Document p24KXRwqnn22wyXZLYxOYZpda
AR226-2916
Study Sponsor: Issue Date: Document Reference No.:
ATOCHEM 28-Jun-84 509 T A
R
________ ____________ -
Acute Orai Toxicity Author(s): A. Kaysen
English Translation of Report Summary for DuPont Chemical Solutions Enterprise 27-Jan-03
Company Sanitized. Does not contain TSCA CBI
STUDY Ns 509 TAR
SUMMARY
The acute toxicity of the produci 5 male rats and 5 female rats.
'as studied by oral administration in
No lethal effect was noted at the administered dose of 5000 mg/kg.
The tolerance for the product is good.
The behavior and weight evolution of the animals was not influenced by the treatment.
Macroscopic examination of the sacrificed animals at the end of the test showed no evidence of lesions.
No microscopic examination was carried out because of the absence of lesions.
Translation : Language Services Running Fox Technologies, Inc. A. Z. Fresco : 1/25/03
Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1
ETUDE N * 509 TAR
A *><
CONFIDENTIEL
EVALUATION DE LA TOXICITE AIGUE CHEZ LE RAT MALE ET CHEZ LE RAT FEMELLE
PAR VOIE ORALE
Dest1_n_atai_re :
*
Monsieur MILLISCHER Socit' ATOCHEM D.R.D.I. Service de Toxicologie Cdex 22 92091 PARIS LA DEFENSE
Auteur : A. KAYSEN
Company Sanitized. D ogs not contain TSCA CB
ETUDE N 509 TAR
Cette tude a t ralise en conformit avec le protocole tabli avec la Socit ATOCHEM et selon les rgles de Bonne Pratique de Laboratoire (OCDE 12 mai 1981).
Les rsultats mentionns dans le rapport sont considrer comme exacts, l'exception d'ventuels dtails mineurs ne pouvant tre retenus comme ayant un impact sur la valeur des donnes originales ou sur l'interprtation des rsultats.
Cette tude a t effectue au Centre International de Toxicologie Miserey, 27005 Evreux, France.
A. KAYSEN Date : 28.06.84 Docteur en Pharmacie Directeur de 1 'tude
Company Sanitized. Does not contain TSCA CB
ETUDE N 509 TAR
ii
UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE COMPTE-RENDU
Le protocole, la conduite de l 'e'tude et le rapport ont t inspects par l'Unit d'Assurance de Qualit du C.I.T. aux dates suivantes :
DATE
INSPECTION
DATE DU RAPPORT D'INSPECTION
09.03.84 20.03.84 30.05.84 28.06.84
Protocole Etude
Rapport (1re frappe) Rapport (final)
09.03. 84 20.03. 84 30.05.84 28.06.84
Les inspections ont t effectues en accord avec les procdures du C.I.T. et les Bonnes Pratiques de Laboratoire (Good Laboratory Practice Regulations - Food and Drug Administration - USA - 1978-1980).
LE RESPONSABLE DE L'UNITE D'ASSURANCE DE QUALITE
Company Sanitized. os$ n i Contain TSCA CBI
ETUDE N 509 TAR SCIENTIFIQUES PARTICIPANT A CETTE ETUDE
ili
Pharmacie
M.H. READ
Date : 28.06.84
Pharmacien Biologiste
Toxicologie
A. KAYSEN
Date
Docteur en Pharmacie
28.06.84
Company Sanitized. Dogs not contain TSCA CBI
ETUDE N 509 TAR
SOMMAIRE
RESUME
INTRODUCTION
PROCEDURES EXPERIMENTALES
I. Animaux et leur environnement
1. Animaux 2. Hbergement 3. Alimentation et boisson
II. Produit
III. Traitement
1. Mode d'administration 2. Posologie et groupes exprimentaux 3. Modalits du traitement 4. Date du traitement
IV. Examens cliniques
1. Comportement et symptmes 2. Mortalit 3. Poids corporel
,
V. Examens anatomopathologiques
ARCHIVES
1
2
3
3
3 4 5
5
8
8 8 6 8
7
7 7 7
7
8
Company Sanitized. Does ro contain TSCA CB
ETUDE N 509 TAR
RESULTATS I. Examens cliniques 1. Comportement et symptomatologie 2. Mortalit' 3. Poids corporel II. Examens anatomopathologiques
ANNEXE Protocole et avenant
9 9
9 9 9
11
12
13
Company Sanitized. Does not contain TSCA CBT
ETUDE N " 5U9 TAR
1
RESUME
La toxicit aigu du produit
a t recherche
aprs administration par voie orale chez 5 rats mles et chez 5 rats
femelles.
