Document DGeaBLYgKo9B7eGjXQMRbpg7d

Zeitschrift fur Krebsforschung, Bd. 61, S. 468--503 (1957) Aus dem Pathologischen Institut der Universitat Bonn a. Rh. (Direktor: Prof. Dr. H. Hampekl) Arsen -- Leber -- Tumoren (Hamangiocndotlicliom) Von Ferdinand Roth Mit 12 Textabbildungen (Eingegangen am 2. Oktobtr 1956) I. Einfiihrung Zahlreich sind die Mittel und mannigfaltig die Moylichkeiten, Leber- tumoren im Tierversuch zu erzeugen. Dies gelingt mit C'hemikalien, insbesondere Azo-Farbstoffen, durch Mangelemahrung oder durcb Para- siten. Gering und unsieher ist aber unser Wissen um die Atiologie der spontanen Lebergeschwiilste beim Menschen. Um so bedeutsamer ist es, wenn es gelingt, die Entstehung von bosartigen Lebergewachsen in der Humanpathologie zu exogenen Noxen in Beziehung zu setzen. Dies gilt sicher nach Thorotrastspeicherung (McMahon 1947, Krccke 1950, Ludin jr. 1953, Zeitlhofer und Speiser 1954. Telcsk und Xoedin 1955). Dies gilt aber auch fur das Arsen, insbesondere fur die chronische Arsenzufuhr bei Winzem nacli Anwendung arsenhaltiger Schadlings- bekampfungsmittel. Buchner und Ltebegott (1949, 1952) haben hieriiber zuerst aus dem Kaiserstuhlgebiet berichtet. Unter 19 arsen- geschadigten Winzem mit 17 Arsencirrhosen verzeichneten sie o maligne Geschwiilste der Leber (3 Carcinome, 2 Sarkome). Liebegott definiert die offenbar primar multizentrischen Lebersarkoine als Spindelzell- sarkome. Er gibt hierfiir eine Latenzzeit von 17--21 Jahren an. Abge- sehen davon, daB in alien Fallen nach Vorgeschichte, klinischem Ablauf und Obduktionsbefund eine chronische Arsenvergiftung vorgelegen hat, griindet Liebegott die Annahme eines ursachlichen Zusammenhanges zwischen Arsenintoxikation und Lebertumor besonders auf den Nach- weis von Arsen in den Geschvulsten selbst. Da der Arsengehalt der chemisch untersuchten Organe von Fall zu Fall sehr verschieden war, glaubt er, Beziehungen zu dem wechselnden Intervall zwischen dem Beginn der Arsenaufnahme und der Manifestation der Geschwiilste annehmen zu Heinlein sollen. (1955) hat bei einem Mosehvinzer mit tvpischer Arsen- JO cirrhose ein hepatocellulares Adenom beobachtet, dessen Gut- oder Bos- 03 artigkeit nicht sicher bestimmbar war. 01 O o o In obduy kati* beson berici mesei: der 1habe. damit Wiuz' Lebe: 1' sonc'.' recln des B malig artie< D bean; Gesc! oder Stei. Reii. echt' Was I. Fray best; Very als 1 selte Wei: als . endi Lebi Zeit ein i end BFG36651 470 Ferdinand Roth: (Roksle), Hamogoniosarkom (Kaiile), Hamogonioblastom (Fischer. Wasels), angioblastisches Histiocytom (Tovo), Reticulosarcoma angioplasticum (v. Albertixi). Bald wird also in dem Terminus die Fahigkeit der Geschwulst zur Blutbildung, bald die zur GefaBneubildung zum Ausdruck gebracht. Die Vielzahl der Bezeichnungen weist aber auf die Probleinatik hin, die dein Tumor innewohnt. Hieraus wird es verstandlich. dali das meist multizentrisch auftretende, seitener diffus wachsende Hiimangioendotheliom beim Kind and beim Envachsenen mit und ohne Lebercirrhose (nach v. Albertixi in 50% der Fiille mit Cirrhose) manchmal fehlgedeutet worden ist. Siclier gehoren in diese Geschwulstkategorie auch sog. primare C'horionepitheliome der Leber, wie z. B. die bei Herxhei.mek verzeichneten Fiille von Bwai'lt, Marx. Xazari u. a. In seiner Albeit fiber das ,,angioplastisehe Histiocytom" der Leber hat Tovo 7(i Fiille der Weltliteratur znsammengestellt. Es wiirde den Rahmen dieser Veroffentlichung iiberschreiten, wenn ich die Vielzahl der Publikationcn, vor allem bei der stark differierenden Xomenklatur auf ihre Stichlialtigkeit nach der einen oder anderen Seite uberpriifen wollte. IVir verdanken B. Fischer-Wasf.ls (1008) die klassische Bescbreibung lies primaren Angioendothelioins der Leber. Er leitet die ,,sarkomulnse" Geschwulst ,,voin Endothel der Blutcapillaren der Leber, den IvuPFFERschen Sternzellen" ab. Der gleiche Autor hat spiiter (1927) das ,,Endotheliom" dahingehend definiert : ,,Als Endothelioni kann demnach ohne Riieksicht auf die Histogenosc nur der Tumor bezeichnet werden, der die charakteristisclien Eigenschaften des Endothels hat, d. h. also, der endotheliale Schliiuclie im Sinne der Blut- und Lymphcapillaren bildet. Ahs Endotheliome konnen irir fohjlich n ur die typixchen Hiitnangioendothehome und Lymphanyioendolhelinme bezeichnen, iolnn/je lie die typitsehe Stniktur der Schluuchbilduny itnjweisen. Verlieren sie dieselbe und werden so zu einfach celluliiren Geschwiilsten. so ist der Name Endotheliom falsch, selbst tlann, wenn wir, was heute noth ungeheuer selten sein diirfte, die histogenetische Ableitung mit Sicherheit nachgewiesen hiitten." Andererseits betont Fisc'HER-W.vsels, dab dem Gefafiendothel, insbesondere dem embryonalen GefiiBendothel, die Fdhiykeit der Blutzellbilduntj innewohnt. Bei Geschwiilsten. in denen eine solche Hiimatopoese gefunden wird, sei daher an die Entstehung aus dem GefiiBendothel zu denken. Ala Beispiele zitiert er seine eigene Beobachtung sowie die Fiille von Kahle und Sciionbero. die mit seinem sarkomatosen Angioendotheliom ubereinstimmen. Er hebt hervor, daB diese Tumoren im iibrigen die charakteristischen Schlauchbildtingen des GefiiBendothels zeigten. auch wenn sie bosartig waren. Die Bezeichnung KaHLE51 Hiimangiosa/Lwnlehnt er ab.da eine solche Geschwulst mitBindegewebs- substanzen gar nichts zu tun habe und deshalb nicht aLs Sarkom gelten ^ O konu sen1-' end' der nen n dem 1) iieau aus ' Fisc Ge end' Tun ablei der der Dem Kct zelle ang' a a Is bisi. sich von clahi von sinu sche ann< Leb. min thei Ret and Fob Ges in.s the Mil lie-! iht BFG36653 SCHER. . Oh., .eit g zum auf die rstiindhsende d ohne nanchtegorie Herxi seiner Tovo a limen Publiuf ihre wollte. schrei..-sarkoer, den -'7) das mnach evden. also, dllaren iiangioie typiH* "nd .0- selten wiesen :!. Ill- tiizellopoese thel zu .vie die Angio- i en im lothels aHLE- : web.-- .. elten <% Arsen -- Leber -- Tumoren 471 fconne. Hier widerspricht sich alierdings Fisciier-Wasels selbst, da er seine Beobaehtung auch als ,,sarkomatose" Geschwulst des Capillarendothels bzw. der KrPFFERschen Sternzellen definiert hat. Um aber der extramedullaren Bhitbildung gerecht zu werden, billigt er die Benennung ,.Hfiemogonioblastoma malignum", was gleichbedeutend ist mit dem Hamocytoblastom von Rossle. In den letzten Jahren hat sich Fresex mehrfaeh zu diesem Thema geauBert und kategorisch erklart: ,,Echte endotheliale Neubildungen aus embr\-onalen Anlagefehlern des ,.Capillarendothels" der Leber (B. FiSCHEK) lassen sich formalgenetisch nicht aus der reticulumzelligen Gewebsforniation der Sternzellen herleiten. Die Wertung von Angioendotheliomen (Loiilein. Pextmaxn) als typische und ausschlieBliche Tumoren des Systems (RES) (Pchr) mufi abgelehnt werden". Diegleiche ablehnende Haltung nimmt Fresex gegeniiber den Angioendotheliomen der Lvmphknoten ein. Er faBt sie als reticulumzellige Geschwulst der Sinusoide oder als alveolar strukturierte Retothelsarkome auf. Dementsprechend werden die von den Lebersinusoiden, d. h. den KtJFiTERschen Sternzellen, als den ..endothelartigen reticularen Uferzellen" ausgehenden Geschwulste ebenfalls als Retothelsarkome angesprochen. Tj'pische Retothelsarkome der Leber sind aber offenbar noch seltener als die Hamangioendotheliome. Entsprechende Beobaehtungen liegen bislang nur vor von Oliveira. Baxiecki und Gasser. Dabei handelt es sich um maligne Neubildungen, die die Merkmale des Angioendothelioms von B. Fischer-Wasels voliig vermissen lassen. Gasser spricht sich dahin aus, daB es eine Fruge der geiceblichen Difterenzierung sei, ob die von den IvcPFFERschen Sternzellen, als den Endothelien der Lebersinusoide,ausgehendenGeschwulste morphologisch die Kriterien des klassischen Retothelsarkoms oder die Eigenheiten des Hamangioendothelioms annehmen. Er erklart, daB beide Gesehwulstformen aus den Zellen der Lebersinusoide hervorgehen konnen. je nachdem, ob die Geschwulstmutterzelle die Potenzen der Retic-ulumzelle einerseits oder des Endothels andererseits verwirklicht. In einem Falle kann sich das tjrpische Retothelsarkom entwickeln, wofiir er zwei eigene Beispiele bringt; im anderen Falle soil aber die Entstehung des Hamangioendothelioms die Folge sein. Dabei tritt Gasser fur eine ,.strikte" Trennung beider Gesehwulstformen ein. Gestiitzt auf drei eigene Beobaehtungen schlagt v. Albertixi (1955) in seiner ,,Histologischen Geschwulstdiagnostik`' fur das Hamangioendotheliom der Leber die Bezeichnung Reticuloendotheliom oder Reticulotarcoma angioplasticum vor. Damit wird zugegeben, daB die eigentumlichen Geschwulste der Leber einer neoplastischen Wucherung des RES ihrDasein verdanken. Mit Abgewogenheit wird es aber von v. Albertixi 24950005 BFG36654 4 <* t*- r 472 Febdctasd Roth: verneint, die Kwpfjerzelle als TumominlterzeUe zu bezeichnen. Er wertet das Hamangioendotheliom der Leber als ..Geschwulst des BlutgefaB- capillarapparates11, ohne den genauen cellularen TJrsprung dieser Ge- schwulstform angeben .,zu konnenund zu wollen". v. Albertini spricht sich ubrigens fur die Beibehaltung der Bezeichnung ,,Hamangioendo- theliom11 aus. Das bunte Bild des Hamangioendothelioins wird yon ihTM aufgeteilt in angiomatose, carcinomatose und sarkomatose Einzelbilder. Die Endothelzelle der normalen Capillaren wird als eine funktionell dif- ierenzierte Zelle gewertet, die als Ausgangszelle einer Geschwulst kaum in Betracht kommt. Am wahrscheinlichsten sei. daB ,,noch nickt different ziertes Keimgewebe sarkomatds umgeicandelt icird`\ In Analogic zu den kompakten Zelhvueherungen im Haemangioma simplex eapillare werden in den malignen Hamangioendotheliomen, als einem reticulo-sarkoma- tosen Geicebe, Spalten und Lucken gebildet. Es konnen sich GefaB- fonnen ausdifferenzieren, in denen die Tumorzellen mehr oder weniger Endothelcharakter annehmen. Die tumorosen .,Endothelien" heben sich hervor durch GroBe und UnregelmaBigkeit mifc groBem chromatin- reichem Kern. Ausgezeichnet sind sie durch exquisite Phagocytosefahig- Iceit selbst in sarkomatosen Abschnitten. Erythrocvtophagie ist aber keine Xormalfunktion von Endothelien, sondem von ..gewissen Reti- culumzellen" (Milz) (v. Albebttxi). Gegenfiber der Blutneubildung in solchen Tumoren ist v. Albektcxi skeptisch. Er meint, daB absterbende Zellen embrvonale Blutbildung vortauschen konnen. Aus dieser Auf- fassung heraus wird das einfache Hamangiom von v. Albeeteh als ein Differenzierungsprodukt des undifferenzierten Geschwulstanteils vom Typus des reticuliiren Bindegewebes als Retictdoma cmgioplasticum de- finiert und die Abart. das maligns Hamangioendotheliom., als Reticvio- sarcoma angioplasticum bezeichnet. Staxjdiler (1055) charakterisiert das Hamangioendotheliom als Wucherung des ,,Endothels" in Form solider Zellstriinge, netzartig zu- sammenhiingender Zellzuge, deutlicher Zellpolymorphie, Ausbildung riesenzellhaltiger Svncytien mit oder ohne Kanalisationsvorgange. Er spricht sich dahingehend aus, daB die Hamangioendotheliome der bevor- zugt befallenen Organe (Leber, Schilddruse, Limge) ,,als Geschwulstform fest abgegrenzter Art anzuerkennen sind". Die Moglicbkeit einer Neu- bildung von Blutzellen in gutartigen Hiimangiomen oder malignen Ham- angioendotheliomen wird von Staeexleb besonders betont. Willis (1953), der die Seltenheit der malignen Tumoren des GeffiB- gewebes ebenfalls unterstreicht, kommt in seiner Betrachtung fiber die angioplastischen Neoplasmen demgegenuber zu dem Ergebnis, dafl die eohten Angiome und Angiosarkome nicht als fest umrissene Sonder- formen, sondern als gefaBbildende Varianten der 3fesenchyrrib&e anzfi- seben seien. A CO UT o o o BFG36655 Arsen -- Lelx-r -- Tumoreii 473 Diese Ausfuhrungen mogen geniigen, um das Problematische der atumlichen Geschvulst deutlich zu machen. Meine 3 ArsenfaUe er'^jieinen mit 1 Vergleichsfall geeignet, zu diesen Fragen Stellung zu *nehmen. III. Eigene Beobachtungcn Jyy Fatt 1 (S.