastiimpooonnenoseofeafprtpleryereroneodxfxsfiiessfcoootmrsmaaaabl1cst1uBo3l-a-uololtxyxeiiddoaaacnticdioounnr in rera1lec3alta-itvtwiiievvteyeekl(lii2rvv.ee6ercrofwwoveleedrii)yg,ghpshteisrtg(in(so11dif6..6ifcfoaCondeltld)li).n,pcaarronnelddaisfttehehsreeaatrrnieeodttnuuprrwnnooasosfitfirevrevelealaatldituoivavesteeel-dlriievviseneprrmoowwnenseiieiggethhrytetsnt0boduscctoofnonotrtnrrlaooyblllsaleoevlfvueeetlelrss6aaafnmftdoteenrrtaahs poo1frfe3ox-elwpixfopeesoeruksarutreire.eocn.oUdUvnuenfrrfoiyornrtgptuuenhnraieatotedefl.liyyr,,sCnne1eel-lti2thphwereoerrleittkfhheseeraorrtfateitoxnnnpooowrrsattuhshreeeem,mvoaoolnrunkdaketieeyeydcssittntuumdmdeiiaeoesssnukpprerreoyomvvseiibdndueettddsooddfnaaltatyaapoaoopfnntteohhrtee6ippcaamttcoooecclnylytsthtees adpdpuruoorrpiliintnfoggesrooiarsrtiaoaifnfntteadernuieermxxianpplgoossstuuherrexeepfot1iors0sePtPdF1Ft-OO2oAAPwFweweOaaksAssssomttooafppkeppexeespdd.o.istuiTTrhmeh,eepoollarsaccdskkiirooebfcflttoddemaatateaanaaooslnunyrzcceeelmlldleopnpsrrteoso-llroiiefffesearrpapaottoniiopsoentnoatainncddcells acaclooppnnohccpaootorradsdgioaasnnniiccsneetsabb,neeittBmwweaceelaeesnunesttxehhpeetosshseeeedkakevetyiyoleePavvbFeelOnentdtAssaaamannaddkftwoeursmmPoitoFrirmOiinApnddoiuusnccstitabiitoolsenn taffoonorrdaPnPmaFFolOynOzkAAeeyiidnnsorsrieeenll-daaritetciisoaoptnnottnososietomihthleaerrr PPPPAARR-- rpraeeelpssrphpoooasnniasssgeeoossmnaiiinlnsttteshh.neeBzllyeivmceaierusasvoceotfiftervhriooetdrydea)e.vnnstaatsisblaoaabunntlddetppdhrrariietmameaafqtotueerassrPt((FeiinrOncscoArrefeaaitnssheereddatlPlsiiavvaneecnrrldwwmmeeieioggmnhhbktteeaarynnssddisniihndnaddircuueaccdttteiitohosneniomvofiiflheahewreppathatatiticc hdphieuusrmmcooaxaunninstorreemedll.eaevlvaaennncczeeyfmfoorer liver effets induced activity), about three liver effects induced by PFOA by & quarters of the by PFOA by a PPPPPaAAnReR-l-amallpepmhhaabeaarggsoornshiisasmrmedMMtOhOeAAvicceaawnnnntoohttatbbee discounted. 1" 17 33663322..00002233 I3mMAAD011s56622642244 exposed"TT1hh0eePrreFemmOaaAiinnaiinnndggtpphaanneerlletmmuerenmmboebrecrsos,,nthhooolwwelevevevererl.,sccfooonnlssliioddweeirrneegddattnhh eiSn-incwcrereeeakassereeiicnnovllieivrveeyrrwpweerieiiggohdhttiinn arattss (ae(PRpxaoaplploaatszzoezzsdooilsltooo.b, yP11FP99O9F93AO)5tAta)oonddbbueerthiccenoognnrsetsitihsusettreenennxtttpowowcsiioutthhrnetaaronnpleiirnlineoccvdrr.eeelaasssIneefoaiilndnldocicwteeilillnongpp,rroaotlnlhiieff8eel-rrwaaacttekiioeooknnfraaaennncddoivssneuucrpprypeprarpeseeessrssiiiionoodnnheoopfaftic ccacoeaplnlolspppitrdroooeslrliiiseffdeebrrycaaottPniiosFoinnOstiiAnnenradtatutwssriianatfhfgteeotrrhbse1|eemrmxvooapnntotitshhounrooserropmmfeoaorriroeetdreea. nxxIsppniooeasnsdutudrrieeintictoor0neP,PasFtFheOOeiAAnlahc((eBkpDiaoeitgfoeeaclnyeeatitenac.plrr.e,oal22si00ef0e0ir11na))thiwweoanapssawtiicth other peroxisome proifeators considered consistent with observations other peroxisome proliferators. of a transient increase in hepatocyte proliferation with PPARalpha -independent livereffects. the viewPAAsPsthAnnatoRotts-eeiaddglnpiiinhnfairrceea-ssinpmptoolunnensspceeeerntftoodaeiIIsnnsststuiuleeeisv11e.s,rialaelbbfoofeeuxuctitstst(th.rrweeieethqquruaaarsrtpteeerrcsstoo{f0f ttthhheee mpmreeemdmibcbeterarbssiolofiftytthhoee fPP@aannPeePllAssRhh-aarreedd tasahltlpepuhhdvayaioeaawfgg-ooPntnhiFisasOttt AsMMigOaOnnAAidfictffahooenrrtphhuruuonmmtcaoaetnnrytapccieaannnPtcicPeeesArr RsrrtiaiissllklkpeaahxssissasootcacwigiaaoitntteheiddsrtewwsiWipttyhhe-c1eet4xxt,ppo6oo4tssh3uue,rreeparttteooddoPPicsFFteOOasAbA.iolf.ictIyIanncoahfccacoohPmmepPmpaAiracraRaat-ltiivvteehat yppstrrpuooedddyuumccoieecfddeP,iiFnnoOccnrrlAeeyaaassPneeFssdOiitnnhAeliicvvpaererourtswwoeeteyiadipggheshtitPmaaPinnlAaddrRpp2-eea-rrlofopxlxhidiassoioamnmgcaoarlnleaiffssaatetttWyyinylaaic-c1viided4r,waa6cce4yyi3ll,g--ChaCttoodA(Aobsuooetxxsiinddooiaafssneeecaaacrchcetiicvavhiisteiyymen iiinanccawwylililt-lhdda--t tCdCyeoopsAAeigmonoexxicidieddt,aaossoeeanslaaysccetiPisvvFtiOityyvA)e)riicnntaoPuPxPsPieAAcdRiRt-ay-aaslilitppmchhioaalnafnnruiu2lrll-lmfsommlitdichcaeeitn((cPYYreFaaannOsggAe eeiifntsaalalilv.,P,e22Pr00Aw002Re2)ai.)g.lhWW pthh(hiabilulaeetgottnhrhoiiisssitnsscfttuorueddayyspweweraiaonssxainncosoytotlm-al ebdeynnezsraiyygmmmneeeecdiihnntaoddnuuaiccststsiimeoosnnts,,hlaaaivnniddesraaitllonssdxooeicpiininetddnyiid,cceaaintttteecssoonttfhhfaPiartPtmAilisRvv-eteharralcctphhPhaaFannOggaeecAstsiviiinsantddaiuuoPcnc.PeeddATbRbhyye-aPPllpFaFchOOkaoAAfagiilnoninvrrieoosrddteeefnnonttlrssapccreaagrnneomxooeiccnsccotuumorrral btfturuymemqaoourmer nrreteeclsshyppaooansnnissseeemviiinntdhePPantPPcieAAsRRtihan-aldatlepplphihevaanerdnneculnalllnt cmmoeifriccPieePneeAdxxuRpcptoo-iassoleepnddhbttayooaW Wpceytiyr-v-o1a1x4t4ii.o,s66no44.m33Te hffpooerrrolal11c11fkemmaootofnontlrtihshvsseirshhemaanessdlbbaiereageetennemdcceiibttneyetddor PPrfrePPepAAqlRiuRc-eaa-ntaletlldppy,hhaabasuataeccvattiipidvvpeaaenttaiicrooesnnto((hPPaesettutleegirrvosseeserettrcaaatlnh..,cte11rr999ei97ns7)du).u.scTTtwhhiioeetnhssbtWuyyyd-py1eoor4fof,YxY6ai4sano3nmggineefatPplaPr.loA.lRi((-f22ea00rl00ap2t2o)h)rasnneenieesulddmlss emttodioicbbaeteeeddobnyot predict allof the potential liver effects of PFOA. replicated, but appears to suggest that results with predict all of the potential liver effects of PFOA. Wy-14,643 in PPAR-alpha null mice do not rodent lFFiuuvrertrthhceearrr,,cwwihnhioilgleeennneosoit sddiiimmnidinnuiicssehhdiinnbggytthPheeFOccoAonn,cclaluubssoiiuootnnttthhrhaeateataquPPaPPrtAAeRRras-olatlpphhhaea MMPaOnOeAl iimsseoomppbeereraarttsiivvee iinn tthhee cereoaxxdrppcrerienensstosslgeeievddneiccrcoocnnapccrrecoericrnneoosovgsveeenrPretPtshhAiseRa-iasnasdlyyupeechtteaidinnicbcnoyodmmePpppFellOneedttAeeen,uutannbdsdeoiermursustttltaaahnntrddeiiieonnnqggooufoafhfretttephhraeesrtroooolfcleeytohtoefefPgKKaruunoppewflftflmheerefcacmecleltblsolesrriisnn tthhee ppcDrarNoorcddAiuunccsottygiinoeotnnnheiiicsnnipsKKr,ouuscppueffpsfepse.rrrePccsePeslliAllossRnaoa-ppafpplpeeahaapraropttitonoodbsbeieesp,eeessnassdenenedntntiiltaailslvtettiromotttuuhhlmeaeotimmroenedccehohvafaennhliieossppmmamteooonfcftyhhtbeeeppagaptrteooocrcwyoyttxtheeifsrraeoecppmtleloiiccraattiivvee. DpcprhrNoaolrlAiaiffceetsrreyaarnotiortzhsres.ed.s,iUUsnn,netstigiulalptttiphhvreeeeisinrsnetitseoeurnrlpptlolsaafyfyarbbpoeeomttpwwttoeheeseeinnsP,PPPaAPPnRAAd-RRa-lil-svaplelhprpahhtuaanmuaaloglgroomnndoiiesusvmsmeelaoamnnpdadmyKKenunutpoptbffyfebererpecrcreeeolllllxeviaasaccontttmiivvfeaaottiitoohnne iiss characterized, negative results from the PPAR-alpha null mouse may not be relevant to hacutimvaatneds.ituation in which KupfTecells and hepatocellular PPAR-alpha er present and human situation in which Kupffer cells and hepatocellular PPAR-alpha are present and ctchaaennbbee activated. produce"TdThhbeeyrreePmmFaaOiinnAiinniggn PmmePemAmbRbeaerlrssphoofaf ttkhhneeoPPcaaknnoeeulltbbmeeillciieee,vveeaddsttnhhoaatttettdhheeorffinldisisnungeoo1fd,fiwinnieccrrreneeaanssogeetddsilligivnveiefrriwwceaeniitgghhttss eipennnrofoooduuruggmchhaettdtiooobunuynnaddPbeeForruOmmtAiiKnnuieenptthPfheeePrAPPPPRcAlA-laRRlaap-clahtlpaiphvhkaaantioaaocggnkooo0nnuiistbsmemm riMMceeOlO,eAvAaa,sn,tnnnooottrroeadddiiPfddoPttrAhhIeResyysaulcceoopnnh1ss,aiiwddaeeegrrroettnhnhieosaatmbbsssMigeeOnnncciAfeeicoofafofnrt PFO induced rodent liver mors. information about Kupffer cell activation PFOA-induced rodent liver tumors. to be relevant to a PPAR-alpha agonism MOA for LLPaCCnTTesls,,mPPeAAmCCbeTTrs,s, aadnnidddnmmoatammcmomnasarirdyyernneetoohpepllcaaossnmmssos.l.idation of liver tumors, LCT, and PACTs nto aa tiraiadd MOA Panel MOA 1tmo0ebbmee bjjuuessrttsiiffdiieeiddd..nTTohtheecyyonbbseeidllieiervvetehdde ttchhoaatnt saaovvlaaiidillaaatbbiloleen eeovvfiiddlieevnneccreetiusisimnionaradsde,eqLquCuaaTttese, toaonssduuppPppAoorCrttTaas into 18 18 33663322..00002244 ImA01s62625 3MA01562425 PpPrPPeAsAeRRnat-,lalpapvhhaaailaaaggboloneniidssatttMMaaOOreAAiffnoosrurfttfhhieeciiiennnddtuutccottiicoohnnarooafcftLLeCCriTTzses aathnnedd MPPAOACCATTsfsor((KKPllFaaOuuAnni-iggineefdtuaac,l.e,d2200L003C3)T).,saaannndd,d, aatt PpPrAAeCCsTeTSn.st,. aAAvsasilssauubcclhhe,,adaasstappeeaccriieffiiiccnsMMuOfOfiAAciennneeteeddtoss cttohoabbreeacwwtoeorrrikkzeeeddthooeuutMt ffoOorrAeeaafccohhr PttuuFmmOooArr-ttiyynppdee.u.ceIIndn aaLddCddiTittsiiooannn,,d naabebooouputlt atthshrmreeseewqqauusaarrtttoeerrcssoonofcfuttrhhreeenPPtaannenelollmmtoehemimsbbteoerrrssicffaeelllttcttohhnaatttrttohhlees,aaapppnprdroopipnrritiaahttaeet ccvooimmepwpaasrruiibsssoocnnriffbooerr mtmoaatmmhmemarayr.y ianinnvettaoeeiprrlpplaarrbeseltmteaatstfiioowornnattsthhhetaaotmt cPaPoFmFnOmOcaAuArdrryodeoentetsusimnnionocrctrrtereoeaasshspeeiosntmmsoeara.immcmamAlasacrrodyyinstggrcllouaalsnsns,ddeadnnneeidoonppiEnllPaatsAshmm'astss,,vCiaaaennnwddcennsruoobGMMsuciOOrdieAAbleiddntaoaettsaat,haaeirrneethe aaabvbsaseeilnnaccbeeleoofffossruutffhffieiccimieennatmt ddmaattaaaryttootueesmsttaaobbrllriiesshshp&aonMMsOeO.AAA,,stthdheeisaacnnuiismmseaadll ittnuummEooPrrArre'essspCpooannnssceeessr aaGrreeuippdrreeelsisnuuemmsee, dditntootbhbeee: rreelleevvaanntt ttoo hhuummaanns.s. `compari"TsThhoeenorrefemmPaaFiiOnniAinn-gginPPdaanunecelledmmeemrmanbmbeemrrassrbbyeelltiieuevvmeeoddr,, liiennveccloosnntttrroaashstitstttooorttihhceealaabbcooonvvteervoviliesewww,,atsthhavatatlttihhdee.. and thus drcdeeoeesemmpmpoeenaddsrtiesthhoteeno PeeovFvfiOiPddAFee.nnOccTAeeh-fifioosnrrdsmmuecaraevmmdemdmmataraorymysumnnpeepaooorppyrlltatautssmmhmessovrttioolebebwveoeelfiisnntssthouueffhsffTiiescctimioeeernnimttcbattoelorcddsoeenmtmthnroaotsnlsrsPtarwPatAateeRs assvuulacclpihhdh,ttauuamamngodoorrtsnshiuiisnnsm rrreeepspprreeossneesnnetteetodd PtthhFeeOssAooll.eeTMMhiOOs AAserffvooerrdPPFtFoOOAsAu-pi-ipnnoddruutccteehddervrooidedewenntotlfliitvvheeerrsettuummmoeormrss.b. ers that PPAR-alpha agonism AAppppliliccaattiioonnooff ccaanncceerr ddeessccrriippttoorrss tobecar`TcTihhneeommgeeeananinicinntggooohffuttmeearrmnmsss"ssmuuccahhyaasdsif""fsseuurgggagemessottniivvgeeseeovvmiieddeeinnncceetohoeffcgcaeanrreccriiannloopgguebennliiicccappnootdteenntttihiaeallE"" PooArr ""lliikkeellyy. tbboeeccbaaeuucssaeeorocfifnddoiifgfffeeenrrieecnntccoeesshuiinnmppaeenrrscc"eeppmttiiaooynndaainnffdderiinnattmeennto.tn. gHHeesnoncmceee,, iEEnPPtAAherregececonomemrmamleepnnuddbssliaacwwaeneidigghththt-e-ooEff--PeeAvviiddeennccee nhnauarmrrraaanttsiiv.veeDttehhsaacttreeixxppptlolaariisnnsasrttehheaepccpoolmmipepldleetxoxiitptyyrooovffiidissesscuuoeensssiiinnsfftlleuuneecnnycciianncggroaasnnsaaaggegenentnt'ts'sctcahaartrcciairnneoogegevenanilicucapptooetdteenfntotiriaaltlhieinnir