Aucun effet ltal n'est not la dose administre de 5000 mg/kg.
La tolrance du produit est bonne.
Le comportement et l 'volution pondrale des animaux ne sont pas influencs par le traitement.
Les examens macroscopiques des animaux sacrifis en fin d'exprimentation n'ont mis en vidence aucune lsion.
En raison de l'absence de lsions, il n'a pas t procd un examen microscopique.
Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1
ETUDE N 8 509 TAR
2
INTRODUCTION
A la demande de la Socit ATOCHEM, nous avons proce'de' l 'valuation de la toxicit aigu chez le rat mle et chez le rat femelle, par voie orale, du produit dnomm
La prsente tude a t ralise conformment la norme O.C.D.E. (n 401), concernant l 'valuation de la toxicit aigu des produits chimiques administrs par voie orale, ainsi qu'aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (OCDE/Paris 1981).
Qjf
"'`oipany Sanitized. Doss not contain TSCA CB
ETUDE N 509 TAR
3
PROfFDURES EXPERIMENTALES
Les modalits exprimentales dcrites ci-aprs ne sont que des extraits des procdures standards en vigueur au Centre au moment de 1 'tude.
I. ANIMAUX ET LEUR ENVIRONNEMENT
1. Animaux Les animaux utiliss pour cette tude sont des rats de souche Sprague-Dawley Cri : CD (SD) BR fournis par Charles River France (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France). A leur arrive au Centre International de Toxicologie, les animaux sont acclimats dans les locaux exprimentaux pendant une priode de 7 jours, durant laquelle ils sont observs quotidiennement. En dbut d'tude, les animaux ont un poids moyen respective ment de 139 g pour les mles et de 114 g pour les femelles. Ils sont identifis individuellement par perforations ou encoches du pavillon de l'oreille.
Company Sanitized. Docs not contain TSCA CB]
ETUDE N 509 TAR
4
2. Hbergement
L'tude est effective dans une animalerie de type con ventionnel, climatise. Les conditions de maintenance sont les suivantes :
. Temprature : 21C 3C . Hygromtrie : 50 % i 20 % d'humidit relative . Nycthmre : lumire/obscurit : 12 h/12 h
La temprature et l'hygromtrie sont enregistres au niveau de l'animalerie. Elles sont normales tout au long de l'tude.
L'air non recycl est filtr par des filtres de type absolu retenant les particules de taille suprieure 0,3 micron.
Les animaux sont hbergs par individuellement en cage en polycarbonate stri1isable (Mdi-Labo, 92420 Vaucresson, France) aux dimensions suivantes : 0,42 x 0,27 x 0,15 m.
Chaque cage est quipe d'un couvercle en acier inoxydable, formant une mangeoire, et d'un biberon.
Les animaux reposent sur une litire constitue de brisures
de bois tamises et dpoussires, strilise 500C (Socit Pari
sienne des Sciures, 93500 Pantin, France).
-
Company Sanitized. Doss not contain TSCA CB1
ETUDE H 509 TAR
5
3. Alimentat^on_et boisson
Les animaux ont leur disposition un aliment rat et
souris n 1 Expanded SQC (Spcial Diets Services Ltd, Witham, Essex,
England) prsente sous forme de bouchons standardiss. Il est fourni ad libitum pendant toute la dure de l 'tude
except pendant la priode prcdant 1 'administration du traitement
comme il est mentionn dans le chapitre III.