-Xr. 646/52. Prof. Dr. Roth, 31.12. 52 in Bemkastel-Kues.) I. W., ' 53 Jahre, Winzer und Kiifer. aus Bemkastel-Kues a. d. Mosel. " ' Torgexhichlt und Sektioiwergebnis (gekiirzt). Xach mehrjahrigem Umgang mit arsenhaltigen Insecticiden erkrankt der beim Tode 53jahrige Winzer 1938 erst- fua i. S.-Xr. 646/52: Postnekrotische Arsoncirrlioso mit diffuser Hamamnoendotlielioin;igtose. Bnntscbeckigc 3clirumpflel>cr mit teils fleckieen. teils kuotigen Hamorrhagien und Itepeneniteii. (Gcwicht: 1130 g) if* * mslig unter den Zeichen einer Arsenvergiftung mit den Erscheinungen einer akuten ' Leberdystrophie. 1952, also 14 Jahre spater, treten verstarkte Oberbauchbeschwer- den auf, die zur stationaren Behandlung zwingen. Bei kleinfleckiger Melanose am Stamm und deutlicher Hvperkeratose an den Handinnenflaclien fanden sich Symptome einer schweren Hepatopathie mit Ascites, die durch Varixblutung am 30. 12. 52 zum Exitus fiihrte. v Bei der Sektion und der histologischen Untersuchung tvurden als Ausdruck eines chronischen Arsenismus festgestellt: 1. Palmar- und Plantarhyperkeratose sowie Hantmelanose: 2. abgelaufene Endangiitis proliferans an GefaCen der Haut und des Oesophagus: 3. eine buntscheckige Schrumpfleber mit Pfortadersklerose. ' AuBerdem fand sich erne chronische Bronchitis mit cylindrisehen Bronchektasien, ein kraftiges Randemphysem besonders der oberen Lungenabschnitte, eine eitrige Herdpneumonie. Milz 140 g. Todemrsache war eine massive Varixblutung aus dem Oesophagus im Zusammenwirken mit einer eitrigen Bronchopneumonie. BFG36656 24350007 Vrs-iSni. 474 Ferdtn'an~d Roth: Chemixche Untersvchungen des Leichengutes auf Arsen waren negativ. t)ber intrarital ermittelte Arsemverte lagen in den verfugbaren Akten keine Angaben vor. JLakroekopischer Leberbefund (Abb. 1). GroBe: 22:14:T cm. Getricht: 1130 g. Oberflache grob gehockert. Die vorspringenden Knoten haben eine teilweise griinliche, an anderen Stellen eine gelb-rotliche Farbe. Gewebe stark verhartet. Beim Schneiden deutiiches Knirschen. Aaf dem Schnitt sehr unregelmafiige Felderung des Getrebes dureh streifig-strangige. grau-rotliche Bindegewebsziige. Es wechseln kirsch- und kastaniengroBe, abgesetzte, gelb-grunliche Abschnitte mil vbllig narbigen, grau-rotlichen Feldem, in denen Lebergevebsinseln nicht mehr erkennbar X' Par sinrpr Fe; an las- atr be- Vhh. 1 a u. 0. '.-Nr. : PfMtnekrotischu Arsencirrhose, diffuse Uanuitufioemiotbelioma* tose. a Ivavemose Ausweititnir dor >inusoidc, diffuse Proliferation 'U-p HEk. unrcgelmiUJise NarbenfeLder (H.-Kos.). b In den lacumlr enveiterten runusoiden deutlicher p-cliwund der Gittcrfasem; NArbenfcider aus ireo-uchertcn Heticulmnfascrn bestehend (Gnmori). Panphot, Ok. (>, Obj. 0. . 1. Baht 38 cm. Verffr. l:S3 sind. An anderen Stellen herrsciien kleine, stecknadelkopf- bis pfefferkomgroBe Inselchen tot. Auffallend sind besonders im rechten Leberiappen blutig verfarbte, fleckig-streifige Absclinitte, so daB die Schnittflache ein buntscheckices Aus3ehen liat. Wandung der Aste und des Stammes der Pfortader deutlich venliekt. Gallenwege unauffallig. Mihroskopixhe UnUrsitchungsertjebnitee. Leber: Insgesamt w-urden 7 verseliiedene Gewebsstiicke der Leber untersucht. ITbereinstimmend liegt eine aus- gepragte subcapsulare Fibrose mit volligem Schwund des Leberparenchyms for. In diesen Teilen sind nur ganz vereinzelte kleinste Leberzellrestc rorhanden nut einer starken Wucherung von primitiven Gallengdngen. Es zeigt sich eine kraftig Vascularisation mit lebliafter Hyperamie und eine maBiggradige entzundliche Zelliufiltration nnter Mitbeteiligung von Lymphocyten und Plasmazellen. Von bier ausgehend besteht eine tinregeimaBige Septierung des Parenchyms ilurch Binde- H ii: B M n u r z ! 8000Set'2 BFG36657 > r. 1K5I. 2. -e grunl. Beim lderung veehseln llig nar- kennbar Arsen -- Leber -- Tumoren 47 r, .gewebsiuge unter Verwerfung des Aulhaucs mit Abschnurung wechselnd grofler ? parenchyminseln, in denen nur vereinzelt gehorig gefonnte Leberacini feststellbar " snid. Die narbigen Bindegewebsziige mit geringen entziindlichen Restinfiltraten TCrbreitern sich in m&nchen Abschnitten zu groBeren, unregeltnaBig begTenzten Feldn. Im Gomorischnitt sieht man, daB die Marbenfelder, die keineswegs immer an die Glissonschen Felder gebunden sind, durch eine starke Wucherung der Gitter{asem bis zu einer filzartigen Plattenbiidung hervorgerufen sind. Sie enthalter. " atropbische Leberzellreste. Von diesen cirrhotisehen Umbauvorgangen abgeselien. begteien die hervorstechendsten Veranderungen in folgendem: ,, vliomMeeelmftBigv h'VUiid dor ker'.ijroBe verfarbtr. Ausseliet! :t. Gallen- en " vcr` : eine anrhyms vcr mndcn mu ne kraftige 'iik-hc ZoU- iiier r :: Bin<U- . Abb. 3. S.-Xr. G4G52: Postnekrotiscbe Arscncirrliose. diffuse HamnnpiocndoUiclionuttosi-. BUnomatose Hyperplasic der Sinasoidzcllea mit ZeU- und Kernpol.vmorphie. Zcntmlvene Kompressionsatropbie Ucr Lcbcrzcllbulkcn. H.-E., Ok. G. Obj. 25:1, Balp 3S.5 cru, Verer. 1:2S9 a) In den erhaltenen Parenchymkompiesen rreten ungevohnliche Ericeiterungen der LebercapiUaren bzir. Sinusoide auf, die sick stelleuweise bis zu kavernomartigen Befunden ausdelinen. Dabei liegt eine strotzende Blutfulle der erweiterten Sinutade zor (Abb. 2). Diese Veranderungen gehen vielfaeh im Zentrum der mehrttmder groBen, abgesehniirten Paicnchvmabschnitte in umfangreiche Blutungen abet mit volliger ZerstOrung bzw. Nekrose des Lebergewebes. In den Blutseen sind Suackmal noch spindelige und ellipsoide Kemformen mit feinen, stemformig verrvrrigten, reticularen Auslaufem des Protoplasmas feststellbar (Reste der Kupffertellen). In der Umgebung solcher Blutungen erweisen sich die Sinusoide erweitert. Hire Lichtungen sind durch gewucherte Zelielemente ireitgehend ausgefullt oder 'eUrtandig verschlossen. b) Es linden sich Gewebsabschnitte, in denen eine starke Ausweitung der Sinusoide vorliegt in Verbindung mit einer diffusen Proliferation der KtlPFFERacAen SternzdUn, so dafl die Leberzellbalken hochgradig komprimiert und atrophisch sind Oder zu fadenartigen, schmalen Zellzugen umgeformt erschcinen (Abb. 3). Die i i (i I - HURi P / BFG36658 GOOOSShZ / 476 Ferddjaud Roth: gewucherten Zelien haben oft spindelig ausgezogene Kerne mit dichtem Chromatin. Andere sind unregelmSBig polygonal mit einem chromatinarmeren Kern. Im Gomoripraparat ist erkennbar, daB dabei eine Wucherung feinster reticulSrer Fasern voriicgt. An anderen Stellen erscheinen die Leberzellbalken durch die Zcllwucherungen vollig dissoziiert und in unregelmaBige Bruchstucke unterteilt. c) In den enveiterten Sinusoiden sieht man neben Leukocvten, Lvmphocyten, yujendlicke Blutzellelemente mit relativ groBen. oft nierenformigen Kernen sowie in die Lichtung abgestoBene, plasmareiche, mononucleare Zeilformen (Stemzellen), die vielfach mit Pigment beladen sind. Esliegt eine estramedullare Blutbildung vor. d) Die ELscnreaktion laflt eine ziemlich starke Hamo.sidero.it der KtrpFFEBacAen Stemzellen erkcnnen. Dies trifft zu fiir die Randpartien der Blutungsherde wie fur jene Gcbiete, die dureh die ungewohnliche Proliferation der Wandelemente der Sinusoide gekennzeichnet sind. Demgegenuber liegt nur eine geringe bis maBige, ganz fcinkomige Bestaubung der erhaltcnen Leberzellen mit eisenhaltigem Pigment vor. Im Carminpraparat ist auch ein geringer Ikterus erkennbar mit feinsten Gallethromben in den primitiven Gallecapillaren und leichter Einlagerung von GalletrOpfchen in vereinzelten Leberzellen. Jlit der Sudanfarbung ist eine teils kleintropfige, teils groBtropfige Yerfettung von Leberzellen, vonviegend an der Peripheric der hamorrhagischen Gewebsnekrosen, sichtbar. Die erhaltenen Parenchymabschnitte weisen keine Verfettung auf. Sowohl an den Asten der Pfortader wie der Vena hepatica besteht eine maBiggradige Intimafibrpse. Besprechung. Die Leberveranderungen zeichneten sich durch folgende histologischen Kriterien aus: a) Ausgepragte Cirrhose, jedoch mit sehr unregelmaBig geformten Narbenfeldem wie nach fleckigen Parenchymuntergangen (postnekrotische Cirrhose) mit schwelender inter- stitieller Hepatitis und geringem Ikterus: b) Ektasien der Lebersinusoide bis zu kavernosen Strukturen mit Cbergang in hamorrhagische Gewebs- nekrosen; c) diffuse Proliferation der KePFFERschen Stemzellen in den Sinusoiden mit VerschluB der Lichtungen und beginnender reticularer Faserbildung. Ausgepragte Hiimosiderose der gewucherten Stemzellen, nur geringe des erhaltenen Leberparenchyms. Fleckformige Blutbildungs- herde in den erweiterten Sinusoiden. Das feingewebliche Bild der Leber entsprieht hinsichtlich der Narben und der cirrhotischen Umbauvorgange durchaus den Befunden einer Arsencirrho.se. Abweichend sind die reeht umfangreichen Ektasien der Lebersinusoide, die diffuse Wucherung der Kupfferzellen bis zum Lich- tungsverschluB der Sinusoide, die davon abhangigen Ruckwirkungen auf das Parenchym und die Blutzirkulation in der Leber mit fleckigen hamorrhagischen Gewebsnekrosen sowie das Auftreten von Blut- bildungsherden. Die von mir erhobenen Leberbefunde kann man als eine diffuse Hyperplasie des RES der Leber bezeichneii. Man kann auch von einer *0 ! diffusen Hiimangioendotheliomatose sprechen im Hinblick auf die struk- f turellen Abwandlungen der Sinusoide. Bemerkenswert ist dabei, daB C3 sich der ProzeB allein auf die cirrhotische Leber beschrankt. Efoe cn o O C3 BFG36659 ;tr-.'U natn. i .1 r yten, ^owie :ellen), ig vor. Kschen ie fur ite der uaBige. ildgem maBig- durch jedoch ckigen : interr.soide euebsin den cularer en. - ..ugs- rlifjli*' >n finer ,e stink,ei. daB Fine Arsen -- Leber -- Tumoren 477 irgendwie geartete Mitbeteiligung von Milz, Lymphknoten usw. hat oicht bestanden. Zweifellos geht die dissoziierende Wirkung der Stern- xellwucherungen auf den Atifbau des Leberparenchyms mit Umschnumng selbst einzelner Leberzellen weit iiber das MaB einer reaktiven Proliferation hinaus. Sie iiberschreitet die infektios-toxisch bedingten, rneist knotchenformigen R*ticulumzelhvucherungen, wie sie bei den verschiedensten Infektionskrankheiten gefunden verden. Der Nachweis von Blutbildungsherden weist hin auf die besondere Begabung der mesenchymalen Anteile der Leber, die hier embryonalen Charakter veranschaulicht. Nachdem intravital ein Hamoglobinspiegel von 100% festgestellt ivorden ist, besteht kein AnlaB, diese Hamatopoese ans einer irgendwie gearteten Anamie herzuleiten. Die diffuse Wucherung der Sinusoidzellen mit Hamosiderose (Phagocytose) einerseits und die Bfutbildung andererseits belegen deutlich die Pluripotenz des reticolaren Zellgefuges der Leber. Fad 2 (S.-Nr. 575/53, Prof. Dr. Roth, 20.11.53 in Wittlich/Eifel). J. S., 54 Jahre, Winze, aus Losnich a. d. Mosel. Vorgesdiichte und Sektionaergebnis (gtlciirzl). Der beim Tode 54jahrige Moselwinzer hat seit 1930 mit arsenhaltigen Insecticiden gearbeitet. 1939 wurde bei ihm ene chronische Arsenvergiftung festgestellt mit typischen Hautveranderungen, Leberschadigung und peripheren Zirkulationsstorungen. Im Urin und in den Haaien wuiden 1939 erhohU Araenwerte1 nachgewiesen. (In 100 g Urin 0,025 mg AsjOr in 1 g Haare 0,020 mg As.03.) 1953 traten starke Oberbauchbeschwerden auf mit den klinischen Symptomen einer chronischen Hepatopathie. Der Exitus erfolgie im Leberkoma am 18. 11. 