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Study Sponsor: Issue Date: Document Reference No.:
ATOCHEM 28-Jun-84 511 TAL
AR226-2917
Eye Irritation Author(s): A. Kaysen
English Translation of Report Summary for DuPont Chemical Solutions Enterprise 27-Jan-03
Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1
STUDY Nfi 511 TAL
SUMMARY AND CONCLUSIONS
Eye irritation induced by the product into the conjunctiva of New Zealand rabbits. ^
ras determined after introduction
Eye reactions were observed at the conjunctiva and the ins. These were :
at the conjunctiva :
.. . .
maximum chemosis 1 hour after instillation with positive reactions in three animals
maximum enanthema at Day 1 with positive reactions in two animals.
- at the iris the iris more wrinkled than normal at Day 1 in two animals.
All these reactions are reversible at Day 4.
Under our test conditions, the product is considered as a slight irritant.
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m u u c im oil ial
CONFIDENTIEL c z \q
EVALUATION DE L'IRRITATION ET/OU DE LA CORROSION OCULAIRES
CHEZ LE LAPIN
estinataire
onsieur R. MILLISCHER TOCHEM .R.D.I./Service de Toxicologie
?dex 22
*091 PARIS LA DEFFIMSF
28.06.84
Auteur A. KAYSEN
i j ii
Company Sanitized. Does not contain TSCAjCBI
ETUDE N 511 TAL
i
Cette tude a t ralise en conformit avec le protocole tabli avec
ATOCHEM et selon les rgles de Bonne Pratique de Laboratoire (O.C.D.E./ Paris 12 mai 1981).
Les rsultats mentionns dans le rapport sont considrer comme exacts,
l'exception d'ventuels dtails mineurs ne pouvant tre retenus comme ayant un impact
sur la valeur des donnes originales ou sur l'interprtation des rsultats.
Cette tude a t effectue au Centre International de Toxicologie Miserey,
27005 Evreux, France.
*
A. KAYSEN Date : 28.06.84
Docteur en Pharmacie Directeur de l'tude
Company Sanitized. Does not contain TSC CB?
ETUDE N 511 TAL
UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE COMPTE-RENDU
ii
Le protocole, la conduite de l'tude et le rapport ont t inspects par l'Unit d Assurance de Qualit du C.I.T. aux dates suivantes :
DATE
09.03.84 15.03.84 01.06.84 28.06.84
INSPECTION
Protocole Etude
Rapport (1re frappe) Rapport final
DATE DU RAPPORT D'INSPECTION
09.03.84 19.03.84 01.06.84 28.06.84
Les inspections ont t effectues en accord avec les procdures du C.I.T. et les Bonnes Pratiques de Laboratoire (Good Laboratory Practice Rgulations - Food and Drug Administration - USA - 1978-1980).
LE RESPONSABLE DE L'UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE
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ETUDE N 511 TAL SCIENTIFIQUES PARTICIPANT A CETTE ETUDE
Pharmacie
M.H. READ
Date : 28.06.84
Pharmacien Biologiste
Tolerance locale
A. KAYSEN
Date : 28.06.84
Docteur en Pharmacie
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ETUDE N 511 TAL
SOMMAI R E
RESUME ET CONCLUSION
INTRODUCTION
PROCEDURES EXPERIMENTALES
! ANIMAUX ET LEUR ENVIRONNEMENT
1. Animaux
2. Hbergement
3. Alimentation et boisson
II. PRODUIT
III. TRAITEMENT
1. Prparation des animaux 2. Modalits de traitement 3. Date de traitement
DESCRIPTION DES REACTIONS OCULAIRES, RESULTATS ET INTERPRETATION .
V* EVALUATION ET INTERPRETATION DES RESULTATS ARCHIVES
RESULTATS Evaluation de l'irritation oculaire
ANNEXES
A. Protocole et avenant
1
2 3 3 3 4 4 5 5 5 5 5
6 8 9
10
11
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Company Sanitized. Does not contain TSCA CBI
ETUDE N* 511 TAL
1
RESUM ET COMCLUSTflH
L irritation oculaire induite par le a t dtermine aprs introduction dans le cul de sac conjonctival du lapin No-Zlandais.
Des ractions- oculaires sont observes au niveau de la conjonctive et de l'iris. Elles se traduisent
A u niveau conjonctival :
par un chemosis maximum 1 heure aprs l'instillation avec
des ractions positives chez trois animaux, et par un nanthme maximum J 1 avec des ractions positives chez deux animaux. . Au niveau iridien : par l'iris plus pliss que la normale a J 1 chez deux animaux.