c2hc0aau0rrmc3c)iian,nnoosEgg. eePDnnAieiccshcpparoositptenetnoonttrtisiaaplalr.roeIIvnniadpddepeedvlviedeeleldofoipptnoiiinntpggirvottehhveeiicdrirriectceacarnoincnacesefirorsrtrreicinsshkckoyoaasssasiscenersgsosssmasmedeanengsttecgngruitusipidtdtoeherlal,iitnnhaeeorssew((eeUvUveSSarl,EuEaPPetAxAeadm11fp99ol99r9e9t,s,heoifr tt2hh0ee0tt3yy)p,peeEssPooAff eehvvaiisddneeonntcceeprttohhvaatitdwweodouudlleddfibbneeitccivooevveecrrreeidtderbbiyya faaoddreecsshccroriioppsttioonrrgaaarreedlleiisssctteerddi.p.toEErPP;AAhoaawllsseooveccara,uutetiixooannmss ptthhleaastt of ttqeuerarmnmissfssiuuaccbhhleaasspr"o"lbliaikbkeielllyiyt.,"y".wwhheenn uusseedd aass aa wweeiigghhtt--ooff--eevviiddeennccee ddeessccrriippttoorr,, ddoo nnoott ccoorrrreessppoonndd ttooaa quantifiable probability. on PFOAAAbboaoruuettitthnharredceeeqqquuuaatarertteetrorsssuoopffpttohhreetPPaaanndeeelflimmnieetmmibvebeercrossncsshhlauarsreeiddonttohhfee vvtihieeewwprttehhsaatetnwwchehiiloleer shhbuusmmeaannnceoccaafnnacceercradduaasttaaal aoassnssoPoccFiiaOattiAioonn,a,retthhieenaaadnneiimqmaualalteddaatttoaa saaurrpeepmmourutcchah dssettrfroionnniggtieevrretthchaoannnctthlhueeseieoxxnaammopfpltlehesse sspuruemmsmemnaacrreizioezrdeiaidnbnsttehhneeceEEPPoAAf'a'sscausal CdCeaasnncccreeirrptGGouuriidd*eesluliignngeeesssiuuinnvded"eerristththyeepdidceeasslcclrryiipaptptoporlr"ise"usdugtggogeeassgttieivnveetseevtvhiiaddteennsccheeowooffaccmaaarrcrciignnioonggaeelnniiincccprpoeotatesenenttiiinaallt.""umTTohhrees odonnelslyycriiinpn taaorssii"nnsggullgeegaaennsiitmimvaaell" ssittsuutddyyypoiocrar2allyssliiaggphhpttliiienndccrrteeoaassaeegeiinnnatas tttuhumamtoosrrhrroeewssppaoonnmssaeeragattinaaalssiiittneecwwrieitathhseaainhhiitgguhhmors bubnaadccekkrggrrtoohuuenndddesrracattree.i.ptTTohhree"laainnkieilmmyaaltloddbaaettaacffaoorrrciPPnFFoOgOeAAnicaarrteeocchoounnsmsiaissnttseenn"ttawwpipittlhhiettdhheeteoexxaagamempnlpteslestslhiltissttteeeddstbbeyyd pEEoPPsAiA.tive uciinnanrdmmceoiornrroteehgeetthnhdiaacnenistoocynrnieepintssopphreeuc"cilmiieeksase,,nlyssseeoxxt,.ro, abssptterroaasciiinant.r,cissiviinteteeo,,sgtooeurnrdieeycxxttppohooasthsuuuirrmneedairrncooasuut"tteeesa,,pawwpihiltitihehgdhoolrtryowwsaiiigttghhenooniufutstitcteeahvnvatiitddrteeeennssucctleeetdooafpfnodsiwthiveere ttchhaeercrrienesospgpoenonsniecisiisetsyaaissnssuhumummeeddan1tos0;bboeer rraeelpleeovvsaainntittvtteooshhtuuudmmayantnshs.a.tTTihnhedessiceeammteeesmmabbeherigrsshlccyoonnscciglluunddifeeiddc,a, naatssrddeeesssucclrtriiabbneeddd where acababorovcveie,n,ottghheaantt ddianattraaatff.rrooSmmigttnwiwfooicssaeenpptaarriaanttceereffaeeseeeddsiinnigng tsstutuumddoiireessinddceeimmdoeonnnsctsetrraaatnteedttdhhoaasttePP-FrFeOOsAAponiissseaa tmmrueluntlidti-s-sswiiteteere ocobabsrsceeirrnvvoeegddeniinnmimnalaraleetsa.annSddigffneeimmfiaacllaeentrraaittnss.c. rSSeaoosmmeeseoiofnftttuhhmee ottuurmminoocrridrreeesnsppcooennassneesds wwdeoersreee-rooebbssspeeorrnvvseeedd taarttenssiidttesesswwweiirttehh llooww bbBaeaccckkaguurrsooeuuannvddairrlaaattbeelss;e; ttdhhaeetaiinnaccriieddieennnsccueeffooifcfiPPeAnAtCCtTToSschaaannrddacLLteCCrTTiszseiintnhcceooMnnttOrrooAll rrfaaottsrs PwwFaaOssA00-%i%naadttubbcooettdhh LssiCittTeesSs.., BPPUnAAecCceCaTrTutSass,i,enooatrrviemamsialaaammblmslmeaoarsdrtyayiltlattuewaxmmrioesortirsnsf,,sourtthfhtfeehicerrieeeMssnpOptooAtnnGossSeec)sshfaaaorttarttlchhiteeevssreeieszriesttittueehmsseoararMsreeiOnppAdrreuesfcsoueurmdmPeeFbddyOt1oA0PFbb-OieenAdrr.eeullceeevvdaannLttCttoohTuShmu, amnasn.s. Uncertainties also still exist for the MOA(s) for liver tumors induced by PFOA. 1199 33663322..00002255 I3MMAAO011556622442266 `membe`rWWshwhielilereoepotnpoititnngwgilffoloirrnttghheoe ddesetssacctrreiippatntoorars""slloiikckieeallytyettdoopbbreeobccaaabrriccliiinntoyoggveeannliiuccettofoohhruuPmmFaOanAns-si""nttdhhueecsseeedPP.aanne!l ecmcanaerrccmcoiiunnbrooeagrgegsenenwidicaceiirctteyya:;nnconnteoorwrr ddiiloolsikntthhgaeestEosEePPssAtAsamteggeuunaitinddefealolsiirsnneoeeacsscirarheoteeqqfduuiptirherroeaeabPaqqFbuuOialaAnintt-ytiii,ffnviiadaabbullulceeeeppdfrorootrbbuaPabmFibolOirilsitAtyy.w-.ihnTTedhrhuieiscsdeggadrrtoaouupppemaanllsisoto `MeTTnhOhceeoArruiirssfakkogrccehehdaaaracraahccctatteenurrcmiiezozraarttriiisosionktne annasaansmrderaastastiimrvvaeeennssgthhefoooofuurlalddpeapaacrddhoddraroeecfsshtsshetteshhPeesFhssoOttauaAttleedo-oifbnfedkkucnncoooewnwdlsleteiudddmggeeeorriaeasnnndwddthuuhenenrcceceeradrtntaacaiteiannrttpiideeeorsssimeinn-it.tthhee M rreessOppAoonnfssoeeraaessassceehsssstmmuementno.t.r site and a range of approaches should be considered in the cancer dose- song e`TnThoheeugrrheemm{a0aiiennxiincneggeoodnnteeheqqduueaasrrcttreeriropoftfottrhh"eesuPPgaagnneeeslltmimveeemm"b.beTerrhssesddieiddPnnaonotetlffiinmndedmtthbheeerwwseeiiaggghhrtteoeofdfewevivitiddheetnnhcceee EpEsPrtPrAooA'vnsi'gsdrierininsgsokk"usaagusshssgetegossesssemmixevecnenetteedwwvhithhidieeccnhhdceeppsrrocoofrppcioopasstroeecdrdin"ttoshhguaaegttngtitheheesettyiPP,vFFebO"Ou.AAtTnchcoaaennscesceuePfrrfaiddncaaeittelaanmtmme1aamyyabsbbeseeresbsbeseassghttrueddmeeedassccnwrriiibtbheeddthaaess fcpcaoarorrrvcmciaiinndtooiingoggeneonn"ifisccnlppgioogvteteeersnndwttvmiiaeoall"ervsTTidhhiienisnsrcvvaetiiseeowcwfocnwwasaraiscsdbinebaorasgesedee~ddn#uuco~ppyroo,ennlhettuhvhtaeeinnirtroccttooosnnuhccfulflimuucasiseniiloos~nn,tsst2ott)hhaaais:tv:see1r1sc)s)aeahlulmmmeepcacrhioh~laainnfiiessrmamtiffooonrr wwdfoeaarmssmonaaasbbtsitsoerennantttoeiifdnnlimmivnoeonhrnkutkeumeymayssno,,rss33t))iunaadirssaetttsrrsoo4ncn)gogtnahassesisbsdooeecclriiieaadettfiionohnonatbbtreeetttlhweweveetaeeennnsttPPitocFFuOhlOauAArmaeeanxxndppso,opsas2unu)rcrlreeievaaaenntriddcctteuaullcmmiponorrarosrslitwwfueaamrssaotrnnioosotint n rdaetms woenrsteraptreodbainblhyumnoatnrestluedvaienst,t4o)htuhmeabnesl,ieafntdha5t)thtehetevsiteicwutlahartamndampmanacrryeatticoracsinraerpoturmteodrsinin frrfaeeotmmdsaeawlnleeteirrrenaadtpssurcaoarerbeedabeelqqliyuvuieivnrvooocttacularm.elo.lresvFFauuwrnratttshhteoetrrhhttruhhomeeussgaeehnppsP,aaPnnaeeAnllRdmma5ele)mpmtbhhbeeaervrsasigeaawollnssotiohsbbameetllmwiieheavivmeceddhmtttahhhraayettytttuhbhemeelssoiooerlsvleeereMMwpaOOosrAAtnfeodoftorirntthhee relevant to humans. rodent-induced liver relevant to humans. tumors was through PPAR-alpha agonism which they believe was not IIssssuuee 33:: SSeelleeccttiioonnooff EEnnddppooiinnttss QQuueessttiioonn 33.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt ootnt tthhee sseelleeccttiioonn oofftthheessee ttooxxiicciittyy eennddppooiinnttssffoorr hthee rriisskk aasssseessssmmeenntt. and dev"TeTlhhoeepPPianangneemlluglgetenineperlraeallmllyyaraagggirrneeoeefdd ewwixitpthhosttuhhreeeAA(ggMeeOnnEcc)yyvaaapplppurreoosaaccahht otofifcscoonssnaisgidedeeririninntgghemmauulstlstieippsllseemeeennntddppooofiinnttss phpaonoetdteennndttteiiiavallaelhhoouupvmeminraaagnnllmhhpeuehaalltilittlphholeseeoffmpffeehaccyrttgsssihnaaossuossloofdcceiixbaapetteoeoddsnuwweroieittfhh(MiPPnOFFclOOEuAsA).ivv.iatWW lyu.ieittshhTahrrteeatgghaaissrr,ddsetttanoogdttpehhoeeiinnsstteehsllseeehccattoisiuosolnenodsosfmfbeeneednnpdtopoiofninttss,, tecchofoenfnsesiincidditteesirraeelsdudofuuvfnienclrliaeeeslsnlsstpleehyvviihildodieegsnohncpcteehhyafftoosrrohtaaohnnuerleedffeffbfeefeccettcotbbnsyyewPPiolFfFlOiOncAAlceluaiirssslieevyqqibtuuyeii.ovvoofTccgaharlaletaootirrse,ttrhheeecnodddnpoocosesreeinna.atssssssoTohchcoiieauattlredeeddabswweoiintthhfotthrhee bbseeefenfiiesnnicggtt iiiivnsnecscleuulffsuffisivecieicevitinessstlnny1oo, ttheift(go0fheggcteethnnsaeetroraacottcteehueraarrnnieneefgxxfehhacaattuusrssetwtliiivavlieel vceccllaaeyttaaarlllloooyggwboodefofosPPefFFsgO)OrAeAaarteeeeffrnffoeectccottnossv,c, eebbrruunltt.orroaaTktthehhedeerrotrertooapsiironnenssmuuafrroteeur rtthehaaltty excluded sensitive excluded from the assessment effects (i.e., effects occurring from the assessment. at relatively low- doses) are not overlooked or prematurely assessme"TnTthh.ee PPNaanoneenlleaawggerrereeeeddrwweicittohhmiimnneccnlluudsseiiodonnofoofrfdaaelllleootfifottnh.hee eeHnnoddwppeooviiennrits,s iicnnavtthehaeectucsurrrrereegnnatrtdddirrnaagfttotohfef ttuhhseeerroiifsskk loaoersrasggseaatsnnssmeaannnesddnittbb.ioovedNdyyeonnwwdeepeiowiggihehntrttesss raafessocreeonncmdhdpempomoieiinncntdatsslesdwwetferohreeradooefefxflfeeeerrtrteieodds.n.p.eOOcHrirogfgwiaanneefvaafennercdd,tscbboaoovnddeyyapthwwsyeesriiieggoghhlattorssgdiaaicnrraeegloothfoftrteeennusaaemmooofnngg tthhee dleeavsetlsoepnmseintitvaelesnydspteomisn.ts fNoervecrhtehmeliecsasls, tihnattheexaebrst esnpceeciofifcinefffoercmtastoinonphwiytshiowlohgiicchaltoorslect more. sadsprpeeeevclceiiilfkfoiiepcclmyeennetddnoptpbaooeliinnsittynsssdti((eecem.a.gt,s.i.,vbebNiioooefccvhhteeeirmmtchiiiecctlaaeyllsosor,rhiinhsitsthtooellooaggbiiscceaanllcecchhoaafnngigenesfs)o),r,mbbaootddioyynaannwdditoohrrgwgaahnnicwwheeitiogghhstet lccehhcaatnnmggeoess.re are likely to be indicative of toxicity. the riskM Maasasnneyyssmmmeeenmmtb,beearrlsstohofofuttghhhee rPPeaacnnoeegllniaazlssioongbbeetllhiieaevvteehddistthmhaaattyaaddnddoitittiibooennaaplolseesnniddbpploeoiinfntotsssssohhmooueullddenbbdeepoiiinnncctllusuddeedd iinn the risk assessment, although recognizing that this may not be possible for some endpoints 02O 33663322..00002266 I3MMAAo0t1s5e622642277 bbeeccaauussee ooff tthhee aabbsseenncceeooffssuufffiicceienntt iinnffoorrmmaattiioonn: + BcBaaarssceeiddnooognnenddiiicsscceuufssfsseiicootsnn iiinnn hrreuessmppaoonnnssseeatntoodQQtuhueeesrstetfiiooornne22a,,dPdPiFFtOOonAAalhhaacssantthcheeerppoeotnteednnpttoiiiaanlltt1so0(ppirvroeordd,uuccee Littceveassrettciircicnuuolilaasgrrte,,onpppiaacatnnhcecrofrfeleeaoactgttiyiscc,iaanhccihiennuaarmrr,,ahanaannsnddacnmmadanamctmhemrema,rearsfryoyh)or)eusslhahddooudbuleiltddiiobbnneecalliiunncdccealldnuucddaeeesrddaeniinnndettpnhhedoepirnoriiitsssnkkt(laaisssvisseneercs,sessmimteecnnottu.ld Lnnaogoitvotenbbrieecahcomisont(nocscplelaeuutddhreoeeddlsowpwgoiynti~tshheoccttooohnneQffruiietddhseeatnnniccoeecnatthnh1aca)t,et raaa,llnllsdhliiotveuherelrdreeebfffffeoeerccinttlsscilvaauerrdreeehmdmieseadtdsioiaapatnateetdedhnottldhhoprrgoooyuiunggfthhrsoPPimnPPcAPAeRFRi-tO-acaAlolppuhhldaa mmcaghaaaoyynngibbseeersnrreae(sllseeeavvedaavrnneettsrtptsooeonhhesuufemfmeatcanotnssQ.s.muaeTTyshhntieeoonPtPaana1n)ele~lwlaarrnyeedccootbhggeennriiaezzpfeepoddarrettehhlnaaittvt eiicnrngtthee.irrspptlrroieepvttaeaartttehiionoonlnloaoogrfsfygsoeofmrmmoeemnetliwPivviFeetOrrhAno