53. Die Sektion ergab als typische Erscheinungen einer Arsenintoxikation Hyperkeratosen an Handen und FiiBen. sowie eine maBige Melanose der Haut. Als TocUekmnkntit fand sich in einer cirrhotischen Leber eine multizentrisehe, teils solide, vorviegend jedoch hamorrhagische Geschwulstbildung mit ausgepragter Hepatomegalie . (Gewicht 3325 g), maBieem Ikterus und alien Zeichen einer chronischen Pfortaderstauung. Tochtergeschwiiiste waren nicht nachweisbar. Todtauraache war bei allgemeiner Kachexie ein Coma hepaticum mit hypostatischer Bronchopneumonie. Erwaimt seien femer eine maBiggradige Splenomegalie (300 g), eine chronische Bronchitis mit cylindrischen Bronchektasien und Randemphvsem der Lungen sowie eine allgemeine Kachexie und Anamie. Chtmischt A}allysen des Leichengutes erbrachten Arsenicerte, die im Bereich des Sormalen lagen (in 100 g Xiere 0,002 mg As203, in 100 g Knochen 0,002 mg AsjOj. in 100 g Urin 0,001 mg AsjO,, in 1 g Kopfhaare 0,001 mg As.03 und in 1 g Schamhaare 0,000 mg AsjOj). Mahroskopiacher Lebtrbtjund (Abb. 4). GroBe: 35:23:9,5 cm. Gewicht: 3325 g. Oberflache teilweise gekornelt, vorwiegend leicht wellige Bescliaffenheit. Es wechseln gelb-braunliche mit griiniich verfarbten Teilen (vorderer Rand) und gran-rotliehen verdickten Kapselabschnitten, besonders in den lateralen Lappenteikn rechts. Hier wie im linken Lappen sind unmittelbar unter der Kapsel knotige, befdnnielrote Herde vorhanden. Gewebe allgcmein von maBig fester Beschaffenheit Auf dem Schnitt in den seitlichen Teilen des rechten Lappens zahlreiche, meist 1 Die intravital und postmortal ermitteiten Arsenwerte verdanke ich chemischen Untersuchungen von Herm Prof. Dr. Paulcs, Gericlitsmed. Institut Bonn a. Rh. 24350011 BFG36660 478 Febdinasd Roth: rundliche. dunkelrote, knotige Herde, teil'veise schwammiger Art. Dazuischen lehmgelbe Bezirke mit unscharfer Begrenzung von WalnuB- bis KastaniengroBe mit streifig-strahligen Auslauferu. Zwischen den roten und geiben Herden teilweise ein schmutzig-graurotes, weicbes Gewebe ohne sonderliche Zeiehnung. Gehoriges Leberparencbym nicht erkennbar. Der mittlere Leberteil ist gelb-braunlich, leicht grtinlich tingiert, gefeldert durch netzfbrmige Gewebsstreifen. Im linken Lapp?n ahnliehe Verhaltnisse tvie im lateralen Abschnitt des rechten Lappens mit einem enteueigroBen, unscharf begrenzten, zundrig-weiehen Herd von grau-rotlicher Farbe. Pfortaderaste enreitert.gelbliche Innenhaut, gleichmaBiee Wandverdickung. Keine Thrombose. Die S ftoBenen ZcUtv'-"'he jiierdarvh bar (Abb b) In prolifemI refuges. .Iruckatn Die gewu AOh. 4. -'.-Nr. 3T3..1S: Multizentmehcs mallinies Hamanifioendoihclinni <lcr Leber mit zahl- reiclicn hamorrliiMrischen tieachwutstkaotcn. Im re. Luppen nmfuiurrviche N'ekroseu. ilitte and linker Lappen homogenisicrc dtireb knotiirc and diffuse proliferation. (Geu'icht: 3325 cl Mikroakopische Vntenachungsergebniaae. Leber: Untersneht vurden insgesamt 12 Leberstiicke aus alien Lappenabschnitten. In weehselnd starkem AusmaB sieht man in erhaltenen Gevcebspartien unregelmiiBige Xarbenfelder mit zwischengelagerten atrophischen Resten des Leberparenchyms und maBig stark ausgebildete Gallengangswncherungen ohne starker Zeiehen ciner proliferierenden Entziindung. Die Xarben weisen im Gomorischnxtt eine proiuse filzartige Wucherung der Gitterfasem auf. stellenu'eise mit Cbergang in kollagene Fasem oder hyalin-sklerotische Bezirke. Die Veranderungen im rechten und linken Leberiappen zeichnen sich durch sehr mnfangreiche Zerstdrungenaus. Beherrscht svird das Bild von Geschivulstsvachstum mit ausgedehntem hamanhagisch-nekrotischem Zerfall. Demgegcnuber sind die mittleren Leberteile, die aoch makroskopisch noch Leberstruktur erkcnnen lieSen, besser erhalten. Diese gestation folgende Analyse ties feingeweblichcn Bildes: ai Es finden sich sehrunregclmaflig begrenztc. fleckige und streifige Parenchym* inseln. die bald um ausgeweitete Zentrolvenen gruppiert sind. bald aber nm Gussoifscbe b'eheiden. In diesen Parenchymrcstcn bestebt ein crheblicher Ikterus mit fein*j kbmigem Gallepigment in den Lcberzellen. den KLTFFBnschcn Stemzellen unc Gallecylindem in den primitiren Gallecapillaren. Dabeiliegt cine Hamosiderose des Leberzellen und der .Stemzellen vor. Abb. lion der aber ;n kemigi Gusso Gkmvir spree'll- c| Gexitii des Zc kumm> Knotei streifie rs d) Diese sind n Blut.Sf 1st ilj, Z. BFG36661 ziviselien n' mit a ein ietiorije; ch, leicht i Lappen nit einem i-rotlicher rdickung. Arsen -- Leber -- Tumoren Die Sinusoide sind oft lacunar erueiUrt. strotzend mit Ervthrocyten und abgestoBenen StemzeUen angefiiUt. In kleinen Abschnitten besteben derartige Stemzellwucherungen, daB die Lichtungen verlegt sind. Gruppen von Leberzellen sind bierdurcb abgeschniirt. In feinfleckiger Verteiiung sind BluibUdungaherde erkennbar (Abb. 5). b) In groBeren Gewebsabschnitten -n-ird das BUd belierrscht durch eine diffuse Proliferation der StemzeUen mit vollstandiger Auseinanderdrangung des Acinusgefuges. Die Leberzellbalken sind aus dem Yerband gerissen oder in schmale. druckatrophische Zeilbander und kieinste Gruppen restlicher Leberzellen aufgeteilt. Die gewucherten Zellen haben meist langliche und ovoide Kemformen. Man sieht K-f mil zalil* neii. Mitte n>lifcration. irden ins- * .inregeldes Leberne stirkere morisrhnitt t Cl>f r-.';UlL' ; (inrcli seiir *tivachsnun er sind die men lieBeii. ! Bildes: Pnrenehym:m Gi.rssoNmis mix feinnzeliei; iiwl widen w- der Abb. 5. S.-Xr. *>75,'33: Arscncirrliose. Lneniifln* Knvcitcninp der Lcbersinusoidc, I'roUferation der StemzeUen, Blutbildungsherde. H.-E., Ok. S, Obj.25:l, Balg 40 cm, Vergr. 1:4t>0 aber auch Zellen mit unregelmaBig gestaltcten groBen Kemen oder solche mehrkemiger Art. In derartig veranderten Abschnitten sind mancbmal nur noch die Gussoxschen Scheiden mit ihren gehorigen Aufbauelementen erkennbar. Im Gomoripraparat sieht man im Bereich der diffusen Zellproliferationen eine entsprechende Wucherung reticularer Fasern mit Ubcrgang in regelrechte Faserplatten. o) Die diffusen Zellproliferationen gehen iiber in mehr minder grofle solid* Gesduculslknoten. Sie sind aus dem gleiehcn Zcllgut aufgehaut. Die Polymorphie des Zellbildes ist starker ausgepragt. In den Geschivulstherden sieht man noch kummerliche Reste regressiv veranderter Leberzellen. An der Peripherie der Knoten sind meist komprimierte, druckntropbische, konzentrisch geschichtete. streifige Reste von Leberzellbalken vorhnnden. d) In groflertn Geschwulslknolen sieht man zentrid gehgtne, angiomarlige Bilder. Diese entspreehen teilweise einem capillareit Hdmangiom (Abb. 6). Uberwiegend sind aber recht ausgedehnte kavemose Blutraumc vorbanden, die in regelrechte Blutseen ubergeben (Abb. 7 a). Die Ausklcidung der Blutraume wird von endothelirtigen Zellformen mit meist langlichem oder spindeligem Kem gebildet. Vielfach ist aber auch hier eine deutbche Zellprolifer.ition mit Zell- und Kempolymorphie feststellbar. In einem Teil dieser angiomatbsen und bamorrhagischen Geschwulst- Z. Krebsforsch. Bd. 61 BFG36662 24950013  xAT* 480 Ferdinand Roth: knoten bestehen die Septen der Blutraume aus zentrai gelegenen. druckatrophischen Leberzellen, denen lichtungwarts ein-, mehr- und vielschichtig Geschwulstzellen angelagert sind. Im Gomoripraparat sieht man vielfach nur in der Peripherie der Herde ein reticiil&res Moachemrcrk. Von diesen erstrecken sich spomartige Faserbruchstitoke in die groBen kaverniisen Blutraume (Abb. Tb). Die zentralen Teile. besonders groBerer Herde, sind praktisch frei von einem Fasergeriist. e) Das wechselnde Bild ist dariiber hinaus durch sehr umfangreiche hamorrhagische Gewebsnekrosen in unregelmaBiger Verteilung gekennzeichnet. Hier und da sind nocli erhaltene Gusso.vsche Dreieeke feststellbar. Bemerkenswert ist, daB oft Pforlader- wie Lebervenendste <lurch Oescluculstmassen vottstCindig verlegt sind. kleineil zelk't'.. Abb. i>. >. Xr. ST.V.'iS: Malitmes 11 fmi.i nmiH'Uiii1( lu'l ii mi der I.ftMT. Diffuse < ieschwujstzell* brolifcmtiim mit ntnitiliiscbcn I-i-lsr'/filhaIkmi risdits: tsibillAre amritmudose Strukturen links. II.-K-. Ok. S. Ohj. ill: I. Halit Id cm, Venrr. 1:MM Dabei wechseln solidc Geschivulstzellwuehenmgen mit solchen, die angiomatose .-itrukturcn aufiveisen. Die letzten erinnern turn Teil an rekanalisicrte Thrombosen. Feblende Hamosiderinablagerungen und Polymorphic der die Blutraume ausklcidenden Zellen beweisen, dad es sieii hierbei tatsaehlich unj intravasales Gesclnvulstwachstum handelt. Besprechu</. Die mikroskopinche Vntersuchum/ der Leber ergab also folgende Hauptmerkmale: 1. Ausbildung umfangreicher Narbenfelder mit sparlichen Resten erhaltenen Leberparenehyms und Gallengangswucherungen wie nach abgelaufener Leberdystrophie im Smne einer Arsencirrhose. Profuse Wucherung der Gitterfasern mit Kompressionsatrophie der Parenchymzelleti oline stjirkere Zeichen einer proliferierenden Entziindung (Reticulite fibreuse. Cazai.). 2. Ausgepragter Ikterus des rest lichen erhaltenen Lebergewebes mit entsprechenden ^ nekrobiotischen Yeranderungen der Leberzellen bis z.u kleinfleckigeh Nekroseherden. Hanto-sitlernse der 8tenizellen. in geringerem MaBe aueb CC der erhaltenen Lelierzellen. :>. Luauiiire Aionveitumj der Sintisoide mit sA Q h* Ahl>. Ta ll. I., tent mit nj-.' Milimun Mil "nti u nclil Oitterfa.se! Leboi-zellb Wlligem A BFG36663 %* L-iomatosc rombosen. .iinie an.-- .i>les Gt- i. r ergab Xarbeni Galleniin Sinw nit Kmuiner pi'i'bcrepi'a2t('r ec-hondcn nflfi-bL't'ii ifoidt ndt Abb. 7a u. b. a rf.-Nr. *>7.' .`db Mnltmies Hftinsitnnocmi'>thi.']i"m dor Leber. Solider Geseli\vnl*ibeni mit restHehen Leberzolien (nmcu reolit*) in kuvcnunniirti^en hninorria*rischen Knoton Sber^ehend (oben links). H.*Kos. Ok. 6. Obj. 6:1. linljr 33..7 cm. Verjrr. 1:6o. b .*.-Xr. -77ii'.YJ. ^alignes Hftmnpi<K?n<lothcHom <lcr Letter. Verdiehtetes Hirterfasenverk mit Gnlhmcnmr lenten rechts). Ekratische Siunsoidc lumen links). Kcstjcrcnri* sepren elncr Blntlucune ^cntnil. Gomori. Ok. C. Obi. 6:1. Ifcibr 33.'~j cm, Vorvr. 3:60 Gitterfasern in den Sinusoiden mit Atrophie der zwischengelagerten Leberzellbalken. J. Solide Gesckieulstherde, teihveise von polvmorph- ftUigem Aufbau mit Riesenkernen und Riesenzeilen. einhergehend mit 24350C1S BFG36664 tmm 482 Febdikand Roth: deutlicher Wucherung reticularer Fasem, restliche Leberzellen einschliefiend. Sie stellen gewissermafien eine Steigerung der herdformigen und diffusen Proliferation der Sternzeilen (3 und 4) dar. 6. Wechselnd grofie hsimorrhagische Geschumlstknoten. teihveise vom Aussehen. eines capillaren Hamangioms, vorwiegend aber von cavemomahnlicher Struktur mit hamorrhagischer Kekrose, vor allem der groberen Geschwulstherde; Achse der Septen oft aus regresssiv veranderten Leberzellstrangen und Gitterfasem bestehend. 7. Iutramsales Geschumlstwachstum solider wie angioplastischer GeschwuLstanteile. Die Befunde entsprechen einem multizentrischen malignen Hamangio- endotheliom oder einem teils solid wachsenden, tells angioplastischen, stark hdmorrhagischen JReticulosarkbm der Leber mit GefaBeinbnichen, jedoch ohne lletastasen in anderen Organen oder Anhaltspunkte fiir eine Systemerkrankung. Bemerkenswert sind die Analogies zu Fall 1 in Form der lacunaren Ektasien der Sinusoide, die umschriebenen Sternzellwucherungen in erhaltenen Parenchymabsehnitten und die kleinen Blutbildungsherde. Gbereinstimmend ist auch. die diffuse Sternzellproliferation zwisehen erhaltenen, allerdings druckatrophischen, Leberzellbalken mit Stemzell- siderose. Unterschiedlick ist jedoch das Vorhandensein von soliden Ge- schwulstzellknoten und das Auftreten angiomatoser Strukturen im Sinne eines capillaren oder kavernosen Angioms in den zentralen Ab- schnitten der Herde. Die oft anzutreffende Zell- und Kernpolymorphic sowie das intravasale Wachstum der Geschwulst beweisen die JIalignitat der multizentrischen Xeubildung. Fall 3 (S.