Toutes ces ractions sont rversibles a J 4.
^ Dans nos conditions exprimentales, le produit est considr comme lgrement irritant.
Company Sanitized. Does no! contain TSCA
ETUDE N ' 511 TAL
2
INTRODUCTION
0 iu uoiiaiiue uc
---- ------> -- uwi i a pj uueue d
l'valuation de l'irritation et/ou de la corrosion oculaires chez le
lapin du produit d n o m r n ] | | ^ ^ m | ^ ^ R |
La mthodologie suivie est conforme aux normes O.C.D E concernant l'valuation de l'irritation et/ou de la corrosion
oculaires, d'un produit chimique, publie le 12 mai 1981, ligne
directrice n" 405, et aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (O.C.D.E./Paris 1981).
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ETUDE N* 511 TAl
3
PROCEDURES EXPERIMENTAI FS
Les modalits exprimentales dcrites ci-aprs ne sont que des extraits des procdures standards en vigueur au Centre au moment de l'tude.
l - ANIMAUX ET LEUR ENVIRONNEMENT
1. Animaux Six lapins mles No-Zlandais, souche Hy/Cr, reus du Centre d'Elevage Charles River France (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France) sont utiliss pour cette tude. A leur arrive au Centre International de Toxicologie, les animaux sont acclimats dans les locaux exprimentaux pendant une priode de dix jours, durant laquelle ils sont observs tous les jours.
Un traitement prophylactique avec une solution de Mucoxid la dose de 140 mg/kg/jour distribue dans l'eau de boisson, a t entrepris pendant les quatre premiers jours de la priode d'acclimatation pour viter tout risque de multiplication coccidienne ventuelle.
En dbut d'tude, les animaux ont un poids moyen de 2,5 kg
0,1 kg.
Ils sont identifis individuellement au moyen d'une mdaille mtallique (Chevillot, 75003 Paris, France) sertie dans le pavillon de
1'oreilie.
Company Sanitized. Roes not contain TSCA CBT
I
ETUDE N 511 TAL
2. Hbergement
L'tude est effectue dans une animalerie de type conven i tionnel, climatise et rgule. Les conditions d'environnement constant
sont les suivantes :
. Temprature : 20C 3C . Hygromtrie : 50 % 20 % d'humidit relative . Nycthmre : lumire/obscurit : 12 h/12 h
La temprature et l'hygromtrie sont enregistres en permanence dans la salle d'tude. Elles ont t normales tout au long de l'tude. L'air non recycl est filtr par des filtres de type absolu
retenant les particules de taille suprieure 0,3 micron.
Les animaux sont hbergs individuellement en cage en
polystyrne (Iffa-Crdo, 69210 Saint Germain sur l'Arbresle, France)
aux dimensions suivantes : 0,32 x 0,35 x 0,55 m.
*
Les cages sont quipes d'une mangeoire et d'un biberon.
3. Alimentation et boisson
Les animaux ont leur disposition un aliment prsent sous forme de granuls Rabbit Diet SQC (Spcial Diets Services Ltd, Witham, Essex, England), fourni ad libitum pendant toute la dure de l'tude.
Un certificat d'analyse de la qualit de l'aliment et de la teneur en principaux contaminants de l'alimentation (pesticides mtaux lourds, mycotoxines et autres) est donn pour chaque lot par ]'e fournisseur.
De l'eau filtre sur membrane Millipore 0,22 micron (Millipore, 67120 Molsheim, France) est fournie ad libitum aux animaux pendant toute la dure de l'tude dans des biberons en
polypropylene munis d'un bouchon en caoutchouc et d'un embout en acier inoxydable.
L'analyse bactriologique de l'eau de boisson est effectue
rgulirement (Laboratoire d'Analyses, rue Victor Hugo, 27000 Evreux,
!
France) ainsi que l'analyse chimique et des principaux contaminants
=
(Laboratoire Municipal, 76000 Rouen, France.) Comoanv Sanit'zed.
j net eorrtan iTSCA CB1
ETUDE N 511 TAL
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II. PRODUIT
Le produit tudi sous la dnominatioij _______ Une quantit de 500 ml environ de produit
sous la r f r e n c e ^ H m ^ H ^ ^ ^ j m m ^ condit ionne dans un flacon en matire plastique, a t reue le 15.02.1984 au C.I.T.