ocoIthtmhhameenurrgnppoeatsatothhaxsooillcaooidggtvyyye))r.,sseaahnoneuddflftdtehhciibstsesssmchhoooanuuyslliddndoebbtreeeadddlwiiassasccyuuasssnssbeeeeddndaiippnnopttiahhnreetenrraiitdss(kdker.aaegsss.ss,seeelssidssvmmeqeruenaentnn.tt.liatragteimveelyntiwn itthhe nriosk Iaaamssssssmeeesssusssnmmmeoeentnntot.tx,.iciTTimthhymeeusnPPhoaaontnucoelldrl irrbeceecicoocyggodnnnaiistzziadeessewrittelhhdlaattnaiiesnneaodonrrdtdeoenerbrdetptooodeibbnreetiviianendcdcdoorirrenppsoosaretrsaad,tteeqodduraiinannttptoioptratthothieaevcerrhilisyeskskindetvheelroipsked + fCfaooossrnresttshihsdeemeeeressantttitiim,moiaanmttiismoohnnouunooloffdtssobeeerriucugmimityvPPedFnFaOO(ta0AAwadccidoollinntcncieeeonnentdtrroaafttotiieoobnnnedsspdoiieinnrnimmtviseiccdere.e.ilnatreadtst,oolripaipdpmroeatcahboelsidsemve(sloepeed comments under response o Issue 3, question #5). Consideration should be given to addition of endpoints comments under response to Issue 3, question #5). related to lipid metabolism (see with theITnndetthshceervviiipeetwowroof"fsaugffgeeewwstPiPvaaenn"eellrammtheeemmrbtbeherarsns "wwlhhiokoebbleye"lliioeevvebeded ttchhaaarttciddnaatotaageffnooirrcPPiFFnOOhAAumwwanaasss,cctoohnnessicissattneecnntetr wdeenneiddtehppmootehiidnentntsdoenntsooctttoreeiddpbetaaobbiroon"vdvseeeupgwwegeneerdrseeetnivnntoeoP"t FrrreaOectcAhooemmerfmmtfheeeancnntddse"edldikffeoolrryii"nnctcolluubsseiioocnnairincnitnthhoeegerriinssikkc assssmen in humans, assessment aaths etthhceeayyncwweeerrree deemed not to be independent PFOA effects in the ar"TeThahese PnPaoantneeeldl abageglrreoeewed,d tththhaatet aaPddadndieittliiooannlaasllo rreeenssceeoaaurrcrchahgooennd PPexFFpOOloAArawwtaiasosnnoneefeemddeeedtd.h, oaadnndsd eetonnccioodueunrrtaaiggfeeyddcrssitttuuiddcaiileess ttianarrtggheeettssaffroeorarsPPnFFoOOteAAd bbbeeeyylooownndd; a PPARalpha the Panel also a PPAR-alpha MOA encouraged MOA: exploration of methods to identit) critical OtONhetuhererortttohhnaainnciaatttyaaxxeiinaad,,pnonioontddsaa,tteaionocnnlnunedeuiurnrogottbooexxhiiaccivitityyoreeannlddpmpoeoiainsntutssreffsoo,rr PsPhFFoOuOlAAd aabrreeeaaadvvdaaeiilldaabbtlloee.the isk Nnaasseessuueersrsoossnmmtoseenxantinc.t.ditPPyglPPieAAan,RdRaap-nloadlippnahthsara, irefnecocceuelnuppdidtooiinrrnsgs,mbuaaelssthwwiaplvellileol raabassrlaooimttnhhereearersguPPirPPoenAsAs,RR(sfhrrroeeouccneteldpaplttboorcersos,ra,tdaaedrrxeee,dffbootaousuanntlhddegiiannrnigbsblkooittahh, nrfreeiettsuiiucrceouuslnl,aasrrtaffhnooerdrsmmagratleiitaicoo,nen)pa.)tn.odrItsahrhieaanssfbobrbuaeenieendnnmippnarrooymppuhooslasteevipddelestthhpabaetrc,t,aiifiinnincraaefddgdudiinoittcniiosotnni(fot0rononsntthhteateihlirrecrrroooerllgteeeussxl,acctoboimaomsnmmalooofgnnagotneognelhoisateh, err tiiiinmsnvpsvouoolervstle,avdnteihcidenneseninneeruuberercoohetatprrvtaaionnorssrsmmaiilnissfssbuiirnooacnnitni((oMmMnoaoryreehnnaooveeel/saapl,e.,ci22f00i0c044)th.).nTTchthiioissnwswoionuultldhdeffuurerrttghhueelrratssiuouggnegeoessfttghteheneieirsr TiehTmxheppeootstrwuwtaroone--cggaeeennndineerrdbaiaetrtiehoocanntvriProaaFttrsaOstltAuufduddynyocs((tBiBionuungtt.oeefnnhhtoohffeffFeer1t aaot,f.,fs22p00r00i44n)g)iibnnevvgooillnvvneeiddngbbooattthhweppaeerrriiinnnagat.taall PTPhFFeOOPAAanel rrdeeeexccvpooeogglsnnouipirzzmeeeedadnntttdahhlaadtttisrththeuicidssiteaPasp.pFppOrrHooAoaawccdehhovsiieissnrcc,goonconsofsinitssshttieeednneFttr1awwtioiittfohhfnsUUps.r.ShiS.no.guEElbdPPebAAgeingggunuiiiivnddegaannnacctteewurreseeaiggnnaagirrndddgiien.nvggeTlhoepmPeannteall eedefnnefddveppecoltoiosinpnatmtsssseioinnnctiaFFal1t1 seggtdueedwnnieieetrrshaa.ttpiiHoeornnoinwaaannetiiavmmlearael,lxsscpoppornrsiisuooirrrdeet0orcaaiitnnniboiittneiiaastmtihiaooornnueolofdGfcibldereiareregclcityvt eddindooesstnoiininufggissiesonodgtthhdaaettvppeooltoteepnnmttiieaanll tal Cu1eCr0fufecerorcnnetssntitdaeddsrasa,totaacbissauuutgegitgdgneewsmsttoitstthhtaaptcteaPrPsiFnFeasOOtaAtAhlemmeisxigpgihohgtstnupprirreoofdcdiauuncccoeeabfenhhtoocmhrremmoorooenbnascalellereeavffraffltyeeiccotitdnsssettnhhataaritetfiwwueondocuulleladdrb.bee Fiimomrppoorrttaanntt tTeeoxxSaacHmmopnpwlslaeied,s,eiisrnn,libaaguh22tt66liy--nwwbmeueeteokkssitssgcttnuauidsdfeyyiscooatnffhtePPlyFFsOieOglAAneivfaaaitdcdemamdinnicininealsistotrrfaatttrhiieoeoannott0bmoseenccrtyyvnnagootrimmooounolpslgsgauuorssenmmutonhonecnklkefeiaeynryas.sl,,Fdssaoeeyrrruuommf the TSH was slightly but significantly elevated in all treatment groups on the final day of the 221 33663322..00002277 ImA01s62628 3MA01562428 eeIxtxippseernriiommteelnntet,a,raannwddhessteehrreuurmmthtthehysyerrooorxbiinnsewwraavssasstlliiiggoahhnrttlesyy bpbuhutytsssiiiogglnnoiigffiiicccaaalnnlttlylyymrreeeaddnuuiccneegddfu((lBBuoutrteenwnhhhoeoftfthf,,er2200t00h22e)y,). wIiwtneeitrsrheeenssoctttrroiinccctltterlloyaylrddwaeenpphieeemnntahddleeesnrntdtthuuuerppsieoonnngotbttrhrseeeearacuvtnamoeetinnouttnoprpseefasrrtrehsseeeep,, hessyxiinnspciceoeerliohhmgooeirrcnmmatoollannyeemwleleleevlva.eenllissnTgaahpfpeuappleneaaaorlrreeywddsihttsoeootchcfhhearanntghgeee.y BipBnuuurttstheeuennehdhc.ooofnfffEtrddvoaaelttnaaantddihiimdad,annlhosototdwiiuennvrcciellnurug,ddeethwaaeorueceplopeduearansttoeeetddohfmmatevheaeeassrueuerxrveepessearlAAiemNdNeOwOnVhVt AyaAs,h,wosseroolmlii.onnnttTeeerrhaaleccettvaiienoolannslssycswwhieasernroeegfenndeevvoeevrrer ptdhheueecrrscceuooaeuusdrer.sssieeEnoovffepttnihthetuhieeataxxt,rppyheerorwiiwmemeeievnngetthr,niitnnwcctooohunentltdrFro1onllogaatennnhiiemamravalaetsl.sir.oenvOOefnaneleemeadsslttuweuddhryyaysrr,heeoppbrooumrtrttoetednhdeePPflFOeuOAvnce-Atlisi-noicnndhadulaucncgeeeddd over Esdsiixeggpcnnroiiesffaiuicscreaaesnncc(ineeMopofOitftEuthhi)istsasrooyhbboswsueelerrdivvganahtotititooinnnbetiihssceauulnnFccc1ullleegaaarter.en.derOOfavovterierohranaollrlfl,emmotthnhaeeallePPaarenannetedsllp,ottbhihunoottuustghghaehttftttuhhhniaascttttMMioiamnarerag,gliibnnusst ootfhfat Eaaddxddpiitotiisoounnraaell (rrMeessOeeaaErrscc)hh stthooocculllaadrriinffyoyttthbheee hchaoolrrcmmuoolnanataelldeefffoffreecchttossoromffoPPnFFaOlOeAAndssphhooouiunlltddsbbaeet teehnnicscootuuimrraaegg,eebddu. t that + aAAdmdumulolttnm miaulmeprareaarttsfsell xeuhxoihrboibe ioitcteteaddnaacammtueucc(hhAPssFlloOowwoeerrreeClli8im)m,iinntaahttaiiononnioodffttfhheeemaaalmemsmm.ooTnnhiiiuusmmsaapslaplettoaorfsf PPtFoFOObAeA,d,uii.e.ee.., tt1aoe0msggtmooonosnatnadedirauaolmlnehhpoorerrermpmflloouannoceeerssomoeiinncntataassrnmemotuuaucctrehhne(aaAds PtcchFaaessOttlrriaaomttriiioConnna8ti)in,nicctohrrneaeanarssaedeeddidtAAofPewPmaFFrOaOdleneesllo.iirmmmTiiahnnlaiasttliieaoovpnenplsaae.nnaddrsImtopobretadntuley, ttrreeersnnatanaolslsptleoelirritmmoeinrinensaa(trteiOiopoAnnlTacwPweasams)s eb(bnSllhotoicrctekaktreeuadd,rnbb2eyy0d0pp4trrh)oo.ebbeeenTlneihemcucisidin&,.agtaiaeonssndeelelreearcctetdtiiivtvfoeefweaarannerttndaacggenoosonniriimnssttareloonfflaeolovrreOgglaaAsnn.TiiccPImsaanpnmiioooarnntyantly, tcaarlccaeccnaoosruupannonttcrtefoeoorrrfstt(hAhOeePAggFeTeOnnPddsiee)nrr(mdSdaiihlffieftefsareremarn,aec2yne0csai0eic4nsnc)o.rrueenTnntaahllufccso,llreegtaaehrrneaandnoccebeersoedorfifvfafAAetPPriFeoFnOnOc.te.hsaLLtiinilkkroeeewwwnieaisrsleed,O,ottsAhheeTesPssollsfoomwAweaePryrFO AppcrlrPeooFaddrOuuaccineecndde aaaoddf1vv3Aee-rrPwssFeeeOeeekffiffnseetccmuttdssaylioiennfsmmmamalaaleleysseaccCcDoocrmmoapupantartsreefodwdratttsooh0fefee.omm5ab6alselmeesgrs.v/. aktFFgioo-onrdr aeetyhxxaaawtmmhplepolrlweee,,eartsthhdefeoeNNsmeaOOslAAeosEfEALLPffFooOrr leAeixxvPhheiFrib,bOiikttieiendddnaeaay1N,N3OOa-wnAAdeEEepLLkersoohtffuad22py2s2..a4o4dfrmmmeggn/aa/klkleegs-)-CddaDaayry.er.attaTTsrhhgweeetsassseeo0rrfee.5ssAu6ulPlttmFss gOss/uukbgggesg-ceedassatutystthehwoaathft essrtppeheeaeccsiipfffaiiectcmtooearrmlggeaaosnnfss ((e..2g..,, ieleidxxveppenrrrte,eissfkssyiiidotonhnneeoryofe,flattahnhteedioOOpnAesArhThTiPapPpssbsetthahtadawttreettenrrnaaanlnOsss)pApooaTrrrtePt iitttaaarnagccdrerootPsssFssoOttfhAhAeePtccoFaexlOlillcssibt((eyOOcmAaAauTTysPPeo1Ifo-f44fetriihnnienrrpsaatiat))g.t.thetrRRnenestsoeeofaartrchcehh ttoo mimdooesnstttiiifmympptohorerttaranentltatttiaaorrnggesethtssipffoobrrePtPwFFeOOeAAn OeeffAffeeTcctPtss aaannnddd PtthFheeObbAeesstttoeexnnidcdpiptoyoiinmnttassyffooorrffeeevvraalilnuusaaittgiiohonnt.into the IQQfuueeseststatigiooennge44.n. dGeGriivvseennptthheeefaavovcaariaillsaiasbbelleseesddisaanttgaaIttooumddaaattnee,,rpipsllkee.aassee ccoommmmeenntt oonn tthhee mmoosstt aapppprroopprriiaattee lifeslage/gender/~pecies for assessirig humat~ risk. lifestagIIenn/gggeeennndeeerrraaills,,petthcheieerrese wswheaossulccdoobnnsseeennesxsuucssluttdhheaadtt aafttrttohhmiisscssottnaasggieedeiirnnattthiheoenrriiissnkkpaarssessdeeisscstsmimneegnntht upprmrooaccneessrssi.,sk.nnoo P`MliMfFooerOsreetAaoogvvmeeera/rg,,yeaanebbdxsseeeerrnnt/sccpaeeodeovcfeiferiissnneffsooherrfommfuaealctdttiisoobnneoniieddxdeecennlvtuteiidfflyeyodiipnnmgfgreoaanmt""ccrcrreiotqtniiucsciairldleesppreeairrtniiicoooldndu""siiniionnnpoddrfeeedvvaeielcllltooipfnpmgmeeehnsnutttamgddeauusnr,riirnniisggnkcww.lhuhidicicnhhg lfPfeeeFtvtaaOelllAsddeeomvfveeaPllyooFppeOmmxeAenertnit.tna. dsBBevireiuoorsmmme,ooneanifntfidteoocrtrtiihsnneoggdhnaaddltafetaaivfeiinenloddoipicfcmaaPtteeeFntOcchhrAieillqdaduprrieeprnneeasaarninsnddctoalabuddsueuiloltatnssraoaollufiinkkadeell 4eelxyixfheheiaibrbsistita.tgmmeeTseah,aseusirnurecarflaboulbrdelee.i,ng ottlfhehveedrreaeeltsaiissoofnnnoPoFirrnOeetaaAessmooaninnlttodsoeoeersuxxemcclil,usudadaneendaaintnmhyypeoddrheetavavleneflt-llooilppfeemmemoenefntnPtaatFlolOfppeAetrrhiiaeoopdddpaffetrraoaorsmsmetteeofxxoabarmemiPnainFarotaOiutiAonondn.w.4hiFFyciiehnnaaarslsllh.yyo,,uTtlthhhdeeereeiinnnfloccilrlgueuh,sstiieoonnn cocoofnndccaeetarmusosnaabbinootuuetrtntthahlee dsuoseseoeofifs ffaeenmmaiamlleeporaartttsa,,ndtdiiesslcceuumssesseenddt below. of the dataset below. for PFOA which should enlighten isk. InTTgwwenooerccaoolnn,ssitidhdeeerrEaatPtiioAonnpssraaorrovossieedeiinanseevmvaalaluuaatrtiionngfggsttaihhfeeentccyuurrbrreeynntutsddiaanttgaasseeexttpffooosrruruuessceviainnlausaesssseestshssaiitnnpggrhhouduummcaaennthe iTrloinoswcwkle.eussdtItinmmnaggaretrgnghieoinrnsaeolo,fifntheeaxxenppEioomPssauuAlrreepmobbrdoaaevssleiesddd.eosoTnnahooembrbsaeseregwrrivvaneesddogfeeefnsfffeaeerfcceatttlylleaebvvgyeerlleusse,s,miuunessgnuutaaellxhllpyayotNNstuOOhreAeAEmvEoaLLslSuSteaosoprrtphLrLaoOOptArApiEraELotSLde:,us,ce the cicnrricittleeurrdiioionnngot5trhroaasssesseeinssssaiinnnggimhhauulmmmaaonndrreiilssskk. iiTsshooenrnee ttwhhaaatst ppgrreoonddeuuraccleessagtthrheeeellmooweweneststtthmmaatartrghgieinnmoofofesextxpapopospsuruorrpeeri((aet..eg..,, 9900%th,, 95_5"th,,oorr9999t"h ppeerrcceennttiillee) bbaasseedd oonn aaLLOOAAEELL iinn