-Xr. 162/54, Prof. Dr. Roth, 12. 3. 54 in Bernkastel-Kues). J. J.-J., 47 Jahre, Winter aus Erden a. ti. Mosel. Vorgeschichle und Sektionsergebnis (gekiirzt). Der beim Tode 47j&hrige Winzer hat seit 1930 mit arsenhaltigen Spritzmitteln gearbeitet. 1936 sind die ersten Erscbeinungen einer Arsenvergiftung aufgetreten. Wahrcnd einer stationaren Beobachtung im Jahre 1939 wurdcn als Vergiftungsfolgcn festgestellt: typische Hautveranderungen, Bronchitis, Hcpatopathie. In Unn und Haaren bestanden erhohte Arsenwerte (100 g Urin: 0,060 mg As.03. 1 g Haare: 0,030 mg As.0,). Seit dem Jahre 1947 ist eine zunehmende Verschlechtcrung eingetreten mit Leberkoliken und fortschreitender LebervergroBerung. Cnter den Zeiehen einer schweren Hepatopathie erfolgte am 10. 3. 54 der Exitus im Leberkotua. Bei der Sektion fanden sich als charaktcristische Zeiehen eines chronischen Arsenismus eine Palmar- und Plantarhyperkeratose sowie eine fleckige Hautmelanose. Ab Todeskrankhr.it bestand eine Arsencirrhose mit einer multizentrischen malignen hamorrhagischen Geschwulst, cine ehronische Pfortaderstauung, cm maBiger Ikterus mit den Zeiehen einer Leberinsuffizienz. Todesurmcht war un Zusammenwirken mit einem Leberkoma eine konfluiercnde Bronchopneumome. Bemerkenswert waren auBerdem: eine Splenomegalie (395 g), eine ehronische Bronchitis mit cylindrischen Bronchektasien und Emphysera der Lungen, eine Atrophie und Induration des Pankreas sowie eine allsemcine Kachexie und Anamie. | ^, j Die ei uerre fin M'ikr Oberflaci; wachsunt Kapselve: y'eben di Vorwolbii Struktur geiblich v rundlich artigen < Abb. s. rbaeisHi*-- CTstiw-Uei Herde -i zeigt in Lebergev prnll.eb> Die mitt unrcgeln; hintcrc groBcrcn blutig-ro ebenso Innenha Mil schieden minder eapsulai der Tief rnngen konipk-: BFG36665 co nnschlieigen und nd gi nLie apillaren ktur rait ilstherde: igen und dicier \vie lamtnujiohen. stark n. jedoeh fur eine laeunaren rungen in uigsherde. zwischen Sternzelloliden Ge nt uren ini tralen Abiymorphie Malignitat J. J.-J- ie 47jabrige 936 sind die einer statiofestgestelh: und Haaren ire: (i.MSf nur Zeiehen einer coma. . chronischcn eckige Haul.ltizentrisciu'i: retaining- eui .jache war >' iiopneuinonii'. ne chromsG)'' Lnngen. c'"-' , uml Auamie. Arsen -- Leber -- Tumoren 483 Pie chemitche UrUtrtuchunq van Kopf- und Schamhaaren ergab erhohte Arsen- ^erte (in 1 g Kopfhaare 0,010 mg As.0,, in 1 g Schamhaare 0,015 mg ASjOj). Makrotkopucher Leberbefund (Abb. 8). GroBe 28:23:11 cm. Gewicht: 3400 g. Oberflacbe mit Zwerchfell fest venrachsen. An der TJnterflache umfangreicbe Ver- wachsungen mit dem groBen Xetz, Zwolffingerdarm und Magen. Bei starker Rapeelverdickung besteht eine vollig unregelm&Bige Buckelung der Oberflache. Neben dem Gallenblasenbett sieht man erbs-, bohnen- und kirschgroOe knotige Vorwolbungen von blutigroter Farbe. Auf dem Durchschnitt keine gehorige Struktur mehr feststellbar, ausgesprochen buntes Aussehen. Es vechseln griingejblich verfarbte, verhartete, streifig durchsetzte Lebergewebsreste mit zahilosen, rondlich begrenzten. dunkelroten, knotigen Herden. Diese haben z. T. Bchwammartigen Charakter. Andere imponieren als kleine blutgefiillte Hohlraume. Pie % 8. S.-Nr. 1C3/54: ehirkonmtiVscs Ilaiinmkioendotheliom der Leber. Zahlreiche hfiraorrtiagische, an Chorioncpitlicliommctustascii erinnernde Gesebwulstknoten mit zentraicr j cystiacher EnvcichunK ini linken Lappcn bei poatnckrotischcr Arsencirrhosc. 1 Gewicht 3400 g) hi Herde sind kirschkem-, haselnuB-, rvalnuC- und buhnereigroB. Der linke Lappen zeigt in seinem vorderen Abschnitt nur einen schmalen Saum gelb-griinlichen Lebergewebes. Der iiberwiegende Teil besteht aus einer doppeltmannsfaustgroBen, pmO-elastischcn Masse, die in den Randpartien grau-rotlich und markig aussieht. Die mittleren Abschnitte sind kasig-gelb. Im Zentrum besteht eine enteneigroBe. nnregebnaBig begrenzte Zerfallshulilc. die mit dunkelrotem Blut angefiilit ist. Der hintere Lappenteil ist griinlich-gclb gefleckt, narbig durchsetzt und von einer groBeren Zabl wecbselnd groBer, knotig begrenzter, schwammiger oder evstiseher, blutig-roter Herde durchbrochen. Pfortaderaste innerhaib der Leber dickwandig, ebenso der Stamm. Lichtung von guter Weite. Leberblutader mit verdickter Innenhaut, sonst frei. Mibroskopiseke Cntersuchungsergebnisse. Leber: Untersueht rrurden 10 verehiedene Leberabschnitte. An alien untersuchten Gewebsstiieken linden sich mehr .minder stark ansgepragte cirrhotische Umbauerscheinungen mit streifiger sub,,tapsnlarer Atrophie und Fibrose des Gewebes, septenartigen Bindegewebsziigen in der Tiefe des Parenchyms, unregelmaBigen Xarbenfeldem mit Gallengangstruche`rnngen und Rundzellinfiltraten geringen Umfanges. In den erhaltenen Gevebskomplexen maBig starker Ikterus mit Gallecylindem in den Gallecapillaren und M 24350017 BFG36666 484 Ferdinand Roth: germger Ablagerung von Gallepigment in den Leberzellen. Deutliehe Hamosiderose der KoeFFEBschen Stemzellen. Zienilich ausgepragte Pfortadersklerose. In den oft hypertrophischen Parenchymfeldem mit mehrkemigen Leberzellen oder solehen mit hyperchromatischen Riesenkemen treten stellcnweise knOtchenartige Wucherungen der KcPFFERsehen Stemzellen vor. Die bamorrhagischen Geschwulstherde lassen sich durch foleendeEigentumlichkeiten charakterisieren: a) Die lleinsten Herile zeigen ausgepragte Ericeitemngen der Sinusoide mit beginnenderDissoziation derLeberzellbalken. Wucherung derKcrFFERschenStemzellen mit Ausbildung hypercliromatiseher Keme und vielfaeh mehrkemigen Zellen. b) Die grb/Seren Herde weisen eine starkere Ausweitung der Sinusoide in den Randabschnitten der Knoten auf bei vermehrter Wnciierung der Ki'pFFERschen Sternzellen. Xiclit selten sind a us deiu Verband geliiste Leberzellen von gemicherten Geschwulstzellen vollig umgeben. Auftreten kaverniiser Hohlraume in den zentralen Partien (Abb. 9). Die Septen Ixrstehen aus komprimierten Leberzellen mit angelagerten geivucherten Tumorzellen. Je nach GroBe des Einzelherdes entsprechende Kompression des angrenzenden Lebergewebes mit konzentrischer Anlagerung der Leberzellbalken. c) Die groben hamorrhagisebeii Knoten haben eine zunehmende kavemomartige Struktur mit oft nur spomartigen, weeliselnd breiten Septen. Die Achsen der Strange bestehen aus regressiv veranderten bzw. nekrotischen Leberzellverbanden. denen mantelartig traubige oder kolbige Geschwulstzellwucherungen spindelzelliger, polymorpher und mehrkemiger Art anhaften. Im Gomoripriparat sielit man, dem Verlauf der Septen entsprcehend, zusammengelagerte, teils im Verband stehende, teils bruchstiickweise vortretende Gitterfascm. Eine Wucherung der retieuiaren Easem besteht nicht, Auffallende Polymorphic der Geschwulstzellen mit Aus bildung von mclirkemigen Riesenzellen (Abb. 10). Ausgedehnter zentmler Zerjnll mit Ausbildung einer umfangreichen Bluthohle, die auBen von schmalen Geschwulstrcstcn begrenzt wird. Moist roiclien die groBeren Geschwulstknoten an die cirrhotisch bedingten unregelmaBigen biudegewebigen Septen, die damit der VergroQorung der Herde einen gewisscn Einlialt gebieten. Eine diffuse Proliferation und Wucherung der GescliwnLstzellen in den Sinusoiden ist wie in Fall 1 und 2 niclifc vorhandcn. Besprechung. Die mikroskopisehe Untersnchuny bestiitigte also die postnekrotisehe Cirrhose der Leber mit unregelmiiUigen Xarbenfeldem. Gallengangswucherungen und entziindlichen Rundzellinfiltratengeringen Umfanges. Xeben einent maBigen Ikterus des Leberpaienehyms bestand eine deutliche Hamosiderose der Sternzellen. die stellenweise knotchen- artig gewuchert waren. Blutbildungsherde fanden sich niclit. Die hamorrhagischen Geschiculstknoten reichen von umschriebenen lacunaren Ektasien der Sinusoide mit Proliferation der Sternzellen fiber kavemomartige Strukturen bis zu groBenBlutseen. deren Randabschnitte von einem recht polymorphzelligen sarkomatosen Geschwulstgewebe gebildet werden. Die Befunde entsprechen einem malignen Hamangio- endotheliom bzw. einem polymorphzelligen Beticulo-srirkom. Die anjjtjja- oder kavernomartigen Partien sind allerdings weniger durch eine ajljjio- plastische Potenz der Geschwulstzellen verursacht als vielmehr UT BFG36667 Oo H QD % Arsen -- Leber -- Tumoren 485 an. .rose - In den oft der solchen tise M'nehe- gentiimlich- nusoidt mil schen Stem>igen Zellen. 'oide in den i FFEKschen .'etvneherten in den zencrzellen mit llicrdev entnzentriseher ernomartige Aehsen der llverbanden. indelzelliger. nt man. deni nd stehende. - reticularen n mit Au>- -~T "V ihh 9 e -Nr 16`>,,34- Snrkoroatoses lttmauirioendothcliom. Komprimiertcs, ki>n/.entrii* li mngeformtes Lcbcrparcnchrm links. Starke Ektasie <lcr Sinnsoide (Mitte) bU r.u kaveri.ien rfLn (rechtsl. Auskleidumr der Bhitlaeunen nut GeschwulsUellen. Il.-k.. Ok. (,. OI>j. 6:1. bale :13."> em. Vcrer. 1:60 li Blull'-Oilit. die groBeren ulegewebigen ialt aebieten. isoidei: te also die benfeldevn. rengeringen ms bestand , knotrlieniit. schriebenen lzellen iiber dabschnitte vulstgetvebi- Hamangi'1Die angiom- eine angiomchr du'-'cli Abb 10 -Nr 162,54: SarkomatOses HAnianpioendotheliom. Erhnltencs LeliewewulH- ?* 24350019 BFG36668 V i 486 Ferdinand Roth: ein invasives Wachstum der TumorzeUen in den Lebersinusoiden mit u entsprechender Ausweitung dieser Blutraume. Die Wuchsform und Im ? Ausbreitnng der TumorzeUen steht in Analogie zu dem Chorionepi- tran.-r theliom, an das auch die ZeUpolymorphie der vorUegenden Geschwulst teilweise erinnert. Die Verlegung der Sinusoide hat schwere lokaie Zir- begren zerfliei. lappen kulationsstorungen bedingt, die ihrerseits umfangreiche, meist hamor- bschn ! -'// breiter tration Abb. lv Abb. 11. S.-Xr. 088/54: Reticuloaarconia soJidum der Leber. Diffuse Geschwuistinfiltration mit restHchen Leberzellen. Monomorphe Gesch'VuJstzclIen. H.-Eos., Ok. 3, Obj. 10:J. Bol* 40, Vergr. 1:160 rhagische Xekrosen des Geschwulstgewebes zur Folge haben. Die Bosartigkeit des Tumors wird durch den Xachweis mikroskopisch kleiner Lungenmetastasen bewiesen. Fall 4 (Vergleichsfall). S.-Xr. 688/54. Dr. Haferkamp, 24. II. 54, St. PetrusKrankenhaus Bonn., H. A., 47 Jahre, Kraftfahrer. Vorrjeschichit und StHionaergtbnia (gekiirzt). Der beim Tode 47jahrige Kraft fahrer erkrankte 1953 mit Oberbauchbeschwerden und rasch fortschreitendem Gewichtsverlust. Klinisch wurde eine riesige LebervergroBerung festgesteUt und eine maligne Geschwulst der Leber primarer oder sekundarer Art angenommen. Unter zunehmender Kachexie trat am 24.1.54 der Tod ein. Die Obduktion ergab eine Hepatomegalie mit 10 kg Gewicht auf dem Boden eines primaren Reticulosarkoms im rechten Leberlappen. GeschwuLtabsiedlungen wnren in alien Lebcrabsclmittcn vorhanden. Obwohl der Tumor in die Lebervene eingebrochen war, lagen Femmetastasen nicht vor. Anhaltspunkte fiir eine systematisierte Reticulosarkomatose bestanden nicht. Uc felder zanuru erh-ilt* zeilhnl vtrein: (Galle mitrei die cir die Z( schwu vorlie; ginnei ist vo sind i gefaB C/1 f- o """7 BFG36669 Arsen -- Leber -- Tumoren 487 Makrotkopiseher Leberbefund. Gewicht: 10 kg. Grobbuckelige Oberflache. In rechten Leberlappen ein gut kmdskopfgroBer Kooten mit grau-weiBlicher tiansparenter Schnittebene und fester Beschaffenheit. Zwischengelagert unscharf begrenzte Herde von gelb-griinbcher und rotlicher Farbe, teilweise von brockeligIerflieBHcher Konsistenz. In dem restlichen Lappenteil sowie im linken LeberJsppen mehrere kleinapfelgroBe gleichartige Knoten. Erhaltene Parenchymabschnitte von gTau-brauner Farbe obne Lappchenzeichnung. Mibroskopiscjirr Leberbtiund. In erhaltenen Abschnitten bestehteinemaBigeVerbreiterung und Zunahme des interstitiellen Bindegewebes mit leicbter Rundzellinfiltration sowie eine geringe Stauungshyperamie der zentrakn Lappchenabschnitte. rJ+* W5 w fc* # At infiltration Obi. 10:1. Die Bo?j: kieiner it. Petru?