,
L'eau est filtre sur membrane Millipore 0,22 micron (Millipore, 57120 Molsheim, France) et fournie ad libitum pendant l'tude. Elle est distribue dans des biberons en polycarbonate munis d'un bouchon en matire plastique et d'un embout en acier inoxydable.
L'analyse bactriologique de l'eau de boisson est effectue rgulirement (laboratoire d'analyses, rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France), ainsi que l'analyse chimique et des principaux contaminants (laboratoire municipal, 75000 Rouen, France).
Company Sanitfeed. Does nof confain TSCA CB!
ETUDE N 509 TAR
6
II. PRODUIT
Le produit dnomm| Une quantit' de 500 ml de produit sous la reference conditionne dans un flacon en matire
plastique, a t reue le 15.02.1984 au C.I.T.
III. TRAITEMENT
1. Mode_d^administration
Le produit est administr tel quel aux animaux, par voie orale, l'aide d'une sonde oesophagienne embout olivaire de 60 x 1,5 mm (Arkansas, Carriri, 75280 Paris, France) monte sur une seringue en verre de 1 ml, gradue en 0,01 ml (Record, Carriri, 75280
Paris, France).
.
'
2. Posologie _et.groupes _expr imentau x
La toxicit aigu du produit a t dtermine aprs admi nistration orale d'une dose de 5000 mg/kg (exactement 5104 mg/kg), ce qui correspond a un volume de 4,4 ml/kg (la densite du produit est de 1,16) un groupe de dix animaux (cinq mles et cinq femelles).
3. Mo da1Hes.du_t r a e ment
La veille du traitement, les- animaux sont mis jeun, soit
17 h 15 avant l'administration de celui-ci. Ils sont raliments
3 - 4 heures aprs le traitement.
.
4. Date.de.traitement. L 'administration unique est effectue le 20.03.1984, le matin 9 h 15, suivie d'une priode d'observation de quatorze jours.
Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1
ETUDE N 509 TAR
7
IV. EXAMENS CLINIQUES
1. Comportement_et_s^mtornes Ils sont nots individuellement tous les jours, du premier jour du traitement la fin de la priode d'observation.
2. Mortalit Elle est releve tous les jours pendant la priode d'observation.
3. Pqi_ds_orporel> Les animaux sont pess J 0, J 4, J 7 et J 14.
V. EXAMENS ANATOMOPATHOLOGIQUES
L'examen macroscopique des principaux organes est effectu sur tous les animaux euthanasis 1 'anhydride carbonique (Air liquide, 27000 Evreux, France) la fin de la priode d'observation.
Company Sanitized. Does not contain TSCA C&
ETUDE N 509 TAR ARCHIVES
8
. le protocole et ses avenants ventuels, . toutes les donnes originales, . la correspondance, . le rapport d 'tude (final) et avenants ventuels,
sont conservs dans les archives du Centre International de
Toxicologie Miserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans aprs la
fin de l 'tude in vivo. Au terme de cette priode, les archives de
1 'tude sont, au choix du laboratoire mandant, soit transfres en ses
locaux, soit dtruites.
.,
Company SannfiVprf. Pop< contain TSCA CB?
ETUDE N 509 TAR
RESULT ATS
9
I . EXAMENS CLINIQUES
1. Comportement _et _s^mqt omat ql_oqi.e Le comportement des animaux n'a pas ete influence par le traitement.
2. Mortalit Aucune mortalit n'a d'observation.
t releve pendant
la priode
3. Poi_ds_qrporel_ Tableaux page suivante
.
L'volution pondrale des animaux mles et des animaux femelles n'a pas t influence par le traitement.