aanniimmaall mmoodedlesl.s. TThhee sseeccoonndd ccoonnssiiddeerraattiioonn rreellaatteedd 222 33663322..00002288 I3MMAAo0t156622642299 ttcoootmthhpeearaaappbpplrreoopptrroiiaahttueemnnaeensssss.oofftthhee nnoonn--hhuummaann pprriimmaattee aass aa mmooddeell,, ggeenneerraallllyy ccoonnssiiddeerreedd ttoo bbee mmoosstt comparable to humans. relationWWsihiittphhsrriee.s.s.ppeeccsttet(roouttmhheePFffiiOrrssAt,, ltthehveeeleesmm)ppihhnaasssoisimiiess ooofnnthhhaaevvaiinnniggmaddlaattasaubbdaaissceesddsooonnhttahhtee iiinnnttteeerrrnnsaaplelcddiooesssee adrdeliilflfafoeetwriroeeunnnsscciheenisspgsiibnno(immt.ehee.i,mtsaasbbleooerlulsiimssammnPdaFannOfddeAmccalllleeeeaavsrreaadlnsnec)cseeipnaairsrteoaemttaadekkreeaonnmfaiittnhnitteocoaaadncciiccmofouafunlntr.ste.tuniIIdcnnineeaasddcsdldoieitattirohoanann,t,citehnhetaeetssreees.pddeaaActltiaesosaa,lssoo ccacoloolnnonsswciiedduerersriiitnnnhgggabeebmomopttphihrirmidicceaaalllleosmmpaemnaeedsnuftrseeamsolauoflaefenserxdxdppoaeedossupsuluirttsreeeessandiidnpnroaccimhhniitallsdtdirrcbeeenndciaafafnnpeddtrueearnddecuudel,ltsisa,n,nttcdhhliietssahrvevasiineeewcweeneedrmamptapepih.hnaatAsssilizshzeoase,vasea not tebchoeenennc1e3eervvnwaaetllheuuaakattteesbdtdoutiidhnny dnnbeooyvnne-G-hlohoulupldmmneaanenntnhtppaarrlliimma1ana9tdte7ess8a..d)uTTilnthheeewrnrheediffpocorohreein,l,itthsvheebereffwiicennaiddpgiihtnnutggrssewdafr,rsooammsnidgaantddihufueliltscteammneatanlllydeepirronaaicttnrssetsiiansnhcecdallu.vudedaiinnnngogdt tttbhhhoeeedyFF1I31wwemmiaeaglelehekstsswiitnnausdtthyhreebettdywwuoGco-e-oggdleednsneehenrortauahtltaiidloonnb(1err9ece7pop8nrr)osodiidnduueccwrtiiehvvdieecihttnoolfxsiuviircectirihtyeywrsseattiugudndhyytaw((BBlauuosyttfseeinsghnhnuhoiimoffaifsfceneaflnhaatel[lya.,lit22nh00c00ri4es4ka)).siiennd,wwhahinicdchh body weight was reduced should be considered in further analysis of human health risk. humansf"TTohhreerssieekccooannsddsevvsiiseemwweneetmm.pphThhaaisssiizizeesss pttahhreetibbciiuoolllaoorggliyiccaaillmpssoiirmmtiilalanartriittiiineessthbbeeecttwawseeeeeonnfnnPooFnnhOuuAmmabaenncpparuriismmeaatttheeessreaannaddre ahunmumanbserfoorfriissksuaesssweistshmeanrt.odeTnhtismoisdeplartfiocrulPaFrlOyAimepxoportsaunrte,ine.th2.e, csaesxeuaolfdPiFmOorAphbiescmauwsietthhere are rrraaeetnsspupaeemnccdtbt ehttoruomoeeafllniiim.mssiiunnHaeaotstiiwowoennivotehofrfa,PPrFFmoOOodAnAek.n,etaaymnnsodddaddleisilffofftebeerrxrehenPincbcFieeOtssAaiindneissfxeefpnnesosrisitetuinivrvteiit;thyyea.ttgool.,PPfsPPeAAxoRuRf-a-PalalFdlppOihmhAaaortsspiihghgannnisaamdlliionnwghguibbtmheeantnwwsee,eenn apraarnntiddmaaiinnrndiffolohyrrummmfaartatoiinmoo.nnaHdaaubboloowtuusettvthehree, ppmoototeennnktteiiayalls oxioifPtFOyA on non-human primates also exhibit a different half-life of PFOA toxicity of PFOA on non-human primates are derived than do humans, are derived primarily from adults. QcQouumeemssettiniotonno5.n. wPPhlleeetaahsseeerccaoodmmdmimteeinontntaoolnnatnthhieemaaaplpppmrrooodpperrliiasattseennheeossussdoofbfetthhieevaeavsvaiaigillaaarbbelldee.aaanniimmnaialfldmm0o,osdewelhlsas..t Please Please information would beter enable us 0 ascertain potential human risks. commem on whether additional ammal models should be #n~estigt~ted, reformation would better enable us to ascertain potential human risks. at~d if so, what humans"TwThhieethaavvraeaisillpaaebbcllteetaaonnPiimmFaaOllAmmotooddxeielclssitaayrreeTuuhssueefsfu,ull,,mobbsuuttt aaPllalnaaerrlee mcceoonmnsbsiieddreesrreesdduuupnpncocerertrtetaadiinncommnatatitccnhhueeessd ffuoosrre of r`hmmeuuusmllpttoaiipnnpllsseeewsaannittioihmmParaelFlsOpmmAeoocddtmeetlaolssyPaaoFnncOddcuAtthrheetvoinnxaeeiecmddiotydff.ooerrsToaahddfuddaisitc,tiitmooinnooaanslltnmmPooatodnedeelelslla.smt. eedAAmsstboppePrrreesPvvAsiiRuoo-puusapsliloyyprthnneaoodttaeecgddoo,,nnitssisonomm.um_eeed Wuistehoofut sKrkepnnesoocpwwiofiniinnscggeasnhhtiooomwwaPlttFhhOmeeosAsdeeemPPlPPsaAAytRRohaac-lacwlupporhhuvaalidaiinnmbddeeeoppdmeeeonnssddtoeenfnutsateceeftffuiffoleenccitstnssloiaatmrrireeteemlmdae.tededidiaSattotoeemddP,e,PthPAhaeeRneaa-lbabililmpliihettyaymbtoaoegroiiddsneeinssntmutiigff.gyyeWtsthhtieeethdotuhte dSdspeeIevvRceeNillfoAoicppammatesne,ninmttUaaalsnnemdd uouosfsdeteeohloseffstaehadadadtdniwiiitmioooanunlaladlml obaadenneiimmlmsaoallswtommuuoosdlededfelulbslseiwwsoifilttaihhmsoosuiuittetsdtPP.aPPnAAScReoRamf-loaeprlphPmhaaoan,r,eeslsuucmcclheheaamralsbyettrrriasdanenssnsugtggieegfnnyieiiccsnteoogrdr the PPAR-alph siRNA rats. PPAR-alpha iUinnsddeeeppoeefnntdhdeeensntet eeaffnffieemccttassl of PFOA. models would of PFOA. be of assistance for more clearly identifying informatOOivvveeerraballel,c,attuhhseeePPtaahnneeeyll ctthuhrooruueggnhthlttytthphaarttovrreiesdsueulttssheoobbotntaaliiynneeiddndiiinncammtoiododneelolssfpuuosstiiennnggtiffaeelmmaealflfeeecrratasttssowwneeerrneedpoints sSisnppoefemocceirifmficiccaotntoicoveeffrebenmmseacawlaleeeussrsee((eetn.hugoe.t.,yerdrceeuprperrrrogoeaddnruutdclciyttniiopgonnrtohaavenniddddedideftefvheveereleolononpcplemymeinienntntdatoailscliaeectfifooffkeeniccnttoesst,f,ipmmcosaatomemnfmmtPaiaarFlryyOefAttfuueimmcnotorsfsreos))m.n.aelHHneodovwpweeorevisvneuetrssr,, mmsoaamlleee rrcaaottssncaaennrddnsmmowonnekrkeeeyynsso,,tewwdiittrhhegfFeaemrmdaailnleegssteehxxehhidibbiififtteiinrneggnmmcoeorrienertraoapxpiiiddcoeekxxiccnrreeetttiiicoosnno. f PFOA in female versus potentiaAAlsshuppaamrrattnooffiasakdd,iisstcchuuessssPiiaoonnneoloffacadodndsdiiittdoieonrnaealdl ossboosuuerrrccveeassotoifofniisnnfffoorrrolmnmaattsiitoounndiaaennsddinaannhiuimmmaaalnlsmm.oodTdehelelsstftooolhhleoelwlppinaagssccseeprerttcaaiiifnnic sopobhobsatseerernervvdtiaaabttlyiioohnmnuossmsiiatnnnPrrereaiggnsaaekrrlsdd,mtttoehoimenbicnPelcralusnus:esilioocnnoonofsfitdthheeereeedppiioddbeesmmeiriovolalootiggoiinccsddfaartotamaassstiiunndffoioerrsmmiaanttiihvvueemrreaegngasa.rrddTiinhngeg feeonnlddlpopowoiininnttgss were specific were shared by most Panel members: 23 33663322..00002299 IMAD1562630 3MA01562430 + TbTehhceeauPPsFFeOO"AAdatDDarraaafrftetnRRoiisstkkaAAvsasissleeassbsslmmeeefnnotrtsddpiieddcinnfooittcuouscseecuttphhaeetooiccoccnuuaplpaatetixioopnnoasalulrbbeiisoo.mm"oonTnihitetoorfPiiannnggelddaaptotaaints. booueutctatthuhaastet nn"eediiattthhaeerraraaerreenoddatattaaavaaavvilaaaiibllalaebbllfeeorffoosrrp""esscppifeeiccciiffoiicccceeunnpvvaitiirrooonnnammleenentxtapalloseeuxxprpeoosss.u"urerTeshs..e"PTTahhneeelffuuprrotthihneetrrs cacrllaeaiimnmottthhaaavttaiiinlnfafobolrrmemaaftotriiootnnheoonnwo""rccrkrieittriiccpaalolpffuaalccattotorirsos""nslliidkkoeeesggeennnoddteersr,,esesaammmrppellliiennvaggntmm.eetGthheoondddsseraanndddifoofcceccruuepnpacatetsiioonn (aaarrrceeeomnnnobootittncaceovodnansismliiaaddbleelerreeeadfdoniidrnntfhttheheemewaPPloFeFrOkOveaAArlupDDeorsrapaafufrttleaRRtuiiiosssekkndsA)Adssbosseeeecsssassunmsmoeete,nnstteuneddlmooicckruueemmlieennveantatn'ts'tss,. M MGthOOeenrEEedeccararaleldcciunuflfolaeatartieipoonpnnacss.reesnt g`a(csveeoannimddleeabrrbilnddeeiidffaffemertrehaenelneccieeamssnediinonffPPetmFFhOiaOslAAervceealvliiilmuemweii.snnaaattriieoonnusiienndhh)uubmmeacanansus,,seaa,tt ulleneaalsisktteiinnintthhreeatsss,ppaatrhrsseeereppuuabrbelliinsshoheeaddpdpdaaattraaent InatvahielabPleFOatAthDeratifmt eRiosfkthAisssreesvsiemwen.t document, limitationsof epidemiological suis are IenmpthhaesPiFzeOdA, wDhrialfet RsoismkeAassssoecsisamtieonntsd(occeurmebernotv,alsicmulitaartdiiosnesasoef,eptirdiegmlyicoelroigdeicsaalnsdtucdhoielsesatreerol) are decmed less emphasized, deemed less ccwoohnnvivlieinncscioinnmgge., based on small numberors inconsistencies in the results. Its associations (cerebrovascular disease, triglycerides and cholesterol) based on small numbers or inconsistencies in the results. It is are uuthnneddeleneniaiasatbbollefe ttwhhhaaittchtthheeareeeppuiidndceeemmritiooalilonogtgiyyesssttruueddgiiaeerss,d,illniikgkeeextthpheoesttuoorxxeii.ccooHllooogwgieiccvaaellr,oonneteshs,e,rhheaaivvseelisstootlmme eedolluiimbmitittaatthtiiaootnnsts,h,esnneoo:tt workers the least workers aaorrfeewmmhooircreehhhiairggehhlulyynceeexxrptpaooisnseetiddestthhraaenngatthrhdeeinggegenneeerxrapallosppuooprpeuul. alHattioioownn.e.vAAer,sspptehececiiraaell strength of is little doubt strength of that these ieesppaiilddseeommitiooulleooggtihiccaatallthssetturudedimeisayiis btthehaatmtunnlooticcprrlooessses--xsspppoeesccuiireeessseexixnttrrtaahppeoololaacttciiuoopnnatiissionnneeaeelddeesdtd;u;dhiheuusmm,aabnunsts taahrrieesttfhhaeectmmoaodledolne,el. IItt iccsaannanlnsoootttddriuisseqqutuhaalalitifftyyhetthrheeemmm awwyiittbhheoouumttussliitmimpuullelttaaennxeepooouusssu!lryyedsidsiisnqqutuahlaeilifofyyciicnnuggpvaivrtiitroutuanlaalllylystuaaldlllieeespp,iiddbeeummtitioholilosoggfiaicccaatllalone fsstatuurdd"iiaeerss,e, awwchhtiuiccalhh dhduoomeesasnnn'tessxeepeeomsmuaarppepsprrofoprproiramiatteee.x.pIIoffsttuhhreeesqquuteehsastttiioaornneaaaddsddsroreecssissaeetddedbbwyyitaahnnaM MheOOaElEtahannaelafylfysesicitss,iiassn""y.hhooww afhhaeecraa"ltlttaahhreesefffeafercectucuttmaiilvnnahlttuuhhemees.aeenppiieddxeepmmioiosolulorogegisiccfaarlol mssttuueddxiipeeosssiiummrpeplslyythtthahtee aaarnnessawwseesrrociissia""tzezederrwoo iddtihissttaaannhcceeea,,l""thrreeeggffaaerrcddtl,leeassnssoyofftthhee actual serum values. studies`WmWhahikileleectcohoenncpceoesddiitinnigvgetthrheeesusslmmtasallllel snnsuummthbbaenerrscsoaamnnpddelsslhhioonrrgtt,ffotohllleloyowwa--ruueppnoiintn,tthchoeenaavvvearaisilleaalbbyll,ee reeeppaiisddseeummriiionolgloogTgiihccaeall eesvtvuiidddieeennsccmee asshkhoeowwthiiennggpoiinnsccitrrieevaaesseersessiiunnltccshholoellseesssttteehrraoonll caaonnmdd pttreriilglgillnyygcce,errtihiddeeeyvvaaarlleuueenssotii,nn worker cohorts suggest a conversely, reassuring. The worker cohorts suggest a ppoossssiibbiilliittyyooff iinnccrreeaasseedd rriisskkooffcceerreebbrroovvaassccuullaarr ddiisseeaassee mmoorartlailtityy.. human cIInannrrceeessrppoaonnndddiinanglgttteoorccahhtaairroiggnneesqqluuiepesistdtiiomoennt##a33,b,otlthhieesrrmeeffodorareet,~abmmeaainnnyycPPlaaunndeelelidmnmeetmmhbeberererslsevssahhnaatrreeeddndtthpheoeivvniiteeswwfotthrhaatt cohcocouncnmsusipaiddanetericraaotatinnioaocnlne.r.biaTTonhhmdiiossaniilimtmtepoprlarliitieeinossgtnthsdhaaaitntattlhhtipoeeidbrrieicmchcheoddtnaasabtitoaadbelbirasae~ssdnee.odoTfafhotoaecccybcueuaprpianeatctinilooountndaaenlldoeewixxnppitoohnssceuulrrureeedlsseedvbbeaeinnaattddheddeneedPddpFttoooOinttAhthseeDfroarft RRoicissckkupAAastsissoeenssasslmmbeeninottmddoooncciuutommreeinnntgt bbdeeacctaaauutsoseebttehheecowwnoosrirdkkeeerrredeepp. iiTddheemmeiyioolaloroegginiccoaatllnssottwuuddiiienessclwwuederereed nninoottthcceoonnPssFiiddOeeArreeddDraft ssuuiittaabbllee ffoorr qquuaannttiittaattiivvee rriisskk aasssseessssmmeenntt. data on AAheacclootnnhttrreaafssftteiicnntggs ccooofnnPcclFluuOssiiAoonnwerrereaaeccehhqeeuddivbboyycassloo,mmteehuPPsaanntchelelrmmeewemmabsbeenrrosstcwwoaansssetthnhaasttuttshheethppateeeeerrn--drrepevoviiienewtwseeddsuhhguugmemsaainned bbdyyatassooommneeheeeppailitddheemmeififooellcootggsiioccfssPttuuFddOiieeAss swshheooruuellddebqbueeiuvusosecedadl,aasstheeunnsddtpphooeiirnnettsswiiannsttnhhoeetrrciisoskknsaaessnsseseusssssmmtheenanttt.endpoints suggested IIssssuuee 44:: RRiisskk AAsssseessssmmeenntt AApppprrooaacchh IIssssuuee 44aa:: PPhhaarrmmacaockoiknineettiicc MMooddeelliinngg aanndd UUseosoff AAeUUCC aass aa MMeeaassuurree ooff IInntteerrnnaall DDoossee QQuueessttiioonn 66.. PPlleeaassee ccoommmmeenntt oonn uussee oofftthhee oonnee--ccoommppaarrtmmeennsipphhaarrmmaaccookiknineettiicc mmooddeell.. 