- rise Kraftireitendcm ,-steUt uii'l fenomEacn- ;em Bodcri isiedlungt*11 Le>t'rven*' enir > >U`- etsJi . Abb. 12. S.-Xr. 68S>54: Rcticulosareoma solidum dcr Leber mit amrcdeutcter alveolarer Struktur. (ioniuri. Ok. S, Obj. 25:1, Balg 40 cm, Vergr. 1:400 Gewebsstiicke aus dem rechten Leberlappen zeigen ausgedehnte fibrose Narben felder mit restlichen atropbischen Leberzellstrangen und gewucherten Gallen gangen. Xur kleine. unregelmaBig verteilte, fleckige Parenchvmabschnitte sind erhalten. Zwischen den septenartigen Bindegewebsstreifen und restb'chen Leberzellbalken findet sich ein diffus ausgebreitetes Geschwulstgewebe (Abb. 11) mit vereinzelt nachweisbaren, vollig dissoziierten Elementen der periportalen Felder (Gallengange). Die Geschwulst zeigt ein ziemlich monotones Gewebsbild aus Zellen mit relativ kleinen rundlichen oder polygonalen, manehmal mebr ellipsoiden Kernen, die eine lockere Chromatinstruktur aufweisen. Im Gomoripriparat sieht man, dafl die Zellen mit einem reticularen Faserwerk in Verbindung stehen. Kleine Geschwulstzellgnippen sind von Reticulumfasem umgeben, so daB alveolare Bilder vorliegen (Abb. 12). Die Fasem weisen stellenweise eine Verdichtung und beginnende Umwandlung in kollagene Strukturen auf. Ein groBerer Lebervenenast ist von dem Geschwulstgewebe fast vollstandig verschlossen. Blutraumbildungen sind in dem Geschwulstgewebe nicht nachweisbar, abgesehen von dem sparliehen gef&Bfuhrenden Stroma. Blutbildungsherde fehlen. Besprechung. Histologisch entsprach die Geschwulst einem mono- orphtn rundzeUigen Reticulosarkoni. Teils diffus in den Lebersinusoiden BFG36670 488 Ferdinand Roth: wachsend. vonriegend aber durch umfangreiche solide Geschwulstherde gekennzeiehnet. war der Tumor aus relativ kleinen Rundzellen m. sammengesetzr. die mit einem reticularen Fasenverk in Verbindung standen. Stellenweise hatte das Geschivulstgevebe alveoluren Aufbau. Das Fasernetz zeigte Gbergange in kollagene Fibriilenbiindel odet grollere Narbenzuge. Angioplastische Formationen waren nirgends fest stellbar. Zeichen einer Blutbildung felilten. IV. Diskussion Hier sind die eingangs aufgeworfenen Fragen zu erortern. .4. Sind die Leberveriinderunyen der Fdlle 1---i <mi eine chronische Arssenverrjijtuntj zuruckzniiihren oder nieht > Fiir die Annahine eines cbronischen Arsenismus und dadurch bewirkter Leberschaden sind folgende Punkte auzufuhren: 1. Gemeinsam ist den 3 Fallen der Vnnjawj mit rireenhaltiqen Insecti cide it von 1929/30 ab. -Die Verarbeitung der Schiidlingsmittel ermoglicht eine Arsenaufnahme durch die Atmung. die Haut und den Digestionstraetus. Hinzukominen die Arsenmengen. die durch den GenuB arsen-' haltiger Getriinke {Haustrunk, Wein) in den Organismus gelangen. Nach deni Verbot der arsenhaltigen Inseetieiden (1942) durfte eine Arsenauinahine nieht mehr erfolgt sein. Sie kann aber 12 Jahre betragen haben, weiin auch die Amvendung der betreffenden Schiidlingsmittel vielfach sehon vor dem gesetzlichen Verbot aufgegeben wortien ist. 2. Bei den 3 Winzem sind die elisten klini-schen Zeichen einer Arsenrertjiitnmj 1930/3!) manifest geuorden mit tvpischen Hautveranderongen (Hyperkeratose, Hautmelanose). Bronchitis. Leberschadiinmg und peripheren Zirkulationsstoiungen. 3. Zu beriicksichtigen sind die zu Lebzeiten und nach dem Tode durchgefuhrten i:hemvscheit Arsenhestimmuntjen. In Fall 2 und 3 warden anlalllich einer klinischen Begutaclitung 1939 ein erhohter Arsenwert in Urin und Haaren nachueviesen. Fur Fall 1 liegen entsprechende Angaben nieht vor. C'hemische Analysen des Leichengutes auf Arsen waren im Fall 1 negativ, im Fall 2 normal und im Fall 3 noch erhdht. In der Mehrzahl aller Falle meiner Untersuchungsreihe von 27 Moselwinzern habe ich postmortale Arsenbestimmungen durchfiihren lassen, vor allein dann, wenn intravital ermittelte Arsenwerte bekannt waren. Dabei hat sich ganz eindeutig gezeigt. daB das Arsen im Laufe der Jahre ausgeschieden wird. Nur in Einzelfiillen wurde noch ein von der Norm abweichender Arsenspiegel gefunden. Das negative Untersuchungsergeb* nis besagt also nichts dariiber, ob eine chronisehe Arsenschiidigung vorliegt oder nieht. 4. I lie <piet Al,-t rand' nose-u Al> Emin n [ihere fiir dir beruiv an H: eutspi worde chroni hang Geffiil A1 Broit' M-eitc kreisi nineSchh Lary schei chroi des i- emw: staui A. Ich weilogi.des i 3 Fi, fleck Lebi Fas/ Jvjhi- &eh 01 Qok. w BFG36671 llstherdenazellen zu. Yerbindunz 'Iren Aufbau. hundel oder nrgends fest- tcrn. n chronische ind dadni-ch. i: 'Itfjen Insect el ermoglicht i DigestionsenuB arsenangen. Xaek ne Arsenaufragen haben. iitel vielfaeh enter Arsenranderangen nnd peri- n deni Tode ichtung 193b . Fur Fall 1 -n im Fail l on 27 Moseliihren lassen. vaunt irareii lie der Jalmiii der Xorni ehungsergel>adigung vor- Arsen -- Leber -- Tu 489 4. Beweisender al.s die chemlschen Arsenbestimmungen sind daher -f jfao bei der Obduktion feststellbaren, fur den chronischen Arsenismux ^tprechenden, pathnlnghch-anatomischen Befunde: ^ Als sicheres Zeichen gelten mehr oder minder stark ausgepriigte Haulterdnderungen mit Palmar- und Plantarhyperkeratose soivie Hautmelanose, die hier vorgelegen haben. y. Als sicheres Zeichen kann im 1. Fall der Xaehweis einer abgeheilten -Endangiitis prolijerans, besonders derAcren. angesprochen iverden. Peri/phere Zirkulationsstorungen sind nach den klinischen Berichten auch -fordie beiden anderen Falle verzeichnet. Diese Durchblutungsstorungen heruhen aid einer arsenbedingtenEndangiitis proliferans, wie ich sie auch an Hand anderer Beispiele nachgewiesen habe. In Fall 2 und 3 sind entsprechende hierauf gerichtete Untersuchungen nicht durchgefiihrt worden. Die GefaBnnrben im Fall 1 sind aber geeignet, die Diagnose einer chronischen Arsenintoxikation zu unterbauen. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dad Rotteh sdeichsinnige endangiitische GefaBveranderungen nach Thorotrastschiiden beschrieben hat. Als unsicheres Zeichen ist die in alien Fallen nachgewiesene chronische Bronchitis mit Emphysem und Bronchektasien zu bewerten. Bei der veiten Verbreitung der Emphysembronchitis in alien Bevolkerungsfaeisen, besonders oflenbar des Rheinlandes, miissen diese Verandenmgen nicht unbedingt durch Arsen bewirkt sein. Die katarrhalischen Schleimhautprozesse des gesamten Respirationstraetus (Xasopharyngitis. Laryngitis, Bronchitis) stellen aber ein wesentlie-lies Symptom im klini schen Krankheitsbikl der Arsenvergiftung dar. Man tvird daher die chronische Emphysembronchitis bei entsprechenden anderen Befunden des chronischen Arsenismus aLs Folge einer iiber Jahre erfolgten Arseneinwirkung auffassen miissen. Denn die Atemwege sind durch Arsenstaub und Arsenspray ganz besonders gefahrdet. :u Als sicheres Zeichen diirfen schlieBlich die Leberceranderungen gelten. Ich mochte meinen. daB man bei entsprechenden anamnestischen Hinweisen die Arsencirrhose von Cirrhoseformen anderer Atiologie morphologisch unterscheiden kann. Denn die cirrhotischen Umbauvorgange des Organs sind als poslnekrotische Cirrhose gut charakterisiert. In alien 3 Fallen varen entsprechende Befunde zu erheben: unregehnaBig und fleckformig verstreute Xarben in zentralen und peripheren Teilen der leberlappchen, oft groBere Abschnitte einnehmend, mit filzartigen Faserplatten im Sinne einer Reticulite fibreuse (Cazal). restlichen atrophischen Leberzellen in den Xarbenfeldern, wechselnd starken, aber doch homer maBigen Gallengangswucherungen im Bereich der Glissonschen Scheiden und ebenso unterschiedlichen entziindlichen Zellproliferationen. y Die hier aufgefiihrten Punkte sind meines Erachtens ausreichend fur fen Xaehweis, dafi in meinen 3 Fallen eine chronische Arsenvergiftung ii .**- BFG36672 Feedijtasd Roth: vorgelegen hat. Dabei bin ich der Auffassung, daB die Winzerleber der Arsenara in erster Linie auf die hepatotoxische Wirkung des Arsens zuriickzufiihren ist. B. Zur Frage, ob die Lebergeschumlste in Hirer Eigenart ursachlich auf die chronische Arsenvergiftung zuriickgefiihrt werden kbnnen, sind folgende Argumente anzufiihren: 1. In alien 3 Fallen liegt eine postnekrotische Arsencirrhose vor. Die Lebercirrhose darf aber als Pracancerose gewertet werden. Die Versuche von Stoeber haben das Arsen als cirrhoseerzeugendes Gift bestatigt. Die Bedeutung des Arsens als cancerogene Substanz oder als bedingt krebsauslosendes Agens ist hinreichend bekannt. So betrachtet, diirfte die Arsencirrhose einen zweifach bestellten Acker fur die Entstehung von Geschwiilsten abgeben. Allerdings ist es meines Wissens bisher nicht gelungen oder versucht worden, Arsentumoren der Leber experimented zu erzeugen. Hieran hindert mit groBer Wahrsoheinlichkeit nicht zuletzt die lange Latenzzeit der .4rsengeschwiiIste. die es dem einzelnen Beobachter aus rein zeitlichen Griinden unmoglich macht, solche Versuche uber Jahre zu verfolgen. In meinen Fallen kann eine ,,Versuchsdauer" von etwa 12 Jahren angenommen werden. Sie beginnt init der anamnestisch angegebenen Anwendung arsenhaltiger Schadlingsmittel 102!)/30 und endet. init dem gesetzlichen Verbot dieser Insecticiden 1042. Das Intervall zwischen der ersten Arsenaufnahme und der Manifestation der Lebertumoren liegt damit zwischen 20 und 24 Jahren (Todesjahre 1952/54). Es entspricht somit den Angaben von Liebegott. der fur die von ihin beobachteten Spindelzellsarkome der Leber bei Kaiserstuhhvinzern eine Latenz von 17--21 Jahren errechnet hat. Sommers und McManus sowie Gottron geben sogar ein mogliches Intervall von 13--50 Jahren fur Arsengeschwiilste an. Es kann also keine Rede davon sein, daB die Latenzzeit der vorliegenden Falle zu lange sei, am die Entstehung der Lebertvmoren noch zu der 10--12 Jahre zuriickliegenden letzten Moglichkeit einer Arsenaufnahme in ursachliche Beziehung zu setzen. Ein solches Votum ist aber gegen meine Auffassung, die einen iitiologischen Zusammenhang zwischen Arsenismus und bestimmten Geschwiilsten der Moselwinzer bejaht, ins Feld gefuhrt worden. 2. Im Hinblick darauf, daB die vorliegenden Lebertumoren Hamangioendotheliomen entsprechen, sind die experimentellen Beobachtungen von Watjen und Stoeber bedeutsam. Beide Autoren betonen die besondere Vulnerabilitat des BES der Leber bei Arseneinwirkung. Sie fanden neben regressiven Veranderungen der Sternzellen eine lebhafte Reaktion und auffallige Proliferation bis zur Ausbildung von Reticulumzellknotchen (Watjen). Stoeber hat seine Kaninchenversuche 6--220 Tag* durchgefiihrt mit Arsendosen von 11.5--290 mg. In meinen Fallen hal sich die Arsenexposition uber Jahre erstreckt und die Agensdosis mog- liche stelt der RE.artig' anspi in de Jen i ich O>. der' tch'i'word' Boli fandt Im l< bildu: Kbui und 1 solid* rhac Gleiv teller Spei> .sehen Spei.im V gang thelifi canc-fwarni' nistm; V eriiii oblite Di trasts als dii 3 0 Liebi von i beson ci den it uoo frejue BFG36673 er der Arsens ich auf olgende or. Die ersuche igt. Die t krebsirfte die ung von er nieht imentell t zuletzt f>bachter >er Jahre *on etwa tiscli ani lid endet Intervall ?r Leber1952 oi). von ihm izern eine ovie amen fiir daB die ehung der zten Mogtzeii. Ein olocisohen .