III. TRAITEMENT
1. l9n des animaux
La veille du traitement, les animaux sont observs de manire a ne garder que ceux exempts de toute atteinte oculaire.
2. Modalits de traitement l/10e ml de produit est instill dans le cul de sac
conjonctival infrieur de l'oeil gauche de chaque lapin l'aide d'une seringue en matire plastique de 1ml gradue en 0,01 ml (Trumo, Polylabo, 67023 Strasbourg Cdex, France).
Les paupires infrieure et suprieure sont maintenues en contact quelques secondes afin d'viter toute perte de substance.
L'oeil droit ne reoit aucun produit et sert de tmoin.
Pour le traitement et pendant quatre heures, les animaux sont placs en bote contention en matire plastique (Iffa-Crdo 69210 Saint Germain sur l'Arbresle, France).
3. Date de traitement Une instillation unique est effectue le 16.03.1984 9 h 30 suivie d'une priode d'observation des animaux de 3 jours. Pour deux animaux, elle est prolonge jusqu' J 4.
Company Sanitized. Doss not contain TSCA CbI
ETUDE N 511 TAL
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IV. DESCRIPTION DES REACTIONS OCULAIRES, RESULTATS ET INTERPRETATION
1. Notation des ractions oculaires
Les lsions oculaires sont values 1 heure puis J 1 (24 heures), J 2 et J 3 aprs l'instillation du produit, au moyen de l'chelle numrique suivante :
a. Lsions conjonctivales
Chemosis (oedme)
. Pas de gonfl e m e n t .......... ...................... ......... . . Gonflement lger, y compris la membrane nictitante ............... . Gonflement prononc, avec version de la paupire ............. . . Gonflement avec paupire demi-ferme ...... ....... ............. . Gonflement avec paupire ferme plus qu' moiti ou compltement .
0 1 2* 3* 4*
Enanthme conjonctival (rougeur)
. Vai sseaux normaux ........... ............................ ........
. Vaisseaux nettement plus injects que la normale ..... ........
. Couleur rouge vive, plus diffuse, vaisseaux difficiles
distinguer individuellement
.... ......................
. Couleur rouge fonc diffus ......... .............................
0 I
2* 3*
* correspond un effet positif
Company Sanitized. Does not contain TSCACfe
ETUDE N 511 TAL
7
b. Lsions iridiennes
Iris
. Aucune anomalie ..................................................
0
. Iris nettement plus pliss que la normale, congestion, gonflements
injections circumcornales (une ou plusieurs de ces caractristiques) ;
iris ragissant a la lumire avec contraction rflexe de la pupille
(une raction lente est une raction positive) ........ ..........
i*
. Pas de raction a la lumire, hmorragie, destruction importante (une
ou plusieurs ou toutes ces caractristiques) ....................
?_*
c. Lsions cornennes
Degr d'opacit
(seule la zone prsentant le degr le plus lev d'opacification cornenne est choisie pour cette lecture).
. Aucune opacit (ni perte de brillance ou de poli) .......... ........ o
. Prsence d'une zone d'opacification d'aspect diffus ou dissmin ; dtails de l'iris clairement visibles .............. ................ i*
Prsence d'une zone translucide facilement identifiable ; dtails de l'iris lgrement masqus ........... ...................... ......... 2*
Prsence d'une zone opalescente, aucun dtail de l'iris visible ;
contour de la pupille a peine observable ............. .............. 3*
. Prsence d'une opacification cornenne totale, rendant l'iris
invisible .....................................
.
4*
* correspond a un effet positif
Company Sanitized. Does not contain TSCA CBt
!
ETUDE N 511 TAL
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V. EVALUATION ET INTERPRETATION DES RESULTATS
Les rsultats obtenus sont valus en fonction de la nature et de la rversibilit ou irrversibilit individuelle des rponses observes en tenant compte de l'ensemble des ractions des animaux traits.
{
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ETUDE N* 511 TAL
ARCH IVES
9
. le protocole et ses avenants ventuels, . toutes les donnes originales, . la correspondance,
. le rapport d'tude (final) et avenants ventuels,
sont conservs dans les archives du Centre International de Toxicologie Miserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans aprs la fin de l'tude in vivo. Au terme de cette priode, les archives de l'tude sont, au choix du laboratoire mandant, soit transfres en ses locaux, soit dtruites.