224 33663322..00003300 I3MMAAD011S56622443311 from the"TThshieenppgluuerrppdooossseeeoorffaddoeervvaeellldoooppsiiningnggaasmmtauatdtihhceesimmantaittichcaeallPmmFooOddeAellDttrooaffftitt RtthiheseksseeArrsusumemsPPsFmFeOOnAAt tdtiiommceeumcceoounurtrssweeaddsaatttaoa eferssottimimmaathtteee ttshhienegAAleUUdCCosaaenndrdaCt ,o,r,alvvdaaolluuseienssgddusutrruiindngigestthhieen lltohonneggPeerFr OtteeArrmmDttrooaxxfiitccRoolliosogkgyyAsssttsuueddsiiseemss ewwniittthhdoddacaiuillmyy eddnootssiwinnaggs. to "cTTohhneeceiinnntttererranntaaillonddsoostseoe emmsetetatrbriilCccimssshaccxaaallnccuuMllOaaEttee.dd wwTiihtthhettehhqiiussammtoiooddneesll uwwseeerdreetttohhdeeennscccrooimmbpeptaahrreeesddewdwiaittthhahhsuuemtmsaaannresseetrhrueummsame arcaessofnttehchroeoresnsdeetru1uastsiuuotaahnllrlsloyytuoeegmhmeopsputlaltoobyytlieheseddhdiiarnnnafooMtnndeeOo--cEccoou. mmmTpepanharteritmeamqeesun@nattotimmnooenod-sdeceulolssmsepdffaoortrrotuumdppeettnasatkckreemiboaaednneddthleeellsiiemmidinnaaatattiiosoenntsaannaddrewwteherereesame referred to throughout the draft document as a one-compartment model. `withoutHHcooawweveveveserr,a,nttdhheequPPaaalnnieefllicwwaataissonccsoonwniccleelrmngeeiddvetthhraaettaduuessriinsnoggftthhteehe""ooDrnnaeef--tccooRmmisppkaarrAttsmmseeennstts""mennnoomtmeDennoclcclauatmtuuerrneet the wtiimhmieptpyhrreoeasusrssetiicoomannuvcttehhhaaattstmPPoaFrnFdeOOcAqAoumppaphlhliaaferirxcmm.aatacicooIoknnkiasoniwneneteitli-ilcccgssoivffmooeplllarloerowawtdmaeaeroosnnntoeef--mctcohoodemmepDplaarratrttfhmtmeeRecnnhitstekmddieAecssscacsrlreiisppdstitmisiotoenrninwbwtuhhDteeeosnnceuiivnnmenffeaalnccyttt the Kittthhnheerrotyouiaucgrsgheahormoueutuatacfhivvroomstlluo-uomrmredeeoecrooffmanddpidilssetdtxrroi.ibbnuuIttoniiooacnnhotatnhnheaga-tecisoswmiiitttpssheaelrldfftomiisnneenrralateppmviieddoldeeoqeqrulu,iwiltlihiitbebhrrictiuhiummemel.nwwiicittaHhhlobbdwllieoosvootdred.irb. ,uEEttellhsiiemmeidivnaneatantatliiyoonn `ikinnminddoieincctkiaaecttyseesatthhraeaasttffiiitroisslitsc-llocoerlwedaiaerrnrlalgyyasniiidnnmaadpppolpperrnoooopptnrrieciaah-ttcaeenottgmoopedadweresitstccmhrreiidnbboteesmttehohledeeevooleb.blsseeoTrrrvhvweeedditrhkkeilitnnaietmetitviiecec.lssyooHcffooPPmwFFpeOlOveAeAxr,iinnthrreaattdssaootarr epmphxhoaaanrmrkmmpaleaceyco.sokaekislinniefmeotitliinlccoatwbbieeiohnhnagavfviariooosrrmibmoolffpolPPeoFFdoOOnaAAef-eciirssomrirevepffdllaeoercscttmtieendedgniiatnnnmssdeeovvideeserrslaa.ulleoTofdhtfietshhterreeilppbauhhttaiaivrroemmnlayakcciocnokoekimtininepcetslteiiaxccfeddarattoaarasselettsds..osFFioonrgr aaearrrxeeeameppolopoaolrterlel,yydeclciihhnmaaariranaccacotttmieeorprniilzzefeerxddombmbyyabnttlnhhoeeeordootnnaoeef--dtcecoorosmmiavpgpaedarorattsnmmidneegntnthtaenmmddooudtrdieaesltsl.iuoeInIonndfibbstootrrtteihhbaurrtaatmittosesnnaatnnkddinmmeotoincnkskeaeyfystse,,rbbollrooaool dddolleesvvineelglss are related in a complex manner to dosage and the duration of treatment. documenAAtlltathhnooduuggrhhefttehhreeeoodnn1ee0--cacosommapp`aaorrnttemmecenontmtpmmaorodtdemelel niisstnnmooottdaaeppplprroiopsprariidaaettqee,u,attthheee feeommrppiprirrieicdcaialcltmmionodgdebelllouuossdeeddleiivnnelttshhee prrdeerossocuucullettmidinuengrgnetffrariosnomdmsprrreeeecfpipefeeriaarcteteedtddotohddoiosassisinnlaggi.m'.ointHHeeodowcwdeoaevmtveaeprrs,a,erttttmhhaeenednddtooucsmceuuofmmudeleennlft'tonirneseteahediddssesqottunooaemmteaaapfkpkoleeirciipatttrcceiloldeenia.acrrtittnIhhgaittbttlshhoteordoffniitltgtetlivinyneggls rdpreoercoccocuomemmdemmuneretenndduisenelddsepsttehshcaacittfaitrtchehefetouttletelhrynmimsqiiunlnaioomlllioifotgigeeyydd`'dooannteae--scceotommanppdaarruttmsmeeefnuntlt' fmmoorodtdheelils ssohhnooeuulalddppbbleeicssatttrriioiccnkk.eennItffirisoomsmtrttohhneegly document unless carefully qualifSed. QhQuuuemesastntiisoonfno77r..caPPllleeeuaalssaeeticcooonmmomfmetenhntel MoonnOtthhee use use of of the the AUC asa A UC as' a measure meastre ofinternaldose of internal dose for for rats rats and a~td humans for calculation of the MOE. an approCCpaarlilccauutlleaatmtiienntgghttohhdee o'fbbellsootooiddm"'aAAtiUUnCCg t((haaess iaantmmeereanasasluurdreeoosoef.f aaavvleetrrhaaoggueeghddaaiiitllyys ccnooontnccteehnnettroraanttliiyoonnpooofsfsiPPbFFlOOe AA)) iiss tmmaheneeaaasCspuuroprere,.o.ptIIrnhniaettthiehneemtaaeegbbtrsshaeeotnnedccdeeoodfofoefcsselctleieamaabrraotuuivnnangeddetmrhesietarninnisdtmeiturnnagmaonlocfofddmnomcoiseoednn,detegarssalotthofiofoaunca,gcthtioirooitnnsios((MmMneOoOAtoAt)thh).e,eriiottqniiuslayalanplsisoootsysppioombssalsseyiibblbleee ttahhaatt tbmmheoeorerCeexmpppe~llxcaa,tuutesshdiiebbfllioeenrtmmeiegneatraaessrtuuearrdceetidoooofnfissnienottafeebrmPonavFalelOddaAoosmswee.ii.ntihFFmooPurrPmeeAxxRcaaommonprpcleloeent,,htrieiaffrtttihroreeenc,MMeopOOtroAsAropmwwraoeatsseoitrrnheesecc,reeppoqtntuooearorn--fbbtiaattssyheeedmds,,eaaayosstbmmheieigraghhtt bt`mhmeeeeaaecssxouupnrreceecesstnoetofdrfdafdtoooisrosenienmamteibrigogahvchtettioaaslnlosssomooebbfeeAPnaaFppiOpprmrAooupprwmiraiiattchteoe.P.ncPTeTAnhhtReeasstoeeiraaoollnttteh(ereCnmruaaritiie)vvceeeWssphteiionnrrccellpuuCrddoeeuterrieeniccsee,tpphottenooecrrooooncccfccethunutepprsaaaenntccoiyyothnooerrr tMrrheeOeqquEcuiorienwrdco(eeut0dnoltdriinanbitiitteoiiaanbttaeeasbaaeccodtotviievnvaastttoiihomoenneoiofnmftettighnhreeiamlrroueecfmcee(ppcCttoo-onrCr-ca-meymneaedt)driiaraatattiteoehddnerss(Ciitg,gh,,nn~aaa,n1ll)ijinwungsghtepptraahetthhCwwi,a,n,a~yt,y.e, g.irsaIItlnnhoettfhhciicssoonllnacactetetenenrrttrrcacaaattissoieeon,,ntthhee MOE would be based on the integral of (Ct-Cmm) rather than just the integral of concentration (Ct). strengthIInennlleiidgghhittfooffcttlhheeeassreeraootttihhoeenrralppeoossfssoiirbbltleeheiincnthteoerimncaaell oddfoossteehemmAeeaUassCuurreweses,,retthheienEEclPPudAAeddd.ooccSuuimmnecenentttwhweoouiulnlcddlubbseeion of ttshhtriisesneegxxtpphlleaannneaatdtiioiofnnammcaaleyyariinrnvavotoilovlnevaaealeddfeeottaraiitllheeedd cddhiiossccicuuessssoiiofonnthooeffAttoUoxxCiciowckoeikrneietniineccatlanuinddcdedttoo.xviiSccionodcdyeynntahammeiiiccnciisslussuuseieoss,n, of 225 33663322..00003311 I3MMAAO0T1S56622643322 sesuuxccahhmapadlidesoicsfcuhusssosiiwoonnthwweoouMullOddbEbeesdstitfbfbeeersiinnwcchllueudndeedbdaaasssedaannonaapptppheeenndCdiuxix.s. aWWshchioillmeepttahhreeerrdeepptooorrttthddeooAeessUCpp.rroovvitiiddweeouaalnnd be: h`heemxelelappamfsfuuuplrllieeifsftotwhfhaeehsoiimwemxppptahalcceottrMoeodnnOittEhnheemdommifrafageegrnsndieittwtauuihldd.eeeonofCbfatatlshhceeeudlMMaotOnOioEtEhnoseofoCfufu.s.sMi.i.OnnaggEsSeecaaoccbmhhaospoefafdrtethohdenestsoetehtooehtstehheeeAorrtUiihnenCtrte,ermminetaaawllsodduuoorslsedeesbe dmwwoooesuauelslddumreppearrssoowuvvriiadedsseeeataxhbpbaetleottmttreeearrdyiididnreeesafmloeoofcftrtethhadeeveaeetaxrxititlee.tnnytCtoofoafplfcoppusoolssassitsiibiobblnlleees MvvoaaOfrrMiAiaab.ObiilEliittsyybiiannstterrdooddouuncceethddebbseyy odditihffffeeerrreemnntetaiisnnuttereermnsaall dose measures that may reflect a variety of possible MOAs. variousW`sWthhudeeinnes.eessttAiimmUaaCttisinnggcaaannn bAAeUUcCCa,l,ciuittlaiissteiidmmppfooorrrttsaaennrttutomo,nnpoolttaeesttmhhaee ossraammwphploleeletthhbaalttooiisds.bbeeiiTnnhggesaaennaaallryyezzveeeddryiinn tthhee vmddieaiffraffiseeourrueersnnettsdtbbuiiidonoilleeoosagg.ciichcAaalslUtmmuCdaaysitcrciieancsnew.sbh.iecTTchhhaeelcAdduUoloCacctsuuedmmaerefneontrtressspehhoroorutuumellddd,. cpcllleeaaasrrmllyya ssoppreewcciihffyoyltethhbeelobbioioodll.ooggTiicchaaellsemmeaedrdieiaavery measured in each study in which AUCs are reported. are baseAAdnnoootnthhteehrreiiasssssusueuemttpootbbieeonccootnhnsastiiddteehrreeeaddnaiislsyttthheaattintthhseeeaarnnuaamllyysssieenssootffhseseesrrauummmettfiimomreemccoaounurdrssteeheiinnpttrhhoeepoddrootcciuounmmeoenfntt nffarrroeeeteeabcclaoowsmeamdyppsooounuhonnltdddheiintnarsubbesll.uoomooFddpoitirsisoecncxooatnnhmssapittlaanetnht,tettwhahirnrtooahuulysggthoheoomuiuenttssttihehlereouxppmaeenrreiiissoo,ddintoohtfhfeeoobbblsssoaeeomrrvdveaatcftiooionorncnm.e.ntaTTrnhhaditisstihoaaenssssspuudrmomurpppitotnirigotoinnoanndddoooeesfs. amnaeffottttearrabloiiwnlnhhiaasaylmlsaa.tthiioooAlnndfteetexxrruppaeoop.sseuurFrrioeeoraaderroexefappmrrtiiipmmmleaear,riiiwlnlyyittfhfhrreeeseeobmossdilelyoo,sxxiaatlonnhexesassnittehlhsoaa,txtataahnrreeeesbaailvvnoaaobiidlllaoabcoblodeenacffpooeprrneteeraxxarhhtaiatololrnaaetstisiodoinundreaaiinnnngdd and the tlmliihppeeiitsddaebppooootloohilselmrwwi.citlthhAeiianfnrtaettnhrhceeaebbpplleroorooiocoddedsaasonnedfdstaia(mllstteheheooiuAnugngthdhheettrhhbseeoeyydnayarer,feetahecl,eaasssii2illly0yo0xaa1ann,naaelRlysyezzdieendddybaalreorfeeoadnno,oapll2opo0nne0gg3a)eer.rrtoaavvAraaeiisslliiaadtbbeullaeeitniffootonhrre wbwthihheoelesroergeeoitctthhaheleerPPpcoFFloOeOlaAArwaoiniunnclebbdllpoolroooeddacdeaastttsommedsuuicf(cfshhiecelluoolAnntiggneeedsrreirttnisimemcneeossmeptaaaafftrlee.i,rrn2eeg0xxr0ppa1oto;sAsuRrUueerCdiiedssyaiinnnedtaahaddlui.i,smstta2iin0nncc0ttA3lly)yU. dCdAiiffvffseaeirrlteeuunneattstioton btoohbiboeltalacoiiongnmiacapaaMMlrOipOEsoEoo..nlowfIIonnAutteelUrdrssCplpeeeavccdaiieeltssuoeddsdiiiffoffffeeirorcebeuntnlcactiieeensss iaiinnnMPPcOFoFOmEOAApaffrrirneeege ffrraraatccAttiiUoonnCiinnanppdllaahssummmaaammnaaAyyUaaCllssoovacclooummepspliltioccaattee the COlnparison of AUC values to obtain a MOE. promisi"TnTghheeanddidirreerccetltauutssieevoeolfyf iiinnnttneeormvnaaaltlimmveeeaaapssupurrerosaeocofshf ddfooosseeisbbkyy aUUsSSseEEssPPmAAeniitnnsotthfiiessnddvooiccruuommnemenentnttrraeelpprrceeossemenpntostausands