-iilsten tier wen Hamjaehtungen nen die b>Sie fanden :e Reaktion lnizellkndi--220 Tage . Fallen lint Aisen -- Leber -- Tumoren 491 !icberweise eine Hohe von 53 g As203 erreicht (Roth). Die Folgen bestehen in den 3 Fallen in einer Arsencirrhose mit diffusen Wucherungen fci Sternzellen und Geschwulstbildungen multizentrischer Art, die vom RES der Leber ausgehen. Man kann diese Befunde wohl als eine groB*rtige Steigerung der Yersuehsergebnisse von WaTJES und Stoeber jjisprechen. Was diese Autoren wegen kurzfristiger Versuchsdaner nur ai den Anfangsstadien sehen und feststellen konnten, zeigt sich hier in jjen letztmoglichen Folgen mit Ausbildung recht charakteristischer Geschwulstformen der Leber. 3. Bestarkt vird meine Meinung, daB es sich um arsenabhangige Lebertumoren handelt, durch die Tatsache, daB das feingewebliche Substrat der Geschwiilste eine aufiallemie Ubereinstimmung aufveist mit den Leberichaden, vie sie nach Thorotrusteinwirhug auf die Leber beschrieben rorden sind (Lauche-Xageli, Scheidegger, Rotter, Grosskopf, Bolck und Buhl, I. Obiditsch-Mayer und R. Obiditsch). Die Autoren bnden eine vechselnd starke Proliferation des RES in Milz und Leber. Tm letzten Jahrzehnt sind dariiber hinausgehende echte Geschvulstbildungen der Leber mitgeteilt worden (McMahox und Mitarbeiter 1947, Kbbcke 1950, Ludiv jr. 1953, Zeitlhofer und Speiser 1954, Telusk and Nordik 1955). Dabei handelt es sich um Hamangioendotheliome, solide Hamangiome oder solche kavernoser Struktur bziv. um hamorrhagisehe Endothelsarkome, vie die Tumoren bezeichnet verden. Gleichgeartete Yeranderungen beim Kaninchen sind nach experimenteller Verabreichung von Thorotrast beschrieben (Zeitlhofer und Speiser). Das Intervall lag im Rahmen der von Bauer fur den Menschen errechneten Latenzzeit von 12--18 Jahren. Zeitlhofer und Speiser folgern, daB liber die Reizung und Proliferation des Endothels im Yerein mit herdfonnigen Parenchymnekrosen der Leber ein t;bergang in Geschvulstformationen moglich ist, die einer ,,Hamangioendotheliomatose" entsprechen. Die gleiche Auffassung kann ich fur die caneerogene Wirkung des Arsens in meinen Fallen anfuhren. Die versrandte schadigende Wirkung von Thorotrast und Arsen auf den Organismus vird dabei noch besonders unterstrichen durch ubereinstimmende Veranderungen der peripheren Blutbahn im Sinne einer Endangiitis obliterans (Rotter, Roth). ". Die Begrundung eines ursachlichen Zusammenhanges zvischenThorotrastsehaden und Geschvulstentstehung ist allerdings insofem leichter. als die krebserzeugende Xoxe in den. Tumoren selbst nachweisbar bleibt. Ltebegott gibt an, daB ihm der chemische Nachweis von Arsen in den ron ihm beobachteten Lebertumoren gelungen sei. Er siebt darin ein besonders beweiskraftiges Argument. Ich habe aus begreifliehen Grunden in meinen Fallen die Leber fur chemische Untersuchungszvecke nicht freigegeben. Immerhin sind aber im Fall 3 noch erhohte Arsenwerte S2T00SSV2 BFG36674 492 Febdixaxd Roth: in Kopf- und Schamhaaren gefunden worden. Dies laBt den RuckschluB zu, daB vielleicht in diesem Fall Arsen auch noch in der Leber vorhanden war. Denn die Leber ist ja fair die Aufnahme, Speicherung nnd Ausscheidttng des Arsens gleich wiehtig. Die feststehende Tatsache aber, daB das Arsen normalerweise im Laufe von Jahren wieder aus. geschieden wird, hindert nicht darau. daB die einmal gesetzten Organschaden katnn beeinfluBbar fortschreiten nnd in ihrer Irreversibilitat die Grundlagen abgeben fiir die Entstehung von Geschwiilsten (Roth). Wenn es aber geradezu gesetzmiiBig ist. daB eaneerogene Substanzen in der Leber erst krebserzeugend wirkeu. nachdem sie zunaehst eine Cirrhose hervorgerufen haben. dann entspricht der Ablauf des Ge.schehens in meinen Fallen durchaus diesen Feststellungen aus dem Experiment. C. Die Fmfjeii. 6b in den Fallen 1--3 eine morphoyenetische Reihe vorliegt und ob das Hiimawjioendolheliom der Leber nicht aIs Reticulosarkom nnzusprechen ist, konnen hier gemeinsam abgehandelt w-erden. In diese Erorterungen wird der arsenunabhangige Vergleichs- und Erganzungsfall 4 einbezogen. Die Frage naeh einer marphogenetischen Reihe der Fiille 1--3 beantuortet sieh aus den histologischen Befunden selbst. Im Fall 1 liegt bei einer Arsencirrhose der Leber eine diffuse Wuchening der Stemzellen vor mit Stemzellsidero.se. Blutbildungsherden und lacuniiren Ausweitungen der Sinusoide. Die Sternzellproliferationen mit Ausfullung und Verstopfung der Sinusoide dureh die Zellmasseu sind sicherlich verantwortlich fur die zirkulatorischen Storungen mit hamorrhagischen Gewebsnekrosen. Sie gehen aber hinaus iiber die gelaufigen reaktiven Mobilisationen des RES, wie wir sie bei einer Vielzahl infektiostoxischer Krankheiten zu sehen gewohnt sind: dabei handelt es sich in ausgepragten Fallen meist nur urn herdfonnige Zellproliferationen mit Ausbildung von Retieulumzellknotchen. Im vorliegenden Fall besteht aber demgegenuber eine solch massive, diffuse Wueherung der Sinusoidzellen, daB sie durch eine dissoziierende Beeintriichtigung des Parenchymgefuges der Leber charakterisiert ist. Sie iiberschreitet dainit das MaB der einfachen Antwort auf eine irgendwie geartete Reizung und toxische Beeinflussung. Es liegt vielmehr bereits eine blastomatose H ijperplaste der Zellen des RES vor im Sinne einer diijusen Hiimangioendotkeliomatose. ohne alle tnakro- und mikroskopischen Quaiitaten eines malignen Tumors zu erreichen. Gasser meint, daB eine blastomatose Hvperplaaie des RES der Leber in der Humanpathologie bisiang nicht beobachtet worden sei im Hinblick auf die Versuehsergebnis.se mit Trypanblau, woe sie Giu_ma>x und Mitarbeiter odcr lf.utsir.u.r, lieschrieben haben. Ich bin nun der Auffassung, daB dcrartige Verandenmgcn im vorliegenden jgl Falle gegeben sind. Dabei sind diese noth dailureh ausgezeichnet, daB f o BFG36675 JckJ-eber ieherung Tatsache <Jer aus. 1 0rgan. 'sibilitat fflOTB). wtanzen list eine des Ge,,s dem he vor'>'nrhom In diese nzungs. l beant- W'uche!en uml '`-n mil ii siml iiamoraufigen ' : 'os. in en mit testeht msoidichvm- .Mali xisehe rpbtfif Uomn- liimfii rpiasic iiclitct u. witId, ' "11, It'll iat mit einer Blutneubildung einhergehen. Diese Feststellungen kenn^xeicbnen die Befunde dahingehend, daC das mesenchymaleGefugeder Tjeber, besonders die reticuhimzelligen Geu ebsformationen der Sinusoide. die funktionell vielseitigen Eigenschaften des aktiven, noch wenig differenzierten, reticularen Bindegewebes angenommen haben. Die geyncberten Zellen phagocytieren (Sternzellsiderose), bilden neue Blutjellen und differenzieren reticuliire Fasern. Sie veranschaulichen damit die Eigenschaften der Reticulumzellen und des embrvonalen GefaCendothels bzw. des syncytial-fibrillaren pluripotenten Mesenchyms, wie es das RES schlechthin darstellt. Im Fall 2 kehren die gleichen Eigenheiten des Gewebsbildes wieder. Heben lacunenartiger Ausweitung der Sinusoide, Sternzellsiderose und Blutbildungsherden liegt dieselbe diffuse Sternzellproliferation vor mit Heubildung reticularer Fasern. Die blastomatose Hyperplasie geht hier aber in echte Geschwulstfonnationen fiber mit teils verdrangendem. teils destruktivem und invasivem Wachstum. Solche Herde entsprechen einem soliden polvmorphzelligen Reticulosarkom mit niehrkernigen Riesenzellen. Bemerkenswert ist dabei das Auftreten von Spalten. Lucken und echten blutfiihrenden Baumen, die ..capillares " AusmaB haben und in kavernose Strukturen ubergehen. Die Auskleidung der Hohlraume wird von endothelartigen Gesclnvulstzellen besorgt, die besonders in den kavernomahnlichen Herden ilire Proliferationstendenz mit Zellpolymorphie beibehalten. Weim auch, dem makroskopischen Befund entsprechend, die blutroten Ivnoten mit recht umfangreichen regressiven Veranderungen bis zur volligen hamorrhagi.schen Xekrose vorherrschen. go stellen mikroskopisch die diffusen Sternzellproliferationen und soliden Geschwulstzellknoten mit begiimender Blutraumbildung doch den wesentlichen und bestimmenden Befund dar. Denn sie zeigen und beweisen die Mfiglichkeit bzw. Potenz der Tumorzellen zur GefaBneubildung, eine Eigenschaft, die wiederum dem reticularen Bindegewebe innewohnt. Es liegen also nebeneinander und innig miteinander verquickt vor: eine diffuse bla-stmnatose Hijperplasie de-s RES der Leber mit Hiimatopoese, Formationen tines soliden polymorphzeUigen dieticulosarkoms und tines tog. Hamangioendothelioms. Die Abkunft des Hiimangioendothelioms aus soliden Geschwulstzelhnichenmgen reticnlumzelliger Art ist dabei augen- acheinlicb und wird durch die Wuchsform bewiesen. Es entspricht damit dem Reticulosarcoma angioplasticum v. Albeutisi. Im Fall 3 sind jene Bilder vorlierrschend, die die hamorrhagischen Geschwulstknoten als kavernomartiges Hamangioendotheliom charakterisieren. Die Septen der groBen Blutraume bestehen aber meist aus restierenden Leberzellbalken mit anhaftenden, doldenartigen, polymorphen, syncytialen Geschwulstzellverbanden. Die ausgepragte angioplastische Tendenz ini Fall 2 tritt hier zurfick gegenuber dem invasiven 24950027 'W \ BFG36676 494 Ferdi>.m_xd Roth: Wachstum der Tumorzellen in den Sinusoiden mit entsprechendea Ektasien, Zirkulationsstorungen und Ausbildung hamorrhagischer Nekrosen in den Geschwulstknoten. Die Sternzellsiderose besteht gleicbsinnig vie in Fall 1 und 2. Eine Blutneubildung liegt jedoch nicht vor Strukturell stimmt der Fall aber vollig iiherein mit der Beobachtung von Fischer-Wasels und der Darstellung des Hamangioeudothelioms der Leber, vie sie v. Alberti>*i in seiner Geschvulstdiagnostik beschreibend und bildlich wiedergibt. Das eigentumliche dieser Spielart des Hamangioendothelioms liegt meines Erachtens in der invasiven Wachstuma. art der Gesehvulstzellen in den Lebersinusoiden, die zur Ausweitung und Sprengung vorgebildeter Blutraume fuhrt. Es besteht daher analog dem Chorionepitheliom eher eine blutraumiprengenite. als eine blutraumbildende GeschieuUt der Leber. Der Mangel an GefaBneubildung charakterisiert die Gesehvulstform in ihrer Abhangigkeit von den Sinusoidzellen, die auch hier die Geschvulstmatrix abgeben. als Reiicubsarama hne.morrkagicmn. Ein Vergleich. der Mikrophotogramme der Falle 1--3, insbesondere der Abb. 2 und 3 mit -5--7 und 9/10. macht ihre Zusammengehorigkeit als morphogenetische Reihe instruktiv und deutlich. Beginnend mit einer blastomatosen Hyperplasie des RES reicht diese hinaus bis zum Reticulosareoma angio- et haemoplasticum bzw. zum malignen metastasierenden Hamangioendotheliom. Der Fall 4 stellt. besonders gegeniiber Fall 2 und '>. die einiache und monomorphe Form des rundzelligen Reticulosarkoms dar, das lediglich gleichfonnige Zellen mit reticuiaren Fasern bildet. Es hat teilweise alveolaren Aufbau. talk aber jede veitere Potenz des reticuiaren Mesenchvms vermissen. Es fehlen Zeichen einer GefaBneubildung sowie einer Hiimatopoese. Der Fall ist jedoch geeignet. das Bild der vom RES der Leber ausgehenden Tuinoren zu vervollstandigen. Auf Grand dieser Beobachtungen komme ich zu folgender Einteilung der vom RES der Leber abzuleitenden Geschvtilste: a) Makroslcopisch 1. veiBe, d. h. solide Reticulosarkome (Fall 4) 2. rote, d. h. liamorrhagische Reticulosarkome (Fall 3) 3. jlischformen aus soliden und hamorrhagischen Geschwulstpartien (Fall 2) b) ilikroskapisch 1. mono- und polvmorplie Reticulosarkome (Fall 2 und 4) 2. hamorrhagische Reticulosarkome (Fall 3) 3. angio- und hamoplastische Reticulosarkome (Fall 2) Vielfach sind die bezeichneten Eigenschaften miteinander kombiniert. Die Geschviilste konnen einseitig differenziert sein oder auch die Multipotenz des syncvtial-fibrillaren Mesenchyms widerspiegeln, d. h. mit und ohne GefaB- und Blutbildung einhergehen. Das Bild kann charakterisiert sein durch ein ausgepragtes invasives Wachstum der Gesehvulstzellen in den pr blutraum des Tuau hinsieht !i theliom. Die T ab. Will Bezeichn ..Schlaut Geschvii beibehalr aevaehsc Gas- Hamang: sicht gel: angioenu raiseh 1 Zellen. <: zHzustin; ..Blutge: und die der Ret charakt* 4 Fiille