Company Sanitized.
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ETUDE N ' 511 TAL R E S U L T ATS
10
Les rsultats sont rsums dans les tableaux suivants. Le produit instill dans l'oeil de l'animal entraine des ractions oculaires au niveau de la conjonctive et de l'iris.
Au niveau de la conjonctive :
. le chemosis est maximum 1 heure aprs l'instillation, trois
animaux prsentant un gonflement avec paupire demi-ferme. . l'nanthme conjonctival est maximum a J 1 (2 nanthmes de couleur rougetre avec vaisseaux difficiles distinguer).
Au niveau de T iris : . deux ractions apparaissent a J J chez deux animaux, avec un iris plus pliss que la normale.
Ces ractions sont rversibles J 4.
Aucune lsion cornenne n'est observe.
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ETUDE N 511 TAL
EVALUATION DE L'IRRITATION OCULAIRE
11
Scores
N des lapins
CON Chemosis
JONCTIVE Enanthme conjonctival
J 0 (1 heure)
J1
01 02 03 04 05 06 01 02 03 04 05 06
13 03 3 1 0 101 11
110 111 12 11 12
IRIS
Degr de congestion
0 0 0 0 0 0 0 1 10 0 0
CORNEE Degr d'opacit
Scores N des lapins CON Chemosis JONCTIVE Enanthme
conjonctival
000000
J2
00 00 00
.
J3
01 02 03 04 05 06 01 02 03 04 05 06
00000 1 0000 01
1220 12 0 100 0 1
IRIS
Degr de congestion
0 0 10 0 0 00 00 0 0
CORNEE Degr d'opacit
000 000 00 00 00
C o m p a n y Sanfter;
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ETUDE N 511 TAL
EVALUATION DE L'IRRITATION OCULAIRE
Scores
N des lapins
CON- Chemosis
JONCTIVE Enanthme conjonctival
J4 02 06 00
00
IRIS
Degr de congestion
00
CORNEE Degr d'opacit
00
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Company S a n i l i . Doas
^^
ETUDE N 511 TAL
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ANNEXES
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ETUDE N 511 TAL
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A. PROTOCOLE ET AVENANT
I Company Sanitized. Doss not contain TSCA C^l
I
CIT
cenlre inlcrnnonnl lie lexicologie MISEREY 0P53 70 0 5 VREUX CEDEX FRANCE 7EL (32) 37.0094 TELEX 172046 F
Mlserey, le 22 fvrier 1984 PROTOCOLE D'ETUDE HON CLINIQUE
ETUDE N - : 511 TAL
Objet de 1 'tude
: Evaluation de l'irritation et/ou la corrosion oculaires chez le lapin. (Selon la norme O.C.O.E n' 405)
Laboratoire : ATOCHEM
Adresse
: Cdex 22 92091 PARIS LA DEFENSE
Moniteur de l'tude : Monsieur R. MILL1SCHER
Directeur de l'tude : Agns KAYSEN (Docteur en Pharmacie)
IfM ny.hcfCfic r.111! MM'wt:vKIHC
IkllUC H . U ll IHL
2.
1. INTRODUCTION Le prsent protocole est conforme aux normes O.C.D.E concernant l'valuation de l'irritation et/ou de la corrosion oculaires, d'un produit chimique, publies le 12 mai 1981 (O.E.C.O Guideline for testing of Chemicals, n" 905 : acute eye 1rritation/corros1on) et aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (normes O.C.D.E for Good Laboratory Practice), Paris, 1981.
11. PRINCIPE Le produit tester est Instill en une seule fois dans un oeil pour chacun des animaux tests. L'oeil non trait sert de tmoin. Le degr d'irritation ou de corrosion est valu et chiffr a intervalle de temps dfini.
Note : On considr gnralement comme Inutile d'effectuer l'essai avec des produits trs alcalins (pH 11,5) ou trs acides (pH 2) en raison de leurs proprits corrosives probables.
111. PRODUIT
a. Dnomination
NHkNIinom chimique
: tensioactlf fluor anmphotre
dnomination commune 4
b. Date de rception C.l.T. : 15.02.89
c. N* de lot
d. Certificat d'analyse (date et qualit du signataire) : --
e. Apparence [ M
f. Stabilit et conditions de stockage : a conserver a l'abri de la lumire, de la chaleur et de l'humidit
g. Caractristiques physiques :
Company Sanitised. Does not contain TSCA CB!