capcdoormommimpnpiaiassrrtieenrdadgtittaooonnttd.hhereeTmmlhaoiotrisrveeneeuluywssuuiaanallnppopprvrraaoacctatitcivichceeebrabeapdaspusreecoddeascoohtnnhfeccooonrmmerpeipsadakrrtiiaonnsgigsneddcsaalsiimulldyyeenddutoonsscseeeorfartaeattnieenvsstiirbbeoyysnmvviaanerrtniirotooauudlssuccrroeoodmuuttbpeeyossutoonhffdes uu`asmdseeemotoihfnfoaidasdodtmrlmiaotngiiinoysinsit.tseerlrTieehkddeislooyrnrteaaowmmbbbaeiipecepnontrmtoeddaoocmshsueersscehaadssumcmmoeeresaeastshuwueriredenseseoseofpdfreeetoxxapdpionosdcsuuulruerede.1.e0 uTTanhdhciviessarntttycaypiepnseetiiooenffsarriniinsastklkryoaatdsiscussaeeclssessdcmmhbeeeynmntittshtery ramainnseddkthttahohsedesoerrlasaopspgimidydenieetsxxpplsiaaknnlesislkyiieooltnnyooo1bf0fehhcsoueurmmmvaeaennams.bbuiipocorhmmoomtononiotitrtoyeorprwiienniggdfoeaarsccpfttruiivetvauiitrdtieeedsstusttehshrurtooeou~uagdgdhohvsooaueunttbctatehhsseeeidwnwoosrarlnkldad.l.aystBBsiceeeascclsaamcuuehssneeetmstt,hhisiisstry scrsiooosnmkmseeiadsiiesmmerppseosdormrtataeannnndtttaiiidsssesslquiukueeaesstlyrreaaltiiyosseecsddoenrbbvtyyreatthashsitisseadtiipsswrssiouutteheo--ttddyhoopesseeemfobboraaressfeeucddtouaarmppempptrorisoonsaauccaehhs-sdnneoeesseeseddmebt1ona0tsbbseeedbmmarsoieserkrdeeaoffsnuusllellcsyyosmmpeanrtiss, ons ocofofanadsdmimdienirniesidstteearrneeddd adddooesseqesus.a. tely contrasted with the more common assessments based on comparisons explaini"TnToog aatddheddirrreessrssatttihhoeenssaeeleiissassuuuieedssi,,nttghheethEEePPuAAseossfhhtoouhulelddsebbeetseesnnucceoo-uudrroaasggeeeddbattosoedddeervvieesllkooappsddsoeocscusummmeennettnataatptiipoornnoaches. SaeSlxuutpccelhrhaniaddntooiicncvuegu,mmteh"enientsiatrsatrutiiaeoot-innobanssshahelooeduullgaddupiccpdoroiomnmagppcaathrhreeeescuctuusorerrmreeoonnfrtttehmmeeeesxtetphhltoioicdsdissstulbbeyaa-dsasedeodddsreooenbsnsaddstaaehiidellyyrriiiisnsnkkttaaackkhseesasseraswwcsimtittehherinttzhthaeeatsspieeopnroiascshueess. tctahhhlataoettircnaareraiistssoieevfeii,nfns'mmtsiosuosvevuiidenno-ggbsatteoosmettedhhai'isssaunnprepeewrvsoaaabcppaphspreerosodaatcocohnh.m.soeSSrreuuuccmehxhacpaoldndiccooiecctnluuytmmraeaedtnnidttormnemissisgaghtnhhtdteiintnrchicsellkuuiddcseehkaddiriimasspcccltuueissrcssiaziitoaoinntoionoosnffo((i1f1s)s)ctutahehcseeh ciccnhhhtoooeiiircccseeep:;sec((o2i2f)e)tsttihshaseenudiiemmidpnpoatacescrettissmnodofeifvauuisidtuilurlaiielzsziniubngnacseddeiridrtreeaoccitnnttmmsyeeeafrauasscmuutrorercessos;noo(cf3fe)tttniisthsrssaeuuteeiiodmdnoposslseiaeconaodntnitohtthnheseeroimmfsakdagignifnmifietptruuledidcneetasstimoooeffntsriocfs efaocrh cicnhhtaaerrraasccptteeecrriiiezzsiinnaggndddiiissnitrtrieibrbuiunttidioionvnsisodouffalhhuuummnacanenrttaiiissnsstuuyeefddhoocsstoeermms;eea(a3ss)uurtrheeess ioomnnpeelssicttiaimtmiaaottneesss ooofffdMMifOOfeEEre,sn; taamnnddet((r44i)c)stthhee 2% 26 33663322..00003322 I3MMAAO011S56622643333 ipimrmoppvooirrdttiaannngcceetohoeffrironoufutotirinnmeeaatnaianolanylfysosirissmoooffstaappappprrpoorpporpriiraaittaeetebblllyooaoopddplccyoonincncegenntttrhraaettiitooinnssss;;ueed..go,.s,esseearprupumrmo,,apclphala.ssmma,a,etectc.. iinn providing the information for most appropriately applying the tissue dose approach. IIssssuuee 44bb:: CCrroossss SSppeecciieess EExxttrraappoollaattiioonn QQspuueecesistetisiooennxt88r..apPPollleeaaatssieeonccgooimmvmmeenenntttheoopnnhttahhreemnnaeceeoedkdi1tnoetuuisscee oaonrralmmyosodidisi.ffyy tthhee ddeeffaautldtt vvaalluuee ooffl1O0ffoorr ccrroossss species extrapolation given the pharmacokinetic a.alysis. signific"aTTnhhteesiitnnettpeerrtnnoaawlladdroodssreeeadanunacalilyynssgiissunuucsseeerddtaiiinnnttthhyiissreddlooatcceuudmmteeonncttriiossssccoosnnpsseiicddieeerrseeeddxtbbryyapttohhleeatPPiaoannn.eell t1Ao0ltbbheeoaaugh rurseneigdcdneuurcicfteeiadcdi,a,nnhthtyooswwrteeeevpmveaetrior,n,w,ccarirroondsscsslreussddppiueencccgiiineetgsshetouoxlnxaicicceckrootokkafiiiinnnnteefytioiccrremuulaannttcceeiedrorttntaaoiianncbttroyyoustiissstsnnhpooetetmceeeilelaiismsmieuinxrnateatredtaedp.dionltaeSStroionouaunrlr.ccdeeoAssslooetfhftohuatghbest up`prmnreeecddaeiirscctutatssrineaatmddyevvnereeyrrmmsseeoadieeneff,flfeeiiccnnttcgliiunnerdhrhionuur.mgmaathWnnehaailnnladdcekooitttohhifseeirrdnifssfoppfereicmcciuielaetsts,i,otoaannnaaddsbsttiohhgueentbbtaihiaaqessumaiinnnethhiaeetsrraueetrnnietvtdeiinnivnatleurntaol dtohseemtahgantibteusdte owmofofteuthahlisidsusrfuueannmlclceeewrnrittttaa/mhiininonttyydterhrleeeiddnruugcactnetigirooernoon,r,f.oiittWncceaahnnibtlboeeetsihttsritaesaett,deeddibfafttishcheautdtltttohthnoe tttaohosexxsiiicgccuoonskkiatinonqemeutatiairccnytuuisntncaccateeilrvrettoeaaifivnnaattvlyyuaevvaatlloluuotueehfeffeoo3mrr PfPaogFFrnOOaitAAcudhe waaPsshoppaueerclcdmttaofocfafolclcdrrwyoonsistasshmissinppceetschcieiaeesssrpaeeenxcxgttterrsaaopopoffololaPanttFeiiooOtnnAo,, tpcphrhhroeaaserrs,mmabsacpacoesokcekiideinnseoetnstiictccahssleiaancnnguddsatrppoehhmaanrraommtryaaaccdsoocddadryleyensnasoamefmidcaisicvn.sa.aluseufoffic3iefnotr each Pt`mmohaaxannirnnmceeoarrdcyttoonodaaaymllnilleaceevxviqinaauittcieesvttaahhlseepeeaanpcpcptpeslliiaocccafarttPoiioFsosnnOosoAfpfesccsoiormeomses)se. sttypyTpepheceeoieofasfsuussncnucamcelpeirnrtttigaaoiiannnrtteytyhnaffotaactcPttaoFodrrOd/ssrAe((saassddeeddrdrrueeimssnssliainensvgguelfsfiacrieenatt satsodttedxeaiaidctdioyyodnssyattnalattaecemioinmnicpcclehheqiixlulidditvrreyeaonnlef22nm--c11ue22layycteeraaiorrspsssoClo-fspfe8eaacggeieneevshhi)aa.rssoTnnnmhooetetnbbateesaseelunnemttxeeppsstottiesoedudnraaethnnsadditnmmPahFayuyOmAnnaoonttssebbrveeuemvvraaslluliiesdd.v.aeTTnlsihhmeeaarle at eaaenxdxapdpleieytrrsiiioimmnseaenlnttcssoiimnnvpvoolellxvviiitnnyggoeefxxmppooussluutrirpeelssettCoo-PP8FFeOOnAAvirssoppneemcciifefinicctaaalllllyye,,xpffuuorrsttuhhreeerrsccillnoouuhddussmttahhneeosvovevererarsalullls uuannncciemerrtataaliinnttyy analysis. useful,`aWWhmhioilrleeettchheoemppphhraaerrhmmeanacscoiokvkieinnewetatiiycc mmtoood2decelclioinnugngtthhfaaottrisbsipoplrroeegssieecnnattleeddpriionncttehhseesePPsFFtOOhaAAt drrieisstkkeraamssissneeessssimmnetenentmtaiilss ueddnosoecssfoeeuuilirs,saawwgiemittshhoErttehPheecAoddmteeovvpceerolleonohtppeimmnneseunienvttoetoofwfdaaaeyvppehtholyyossapiicootcllooooxgugiiniccctoaakflliollnyryebtbbiiaaocssleeomddgoidttcoeoaxlxliiscpcooarkoskicitnneheesetstyiieccscmmatohnodaiedtmledp.l.retoeTTvrhhemeedinoPPseaaenni-enerllteesrpnoanlse. adeaosnssssceeeo.ssussrmmaegenentst bbEyyPArreevvtoeeaacllioinnnggtinaannudde tddoeessdccerrviibebilinongpg nntoooxnnlilciionnkeeaainrrerrteeicllaamttiiooonndssehhliisppasssbbteehttewwyeeceeannnaaippmpplpliireeoddvaeanndddoiisnentt-ereremnsaapllonse dose. and inclAAudeddiicssoccnuusssissdiieoornnatooiffocncooonnfffiimddoeednnecclee vssahhlooiuudlladdtiaaollnwwaaanyydss saaeccnccsoiomtmippviaatnnyyyanthhaeleysppirrsee,sseesnntttraaettsiisooinnnogoftfhmmeoopdrdeeeldlirrceetssiuuvlelttss pmpaeneerdrtffhoioonrrmdcmlouaafnndecceseetciooomfnfastthtihdieeenmmrgaoodteiedqoleun.li.soafTTlomeoxnxoiticdchoeokulkimvinnaaeelntitididccaotmmsiooeondsdeoaelrnliidnninggseprraneressasiultulilvtesslitmmywaiaatyynhbabedleyepfspraisruee,lsstseetnpnrterteesosddciaenadgsutrtthhheees ppp(rsrreeecffedeeiSrrcrerteicevdtdeion 3m3..11e.t.33h))o,,dddoeeppfeeennsdtdiiimnngagtioonnngtthehqeeuccioovnnaflfeiidndeetnnhccueemiinanntthhdeeosmmeoosddeolerilininngg.p. arallel with default procedures (see Section 10 supporSStttaaanndtdoaaxrriddcocckrrioonssesst--isscppeemccoiideesselssccoaarlliiwnnhggeppnrrootccheeeddpuuurrreepssoaasrreeeoaafvvtaahiilelaaabblsleesewwshshemenennttthhedeoddeaasttaanoaatrreewannroorttassnuutffffiicciieenntt tpddoerevovseduelulpoocpppeoiinrtnthggaeoostnnoeaex.m.iecTTodhkheeiegnraeaeitimieomc fmiisseofttodofeeddlceetfofiir(nnUwee.Shdd.eoonssEeePthAlleee,vvpeeu1ll9ssrp9ff2ooo0srr)e,hhouutfmmatkahainnenssgaaasisnnnetddossaaamnnciicemmonauatlnldsstottdehhisaafttnfeaoarrrteeewneecaxxerppsreaeicncnttteesddcattlooe b`bpceeroottwmdwpueeoceenennetnttheetsessttsoaaaftnnmihimmeiasadllesesgqaaruennieddvaohhlfuueemnmfcafaenencssttoii(nxnUiss.ciiSozzk.eeiEnaaPenntAddi,ciinn1eq9lluii9ffi2eevbssap)pla,eannt.nackeII,ittniigwsuhiusnisetceofhfuhaldlcettctoooeurrrenemcctioondggeinsfnfiieazzdreeemntitwcnwieoosstienrescdadleoses idicnneotmaaennpriimommiananlelsens,s,tsaatinnosddfstuhhheuiudsmmoaesaqnenusssivttihhnaaalaettnnyyiciimeeea:lllddtsoeexaqqinuucadaollkhttiuinismsessatuuinceeseddotqohsuseeeitsvs,,ayilaaeennnldddceteoo,qxxuwiiacchlooicdidhyyfnnedaaiemmmteieirccmreeiisnqqkueusisivv(aaUad.llSeem.nniccneEei,P,stAwwe,hrheiid1cc9hh9d2obs)e.s determines tissue doses in animals and humans that yield equal lifetime risks (U.S. EPA, 1992b). 27 27 33663322..00003333 I3MMAAO0T1S56622643344 scaling IaIttriiessneeoqqtuuaaaldllldyyreiimsmsppeoodrrtitaannantt stoouffnnioocttieeentththaamttappnhhnaarremmtaaoccooalddlyyennviaaammtieicctshs aassapppeepclctitsscoaotffioPPnFoFOOfAsAoccmrreoosssstysspppeeecocifieess ubusncencacedleirinrtftgaeairiannerttneyytnfafoacocttrtoaoerdra'/dcssrhe((saassddpededdrcreieiessnsssiaiennxsggturttfaofopixxociiliccaeotoneddtdyy.mnnaaaBnmmyniiecctrheeteqoquulaiialvvlnaaegllvueeianangctceeee tuaahscceerroodasspisspn slstippcheeacecitiieUoes.s)nS)...oEfTTPshhoeAemsseeCeafftnayacccpetteoorrrossfmmaayy bsGGcueuaildiddieifenlflgieinnraeeecsnst,,toiifrttosssreweeeheammecsnhs eesivvpniietddceeeimnenatstlttehohxaatsttrassspttaoainlnnaddthaaerrudddm. addBenefyfaasutuelhlrtetuvvlmaaalnlauugreeeussacgwwoeemerprueeasernndeeevdvienerrthiianenntteiUenmn.daSdle.eddEi1ntP0otAearanccCattlaaandsscoccesooremmsppalcleerxxoss dmmsuiculfatflltiirinppeglnleetfapplcaiatfttoehhrwswstaawayygshse.e,snggeeinnndtdeeerrrnssa,,lssdtteeoaasddeyys--sisnttaahtteuemsseearrnuumsmerlleuevmveellasswrweiitctohhmlloponangrgehhduutmmoaaannnihhmaaallfl--liinivvteeesrsnaaannlddd//ooosrres across different life stages. `more apIIpnnrotthphreeiacctaaesseeBooeffnPcPhFFOOMAAarttkhheeDosststrreoonnmggetrrheeollidiaoanlncoceegiooenns,LLOOaAnAdEEItLhe-rdairbvivseeennncMMeoOOfEEprccoaabllaccbuuilllaaittsiitooinncssaiipnnpssrtteceaaaddchooeffs totmofodoaayrssenssaeeasspmsspiiinrcnoggpuhhrniuucamemtreaatBnnaieenentxxcypphoosMsuurraeerkaanDnddosrrieisskkm,, ewwtahasosdccooolnnossgiiiddeeesrr,eeaddnbbdyythmmeoosastbtsPPeaannnceeell ommfeepmmrbobeberarsbsilaaisstaaicnnooattphhpeerrrossaoocuuhrreccsee of dynamic uncertainty. wadition"TaTlhheesuucassleeioonfgf afaannctuuonnrccseergrtitaaviiennnttyythffeaacckttioonrer/tssibbcsuassaeenddalooynsniddsaastttaarvveanargritiaahbbiaillniidtcyyinmmalaiyyghbbtoeefaanntheaallltaeerrmngaeaitivvceeonttoocettrhhnees tomorfafoavdyoeivtrpieoarrlanollvalel