gestaltiL- sind abe sog- ,,a: Tumore innewoi reifen i schuub verschli Wir. sarkonv Uesena Fische: bestinu das Ha Freses 20 dad da.sarcom, Cp tnd h.1 doeh ' BFG36677 n* jo C3 Arsen -- Leber -- Tumoren 495 >i enden hscher Neeht gleiehi nicht vor. ehtung von lelioms der eschreibend des Ham-YachstumsA-eitung und analog dem blutraumung cbarakn Sinusoid'culosarcomc, msbesondere ngehorigkeit L'innend mit mus bis zum uen metasta- einfache und das lediglich hat teihveise ic--'aren Mes- itOr sowie (ler vom RES ler Einteilung apartien (Fall; t) ler konibiniert iuch die Muln. d. h. mit und ebaraktoiisieit 'SchAVid-' /.idler. den praformierten Raumen der Sinusoide. Dabei kommt es zu einer dntraumsprengenden Wirkung ohne sonderliche angioplastische Tendenz fdes Tumors. Diese ausgesprochen hamorrhagische Geschwulstform steht hinsichtlich des Geschwuistwachstums in Analogie znm Chorionepi- . theliom. & Pie Tumoren stammen von den Gewebsformationen der Sinusoide ab. Will man ihre Histogenese zum Ausdruck bringen, verdienen sie die Bezeichnung ,,Sinusoidom". Man wird aber zumindest fur die mit ^jSchlauchbildung" (Fischer-Wasels) einhergehenden angioplastischen ^"Geschwiilste den gangigen Terminus ,,Hamangioendotheliom" der Leber beibehalten, obwohl damit die Morphogenese der eigenartigen Leber^ewachse keineswegs zum Ausdruck gebracht wird. jg Gasser meint, man miisse die Reticulosarkome solider Art von den Hamangioendothebomen der Leber ,,strikte`` trennen. Xach seiner Angicht geht das Reticulosarkom von den Stemzellen aus und das Hamangioendotheliom von den Endothelien der Sinusoide. Normalanatoinisch besteht keineswegs Einheitlichkeit in der Auffassung uber die Zellen, die die Lebersinusoide auskleiden. Es ist daher v. Albebtixx 'mzustimmen, wenn er eine cytogenetische Ableitung ur die von dem yBlutgefaCcapillarapparat;; der Leber ausgehenden Geschwulste ablehnt and die einseitige Bestimmung der Kupfferzelle als Tumormutterzelle der Reticulosarkome vemeint. Feststeht, daB die bezeichneten recht charakteristischen Tumoren von den Lebersinusoiden ausgehen. Meine 4.Falle beweisen dabei die Vielfalt der Moglichkeiten und die Vielgestaltigkeit der geweblichen Differenzierung. Pie Sinusoide der Leber mid aber mit ihrer Zellausstattung ein sehr wesentlicher Bestandteil des sog. ,,aktiven Mesenchyms" (Siegmukd). Pie hiervon ausgehenden Tnmoren bringen deshalb nicht umsonst die dem reticularen Mesenchvm innewohnenden pluripotenten Eigenschaften zum Ausdruck. Pie unreifen Geschwulste sind und bleiben aber immer Zerrbilder der Geschwulstmatrix, ein Grand mehr, sich der cvtogenetischen Ableitung zu verschlieBen oder doch darin zuriickhaltend zu sein. ^Wujjs hat meines Erachtens recht, wenn er die Angiome und Angiottrkome bzw. Hamangioendotheliome als gefaBbildende Varianten der Mesenchymome ansieht. Per eingangs zitierte Endotheliombegriff von Rscheb-Wasels ist wohl zu eng gefaBt, wahrend man der Begriffshestimmung von Staemmleb gut folgen kann. Dies gilt zumindest fur das Hamangioendotheliom der Leber, das ich mit v. Albertixi und ftffiSEN als Reticulosarkom auffasse. Dabei haben meine Falie gezeigt, toB das Reticulosarkom der Leber in Formen auftreten kann (Reticulottocma oder Sinusoidoma solidum, angioplasticum, haemoplasticum fnd haemorrhagicum), die beweisen, daB die Forderang von Gasser W wohl zu streng ist-: das Reticulosarkom ,,strikte" von dem SV Z. Krebaforsch. Bd. 61 34 -? mm G2fJ0SGI'2 BFG36678 496 Ferdinand Both: Hamangioendotheliom der Leber zu trennen. Dies ist rein morphologist unmoglich, wie es besonders Fall 2 bezeugt. Es ist das auch fur die Histogenese nieht tragbar, denn es handelt sick lediglich. am verschiedens Spielarten eines malignen Blastoms, deren Matrix die gleiche ist und die von den Aufbauelementen der Sinusoide herzuleiten sind. V. Ersebnissc Aus einer Untersuobungsreibe von 27 obduzierten, arsengeschadigten Moselwinzem wird fiber 3 Beobachtungen berichtet, die sick in Ver- bindung mit einer Arsencirrhose durch eigentfimliche mesenchymal# Geschirulsterkrankungen der Leber auszeichnen. ' Die betroffenen Winzer sind mit den typischen Erscheinungen einer chronischen Arsenvergiftung behaftet. Sie verstarben im Alter von 47, 53 und 54 Jahren an den Folgen einer schweren Hepatcrpathie im Leberkoma oder durch Varixblutung. In 2 Fallen wurden zu Lebzeiten, in 1 Fall nock nach dem Tode ein erhokter Arsenspiegel nachgetriesen, obwohl die Arsenara im Weinbau 1942 beendet worden ist. Das Arsen ivird also im Laufe der Jahre ausgesckieden, ohne daB damit der Ablauf der Erkrankung eine Wandlung erfahrt. ^ Die Arsencirrhose der Winzer entspricht einer postnekrotischen Cirrhose. Sie ist in erster Linie auf die ungewbhnlich hoke Dosis des im Laufe von Jahren aufgenommenen Arsens zuriickzujiihren. Die Menge des Arsens kann dabei fur den einzelnen Winzer einen Moglichkeitswert von 53 g erreichen. Die Lebergeschwfilste entsprechen nach der giingigen Xomenklatur 1. einer blastomatosen Hyperplasie des BES oder einer diffusen hyperplastischen Hamangioendotheliomatose, 2. einem malignen multizentrischen Hamangioendotheliom, 3. einem metastasierenden sarkomatosen Hamangioendotheliom. , Die beiden ersten Falle zeichnen sich dabei durch Blutneubildung in der Leber aus. Die Latenzzeit der Tumoren betragt 20--24 Jahre. Die feingewebliche Analyse gestattet die Aufstellung einer morphogenetischen Reihe, die von der blastomatosen Hyperplasie fiber solids Geschwulstformationen zum typischen Hamangioendotheliom ffihrtHistogenetisch sind die Tumoren von den Sinusoiden der Leber und ihrert auskleidenden Zeilen abzuleiten. Sie entsprechen Reticulosarkomen oder Sinusoidomen verschiedenster Struktur. Sie sind als Seticulosarcoma solidwm, angioplasticum, haemoplaslicwm and haemorrhagicum gut charakterisiert. Makroskopisch gestatten sie eine Trennung in toeifie (solids) und rote (angioplastische und hamorrhagische) Geschwulstformen. Ein strilcte Trennung ztvischen Reticulosarkom einerseits und BLamangioen^^ theliom der Leber andererseits ist nicht angangig. Das Hamangioetra? vbelioni die Sint; Die xhaden* jeartete; abreichu Thre auto; poisonii rrat;` matron The chronic .pectivc becausi demon.'althout Arseni; course Aiaecrot; Mseni< atsenii rorke Th clatur a) Haem; b) C) T inth to 2j the ` mati *itl are tqu stn BFG36679 Arsen -- Leber -- Tumoren ur die i&dene ind die om ist eine morphologische Variante des Reticulosarkoms, fur das Sinusoide die Geschwulstmatrix abgeben. .^0 Die Geschwiilste der Leber werden als Folge des arsenbedingten Leber- ?)cbodens aufgefaBt. Sie stehen morphologisch in Analogie zu gleichf^arteten Beobachtungen nach diagnostischer und experimenteller Veri'ibreichung von Thorotrast. Jfe Summary idigten in Verhymale n einer i 47, 53 crkoma t 1 Fall obwohl ird also auf der 'irrhose. ufe von Arsens ;n 53 g enklatur 'usen igLThree observations are reported from a group investigation made of - 3J autopsied vineyard workers who died as the result of chronic arsenic poisoning. In connection with an arsenic-induced cirrhosis these ob servations distinguish themselves by unusual mesenchymal tumor for mations in the liver. i^Xhe vineyard workers in question showed the typical stigmata of a ironic arsenic poisoning. They died at the ages of 47, 53, and 54 re spectively, either the result of severe liver failure with hepatic coma, or because of haemorrhage from varices. An increased arsenic level was demonstrable in two of the cases during life and in the third after death, akhough the use of arsenicals in vineyards was discontinued in 1942. Arsenic is eliminated over a period of years; however, in spite of this the coarse of the disease undergoes no change. ^ Arsenic-induced cirrhosis of vineyard workers is the same as post necrotic cirrhosis. It is due principally to the unusual high dose of Hsenic that accumulates in the body over the years. The quantity of msenic can therefore reach the possible level of 53 grams for a single lrarker. J^The liver tumors examined correspond to the customary nomen eliom. ubildung 4 Jahre. morphoer .solide in fiihrt. ind ihren men oder h-sarcoma gut cka?e (solide) len. Eine ngioendoatioendo- clature: |^a) a blastomatous hyperplasia of the R.E.S. or a diffuse hyperplastic kaemangioendotheliomatosis, j$jcb) a malignant haemangioendothelioma of multicentric origin, 7c) a metastasizing sarcomatous haemangioendothelioma. &The first two cases are of special interest because of haematopoiesis n the liver. The latent period of the tumors is established at from 20 t24 years. jjAn examination of the fine tissue structure of the tumors permitted the formulation of a morphogenetic series. This starts with the blastonatous hyperplasia, progresses to the solid tumor formation and ends *ith the typical haemangioendothelioma. Histogenetically the tumors *5^derived from the liver sinusoids and their lining cells. They are ^nvalent to reticulum cell sarcomas or to sinusoidomas of a most varied twgcture. -fit BFG36680 oCO\ woo 498 Ferdinand Roth: The tumors are well characterized as solid, angioplastic, haemoplastic, or haemorrhagic reticulum cell sarcomas, ilaeroscopieally a division into white (solid) and red (angioplastic or haemorrhagic) tumor forms can be made. An exact division between reticulum cell sarcoma on the one hand and haemangioendothelioma of the liver on the other is not possible. The haemangioendothelioma is a morphologic variant of the reticulum cell sarcoma in which the sinusoids serve as the tumor matrix. It is postulated that these tumors of the liver are the consequence of arsenic-induced liver injury. They are morphologically analogous to similar findings observed after diagnostic and experimental administral tion of thorotrast. Litcratur Allert, if. L.: Alkoholismus und Lebercirrhose. lied. 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H., 49 Jahre, Winzer aus Leutesdorf. :> ohroni- Arbeit* . i-, Leber .1:--9M rund o orgeschiditt und SddioiuergebnU (gekurzt). Seit 1921 im Weinbau tatig. Von ?8ab Verwendung arsenhaltiger Schadlingsmittel bis kurz vor dem 2. Weltkrieg. ;er Genufi von Haustrunk. Seit Jahren starke Hombildung an Handen und Wenige Wochen vor dem Tode gelbliches Hautkolorit, Magenbeschwerden kbrechen. Exitus am 5. 11. 56 nach starker Blutung aus Magen-Darmtractus. 24350033 BFG36682 ! 500 Febdetahd Roth: Annahme eines Magencarcinoma oder Ulcus. Bei der Seition iS.-Xr. 714/56) als Zeichen eines chronischen Arsenismus vorhanden: Hautmelanose am Stanuai teils flachenhafte, teils warzige Hyperkeratose an Handen. und FuBen, chroniache Bronchitis mit maBigen Bronchektasien und Emphysem der Lungen sowie eioe buntscheckige Schrumpfleber. AuBerdem fanden sich 2 chronische Duodenal, ulcera. Todesursache war eine Varixblutung aus dem unteren Oesophagusabschnit* mit Verblutung in den llagen-Darmkanal (Mila 75 g). Chtmiacht Untersuchungen der Leber auf Arsen waren negativ. JIakroskopischtr Leberbefund. Gewicht: 1850 g, MaBe: -9:17:8 cm. Kapeej mit breitflachigen Einziehungen und zahlreichen kleinen Hockerbildungen bis za Bohnen- und HoselnufigroBe. Buntes Farbbild mit wechselnden grau-weiBlicheh flachenhaften Partien, gelb-griinlichen Knoten und dunkelroten Blutpunktai Oder hirsekomgroBen Knotchen. Derbe Beschaffenheit. Schnittflache scheckig mit groBeren grap-rotlichen Flachen. die von gelblichen. gninen und dunkelroten Punkten und Flecken durchsetzt sind. Restiiche kleinknotige Parenchyminseln gelb oder geiblich-griin. Geringe Pfortadersklerose, keine Thrombose. 