Etude n`: 511 TAL
3.
IV. ANIMAUX
. Espce, race, souche, sexe Lapins albinos mles, No-Zlandais, Hy/CR
. Raison de ce choix Espce recommande par les diffrentes lgislations en vigueur pour ce type d'tude
. Poids des animaux en dbut d'exprimentation 2,5 kg environ
. Priode d'acclimatation 7 jours minimum
OciR'PP
Charles River France (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France)
. Nombre total et identification dans l'tude 6 animaux numrots de 01 06. Identifis individuellement au moyen d'une mdaille mtallique sertie a l'oreille
V. CONDITIONS DE STABULATION DES ANIMAUX
1. Units animales . Temprature : 20* C i 3*C . Hygromtrie relative : 50 % t 20 3! . Nycthmre clairement/obscurit : 12 h/12 h
2. Cages et nombre d'animaux par cage Cages en polystyrne ou acier inoxydable. 1 / cage
3. Aliment (ad libitum) Rabbit Diet SQC (Special Diets Services Limited, Witham, Essex, U.K.)
4. Boisson (ad libitum) Eau potable filtre sur membrane millipore 0,22 micron et distribue en flacons en polypropylne avec pipette en acier inoxydable et bouchon en caoutchouc. Analyse microbiologigue de l'eau effectue par le laboratoire d'analyses mdicales (rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France). Analyse chimique effectue par le laboratoire municipal (76000 Rouen, France).
Etude n*: 511 TAL
4.
VI. MODALITES EXPERIMENTALES
1. Dure de rtude
La dure de l'tude doit tre suffisante pour pouvoir observer des effets de rversibilit ou d'irrversibilit. Elle ne doit pas, normalement, excde 21 jours aprs l'instillation du produit.
2. Prparation des animaux
24 heures avant le traitement, les yeux des animaux sont observs afin de ne garder que des animaux exempts d'atteinte oculaire.
3. Dose
0,1 ml pour un produit liquide,
4. Instillation du produit
Le produit est instill dans le cul de sac conjonctival de l'oeil gauche de chaque animal plac en bote a contention. Les paupires infrieure et suprieure sont maintenues en contact pendant quelques secondes afin d'viter toute perte de produit. L'oeil droit sert de tmoin. Aprs 4 heures de contention, les animaux sont replacs en cage individuelle.
Les yeux des animaux traits ne doivent pas tre lavs avant 24 heures. Aprs 24 heures, ils peuvent tre lavs si le sponsor le dsire.
51 le produit est trop irritant, on utilise un anesthsique local appropri une concentration dfinie avant l'instillation. On peut aussi complter l'tude par un nouvel essai sur 6 animaux. Dans ce cas, les yeux de 3 des 6 lapins traits sont rincs 4 secondes aprs l'instillation du produit, les 3 autres, 30 secondes aprs l'Instil lation. Le sponsor est averti des premiers rsultats et donnera son accord pour la seconde partie du test si le produit est Irritant.
La mesure de l'absorption du produit n'est pas considre dans cette tude.
o\
Company Sanitized. Does not contain TSCA CBI
i
Etude n": 511 TAL
5.
5. Examens oculaires
La lecture des paramtres oculaires est effectue 1, 24, 48 et 72 heures aprs l'instillation du produit. Si aucun signe d'irritation oculaire ne persiste aprs 72 heures, l'tude est termine. Sinon, prolonger la priode d'observation pour dterminer s'il y a rversibilit ou irrversibilit des lsions oculaires.
VII. DESCRIPTION DES REACTIONS OBSERVEES ET EVALUATION DE L'IRRITATION OCULAIRE ET/OU DE LA CORROSION
L'valuation de l'irritation oculaire est effectue pour chaque animal au moyen de l'chelle numrique suivante :
1. Lsions conjonctivales
Chemosis (oedme) . Pas de gonflement ................................................. 0 . Gonflement lger, y compris la membrane nictttante ............... 1 . Gonflement prononc, avec version de la paupire ..................2* . Gonflement avec paupire demi-ferme ............................ 3* . Gonflement avec paupire ferme plus qu'a moiti ou compltement .. 4*
Enanthme conjonctival (rougeur) . Vaisseaux normaux ............................................... . Vaisseaux nettement plus injects que la normale ............... . Couleur rouge vive, plus diffuse, vaisseaux difficiles a
distinguer individuellement ..................................... . Couleur rouge fonc diffus ......................................