Comoany Satirized
nnf contain TSCA CBT
ETUDE N * 509 TAR
10
a. Moyennes
Dose m g /kg
J0
Nombre animaux
moyenne cart
type
(g)
J4
Nombre an imau x
moyenne cart
type
(g)
J7
Nombre animaux
moyenne + cart
type
(g)
J 14
Nombre animaux
moyenne cart
type
(g)
Mles 5000
5
139 8
5
168 9 5
192 1 1
5 241 10
Femelles 5000
5
114+3
5
135 4 5
143+8
5 167+ 6
b. Valeurs individuelles (en g)
Dose mg/kg Mles 5000
Femelles 5000
N des
animaux
01 02 03 04 05
J0
144 126 146 140 138
01 113 02 113 03 118 04 116 05 110
J4 J7
J 14
174 198 243 155 175 229 178 204 255 167 194 246 168 190 234
131 147 174 135 151 165 141 144 169 137 131 169 131 144 157
Company Sanitized. Does not contain TSC A CB*
ETUDE N 509 TAR
11
U . FXAMENS ANATOMOPATHOLOGIQUES
Aucune anomalie apparente n'a t mise en vidence l'examen macroscopique des principaux organes des animaux euthanasis en fin d'tude.
En raison de l'absence de lsions l'examen macroscopique, aucun prlvement n'a t effectu en vue d'un examen histologique.
Company Sanitized. Does not contain TSCA CBI
ETUDE N 509 TAR
12
ANNEXE Company Sanitized. Does not contain TSCA CB1
ETUDE N 509 TAR
13
PROTOCOLE ET AVENANT Company Sanitized. Does not contain TSCA CB
CIT
centre international cle toxicologie MISEREY BP 5 63 2 7 005 EVREUX CEDEX FRANCE T L (32) 37.00.94 TELEX (720 4 6 F
Miserey, le 22 fvrier 1904
PROTOCOLE D'ETUDE HON CLINIQUE ETUDE N* : 509 TAR
Produit
Objet de 1'tude
: Evaluation de la toxicit aigu par voie orale chez le rat (Selon la norme O.C.D.E. n* 401)
Laboratoire
: ATOCHEM
Adresse
: Cdex 22 92091 PARIS LA DEFENSE
Moniteur de 1'tude : Monsieur R. M1LLISCHER
Directeur de l'tude : Agns K.AYSEN, Docteur en Pharmacie
rj>x.irui'.T
JFM rechercha
f(;nra>.**xKidPAftKXtarfuiiiiLuiistfiEr^jncwr/nc-vriiBCr*a<i5um ;*.'fifwnvtrr.T.
Etude n*: 509 TAR
2.
I .INTRODUCTION
Le prsent protocole est conforme aux normes O.C.D.E. concernant l'tude de la toxicit aigu ds produits chimiques, par vole orale, n ' 401 et aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (normes OCDE for Good Laboratory Practice), Paris 1981.
II. OBJECTIF
Obtenir des Informations concernant la toxicit aigu chez le rat d'une substance administre eg une seule dose par vole orale. La dose ltale mdiane. DL50 est la quantit de substance capable de provoquer la mort de 50 % des animaux, aprs administration dans des conditions prcises.
Company Sanitized. Does not contain TSCA CB!
III. PRODUIT
1. Substance
a. Dnomination
nom chimique
: tensioactif fluor amphotre
dnomination commune
b. Date de rception a C.I.T. : 15.02.84
c . N ` de lot :
d. Certificat d'analyse (date et q u alit du signataire) :
e. Apparence
f . stabilit et^ conditions de stockage : a conserver a l'abri de la lumire, de la chaleur et de l'humidit
g. Caractristiques physiques :
Solubilit :
J
~
.A. ___:____A-'w-
- r ~ :. ..-0-
Etude n" : 509 TAR
A.