31ikroskopisches Unterauchungatrgebnia. An 9Stiicken aus aiienLeberabschnittensind gehorig aufgebaute Parenchymabschnitte kaum vorbanden. Die erhaltenen Partien zeichnen sich durch hypertrophische, oit mehrkernige Leberzeilen aus mit erheblicher Ektasie der Sinusoide, Stase und feinfleckige hamorrhagische Nekroseru Auffallend ist eine starke Proliferation der Kupfferzeilen mit Vielkemigkeit oder bizarrer Riesenkembildung. Keine nachweisbare Hamosiderose der Leber- odtt Stemzellen. Beherrscht wird das Bild von ausgedehmen Narbenfeldem mit restlichen atropbischen Leberzeilen, geringen bis maBigen Rundzellinfiltraten und nur spariichen Gallengangswucherungen. Im Gomoripraparat bestehen die Narben aus dichtesten reticularen Faserfilzen. die an der Peripherie in U'ucherungen der Gitterfasem iibergehen, vielfach mit korbgeflechtartiger Abschniirung kleinerer Leberzellgruppen oder gar einzeiner leberzeilen. Besprechung. Das histologische Bild der Leber ist gekennzeichnet als ausgepragte postnekrotische -Arsencirrhose. Die Gitterfaservvucherung im Sinne der Reticulite fibreuse Cazal ist besonders auffallend. Die Ausbildung ektatischer Sinusoide mit deutlicher, teilweise starker Proliferation der Kupfferzeilen und Ausbildung mehrkerniger oder riesenkemhaltiger Sternzellen stellt die Beobachtung dem Falll der vorliegenden Arbeit an die Seite. Wean auch die Sternzelhvucherung keineswegs das AusmaQ erreicht, wie es Abb. 3 veranschaulicht, so sind die Veranderungen vor allem durch die Zellproliferation mit Zell- und Kempolymorphie doch derart ausgesprochen, daB sie als eine beginnende blastomatose Hyperplasie der Reticulumzellen der Leber gewertet werden konnen. Fall 6. J. CL, 58 Jahre, Winzer aus Noviand a. d. Mosel, Kreis Bemkastel, Vorgeschichte und Sektionsergebnia (gtkurzt). 1930--1937 Verarbeitung haltiger Schadlingsmittel. 1938 Feststellung einer Arsenvergiftung durch Kreisarrf1947 Verwendung eines franzosischen Arsenpraparates rur KartoffelkaferbekSmP' fung. Im Dezember des gleichen Jahres v&lliger Zusammenbruch. 1949 Anzeige einer Berufskrankheit: Arsenmelanose, Hyperkeratose an Handen und FuBen, Lebercirrhose. Myokardschaden, Bronchitis, Conjunctivitis. 1950 funfmarkstflekgroBes Plattenepithelcarcinom zwischen Daumen und Zeigefinger rechta. -Bi_ Januar 1951 narbige Verheilung des Hautkrebses. Mai 1952 kleinapfelgroBe*, metastati bestralilu Gallenko: der Lcin'i peasatiou Verschlec Die ' intoxikar eine feinf Tracheob Cholecyst Bauchrai techten L rhagischolavicc. 11 Mnb Lappen Oberflae! Knoten gewebe g heit mit Jlikr Stiicke d mit atroi mit Abs> tropfir v Fasertil/.' massctt. losun? u: Behind und das Fall 1). Eine mit Zer> der Reti starker . mit Rie profuse (vgl. Ab Ents tamorrh scheiden scheiden Die weitmas jiingerer Primiert weniger und spit Oder ra< ^ialilrcic Nder br BFG36683 Arsen -- Leber -- Tnmoren 501 'I "aren ^tamm. "onische " i<* eine lodenalbschnitt Kapse] n bis zm -iBlichen punkten scheckig ikelroten '.'minseln -chnitten iialtenen 1 aus mil ^ekrosen. keit oder ier- oder mit restuen und e Xarben :nsen der kieinerer dernkastel. uns arsenKreisarzterbekamp49 Anzeigr nd Futten. norkstiick- rs. tisches Driisenpaket aus rechter Achselh&hle entfemt. 1953 Rontgenlung eines Hautcarcinoms der Lendengegend links. Fnihjahr 1956 gehaufte ^Qenkoliken. Klinisch kein Anhalt iilr Tumor. ..Gewisse Funktionsstorungen Leber" werden als Folge einer chronischen Stanungsleber bei Kreislaufdekomgtsation aufgefaBt. Lebercirrhose mit Sicherheit auszuschlieBen. Zunehmende ^fVerschlechterung. Exitus am 13.10. 56 unter akuten Bauchsymptomen. Die Sektion (S.-Kr. 646/56) ergab als typische Erscheinungen einer Arsenintoxikation eine starke, vielfach warzige Hyperkeratose an Handen und FuBen, Jane ieinfleckige Melanose der Brust- und Halshaut. Es bestand eine chronische ^Tracheobronchitis mit ausgepragtem Emphvsem und auBerdem eine chronische 3Qwlecystitis und Cholelithiasis. Todewrtache war eine akute Verblutung in den SBauchraum aus einem mehrfach periorierten hamorrhagischen Tumorknoten im Tjechten Leberlappen bei einer fast die gesamte Leber durch- und ersetzende hamorifihagisch-nekrotische Geschwulst mit hiihnereigro&er Metastase in einem infra?ebvicularen Lymphknoten rechts. Posthamorriiagische Milzerweichung. Makroskopischer Leberbefund. Gewicht: 3500 g, MaBe: 38:22:20 cm. Rechter ^Happen durchsetzt von teils faustgroBen Knoten mit blau-roter Vorbuckelung der ^Oberflache. An einer StelJe fetzige Zerreiflung der LeberkapseL Sehnittflache der jKnoten schwammig, tiefdunkelrot mit Blutmassen angefiillt. Restliches Leber>gewebe gelblich. Im linken Lappen bis apfelgroBe Knoten von fester Beschaffendeit mit weiB-rotlicher buntscheckiger Schnittebene. Milcroskoptiches Untcrsuchungsergebnis. Untersucht warden 13 verschiedene iStucke der Leber. Erhaltene Gewebsabschnitte zeigen eine subcapsulare Fibrose Jmit atrophischen Leberzellresten. unregelmaBigen Narben wechselnden AusmaBes 3it Abschnurung von Parenchvrainseln in der Tiefe. Leberzellen teilweise groB'fropfig verfettet, andere hypertrophisch und mehrkemig. Die Xarbenfelder stellen -Taserfilze aus gewucherten Gitterfasem dar mit tlbergang in kollag&ie FaserYmsssen. Die Sinusoide sind oft stark erweitert; strotzend mit Blut angefiillt. Ab- tjSsung und Proliferation der Sternzellen mit Ervthrophagie und StemzeBsiderose. :Befund erinnert stellenweise an capillares Hamangiom, wobei die Leberzellbalken *Hnd das Gitterfaserwerk mit Stemzellen das Stutzgeriist abgeben ivgl. Abb. 2 von S?D- Eine Steigerung dieser Leranderung liegt in kavemomartigen Abschmtten vor nut Zersprengung der Leberzellreihen in kleinere Zellgruppen und Zersplitterung -jda Reticulumfasem in Faserbruchstiicke. Die Wucherung der Kupfferzellen ist ^starker ausgebildet. Zell- und Kernformen werden vielgestaltig. oft einhergehend gait Riesenkembildung oder Mebrkemigkeit. Die Zellproliferationen gehen in -profuse Wucherungen iiber mit Verlegung der Sinusoide durch die Zellmassen .{vgL Abb. 3. von Fall 1 und Abb. 6 von Fall 2). Entsprechend dem makroskopischen Verhalten lassen sich ausgesprochen Idunorrhagische Geschwulstherde von solid wachsenden Tumorknoten unter* seheiden. Dabei kann man zwischen jiingeren und alteren Tumoranteilen untertcheiden. Die hamorrhagischen Knoten entsprechen kavemomartigen Gebilden mit *Mtmaschigen Blutraumen (vgl. Abb. 7 a von Fall 2 und Abb. 9 von Fall 3). In jtjngeren Herden bestehen die Septen aus zentral und axial gelagerten komPtjmierten und druckatrophischen Leberzellen, umgeben von einem mehr oder Jsniger dichten Gitterfaserwerk. Lumenwarts sind TumorzeUen von laoglicher . *&d spindeliger Form mit ellipsoidem und stabchenartigem Kem oft pallisadenartig -der radiar angelagert. Oft sieht man eine starke Zell- und Keropolymorphie mit A*9ilreichen Monstrezellen. In offenbar alteren Herden entsprechen die band- brucbstuckartigen Septen kollagenen bis hyalinen Faserbundeln, in denen 1 BFG36684 IS ut O 502 Febdinaitd Both: Leberzellen nicht mehr vorhanden sind, vielgestaltige GeschwuLstzelien aber denS' Stutzgeriist in unterschiedlicher Dichte und Masse anhaften. GroBere Knotea'sl bestehen vielfach nur noch. aug umfangreichen Blutgerinnseln mit regressing veranderten oder vollig nekrotisehen Geschwulstresten. Die makroskopisch weiB-rotUchen oder buntscheckig aussehenden Gescbwulst'fji herde zeichnen sich ebenialls durch sehr ausgedehnte, ailerdings vorwiegendj? ischamische Nekrosen aus mit massiven G&lleablagerungen oder kleineren Hamo-g siderindepots. In den Kacdpartien, teilweise auob mehr zentral gelegen, erkenaOman am ein sp&rliches, gefaBfiihrendes Stroma ringformig oder radiar gestellts^ Geschwulstzellhauien aus Spindeizellen und zahlreichen Riesenzellen. Dabei" ist eine Wucherung von Beticulumiasem mit tlbergang in. kollagene Faserbundej^. feststellbar. An zahlreichen Pfortader- und Lebervenenasten ist ein intravasales Geschwulst^: svachstum nachweisbar. Eine H&matopoese in den erhaltenen Leberabschnittei2| oder such in den Tumoranteilen ist nicbt vorhanden. Der makroskopisch festgesteilte KapselriB der Leber mit todlicher Verblutungsj: in das Abdomen lag histoiogisch uber einem ausgesprochen hamorrhagischen, mit i'; Blutmassen prall angefUllten Gesehwnlstknoten. Besprechung. Der mikroskopische Leberbefund vereinigt in sic], die Charakteristica, wie ich sie in den Fallen 1--3 aufgezeigt babe. D^p Hauptmerkmale bestehen in folgenden Punkten: 1. postnekrotische Arsencirrhose, 2. lacunar und kavemde erweiterte Sinusoide mit teils umschriebenei^r teils diffuser Wucherung der Kupfferzellen, Zellverwilderung (Zell- undrK Kernpolymorphie) sowie deutlicher Erythrophagie (Stemzellsiderose)^ 3. Ausbildung kavemom- oder angiomartiger Gescbwulststruktufeng im Sinne eines hamorrhagischen, invasiv wachsenden und angioplasty; schen Hamangioendothelioms oder Beticulosarkoms. * 4. Differenzierung solider Geschwulstformationen spmdelzelligi oder polymorphzelligerArt mit Bildung reticularer Fasem und tJbergan^? in kollagene Fasermassen (solides Reticulosarkom). .jjg;. 5. Ausgedehnter hamorrhagisch-nekrotischer Zerfall der verschieden^ artig aufgebauten, aber wesensma&ig zusammengehorenden Geschwulstj; partien. 6. Intravasales Geschwulstwachstum mit Metastasenbildung einem infraclavicularen Lymphknoten rechts, jedoch ohne nachweisb; hamatogene Geschwulstabsiedelungen wie in Fall 3. Zusammenfassend handelt es sich also auch hier am ein multi: aches, teils solid wachsendes, vorwiegend aber hamorrhagisches und a: plastisches Reticulosarkom bzw. malignes Hamangioendotheliom 1 Leber, das durch Ruptur eines Geschwulstknotens im rechten Lei lappen zu einer todiichen Verblutung in den Bauchraum gefuhrt haj Der Fall ist noch dadurch ausgezeichnet, dafi intravital 2 Hautkret auf dem Boden einer Arsenhyperkeratose nach histologischer Sichi der Diagnose operativ und radiologisch behandelt worden sind. Es ha Plattenepithelkrebse der rechten Hand und der linken Lende vorgeli BFG36685 aber dem j Knoten regressi-v ,-schwulstorwiegend en Hamoi, erkennt r gestellte n. Dabei iserbiindel leschwulstibschnitten Verblutung ischen, mit t in sich nabe. Die .hriebener, (Zell- und llsiderose). strukturen -ngioplasti- Arsen -- Leber -- Tumoren 503 s ist also vollig ausgeschlossen, daB das Leberearkom eine Toehterjschwulst der verschieden lokalisierten Hautkrebse sein kann. ; Die beiden neuen Beobachtungen sind geeignet, die Entstehung der eberveranderungen, insbesondere der malignen Lebergeschwulste, in phrer Abhangigkeit von einer chronischen, berufsbedingten ArsenfvBrgiftung zu nnterbanen. Sie entheben die ersten 3 Beobachtungen Ides Verdaehtes oder der Belastung, daB es sich um ein rein zufalliges Znsammentreffen handeln konne. |jf Die histologischen Eigenheiten der Falle 5 und 6 fugen sich zwanglos ^ die von mir aufgestellte morphologische Reihe. Fall 5 kann in Anagie gesetzt werden zu Fall 1, wenn auch die Befunde geringer ausKebildet sind. Fall 6 aber vereinigt die Eigenschaften der Falle 1 bis 3 ad 5. AbschlieBend sei hier festgehalten, daB sich meine Voraussage am SchluB der in dieser Zeitschrift (Bd. 61, S. 287--319, 1956) erschienenen Arbeit bereits jetzt zu bewahrheiten beginnt, namlich ,,daB mit Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit die basartigen Tumoren den arsenkranken Weinbauem der Mosel zunehmen werden". Bei nunmehr bereits 30 Obduktionsfallen sind 19 Falle mit bosartigen scbvralsten zu verzeichnen, darunter 7 mit multiplen differenten lignen Tumoren beim gleichen arsengeschadigten Weinbauer! Prof. Dr. Febdxkaxd Roth, Pathologisches Institut der Universitat Bonn a. Rh., Venusberg zelliger j. obergang erschieden3eschwulst- tbildung in achweisbare muliizeniris und angiotheliom der hten Lebergefuhrt hat. ; Hautkrebse er Sicherung id. Eshaben e vorgelegen- 24950037 BFG36686 h