uusnmnccocaerelriertntaagpiinrnftoatiidceeutssoctrresielvlagaetitveewdedhnet0otnhddecyyoknnmiaanpmmeaitriiccicsnaangnaaanrlleayyllssyaiitsssiisv((eaaslsstyrrrereenoffbglleutechscttteaedtndodixinniincttohhlkeeiignMMhetOtOioEcEf dtaahoppespperlraooraraegccshehp)r.)oc.nosneTTchheiirssns `mmmaooyddeepllsrsoiivnnevvoomllvoviirnenggpssreoerdruuummcticcvooenncwceenhntetrnraattciiooomnnsspaaarnniddn//goorrrettlhhaeetiiirvessluuyrrrrroooggabatuteessst..toxicokinetic dose response must beIInenxcceoornncciclsluuessdiiooinnn,,thwwehheeesrrteeiaamssatttoioxoxiniccooofktkiihnneeettioiccveuurnnaclcelerrcttraaoiinsnsttyyspiisescppiooesssssiiubbnllcyyerrrezeiddnuutccyee,ddwiinhnittchhihissfaaunnratalhlyyesrsiiss,, ccaarree dmdyyunnsaatmmbieicceaaxnneaarllcyyissseeedss mminaaytyhesshheooswtwimffaaalltllissonbbeoloef wtholeorroaovabbeorowvavlele 10.cross 10. species uncertainty, which further Issue dc: Human Biomonitoring Data Issue 4c: Human Biomonitoring Data MQQuOueeEssttiioonn .9. PPeleaassee ccoomnmmeenntt oonn tthhee aaddeeqquuaaccyy oofftthhee hhuummaann eexxppoossuurree ddaattaaffoor uussee iinn ccaallclualattiinngg aa MOE. biomoniFtFuoulrlllinaagggrrdeeaeetmameefnnotrt wwthaaesscnnaooltcturrleeaaatcichohneeoddfbbyythPePaaMnnOeelEl .mmeeMmmobbseetrrssPawwnieittlhhmrreeessmppbeeecctrtsttooettxhhpeereuusttisilleiitdtyyotohfefttvhhieeehwhuutmmhaatnnthe bhbheiuuolmmimaeaovnnendeeitxxotpprhooitnssguutrrhdeeeasiitenanffdfooeortrrmamtaahwtteeiiorocnenalsescqhhuuooliuauvltlioddocnbbaeleouuafttntiihdllieiztzMehedudOsiinEnno.ttthhMeeasspoeepsrtccoaaPpllarccinuuaelltlaaettmiiofoeonnmrsstbwwhehehrisiMlleeeOxaaEpffreeecwsawslecPPduaalnntaehetleliommvneiseemmwbbeterhrasst the believed that these data were equivocal and thus not appropriate for the MOE calculations. PPooppuullaattIiinoonandssdiuutssieeoddn fftooorrthMMeOOoEcEcuccpaaalltcciuuolnlaaattliioobnnissomonitoring data, the PFOA Dra Risk Assessment document lddeeevsseclcsrr.iibbeeIOdndntatehhdrrcdeeoieetnissosieenspptatasorroaatfttheseeassomttucupdcdlyuyepsppaootfpiporuuolnlamaatltsiiboioxinnossAmmfforeronromiimtcottarhhinenegRUUendnidaittteaeC,ddrothSSstestaatPtbeeFlssoOwwoAidittbhhDanaarakvvsfiat,lilRaaabbnislolkeethAiiennrsddsiifevvsiiodsdmmuuaaelalnsssteeudrrduouymcmuomPPfFFeOnOtAA SilSetntvrraeeelppssttt.oouccdOooycocnccefaalcclooAgAnnsiiiinnstfftiseevccoettififoosunnnacmiitnnicpohclneih.slilddfrOrroenemnnl,,ysaatinnxhddeAaafimtrthshetiirrritdcdwaffonrrosoRmtmeuddeeyllCddpeerororpllsyyuslvvbaootlloliuuoonnndttseebewearrenssrkeffsr,rouoamsmneodSSteehianaettrctilafeelrocwwumhlhaooatippsnaatgrurtdttiihycceiioppMafattOeedEd forthe risk assessment in a study of cognitive function. for the risk assessment. Only the first two study populations were used in calculating the MOE prenatalAAMqqOuuEeessst,tiioobnnecwwaaaussserraatiihsseeeddinabfbolouuuetntcrreeelloiiafannpccreeegoonnnattnhhceeyffoeenmmasalleeerubbmlloooPoddFbObaaAnnkkleddvoeolnnsoorirsppnooopptuulklanatotiiwoonnn.ffooLrrikcceaawlliccsuuell,aattiiunnsgge prenatal MOEs, because the influence of pregnancy on serum PFOA levels is not known. Likewise, use 2% 28 33663322..00003344 ImAD1562635 3MA01562435 oMoffOtthhEee mssaaammypplnleoetss booebbttaaapiipnnreeoddprffirroaomtmetthbheeeccachuhisilleddrtreehnne affoosrrstuthhmeeptaaiggoeenosspfpaasnnteooaffd22y-11s32taryyeeeaaurrsssedfFooirrntthhtehepepoMossOttwwEeeaaannniailnnyggseppseerrmiiooydd not MbebexeOpvvoEaaslluiimrddfeafoyo(rorncrchothithlibleddercrereaninp.t.ipHcrHaaolalpwlrfii-alitieefebniiesscssoauduufeessseoexiinpnthwohhesuuuammsrsasaenunsmms,,opdeetessilpope)nec.cioiacaflollnlsyytterwawidbhhuyeetnnestatccotooenntshusieisddeqeedurreiiinsnntggtihtothehneesMiiamObmopEuatpcatnaoaadoflefcayqasgugteeaescmaayttaoyf not vaueursxsiiipnenoggtsyuttohrheefess(eepoorsssaatshmmiepbpllcleeerpsisrtio((cPPbarlrlyyewoomrrsineedflwoaaiwllt.,h,s 22ou00sf00ie0n0x,g;pStSoheeselulseerevveaadmnnatoeeafdl etaaolll).,r,,ec22po00r0n0e0st0r,e;inbSStuwwhteeeeeetonngeeethyyneeeerfqlaluaalelp..s,otp2i2ou00ln00a1s1t))i.a.obnTTo,huhutbusuas,t,dtetthhhqeeeurraePecaayanrreeeolfaa vaeaxggaerrrrieeeceetiddysettohshfaaottpftotthhsheiseyisybwlnweaeetrpureerroe.llbiiklkeeemllyysttwooibbteeh rrueesaainssogonntaahbbellsyyerrdeeapptrraeesstoeennrtteaapttiirveveeseaannntddthaaerreegbbeenetetterearrl ttphhoaapnnuddlaaatttiaaonoo,fftebennutaatvvhaaeiillPaaabbnlleeelffoorr exercises of this nature. enviITrtt wwoaanssmssbuuegesnggienetscstleaeuddldtteh)hdaattibbniitoohmmeoonMniOittooFrriiannnggalddyaasteatsiannI hhiwiggahhsllyynoeetxxeppdoostsheeaddtggtrrhooeuueppxssis((tooeccncccuuep,paatstiiizooennaaallndaalnneddvels of heeeaxxnsppvooibrsseouuenrrnmeessdeeonotftfpeaporl)opmiupbnlueealidatn.tiicoolintunsidssewwdnhohiitinccchhtlhemmearaaMyywhOddaiEitffffaepenrrearfflcryroeosnmemtos.ttfhhIoottsshweeeasssgtteuunnddoeiirteeeadddl hhtphaaossaptuyytleehtatetttioeooxnbbiieesstefucunlollclvyeye,rddseeeitzdteeerbrmamyinnidtnehdelee.dvMeUUOlsnnFtioilftthhhiaisst hshhaaaamsvvpeeblebbeeeesneenfndoercctaaMellmccOuu~lElaiantteeecddda.,l.ciutTTlihhasutusnis,oo,ntttshhcedeleeaaapppreppwnrrdoohsppartrsiitpaarteteoernnncgeeelsnsysstoooofnff'trrtheehelleyygpiineungnrgepssroooasllleeeopllyyfopootunnhleatththMieeoOnbblElioosooecddxoebbvraaceinnrsekked,aaibnnydd.,tppheeweddhiMieaatttOrhriieEccrs itthiast t"tsogoaeamansspessrleeeassslssfpttohohreepMullliiOkakteeEillioihcnhoao"olocddIuflttahththaaiettoanalnnstyytdrepppeeceooanpspeldl,ees tccshooteruuolblnddigobblmyeeonossinuutfftoffhereerriiinnpnggugrdhhpaeeotaaasllettthhhoaeeftfftffwheeeeccrttMess OffurrsoEeomdmexmPPeaFFryOcOisAAbee,ooairr.pepoo.r,nnollwpyyrhittehahtteehee,rbiuttis tht"hgeeesniseizzreeassl poofofpmmuoolrareetiohhniigg."hhllIyyf teehxxeppoloassteeteddrppcooappseuu,llaathttieoionbnsiorrmeemmoanaiiintnossriuunnngkkdnnaootwwannthaaanntddwttehhriiess usshhseooduullmdd abbyee baaecckkannpoopwwrloleepddriggaeetedd,. but likely muAAltfifepewlwicmmieteymombfbeeerrxssopoofsfutthrheeesPPaaonnfeelolchhceuelplddatttihhoeenavvliieegwwrottuhhpaastt,tthaheendhhuutmhmuaasnnsddhaoatutaaldwwenerorteebeeeqquuiiinvvcoolccuaadlle,,dbbiaansseetddheoodnnrattfhhtee PlPiFkFeOOlyAAmrriiussklktiaapsslissceeisstsysmmoeefnntetxffpooorrsMMurOOesEEoccfaaollcccuuclluaapttiaiotoinnossnfafoolrrgttrhhoeeupggesen,neearnraadll tpphoouppsuulslaahttoiiuoolnnd. not be included in the draft DDeeppiiccttiioonnooff tthhee bbiioommoonniittoorriinngg ddaattaa somewha"TTthheeunttaaibbnllfeeossmaaanntddivsseuummamnmdaarruyynsasstttaaitstiifssattciitccossrytth.haattItwwseerrieefuufssceeuddliinn0tthhdeeetdderrarafmfttiPnPeFFOtOhAAe drriiissstkkriaabssussteeissossnmmoeefnntptoaaprrueelation neesooxxnpmp-ooepsswauurrrhaeeamssteuftfrrinoioimncmdfoatthtrhmeaess-aeedtriggviiievvveeeannnndtmthheueetnhmmsoeaedtttihhstfoooaddcdotioofsfrpyadl.aatytIaattipphsrereedsdsieaefntfntiatcaatu(tiiliotonncnt.ol.udAdAeitnppegrrreemtffheeienrraaoebbcltlcheeuepaaadpptippisrrotoorniaaabccluhhtdiwwaotonoauuo)llfddupsbbioneepg,u0tolafuutoissroeenaa e`newxxooaanumm-lppdlpaelare,al,mlssooeowtmmraieeccddldeeeanantrsasei-irttdyyruinveedsseettniirmmsmatateatiitnohodnnoidnppgrrtooooccfdeetiddshuuperrleeareyoolratrthssieommnodsooahotithtaphese(r.i.rn.EcIIvlnnueccdnlliuunsssgiiiodotenhn-eboofyof-cttshchieuedpewwaobtoirorokxkneeaprrllodddtaaastttaaaw)oii,nnuulttshdhieenshsgeea,vddfeioissrbppellaeayynss prpwerroeqeufufelederasrabtallslbeotlewtaeoosaywwhchtaloaettasawrwteaiarsssfuyppn.rrdootevhvrieisddtePaedand.nd.eilTTnhhgriiessocfrroeethmqqueumiierrreneelssdasthhiaaotvvnhaiisntnhggiEpaaPscc.AccEeepsvsrsseontv1o0isdttihedheeem-rrboaayrww-esiddidaanetftao,b,rohmhxaoowtwpeilevvoveetresd.riw.sBBopelueaclcydaasuouhsfsaeevtehssuuebccehhenaa brbeiiqooummoeonsntiititsoorreiiannsggy datato satisfy, data. the Panel recommends that EPA provide more informative displays of the AApppprroopprriiaattee ssuummmmaarryy mmeeaassuurreess ffoorr MMOOEE. ccaallccuullaattiioonnss mean, aAAntdtlleteahaesstt9tt0hhrreepeeersscuuemnmimmlaea.rryy ssttaattiissttiiccss aarree mmeennttiioonneeddiitnhthee DDrraafft,, tthhee ggeeoommeettrriicc mmeeaann,, tthhee aarriitthhmmeettiicc mean, and the 90th percentile. `means w"ThThhieechrraasttieioeonmnasaleltffhoorrlttehahesetuusssaeetioosfffa"c"mtmoereyaa.nnss"s"insschheoouiutllddisbbaeeboeeuxxtppll2aai5inn%eeddl,,oeewsseppreechciaiaanllllyythttehheearuuissteehomofefttithcheemggeeeaoonmmetienrtirtcihc:ese. ddmdaiatsetataa.r.nisUUbuswsteeihooionc,fhafafosggreeeeeoomxmmaestmetrtphrileiccel)emmameesiatagnnshatfftooibsrrfeppajocouptpsouturliylfaa,itteiisdooi,nnncbiieunntfifteneriorestennafccboeeoru((ttt1hoe2tt5rpra%uanrnspslfoofowsorremoemrfaathcllaoaonlggcnntuhoolerrammtaaiarnlilgtht0aomnaaeMtnnicOoorrmEmmaeaalMlnorienotvheers,e ttfdhheiesewtrddiciibsesuttnrrtsiiiobobrunuett,idiofoondnraddteaooxeepassominnpnootlttes)eeavvmreeeinngrhsesestepeebommensjt(uio0bstlbbieeefifelloodorg,gnfnbaoouirrltmminanalogl,t,tfahaossirjjtutuehdsdetggpeesdduebrebpymyossttehhhieeogfhSSlhchyaaaplpuciniurrllooiak--tWeiWnliygil,lkkaanttneedMsstt.cOoTTEuhhl.eedMiihddoaeervaaeeotthvbhaeeatera,tna afaeccwccooucunentnteesoddrffeoodrri dinatttahhepeoteeisnstttsiitatssreeellffr..esponsible for failing this test seems highly unlikely, and could have been E29 33663322..00003355 I3MMAAO0T1S56622643366 90" percMMeneetainlaseoosfnfeaeansmnysy ktkhiiennddmoddsoontn''attpsspereeoempmriaaapptpperroiopnprtriihaaattteecffaosoer.araAuutbbiieqqauusiitttooouunsseeexxPpaponosesulurrmee.e. mOObFfettrhheewtothhnrrdeeeeerccehhdooiiwccheesys,, stthhoeeme ae9e0nvvtyeehonnpfhhetiirghgchheeeensrrtiappleemerrpscceeleennetmtisilsleeti,,hlesslaamyyano995s5utt"hnoadoperrprereeosvvpteeirnnimaaaattemmeoianafxxtiihtmamhetuumcmmaasvvexaa.illAuumeeut lwmweoaouvsulatldldounnne'et'tibnPbeaetnbhbeeetlptttmoeeprrue..lmaTTtbhhieeoern.mmwaaoExxnviidmemenuruemtmdhevwvauahlpluyupeeesrioinnme 9a99n9.y.999o5~"f'ptpheeercrsceaenmnttipillleeersreeipsprrseetssileelnnattnss 33u00n,,d00e00r00espptieemooppallteee ioinnf ttthhheee US.maximum US. value in the population. Even the upper IInn ssuummmmaarryy,, tthhee PPaanneell ffiinnddss tthhaatt: + aUUsssseeeososffwtthhheeetbbhlleoorootddheddrooennoiosrraaannpoddteppneetddiiaiaalttrrhiieccalbbtiihoommeofonfnieitctoortroiinntgghedda"atgtaaenmmcarayayl"bbeepoaapccuccleeapptttiaaobbnll,eeaiilffttthhhoeeuppguuhrrtpphoosseeeriiiesss ttoo eSasosxosmpmeoeessqseuqwdeusehatsentitidhooentnrheaatshsaet0sorseutthimhseepatssiipiozozenteootnfhfotatiotahtlhPeehFrreOannlAootnhn-s-eoeofcrcfcuceuumcptpalatteotivioeothlnnseaalla"rgppeoeoapnptueulrslaaattlet"iiaoodpnnyosspstttuhhalaatatettimmmoianiggy,hhatntlotbbhteeobmumeogrohveraetlhhiihedigrgfehholrilsyy MfefeoexttspuutosseesPses,a,dnnneaeelnoodnmnaetathtmeeebsseaoosrrrssuccmhbhieipllldtdiirroevennne,;dthtaht