IV. ANIMAUX
1. sgeIarae1_souhe : Rat Sprague-Dawley Cri : CD (SD) BR
Z. Raison du choix de cette espce : Espce recommande pour ce type d'exprimentation
3. Origine : Charles River France (76410 Saint Aubin les Elbeuf, France)
4. Nombre d'animaux : Nombre variable ; 3 groupes au minimum de 10 animaux (5 mles, 5 femelles
5. P2ids_en_dbut_d*exgrimentat1on :
110 a 160 g
6. P|rlode_(Tacclimatation : 1 semaine au minimum
7. Identification : Aprs rpartition dans les groupes par tirage au sort. Identification pa perforations ou encoches du pavillon de l'oreille
en
Company Sanllfcad. Does not oontain TSCA CB]
Etude n' : 509 TAR
5.
V. CONDITIONS DE STABULATION DES ANIMAUX
1. Unitsanimales : Salles avec air conditionn (temprature 21' i 3"C), humidit (50 20 %) clairage contrl (12 h d'clairement par jour).
2. Cages En polycarbonate avec couvercle en acier inoxydable.
3. Nombre d(animaux par cage : 5, du mme sexe. Si le produit test prsente des effets secondaires, les animaux sont hbergs individuellement.
A. Aliment (ad libitum) Rat 4 souris N ' 1, expanded SQC (Spcial Diets Services, Witham, Essex, U.K..) .
b. Boisson_(ad_libitum) : Eau potable strilise par filtration sur membrane F.G. mlllipore (0,2 micron) et dlivre dans des flacons en polypropylne ou en polycarbonate avec pipettes en acier Inoxydable. Analyse inicrobtologique de l'eau effectue par le laboratoire d'Analyses Mdicales d'Evreux (Rue Victor Hugo, 27000 Evreux, France). Analyse chimique effectue par le laboratoire municipal (76000 Rouen, France).
6. Litire : Sciure de bois prpare selon des modalits dtermines (Socit Parisienne des Sciures, 93500 Pantin, France). Analyse des rsidus effectue par le laboratoire municipal (76000 Rouen, France).
Etude n* : 509 TAR
6.
V. ADMINISTRATION DE LA SUBSTANCE
1. Mise__jeun_des_animaux La nuit prcdant l'essai, les animaux sont privs de nourriture, mal abreuvs volont avec de l'eau. Les animaux ne sont rallments qu'envlron 3 heures aprs 1`administrait du produit.
2. Dgi?i.volume : Une dose est administre par groupe d'animaux, 3 groupes au minimum son traits. La dose maximum est de 5 g/kg administre sous un volume constant s possible (maximum 10 ml/kg ou 20 ml/kg s1 la solution est aqueuse).
3. 9i.lgm1n1strat1on : orale
4. ModejT administrt Ion : par tubage oesophagien S'il n'est pas possible d'administrer la dose en une seule fols, elle es fractionne sur une priode qui ne doit pas tre suprieure a 24 heures Dans ce cas, les animaux sont rallments aprs un certain temps dfini e fonction de la priode d'administration de la substance.
5. 99ESS-S-li9^5E?i?5 : jours minimum Elle doit tre suffisante pour pouvoir dterminer les effets toxiques rversibles ou Irrversibles. Pendant cette priode, l'apparition ou 1 disparition des signes toxiques et le moment o meurent les animaux son enregistrs.
6. ClB9C4tion_de_la_substance : S'il est ncessaire, dissoudre le produit ou le mettre en suspensio dans le vhicule appropri.
cri
Contains TSCA CB!
Etude n" : 509 TAR
7.
VII. MODALITES EXPERIMENTALES 1. Exainens cliniques :
Un examen clinique soigneux est effectu au moins une fois par jour : . de la peau et du poil . des yeux et muqueuses . de l'appareil respiratoire . du systme nerveux central et vgtatif . surveillance de l'activit somatomotrice et des schmas compor tementaux . surveiller de faon particulire le sommeil et l'apparition ventuelle de tremblements, convulsions, hypersalivation, diarrhe, lthargie, coma
Des examens supplmentaires appropris sont raliss tous les jours afin de minimiser les pertes d'animaux au cours de l'tude. 5i des animaux sont faibles ou moribonds, ils sont Isols.
Notification du moment exact de la mort des animaux.