0 1
2* 3*
2. Lsions iridiennes
Iris . Aucune anomalie ................................................. . Iris nettement plus pliss que la normale, congestion, gonflements
injections circumcornales (une ou plusieurs de ces caractris tiques) ; iris ragissant "a la lumire avec contraction rflexe de la pupille (une raction lente est une raction positive) ...... . Pas de raction a la lumire, hmorragie, destruction importante (une ou plusieurs ou toutes ces caractristiques) ..............
0
1* 2*
I
Etude n": 511 TAL
6.
Degr d'opacit
(seule la zone prsentant le degr le plus lev d 'opacification cornenne
est choisie pour cette lecture).
. Aucune opacit (ni perte de brillance ou de poli) ..............
0
. Prsence d'une zone d'opacification d'aspect diffus ou dissmin ;
dtails de l'iris clairement visibles ..........................
1*
. Prsence d'une zone translucide facilement identifiable ; dtails
de l'iris lgrement masqus ....................................
2*
. Prsence d'une zone opalescente, aucun dtail de l'iris visible ;
contour de la pupille peine observable ........................
3*
. Prsence d'une opacification cornenne totale, rendant l'iris
invisible ........................................................ 4*
`correspondent un effet positif
VIII. EVALUATION ET INTERPRETATION DES RESULTATS
La valeur des rsultats obtenus est value en fonction de la nature et de la rversibilit ou irrversibilit individuelle des rponses observes en tenant compte de l'ensemble des ractions des animaux traits.
IX. AVENANTS AU PROTOCOLE
Les modifications au protocole seront faites sous forme d'avenants aprs information et discussion entre le Directeur de l'tude et le Moniteur de l'tude du laboratoire demandeur. Protocole et avenants seront inclus dans le rapport final de l'tude.
X. ASSURANCE DE QUALITE
Pendant le droulement de l'tude, des inspections priodiques sont ralises en accord avec les recommandations des bonnes pratiques de laboratoire (Good Laboratory Practice Rgulations - Food and Drug Administration, U.S.A., 1978-1980). Le rapport d'tude est audit par l'Unit d 'Assurance de Qualit au C.I.T. selon les procdures standards de celle-ci.
Company Sanitized. Does not contain TS C A CW
Etude n * : 511 TAL XI. ARCHIVES
7.
Les documents : . le protocole et ses avenants ventuels, . toutes les donnes originales,
. la correspondance, . le rapport d'tude (final) et avenants ventuels, sont conservs dans les archives du Centre International de Toxicologie Miserey, 27005 Evrex (France) pendant 10 ans aprs la fin de l'tude in vivo. Au terme de cette priode, les archives de l'tude sont, au choix du laboratoire mandant, soit transfres en ses locaux, soit dtruites.
Xll. QUANTITE TOTALE DE PRODUIT NECESSAIRE
50 ml ou 50 g
XIII. RAPPORT
. Le rapport est prvue dans le mois qui suit l'autopsie des animaux. . Nombre d'exemplaires souhait : 4
XIV. PLANIFICATION
. Date de dbut d 'tude : 1er trimestre 1984
Sous rserve de la rception de ce protocole approuv et sign, ainsi que la quantit de produit ncessaire a la ralisation de la totalit de l'tude.
Etude n#: 511 TAL
8.
Pour C.I.T. / Le Directeur approuv, date :
Le Mandant approuv, date : |. V ^
R. GLOMOT
Le Directeur du Dpartement Toxicologie approuv, date :
B. HUNTER
Le Directeur de l'tude approuv, date : |e <><0, \G M l ^ r
<-) ^
(.
L'Assurance de Qualit* approuv, date : o ^ o l f q
H. RAULT J j A u <*2x>S Approbation aprs rception du protocole complt
00
Company Sanitized. Does not contain T5C A C W
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AVENANT AU PROTOCOLE
IDE : 511 TAL
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: ATOCIIEN
fflUlT
ERENCE DE L'AVENANT : 01
111. PRODUIT
d. Certificat d1analyse (date et qualit du signataire) : Le Sponsor n'a pas pu nous fournir de certificat d'analyse
recteur GLOMOT
te : |"i dit T U
gnature :
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Directeur d'tude A. KAY5EN
Unit d'Assurance de Qualit H. RAULT
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