aPFocOcAupasteiruonmallebvieolmsoanrietaotrisntegaddyatstsahteoumldabyenoitnbcleuvdaedlidinfothre MMMmeOoOtsaFEtbPocclaaainllscecumlul;lmaattieioomnnsbs,e, reesssbppeeelcciiieaavllleyydrrteheggaaatrroddciincngugpaaaddtdidioittniiaoolnnaballioeemnnddoppnooiitionntrtissnsgsuudcchahtaaassshaalolttueelrrdattbiiooennissnciinnlulldiippeiiddd in the `oTAmAhefeeetwawbsbioommlmeiesommmnbi;beterorrssiidngidddnnaototat ffsaahvvooourlrdtthhbiiess iipnnrccellsuuessniitooenndbbiaansseeddmooornnetthhieenfeeoqqruumiiavvtooicvcaellmffaiinnndndeiinrngg,ss;or example, though Tsdsiiihddseeei--bbbbiuyyot--missoiionddnseei;tbboaoornixxndgppllodotatstaoorsrhssoooummldee bootethhpeerrremmseeenttthheoodddintthhaaattmwwoooruuelliddnfbboeetrtmtteearrtddiveepepiimccttattnhhneeerrr,aannfoggreeoeofxfvavmaalpluuleees,staahnnroddugh TTdhhisooturugigbhhutttissohhnoosu;ulladdnbbdee ggiivveenn ttoo wwhhaatt aapppprroopprriiaattee ssuummmmaarryy ssttaatiisstiiccffoor tthhee bbiioommoonniittoorriinngg dodaratthaaissgeehttessruu,sspeeeddrhiinnapMMsOOevEEenccaamllccauuxlliaattmiiouonnmss vssahhloouuuellsddmbbiee.g.hSStoobmmeeemppoaasnnteelaliipsspttrssopbbreeillaiiteeevv.ee tIthnhaaattn99y00te"hvppeeenrrc,ceenntitlileess. jJeouuxrsspthliiififcgiiicchtaaettroii,boojpnneecffrtohoirravpuueosssfeeeotvofhefnetthhmMeeaOccxhhFioomssaueennnmalssyvuusamimlsummeaasrrymy immgeheatassbuuerreemssohhsootuuallpddpbbroeepmmriaaadtdeee. aaInnnddanrreyellaaettveeeddnt0to, tthhee expli cit obj ective of" th e MOF, analysi s. 50 3O 33663322..00003366 ImAD1562637 3MA01562437 RREEFFEERREENNCCEESS PAAhnnyddseierorslseeognniMcMaEEl,,MSSoadarreaalnniggnaapgpaRanenivi,,eRaReleisittzzNoRRvHHe,l, GGPahalalllraamvvaaacnnoRRkHiH.n,eDDiocobbbrerehevavvIIiDDoraannoddf PPInllohoattzlzkekdee KKPP. 22000011. POOchctytaasmmieotclhotyhglyieclycacyllcMoltooettdcrteralasinsiigllooRxxaaennvcce..alsTToNoxxoiicvcoeolllooPggihicacaralml SaScccioiecknnicncecesst,i,c66b00:e:22h11a44v--i2o23r311o.f Inhaled BBtiuicemggoeerll iLLnBBd,u,cHHtuiurortntttbMMyEEp,e, rFForrxaaimmseeomSSeRR.p,rOOo'l'CiCfoeonrnnantooorrrsJJiCCn,, maaannlddeCCCooDookkraJJtCCs... T22o000x01i1.c.olMMoegecichchaaalnniiSsscmmiessoncofefesxe,txr6tra0ahhe4pe4a-p5ta5it.cic: tumor induction by peroxisome proliferators in male CD rats. Toxicological Sciences, 60:44-55. BOBluustteeennnhGhoofaffnJJl,d, CCTohososttmaafGGo,r,EdEllcP.coom2m0b0eb2e.CC,T,oFFxaiarcrriraatryroDD,f, aHHmaamnnsoseennniKuK,m, IIwpweaariifHlHu,,oJJruouonncggtaRRn,,oKaKteeennninneeddmayylGGecJJyrrn.,,oLLmiioeelddegerrusPP,, `mOmloosnnekkneeGyyssaaanffdteerTr hoororaamll fddooorssdiinPngg. 2tf'0oorr0266.mmToonontxhtihscs.it.yTToooxfxiaiccmoolmloogoginicciaaullmSScpciieeernnfclcueesos,r,o66o99:c:ta22n444o4-a-22t5e577i.n. male cynomolgus BuBttouextinechnoohlfooTgf'fyToT,f, KKaeemnnmnnoeenddyiyuGGmLLpeJJrrrf.,,lFuForrraomaoecmtSSaReRn.o,aOOte''C(oCAnPonFoOnr)JJnCCinaoantnrhdde YYrao.orrkkToRRxGGi.c.o22l00og00y44,. TT1h9he6er:e9rpe5r-po1rd1o6ud.cutcitvivee. toxicology of ammonium perfluorooctanoate (APFO) in the rat. Toxicology, 196: 95-116. CChhaannddrraa MM,, RRiilleeyy MMGG,, aanndd JJoohhnnssoonn DDEE.. 11999922.. SSppoonnttaanneeoouuss nneeoopplalsamssiminsn aaggeedd SSpprraagguuee--DDaawwlleeyy rraattss.. AArrcchhiivveess ooff TTooxxiiccoollooggyy,, 6666::449966--550022.. FGGoCol-ld1de4en3nt,thhaIalnltEEeLr.ln.aFFtiiinnoanalallrreeRppeoosrrett,a, rnnciihnneeattynydddaDayyevsseuulbboaapccmuuteteenrtraaCtottroopxxoiirccaiitttiyyonss,ttuuddSyytuoodnnyFFNllooo.uurr1aa3dd7-0FF8ll9uu,oo3rrooMcchheemmiiccaall FRReCeff-ee1rr4ee3nn,cceIenNNteoor.n. aTTt-i-o331n14a41l1,R, NNesooevvaeermcmhbbeaernrd66,,D11e99v77e88.l.opUUmSSeEEnPtPACAoAArpRRo22r2a26t6i-o-00n44,44S11t.udy No. 137-089, 3M HpHeaarssommxaaillslloSSm.,eJJpaarmmoleeissfeNrNa.,toHHrese:ddlldeeyeypKKe,n,dOOelnlssceeynn oKKn., hRReoopbbaeterirtctssnRRo..n2p20a00r01e1.n.cMMhoyoumusaslee hcheeelpplasatt2oonccdyyttpeeerrreeossxppioosnnossmeeettoo pppreroorloliixffeiesrroaatmtoorer aapccrttoiilvviafaettereaddtorrerescc:eeppdtteooprreaanlldppehhana.c.yAArorccnhhihivveepessaotoifcf nTToooxnxipiccaoorleloonggcyyh,,ym7755a::l3355c77e-l-6l61s1.a,nd peroxisome KMKiclaaKuuennieiggRJJHEE,., BBPaabbiiecchhIMMtMA,AR,,eoBnBeaarcretitcsckksReeAKK,PP,a, nCCdoooFokeknJJnCC,e, rCC-oorCrttrooinnPsJAJpCC,, 2DD0a0av3v.iiddPRRPMMA,R,aDDleepLLhuuaccaaagJJoGGn,,isLLtaa-iiiDnDdYYu,c,ed Mrr7oo8ddc0e,KennettettuRummHoo~rsrPs::etmmeorosddeJeMssoo,ffRaacoctbtieioortnns aaRnnAdd,hhauunmmdaaFnnerrneenlleeevrv-aaCnncrceie.s.pCCPrriAitt.iicc2aa0llR0R3ee.vviPiePewwAssRii-nnalTTpohoxaxiicacogololoonggiyys,t,-i33n33d::u66c55e55d-- 780, MpMrooorlreienfneoor,a,tS$o,r.,sFFaaacrrtiiioovllaiit--VeVdeeccrcechchieiopoltlioi,,rsaannaddndCCereremut,i,nMMo.iP.dP.X. r22e00c00e44.p.tolImrnsmmiunnuotnloholecoacaladiluizlzatattriiaootnnCoNofSfpp.eerNroeoxuirissoosomcmieeence, p11r22o33l::i1f1e33r11a--t1o144rs55.activated receptors and retinoid X receptors in the adult rat CNS. Neuroscience, PP(aaCllAaaSzzzzoNooMMJ.J3. 81199299335..-11233i--6WnW-meeaee1klk)eddiirecatttaas1.ry7LttaoobxxoiirccaiitttyyosrstytuuPddryyowjweictitthhITTd-e-5n5t11i38f0i0caaatmmimomnoonHniWiuu1mm63pp2eer0rff-ll1uu0oo0rrooooHccattzaaennlootaaottnee W(CisAcSonNsion.,38In2c.5-2U6S-1E)PiAn mARa2le26r-at0s4. 4L9a.boratory Proj ect Identification HWI 6329-100. Hazelton Wisconsin, Inc. US EPA AR226-0449. P2P0aa0rr1zz.eefPfaaellrlloWWx,i,sBBoemererggpeerrroWWli,,feKKraaatiinonrzszbbaduaoeurnEeoEtr,, iTTneceurufefeaelslhheooDffeeNrrAOOs,,ynSStcchhheuusllittese--HiHneerprmumraainfninnedRR,,faaatnnhddepTTahhtouucrrymmtaeasnn. RRGG.. C2Ca0ar0rc1cii.nnoPogegerenoenxseiisssios,m, 22e22p::55ro119l9i--f22e3r3a,,tors do not increase DNA synthesis in purified rat hepatocytes. 3311 33663322..00003377 I3MMAAD011556622443388 oPePftetetehrress nJJoMVn,,geCCnaatottttlloeeryyicRRCCc,a,raacnniddnoGGgoeonnnzzaaanlldeezzpeFFJrJ..ox11i99s997o7.m.eRRpoorlloeeliooffefrPPaPPtoAArRRW-y-aa-ll1pp4hh.aa64ii3nn.tthhCeeammreceiccnhhoaagnneinisesmsmisoo,ff aaccttiioonn 1820202033 of the nongenotoxic 18:2029-2033. carcinogen and peroxisome proliferator Wy-14,643. Carcinogenesis, PPaceetttieevrrasstJJeMMd ,r, eRRcueuspstyyonnr I1a,,lRRpohoasseeisMMeLsL,t,iGGcotonenzdzaaltloeezzheFFpJJa,,tiTTchhpuuarmrmeaannnchRRyGGm.a. l2200c00e00l.l. sPPeneorrtooxxKiisusopomfmeeeprrpocreoflillisffeerriaamttpoolrri--cations Cfafoaocrrrtictvtihhaneetoemgmdeeenrcceehhscaiaensnp,iitsosm2rm1oa:olf8pf2ah3aca-ct8tiii2soo6nnr.eoostffrippceeterrodoxxtiiossohomempeeapptirrcoollpifafeerreraanttcoohrrsysmiinnalhheecppealalttsoo,ccnaaorrcctiiKnnoouggpeefnfneeesrsiicsse.lls: implications Carcinogenesis, 21:823-826. PrPchyriyolodrrreJJnLL',,sHHhuuegaglhhteehss tCCh.,eFFrooesspttreeorrdWWuc,t, iHHvaealleesssysBBtFFemaainnnddaRRnoiobmbaaailirrseeaBBn..d22h00u000m0.a.nCCsrriittEicncavallirwwoiinnnmddeoonwtwassolofHfeeeasxlpptoohssuurree ffoorr PPceherrislsdpperecectntii'svveehsse,,al11t0h088: t((hSSeuupprpeplpl r33o))d::4u499c11ti--v55e0033s.y. stem in animals and humans. Environmental Health RRPheeyddsddiyoylMoMgBiB,c,aDlDlooybbrBreeavvseIIdDD,,PhPPallroomttzazkkceeokKKiPnP,e,tAAincnddmeeorrdsseeenln MMfoErE,,inRRheeailittazztiRRoHHn,,ofMMooocrrtrraoomwwetPPh,,ylaacnnyddclUUtotetelellltaMMs.i.l22o00x00a33n..eAA P((DDh4y4)s)iiionnlohhguuimmcaaalnnlyss BdduuarrsiienndggPrrheessattrmaannaddcoeexkxeiernrcecitisisece..mTTooodxxieiclcoofloloorggiinicchaaall.laSStcciioieennnccoeefss,o, c77t22a.m:33--e11t8h8,y. lcyclotetrasiloxane RKRuoopssfeefMeMrLLc,e,lRRlsuussiyynnnpeII,,rBBooxojijeesssomHHeKKp,,roGGleierfrmemrooaltleeoccr-DDinRRd,u,cLLeudussthteeerpraMMt,o,caaynntdde TTprhhouluirrfmmeraaanntioRRnGG...D11r99u99g99..MReRtoolaleebooolffism KRReeuvvpiifeefwwesrs,,ce33l11ls:88i77n--11p11e66r.o. xisome proliferator-induced hepatocyte proliferation. Drug Metabolism `bSSyAAPtPhemmiEinnnuuvtiteersson22m00e00n33t--a00l55,,PrUUoSStEeEcPPtAAi,o,nDDAeegcceeenmmcbbyeerRre99g,,ar22d00i00n33g,,:AAPrSSeoetpt ooosffeSSdcciSieecnniitefinfiiccce IIPssoslsuiuceeyss: BBePeiPinnAggR-CCaoolnnspsihiddaeerreedd b`AAAysggsotoehnnseiisssEmtt-en-MnvMteiercdoiinaamtteeeddnHHtaeelppaPatrtoooctceaacrrtcciioinnnoogAgeegnneeenssicisys iiRnneRRgoaodrddeeninnttgss: aaPnnrddopRRoeeslleeedvvaaSnncccieeenttocoeHHPuuommliaacnny:HHPeePaalAltthRh -RRaiilsspkkha Assessment. ScSheeillleedvvraaennn'SSsGGh,,eaKKltiihmm.mmEenelvl iCCrAAoanamnnedndtMMaelennHddeoaolllaathPP..Pe22r00s00p00e.c.tIIiddveeennst,tiiff1yy0ii8nngg(Sccuripittpiclcaa3ll)ww4ii5nn1dd-oo4ww5ss5ofoef xexppoossuurree ffoorr children's health. Environmental Health Perspectives, 108 (Suppl 3):451-455. SiSniirbbaiitnnsss.kkiiVoLLlJ.J.. 111-99488,77.3. MTTwwCoooyymeepaarar onorryaall/((RddiiieekEtt))exttproox.ciiNctoiyt.y/0c/c2aa8rr1cciCinnRoOog0geIenn2i.icciittyy ssttuuddyyooff flluuoorroocchheemmiiccaall FFCC--114433 in rats. Vol. 1-4, 3M Company/Riker Exp. No.0281CR0012. `SSCwwheaeenengneeesyy inAAsMMe,,ruSSmyymmPaaBnnBsskakinEEid,,PBBCuurBraaluuevKKeDDls., oKKviiemmr tYYiJJm,,eHHauummmopnphghrreweyyoHmHeEEnoaannfddvSaSmrmiytiithnhegciiaMMgeAAs..af220e0x00p11o.sure. ECEnnhvvaiinrrgooennsmmeiennntstaealrluRRmeessPeeBaarrBcchha,,n88d66.P:11C22B88--1l1e33v99.e.ls over time among women of varying ages at exposure. UU19SS99EE).PPAAU..S.11999E99n9,v. iDDrrroaanffmtteRRnetevavilisseePddroGGtueuicitddieeollniinnAeegssefnfoocrry.CCaaRrriccsiiknnooAggseesnnesRRsiimssekknAAtssFssoeerssssummme,ennWttas((EhExixtntegertrnnoaanll,DDrDraCaf.flt,, JJuullyy 1999). U.S. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, DC. UUNCSSEEAEP-PAFA.-.022600400433.A..DDrrUaafSft.t ffiiEnnnaavlliggruuoiinddmeeellniintneeassl ffPoorrrotcceaacrrtcciiinonnooggAeegnnenrrciisyskk. aaRssissseeksssAsmsmesenentst.sEmEePPnAAt//G6F33o00r//uPPm--,0033W//a00s00h11iAAn.g.ton, [2NCEA-F-0644A. DC. U.S. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, UUEnSSviEErPPoAAn.m.e22n00t00a55l,. PGGruouitidedeceltliiinnoneessAfgfooerrncCCyaar,rccRiininosokggeeAnnsRsReiissskskmAAesnsstseesFsssommreuenmnt,.t. WEEaPPsAAh/i/Gn63g30t0/o/PPn-,-003D3/C/0.00011FF.. UU..SS,. Environmental Protection Agency, Risk Assessment Forum, Washington, DC. 232 33663322..00003388 I3MMAAO0T1S56622643339 pYYeaarnnoggxiQQs,,oXXmieieeprYo,,liAAfleleerxxatssooornn-aSScEtE,i,vaNNteeeldlssoorenncBeBpDDt,~oraaannlddpDhDaeePPiinieetrrhrreeeiJJmW W.m.un220o00m02o2.d. uiInlnvavotolilvvoeenmmceeannuttsoofetfdthhbeye ppeerrooxxiissoommee pprroolliiffeerraattoorr-saicntimviactee.d BreicoecphteomricalaplhaPhianrtmhaecoimlomgyu,no6r3a:o1d8u9l3a-t1io90n0c.aused by peroxisome proliferators in mice. Biochemical Pharmacology~ 63:1893-1900. 33 33663322..00003399 I3MMAAD011556622444400