2. Po'ds.corporel :
Pese individuelle des animaux juste avant l'administration de la substance, puis des survivants a J 4, J 7 et J 14.
3. Autopsie :
Autopsie des animaux morts au cours de l'essai. Au 14me jour, les survivants sont sacrifis et autopsis.
4. Examens anatomopathologigues : Toute lsion macroscopique en relation avec les effets toxiques observs est enregistre. Un examen microscopique des organes des animaux survivants (24 heures ou plus) prsentant des lsions peut tre ralis si le sponsor le dsire.
Etude n' : 509 TAR
8.
VIII. DETERMINATION DE IA TOXICITE AIGUE Dans le cas o une mortalit apparatrait, on dtermine la OL 50 exprime ei milligrammes par kilogramme d'animal (mg/kg) et de ses limites de confiance 1 95 % a la fin de la priode d'observation par la mthode de Litchfield el Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Thrap., 1949, 96, 99-113).
IX. AVENANTS AU PROTOCOLE
Les modifications au protocole seront faites sous forme d'avenants apr: information et discussion entre le Directeur de l'tude et le Moniteur di l'tude du laboratoire demandeur. Protocole et avenants seront Inclus dans le rapport final de l'tude.
X. ASSURANCE DE QUALITE
Pendant le droulement de l'tude, des Inspections priodiques sont ralise en accord avec les recommandations des bonnes pratiques de laboratoire (Gooi Laboratory Practice Rgulations - Food and Drug Administration, U.S.A. 1978-1980). Le rapport d'tude est audit par l'Unit d'Assurance de Qualit au C.I.T selon les procdures standards de celle-ci.
XI. ARCHIVES
Les documents : . le protocole et ses avenants ventuels, . toutes les donnes originales, . les flacons contenant les organes, les blocs histologiques et les lames ventuels, . la correspondance, . le rapport d'tude (final) et avenants ventuels,
sont conservs dans les archives du Centre International de Toxicologie Mlserey, 27005 Evreux (France) pendant 10 ans aprs la fin de l'tude 1 vivo. Au terme de cette priode, les archives de l'tude sont, au choix t laboratoire mandant, soit transfres en ses locaux, soit dtruits.
Contains TSCA CB!.
Etude n* : 509 TAR
9.
XII. QUANTITE TOTALE DE PRODUIT NECESSAIRE 1 0 0 ml
XI11. RAPPORT
. Le rapport est prvu dans le mois qui suit l'autopsie des animaux. . Nombre d'exemplaires souhait : 4
XIV. PLANIFICATION
. Date de dbut d'tude : 1er trimestre 1984 Sous rserve de la rception de ce protocole approuv et sign, ainsi que la quantit de produit ncessaire a la ralisation de la totalit de l'tude.
(
Etude n* : 509 TAR
Pour C.I.T. / Le Directeur
Date : m5>A) m1/9L
R. GL0H0T Le Directeur du Dpartement Toxicologie approuv, date :
10.
te Mandant approuv, date : *
-f'k
JL. M.
4 r. t f t . l - '
B. HUNTER______________
Le Directeur de l'tude
approuv, date :
2-"2> j - A f e /
Lf
L'Assurance de Qualit* approuv, date : y j o l , ? !
H. RAULT Qdul n u f<t- L o S * Approbation aprs rception du protocole complt
oo
Contains TSCA CB!
AVENANT AU PROTOCOLE
ETUDE
: 509 TAR
LABORATOIRE
: ATOCHEN
PRODUIT REFERENCE DE L'AVENANT
: 01
Vil. MODALITES EXPERIMENTALES
4. Examens anatomopathologiques : Toute lsion macroscopique en relation avec les effets toxiques est enreglstre. Tout organe prsentant une lsion macroscopique est prlev et conserv dans le fixateur appropri.
Directeur R. GLOMOT
date : ( 3 'OU
signature :
Directeur d'tude A. KAYSEN
date
signature :
Unit d'Assurance de Qualit H. RAULT
date : Il . o
Company Sanitized. Does not contain TSCA CBI
